CN1213025C - 硫代酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和酯(其中X和Y是如说明书中所定义的)能够抑制VCAM-1与VLA-4的结合并且可用于治疗慢性炎性疾病如风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、气喘和慢性肠炎(I/BD)等疾病。

Description

硫代酰胺衍生物
血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)是免疫球蛋白(Ig)超基因组中一个成员，它表达激活了的而不是静止的内皮。表达许多细胞类型包括循环淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和单核细胞(但不是中性白细胞)的整合蛋白VLA-4(a4b1)是VCAM-1的主要受体。VCAM-1或VLA-4的抗体能够阻断这些单核白细胞以及黑瘤细胞的粘附从而在体外激活内皮。在好几种炎症动物模型中已经证实这些蛋白中的任何一种的抗体都是能够有效抑制白细胞浸润和防止组织损伤。抗-VLA-4单克隆抗体已经显示出阻断T-细胞在佐剂诱发的关节炎中的渗出，防止气喘模型中嗜酸性细胞的累积和支气管收缩并且在试验性自身免疫脑炎(EAE)中减少瘫痪和抑制单核细胞和淋巴细胞浸润。抗-VCAM-1单克隆抗体已经显示出延长心脏同种移植的存活时间。最近研究已经证实抗-VLA-4mAbs能够防止非过渡性肥胖的糖尿病小鼠的胰岛炎和糖尿病，并且在棉花顶绢毛猴的结肠炎模型中能够显著减轻炎症。
由此可见，该化合物能够抑制含α4的整合蛋白与VCAM-1之间的相互作用，可用作慢性炎症疾病的治疗剂，这些慢性炎症疾病包括风湿性关节炎、多发性硬化(MS)、气喘和肠炎(IBD)。
在本发明的一个实施方案中涉及具有下列通式的化合物：
Figure C0080439700151
其中X是具有下列通式的基团：
Figure C0080439700152
其中：
R15是卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷基硫、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷基硫代低级烷基、低级烷基亚磺酰低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧；
R16是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、OH、全氟低级烷基或低级烷基硫；或者
X是具有通式X-2的基团：
其中Het是含有1、2或3个杂原子的5-或6-节杂芳环，杂原子选自于N、O和S，或者
Het是含有1、2、3或4个杂原子的9-或10-节双环杂芳环，杂原子选自于N、O和S；
R15和R16如上X-1中所述；
R30是氢或低级烷基；和p是0到1的整数；
或X是通式X-3的基团：
Figure C0080439700162
其中：
R18是芳基、杂芳基、芳基低级烷基、杂芳基低级烷基；
R19是被取代的或没有被取代的低级烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，和
R20是被取代的或没有被取代的低级烷酰基或芳酰基；
并且Y是具有通式Y-1的基团：
Figure C0080439700163
其中：
R22和R23各自是氢、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、硝基、氰基、低级烷基硫、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、卤素或全氟低级烷基并且R22和R23中至少一个不是氢，并且
R24是氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基或卤素；
或Y-2是具有下列通式的基团：
Figure C0080439700171
其中：
Het是由碳原子连接的五节或六节杂芳环，其中该环包括选自于N、O和S中的一个、两个或三个杂原子并且R30和R31各自是氢、低级烷基、环烷基、卤素、氰基、全氟低级烷基或芳基并且R30和R31中至少一个是连接点，p是0或1的整数。
或Y是具有通式Y-3的基团：
Figure C0080439700172
其中：
R25是低级烷基、没有被取代的或氟取代的低级链烯基，或者为通式R26-(CH2)e-的基团，R26是芳基、杂芳基、重氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基、低级烷基硫、低级芳基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基，或者R26是具有通式-NR28R29的基团，其中：
R28是H或低级烷基，R29是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、芳酰基、全氟低级烷酰基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基羰基、芳基氨基羰基，或
R28和R29在一起形成4、5或6节饱和碳环，该环可含或不含选自于O、S和N中的一个杂原子；环中的碳原子是不被取代的或者被低级烷基或卤素取代，
Q是-(CH2)fO-、-(CH2)fS-、-(CH2)fN(R27)-、-(CH2)f-或者是一个键，
R27是H、低级烷基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或低级烷酰羰基，
e是从0到4的整数，
f是从1到3的整数，并且
用点线表示的键可以被氢化，也可以不被氢化；
以及药学上可接受的盐和酯。
在说明书所用的这些术语定义如下：
术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘，并且术语“卤代”指卤素取代基。
术语“全氟”是指如在全氟低级烷基、全氟低级烷酰基和全氟烷酰基氨基中所有的氢原子完全用氟取代。例子如三氟甲基。
术语“低级烷基”是指单一的或组合的(例如下面低级烷酰基的一部分)直链或支链含有最多6个碳原子的的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。低级烷基可以被一个或多个各自选自于下列基团取代或不被取代：环烷基、硝基、芳氧基、芳基(优选苯基或吡啶基)、羟基(低级烷基羟基或羟基低级烷基)、卤素、氰基、低级烷氧基(烷氧基低级烷基或低级烷基烷氧基)、低级烷酰基、低级烷基硫(低级烷基硫低级烷基)、亚磺酰基(低级烷基亚磺酰基)、亚磺酰基低级烷基(低级烷基亚磺酰基低级烷基)、磺酰基(低级烷基磺酰基)、磺酰基低级烷基(低级烷基磺酰基低级烷基)、全氟代(全氟低级烷基)和被取代的氨基如氨基磺酰基(低级烷基氨基磺酰基)或氨基羰基(低级烷基氨基羰基)。被取代的低级烷基基团的例子有2-羟基乙基、3-氧合丁基、氰基甲基和2-硝基丙基。术语“低级烷基硫”指得是通过二价硫原子连接的低级烷基，如甲基巯基或异丙基巯基。
术语“环烷基”指的是被取代的或没有被取代的3-或7-节碳环。用于本发明的取代基是羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷基、芳酰基、低级烷基硫、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基、杂芳基和被取代的氨基。
术语“低级烷氧基”指的是如上所述的通过氧原子连接的低级烷基。例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
术语“低级链烯基”指的是含有至少一个双键的非芳香部分不饱和烃链，长度优选1-10和更优选1-6个碳原子。该基团可以用常规取代基取代或不被取代，这些常规取代基优选氟。例子是乙烯基、烯丙基、二甲基烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基。
术语“芳基”指的是单环或双环的芳香基团，如苯基或萘基，它们可以被常规的取代基取代或不被取代。优选的取代基是低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基、羟基烷氧基、卤素、低级烷基硫、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氰基、硝基、全氟烷基、烷酰基、芳酰基、芳基炔基、低级炔基、氨基烷基羰基(芳基氨基羰基)和低级烷酰基氨基。特别优选的取代基是低级烷基、羟基和全氟低级烷基。可用于本发明中的芳基例子有苯基、对甲苯、对甲氧基苯基、对氯苯基、间羟基苯基、间甲基硫苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，6-二氯苯基、1-萘基等。
术语“芳基烷基”指的是如上所定义的其中一个或多个氢原子被如上定义的芳基取代的低级烷基。本发明中可以使用任何常规的芳烷基如苄基等。相似地，术语“杂芳烷基”是与芳烷基一样，除了用芳基替换如下定义的杂芳基。这些基团的任何一个可以是不被取代的，或可以用常规取代基在环上取代。
术语“杂芳基”指的是被取代的或没有被取代的5-或6-节单环杂芳环或9-或10-节双环杂芳环，这些杂芳环含有1、2、3或4个各自选自于N、S或O的杂原子。杂芳环的例子是吡啶、苯并咪唑、吲哚、咪唑、噻吩、异喹啉、喹啉等。在杂芳基定义中使用与上述“芳基”中定义相同的取代基。术语“杂芳环”可以与术语杂芳基交换使用。
术语“低级烷氧基羰基”指的是用羰基连接的低级烷氧基。烷氧基羰基的例子是乙氧基羰基等。
术语“低级烷基羰基氧”指的是用氧原子连接的低级烷基羰基氧基团。如乙酰氧基。
术语“低级烷酰基”指的是用羰基连接的低级烷基并且包括前面定义的基团如乙酰基、丙酰基等。低级烷酰基可以被常规取代基如烷氧基、低级烷基、羟基、芳基和杂芳基取代或不被取代。
术语“低级烷基羰基氨基”指的是用氮原子连接的低级烷基羰基，如乙酰基氨基。
术语“芳酰基”指的是用羰基连接的单环或双环芳基或杂芳基。芳酰基的例子有苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、2-萘基等。芳酰基可以被常规取代基取代或不被取代。
术语“芳氧基”是指用氧原子连接的如上所述的芳基。优选的芳氧基是苯氧基。
术语“缺电子的取代基”是指在芳环或杂芳环上的取代基，它具有正的Hammett sigma值，例如在Jerry March高级有机化学，第二版，McGraw Hill，1977，第246-253页所定义的。典型的去电子基团是氰基、硝基、氯、烷氧基羰基低级烷基磺酰基、和氨基羰基。
在通式I的化合物中，Y优选是Y-1基团，由此本发明还包括下列通式的化合物：
其中X、R22、R23和R24如上所述。
在Y-1组中，优选R22是氢、卤素、低级烷基、全氟烷基(尤其是三氟甲基)，R23是氢、低级烷基、全氟烷基(尤其是三氟甲基)，
R24是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；更优选R22和R23是低级烷基、三氟甲基或卤素，最优选R22和R23是低级烷基或卤素并且R24优选是氢。
优选的Y-1中，其中R23是低级烷基或卤素，它们是
Figure C0080439700202
当Y是Y-2时，“Het”最好是6节杂芳环，优选一个、两个或三个杂原子N，在Y-2组中最优选：
当Y是Y-3时，Q优选是-(CH2)fO-、-(CH2)fS-、-(CH2)fN(R27)-或-(CH2)f-，更优选-(CH2)f-；Y尤其优选的是：
其中Q是如上所述并且用点线表示的键能够被氢化或不被氢化，优选Q是(CH2)f-并且用点线表示的键被氢化，R25是R26-(CH2)e-；e是0-4，优选2-4并且R26是叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基、低级烷基硫、苯基或用烷氧基或卤素取代的苯基；优选叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基或低级烷基硫，或者R26是NHR29，其中R29是低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基氨基羰基。
更优选的是，Y-3是4到5或4到6节环烷基环(Q是(CH2)f，f是1、2或3)，R25是R26-(CH2)e)e，e是0-4，优选2-4，并且R26是烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫、苯基或用烷氧基或卤素取代的苯基，优选烷氧基、低级烷基磺酰基或低级烷基硫，或R26是NHR29其中R29是低级烷酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基氨基羰基，和用点线表示的键是氢化的。
最优选的是，Y-3是具有下列通式的基团：
Figure C0080439700222
在X-1中，R15和R16优选是氢、低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基磺酰基、低级烷基硫或全氟低级烷基，更优选R15是低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基，并且R16是氢、低级烷基、硝基、卤素(尤其是氯或氟)、全氟烷基、低级烷基硫或氰基。R15特别是低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基硫、全氟低级烷基(尤其是三氟甲基)并且R16是在邻位并为氢、低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基硫或全氟低级烷基(尤其是三氟甲基)。最优选的是，R15和R16各自是氯或氟。
而且，优选的是R15、或R15和R16这些基团选为如上所述的缺电子的。
特别优选的X-1基团是具有下列通式：
或
Figure C0080439700233
在X-2基团中，“Het”优选是5-或6-节单环杂芳环，含有1、2或3个氮原子，或者一个氮原子和一个硫原子，或者一个氮原子和一个氧原子。当Het是双环杂芳环时，它优选含有1到3个氮原子作杂原子。R15优选是硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、全氟烷基、低级烷基硫、低级烷酰基或芳基(尤其是没有被取代的苯基)；R16最好是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、全氟低级烷基；并且当R30存在时，它最好是氢或低级烷基。
更优选的是，在X-2中，Het是含有1或2个氮原子的6节单环杂芳基，优选吡啶或嘧啶，或含有1个氮原子的10节双环杂芳环，R15是低级烷基或全氟烷基，R16是氢、低级烷基或全氟烷基，并且R30不存在。
特别优选的X-2基团是具有下列通式：
Figure C0080439700234
和
Figure C0080439700235
在X-3中，R18优选是苯基。R19优选是低级烷基，它是用吡啶或苯基取代或不被取代。R20优选最好是用乙酰基取代的或优选不被取代的低级烷酰基。
在优选的组合中，R18是苯基，R19是用吡啶或苯基取代的或不被取代的低级烷基而R20是低级烷酰基。在X-3的另一个实施方案中，R18是用卤素或低级烷氧基取代的或不被取代的苯基；R19是用低级烷氧基、吡啶基低级烷基或低级烷基取代的或不被取代的苯基低级烷基；而R20是最好用乙酰基取代或优选不被取代的低级烷酰基。
特别优选的X-3基团具有下列通式：
Figure C0080439700241
本发明的化合物具有立体异构体和非对映异构体，这些都包含在本发明的范围之内。
下面进一步把通式1化合物的特定实施方案列出。
1.1在上述通式1的化合物的一个实施方案中，X是具有下列通式的基团：
Figure C0080439700251
并且Y、R15和R16如上所定义，特别是其中R15是低级烷基、硝基、卤素、全氟甲基或氰基，而R16是氢、低级烷基、硝基、卤素、全氟甲基或氰基，更优选其中R15和R16各自是氯或氟，最优选其中X-1选自于下组：
Figure C0080439700252
Figure C0080439700253
和
Figure C0080439700254
1.2.在通式I化合物的另一个实施方案中，X是具有下列通式X-2的基团：
并且p、Y、R15、R16和R30如上定义的，特别是其中Het是5-或6-节单环杂芳环，含有1、2或3个氮原子，或一个氮原子和一个硫原子，或一个氮原子和一个氧原子，或者其中Het是含有1到3个氮原子的双环杂芳环；更优选其中R15是硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、全氟低级烷基、低级烷基硫、低级烷酰基或芳基(尤其是没有被取代的苯基)，R15特别是没有被取代的苯基，并且其中R16是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、全氟低级烷基；R30是氢或低级烷基。
在该实施方案中，Het是另一个特殊的方案，它是含有1或2个氮原子的6节单环杂芳环或含有1个氮原子的10节双环杂芳环，R15是低级烷基或全氟烷基，R16是氢、低级烷基或全氟烷基，而R30不存在。
最优选的X-2选自于下组：
Figure C0080439700261
和
Figure C0080439700262
1.3.在通式I的化合物又一个实施方案中，X是通式X-3的基团：
Figure C0080439700263
Y、R18、R19和R20如上所定义，特别是其中R18是苯基，或特别是R19是用吡啶基或苯基取代的或没有被取代的低级烷基，或者特别是R20是取代或没有被取代的低级烷酰基。
在更优选的实施方案中，R18是苯基，R19是用吡啶基或苯基取代的或没有被取代的低级烷基而R20是低级烷酰基，或者R18是用卤素或低级烷氧基取代或没有被取代的苯基，R19是用低级烷氧基、吡啶基低级烷基或低级烷基取代的或没有被取代的苯基低级烷基，R是取代的或不被取代的低级烷酰基；就X-3基团中最优选下列基团：
Figure C0080439700271
1.4.在通式1的化合物另外一个实施方案中，Y是具有下列通式的基团：
Figure C0080439700272
X、R22、R23和R24如上所定义；特别是其中R22是氢、低级烷基、三氟甲基或卤素，R23是低级烷基、三氟甲基或卤素并且R24是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；更优选的是R22和R23是低级烷基、三氟甲基或卤素并且R24是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；更优选的是Y-1是选自于下列基团：
Figure C0080439700282
和
Figure C0080439700283
1.5.在通式1的化合物的又一个实施方案中，Y是具有下列通式Y-2的基团：
并且p、X、Het、R30和R31如上所定义，特别是其中Het是6节杂芳环，尤其是其中杂原子为N。
最优选的Y-2选自于下列基团：
Figure C0080439700285
和
Figure C0080439700286
1.6.在通式1化合物的另一个实施方案中，Y是具有通式Y-3的基团：
并且Y、R和Q是如上所定义的，用点线表示的键能够被氢化或不被氢化，更优选的是Y-3选自于下列基团：
Figure C0080439700291
Figure C0080439700292
和
Figure C0080439700293
1.7.在如上所述的通式1化合物的进一步特定的实施方案中，X是通式X-1的基团而Y是通式Y-1、Y-2或Y-3的基团；或者X是通式X-2的基团而Y-3是通式Y-1、Y-2或Y-3的基团；或者X是通式X-3的基团而Y是通式Y-1、Y-2或Y-3的基团，其中X-1、X-2、X-3、Y-1、Y-2和Y-3是如上述任何实施方案中所定义的。
优选通式1化合物的特定实施方案，其中X是通式X-1的基团：
其中R16是邻位并且是氢、低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基硫、全氟低级烷基，而R15是低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基磺酰基、全氟低级烷基，Y是具有通式Y-1的基团：
Figure C0080439700301
其中R22是氢、卤素、三氟烷基、或低级烷基而R22是卤素、三氟烷基或低级烷基，并且R24是氢或者Y是下列通式的基团：
其中Q是如上所定义的并且点线表示的键能够被氢化或不被氢化，R25是R26-(CH2)e-；e是2-4，R26是叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基或低级烷基硫或者R25是NHR29，其中R29是低级烷酰基或低级烷基氨基羰基；更优选的是其中X是具有通式X-1的基团：
其中R16是在邻位并且是氢、低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基硫、全氟低级烷基并且R15是低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基磺酰基、全氟低级烷基；并且Y是通式Y-1的基团：
Figure C0080439700304
其中R22是氢、卤素、或低级烷基，而R23是卤素或低级烷基，而R24是氢；更优选的是其中R16是氢或卤素，R15是卤素，R22是氢、卤素、乙基或甲基并且R23是卤素、乙基或甲基；尤其是其中R15是邻位并且R15和R16都是氯，R22是甲基并且R23是氯或乙基；优选的化合物是4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸；
或者更优选的是其中X是通式X-1的基团：
Figure C0080439700311
其中R16在邻位并且是氢、低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基硫、全氟低级烷基，R15是低级烷基、硝基、氰基、卤素、低级烷基磺酰基和全氟低级烷基，并且Y是通式Y-3的基团：
Figure C0080439700312
它是4到6节环烷环，R25是R26-(CH2)e-；e是2-4并且R26是叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基或低级烷基硫，并且点线表示的键可以被氢化；特别是其中R16是卤素而R15是氢或卤素；并且Y-3是4或5节环，R26是低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基硫；更优选其中R15在邻位并且R15和R16都是氯，而R26是低级烷基磺酰基或低级烷基硫；特别是化合物4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸；或者
更优选的是其中X是通式X-1的基团：
Figure C0080439700313
其中R16是氢或卤素并且R15是卤素，Y是通式Y-1的基团：
Figure C0080439700314
其中R22是氢、卤素、乙基、或甲基而R23是氢、乙基或甲基并且R24是氢或者Y是通式Y-3的基团：
Figure C0080439700315
其中Y-3是4或5节环，并且R25是R26-(CH2)e-；e是2-4，并且R26是低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基硫，并且点线表示的键被氢化，特别是其中R15是在邻位并且R15和R16都是氯，并且当Y是Y-1时，R22是甲基而R23是氯或乙基并且当Y是Y-3时，Y-3是4或5节环并且R26是低级烷基磺酰基或低级烷基硫。
在通式1化合物的另外一个实施方案中，Y是如在通式1中而X是X-1：
Figure C0080439700321
其中R15在邻位并且是卤素、低级烷基或全氟烷基并且R16是氢、卤素、低级烷基或全氟烷基；特别是其中R15是氯而R16是氢或氯。
在该实施方案中，Y特别是Y-1：
Figure C0080439700322
其中R22是氢或低级烷基，R23是卤素、低级烷基或全氟烷基，R24是氢；特别是其中R15是氯而R16是氢或氯；特别是化合物4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，或者4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(三氟甲基)苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
或者在该实施方案中Y是Y-3：
Figure C0080439700323
它是4到6节环烷环，R25是R26-(CH2)e-；e是2-4，并且R26是烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫；优选R26是甲氧基、甲基磺酰基或甲基硫，或者R25是NHR29其中R29是低级烷氧基羰基或低级烷基氨基羰基，并且点线表示的键被氢化；优选的化合物选自于：
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)-乙基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[1-[2-[[(甲基氨基)羰基]氨基]乙基]环戊基]硫代甲基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲基磺酰基)-丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(3-甲基硫)丙基]-环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，或
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(3-甲基磺酰基)丙基]-环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
在通式1化合物的又一个实施方案中，Y是如通式1中所述并且X是X-2：
Figure C0080439700331
其中Het是吡啶和嘧啶，R15是低级烷基或全氟烷基，并且R16和R30是氢、低级烷基或全氟烷基。
在通式1化合物的另一实施方案中，Y特别是Y-1：
Figure C0080439700332
其中R22是氢或低级烷基，R23是卤素、低级烷基或全氟烷基，R24是氢。
或者在该实施方案中Y是Y-3：
Figure C0080439700333
它是4到6节环烷环，R25是R26-(CH2)e-；e是2-4，并且R26是烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫；优选R26是甲氧基、甲基磺酰基或甲基硫，或者R25是NHR29其中R29是低级烷氧基羰基或低级烷基氨基羰基，并且点线表示的键被氢化；优选的化合物选自：
4-[(2，6-二甲基-3-吡啶基羰基)氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[[4-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲基磺酰基)-丁基]环丁基]硫代甲基]基]-L-苯基丙氨酸，或
4-[[(2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]-环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
在通式1化合物的另一实施方案中，Y是如通式1中的所述并且X是X-3：
其中R19是吡啶基低级烷基或苯基低级烷基，R20是低级烷酰基，并且R18是苯基。
在该实施方案中Y特别是Y-1：
其中R22是氢或低级烷基，R23是卤素、低级烷基或全氟烷基，R24是氢；优选的化合物是4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-吡啶基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[[(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
或者，在该实施方案中，Y是Y-3：
它是4到6节环烷环，R25是R26-(CH2)e-；e是2-4，并且R26是烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫；优选R26是甲氧基、甲基磺酰基或甲基硫，或者R25是NHR29其中R29是低级烷氧基羰基或低级烷基氨基羰基，并且点线表示的键被氢化；优选的化合物选自于：
4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-苯基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[[(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，或者
4-[(2R，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-苯基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[[(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
在通式1的化合物另外一个实施方案中，X如通式1中所述并且Y是Y-1：
Figure C0080439700351
其中R22是氢或低级烷基，R23是卤素、低级烷基或全氟烷基，并且R24是氢，特别是其中R22是氢或甲基而R23是卤素、乙基或三氟甲基。
其他优选的通式1化合物是其中X是如通式1中所述而Y是Y-3：
它是4到6节环烷环，R25是R26-(CH2)e-；e是2-4，并且R26是烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫；优选是甲氧基、甲基磺酰基或甲基硫，或者R25是NHR29其中R29是低级烷氧基羰基或低级烷基氨基羰基，并且点线表示的键被氢化。
本发明的化合物能够抑制VCAM-1和纤连蛋白与VLA-4在循环的淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和单核细胞(“表达VLA-4的细胞”)结合。现已经知道VCAM-1和纤连蛋白与VLA-4在这些细胞上结合与某些疾病症状(如风湿性关节炎、多发性硬化、肠炎病)有关，尤其是嗜酸性细胞与肺内皮的结合，它是气喘出现肺炎的主要原因。所以，本发明化合物能够用作药剂，特别是用于治疗风湿性关节炎、多发性硬化、肠炎疾病，尤其是气喘。
根据本发明化合物能够抑制VCAM-1和纤连蛋白与VLA-4在循环的淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和单核细胞上的结合，它们能用作治疗与这些结合相关的疾病的药剂。这些疾病的例子是风湿性关节炎、多发性硬化、气喘和肠炎疾病。本发明化合物优选用于治疗包括肺炎如气喘的疾病。气喘中出现的肺炎与嗜酸性细胞浸润到肺部有关，在肺部嗜酸性细胞与已被一些触发气喘的环境或物质激活的内皮结合。
而且，本发明化合物也能够抑制VCAM-1和MadCAM与细胞内受体α4-β7(也称作LPAM)结合，这些受体是在淋巴细胞、嗜酸性细胞和T-细胞上被表达的。虽然人们还没有完全清楚炎症如气喘的各种配位体与α4-β7相互之间的具体作用，但本发明化合物在气喘的动物模型中已非常有效地抑制了α4-β1和α4-β7受体的结合。而且用α4-β7的单克隆抗体试验表明，能够抑制α4-β7与MadCAM或VCAM结合的化合物是可用于治疗肠炎的。它们还可用于治疗其他与这类结合相关而引起的疾病危害或症状。
本发明化合物能够口服、经肠或非肠道给药，例如静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药，或者作为眼科用制剂或者作为气雾剂治疗肺炎。口服的胶囊、片剂、悬浮液或溶液、栓剂、注射液、滴眼液均是给药形式的例子。
静脉内、肌肉内、口腔或吸入给药是优选的使用形式。本发明化合物的有效给药剂量取决于特殊活性成分的性质、患者的年龄和要求和给药方式。剂量可以用任何常规方法如限剂量的临床试验来决定。所以，本发明还包含了对于宿主受到粘连蛋白或VCAM-1与表达VLA-4的细胞的结合而引起的病症或病害进行治疗的方法，该方法包括服用足够量的抑制粘连蛋白或VCAM-1与表达VLA-4的细胞结合的本发明化合物从而减轻该症状或该危害。一般来说，优选剂量是大约每天0.1-100mg/kg体重，比较优选每天1-25mg/kg体重的剂量，特别优选每天1-10mg/kg体重的剂量。
本发明也包含其他药物组合物的实施方案，该组合物含有药学上有效量的本发明化合物，包括它们的盐或酯以及药学上可接受的载体。这类组合物可以用任何常规方法配制而成。就这方面，在另一实施方案中本发明涉及了生产药物制剂的方法，尤其是用来治疗或预防风湿性关节炎、多发性硬化、肠炎疾病和气喘的药剂，该方法包括把一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯以及根据需要的一种或多种其他治疗上有价值的物质与可配伍的药用载体一起制成盖伦制剂给药形式。片剂或颗粒剂能够含有一些黏合剂、填充剂、载体和稀释剂。液体组合物，例如能够是无菌水溶性溶液形式。胶囊中除活性成分外还可含有填充剂或增稠剂。而且，也可以含有调味添加剂以及常用作防腐剂、稳定剂、湿润剂和乳化剂的物质，并还可含有改变渗透压的盐、缓冲液和其他添加剂。
前面提到的载体物质和稀释剂可以包括任何常规药学上可接受的有机或无机物质如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇等。
口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有25mg到1000mg本发明化合物。
本发明化合物可以用任何常规方法制得。在反应流程1中，使用形成酰胺键的常规方法把通式1的4-硝基-L-苯基丙氨酸衍生物与通式2的苯甲酸衍生物酰化，其中通式1中R1是低级烷基，而通式1的衍生物是一种已知化合物或用常规方法容易制备，而通式2中R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、硝基、氰基、低级烷基硫、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基、卤素或全氟低级烷基，R3是氢、卤素或低级烷基并且R4是氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基或卤素。例如，在质子受体如烷基叔胺中把通式2的化合物转化为相应的酸性氯化物并与通式1的化合物缩合。或者，用标准肽偶联条件如HBTU在极性非质子传递剂如DMF中的DIPEA存在下在0℃至室温的温度下把化合物1与通式2的羧酸偶联得到通式3的化合物。
用Lawesson试剂(它是[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物)处理能够进行通式3化合物向相应的通式4硫代酰胺的转化。该方法是标准的方法，已有详细报导。参见如Scheibey，S.，Pedersen，B.S.，Lawesson，S.-O.Bull Soc.Chim.Belg.1978 87，229和Cava，M.P.，Levinson，M.I.，Terahedron 1985，41，5061。用任何常规方法都能够把通式4的化合物的硝基还原成相应的胺，它可与硫酰胺相容。一种常用的方法是用锌粉作还原剂在35到60℃有甲醇、氯化铵和水存在下还原得到通式5的化合物。将该化合物用标准肽偶联条件如HBTU在极性非质子传递剂如DMF中的DIPEA存在下在0℃至室温的温度下用通式6的芳基-或杂芳基羧酸酰化得到通式7化合物。在某些情况下，如有受阻的羧酸6存在下，可能比较有利的是形成相应的酸卤化物并一般在有稍微过量的碱如叔胺或4-(二甲基氨基)吡啶存在下使其与通式5的胺反应。通式6的羧酸可以被卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷基硫、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、烷基硫低级烷基、烷基亚磺酰基低级烷基、烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳氧基取代。在适当时，也可以适当掺入保护的反应功能基团，该保护基在最终转化成本发明化合物时除去。这类基团的选择和使用对本领域普通技术人员是显而易见的。在标准参考著作中提供了选择和使用保护基团的指导，如T.W.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第2版，WileyInterscience.纽约，1991。在室温到50℃的温度和甲醇水溶液存在下用碱金属氧化物如氢氧化锂处理，通常将化合物7的酯基裂解为相应的羧酸。根据R1的性质，可以优选其他的方法。在有功能基团如硫酰胺存在下酯基裂解条件的选择对本领域普通技术人员是熟知的。
反应方程1
不能从商业渠道得到的邻位取代的苯甲酸衍生物能够采用常规方法制备得到。例如在有一氧化碳和适当的钯催化剂存在下将邻位取代的芳基碘化物或三氟甲基磺酸酯(triflates)羰基化。这种碘化物或triflates中间体的制备方法根据所需的具体取代方式而定，它们可以通过把苯胺直接碘化或重氮化接着用碘源如碘化钾处理得到。Triflates可以用常规方法从相应的苯酚中衍生，例如在惰性溶剂中有碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下用三氟甲烷磺酸酐处理。其他获得邻位取代的苯甲酸的方法包括用烷基Grignard试剂处理2-甲氧基苯基噁唑啉衍生物如9，接着按照Meeyers，A.I.，Gabel，R.，Milhelick，E.D，有机化学杂志，1978，43，1372-1379中所述的一般方法水解噁唑啉环，得到通式10的酸。2-或2，6-二取代的苯甲腈也可以作为与苯甲酸相应的常用前体。对位阻较大的腈如2-氯-6-甲基苯甲腈而言，酸和碱条件下的常规水解是困难的，但用DIBAL还原成相应的苯甲醛接着用亚氯酸钠/过氧化氢氧化剂氧化会获得较好的结果。
反应方程2
Figure C0080439700391
使用与反应方程1基本上相同的方法，用杂芳羧酸替代2，就能够制备通式11的化合物。
Figure C0080439700392
对于类似的支链或环烷基基团的合成，可以用反应方程1中所述的相似方法，从通式12适当的支链或环烷羧酸开始。在这种情况，R6表示低级烷基、不被取代的或氟取代的低级链烯基、或被取代的低级烷基其中取代基可以选自于芳基、杂芳基、叠氮、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基硫、低级烷基磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基或保护性的氨基。氨基保护基团必须选择是与需要将碳酰胺转化为硫酰胺的试剂相容的。例如对于氨基甲酸酯，叔丁基羰酰基部分是适合的。根据需要，这些保护基团可以在合成后用常规方法除去并且所得到的游离胺还能用标准方法再官能化。例如，该胺可用适当的酸酐、异氰酸酯或酸性卤化物处理使其酰化。
在反应流程3中描述了通式21的咪唑啉酮的合成。用标准肽偶联条件如HBTU在极性非质子传递剂如DMF中的DIPEA存在下在0℃至室温的温度下把结构13的氨基苯基丙氨酸衍生物与通式14的N保护的氨基酸偶联得到通式15的化合物，其中结构13中R6是芳基、杂芳基、支链烷基或者从通式12化合物得到，而R7是低级烷基，在通式14中，R8可以是天然或非天然的D-或L-α-氨基酸侧链而R9是常用于肽化学中的氮保护基类型如Fmoc基团。按照保护基团R9的性质，使用适当的去保护方法得到通式16的化合物。但保护基团R9是Fmoc基时，可使用实用肽化学的技术人员所熟知的标准碱处理如用DMF中的哌啶从15中除去它从而得到通式16的胺。然后该化合物16在25-60℃适当的溶剂如二氯甲烷或THF中有水净化剂如4分子筛存在下与醛17反应得到通式18的亚胺，其中通式17中R10是低级烷基、芳基、或芳基低级烷基。然后该亚胺18在25-60℃在适当溶剂如二氯甲烷或THF中有碱如DIPEA或DBU存在下用酰化剂如通式19的乙酰氯处理，得到通式20的酰基咪唑啉酮，其中通式19中R11是烷基或芳基。或者，在该反应中也可以使用其他可反应的酰化基团如酸酐或混合的酸酐。用适当的水解方法把化合物20转化成本发明化合物，例如在醇的水溶液中用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠处理而水解，酸化后得到通式21的羧酸。
反应方程3
一般方法：熔点是在Thomas-Hoover设备上测定的，没有校正。旋光度是用Perkin-Elmer241型光度测定仪测定的。1H-NMR谱是用Varian XL-200和Unityplus 400MHz分光光度计记录的，使用了四甲基硅(TMS)作内标。电子碰撞(EI，70ev)和快速原子撞击(FAB)质谱是在VG自动色谱仪或VG70E-HF质谱仪上进行的。用于柱色谱层析法的硅胶是用于闪蒸色谱层析法的Mallinkrodt SiliCar 230-400目硅胶；柱子是在0-5psi氮气压下流动情况下操作。薄层色谱层析是在用E.Merck提供的硅胶(E.Merck#1.05719)覆盖的薄层玻璃板上进行的并且在观察盒中在254nm UV灯下暴露在I2气中观察，或者喷洒磷钼酸(PMA)的乙醇水溶液或者在暴露在Cl2后使用4，4’-四甲基二氨基二苯基甲烷试剂，该试剂是按照E.Von Arx，M.Faupel和M Brugger，色谱层析杂志，1976，120，224-228中所述制备的。
反向高效液相色谱(RP-HPLC)的操作条件是：或者使用Waters Delta Prep4000，3×30cm，Waters Delta Pak 15μM C-18柱，流速40mL/分钟，在35-40分钟内一般使用5到95％乙腈的乙腈：水(分别含有0.75％TFA)的梯度，或者使用Rainin HPLC，4×300mm，8μM DynamaxTM C-18柱，流速49mL/分钟，乙腈：水的梯度如上所述。HPLC的条件表示为数字格式(5-95-35-214)；这是指乙腈在水中35分钟的线性梯度从5到95％，同时用设定在214nM波长的UV测定仪监控流出液。
二氯甲烷、2-丙醇、DMF、THF、甲苯、己烷、乙醚和甲醇均是Fisher试剂级并且除另作说明外均不再纯化就可使用，乙腈是Fisher hplc级并直接使用。
定义：
THF是四氢呋喃，
DMF是N，N-二甲基甲酰胺，
HOBT是1-羟基苯并三唑，
BOP是[(苯并三唑-1-基)氧]三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓六氟磷酸盐，
HBTU是O-苯甲三唑-N，N，N，N，-四甲基尿鎓(uronium)六氟磷酸盐，
DIPEA是二异丙基乙胺，
DMAP是4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，
DPPA是二苯基磷酰叠氮化物，
DPPP是1，3-双(二苯基膦基)丙烷，
DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，
NaH是氢化钠，
盐水是饱和的氯化钠水溶液，
TLC是薄层色谱层析，
LDA是二异丙基酰胺锂，
BOP-Cl是双(2-氧代-3-氧代噁唑烷基)次膦酸氯化物，
NMP是N-甲基吡咯烷酮，
Lawesson试剂是[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物]。
                          实施例
实施例1.N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
    C19H26N2O6                                               C19H26N2O5S
    Mol.Wt.：378.42                                                 Mol.Wt.：394.49
向[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(4.30g，11.4mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入Lawesson试剂(2.60g，6.27mmol)。把所得到的混合物加热到50℃并搅拌18小时。用烧结玻璃板漏斗过滤反应混合物并真空浓缩滤液。用己烷-乙酸乙酯(9∶1然后8∶1)洗脱的闪蒸柱色谱层析法纯化得到N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(2.44g，54％；70％，以回收的起始物质为准)淡黄色油。
HR MS：测定的质量，395.1639，计算的质量395.1640(M+H)。
实施例2.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700432
在5分钟内向N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(4.58g，11.6mmol)、锌粉(7.50g，116mmol)和氯化铵(9.20g，174mmol)的甲醇(200mL)混悬液中缓慢加入水(100mL)。搅拌20分钟后，用乙酸乙酯(400mL)和饱和的氯化铵溶液(150mL)稀释反应混合物并分离有机相。含水相再用乙酸乙酯(3×100mL)反萃取并合并有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。把得到的油在高真空状态下干燥2小时得到粗4-氨基-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(4.5g)。
向上述得到的粗胺(3.40g，8.77mmol，以94％纯度)和二异丙基乙基胺(1.70mL，9.65mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(1.9g，9.21mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。把所得到的混合物搅拌过夜。把反应混合物真空浓缩并转入装有乙酸乙酯(150mL)和水(40mL)的分液漏斗。分离含水相并再用乙酸乙酯(1×50mL)反萃取。用饱和的Na2CO3接着饱和盐水冲中洗有机层，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱的硅胶闪蒸塔色谱层析法纯化得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(4.50g，95％)。
HR MS：测定的质量，559.1201，计算的质量559.1201(M+Na)。
实施例3.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700441
   C26H30Cl2N2O4S                                     C25H28Cl2N2O4S
    Mol.Wt.：537.50                                            Mol.Wt.：523.47
向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(4.00g，7.44mmol)的甲醇(18mL)溶液加入NaOH(421mg，10.5mmol)的水(3mL)溶液。把混合物搅拌2小时，然后用0.5M HCl酸化(pH＝1～2)。把反应混合物倒入装有乙酸乙酯(150mL)和水(25mL)的分液漏斗中。分离含水相并再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水冲洗，在MgSO2上干燥，过滤并真空浓缩。用15-95％乙腈-水梯度反相HPLC25分钟纯化得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸(3.05g，78％)。
HR MS：测定的质量，545.1043，计算的质量545.1045(M+Na)。
实施例4.1-(2-叠氮乙基)环戊烷羧酸
Figure C0080439700451
C8H13N3O2Mol.Wt.：183.21
在20分钟内向二异丙胺(56mL，0.396mol)的THF(85mL)的冰冻溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(240mL，1.6M，0.393mol)。在0℃把混合物搅拌30分钟，冷却到-65℃的冰浴温度并在20分钟内加入环戊烷羧酸乙酯(37.4g，0.263mmol)的THF(50mL)。1小时后，加入1，2-二溴乙烷(47mL，0.545mol)的THF(50mL)溶液，把混合物在-65℃保持3小时并加热到室温过夜。通过加入饱和的氯化铵溶液(200mL)使反应猝灭，分离各相并把含水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。把合并的提取液用1∶1盐水∶水(250mL)冲洗并干燥(Na2SO4)。把溶液过滤并浓缩，用甲苯(100mL)稀释并浓缩。把稀释和浓缩重复两次得到1-(2-溴乙基)环戊烷羧酸乙酯(52.5g)。
在50℃氮气下把上述溴化物(52.5g，0.211mol)和氮化钠(54g，0.831mol)的DMF(200mL)溶液搅拌5小时并过滤。浓缩滤液至几乎干燥，用乙酸乙酯(500mL)稀释，过滤并浓缩得到粗1-(2-叠氮乙基)环戊烷羧酸乙酯(40.9g)棕色油。把该物质与前面获得的产物(总63.5g)混合并在250g硅胶上用5％乙酸乙酯的己烷洗脱来色谱层析纯化得到50.3g产物，淡棕色油。
把上述油(50.3g，0.238mol)溶于THF(750mL)和甲醇(375mL)中并加入LiOH氢化物(15g，0.357mol)的水(300mL)溶液。把所得到的溶液在40℃搅拌过夜并浓缩。将残余物溶于2L含有40mL的1N NaOH的水并用己烷(1L)冲洗。用1N HCl(375mL)酸化含水相并用乙醚(2×1L)萃取。把合并的提取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸(37.5g)，一种琥珀色液体。
实施例5.N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700452
   C10H12N2O4                                         C18H23N5O5
    Mol.Wt.：224.21                                          Mol.Wt.：389.41
用二异丙基乙胺(4.2mL，24.2mmol)处理4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(3.0g，11.5mmol)、1-(2-叠氮基乙基)环戊烷羧酸(2.3g，12.7mmol)和BOP(5.34g，12.1mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液和DMF(4mL)。把该混合物搅拌过夜，同时TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯)显示没有更多的起始物质。用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水冲洗萃取液并在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发得到残余物，在硅胶上用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱的色谱层析纯化得到4.26g的N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
实施例6.N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700461
   C18H23N5O5                                           C18H25N3O5
    Mol.Wt.：389.41                                            Mol.Wt.：363.41
a.滴加1M的三甲基鏻的THF溶液处理N-[[1-(2-叠氮基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(1.92g，4.93mmol)的THF(20mL)溶液。加完后，把该混合物搅拌20分钟并加水(0.17mL)。把反应再搅拌2小时，加少量TFA并把混合物在硫酸钠上干燥并浓缩。
   C18H25N3O5                                           C23H33N3O7
    Mol.Wt.：363.41                                            Mol.Wt.：463.52
b.向N-[[1-(2-氨基乙基)环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯三氟乙酸盐(2.35g，4.93mmol)的二噁烷(25mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.860mL，4.93mmol)和二叔丁基碳酸氢盐(1.08g，4.93mmol)。把所得到的混合物搅拌18小时。用烧结的玻璃板漏斗过滤反应混合物并把滤液真空浓缩。用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱用硅胶闪蒸塔色谱层析纯化得到N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(2.20g，95％)。
HR MS：测定的质量，465.2397，计算的质量464.2397(M+H)。
实施例7.N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
   C23H33N3O7                                           C23H33N3O6S
    Mol.Wt.：463.52                                            Mol.Wt.：479.59
向N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(1.00g，2.16mmol)的甲苯/二噁烷(1；1，10mL)溶液加入Lawesson试剂(0.524g，1.29mmol)。把所得到的混合物加热到50℃并搅拌24小时。用烧结玻璃板漏斗过滤反应混合物并把滤液真空浓缩。用硅胶闪蒸塔色谱层析法用己烷-乙酸乙酯(6∶1然后4∶1)洗脱纯化得到N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(460mg，4％；65％，以回收的初始物质为准)，淡黄色油。
HR MS：测定的质量，478.2014，计算的质量478.2012(M-H)。
实施例8.N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700472
   C23H33N3O6S                                          C20H27N3O5S
    Mol.Wt.：479.59                                             Mol.Wt.：421.51
向N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(1.26g，2.63mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加TFA(7mL)并在室温把所得到的混合物搅拌2小时。把反应混合物在真空浓缩得到粗的N-[[1-[2-(乙酰基氨基)环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯的TFA盐(1.4g)，黄色油。
向上述所得到的盐(1.4g，2.63mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.37mL，7.88mmol)和乙酸酐(0.250mL，2.63mmol)。把所得到的混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并转入装有乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)的分液漏斗中。分离含水相并再用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。把合并的有机相用盐水冲洗，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。用二氯甲烷-丙酮(5∶1)的闪蒸塔色谱层析纯化得到N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(743mg，67％)。
HR MS：测定的质量，422.1744，计算的质量422.1750(M+H)。
实施例9.4-氨基-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700481
   C20H27N3O5S                                          C20H29N3O3S
    Mol.Wt.：421.51                                             Mol.Wt.：391.53
在5分钟内向N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(740mg，1.75mmol)、锌粉(1.14g，17.5mmol)和氯化铵(1.41g，26.3mmol)的甲醇(20mL)悬浮液中缓慢加水(10mL)。搅拌20分钟后，用乙酸乙酯(80mL)和饱和氯化铵溶液(25mL)稀释反应混合物并且分离有机相。用乙酸乙酯(3×25mL)反萃取含水相并把有机相合并，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。在高真空下把该油干燥2小时得到粗品胺(750mg)。用二氯甲烷-丙酮(2∶1)洗脱的闪蒸硅胶柱色谱层析纯化得到4-氨基-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(650mg，95％)。
HR MS：测定的质量，392.2016，计算的质量392.2008(M+H)。
实施例10.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700491
   C20H29N3O3S                                          C26H29Cl2N3O4S
    Mol.Wt.：391.53                                             Mol.Wt.：550.50
向4-氨基-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(195mg，0.498mmol)和二异丙基乙胺(0.0950mL，0.548mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(110mg，0.523mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。把所得到的混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并将其转入装有乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)的分液漏斗中。分离含水相并再用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。用饱和的碳酸钠溶液接着用饱和盐水冲洗合并的有机相，并在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩得到粗的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(300mg)。
向上述甲酯(300mg，0.498mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入氢氧化钠(64mg，14.9mmol)水(1mL)溶液。把混合物搅拌2小时，然后用0.5M盐酸酸化(pH＝1～2)。把反应混合物倒入装有乙酸乙酯(50mL)和水(1 0mL)的分液漏斗中。分离含水相并再乙酸乙酯(2×25mL)反萃取。用饱和盐水冲洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。用15-95％的乙腈-水梯度在25分钟内反相色谱层析法纯化得到4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)乙基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸(126mg，46％)，白色固体。
HR MS：测定的质量，550.1330，计算的质量550.1334(M+H)。
实施例11.[[1-[2-[[(甲基氨基)羰基]氨基]乙基]环戊基]硫代甲基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L-苯基丙氨酸。
C23H33N3O6S                   C20H28N4O5S                C26H30Cl2N4O4S
Mol.Wt.：479.59                      Mol.Wt.：436.53                   Mol.Wt.：565.51
用实施例8-10中所述的一般方法从N-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯和异氰酸甲酯制备[[1-[2-[[(甲基氨基)羰基]氨基]乙基]环戊基]硫代甲基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-L苯基丙氨酸。
HR MS：测定的质量，565.1436，计算的质量565.1443(M+H)。
实施例12.2-氯-6-甲基苯甲醛。
Figure C0080439700502
C8H6ClN                                          C8H7ClO
Mol.Wt.：151.60                                       Mol.Wt.：154.60
向500mL带有磁性搅拌器、温度计、外加的漏斗和氩气入口的三颈圆底烧瓶中装入75g(494mmol)的2-氯-6-甲基苄腈和400mL的甲苯(在4A分子筛上存放)。把混合物冷却到-2℃(冰水+丙酮)并且在30分钟内滴加DIBAL-H(593mmol，593mL，1.0N)的己烷溶液同时把温度保持在0℃以下。加入后，在0℃搅拌反应混合物1小时，然后加热到室温。在室温2小时后，TLC分析表明没有起始物质(4∶1己烷∶乙醚，磷钼酸喷雾，因为用紫外荧光分析会误导)。把反应混合物倒入冰(2000g)和浓硫酸(50mL)并搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，并把滤液用乙醚(2×200mL)萃取。用盐水溶液冲洗合并的提取液并在硫酸镁上干燥。过滤干燥剂并浓缩该溶液得到粗醛，与上述固体合并得到71.31g(93％)的淡黄色固体适用于下一步。
实施例13.2-氯-6-甲基苯甲酸
C8H7ClO                                           C8H7ClO2
Mol.Wt.：154.60                                        Mol.Wt.：170.60
向1000mL带有磁性搅拌器、温度计、另外的漏斗和氩气入口的三颈圆底烧瓶中装入71.31g(461mmol，从上述试验中得到的粗品)的2-氯-6-甲基苄醛和750mL的乙腈。在室温，向该悬浮液中加入磷酸一钠(115mmol，15.9g，0.25当量)的水(240mL)溶液，接着加入过氧化氢(50mL，30％)。然后，在0℃滴加亚氯酸钠(73.5g，811mmol，1.76当量)的水(700mL)溶液，同时把温度保持在3℃以下。加入后，在0℃到室温把黄色悬浮液搅拌15小时，同时TLC分析混合物表示没有醛存在。然后，在0℃滴加二硫化钠(73g，701mmol，1.52当量)的水(200mL)溶液直到黄色消失(KI纸阳性)。冷却是控制放热反应所必须的。在真空下除去溶剂得到白色固体。过滤收集固体并用乙醚(200mL)萃取滤液。把上述固体也溶于乙醚溶液中并用10％NaOH溶液(2×200mL)冲洗。用10％盐酸中和该碱性水溶液到pH到1。过滤收集沉淀的白色固体并在空气中干燥得到54.88g(65％，总共两步)的2-氯-6-甲基苯甲酸白色固体。
实施例14.N-(2-氯-6-甲基苯基羰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700512
在室温向4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(7.44mmol，1.94g)、2-氯-6-甲基苯甲酸(8.2mmol，1.4g)和HBTU(8.2mmol，3.11g)的DMF(27mL)溶液中加入二异丙基乙胺(18.6mmol，3.24mL)。在室温把透明溶液搅拌48小时并用100mL乙酸乙酯稀释。连续用0.5N盐酸(2×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)、盐水溶液(100mL)冲洗乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩溶剂得到2.67g(95％)的N-(2-氯-6-甲基苯基羰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯白色固体：熔点120-123℃。
HR MS：测定的质量，367.4274，计算的质量367.4238(M+H)。
实施例15.N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
C18H17ClN2O5                                            C18H17ClN2O4S
Mol.Wt.：376.79                                               Mol.Wt.：392.86
在室温向N-(2-氯-6-甲基苯基羰基)-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(9.66mmol，3.64g)和Lawesson试剂(6.0mmol，2.46g，0.62当量)混合物中加入甲苯(15mL，它已经存放在4A分子筛上)。把悬浮液加热到90-100℃并搅拌24小时(到这时得到透明溶液)，在这时混合物的TLC分析显示没有起始物质。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并用水(50mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水溶液(50mL)冲洗，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩溶剂得到粗品化合物，通过用己烷∶乙酸乙酯(4∶1到2∶1)洗脱的硅胶柱色谱层析法仔细纯化得到1.52g(40％)的N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种黄色固体：熔点150-153℃(从乙醚和己烷3∶1的比例研制的)。
HR MS：测定的质量，393.0685，计算的质量393.0677(M+H)。
实施例16.4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
C18H17ClN2O4S                                           C18H19ClN2O2S
Mol.Wt.：392.86                                                Mol.Wt.：362.87
在室温向N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(3.86mmol，1.25g)、锌粉(325目，39.0mmol，2.55g，10当量)和氯化铵(58.0mmol，3.09g，15当量)中加入甲醇(50mL)和水(25mL)。加入水后，接着发生放热反应，温度升至45-50℃。在50-60℃的水浴温度把悬浮液搅拌2小时，这时TLC分析混合物表明没有起始物质存在。用硅藻土垫过滤反应混合物并用甲醇(50mL)和水(40mL)冲洗滤饼。真空浓缩滤液除去甲醇并把产物用乙酸乙酯(2×50mL萃取)。用盐水溶液(50mL)冲洗合并的提取液并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩得到1.3g(92％)的4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯无定形黄色固体，可以直接用于下一步。
HR MS：测定的质量，363.0932，计算的质量363.0934(M+H)。
实施例17.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700531
在室温向4-氨基-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(3.57mmol，1.296g)和2，6-二氯苯甲酰氯(3.75mmol，0.785g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(5.35mmol，0.93mL)。把溶液搅拌15小时，这时TLC分析该混合物表明没有起始物质存在。然后，用水(30mL)稀释它并分离两相。用二氯甲烷(20mL)萃取含水相并用盐水溶液(50mL)冲洗合并的提取液。在无水硫酸镁上干燥后，真空浓缩溶液并且把残余物用己烷∶乙酸乙酯(4∶1到1∶1)洗脱的硅胶柱色谱层析法纯化得到1.91g(83％)的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯的无定形白色固体。
HR MS：测定的质量，535.0399，计算的质量535.0416(M+H)。
实施例18.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700541
C25H21Cl3N2O3S                                      C24H19Cl3N2O3S
Mol.Wt.：535.87                                             Mol.Wt.：521.84
在室温向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(2.89mmol，1.55g)的乙醇(8mL)的悬浮液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(5mL)。把混合物加热到50-55℃并把所得到的透明溶液搅拌3-4小时，这时TLC分析混合物表明没有起始物质存在。浓缩混合物除去乙醇，并用15mL水稀释并用25mL的乙醚萃取除去任何中性杂质。用1N盐酸酸化含水相并把沉淀的白色固体在乙酸乙酯(2×30mL)中萃取。用盐水溶液冲洗合并的萃取液并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩溶液得到1.45g(46％)的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸无定形白色固体。
HR MS：测定的质量，521.0241，计算的质量521.0260(M+H)。
实施例19.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸钠盐。
C24H19Cl3N2O3S                                      C24H18Cl3N2NaO3S
Mol.Wt.：521.84                                             Mol.Wt.：543.83
在室温把4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸(2.77mmol，1.45g)溶于含有1.5当量的1.0N氢氧化钠含水溶液(4.2mL)的水(10mL)中。把该溶液装入8英寸长直径1.5英寸的C-18硅胶反相柱并用水洗脱除去过量的碱。把该产物用5-20％甲醇的水溶液洗脱。浓缩合并的馏分并把残余物溶于50mL水中冷冻干燥得到1.3g钠盐，白色无定形固体。
HR MS：测定的质量，543.0076，计算的质量543.0079(M+H)。
实施例20.2-乙基-6-甲基苯甲酸
Figure C0080439700551
C9H11I                                                  C10H12O2
Mol.Wt.：246.09                                             Mol.Wt.：164.20
在250mL的压力瓶中装入2-乙基-6-甲基碘代苯(30.07mmol，7.4g)、Pd(OAc)2(1.43mmol，334mg)和dppp(1.43mmol，620mg)。把烧瓶用隔膜封闭并用氩气抽空三次。然后，用注射器连续加入乙腈(96mL)、三乙胺(189mmol，19.0g，26.25mL)和水(19.1mL)。然后，用连接一氧化碳源的衬特氟隆的盖替换橡胶隔膜。这时用一氧化碳(40psi)给烧瓶加压并释放剩余压力。把该过程重复三次并最后在40psi一氧化碳压力下把混合物搅拌5分钟。然后把烧瓶与一氧化碳圆锥体断开并浸入预热的油浴(83-85℃)。在1小时内反应混合物变黑并在该温度再搅拌14小时。然后，把反应混合物冷却到室温并释放压力。用乙醚(200mL)和0.1N氢氧化钠(20mL)稀释所得到的混合物。把所形成的酸放入水(2×100mL)中萃取。用1.0N的盐酸中和合并的水萃取液并把该酸放入二氯甲烷(3×100mL)萃取。用盐水溶液冲洗合并的二氯甲烷萃取液并在硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并在真空除去溶剂得到3.58g(72.5％)的粘稠性棕色油，慢慢固化一夜。
HR MS：测定的质量，164.0833，计算的质量164.0837(M+)。
实施例21.N-[(2-乙基-6-甲基苯基)羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700552
试验实施例14所述的步骤，制备N-[(2-乙基-6-甲基苯基)羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，白色固体，得率72％，熔点119-121℃。
HR MS：测定的质量，371.1610，计算的质量371.1607(M+H)。
实施例22.N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
C20H22N2O5                                            C20H22N2O4S
Mol.Wt.：370.40                                             Mol.Wt.：386.47
用实施例15所述的方法，制备N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率47％。
HR MS：测定的质量，387.1383，计算的质量387.1378(M+H)。
实施例23.4-氨基-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
C20H22N2O4S                                          C20H24N2O2S
Mol.Wt.：386.47                                             Mol.Wt.：356.48
使用实施例16中所述的常规方法，制备4-氨基-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率94％。
HRMS：测定的质量，357.1640，计算的质量357.1638(M+H)。
实施例24.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
使用实施例17中所述的方法，制备4-[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为70％。
HR MS：测定的质量，529.1094，计算的质量529.1119(M+H)。
实施例25.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700572
C27H26Cl2N2O3S                                            C26H24Cl2N2O3S
Mol.Wt.：529.48                                                   Mol.Wt.：515.45
使用实施例18中所述的方法，制备4-[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体，得率77％。
HR MS：测定的质量，515.0942，计算的质量515.0963(M+H)。
实施例26.4-[[(2R)-2-(Fmoc-氨基)-3-(3-吡啶基)-1-氧代丙基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
使用实施例1所述的方法，制备4-[(2R)-2-(Fmoc-氨基)-3-(3-吡啶基)-1-氧代丙基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为72％。
HR MS：测定的质量，727.2973，计算的质量727.2954(M+H)。
实施例27.4-[[(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-氧代丙基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700581
C43H42N4O5S                                             C28H32N4O3S
Mol.Wt：726.88                                                 Mol.Wt.：504.64
用25％哌啶的NMP(3mL)溶液处理实施例26得到的产物(0.308mol，224mg)并在室温把溶液搅拌1小时，这时用TLC分析混合物表明没有起始物质存在。用己烷(25mL)稀释混合物并分离两相。用己烷稀释黄色的底层并分离。然后，用水稀释黄色的底层并用乙酸乙酯和THF(2∶1，3×25mL)萃取。用水(50mL)、盐水溶液(50mL)冲洗合并的提取液并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩溶剂得到产物，在高真空下干燥得到126mg(81％)的4-[[(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-氧代丙基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体。
HR MS：测定的质量，505.2270，计算的质量505.2274(M+H)。
实施例28.4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-吡啶基)甲基]-5-氧代咪唑烷-1-基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700582
向4-[[(2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)-1-氧代丙基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(0.224mmol，113mg)的二氯甲烷(0.75mL)和CH(OMe)3(0.75mL)溶液中加入苯甲醛(0.25mmol，27.5mg)。在室温下把所得到的淡黄色溶液搅拌3天并把反应混合物加热到90℃(油浴温度)。然后，用注射器加入过量的乙酸酐(2.0mmol，0.21mL)并在110-120℃(油浴温度)搅拌溶液6小时。把反应混合物冷却到室温并真空除去溶剂。用反相HPLC纯化残余物的粗品得到95mg(67％)的4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-吡啶基)甲基]-5-氧代咪唑烷-1-基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体。HR MS：测定的质量，635.2672，计算的质量635.2692(M+H)。用HPLC(＜5％)形成小量的其他异构体并且不是用来分离它。
实施例29.4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-吡啶基)甲基]-5-氧代咪唑烷-1-基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700591
C37H38N4O4S                                             C35H36N4O4S
Mol.Wt.：634.79                                                Mol.Wt.：620.76
用实施例18中所述的一般方法进行水解，并在30分钟内用5-95％乙腈-水梯度洗脱的反相HPLC纯化该产物并收集所需要的级分。真空除去乙腈并把该产物萃取入乙酸乙酯∶THF(3∶1)(2×25mL)。用盐水溶液冲洗合并的级分并在无水硫酸镁上干燥。过滤干燥剂后，浓缩溶液并在高真空下干燥残余物得到4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-吡啶基)甲基]-5-氧代咪唑烷-1-基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，得率为30％的无定形白色固体。HR MS：测定的质量，621.2520，计算的质量621.2535(M+H)。
实施例30.N-[(2-氟苯基)羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700601
使用实施例14中所述的一般方法，用2-氟苯甲酸作起始物，制备N-[(2-氟苯基)羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯的白色固体，得率为99％。沸点：137-139℃。HR MS：测定的质量，346.0977，计算的质量346.0980，M+。
实施例31.N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
C17H15FN2O5                                             C17H15FN2O4S
Mol.Wt.：346.31                                               Mol.Wt.：362.38
使用实施例15中所述的一般步骤，用N-[(2-氟苯基)羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率99％。
HR MS：测定的质量，363.0816，计算的质量363.0815，(M+H)。
实施例32.4-氨基-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
C17H15FN2O4S                                            C17H17FN2O2S
Mol.Wt.：362.38                                                Mol.Wt.：332.39
使用实施例16中所述的一般步骤，用N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-氨基-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率87％。
HR MS：测定的质量，332.1042，计算的质量332.1046，(M+H)。
实施例33.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
使用实施例17所述的一般步骤，用4-氨基-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率74％。
HR MS：测定的质量，505.0561，计算的质量505.0555，(M+H)。
实施例34.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
C24H19Cl2FN2O3S                                      C23H17Cl2FN2O3S
Mol.Wt.：505.39                                              Mol.Wt.：491.36
使用实施例18所述的一般步骤，用4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体，得率89％。
HR MS：测定的质量，491.0407，计算的质量491.0399，(M+H)。
实施例35.4-硝基-N-[[(2-(三氟甲基)苯基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700621
使用实施例14所述的一般步骤，用2-三氟甲基苯甲酸作起始物质，制备4-硝基-N-[[(2-(三氟甲基)苯基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色固体，得率为69％。熔点：152-154℃。HR MS：测定的质量，397.1017，计算的质量397.1011，(M+H)。
实施例36.4-硝基-N-[[(2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700622
C18H15F3N2O5                                            C18H15F3N2O4S
Mol.Wt.：396.32                                                Mol.Wt.：412.38
使用实施例15所述的一般步骤，用4-硝基-N-[[(2-(三氟甲基)苯基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-硝基-N-[[(2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为67％。HR MS：测定的质量，412.0752，计算的质量412.0757，(M+H)。
实施例37.4-氨基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700631
C18H15F3N2O4S                                        C18H17F3N2O2S
Mol.Wt.：412.38                                              Mol.Wt.：382.40
使用实施例16所述的一般步骤，用4-硝基-N-[[(2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-氨基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为98％。HR MS：测定的质量，382.1072，计算的质量382.1078，(M+H)。
实施例38.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700632
使用实施例17所述的一般步骤，用4-氨基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为98％。HR MS：测定的质量，555.0511，计算的质量555.0524，(M+H)。
实施例39.4-(2，6-二氯苯基羰基氨基)-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700641
C25H19Cl2F3N2O3S                                     C24H17Cl2F3N2O3S
Mol.Wt.：555.40                                               Mol.Wt.：541.37
使用实施例18所述的一般步骤，用4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-(2，6-二氯苯基羰基氨基)-N-[[2-(三氟甲基)苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体，得率为99％。HR MS：测定的质量，541.0358，计算的质量541.0367，(M+H)。
实施例40.1-(4-溴丁基)环戊烷羧酸甲酯。
在-10℃，向二异丙胺(150mmol，21mL)的THF(100mL)溶液中滴加正丁基锂(145mmol，58mL，2.5M)的己烷溶液，同时把温度保持在0℃以下。加入后，在0℃搅拌溶液30分钟。在-70℃，向该溶液中滴加甲基环戊烷羧酸酯(100mmol，13.1g)的THF(20mL)溶液，并保持内部温度在-60到-70℃。加入后，在-50到-60℃把反应混合物搅拌1小时。然后，滴加1，4-二溴丁烷(100mmol，21.59g)的THF(20mL)溶液并在-60到-70℃搅拌该淡棕色悬浮液一小时。然后，将其加热到室温并搅拌一夜。把反应混合物倒入饱和的氯化铵溶液(200mL)中并把有机化合物萃取入乙醚(2×100mL)中。用饱和的氯化钠溶液(150mL)冲洗合并的提取液并在无水硫酸镁上干燥。过滤干燥剂后，真空浓缩溶液并在120-133℃/2.5mmHg蒸馏得到12.8g(48％)的1-(4-溴丁基)环戊烷羧酸甲酯无色油。HR MS：测定的质量，262.0565，计算的质量262.0568，(M+)。
实施例41.1-[4-(甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸甲酯。
实施例41.1-[4-(甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸甲酯。
C11H19BrO2                                                      C12H22O2S
Mol.Wt.：263.17                                                      Mol.Wt.：230.37
向1-(4-溴丁基)环戊烷羧酸甲酯(38mmol，10g)的DMF(100mL)溶液中加入硫代甲醇钠(72.6mmol，5.09g)。加入后，接着发生放热反应，混合物转化为淡棕色混浊溶液。在室温把混合物搅拌15分钟并倒入水中(200mL)。把有机化合物萃入二乙醚(2×150mL)中。用饱和的氯化钠溶液(150mL)冲洗合并的提取液并在无水硫酸镁上干燥。过滤除去干燥剂后，真空浓缩溶液并用硅胶柱色谱层析法纯化残余物得到4.43g(51％)的甲基1-[4-(甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸甲酯，无色油。HR MS：测定的质量，230.1343，计算的质量230.1341，(M+)。
实施例42.1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环戊烷羧酸甲酯。
C12H22O2S                                                       C12H22O4S
Mol.Wt.：230.37                                                       Mol.Wt.：262.37
向1-[4-(甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸甲酯(19.2mmol，4.43g)的AcOH(20mL)加入30％过氧化氢(10mL)。把反应混合物加热到70℃并搅拌15小时，这时混合物的TLC表明没有起始物质存在。把反应混合物冷却到室温并真空浓缩。把残余物倒入饱和的碳酸氢钠溶液并用乙醚(3×100mL)萃取。用饱和的氯化钠溶液(200mL)冲洗合并的提取液并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，真空除去溶剂并把残余物用硅胶柱色谱层析法纯化得到4.94g(98％)无色油。LR MS(C12H22O4S)，263(M+H)。
实施例43.1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环戊烷羧酸
C12H22O4S                                                     C11H20O4S
Mol.Wt.：262.37                                                     Mol.Wt.：248.34
向1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环戊烷羧酸甲酯(18.8mmol，4.94g)的THF(38mL)和甲醇(38mL)加入1N氢氧化钠(38mL)。把反应混合物加热到50-55℃并搅拌15小时，这时混合物的TLC表明没有起始物质存在，把反应混合物冷却到室温。真空除去溶剂并把残余物用水(100mL)稀释并用乙醚(2×50mL)萃取来除去任何中性杂质。然后，用1N盐酸酸化碱性含水相并把该产物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。用盐水溶液冲洗合并的提取液并在无水硫酸钠上干燥。滤除干燥剂后，真空浓缩溶液并把残余物在高真空下干燥得到标题化合物4.31g(92％)低熔点白色固体。
LR MS(C11H20O4S)：249(M+H)。
实施例44.1-[4-(甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸
C12H22O2S                                                     C11H20O2S
Mol.Wt.：230.37                                                     Mol.Wt.：216.34
向1-[4-(甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸甲酯(18.8mmol，4.94g)的THF(38mL)和甲醇(38mL)溶液中加入1N氢氧化钠(38mL)。把反应混合物加热到50-55℃并搅拌15小时，这时混合物的TLC表明没有起始物质存在，把反应混合物冷却到室温。真空除去溶剂并把残余物用水(100mL)稀释并用乙醚(2×50mL)萃取来除去任何中性杂质。然后，用1N盐酸酸化碱性含水相并把该产物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。用盐水溶液冲洗合并的提取液并在无水硫酸钠上干燥。滤除干燥剂后，真空浓缩溶液并把残余物在高真空下干燥得到4.31g(92％)的1-[4-(甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸，低熔点白色固体。HR MS：测定的质量，216.1181，计算的质量216.1184，M+。
实施例45.N-[[1-[(4-甲基硫代)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700671
在室温向4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(181.84mmol，47.41g)、1-[(4-甲基硫代)丁基]环戊烷羧酸(177.17mmol，38.33g)的DMF(470mL)悬浮液中加入HBTU(177.17mmol，67.2g)和二异丙基乙胺(443mmol，77mL)。在室温把透明的溶液搅拌15小时，这时混合物的TLC分析表明没有起始物质存在。用600mL乙酸乙酯稀释反应混合物。连续用0.5N盐酸(2×250mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2×250mL)、盐水溶液(300mL)冲洗乙酸乙酯相并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩溶剂得到产物粗品，用硅胶柱色谱层析法纯化得到58.5g(78％)的N-[[1-[(4-甲基硫代)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体。HR MS：测定的质量，423.1940，计算的质量423.1953，(M+H)。
实施例46.N-[[14(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700681
C21H30N2O5S                                                   C21H30N2O7S
Mol.Wt.：422.54                                                      Mol.Wt.：454.54
在-5℃(冰-盐浴)，向N-[[1-[(4-甲基硫代)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(138.4mmol，58.8g)的二氯甲烷(1.2L)的溶液加入间氯过苯甲酸(415mmol，71.7g)。在0℃把悬浮液搅拌30分钟并加热到室温，然后再搅拌5小时，这时混合物的TLC表明没有起始物质存在。把该固体过滤并真空浓缩滤液得到白色残余物。将这种白色残余物溶于乙酸乙酯(600mL)并用饱和的碳酸氢钠溶液(3×300mL)冲洗。TLC分析显示有间氯过苯甲酸存在。这样，用饱和的亚硫酸钠溶液(在150mL的水中20g)和饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)、盐水溶液(300mL)冲洗乙酸乙酯相并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩滤液得到产物粗品，将其溶于乙酸乙酯中；加入乙醚和己烷沉淀到油状残余物。减压除去一部分溶剂得到白色悬浮液。把该悬浮液再用乙醚稀释并过滤收集固体，用己烷冲洗。干燥后，得到53.9g(86％)的N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色低熔点的固体，熔点：40-44℃。HR MS：测定的质量，455.1854，计算的质量455.1852，(M+H)。
实施例47.N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
C21H30N2O7S                                                   C21H30N2O6S2
Mol.Wt.：454.54                                                      Mol.Wt.：470.60
在室温，向N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(33mmol，15g)的甲苯(100mL，在4A的分子筛上存放)和刚刚蒸馏的THF(50mL)的溶液中加入Lawesson试剂(33mmol，13.35g，1.0当量)。把该溶液加热到60-65℃并搅拌48小时，这时混合物的TLC表明没有起始物质存在。把反应混合物冷却到室温并倒入饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)中并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。分离在含水相中形成的油状物，用水稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)、盐水溶液(300mL)冲洗合并的乙酸乙酯相并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩溶剂得到淡棕色的浆，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱的硅胶柱色谱层析法纯化得到6.87g(44％)的N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种松散的黄色固体。HR MS：测定的质量，493.1438，计算的质量493.1443，(M+Na)。
实施例48.4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
C21H30N2O6S2                                                  C21H32N2O4S2
Mol.Wt.：470.60                                                      Mol.Wt.：440.62
用加热枪慢慢加热下，把溶解性较差的N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯(19.3mmol，9.07g)溶于甲醇(150mL)和THF(20mL)。在室温下，向该溶液中加入锌粉(325目，193mmol，12.62g，10当量)和氯化铵(289.5mmol，15.5g，15当量)和水(75mL)。加完水后，发生放热反应并把温度升至45到50℃。把悬浮液搅拌1小时，这时，混合物的TLC表明没有起始物质存在。把反应混合物过滤并用甲醇(200mL)和THF(100mL)冲洗。真空除去甲醇和THF并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取有机残余物。用盐水溶液(250mL)冲洗合并的提取液并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并浓缩得到8.37g(98％)的4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色胶体，直接用于下一步骤。HR MS：测定的质量，441.1884，计算的质量441.1882，(M+H)。
实施例49.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700701
在室温，向4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(19.0mmol，8.37g)和2，6-二氯苯甲酰氯(21mmol，4.4g)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入二异丙基乙胺(32.3mmol，5.6mL)。把溶液搅拌15小时，这时，混合物的TLC表明没有起始物质存在。然后，用水(100mL)稀释并分相。用二氯甲烷(100mL)萃取含水相并用盐水溶液(200mL)冲洗合并的提取液。在无水硫酸镁上干燥后，真空浓缩溶液并把残余物用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1∶1)洗脱的硅胶柱色谱层析法纯化得到11.54g(99％)的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色固体，熔点：200-202℃。HR MS：测定的质量，613.1367，计算的质量613.1363，(M+H)。
实施例50.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
C28H34Cl2N2O5S2                                             C27H32Cl2N2O5S2
Mol.Wt.：613.62                                                     Mol.Wt.：599.59
在50℃，向4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(25.86mmol，15.87g)的乙醇(75mL)溶液中加入1.0N的氢氧化钠(60mL)。把混合物加热到50-55℃并将所得到的透明的淡棕色溶液搅拌22小时，这时，混合物的TLC表明没有起始物质存在。用水稀释混合物并冷却到室温并过滤除去少量固体。浓缩滤液并用乙醚(2×75mL)冲洗残留的水溶液。用3.0N盐酸酸化碱性溶液形成混浊的悬浮液，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水溶液(200mL)冲洗合并的提取液并在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，浓缩滤液。把残余物溶于二氯甲烷并用乙醚∶己烷(1∶1)稀释得到固体，过滤收集。用热乙酸乙酯(100mL)研磨该固体得到悬浮液，用乙醚(50mL)稀释。过滤收集固体。重复上述步骤得到10.89g(70％)的4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，-种白色固体。HR MS：测定的质量，599.1193，计算的质量599.1208，(M+H)。
实施例51.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸钠。
C27H32Cl2N2O5S2                                    C27H31Cl2N2NaO5S2
Mol.Wt.：599.59                                             Mol.Wt.：621.57
在室温用1.0N氢氧化钠水溶液(16.4mmol，16.4mL)处理4-(2，6-二氯苯基羰基氨基)-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸(16.49mmol，9.89g)的水溶液(100mL)。把混合物加热到40-45℃并加入一些乙腈(15mL)得到含有少量悬浮固体的透明溶液。过滤溶液并把滤液冷冻干燥得到10.1g钠盐，一种白色固体。
HR MS：测定的质量，621.1023，计算的质量621.1027，(M+H)。
实施例52.4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
在0℃向2，4-二甲基-3-吡啶羧酸(0.3mmol，45mg)的二氯甲烷(2mL)冰冷溶液和一滴DMF中加入草酰氯(0.39mmol，49.5mg)。在该温度把反应混合物搅拌30分钟，使其加热到室温并再搅拌2小时。浓缩溶液并在高真空干燥残余物。在室温向上述酸性氯化物和4-氨基-N-[[11-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(0.2mmol，88mg)的二氯甲烷(3mL)混合物中加入二异丙基乙胺(1mmol，0.175mL)。把溶液搅拌15小时，这时，混合物的TLC表明已经没有起始物质存在。将其用水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释并分离两相。用二氯甲烷(10mL)萃取含水相并用盐溶液(20mL)冲洗合并的提取液。在无水硫酸镁上干燥后，真空浓缩溶液并用反相HPLC纯化残余物得到纯74mg(65％)的4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体。HR MS：测定的质量，574.2389，计算的质量574.2409，(M+H)。
实施例53.4-[[(2，6-二甲基-3-吡啶基羰基)氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸的TFA盐。
Figure C0080439700722
C29H39N3O5S2                                                  C28H37N3O5S2
Mol.Wt.：573.77                                                      Mol.Wt.：559.74
在室温向4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(0.118mmol，68mg)的乙醇(4mL)溶液中加入1.0N的氢氧化钠水溶液(3mL)。把混合物加热到45-50℃并把所得到的透明溶液搅拌3小时，这时，混合物的TLC表明已经没有起始物质存在。浓缩混合物并反相HPLC纯化混合物粗品得到54.5mg(82％)的4-[[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸TFA盐，一种无定形白色固体。HR MS：测定的质量，560.2240，计算的质量560.2253，(M+H)。
实施例54.1-(4-溴丁基)环丁烷羧酸乙酯
使用实施例40中的一般步骤，用环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-(4-溴丁基)环丁烷羧酸乙酯，一种无色油，得率为58％。HR MS：测定的质量，263.0563，计算的质量263.0568，M+。
实施例55.1-[4-(甲基硫)丁基]环丁烷羧酸乙酯
Figure C0080439700732
C11H19BrO2                                                      C12H22O2S
Mol.Wt.：263.17                                                      Mol.Wt.：230.37
使用实施例41中的一般步骤，用1-(4-溴丁基)环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-[4-(甲基硫)丁基]环丁烷羧酸乙酯，一种无色油，得率为87％。
HR MS：测定的质量，230.1339，计算的质量230.1340，M+。
实施例56.1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环丁烷羧酸乙酯
Figure C0080439700733
C12H22O2S                                                     C12H22O4S
Mol.Wt.：230.37                                                     Mol.Wt.：262.37
使用实施例46中的一般步骤，用1-[4-(甲基硫)丁基]环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环丁烷羧酸乙酯，一种无色油，得率为92％。HR MS：测定的质量，262.1231，计算的质量262.1238，M+。
实施例57.1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环丁烷羧酸
C11H20O4S                                                   C10H18O4S
Mol.Wt.：248.34                                                   Mol.Wt.：234.31
使用实施例43中的一般步骤，用1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环丁烷羧酸，一种低熔点白色固体，得率为92％。HR MS：测定的质量，234.0921，计算的质量234.0918，(M+)。
实施例58.N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700742
使用实施例45所述的一般步骤，用1-[4-(甲基磺酰基)丁基]环丁烷羧酸作起始物质，制备N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种黄色胶体，得率为89％。HR MS：测定的质量，441.1700，计算的质量441.1696，(M+H)。
实施例59.N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环戊基]硫代甲基]4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
C20H28N2O7S                                                C20H28N2O6S2
Mol.Wt.：440.51                                                   Mol.Wt.：456.58
使用实施例47所述的一般步骤，用4-硝基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色固体，得率为80％，熔点：150-152℃。HR MS：测定的质量，457.1464，计算的质量457.1467，(M+H)。
实施例60.4-硝基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700751
C20H28N2O6S2                                                 C20H30N2O4S2
Mol.Wt.：456.58                                                     Mol.Wt.：426.60
使用实施例48所述的一般步骤，用N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色固体，得率为94％，吸湿的固体。HR MS：测定的质量，427.1720，计算的质量427.1725，(M+H)。
实施例61.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
使用实施例49所述的一般步骤，用4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为92％。HR MS：测定的质量，599.1207，计算的质量599.1208，(M+H)。
实施例62.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700761
C27H32Cl2N2O5S2                                            C26H30Cl2N2O5S2
Mol.Wt.：599.59                                                     Mol.Wt.：585.56
使用实施例50所述的一般步骤，用4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体，得率为99％。HR MS：测定的质量，585.1038，计算的质量585.1051，(M+H)。
实施例63.4-[[[4-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700762
C20H30N2O4S2                                                C26H31F3N4O5S2
Mol.Wt.：426.60                                                    Mol.Wt.：600.68
使用实施例45所述的一般步骤，用4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为32％。HR MS：测定的质量，601.1766，计算的质量601.1766，(M+H)。
实施例64.4-[[[4-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
C26H31F3N4O5S2                                             C25H29F3N4O5S2
Mol.Wt.：600.68                                                     Mol.Wt.：586.65
使用实施例50所述的一般步骤，用实施例63的产物作起始物质，制备4-[[[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体，得率为22％。HR MS：测定的质量，587.1619，计算的质量587.1609，(M+H)。
实施例65.1-(3-溴丙基)环丁烷羧酸乙酯。
Figure C0080439700772
C7H12O2                                                   C10H17BrO2
Mol.Wt.：128.17                                                Mol.Wt.：249.14
使用实施例40中所述的-般步骤，用环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-(3-溴丙基)环丁烷羧酸乙酯，无色油，得率为33％。HR MS：测定的质量，248.0416，计算的质量248.0412，(M+)。
实施例66.1-[3-(甲基硫代)丙基]环丁烷羧酸乙酯(Ro28-1367/000，29156-271-3)和1-[3-(甲基硫代)丙基]环丁烷羧酸
Figure C0080439700773
C10H17BrO2                                       C11H20O2S                C9H16O2S
Mol.Wt.：249.14                                      Mol.Wt.：216.34                Mol.Wt.：188.29
使用实施例41中所述的一般步骤，用1-(3-溴丙基)环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-[3-(甲基硫代)丙基]环丁烷羧酸乙酯，无色油，得率为16％。HR MS：测定的质量，188.0872，计算的质量188.0871，(M+)。
实施例67.N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700781
使用实施例45中所述的一般步骤，用4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备N-[[1-(3-甲基硫代)丙基]环丁基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，黄色粘稠油，得率为92％。HR MS：测定的质量，395.1638，计算的质量395.1640，(M+H)。
实施例68.N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700782
C19H26N2O5S                                                   C19H26N2O4S2
Mol.Wt.：394.49                                                      Mol.Wt.：410.55
使用实施例47中所述的一般步骤，用4-硝基-N-[[1-(3-甲基硫代)丙基]环丁基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，无色粘稠油，得率为95％。HR MS：测定的质量，411.1408，计算的质量411.1412，(M+H)。
实施例69.4-氨基-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700783
C19H26N2O4S2                                                 C19H28N2O2S2
Mol.Wt.：410.55                                                     Mol.Wt.：380.57
使用实施例48中所述的一般步骤，用N-[[1-(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-氨基-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种吸湿的黄色固体，得率为97％。HR MS：测定的质量，381.1660，计算的质量381.1671，(M+H)。
实施例70.4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
使用实施例49中所述的一般步骤，用4-氨基-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色固体，得率为83％，熔点：184-186℃。HR MS：测定的质量，553.1139，计算的质量553.1153，(M+H)。
实施例71.4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700792
C26H30Cl2N2O3S2                                           C25H28Cl2N2O3S2
Mol.Wt.：553.57                                                    Mol.Wt.：539.54
使用实施例50中所述的一般步骤，用4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[(2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[[1-[(3-甲基硫代)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种白色固体，得率为97％，熔点：186-188℃。HR MS：测定的质量，539.0986，计算的质量539.0996，(M+H)。
实施例72.1-[3-(甲基磺酰基)丙基]环丁烷羧酸乙酯。
C11H20O2S                                                     C11H20O4S
Mol.Wt.：216.34                                                     Mol.Wt.：248.34
使用实施例46中所述的一般步骤，用1-(3-(甲基硫代)丙基)环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-[3-(甲基磺酰基)丙基]环丁烷羧酸乙酯，无色油，得率为87％。HR MS：测定的质量，248.1084，计算的质量248.1082，(M+)。
实施例73.1-[3-(甲基磺酰基)丙基]环丁烷羧酸乙酯。
Figure C0080439700802
C11H20O4S                                                     C9H16O4S
Mol.Wt.：248.34                                                     Mol.Wt.：220.29
使用实施例43中所述的一般步骤，用1-(3-(甲基磺酰基)丙基)环丁烷羧酸乙酯作起始物质，制备1-[3-(甲基磺酰基)丙基]环丁烷羧酸，白色固体，得率为76％。HR MS：测定的质量，220.0770，计算的质量220.0769，(M+)。
实施例74.4-(硝基)-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
使用实施例45中所述的一般步骤，制备N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种白色无定形固体，得率为76％。
HR MS：测定的质量，427.1526，计算的质量427.1539，(M+H)。
实施例75.N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯。
C19H26N2O7S                                                 C19H26N2O6S2
Mol.Wt.：426.49                                                    Mol.Wt.：442.55
使用实施例47中所述的一般步骤，用N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作为起始物质，制备N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯，一种黄色胶粘固体，得率为88％。HR MS：测定的质量，443.1309，计算的质量443.1310，(M+H)。
实施例76.4-氨基-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
C19H26N2O6S2                                                 C19H28N2O4S2
Mol.Wt.：442.55                                                     Mol.Wt.：412.57
使用实施例48中所述的一般步骤，用N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-氨基-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种吸湿性黄色固体，得率为97％。HR MS：测定的质量，413.1556，计算的质量413.1570，(M+H)。
实施例77.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700821
使用实施例49中所述的一般步骤，用4-氨基-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为82％。HR MS：测定的质量，585.1056，计算的质量585.1051，(M+H)。
实施例78.4-[((2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700822
C26H30Cl2N2O5S2                                              C25H28Cl2N2O5S2
Mol.Wt.：585.56                                                      Mol.Wt.：571.54
使用实施例50中所述的一般步骤，用4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[((2，6-二氯苯基羰基)氨基]-N-[[1-[(3-甲基磺酰基)丙基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体，得率为87％。HR MS：测定的质量，571.0894，计算的质量571.0895，(M+H)。
实施例79.2-氯-5-(三氟甲基)苯酚三氟甲磺酸酯。
Figure C0080439700831
C7H4ClF3O                                    C8H3ClF6O3S
Mol.Wt.：196.55                                    Mol.Wt.：328.62
在-70℃，向2-氯-5-(三氟甲基)苯酚(24.4mmol，4.8g)的二氯甲烷(160mL)溶液中加入DMAP(54.0mmol，6.7g)，接着在-70℃加入三氟甲磺酸酐(36.6mmol，10.32g，6.16mL)。加完后，在该温度下把混悬液搅拌30分钟，然后加热到室温并且再搅拌3小时，这时反应混合物的TLC表明没有起始物质存在。用水(100mL)稀释混合物并分离两相。用二氯甲烷(100mL)萃取含水相。用盐水溶液冲洗合并的二氯甲烷萃取液并在硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并真空除去溶剂得到白色悬浮液，用己烷∶乙醚(4∶1)洗脱的硅胶柱色谱层析法纯化得到6.8g(85％)的无色油。HR MS：测定的质量，327.9388，计算的质量327.9392，(M+)。
实施例80.2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
C8H3ClF6O3S                                      C8H4ClF3O2
Mol.Wt.：328.62                                          Mol.Wt.：224.56
把250mL压力瓶中装入2-氯-5-(三氟甲基)苯酚三氟甲磺酸酯(20.6mmol，6.76g)、Pd(OAc)2(1.71mmol，384mg)和dPPP(1.71mmol，701mg)。把烧瓶用隔膜封闭并用氩气抽空三次。用注射器连续加入乙腈(114mL)、三乙胺(225.3mmol，30.7mL)和水(22.2mL)。用特氟隆衬盖替换橡胶隔膜。用一氧化碳(40psi)给烧瓶加压并释放气体。把该过程重复三次并最后在压力下把混合物搅拌5分钟。然后把烧瓶与一氧化碳圆锥体断开并浸入预热的油浴(83-85℃)并搅拌2小时。用一氧化碳给烧瓶加压并再搅拌1小时。然后，把反应混合物冷却到室温并释放压力。用乙醚(250mL)和25mL 0.1N氢氧化钠。把该酸萃入水(2×100mL)。用1.0N的盐酸中和合并的水萃取液并把该酸萃入乙醚(3×100mL)。用盐水溶液冲洗合并的乙醚萃取液并在硫酸镁上干燥。滤除干燥剂并在真空除去溶剂得到淡黄色固体粗品。把该固体溶于乙醚(2×100mL)并用1.0N氢氧化钠溶液(2×50mL)萃取。然后，酸化含水相并用乙醚(2×100mL)萃取。用盐水溶液(100mL)冲洗合并的乙醚萃取液并在硫酸镁上干燥。过滤和浓缩溶液后，得到1.6g(35％)的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸，白色固体，熔点：82-83.5℃。HR MS：测定的质量，223.9852，计算的质量223.9851(M+)。
实施例81.4-[[[(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
使用实施例52中所述的一般步骤，用4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[[(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体，得率为97％。
HR MS：测定的质量，633.1477，计算的质量633.1471(M+H)。
实施例82.4-[[[(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
C28H32ClF3N2O5S2                                            C27H30ClF3N2O5S2
Mol.Wt.：633.14                                                      Mol.Wt.：619.12
使用实施例50中所述的一般步骤，用4-[[[(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯作起始物质，制备4-[[[(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体，得率为75％。
HR MS：测定的质量，619.1315，计算的质量619.1318(M+H)。
实施例83.4-[[(2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯。
Figure C0080439700851
在0℃向2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶羧酸(0.84mmol，184mg)的二氯甲烷(10mL)和DMF(3-滴)的悬浮液中滴加草酰氯(1.14mmol，146mg，0.1mL)2-3分钟。加入后，在0℃搅拌30分钟，然后将其加热到室温。在室温再把透明溶液搅拌2小时。真空除去溶剂并在高真空下干燥残余物1小时。在室温向4颈声处理烧瓶中4-氨基-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(0.7mmol，298mg)和大孔树脂A-21(1.4mmol，900mg)的乙酸乙酯(10mL，在4A分子筛上存放)混合物中加入上述制备的酸性氯化物的乙酸乙酯(6mL)。使混合物声处理30分钟并且用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释和分离两相。用乙酸乙酯(50mL)萃取含水相并且用盐水溶液(100mL)冲洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥。滤除干燥剂后，真空浓缩溶液并用反相HPLC纯化残余物得到139mg(32％)的4-[[(2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯，一种无定形白色固体。HR MS：测定的质量，628.2122，计算的质量628.2127(M+H)。
实施例84.4-[[(2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
在室温，向4-[[(2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸甲酯(0.2mmol，125mg)的乙醇(7mL)悬浮液中加入1.0M氢氧化钠溶液(5.0mL)。在几分钟内，它变成透明溶液，将其加热到45-55℃并搅拌4小时，这时混合物的TLC分析表明没有起始物质存在。然后，将其冷却到室温并真空除去乙醇。把残余物用反相HPLC纯化得到67.5mg(55％)4-[[(2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，一种无定形白色固体。HR MS：测定的质量，614.1970，计算的质量614.1970(M+H)。
实施例85.4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-溴苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700861
                                                                     C23H17BrCl2N2O3S
                                                                      Mol.Wt.：552.27
使用实施例35到39中所述的方法，用2-溴苯甲酸作起始物质，制备标题化合物。HR MS：测定的质量，550.9593，计算的质量550.9598(M+H)。
实施例86.4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-苯基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[[(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸和4-[(2R，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-苯基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[[(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
Figure C0080439700862
                                                               C36H41N3O5S
                                                                Mol.Wt.：627.79
使用实施例26到29中所述的步骤，制备标题化合物。在甲酯阶段用色谱层析法分离异构体。对2S，4R异构体来说，HR MS：测定的质量，650.2670，计算的质量650.2665(M+Na)。对2R，4R异构体来说，HR MS：测定的质量，650.2679，计算的质量650.2665(M+Na)。
测定法：
1.VLA-4/VCAM-1筛选测定法
用固相双抗体ELISA定量分析VLA-4拮抗药的活性，该活性被定义为其与固定的VCAM-1结合的竞争能力。测定与VCAM-1结合的VLA-4(α4β1整合蛋白)是使用抗整合蛋白β1抗体的络合物：偶合-HRP的抗小鼠IgG：显色底物(K-蓝)。首先需要给96孔平皿(Nunc Maxisorp)涂上人的重组VCAM-1(在100μlPBS中有0.4μg)、密封各个平皿，然后把平皿在4℃放置18小时。接着用250μl 1％的BSA/0.02％NaN3阻断包被VCAM的平皿来减少非特异性结合。在测定那天，用VCAM测定缓冲液(200μl/孔的50mMTris-HCl，100mM NaCl，1mM MnCl2，0.05％Tween 20；pH7.4)冲洗所有的平皿两次。把实验化合物溶于100％DMSO，然后用1mg/mL BSA补给的VCAM测定缓冲液(即最终DMSO＝5％)稀释到1∶2。进行1∶4的系列稀释得到各实验化合物的浓度在0.005nM-1.563μM范围内。把各稀释液每孔100μl加入VCAM包被的平皿，接着用10μl的来源于Ramos细胞的VLA-4。接着在平台振摇器上把这些平皿混合1分钟，在37℃孵育2小时，然后用200μl/孔VCAM分析缓冲液冲洗四次。向各孔(0.6μl/mLVCAM分析缓冲液+1mg/mL BSA)中加入100μl的小鼠抗人整合蛋白β1抗体并且在37℃孵育1小时。在孵育期结束时，把所有的平皿用VCAM分析缓冲液(200μl/孔)冲洗四次。然后向各孔中加入相应的第二种抗体HRP-偶连的羊抗鼠IgG(100μl/孔@1∶1800稀释液VCAN分析缓冲液+1mg/mL BSA)，接着在室温孵育1小时并用VCAM分析缓冲液冲洗三次(200μl/孔)结束。每孔中加入100μl K-蓝开始显色(15分钟孵育，室温)并通过向每孔中加入100μlRED Stop缓冲液结束。然后在650nM的UV/Vis分光光度计读取所有平皿的数值。结果按照总结合的抑制％计算(即，VLA-4+没有实验化合物的VCAM-1)。对本发明化合物的选择性数据显示在下表：
2.Ramos(VLA-4)/VCAM-1细胞为主的筛选测定方案
物质：
用免疫亲和性色谱层析法从CHO细胞培养基中纯化可溶性人VCAM-1重组体(5-和7-Ig2结构域混合物)并保留在含有0.1M Tris-甘氨酸(pH7.5)、0.1M NaCl、5mM EDTA、1mM PMSF、0.02％NaN3和10μg/mL亮肽素的溶液中。从Molecular Probes公司中预先购买Calcein-AM。
方法：
用Ramos-VCAM-1细胞粘附测定法定量分析VLA-4(α4β1整合蛋白)拮抗药的活性，即该活性定义为与细胞表面的VLA-4竞争其与固定的VCAM-1结合的能力。用荧光染料(Calcein-AM)标记支撑细胞表面VLA-4的Ramos细胞，并在有或没有实验化合物存在时使其与VCAM-1结合。与粘附细胞相关的荧光强度的减弱(％抑制)反映了实验化合物VLA-4介导细胞粘附的竞争性抑制。
首先，需要给96孔平皿(Nunc Maxisorp)涂上人重组体VCAM-1(在100μlPBS中有100ng)、密封各个平皿，然后把平皿在4℃放置18小时。接着用0.05％的Tween-20的PBS将VCAM包被的平皿冲洗两次，然后用200μl的阻断缓冲液(1％的BSA/0.02％乙基汞硫代水杨酸钠)阻断1小时(室温)来减少非特异性结合。在用阻断缓冲液孵育后，把平皿倒位、印迹和抽吸保留的缓冲液。然后用300μlPBS冲洗各平皿，倒位并抽吸保留的PBS。
把实验化合物溶于100％的DMSO，然后用VCAM细胞粘附测定缓冲液(4mMoCaCl2，4mM MgCl2的50mMTRIS-HCl，pH7.5)稀释1∶25(最终DMSO＝4％)。对各化合物进行8个系列1∶4稀释液(一般浓度范围1nM-12,500nM)。把100μl/孔各稀释液加入VCAM包被的平皿中，接着加入100μl的Ramos细胞(200,000细胞/孔，1％BSA/PBS)。把含有实验化合物和Ramos细胞的平皿在室温孵育45分钟，之后加入165μl/孔PBS。把平皿倒位除去非粘附性细胞、印迹并加入300μl/孔PBS。再把平皿倒位、涂污并轻微地抽吸保留的缓冲液。向各孔中加入100μl Lysis缓冲液(0.1％SDS 50mMTRIS-HCl，pH8.5)并在旋转振摇平台上振荡2分钟。然后把这些平皿在Cytofluor2300(Millipore)荧光测定系统(激发＝485nm，发射＝530nm)上读取荧光强度的数值。
3.MadCAM RPMI 8866细胞基础测定法
用RPMI 8866细胞基础测定法定量分析MadCAM结合活性。用荧光染料(calcein AM)标记支撑细胞表面MadCAM的RPMI 8866细胞并在有或没有实验化合物存在下使其与MadCAM结合。与粘附细胞相关的荧光强度的减弱(％抑制)反映了实验化合物用MadCAM介导细胞粘附的竞争性抑制。
首先，需要给96孔平皿(Nunc F96 Maxisorp)涂上25ng/孔的MadCAM(100μl/孔包被缓冲液：10mM碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液，0.8g/L碳酸氢钠，1.55g/L碳酸氢钠，用1N盐酸调节pH到9.6)、密封并包裹各平皿并把平皿冷冻至少24小时。接着用0.05％的Tween-20的PBS冲洗两次MadCAM包被的平皿，然后用阻断缓冲液(1％无脂肪的无水牛奶PBS)在室温阻断至少1小时来减少非特异性结合。在用阻断缓冲液孵育后，用PBS冲洗平皿、手工印迹和抽吸保留的液体。
把RPMI 8866细胞(2×106个细胞/ml×10ml，每平皿×平皿数)转移到装有PBS的50ml离心管中并以200×g旋转8分钟，之后把PBS倒出并将小珠再悬浮于10×106个细胞/ml的PBS中。向细胞中以5μl/mlPBS加入Calcein(用200μl来自5mg/ml冷冻储藏的DMSO稀释)。在37℃黑暗处孵育30分钟后，用PBS冲洗细胞并以2×106个细胞/ml再悬浮于细胞缓冲液(RPMI 1640培养基(无添加剂))中。
把实验化合物溶于100％DMSO中，然后在结合缓冲液(1.5mMCaCl2，0.5mMMnCl2的50mM TRIS-HCl，用氢氧化钠调节pH为7.5)中稀释1∶25。把剩余的稀释液加入稀释缓冲液(4％DMSO的结合缓冲液——以1∶2稀释孔时，DMSO最终浓度为2％)。对各实验化合物进行一系列稀释。把129μl结合缓冲液放在MadCAM-包被的平皿中的第1排孔中。向其余孔中加入100μl/孔稀释缓冲液，接着加入5.4μl各实验化合物的适当稀释液(一式三份)。加入100μl的细胞(200,000个细胞/孔)。对照孔含有100μl稀释缓冲液+100μl细胞缓冲液，和100μl稀释缓冲液+100μl细胞缓冲液。在室温把平皿孵育45分钟，之后加入150μl/孔PBS。把平皿倒位除去非粘附的细胞，印迹并加入200μl/孔PBS。再把平皿倒位、印迹并轻轻抽吸剩余缓冲液。向各孔中再加100μlPBS。然后在荧光测定系统读取平皿的荧光强度数值(激发＝485nm，发射＝530nm，灵敏度＝2)。进行线性回归分析得到各化合物IC50。结果如下表显示：
    实施例   ELISA IC50nM   Ramos IC50   RPMI IC50
    3     4.0     66.5
    10     1.5     33
    11     5.6     42.5
    18     0.47     60
    25     6.0     101
    29     220
    34     4,180
    39     784
    50     30
    53     148
    62     8     8.7
    64     87
    71     926
    78     341
    82
    84     3.5     83
[实施例4.特应性灵长目动物的急性气道炎症
使用Turner等所述的修正方案(Turner等，1994)测定猴子的气道炎症。在该实验中使用体重在3.6-5.8kg的成年雄性猕猴(Macacafascicularis，Hazelton实验室，Denver，PA)。所有动物都对Ascaris suum具有阳性的皮肤和气道反应并当使用蛔虫提取液的气雾剂时，对乙酰甲基胆碱(MCh)的敏感度至少增加3倍。
在每一实验当天，用盐酸氯胺酮12mg/kg和赛拉嗪0.5mg/kg麻醉动物，插有带套的气管内用的导管(3mm，Mallinckrodt Medical，St.Louis，MO)，然后坐在特别设计的Plexiglass椅子(Plas-Labs，Lansing，MI)的上部位置。把气管内用的导管连接到加热的Fleisch呼吸速度描记器上。通过用连接到该呼吸速度描记器上的Validyn微分气压换能器(DP45-24)测定气流。通过连接在气管内用的导管和插入位于左乳头下肋间空间的18-径计的胸膜内针之间的第二个Validyne换能器(DP45-24)测定经肺的气压。用如上所述的Modular仪器数据获得系统记录气压和气流并计算RL。在各个实验当天测定全部动物的基线RL，其平均值大约0.04cm H2O/ml/秒。
方案
动物受到为时60秒的A.Suum提取液的气雾剂作用而诱发气道炎症。该气雾剂通过连接到气管内用导管的喷雾器(De Vilbiss Model 5000，HealtCare Inc.，Somerset，PA)输送。对各动物使用的提取液的浓度预先测定(500到50,000PUN)，此浓度至少要引起气道抵抗的双倍。抗原激发后24小时，如前所述麻醉动物并将其放置在不锈钢桌上。气道炎症的测定是把儿科支气管镜插入气道腔下大约第4或5段支气管并用3×2ml等份Hanks平衡盐溶液轻轻灌洗。然后用标准的血液学技术分析该收集的灌洗液中的总细胞数和差异细胞数。
药物治疗
在抗原激发前2小时，动物口服给药接受药物或载体。实施例1的化合物引起灌洗液中炎症细胞数和百分比相对于载体治疗的对照动物显著降低。

Claims (28)

1.一种式1的化合物：
Figure C008043970002C1
其中X是下式的基团：
其中：
R15是卤素、硝基、低级烷基、全氟低级烷基；
R16是氢、卤素、硝基、低级烷基、或全氟低级烷基；或者
X是具有通式X-2的基团：
Figure C008043970002C3
其中Het是含有1、2或3个杂原子的5-或6-节杂芳环，杂原子选自于N、O和S，或者
Het是含有1、2、3或4个杂原子的9-或10-节双环杂芳环，杂原子选自于N、O和S；
R15和R16如上X-1中所述；
R30是氢或低级烷基；和p是0到1的整数；
或X是通式X-3的基团：
Figure C008043970003C1
其中：
R18是取代的或没有被取代的芳基，所述的取代基选自低级烷氧基、卤素；
R19是被取代的或没有被取代的低级烷基，其中所述的取代基为苯基或吡啶基，其中的苯基或吡啶基可任选进一步被低级烷氧基取代；和
R20是低级烷酰基；
并且Y是具有通式Y-1的基团：
Figure C008043970003C2
其中：
R22和R23各自是氢、低级烷基、低级烷氧基、硝基、低级烷基硫、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、卤素或全氟低级烷基，并且R22和R23中至少一个不是氢，并且
R24是氢、低级烷基、低级烷氧基、硝基、或卤素；
或Y是具有下列通式Y-2的基团：
其中：
Het是由碳原子连接的五节或六节杂芳环，其中该环包括选自于N、O和S中的一个、两个或三个杂原子并且R30和R31各自是氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基或芳基并且R30和R31中至少一个是与连接点相邻，p是0或1的整数，
或Y是具有通式Y-3的基团：
Figure C008043970004C1
其中：
R25是低级烷基，或者为通式R26-(CH2)e-的基团，R26是低级烷氧基、低级烷基硫、低级烷基磺酰基，或者R26是具有通式-NR28R29的基团，
其中：
R28是H，R29是氢、低级烷基氨基羰基，
Q是-(CH2)f-或者是一个键，
e是从0到4的整数，
f是从1到3的整数，并且
用点线表示的键可被氢化，或不被氢化；
在上述定义中，低级烷基为C1-6烷基；低级烷氧基为C1-6烷氧基；低级烷酰基为C1-6烷酰基；芳基选自苯基或萘基；以及药学上可接受的盐和酯。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是下式的基团：
其中：
R15是卤素、硝基、低级烷基、全氟低级烷基；
R16是氢、卤素、硝基、低级烷基、全氟低级烷基；或者
X是具有通式X-2的基团：
Figure C008043970004C3
其中Het是含有1、2或3个杂原子的5-或6-节杂芳环，杂原子选自于N、O和S；
R15和R16如上X-1中所述；
R30是氢或低级烷基；和p是0到1的整数；
或X是通式X-3的基团：
其中：
R18是苯基；
R19是被取代的或没有被取代的低级烷基，其中所述的取代基为苯基或吡啶基和
R20是低级烷酰基；
并且Y是具有通式Y-1的基团：
Figure C008043970005C2
其中：
R22和R23各自是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟低级烷基并且R22和R23中至少一个不是氢，并且
R24是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
或Y是具有下列通式Y-2的基团：
其中：
Het是由碳原子连接的五节或六节杂芳环，其中该环包括选自于N、O和S中的一个、两个或三个杂原子并且R30和R31各自是氢、低级烷基、卤素或全氟低级烷基，并且R30和R31中至少一个是与连接点相邻，p是0或1的整数，
或Y是具有通式Y-3的基团：
Figure C008043970005C4
其中：
R25是低级烷基，或者为通式R26-(CH2)e-的基团，R26是低级烷氧基、低级烷基硫、低级烷基磺酰基，或者R26是具有通式-NR28R29的基团，
其中：
R28是H，R29是氢、低级烷基氨基羰基，
Q是-(CH2)f-或者是一个键，
e是从0到4的整数，
f是从1到3的整数，并且
用点线表示的键被氢化；
以及药学上可接受的盐和酯。
3.权利要求1的化合物，其中R15和R16分别是氯或氟。
4.权利要求1所述的化合物，其中X-1选自于下列基团：
Figure C008043970006C1
5.权利要求1所述的化合物，其中X是具有通式X-2的基团：
Figure C008043970006C2
p、R15、R16和R30如权利要求1所述；Het是含有1、2或3个杂原子的5-或6-节杂芳环，杂原子选自于N、O和S，或者
Het是含有1、2、3或4个杂原子的9-或10-节双环杂芳环，杂原子选自于N、O和S。
6.权利要求5所述的化合物，其中Het是含有1、2或3个氮原子、或者氮和硫、或者氮和氧的5-或6-节单环杂芳环。
7.权利要求5所述的化合物，其中Het是含有1到3个氮原子的9或10节双环杂芳环。
8.权利要求5所述的化合物，其中R15是硝基、低级烷基、全氟低级烷基。
9.权利要求5所述的化合物，其中Het是含有1或2个氮原子的6节单环杂芳环或者Het是含有1个氮原子的10节双环杂芳环，R15是低级烷基或全氟低级烷基并且R16是氢、低级烷基或全氟低级烷基，并且R30不存在。
10.按照权利要求5所述的化合物，其中X-2选自于下列基团：
Figure C008043970007C1
11.权利要求1所述的化合物，其中X是具有下列通式X-3的基团：
并且R18、R19和R20如权利要求1所述。
12.权利要求11所述的化合物，其中R18是苯基。
13.权利要求11所述的化合物，其中R19是被吡啶基和苯基取代的或没有被取代的低级烷基。
14.权利要求1所述的化合物，其中X是下式的基团：
Figure C008043970007C3
其中：
R15是卤素、低级烷基、全氟低级烷基；
R16是氢、卤素、低级烷基或全氟低级烷基；或者
X是具有通式X-2的基团：
Figure C008043970007C4
其中Het是吡啶基或嘧啶基；
R15和R16如上X-1中所述；
R30是氢或低级烷基；和p是0到1的整数；
或X是通式X-3的基团：
Figure C008043970008C1
其中：
R18是苯基；
R19是被取代的或没有被取代的低级烷基，其中所述的取代基为苯基或吡啶基和
R20是低级烷酰基；
并且Y是具有通式Y-1的基团：
Figure C008043970008C2
其中：
R22和R23各自是氢、F、Cl、Br、CH3、C2H5并且R22和R23中至少一个不是氢，并且
R24是氢或低级烷基；
或Y是具有下列通式Y-2的基团：
其中：
Het是由碳原子连接的五节或六节杂芳环，其中该环包括选自于N、O和S中的一个、两个或三个杂原子并且R30和R31各自是氢、低级烷基、卤素或全氟低级烷基，并且R30和R31中至少一个是与连接点相邻，p是0或1的整数，
或Y是具有通式Y-3的基团：
其中：
R25是通式R26-(CH2)e-的基团，R26是低级烷氧基、低级烷基硫、低级烷基磺酰基，或者R26是具有通式-NR28R29的基团，
其中：
R28是H，R29是氢、低级烷基氨基羰基，
Q是-(CH2)f-或者是一个键，
e是从2到4的整数，
f是从1到2的整数，并且
用点线表示的键被氢化；
在上述定义中，低级烷基为C1-6烷基；低级烷氧基为C1-6烷氧基；低级烷酰基为C1-6烷酰基；
以及药学上可接受的盐和酯。
15.权利要求11所述的化合物，其中R18是苯基，R19是被吡啶基或苯基取代的或没有被取代的低级烷基并且R20是低级烷酰基。
16.权利要求11所述的化合物，其中R18是没有被取代的苯基；R19是苯基低级烷基；并且R20是低级烷酰基。
17.权利要求11所述的化合物，其中X-3是选自于下列基团：
Figure C008043970010C1
18.权利要求17所述的化合物，其中R22是氢、低级烷基、全氟低级烷基或卤素；R23是低级烷基、全氟低级烷基或卤素；以及R24是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素。
19.权利要求17所述的化合物，其中Y-1是选自于下列基团：
Figure C008043970011C1
20.权利要求18所述的化合物，其中Y-2中的Het是含有1、2或3个杂原子的6节杂芳环，杂原子选自于N、O和S。
21.权利要求19所述的化合物，其中杂原子是N。
22.权利要求19所述的化合物，其中Y-2是选自于下列基团：
23.权利要求21所述的化合物，其中在Y-3中的R25是R26-(CH2)e，e是0-4的整数，R26是低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫、或NHR29其中R29是低级烷基氨基羰基，并且用点线表示的键是被氢化的。
24.权利要求1所述的化合物，其中Y-3是选自于下列基团：
Figure C008043970012C1
25.权利要求1所述的化合物，选自于下组：
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氯-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[(4-甲基磺酰基)-丁基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-溴苯基)-硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)-硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[(2-氟苯基)-硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[2-(三氟甲基)-苯基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-吡啶基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[(2-乙基-6-甲基苯基)硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-[2-(乙酰基氨基)-乙基]环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
[[1-[2-[[(甲基氨基)羰基]氨基]乙基]环戊基]硫代甲基]-4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲基磺酰基)-丁基]环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(3-甲基硫)丙基]-环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二氯苯基)羰基]氨基]-N-[[1-(3-甲基磺酰基)丙基]-环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，6-二甲基-3-吡啶基羰基)氨基]-N-[[1-(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[[4-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲基磺酰基)丁基]-环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[[(2，4-二甲基-6-三氟甲基-3-吡啶烷基)羰基]氨基]-N-[[1-(4-甲基磺酰基)丁基]-环丁基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸，
4-[(2S，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-苯基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[[(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸或者
4-[(2R，4R)-3-乙酰基-2-苯基-4-[(3-苯基)甲基]-5-氧代-咪唑烷-1-基]-N-[[(4-甲基磺酰基)丁基]-环戊基]硫代甲基]-L-苯基丙氨酸。
26.一种治疗或预防风湿性关节炎、多发性硬化、肠炎和气喘的药物制剂，它含有权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯和可相容的药用载体物质。
27.一种制备治疗或预防风湿性关节炎、多发性硬化、肠炎和气喘的药物制剂的方法，包括把一种或多种权利要求1-25中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及根据需要的一种或多种治疗学上有价值的物质，与可配伍的药用载体物质一起制成盖伦服药形式的制剂。
28.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，该药物含有权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯作活性成分，其中所述的疾病为风湿性关节炎、多发性硬化、肠炎和气喘。
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