CN1439006A - 具有抗细菌、抗真菌或抗肿瘤活性的新的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有以下一个或多个活性的新的化合物：抗细菌活性、抗真菌活性和抗肿瘤活性。该化合物具有化学式(I)。也提供了含有这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物的方法。

Description

具有抗细菌、抗真菌或抗肿瘤 活性的新的化合物
                    相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请No.60/214,478的优先权，该临时申请是在2000年6月27日申请的，并且它的公开内容在此整体引用作为参考。
                         发明背景
发明领域
本发明提供了具有以下一个或多个活性的新的化合物：抗细菌活性、抗真菌活性和抗肿瘤活性。也提供了含有这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物的方法。
现有技术描述
抗细菌的纺锤菌素和偏端霉素对双链DNA小沟中富含AT的序列的结合是一种研究得相当多的现象。由于此类结合能用来调节DNA表达，例如，通过阻断和/或替换调节蛋白，或通过抑制作用于DNA的酶(如逆转录酶或拓扑异构酶)活性，因此对这种结合的优化是近来许多研究的主题。
如Bailly和Chaires在最近的一篇评论中(Bioconj.Chem.9(5)：513-38，1998)所描述的，纺锤菌素和偏端霉素的吡咯酰胺单元比完美匹配小沟中对应碱基对序列所需的要长约20％。因此，在具有多个结合部分的寡聚类似物中，连续的结合部分会和小沟中的碱基对不相匹配。因此一些研究已经指向含有不同接头的纺锤菌素或偏端霉素的二聚体，以改善对较长目标序列的结合。在这些报道中，确定了多种纺锤菌素或偏端霉素的二聚体的效果，例如，在抑制由HIV-1逆转录酶引起的转录中的效果(M.Filipowsky等人，Biochemistry35：15397-410，1996)，在对哺乳动物DNA拓扑异构酶I的抑制中的效果(Z.Wang等人，Biochem.Pharmacol.53：309-16，1997)或在对HIV 1整合酶的抑制中的效果(N.Neamati等人，Mol.Pharmacol.54：280-90，1998)。
在这些研究中，优选的接头包括对亚苯基、反式乙烯基、环丙基、3，5-吡啶基，以及6碳和8碳的脂肪链。这些接头中的几种限制了围绕连接基团的旋转，从而缩小了纯单齿结合的程度(例如只有一个纺锤菌素部分结合；见Bailly)，但在灵活接头的情况下，上述现象可以出现。但是，Kissinger等人(Chem.Res.Toxicol.3(2)：162-8，1990)报道，同烷基和亚烷基接头相比，芳香基连接的基团降低了DNA结合的亲和力，Neamati等人(上面引用的)报道反式乙烯基连接的化合物的效能(在抑制HIV-1整合酶中)比“更僵硬的”环丁基和降冰片烷基接头的效能高许多倍。Wang和Bailly建议，在某些应用中，较僵硬的接头(环丙基和对亚苯基)不允许对位于接头两侧的两个纺锤菌素部分的优化的同时(双齿)结合。因此，就需要提供减少单齿结合但又为双齿结合提供合适几何形状的接头。随着抗生素/抗真菌抗性的生物的增加，就需要开发新的化合物来治疗由这些抗生素/抗真菌抗性生物引起的疾病。本发明的化合物满足这一需要。
                         发明概述
本发明提供了具有以下一个或多个活性的新的化合物：抗细菌活性、抗真菌活性和抗肿瘤活性。特别的，本发明的化合物是用下面的化学式(I)表示的或者是其药学上可接受的酸加成的盐：
Figure A0181188500171
其中：
Z1和Z2独立地是-NR3-(其中R3是氢或烷基)或-O-；
R1和R2独立地是取代的烷基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，前提是R1和R2中的至少一个是能够形成药学上可接受的酸加成的盐的基团；
R3是氢、烷基，或者R3和R1或R2与它们所连接的原子形成杂环；
X2是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、链烯基、炔基、环烷基或杂环；
X1和X3独立地是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
在第二个方面中，本发明涉及治疗细菌和/或真菌感染的方法，该方法包括施用治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物或它们的药学上可接受的酸加成的盐。
在第三个方面中，本发明涉及通过抑制拓扑异构酶来治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物或它们的药学上可接受的酸加成的盐。
在第四个方面中，本发明涉及药物组合物或其药学上可接受的酸加成的盐和药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物含有治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物。
                        附图简述
FIG.1说明了本发明的一些代表性的化合物。
FIG.2说明了本发明较具代表性的化合物。
FIG.3-4说明了本发明更具代表性的化合物。
FIG.5说明了具有抗细菌活性的化合物的例子。
FIG.6说明了具有抗真菌活性的化合物的例子。
方案1-5说明了具有化学式(I)的化合物7、11-15、20、22和25的特定合成途径。
方案6-13说明了具有化学式(I)的多种化合物的合成途径。
                         发明详述
本发明涉及具有以下一个或多个活性的新的化合物：抗细菌活性、抗真菌活性和抗肿瘤活性。但是，在更具体地描述本发明之前，先定义下面的术语：
除非另外说明，下面这些用于说明书和权利要求书的术语具有以下的含义：
“烷基”表示具有1到10个碳原子(优选1到6个碳原子)的饱和的直链或支链的单价烃基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
“取代的烷基”表示具有1到10个碳原子(优选1到6个碳原子)的饱和的直链或支链的单价烃基，该烃基被1到5个基团(优选1或2个基团)取代，这些基团选自羟基、烷氧基、酰基、酰氨基、卤素、硫、硫代烷氧基、酰氨基、氨基、单取代或双取代的氨基、羧基、脒基、胍基、偕胺肟(amidoxime)、磺酰氨基、环烷基、杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-NRSO2NR′R″(其中R是氢或烷基，R′和R″独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基)。代表性的例子包括，但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2-羟基-2-羟甲基乙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙酰基乙基、3-乙酰基丙基、2-乙酰氨基乙基、3-乙酰氨基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、3-哌嗪-1-基丙基、3-脒基丙基、3-胍基丙基、2-咪唑-2-基乙基、3-咪唑-2-基丙基等。
“亚烷基”表示具有1到6个碳原子的饱和直链或支链的二价烃基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、2，2-二甲基-1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、2-甲基-1，2-亚丙基、亚丁基、戊二烯亚戊基等。
“链烯基”表示具有2到6个碳原子的直链单价烃基或具有3到6个碳原子的支链单价烃基，并且至少含有一个双键，例如，乙烯基、丙烯基等。
“取代的链烯基”表示如此处所定义的链烯基，它被1到3个基团(优选1或2个基团)取代，这些基团选自羟基、烷氧基、酰基、酰氨基、卤素、氨基、单取代或双取代的氨基、羧基、脒基、胍基、磺酰氨基、杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-NRSO2NR′R″(其中R是氢或烷基，R′和R″独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基)。
“炔基”表示具有2到6个碳原子的直链的单价烃基，或具有3到6个碳原子的支链的单价烃基，并且含有至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基等。
“环烷基”表示具有3到6个碳原子的饱和的单价环状烃基，例如环丙基、环戊基、环己基等。
“取代的环烷基”表示如此处所定义的环烷基，其被一、二或三个取代基(优选一个或两个取代基)独立地取代，并且这些取代基选自烷基、烷氧基、取代的烷基、酰基、酰氨基、磺酰氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单取代或双取代的烷基和NRSO2NR′R″(其中R是氢或烷基，R′和R″独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。)。
“磺酰氨基”表示-NRSO2R′基团，其中R是氢或烷基，R′是烷基、取代的烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，例如，甲基磺酰氨基、苄基磺酰氨基、N-甲氨基磺酰氨基等。
“烷氧基”表示-OR基团，其中R是如上所定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“酰基”表示-C(O)R基团，其中R是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂环和此处所定义的杂环烷基，代表性例子包括，但不限于甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基羰基、甘氨酰等。
“酰氨基”表示-NR′C(O)R基团，其中R′是氢或烷基，R是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂环和此处所定义的杂环烷基。代表性的例子包括，但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、苄基碳酰氨基等。优选的酰氨基团包括以下：-NHC(O)CH(NH2)CH3；-NHC(O)CH(NH2)-(CH2)3-NH-C(NH)NH2；-NHC(O)CH(NH2)-CH2-C(O)NH2；-NHC(O)CH(NH2)-CH2-CO2H；-NHC(O)CH(NH2)-CH2-SH；-NHC(O)CH(NH2)-(CH2)2-C(O)NH2；-NHC(O)CH(NH2)-(CH2)2-CO2H；-NHC(O)CH2-NH2；-NHC(O)CH(NH2)-CH2-(C3H2N2)；-NHC(O)CH(NH2)-CH(CH3)CH2CH3；-NHC(O)CH(NH2)-CH2CH(CH3)2；-NHC(O)CH(NH2)-(CH2)4-NH2；-NHC(O)CH(NH2)-(CH2)2-SCH3；-NHC(O)CH(NH2)-CH2Ph；-NHC(O)CH(NH2)-(C4H8N)；-NHC(O)CH(NH2)-CH2OH；-NHC(O)CH(NH2)-CH(OH)CH3；-NHC(O)CH(NH2)-CH2-(C8H6N)；-NHC(O)CH(NH2)-CH2-Ph-p-OH；和-NHC(O)CH(NH2)-CH(CH3)2。
“单取代的氨基”表示-NHR基团，其中R代表烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂环和此处所定义的杂环烷基，代表性的例子包括，但不限于甲氨基、乙氨基、苯氨基、苄氨基等。
“双取代的氨基”表示-NRR′基团，其中R和R′独立地选自烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂环和如此处所定义的杂环烷基。代表性的例子包括，但不限于二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二苯氨基、二苄氨基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选是氟和氯。
“卤代烷基”表示被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“芳基”表示具有6到14个环原子的单价的单环、二环或三环芳香烃基，例如，苯基、萘基或蒽基。
“取代的芳基”表示如上所定义的芳基环，它独立地被一个、两个或三个取代基(优选一个或两个取代基)取代，这些取代基选自烷基、烷氧基、芳氧基、取代的烷基、酰基、酰氨基、磺酰氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单取代或双取代的氨基和-NRSO2NR′R″(其中R是氢或烷基，R′和R″独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基)。
“杂芳基”表示具有5到12个环原子的单价单环、二环或三环基团，并且该基团至少含有一个芳香环，该芳香环含有1个、2个、3个或4个选自N、O或S的环杂原子，剩下的环原子是C，并且杂芳基的连接点位于芳香环上。更特别的是，术语杂芳基包括，但不限于吡啶基、呋喃基、三烯基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并三烯基。
“取代的杂芳基”表示如上所定义的杂芳基环，它独立地被一个、两个或三个取代基(优选一个或两个取代基)取代，这些取代基选自烷基、烷氧基、芳氧基、取代的烷基、酰基、酰氨基、磺酰氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单取代或双取代的氨基和-NRSO2NR′R″(其中R是氢或烷基，R′和R″独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基)。
“芳烷基”、“杂芳烷基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂芳烷基”表示-RaRb基团，其中Ra是亚烷基，Rb是此处所定义的芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，例如，苄基、吡啶-3-基甲基、咪唑基乙基、吡啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“杂环”表示具有5到8个环原子的饱和的非芳香环基团，其中一个或两个环原子是选自NR(其中R独立地是氢、烷基或杂烷基)、O或S(O)n(其中n是0到2的整数)的杂原子，剩下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以选择性地被羰基取代。杂环可以选择性地被一个、两个或三个取代基独立地取代，这些取代基选自烷基、烷氧基、取代的烷基、酰基、酰氨基、磺酰氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单取代或双取代的氨基和-NRSO2NR′R″(其中R是氢或烷基，R′和R″独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基)。更特别的是，术语杂环包括，但不限于四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶基-3-基、哌嗪子基(piperazino)、N-甲基吡咯烷基-3-基、3-吡咯烷子基(pyrrolidino)、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基，以及它们的衍生物。
“杂环烷基”表示-RaRb基团，其中Ra是亚烷基，Rb是如此处所定义的杂环基团，例如，四氢吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂四氢呋喃(dioxoxolan)-4-基甲基、苄基等。
“选择性的”或“选择性地”表示接下去所描述的事件或状态不是一定要出现的，并且该描述包括了该事件或状态出现的情况和不出现的情况。例如，“被烷基选择性地单取代或双取代的杂环”表示该烷基不一定非要存在，该描述包括了杂环基团被烷基单取代或双取代的情况，也包括了杂环基团不被烷基取代的情况。
“羟基或氨基保护基团”指那些在合成步骤中倾向于保护氧原子和氮原子不发生不需要的反应的有机基团。合适的氧和氮保护基团在本领域中是熟知的，例如，三甲代甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、苄基、苄氧基-羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙酰基、2-三甲代甲硅烷基乙磺酰基(SES)等。另外一些可以在T.W.Greene和G.M.Wuts写的《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups inOrganic Synthesis)(第三版，Wiley，New York，1999)以及引用的这方面的文献中找到。
氨基酸指任何自然出现的氨基酸以及其人工合成的类似物和衍生物(如，自然出现的氨基酸的D-立体异构体，如D-苏氨酸)。α-氨基酸含有一个在其上结合了氨基、羧基、氢原子和称为“侧链”的特色基团的碳原子。自然出现的氨基酸的侧链在本领域中是熟知的，它包括例如氢(例如在甘氨酸中)、烷基(如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸中)、芳基烷基(如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(如在酪氨酸中)，以及杂芳基烷基(如在组氨酸中)。非自然的氨基酸在本领域中也是熟知的，例如在以下文献中所述的：Williams(编)《旋光α-氨基酸的合成》(Synthesis of OpticallyActive α-Amino Acids)，Pergamon Press(1989)；Evans等人，J.Amer.Chem.Soc.，112：4011-4030(1990)；Pu等人，J.Amer.Chem.Soc.，56：1280-1283(1991)；Williams等人，J.Amer.Chem.Soc.，113：9276-9286(1991)；以及所有引用的这方面的文献。本发明也包括了非自然氨基酸的侧链。
具有相同分子式但在原子键合性质和健合顺序或原子在空间的排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
不是互为镜像体的立体异构体称为“非对映异构体”。那些互为非叠加的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，它结合了四个不同的基团，就可能有一对对映异构体存在。对映异构体可以通过其非对称中心的绝对构型来表征，并可以通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，也可以通过分子围绕偏振光平面旋转的方式来描述，记为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单个对映异构体或其混合物的形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“消旋混合物”。
本发明的化合物可以含有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可以以单独的I-或(S)-立体异构体或其混合物的形式产生。例如，如果具有化学式(I)的化合物中的R1取代基是2-羟乙基，那么羟基所连的碳原子就是非对称中心，因此具有化学式(I)的化合物就可以以I-或(S)-立体异构体的形式存在。除非另外说明，在说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名倾向于包括单独的对映异构体和其混合物(消旋的或非消旋的)。确定立体化学方法和分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的[见《高级有机化学》(AdvancedOrganic Chemistry)(J.March、John Wiley和Sons，New York，1992)第四版第四章中的讨论]。
“药学上可接受的赋形剂”指在制备药物组合物(该药物组合物通常是安全、无毒并且不具有不需要的生物学或其它方面的特性)中有用的赋形剂，也包括在兽医上和人类药物应用中可接受的赋形剂。用于说明书和权利要求书的“药学上可接受的赋形剂”包括一个和多个此类的赋形剂。
“药学上可接受的酸加成的盐”是指那些保留了游离碱的生物效用和特性的盐，并且这些盐不具有不需要的生物学或其它特性，而且这些盐同无机酸和有机酸一起形成，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
形成药学上可接受的酸加成的盐的基团包括氨基、肼基、脒基、胍基、至少含有一个含氮取代基(如氨基、胍基(uanidine)、脒基、uanidine等)的取代的芳基/杂芳基和取代的烷基基团。
氨基用分子式-NR′R″代表，其中R′和R″独立地是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基，并且R′、R″和它们所连接的氮一起形成一个杂环或杂芳基基团。
肼基用分子式-NHNR′R″代表，其中R′和R″独立地是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基，并且R′、R″和它们所连接的氮一起形成一个杂环或杂芳基基团。
脒基用分子式-C(＝NH)NR′R″代表，其中R′和R″独立地是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基，并且R′、R″和它们所连接的氮一起形成一个杂环或杂芳基基团。
胍基用分子式-NHC(＝NH)NR′R″代表，其中R′和R″独立地是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基，并且R′、R″和它们所连接的氮一起形成一个杂环或杂芳基基团。
具有化学式(I)的化合物可作为前体药物。前体药物是指任何能在体内释放出根据化学式(I)的具有活性的母体药物(当这样的前体药物给哺乳动物主体施用时)。用某种方式修饰具有化学式(I)的化合物中的官能基团，从而制备具有化学式(I)的化合物的前体药物，其中该某种方式是这样一种方式，即用该方式进行的修饰在体内可以裂解而释放出母体药物。前体药物包括具有化学式(I)的化合物，其中化学式(I)中的羟基、氨基或硫氢基团结合在任何能在体内裂解的基团上，从而分别再生出羟基、氨基或硫氢基。前体药物的例子包括，但不限于，具有化学式(I)的化合物中的羟基官能团的氨基甲酸酯(如N，N-二甲氨基-羰基)和酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯的衍生物)等。
对疾病的“治疗”包括：
(3)预防疾病，即不使哺乳动物的疾病的临床症状发展，其中该哺乳动物暴露于疾病源中或预先诱导使其易于患病，但是还没有经历或显示疾病的症状。
(3)抑制疾病，即阻止或减低疾病或其临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状消退。
“治疗上有效量”表示当把化合物施用给哺乳动物以治疗疾病时，足以影响对这种疾病的治疗的化合物的量。“治疗上有效量”依赖于化合物、疾病和其严重程度、被治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。
“抗真菌”或“抗细菌”是指真菌或细菌的生长停止或被抑制。
“抗肿瘤”表示化合物具有抑制肿瘤细胞生长的特性。优选的，当化合物以100μM的浓度与肿瘤细胞系接触时，肿瘤细胞的生长是不经过处理的生长细胞的32％或更少。
“抑菌的”表示化合物具有抑制细菌或真菌繁殖的能力，其中，在除去活性化合物之后，繁殖又能恢复。对于抑菌化合物来说，它的最小抑菌浓度(MBC)大于它的最小抑制浓度(MIC)的4倍。
“杀菌的”或“杀真菌的”表示化合物具有杀死细菌或真菌的性质。杀菌作用/杀真菌作用与抑菌作用或抑真菌作用的区别仅在于前者是不可逆的。例如，被“杀死”的生物不能再繁殖，即使在与活性化合物脱离接触之后。在某些情况下，活性化合物导致细菌或真菌细胞裂解；在另外一些情况下，细菌或真菌细胞仍保持完整，并且可以继续具有代谢活性。杀菌化合物显示了小于4X MIC的MBC。类似的，杀真菌的化合物显示了小于4X MIC的最小杀真菌浓度(MFC)。
“最小抑制浓度”或“MIC”指完全抑制待测生物的生长所必需的化合物的最小浓度。本发明中具有MIC至少为1mM的化合物在下面的实施例中描述的试验中是有活性的。优选的化合物具有500μM的MIC，更优选的MIC为100μM。
“dsDNA”表示双链DNA。
                      优选实施方案
尽管在发明概述中对本发明作了最广泛的限定，一些具有化学式(I)的化合物仍是优选的。
(A)一类优选的化合物是那些Z1和Z2为-NH-的。
(B)另一类优选的化合物是那些X2为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的化合物。
(C)另一类优选的化合物是那些X1和X3独立地是杂芳基或取代的杂芳基的化合物。
(D)另一类优选的化合物是那些R1和R2独立地是取代的烷基的化合物。
(E)另一类优选的化合物是那些X2为选自以下部分的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基部分的化合物：
Figure A0181188500281
Figure A0181188500301
其中：
R5是氢、烷基或取代的烷基；
R6是氢、烷基、卤素或烷氧基；
R7是氢、烷基或卤素；
R8是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基或卤素；
R9是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、硝基或卤素；
R10是氢或烷基；
R11是氢或烷基；
R12是氢或烷基。
(F)另一类优选的化合物是那些X1和X3为独立地选自以下部分的杂芳基或取代的杂芳基部分的化合物：
Figure A0181188500311
其中：
R6是氢、烷基、卤素或烷氧基；
R13是氢或烷基；
R14是氢、烷基、取代的烷基或芳烷基。
(G)另一类优选的化合物是那些R1和R2为独立地选自以下部分的取代的烷基部分的化合物：
Figure A0181188500312
其中：
R15是氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基或者R15和R16一起与它们所连接的原子形成杂环；
R16是氢、羟基、烷基或环烷基；
R17、R18、R19和R20独立地是氢或烷基；
R21是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或酰基；
R22是氢或烷基，或者R22和R23一起与它们所连接的原子形成杂环，或者R22和R24一起与它们所连接的原子形成杂环。
R23是氢、羟基、烷基、环烷基或者R23和R24一起与它们所连接的原子形成杂环；
R24是氢、羟基或烷基；
m是1、2或3；
n是1、2或3；
o是0、1、2或3；
(H)另一类优选的化合物是那些R14为烷基、取代的烷基或芳烷基部分的化合物，其中上述部分选自以下部分：
Figure A0181188500321
(I)另一类优选的化合物是那些X2为以下化学式的化合物：
Figure A0181188500322
其中：
R5是氢、烷基或取代的烷基；
R6是氢、烷基、卤素或烷氧基；
R7是氢、烷基或卤素。
(J)另一类优选的化合物是那些X1和X3都为以下化学式的化合物：
Figure A0181188500331
其中：
R14是氢、烷基、取代的烷基或芳烷基。
(K)另一类优选的化合物是那些R1和R2独立地为以下结构中的某一个的化合物：
Figure A0181188500332
其中：
R19和R20独立地是氢或烷基；
R21是氢、烷基或酰基。
(L)另一类优选的化合物是那些R1和R2具有以下结构的化合物：
Figure A0181188500333
其中：
R15和R16为氢，并且n是1或2。
(M)另一类优选的化合物是那些R1和R2具有以下结构的化合物：其中：
R21是选自甲基、乙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2Oac和丙基的烷基基团，或者是具有-C(O)C(R25)(R26)H结构的酰基部分；
R25是选自以下取代基的取代基：
Figure A0181188500341
或者R25和R26一起与它们所连接的原子形成具有以下结构的杂环：
并且R26是选自-H、-NH2和-NHCH3的取代基。
(N)另一类优选的化合物是那些具有以下结构式的化学式为(I)的化合物：
Figure A0181188500352
其中R21是烷基基团或酰基基团。
(O)另一类优选的化合物是那些具有以下结构式的化学式为(I)的化合物：
Figure A0181188500353
其中：
R14是氢、-CH2CH2CH(CH3)2或-CH2(C3H5)；
X2是选自以下部分的部分：
                       一般合成方案
本发明的化合物可以用下面的反应方案中所描述的方法制备。
在制备这些化合物中所用的起始材料和试剂可以从商业供应者如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)购买到，也可以按照参考文献中所述的步骤，用本领域技术人员所熟知的方法制备，这些参考文献是如Fieser和Fieser的《有机合成试剂》(Reagents for Organic Synthesis)，卷1-15(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的《碳化合物的化学》(Chemistryof Carbon Compounds)，卷1-5和补充本(Elsevier SciencePublishers，1989)；《有机反应》(Organic Reactions)，卷1-40(John Wiley和Sons，1991)；March的《高级有机化学》(AdvancedOrganic Chemistry)(John Wiley和Sons，第5版)和Larock的《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformation)(VCHPublishers Inc.，1989)。这些方案只是说明性的描述了本发明的化合物合成的方法，可以对这些方案作多种修改，并且建议这些修改由参考过这些公开内容的本领域中的技术人员来做。(确信包括了最新的卷本，以及任何更好的书和sm供应者)
如果需要，可以用传统的技术将起始材料和反应中间物分离并纯化，这些传统技术包括，但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类材料可以用传统方法表征，包括物理常数和光谱数据。
             具有化学式(I)的化合物的制备
方案A和B描述了制备具有化学式(I)的化合物的可选方法。
具有化学式(I)的化合物(其中Z1和Z2是-NH-；R1和R2以及X1和X2如发明概述中所定义，并且R1和R2相同，X1和X2相同)可以用下面方案A中的方法制备。
                      方案A
Figure A0181188500371
                    R1和R2相同；
                    X1和X3相同
具有化学式(I)的化合物(其中Z1和Z2是-NH-；R1和R2以及X1和X2如发明概述中所定义，并且R1和R2相同，X1和X2相同)可以一步制备，具体方法是使二羧酸衍生物1(其中LG是合适的离去基团，如卤素、五氟苯氧基等)和至少两当量具有化学式2的胺反应。反应通常在极性有机溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)和环境温度下进行。本领域中的技术人员知道，如果离去基团是卤素，反应将在非亲核基(如三乙胺等)存在的情况下进行。
具有化学式1和2的化合物可以从如Aldrich、Sigma等之类的卖主那儿购买到。这些化合物也可以用本领域熟知的方法制备。例如，具有化学式1和2的化合物可以用方案1中所述的、并且将在以下的实施例1中详细描述的方法制备。
另外，对于本领域的技术人员来说，很明显具有化学式(I)的化合物(Z1和Z2是-O-)可以根据上述步骤制备，但是要把化合物2中的氨基基团用羟基基团取代。
可选择的是，具有化学式(I)的化合物(Z1和Z2是-NH-；R1和R2以及X1和X2如发明概述中所定义，并且R1和R2相同，X1和X2相同)可以用下面方案B中所述的方法制备。
                    方案BR1和R2相同；X1和X3相同
Figure A0181188500392
R1和R2相同；X1和X3相同
在前面方案A中所述的条件下，使化学式为1的化合物与化学式为3的氨基酯反应得到化学式为4的二酯化合物。根据前面方法(a)或(b)所述的步骤，将化合物4转变成化学式为I的化合物。在方法(a)中，用至少两当量化学式为R1NH2的胺处理二酯4得到化学式为(I)的化合物。反应在40-60℃下，在极性有机溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中进行。
在方法(b)中，先使二酯在碱性水解反应条件下水解得到二酸5，接着在前面所述的条件下使二酸5转变成具有化学式(I)的化合物。根据方案B中描述的步骤进行的化学式为(I)的化合物的合成在实施例2-6中有描述。
                      效用、测试和施用
                           效用
本发明提供具有以下一种或多种活性的新的化合物：抗细菌活性、抗真菌活性和抗肿瘤活性。因此，该化合物和含有该化合物的组合物在治疗以下一种或多种疾病中是有用的：细菌感染、真菌感染和癌症。不受任何理论的约束，申请者相信化学式为(I)的化合物的抗细菌和抗真菌活性归因于它们与双链DNA小沟的结合。申请者进一步相信化学式为(I)的化合物的抗肿瘤活性归因于它们对拓扑异构酶的抑制。
拓扑异构酶在几乎所有的活细胞中是基本的酶。该酶有两个明显不同的类别：I型和II型酶(J.C.Wang，评论)。通过暂时性地在一条DNA链上切口，并使一条链围绕另一条链旋转，I型拓扑异构酶使超螺旋DNA松弛。通过暂时性地裂解DNA双链，并从切口穿过另一条DNA，II型拓扑异构酶使超螺旋DNA松弛并使连接的DNA去连环。自从它们被发现以来，拓扑异构酶在癌症治疗中已经广泛作为靶标。
具有化学式(I)的化合物作为紫外线(UV)吸收体也是有用的。因此，它们适合用于需要紫外线吸收添加剂的组合物中，如塑料组合物。在这方面，已知延长暴露于紫外线中会对某些塑料的物理特性和组成稳定性造成破坏作用。因此，通常就需要在此类塑料组合物中包含紫外线吸收添加剂，具有化学式(I)的化合物可以以这种方式应用。
由于本发明中化合物结合于dsDNA的小沟，从而诱导DNA双链的形成，因此它们还有进一步的用处。这一特性在测量DNA双链的形成或稳定性的生物试验或诊断试验中是有用的。例如，如果有人试图测量具有较低Tm的DNA双链的形成，他可以通过加入具有化学式(I)的化合物以增加双链数量。此类数量增长能够确保很容易地测量结合事件。当有人想通过双链的形成来检测单核苷酸多态性(SNP)时，也可以用到具有化学式(I)的化合物。化合物会使完全匹配的双链的Tm比具有单个突变的双链的Tm优先增加，从而使得能很容易地区别这两者。
                     施用和药物组合物
通常，本发明的化合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是任何适合具有相似效能试剂的已接受的施用方式。本发明的化合物的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用化合物的效能、施用途径和形式，以及其它因素。该药物可以在一天之内施用超过一次，优选一天一次或两次。
具有化学式(I)的化合物的治疗上的有效量可以在大约每天0.05-50毫克每千克受体体重范围内；优选约0.01-25mg/kg/day，更优选约0.5-10mg/kg/day。因此，要给70kg体重的人施用，剂量范围最优选约为35-70毫克每天。
通常，本发明的化合物通过以下任一途径以药物组合物施用：口服、系统性施用(例如，透过皮肤的、鼻内的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方法是使用方便的日剂量方案的口服，它可以根据疾病程度调节。组合物的形式可以是片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或其它任何合适的组合物。本发明的化合物的另一种优选的施用方法是吸入法。这是一种用来直接将治疗试剂传送给呼吸道以治疗疾病(如哮喘以及类似的或相关的呼吸道疾病)的有效的方法(见美国专利5,607,915)。
剂型的选择依赖于多种因素如药物施用的方式和药物物质的生物利用度。对于通过吸入法的传送，化合物可以配制成液体溶液、混悬液、气雾剂推进剂或干粉，并且装载在合适的分样器中以施用。有几种药物吸入装置—雾化吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化吸入器产生一股高速气流使治疗试剂(配制成液体形式)以薄雾形式喷射入患者的呼吸道。用于MDI的剂型通常是与压缩气体一起包装的剂型。当操作时，该装置通过压缩气体释放定量的治疗试剂，从而提供了一种施用固定量试剂的可靠方法。DPI以自由流动的粉末形式分发治疗试剂，通过该装置，这些自由流动的粉末能够在患者呼吸期间散布在患者的吸入气流中。为了得到自由流动的粉末，将治疗试剂和赋形剂(如乳糖)一起配制。定量的治疗试剂以胶囊形式贮存，并在每次操作时分发治疗试剂。
最近，根据增加表面积(即降低颗粒尺寸)能增加生物利用度的原理，特别针对那些显示较差生物利用度的药物开发了药物剂型。例如，美国专利No.4,107,288描述了一种含有尺寸在10到1000nm之间的颗粒的药物剂型，在该剂型中，活性材料由交联的大分子基质支撑。美国专利No.5,145,684描述了一种药物剂型的生产，其中在表面改性剂存在的情况下，将药物物质研磨成纳米粒(平均颗粒尺寸400nm)，然后分配入液体介质中以得到显示非常高的生物利用度的药物剂型。
通常组合物由化学式为(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒的、能辅助施用并且对化学式为(I)的化合物的治疗益处没有不利影响。此类赋形剂可以是本领域技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中可以是气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。
压缩气体可以用来使本发明的化合物以气雾剂形式分配。适合于这一目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。另外一些合适的药物赋形剂和它们的剂型在Remington’s Pharmaceutical Sciences(E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第18版，1990)中有描述。
剂型中化合物的量可以在本领域技术人员所用的全部范围内变动。通常，按重量百分比(wt％)记，剂型中含有占总剂型约0.01-99.99wt％的具有化学式(I)的化合物，并且还有一种或多种合适的药物赋形剂作为平衡物。优选的，化合物以大约1-80wt％的比例存在。下面描述了含有化学式为(I)的化合物的代表性药物剂型。
                        实施例
下面的制备与实施例是为了使本领域的技术人员更清楚地理解和实行本发明的。它们不应该被认为是限制了本发明的范围，而应该被认为仅仅是其说明和陈述。
使用了下列缩写：AcOEt指乙酸乙酯；DCE指1，2-二氯乙烷；DCM指二氯甲烷；DIPEA指二异丙基乙胺；DMF指二甲基甲酰胺；DMSO指二甲亚砜；EtOH指乙醇；MeOH指甲醇；THF指四氢呋喃；Pyr指吡啶；TFA指三氟乙酸；DCC指N，N’-二环己基碳二亚胺；DCU指N，N’-二环己脲；Me指甲基基团；Et指乙基基团；Phe指苯基基团；Np指4-硝基苯基基团；Pfp指五氟苯基基团；Gly指甘氨酸残基；Lys指赖氨酸残基；Arg指精氨酸残基；Py指4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸残基；Npc(Me)指4-硝基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸残基；Npc(Et)指4-硝基-1-乙基-1H-吡咯-2-羧酸残基；Npc(Pr)指4-硝基-1-丙基-1H-吡咯-2-羧酸残基；MMT指单甲氧基三苯甲基(对甲氧苯基二苯基甲基)保护基；Bzl指苯甲基保护基；Boc指叔丁氧基羰基保护基；Fmoc指芴基甲氧羰基保护基；Z指苄氧基羰基保护基；t-Bu指叔丁基保护基；Boc-5-Ain指N-Boc-5-氨基-吲哚-2羧酸；Boc-5-Ain-HBA-AMPS指N-Boc-5-氨基-吲哚-2羧酸(对羟基苯甲酰胺甲基聚苯乙烯)酯；BocPy指N-Boc-4-氨基-1-甲基吡咯-2-羧酸；Boc-Py-HBA-AMPS指N-Boc-4-氨基-1-甲基吡咯-2-羧酸(对羟基苯甲酰胺甲基聚苯乙烯)酯；BOP指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧代-三(二甲氨基)磷鎓；DE指2-(二甲氨基)乙胺；DIC指N，N’二异丙基碳二亚胺；DIEA指二异丙基乙胺；DMAP指4-二甲氨基吡啶；DMF指二甲基甲酰胺；DP指3-(二甲氨基)丙胺；HBA-AMPS指对羟基苯甲酰胺-甲基聚苯乙烯；HBTU指六氟磷酸O-苯并三唑-1基-N，N，N’，N’四甲基脲鎓；HCl指盐酸；Pzl-Gu-(Boc)2指N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒；TFA指三氟乙酸；NMR指核磁共振波谱；MS指质谱；TLC指在硅胶上的薄层色谱；HPLC指高压液相色谱；mp指熔点；mp d指分解熔点。在报告NMR数据时，化学位移以ppm单位给出，偶合常数(J)以赫兹(Hz)单位给出。所有熔点均为未校正的。
                      实施例1
                    (遵循方案1)(A)吲哚-2，5-二羧酸，1的合成
将1H-吲哚-2，5-二羧酸2-乙酯#(20.0g，85.75mmole)和NaOH(100mmole)在水/MeOH混和物(1/1)(200ml)中的溶液在50℃搅动4小时，然后在环境温度过夜。将反应混和物在真空中蒸干，将残余物溶解于水(200ml)中并加入1M HCl酸化至pH＝3。在过滤器中收集沉淀物，用水(3×50ml)洗涤，在干燥器中用五氧化二磷干燥，即可制得白色晶体状的化合物吲哚-2，5-二羧酸1(10.38g，59％)。MS：203.7(M-2H)；204.7(M-H)。1H-NMR(DMSO-d6)：8.32(m，1H，H-4，吲哚)；7.80(m，1H，H-6，吲哚)；7.45(d，1H，H-7，吲哚)；7.22(s，1H，H-3，吲哚)。(B)1H-吲哚-2，5-二羧酸二五氟苯酯，2
将吲哚-2，5-二羧酸 1(5.15g，25.1mmole)，五氟苯酚(10.00g，52.7mmole)和DCC(10.9g，52.7mmole)在DMF(250ml)中的溶液在环境温度搅动16小时并蒸发。将残余物与甲苯(3×100ml)共同蒸发并在相同的溶剂中重结晶。产量：11.16g(82.5％)。1H-NMR(DMSO-d6)：13.03(s，1H，H-1，吲哚)；8.76(m，1H，H-4，吲哚)；8.08(m，1H，H-6，吲哚)；7.84(s，1H，H-3，吲哚)；7.70(d，1H，H-7，吲哚)。19F-NMR(DMSO-d6)：-153.22和-153.60(m，2F和2F，F-2和F-6，-OPfp)；-157.15和-157.80(m，1F和1F，F-4，-OPfp)；-162.03和-162.40(m，2F，F-3和F-5，-OPfp)。(C)Npc(Me)-OH，3
将Npc(Me)-OMe(18.4g，100.0mmole)和NaOH(200mmole)在水/MeOH混和物(2/3)(200ml)中的溶液在50℃搅动6小时，然后在环境温度过夜并蒸发。将残余物溶解于水(200ml)中并加入1NHCl酸化使pH为2.0。收集微黄色的沉淀物，用水(5×250ml)洗涤，在真空中用五氧化二磷干燥，即可制得16.16g(95％)的微黄色晶体状物质Npc(Me)-OH， 3。1H-NMR(DMSO-d6)：7.61和7.40(m和m，1H和1H，H-3和H-5，Py)；3.87(s，3H，NCH3，Py)。(D)Npc(Me)-Cl，4
将经过搅拌的Npc(Me)-OH 3(13.66g，80.0mmole)在亚硫酰氯(50ml)中的悬浮液温和回流4小时并蒸发。残余物与无水甲苯(3×50ml)共同蒸发，不经纯化即用于下一步骤。(E)Npc(Me)-NHCH2CH2CN，5
将氨基丙腈(14.0g，200.0mmole)逐滴地加入到Npc(Me)-Cl4(80.0mmole)和DIPEA(13.0g，17.4ml，100mmole)在0℃无水甲苯(300ml)中的经过搅拌的溶液中。将反应混和物在0℃搅动30分钟，在环境温度搅动3小时并蒸发。将残余物在AcOEt(300ml)中悬浮，用水(2×100ml)、0.1M HCl(3×100ml)、盐水(2×100ml)、9.5％NaHCO3(3×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到17.70g(99％)的白色晶体状物质Npc(Me)-NHCH2CH2CN 5。MS：223.11(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)：7.59和7.18(m和m，1H和1H，H-3和H-5，Py)；6.63(t，1H，-NHCH2CH2CN)；3.99(s，3H，NCH3，Py)；3.67(m，2H，NHCH2CH2CN)；2.74(t，2H，NHCH2CH2CN)。(F)Npc(Me)-NHCH2CH2C(＝NH)NH2.HCl，6
Npc(Me)-NHCH2CH2CN 5(9.0g，40.5mmole)在无水EtOH(250ml)中的悬浮液用HCl(气体)在环境温度饱和，在0℃放置16小时并蒸发。将残余物与无水甲苯(3×200ml)共同蒸发并在无水EtOH(250ml)悬浮。悬浮液用氨(气体)在0℃饱和，在0℃放置16小时并蒸发。残余物从水-乙醇中结晶得到8.26g(74％)的白色晶体状物质Npc(Me)-NHCH2CH2C(＝NH)NH2 6。1H-NMR(DMSO-d6)：9.08和8.76(bs和bs，4H，NHCH2CH2C(＝NH)NH2.HCl)；8.13和7.52(d和d，1H和1H，H-3和H-5，Py)；3.99(s，3H，NCH3，Py)；3.51(m，2H，NHCH2CH2C(＝NH)NH2)；2.62(t，2H，NHCH2CH2C(＝NH)NH2)。(G)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基(carbamimidoyl)-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺7
将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.1g)加入到Npc(Me)-NHCH2CH2C(＝NH)NH2 6(55.2mg，0.20mmole)在甲醇(20ml)中的经过搅拌的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40到50psi用氢气充满。将所得的悬浮液在23℃剧烈搅动1小时。悬浮物质通过一层在布氏漏斗中的硅藻土过滤除掉，之后漏斗用少量MeOH漂洗数次。将滤液和洗出液一起在真空中蒸发至干燥。所得的4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-脲基-乙基)-酰胺不经纯化即用于下一步骤。
将化合物 2(51.0mg，0.095mmole)和新鲜制备(如上面所述)的4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-脲基-乙基)-酰胺(22.0mmole)在无水DMF(2.0ml)中的溶液在环境温度放置72小时并蒸发。残余物从MeOH-醚再次沉淀，将沉淀物在真空中干燥并溶解于水(5.0ml)。所得的水溶液通过0.45μm过滤器过滤并冻干得到53mg(83％)的1H-吲哚-2，5-二羧酸双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺 7。MS：294.60(带双电荷的峰，(M+H)/2)。1H-NMR(DMSO-d6)：11.97(s，1H，H-1，吲哚)；10.54和10.22(s和s，1H和1H，-C(＝O)NH)；9.01和8.67(bs和bs，4H和4H，NHCH2CH2C(＝NH)NH2xHCl)；8.31(m，2H(带有*)，H-6，吲哚)；8.30(m，*，NHCH2CH2C(＝NH)NH2xHCl)；8.25(t，1H，NHCH2CH2C(＝NH)NH2xHCl)；7.79(m，1H，H-6，吲哚)；7.48(m，1H，H-7，吲哚)；7.45(s，1H，H-3，吲哚)；7.31和7.28和6.97和6.96(s和s和d和s，4H，H-3和H-5，Py1和Py2)；3.83和3.81(s和s，6H，NCH3，Py1和Py2)；3.50(m，4H，NHCH2CH2C(＝NH)NH2)；2.62(m，4H，NHCH2CH2C(＝NH)NH2)。
                      实施例21H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-
                  吡咯-3-基]-酰胺}的合成(A)4-({1-[2-(5-甲氧羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸甲酯，8
将10％的Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.2g)加入到化合物4-硝基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(967mg，5.25mmole)在AcOEt/EtOH(3/2)混和物(50ml)中的搅拌过的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40到50psi用氢气充满。将所得的悬浮液在23℃剧烈搅动1小时。悬浮的物质用一层在布氏漏斗中的硅藻土过滤除掉，之后漏斗用少量AcOEt和EtOH漂洗数次。将滤液和洗出液一起在真空中蒸发至干燥。所得的4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯不经纯化即用于下一步骤。
将化合物 7(1.13，2.1mmole)和新鲜制备(如上面所述)的4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在无水DMF(10.0ml)中的溶液在环境温度放置48小时并蒸发。残余物从DMF(10ml)-0.01M HCl(100ml)再次沉淀。在过滤器中收集沉淀，用水(3×5ml)洗，最后用醚(2×3ml)洗涤，并在真空中用五氧化二磷干燥，即制得定量产量的4-({1-[2-(5-甲氧羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸甲酯8。MS：478.14(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)：11.96(s，1H，H-1，吲哚)；10.43和10.23(s和s，1H和1H，-C(＝O)NH)；8.29(m，1H，H-6，吲哚)；7.50(m，3H，H-7，吲哚；H-3或H-5，Py1和Py2)；7.37(s，1H，H-3，吲哚)；6.95(m，2H，H-3或H-5，Py1和Py2)；3.86和3.85(s，6H，NCH3，Py1和Py2)；3.74和3.73(s，6H，OCH3，Py1和Py2)。(B)4-({1-[2-(5-羟基羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸，9
将4-({1-[2-(5-甲氧羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸甲酯8(1.04g，2.18mmole)和NaOH(10mmole)在水/MeOH混和物(1/4)(25ml)中的溶液在50℃搅动6小时，然后在环境温度搅动过夜。将反应混和物在真空中蒸干，将残余物溶解于水(50ml)中并加入1M HCl酸化使pH＝3。在过滤器中收集沉淀物，用水(3×50ml)洗涤，在干燥器中用五氧化二磷干燥，即可制得0.85g(87％)白色晶体状物质4-({1-[2-(5-羟基羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸9。MS：448.08(M-H)。1H-NMR(DMSO-d6)：11.96(s，1H，H-1，吲哚)；10.45和10.25(s和s，1H和1H，-C(＝O)NH)；8.30(m，1H，H-6，吲哚)；7.48(m，3H(带有*)，H-7，吲哚)；7.49和7.46(d和d，*，H-3或H-5，Py1和Py2)；7.39(s，1H，H-3，吲哚)，6.91(m，2H，H-3或H-5，Py1和Py2)；3.84和3.83(s和s，6H，NCH3，Py1和Py2)。(C)4-({1-[2-(5-五氟苯氧基羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸五氟苯酯，10
将4-({1-[2-(5-羟基羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸9(0.85g，1.86mmole)、五氟苯酚(0.72g，3.9mmole)和DCC(0.81g，3.9mmole)在DMF(15ml)中的溶液在环境温度搅动16小时并蒸发。将残余物与甲苯(3×100ml)共同蒸发，并在一个硅胶柱(2.5×25cm)中以甲苯/AcOEt(7∶3)作为洗脱液进行色谱，制得1.23g(84％)的4-({1-[2-(5-五氟苯氧基羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸五氟苯酯10。1H-NMR(DMSO-d6)：12.03(s，1H，H-1，吲哚)；10.60和10.41(s和s，1H和1H， -C(＝O)NH)；7.81(m，3H(带有*)，H-6，吲哚)；7.80和7.78(d和d，*，H-3或H-5，Py1和Py2)；7.52(m，1H，H-6，吲哚)；7.41(s，1H，H-3，吲哚)；7.34(m，2H，H-3或H-5，Py1和Py2)；3.92和3.90(s和s，6H，NCH3，Py1和Py2)。19F-NMR(DMSO-d6)：-153.56和-153.60(m和m，2F和2F，F-2和F-6，-OPfp)；-158.17和-158.27(m和m，1F和1F，F-4，-OPfp)；-162.69和-162.73(m和m，2F和2F，F-3和F-5，-OPfp)。(D)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}11
将4-({1-[2-(5-五氟苯氧基羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2羧酸五氟苯酯 10(150mg，0.192mmole)和1，2-乙二胺(0.26ml，3.94mmole)在无水DMF(2.0ml)中的溶液在环境温度放置24小时并蒸发。将残余物溶解于0.1 TFA中，经HPLC(Vydac 12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化制得1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}11，其以双-三氟乙酸盐形式存在：56mg(38％)。ESMS：534.28(M+H+的计算值：534.28)。
                      实施例31H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基
            -1H-吡咯-3-基]-酰胺}， 12的合成
化合物 12依照上面对化合物 11所述的方法合成。产量：(35％)化合物 12。ES MS：590.32(M+H+的计算值：590.32)。
                        实施例41H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-氨基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-
               吡咯-3-基]-酰胺}， 13的合成
化合物 13依照上面对化合物 11所述的方法合成。产量：(37％)化合物 12。结构经ES MS证实。
                       实施例51H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基
             -1H-吡咯-3-基]-酰胺}， 14的合成
化合物12依照上面所述的化合物11的方法合成。产量：(31％)化合物12。结构经ES MS证实。
                        实施例61H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[1-甲基-5-(2-哌嗪-1-基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}， 15的合成
化合物 15依照上面所述的化合物10的方法合成。产量：(15％)化合物 15。结构经ES MS证实。
                      实施例71-甲基-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲
   酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}， 20的合成
(A)1H-吲哚-2，5-二羧酸二乙酯，16
将1H-吲哚-2，5-二羧酸2-乙酯(20.0g，85.75mmole)在饱和HCl/EtOH(200ml)中的悬浮液在55℃搅动24小时，并在真空中蒸发至干燥。将残余物从二噁烷中冻干制得22.18g(99％)白色粉末状1H-吲哚-2，5-二羧酸二乙酯， 16。MS：262.12(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)：12.23(s，1H，H-1，吲哚)；8.34(m，1H，H-4，吲哚)；7.83(m，1H，H-6，吲哚)；7.49(m，1H，H-7，吲哚)，7.30(s，1H，H-3，吲哚)，4.31(m，4H，-OCH2CH3)；1.32(m，4H，-OCH2CH3)。
(B)1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸二乙酯，17
将氢化纳(60％-悬浮液，144mg，3.6mmole)加入到1H-吲哚-2，5-二羧酸二乙酯16(784mg，3.0mmole)在无水DMF(15.0ml)中的搅拌过的溶液中并在环境温度放置30分钟。将MeI(280μl，4.5mmole)加入到所得的反应混和物中，在环境温度放置16小时并蒸干。残余物在AcOEt(100ml)中悬浮，用水(2×20ml)、0.01M HCl(3×20ml)和盐水(2×100ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到800mg(97％)黄色油状物1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸二乙酯17。1H-NMR(DMSO-d6)：8.45(m，1H，H-4，吲哚)；8.03(m，1H，H-6，吲哚)；7.40(m，1H，H-7，吲哚)；7.38(s，1H，H-3，吲哚)；4.40(m，4H，-OCH2CH3)；4.10(s，3H，NCH3，吲哚)；1.42(m，4H，-OCH2CH3)。
(C)1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸，18
将1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸二乙酯 17(675mg，2.5mmole)和NaOH(5.00mmole)在水/MeOH(1/4)混和物(20ml)中的溶液在50℃搅动4小时，然后在环境温度搅动过夜。将反应混和物在真空中蒸干，将残余物溶解于水(20ml)中并用1M HCl酸化使pH＝3。在过滤器中收集沉淀物，用水(3×5ml)洗涤，在干燥器中用五氧化二磷干燥，即可制得488mg(89％)的白色晶体状物质1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸 18。MS：218.2(M-H)。1H-NMR(DMSO-d6)：8.35(m，1H，H-4，吲哚)；7.90(m，1H，H-6，吲哚)；7.41(d，1H，H-7，吲哚)；7.32(s，1H，H-3，吲哚)；4.05(s，3H，NCH3，吲哚)。
(D)1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸二(2，3，5，6-四氟苯)酯，19
将三氟乙酸四氟苯基酯(6mmole)在无水DCM(20ml)中的溶液逐滴地加入到1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸18(439mg，2.0mmole)和三乙胺(12mmole)在无水DCM(20ml)中的搅拌过的0℃溶液中。将搅动过的反应混和物冰浴2小时，然后环境温度放置过夜。在真空中将反应混和物蒸发至干燥，残余物溶解于DMF(20ml)，所得溶液以该状态用于下一步反应。(E)1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}，20
将10％ Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.1g)加入到化合物6(110mg，0.40mmole)在甲醇(20ml)中的搅拌过的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40到50psi用氢气充满。将所得的悬浮液在23℃剧烈搅动1小时。悬浮的物质用一层在布氏漏斗中的硅藻土过滤除掉，之后漏斗用少量MeOH漂洗数次。将滤液和洗出液一起在真空中蒸发至干燥。所得的4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-脲基-乙基)-酰胺不经纯化即用于下一步骤。
将1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸二(2，3，5，6-四氟苯)酯19(2.0ml，0.2mmole；见实施例 19)和新鲜制备(如上面所述)的4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-脲基-乙基)-酰胺(0.4mmole)在无水DMF(2.0ml)中的溶液在环境温度放置72小时并蒸发。残余物从MeOH-醚再次沉淀，将沉淀在真空中干燥并溶解于0.1TFA中，经HPLC(Vydac12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化制得1-甲基-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}20，其是一种双三氟乙酸盐：mg(18％)。结构经ES MS证实。
                        实施例81H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-1H-吲哚
                 -5-基]-酰胺}的合成(A)5-({1-[2-(2-乙氧羰基-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，21
将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.1g)加入到5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(220mg，0.93mmole)在甲醇(10ml)中的搅拌过的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40到50psi用氢气充满。将所得的悬浮液在23℃剧烈搅动1小时。悬浮物质用一层在布氏漏斗中的硅藻土过滤除掉，之后漏斗用少量MeOH漂洗数次。将滤液和洗出液一起在真空中蒸发至干燥。所得的4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-脲基-乙基)-酰胺不经纯化即用于下一步骤。
将化合物 2(200mg，0.372mmole)和新鲜制备的5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(如上面所述)以及4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在无水DMF(5.0ml)中的溶液在环境温度放置48小时并蒸发。残余物从DMF(1.0ml)-0.01M HCl(10ml)再次沉淀。将沉淀物在过滤器中收集，用水(3×5ml)洗，最后用醚(2×3ml)洗涤，然后在真空中用五氧化二磷干燥即制得142mg(66％)的5-({1-[2-(2-乙氧羰基-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯21。结构经ES MS和1H-NMR证实。(B)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，22
将5-({1-[2-(2-乙氧羰基-1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酰氧基}-氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 21(115mg，0.2mmole)和1，2-乙二胺(1.5ml)在无水DMF(2.0ml)中的溶液在55℃放置16小时并蒸发。将残余物溶解于0.1TFA中，经HPLC(Vydac12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化制得1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-1H-吲哚-5-基]-酰胺}22，其是一种双-三氟乙酸盐：62mg(％)。ES MS：606.27(M+H+)。
                         实施例91H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-
                 吡咯-3-基]-酰胺}的合成
(A)MMT-NHCH2CH2NH2，23
将MMT-Cl(15.44g，50mmole)逐滴加入到1，2-乙二胺(24.0g，400mmole)在DCM(500ml)中的搅拌过的0℃溶液中。将反应混和物在环境温度放置2小时，用NaHCO3(5×100ml)和水(3×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在一个硅胶柱(5.0×25cm)中以氯仿/MeOH(19∶1+0.01％氨)混和物作为洗脱液进行色谱，制得11.38g(68％)的淡黄色泡沫状的MMT-NHCH2CH2NH2， 23。结构经1H-NMR证实。
(B)MMT-NHCH2CH2NHC(＝N-Boc)NH-Boc，24
将MMT-NHCH2CH2NH2 23(8.06g，24.24mmole)、1-H-吡唑-1-[N，N’-双(叔丁氧基羰基)]甲脒(6.02g，19.4mmole)在MeCN(100ml)中的溶液在环境温度搅动16小时并蒸发。将残余物与甲苯(3×100ml)共同蒸发，并在一个硅胶柱(2.5×25cm)中以己烷/AcOEt(9∶1)作为洗脱液进行色谱，制得10.71g(96％)的MMT-NHCH2CH2NHC(＝N-Boc)NH-Boc 24。结构经ES MS和1H-NMR证实。
(C)NH2CH2CH2NHC(＝N-Boc)NH-Boc，25
将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(1.0g)加入到MMT-NHCH2CH2NHC(＝N-Boc)NH-Boc 24(7.0mg，12.2mmole)在AcOEt/MeOH混和物(3∶1，200ml)中的搅拌过的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40到50psi用氢气充满。将所得的悬浮液在23℃剧烈搅动24小时。悬浮物质用一层在布氏漏斗中的硅藻土过滤除掉，之后漏斗用少量MeOH漂洗数次。将滤液和洗出液一起在真空中蒸发至干燥。所得的化合物NH2CH2CH2NHC(＝N-Boc)NH-Boc  25不经纯化即用于下一步骤。(D)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}，26
将化合物 10(78.2g，0.10mmole)和NH2CH2CH2NHC(＝N-Boc)NH-Boc  25(144mg，0.25mmole)在无水DMF(1.0ml)中的溶液在环境温度放置24小时并蒸发。将残余物溶解于TFA/DCM/苯甲醚(49/49/2)混和物中，环境温度放置1小时并蒸发。将残余物溶解于0.1TFA中，经HPLC(Vydac 12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化制得1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}，26，其是一种双-三氟乙酸盐：56mg(38％)。ES MS：618.32(M+H)。
                    实施例101H-吡咯-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)
          -1-丙基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}30的合成(A)吡咯-2，5-二羧酸(31)
参照文献(R.Miller和K.Olsson，Acta Chemica ScandinavicaB，1981，35，303-304)从吡咯-2-甲醛经三个步骤制得吡咯-2，5-二甲醛。1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(br.S)，9.74(s)，7.04(s)。
将吡咯-2，5-二甲醛(0.21g，1.71mmol)溶解于35ml热水并置于热水浴(95-100℃)中。将KMnO4(0.788g，5.13mmol)在10ml水中的溶液在5分钟内逐滴地加入。将反应混和物在95-100℃搅动1小时，然后冷却到70℃。将褐色的沉淀物(MnO2)过滤出来并用水洗涤。将滤液在0℃用5M HCl酸化到pH2，蒸发至干燥，并在高真空中干燥。将产物溶解于80ml无水的EtOH中，并将溶液通过一个漏斗过滤。将滤液蒸发得到一种褐色的固体(0.25g)，该固体不经进一步纯化即用于下一步反应。ESI MS：154.00(M-H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.68(br.S)，12.17(s)，6.72(s)。(B)吡咯-2，5-二羧酸二五氟苯酯(32)
在三乙胺(0.48ml，3.42mmol)存在时，将三氟乙酸五氟苯酯在2分钟内于0℃加入到吡咯-2，5-二羧酸(0.24g)在10ml无水的DMF中的溶液中。将反应混和物缓缓加热到室温并在室温搅动过夜。将溶剂蒸发后，将残余物溶解于30ml乙酸乙酯中，用水(30ml×3)洗涤并用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，将产物吸附到硅胶(其放置在硅胶柱的顶端)上，以甲苯-乙酸乙酯(30∶1)为洗脱液进行快速色谱。得到了小晶体产物(0.406g)。19F NMR(CDCl3)δ-152.13(d)，-156.80(t)，-161.60(t)。上述两个反应步骤的总产率为49％。(C)1H-吡咯-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-丙基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}(33)
常规程序A：在氩中，将20mg 5％的Pd/C加入到4-硝基-1-丙基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-酰胺(52mg，0.2mmol)在15ml MeOH中的溶液中。将反应混和物用氢气闪蒸并在30psi氢气中振动30分钟。催化剂通过硅藻土过滤除掉并用甲醇洗涤。将滤液蒸发至干燥即得到4-氨基-1-丙基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-酰胺34。将该产物立即用于下一步反应。
常规程序B：将上述酰胺34和吡咯-2，5-二羧酸二五氟苯酯32(34.1mg，0.07mmol)在2ml无水的DMF中的混和物(在氩中)于55℃搅动过夜。产物直接经反相HPLC(Zorbax SB-C18 2.2×25cm；流动相：A＝含0.1％TFA的水；B＝含0.1％TFA的CH3CN；梯度：0到60％B，40分钟；流速：10ml/min)纯化。通过将纯化的化合物溶解于2ml甲醇，随后于0℃加入0.5ml含HCl气体的饱和乙醇或溶于二噁烷中的4N HCl使得该化合物转化为其HCl盐。将溶液用40ml冷的无水醚稀释，收集沉淀物并干燥。总产量为21.2mg(45％)。ESI MS：594.32(M+H+)。297.66(M/2+H+)。
                       实施例111H-吡咯-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)
    -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}35的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-酰胺36(60mg，0.2mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-酰胺37。
依照实施例10中的常规程序B，将吡咯-2，5-二羧酸二五氟苯酯32(34.1mg，0.07mmol)和上述胺缩合得到35(24.2mg，48％)。ESI MS：m/z 650.39(M+H+)，325.69(M/2+H+)。
                      实施例121H-吡咯-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)
         -1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}38的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-酰胺39(47.8mg，0.2mmol)氢化还原为4-氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-酰胺40。
依照实施例10中的常规程序B，将吡咯-2，5-二羧酸二五氟苯酯32(34.1mg，0.07mmol)和上述胺缩合得到38(31.5mg，74％)。ESI MS：538.26(M+H+)，269.63(M/2+H+)。
                     实施例13噻吩-2，5-二羧酸双-{[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)
    -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}41的合成(A)N-(3-氰基丙基)苯邻二甲酰亚胺(42)
将苯邻二甲酰亚胺钾(8.48g，0.046mol)和4-溴丙基氰(6.4g，0.043mol)在50ml无水的DMF中的混和物在90℃搅动2小时。在用300ml水稀释以后，水溶液用氯仿(80ml×3)抽提。复合的氯仿溶液用0.5％NaOH水溶液(80ml)和水(100ml)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将氯仿蒸发后，得到了一种油，向其中加入300ml水。该油迅速固化。形成的固体物经过滤收集，用水洗涤，然后在高真空中干燥。产物从经水稀释的甲醇中重结晶，即制得白色的晶体(7.75g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，2H)，7.75(dd，2H)，3.83(t，2H)，2.44(t，2H)，2.09(五重峰，2H)。(B)3-氨基-丙基氰盐酸盐(43)
将N-(3-氰基丙基)苯邻二甲酰亚胺(7.56g，35.29mmol)和水合肼(4.4g，88.22mmol)在20ml乙醇中的混和物在室温放置过夜。该溶液在用8ml水稀释以后，用盐酸调节到pH值为3.5，沉淀物经过滤除去。滤液经蒸发至较小体积。将残余物冷却至0℃后再用10N NaOH溶液(6ml)处理。该碱性溶液用氯仿(80ml×4)抽提。复合的氯仿溶液用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物用醚(100ml)抽提，并在无水HCl通过该醚溶液后沉淀。即得到了一种白色固体(2.2g，51％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(br，s)，2.82(m，2H)，2.61(t，2H)，1.86(五重峰，2H)。(C)1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(44)
将4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3.69g，20.04mmol)溶于100ml热的无水乙醇，然后将溶液冷却至室温。将30ml在乙醇中的乙醇钠(约1M)加入该溶液。将反应混和物在室温搅动20分钟，再加入1-溴-3-甲基丁烷(8ml)。混和物再回流搅动6小时，冷却至室温，然后倾倒入水中。浅黄色的沉淀物经过滤收集，经水洗涤后干燥即得到产物(1.48g，29％)。(D)1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-碳酰氯(45)
将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.44g，)溶解到50ml甲醇中并加入25ml20％NaOH水溶液。反应混和物在50℃搅动1.5小时直到经TLC检查没有初始物质为止。将反应混和物浓缩到约20ml，再加入200ml水。所得溶液用5M盐酸中和至pH值为2，形成的沉淀物经过滤收集，用水洗涤并干燥而制得1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(1.29g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.12(br，s，1H)，8.27(d，1H)，7.26(d，1H)，4.36(t，2H)，1.59(dd，2H)，1.50(dt，1H)，0.88(d，6H)。
该酸悬浮于15ml SOCl2。反应混和物在氩中回流搅动4小时，冷却至室温并蒸发。将80ml无水甲苯加入到残余物中并使甲苯蒸发。此过程重复3次。将残余物溶解于20ml无水苯中，冷冻并冻干得到白色粉末(1.26g，99％)。(E)1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-氰基丙基)-酰胺(46)
将1.5ml无水的吡啶加入到酰基氯45(0.6g，2.45mmol)和3-氨丙基氰盐酸盐(0.31g，2.57mmol)在无水甲苯中的混和物中。反应混和物在50℃搅动过夜，然后蒸发至干燥。产物用甲苯-乙酸乙酯(2∶1)经色谱纯化而得到白色晶体(0.623g，87％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(t，1H)，8.17(d，1H)，7.39(d，1H)，4.37(t，2H)，3.27(五重峰，2H)，2.53(d，2H)，1.77(五重峰，2H)，1.60-1.42(q和五重峰，3H)，0.87(d，6H)。(F)1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)
将48(0.6g，2.05mmol)溶解于25ml无水乙醇中，在冰浴中将溶液冷却至0℃。然后将经浓H2SO4干燥的氯化氢气体以气泡形式在5小时内通过该溶液。反应烧瓶用橡胶塞子塞住。上述饱和溶液在室温搅动4小时，然后置于冰箱内过夜。蒸发掉溶剂后得到一种油。将80ml无水甲苯加入到残余物中并使甲苯蒸发。此过程重复2次。所得的白色固体在高真空中干燥。
将产物溶解于40ml无水乙醇中，然后在室温使无水氨气以气泡形式在1.5小时内通过该溶液。反应烧瓶用橡胶塞子塞住。反应溶液在50℃搅动1小时，然后室温放置过夜。将溶剂蒸发及与无水甲苯共蒸发两次。残余物在高真空中干燥并溶解于1ml无水甲醇中，所得溶液用45ml冷的无水醚稀释。沉淀物经离心收集并干燥得到白色粉末(0.63g，89％)。ESI MS：310.19(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(br.s，2H)，8.56(br，s，3H)，8.18(d，1H)，7.44(d，1H)，4.37(t，2H)，3.21(q，2H)，2.40(t，2H)，1.80(五重峰，2H)，1.56(五重峰，2H)，1.46(五重峰，1H)，0.87(d，6H)。(G)噻吩-2，5-二羧酸双-{[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}(49)
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)(48.4mg，0.14mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺50。
依照实施例10中的常规程序B，将5-五氟苯基氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸五氟苯酯50(25.2mg，0.05mmol)和上述胺51缩合得到GL800918(28.7mg，75％)。ESI MS：695.35(M+H+)，348.18(M/2+H+)。
                     实施例14噻吩-2，5-二羧酸双-{[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)
     -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}52的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(50.4mg，0.14mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照常规程序B，将5-五氟苯基氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸五氟苯酯50(25.2mg，0.05mmol)和上述胺54缩合得到52(28.3mg，71％)。ESI MS：723.39(M+H+)，362.20(M/2+H+)。
                      实施例151H-吡唑-3，5-二羧酸双-{[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)
   -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}55的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)(17.3mg，0.05mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺51。
依照实施例10中的常规程序B，将5-五氟苯基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羧酸五氟苯酯56(8.8mg，0.018mmol)和上述胺51缩合得到55(5.6mg，41％)。ESI MS：679.43(M+H+)，340.22(M/2+H+)。
                       实施例161H-吡唑-3，5-二羧酸双-{[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)
    -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}57的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(18mg，0.05mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照实施例10中的常规程序B，将5-五氟苯基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-羧酸五氟苯酯56(8.8mg，0.018mmol)和上述胺54缩合得到GL190472(5.2mg，37％)。ESI MS：707.46(M+H+)，354.24(M/2+H+)。
                       实施例17N，N’-双-[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-
      丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺58的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐47(50mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺51。
依照实施例10中的常规程序B，将对苯二酸二五氟苯酯59(30mg，0.06mmol)和上述胺51缩合得到GL324265(9.4mg，21％)。ESI MS：689.40(M+H+)，345.21(M/2+H+)。
                      实施例18N，N’-双-[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-
          丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺60的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(54mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照实施例10中的常规程序B，将对苯二酸二五氟苯酯59(30mg，0.06mmol)和上述胺54缩合得到60(29.9mg，63％)。ESI MS：359.23(M/2+H+)。
                     实施例19吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)
     -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}61的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)(48.4mg，0.14mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺51。
依照实施例10中的常规程序B，将吡啶-2，5-二羧酸二五氟苯酯62(25mg，0.05mmol)和上述胺缩合得到61(35.7mg，89％)。ESIMS：345.74(M/2+H+)。
                    实施例20吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)
   -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}63的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(54mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照实施例10中的常规程序B，将吡啶-2，5-二羧酸二五氟苯酯62(30mg，0.06mmol)和上述胺54缩合得到63(28.5mg，57％)。ESI MS：718.46(M+H+)，359.73(M/2+H+)。
                     实施例21吡嗪-2，5-二羧酸双-{[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)
    -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}64的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)(52mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺51。
依照实施例10中的常规程序B，将吡嗪-2，5-二羧酸二五氟苯酯65(30mg，0.06mmol)和上述胺51缩合得到64(30mg，65％)。ESI MS：691.40(M+H+)，346.20(M/2+H+)。
                     实施例22吡嗪-2，5-二羧酸双-{[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)
    -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}66的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(54mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照实施例10中的常规程序B，将吡嗪-2，5-二羧酸二五氟苯酯65(30mg，0.06mmol)和上述胺缩合得到66(29mg，61％)。ESI MS：360.22(M/2+H+)。
                      实施例23N1，N4-双-[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-
     丁基)-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-对苯二酰胺67的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)(52mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺51。
依照常规程序B，将2-甲基-对苯二酸二五氟苯酯68(30.7mg，0.06mmol)和上述胺DS-c-2缩合得到67(20.5mg，44％)。ESI MS：352.22(M/2+H+)。
                      实施例24N1，N4-双-[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲基)-1-(3-甲基-
     丁基)-1H-吡咯-3-基]-2-甲基-对苯二酰胺69的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(54mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照实施例10中的常规程序B，将2-甲基-对苯二酸二五氟苯酯68(30.7mg，0.06mmol)和上述胺54缩合得到69(25mg，52％)。ESI MS：366.23(M/2+H+)。
                      实施例25N，N’-双-[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-
   丁基)-1H-吡咯-3-基]-2，5-二甲基-对苯二酰胺70的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)(52mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺51。
依照实施例10中的常规程序B，将2，5-二甲基-对苯二酸二五氟苯酯71(31.6mg，0.06mmol)和上述胺缩合得到70(19.1mg，40％)。ESI MS：359.22(M/2+H+)。
                      实施例26N，N’-双-[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-
   丁基)-1H-吡咯-3-基]-2，5-二甲基-对苯二酰胺72的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(54mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照实施例10中的常规程序B，将2，5-二甲基-对苯二酸二五氟苯酯71(31.6mg，0.06mmol)和上述胺54缩合得到72(22.8mg，46％)。ESI MS：373.24(M/2+H+)。
                      实施例271H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)
     -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}73的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺盐酸盐(47)(48.4mg，0.14mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(3-亚氨基氨基甲酰基-丙基)-酰胺51。
依照实施例10中的常规程序B，将1H-吲哚-2，5-二羧酸双(五氟苯基酰胺)74(26.8mg，0.05mmol)和上述胺51缩合得到73(29.6mg，74％)。ESI MS：728.42(M+H+)，364.71(M/2+H+)。
                      实施例281H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(4-亚氨基氨基甲酰基-丁基氨基甲酰基)
     -1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}75的合成
依照实施例10中的常规程序A，将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺盐酸盐53(50.4mg，0.15mmol)氢化还原为4-氨基-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-2-羧酸(5-亚氨基氨基甲酰基-戊基)-酰胺54。
依照实施例10中的常规程序B，将1H-吲哚-2，5-二羧酸双(五氟苯基酰胺)74(26.8mg，0.05mmol)和上述胺缩合得到75(13mg，31％)。ESI MS：756.44(M+H+)，378.73(M/2+H+)。
                      实施例291H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-乙氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚
                  -5-基]-酰胺}76的合成(A)5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(2-乙氨基-乙基)-酰胺(77)
将5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯细粉(0.8g，3.41mmol)在氩中悬浮于2ml N-乙基乙二胺中，反应混和物在55℃放置过夜。将混和物与甲苯共蒸发至干燥。将所得的褐色固体溶解于6ml乙酸乙酯中，并加入40ml醚来沉淀产物。离心后，将液体倒掉，固体用30ml醚洗涤并干燥得到小的褐色晶体(0.77g，82％)。ESI MS：277.11(M+H+)，299.09(M+Na+)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.37(s)，3.36(m，3H)，2.69(q，2H)，2.55(q，2H)，0.99(t，3H)。(B)乙基-(2-{[1-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲酰氧基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸二甲基乙酯(78)
将化合物77(0.12g，0.434mmol)溶解于3ml DMF中，并加入0.48ml 1.0M的在THF中的二叔丁基碳酸氢盐。反应混和物在室温搅动20分钟直到经TLC确定反应完成为止。将溶剂蒸发至干燥，形成的褐色固体从MeOH-H2O重结晶，得到褐色晶体(0.139g，85％)。ESIMS：377.15(M+H+)，399.13(M+Na+)。(C)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-乙氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}(76)
依照实施例10中的常规程序A，将化合物78(127mg，0.336mmol)氢化还原为79。上述胺DS13a和1H-吲哚-2，5-二羧酸双(五氟苯基酰胺)74(45mg，0.084mmol)在2ml无水DMF中的混和物(在氩中)于55℃搅动过夜。将溶剂蒸发至干燥。残余物溶解于5mlTFA/苯甲醚(8∶2)中，混和物在室温放置1小时。产物用醚沉淀并用实施例10中的常规程序B描述的HPLC纯化得到76(22mg，40％)。ESI MS：662.27(M+H+)，331.64(M/2+H+)。
                      实施例301H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-丙氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚
             -5-基]-酰胺}80的合成(A)5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(2-丙氨基-乙基)-酰胺(81)
以类似于制备81的方法用5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯(0.8g，3.41mmol)和N-丙基乙二胺(2ml)制得了褐色固体(0.84g，85％)。ESI MS：291.13(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(d，1H)，8.04(d，1H)，7.55(d，1H)，7.37(s，1H)，3.35(m，3H)，2.68(q，2H)，2.499(q，2H)，1.40(tt，2H)，0.84(t，3H)。(B)(2-{[(1-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲酰氧基]-氨基}-乙基)-丙基-氨基甲酸二甲基乙酯(82)
以类似于制备78的方法从化合物81(0.12g，0.413mmol)制得了褐色粉末(0.142g，88％)。ESI MS：391.17(M+H+)，413.15(M+Na+)。(C)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-丙氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}(80)
依照实施例10中的常规程序A，将化合物82(131.2mg，0.336mmol)氢化还原为83。以类似于制备76的方法，用1H-吲哚-2，5-二羧酸双(五氟苯酰胺)74(45mg，0.084mmol)和化合物83缩合，随后使Boc基团去保护并经HPLC纯化制得GL496564(39.4mg，63％)。ESI MS：690.31(M+H+)，345.66(M/2+H+)。
                        实施例31
           1-辛基-1H-吲哚-2，5-二羧酸84的合成
将氢化纳(60％悬浮液，125mg，5mmol)加入到在无水DMF(10mL)中的搅动过的1H-吲哚-2，5-二羧酸(525mg，2mmol)溶液中，并在环境温度放置1小时。将该反应冷却至0℃后加入辛基溴(1.5mL，13mmol)。3天后通过加入5％的NH4Cl水溶液使反应终止。混和物浓缩至干燥，并用甲苯经硅胶柱纯化。然后将产物溶解于30mL乙醇中并加入10mL 2M NaOH。溶液在55℃加热2天。将乙醇在真空中去除，所得的水溶液用0.01M HCl酸化至pH值为3。得到的沉淀物经过滤得到并用水漂洗两次。分离的产物从无水乙醇(3x)中经蒸发而干燥，制得460mg(73％)的C1。1H NMR(DMSO)8.44(d，1H，H-4吲哚)，8.01(dd，1H，H-6吲哚)，7.35(m，2H，H-3和7吲哚)，4.43-4.35(m，4H，辛基)，1.4-1.2(m，10H，辛基)，0.865(m，3H，辛基)MS：316[M-H]
                        实施例32
  1-辛基-1H-吲哚-2，5-二羧酸二五氟苯酯-85的合成
将84(460mg，1.45mmol)与五氟苯酚(560mg，3.045mmol)溶解于无水DMF(7.25mL)中，然后加入628mg(3.05mmol)溶解于无水DMF(7.25mL)中的二环己基碳二亚胺。反应在环境温度维持3天。将反应物用纸过滤以去除沉淀的脲并浓缩。残余物用EtOAc(50mL)吸收并再次过滤。将该溶液浓缩，然后溶解于10mL无水二噁烷中，冻干以制得C2(823mg，87％)。
                       实施例331-辛基-1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨
    基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}-86的合成
将90mg(0.325mmol)新还原的(如上文所述)“氨基-吡咯(N1-甲基)脒”溶解于无水DMF(1.25mL)中并加入65mg(0.1mmol)84。反应在40℃维持3天。产物用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的86。将该盐溶解于2mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4M HCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的86(13.1mg)。MS：350.7[M+2H]/2
                        实施例34
        1-丙基-1H-吲哚-2，5-二羧酸-87的合成
将氢化纳(60％悬浮液，125mg，5mmol)加入到在无水DMF(10mL)中的搅动过的1H-吲哚-2，5-二羧酸(525mg，2mmol)溶液中，并在环境温度放置1小时。将该反应冷却至0℃后加入丙基溴(0.275mL，3mmol)。3天后通过加入5％的NH4Cl水溶液使反应终止。混和物浓缩至干燥，并用5％EtOAc/甲苯经硅胶柱纯化。然后将产物溶解于30mL乙醇中并加入10mL 2M NaOH。溶液在55℃加热2天。将乙醇在真空中去除，所得的水溶液用0.01M HCl酸化至pH值为3。产生的沉淀物经过滤得到并用水漂洗两次。分离的产物从无水乙醇(3x)中蒸发干燥，制得340mg(67％)的87。1H NMR(CDCl3)：8.38(s，1H，H-4吲哚)，7.87(d，1H，H-6吲哚)，7.71(d，1H，H-7吲哚)，7.44(d，1H，H-3，吲哚)，4.53(m，2H，丙基)，1.7(m，2H，丙基)，0.81(m，3H，丙基)MS：246[M-H]
                        实施例35
 1-丙基-1H-吲哚-2，5-二羧酸二五氟苯酯-88的合成
将84(340mg，1.33mmol)与五氟苯酚(514mg，2.8mmol)溶解于无水DMF(6.65mL)中，然后加入575mg(2.8mmol)溶解于无水DMF(6.65mL)中的二环己基碳二亚胺。反应在环境温度维持3天。将反应物经纸过滤以去除沉淀的脲并浓缩。残余物用EtOAc(50mL)吸收并再次过滤。将该溶液浓缩，然后溶解于10mL无水二噁烷中，冻干以制得88(626mg，81％)。
                      实施例361-丙基-1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基
  氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}-89的合成
将90mg(0.325mmol)新还原的(如上文所述)氨基-吡咯(N1-甲基)脒溶解于无水DMF(1.25mL)中并加入58mg(0.1mmol)88。反应在40℃维持3天。产物用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C182.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的89。将该盐溶解于2mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4M HCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的89(19.3mg)。MS：315.7[M+2H]/2
                      实施例371H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-甲氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚
                 -5-基]-酰胺}-90的合成
将1.5mL N-甲基乙二胺加入到30mg(0.05mmol)“EtO-Ind-Ind-Ind-OEt”中。混和物在50℃反应72小时，然后在真空中浓缩。残余物用2mL DMF吸收并用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的90。将该盐溶解于2mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4M HCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的90(11.5mg)。MS：317.7[M+2H]/2
                     实施例381H-吲哚-2，5-二羧酸双-[(2-{2-[双-(2-氨基-乙基)-氨基]-乙基
    氨基甲酰基}-1H-吲哚-5-基)-酰胺]-91的合成
将3mL三-(2-氨乙基)胺加入到50mg(0.087mmol)“EtO-Ind-Ind-Ind-OEt”中。混和物在55℃反应24小时，然后用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以六-三氟乙酸盐形式存在的91。(22.9mg)。MS：389.7[M+2H]/2
                      实施例391H-吲哚-2，5-二羧酸双-({2-[3-(3-氨基-丙氨基)-丙基氨基甲酰
         基]-1H-吲哚-5-基}-酰胺)-92的合成
将3mL3-氨丙基-丙烷-二胺和1mL DMF加入到50mg(0.087mmol)“EtO-Ind-Ind-Ind-OEt”中。混和物在55℃反应48小时后，用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以四-三氟乙酸盐形式存在的92。(20.4mg)。MS：374.7[M+2H]/2
                        实施例40
  5-硝基-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯-93的合成
将2.01g(31.5mmol)KOH加入到3.69g(15.75mmol)溶解于35mL DMSO中的商业乙基5-硝基-2-羧基-吲哚中。将反应物剧烈搅动30分钟，并同时加入2.86mL(31.5mmol)丙基溴。4小时后，加入另外5mL DMSO并使反应物反应过夜。加入1mL 5％的NH4Cl水溶液，倾倒入甲苯(150mL)，并用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。将水层用甲苯(每次75mL)抽提两次，两次所得的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将产物溶解于100mL二噁烷中并冻干而制得4.15g(15.1mmol，95％)93。1H NMR(CDCl3)：8.64(s，1H，H-4吲哚)，8.2(m，1H，H-6吲哚)，7.47-7.42(m，2H，H-7和H-3吲哚)，4.57(m，2H，丙基)，4.45-4.37(m，4H，乙酸乙酯)，1.89-1.8(m，2H，丙基)，1.47-1.41(m，3H，丙基)，0.98-0.98-0.92(m，6H，乙酸乙酯)MS：299[M+Na]
                        实施例411H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-丙基-1H-
               吲哚-5-基]-酰胺}-94的合成
将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.05g)加入到93(104mg，0.375mmol)在50mL无水EtOAc和25mL无水甲醇中的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40psi用氢气充满。将该悬浮液在环境温度剧烈振动45分钟。悬浮液通过一个布氏漏斗过滤，并用甲醇漂洗数次。将滤液和洗出液浓缩至干燥。所得的氨基-吲哚在一个小瓶中溶解于无水DMF(1mL)并加入到75mg(0.15mmol)的“Pfp-吲哚-Pfp”中，然后于55℃放置24小时。通过向反应混和物加入40mL0.001M HCl分离粗产物三-吲哚。沉淀物经离心而分离，将酸性上清液倒出。将粗产物用0.001M HCl漂洗并再次离心，用水漂洗三次并离心三次。产物从乙醇中蒸发干燥两次。最后，将粗的残余物置于一小瓶中，并加入2mL重蒸馏的1，2-乙二胺。将反应物于55℃加热72小时，然后在真空中浓缩。残余物用2mL DMF吸收并用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的94。将该盐溶解于2mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4M HCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的94(30.0mg)。MS：345.7[M+2H]/2
                      实施例421-丙基-1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-
            丙基-1H-吲哚-5-基]-酰胺}-95的合成
将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.05g)加入到93(104mg，0.375mmol)在50mL EtOAc和25mL甲醇中的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40psi用氢气充满。将该悬浮液在环境温度剧烈振动45分钟。悬浮液通过一个布氏漏斗过滤，并用甲醇漂洗数次。将滤液和洗出液浓缩至干燥。所得的氨基-吲哚在一个小瓶中溶解于无水DMF(1mL)并加入到87mg(0.15mmol)的88中，然后于55℃放置24小时。通过向反应混和物加入40mL 0.001M HCl分离粗产物三-吲哚。沉淀物经离心而分离，将酸性上清液倒出。将粗产物用0.001M HCl漂洗并再次离心，用水漂洗三次并离心三次。产物从乙醇中蒸发干燥两次。最后，将粗的残余物置于一小瓶中，并加入2mL重蒸馏的1，2-乙二胺。将反应物于55℃加热72小时，然后在真空中浓缩。残余物用2mL DMF吸收并用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的95。将该盐溶解于2mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4M HCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的95(48.5mg)。MS：366.7[M+2H]/2
                      实施例431-丙基-1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-
               吲哚-5-基]-酰胺}-96的合成
 将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.05g)加入到商业乙基5-硝基-2-羧基-吲哚(87mg，0.37mmol)在75mL EtOAc和25mL甲醇中的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40psi用氢气充满。将该悬浮液在环境温度剧烈振动45分钟。悬浮液通过一个布氏漏斗过滤，并用甲醇漂洗数次。将滤液和洗出液浓缩至干燥。所得的氨基-吲哚在一个小瓶中溶解于无水DMF(1mL)并加入到87mg(0.15mmol)的C5中，然后于55℃放置24小时。通过向反应混和物加入40mL 0.001M HCl分离粗产物三-吲哚。沉淀物经离心而分离，将酸性上清液倒出。将粗产物用0.001M HCl漂洗并再次离心，用水漂洗三次并离心三次。产物从乙醇中蒸发干燥两次。最后，将粗的残余物置于一小瓶中，并加入3mL重蒸馏的1，2-乙二胺。将反应物于55℃加热72小时，然后在真空中浓缩。残余物用1mL DMF吸收并用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的96。将该盐溶解于2mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4MHCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的96(7.7mg)。MS：324.7[M+2H]/2
                     实施例44
         5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸-97的合成
将110mL 2M的NaOH加入到溶解于乙醇(220mL)中的商业乙基5-硝基-2-羧基-吲哚(10.21g，43.6mmol)溶液中。将反应物于60℃搅动18小时。然后使反应物冷却，在真空中去除乙醇并另外加入200mL的水。向剧烈搅动的水溶液中先加入5M HCl，再加入1M HCl直到pH值为4，即有酸性产物沉淀出来。将产物通过一个布氏漏斗过滤而收集，并用稀释的HCl(1∶40 v/v)洗涤一次，用水洗涤两次。将滤液于真空中在干燥器中经P2O5干燥即得到8.83g(42.8，98％)酸97。1H NMR(DMSO)：12.4(brs，1H，1H 吲哚)，8.68(dd，1H，H-4吲哚)，8.08(m，1H，H-6吲哚)，7.54(m，1H，H-7吲哚)，7.34(dd，1H，H-3吲哚)
                        实施例45
   5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(2-氰基-乙基)-酰胺98的合成
将4.5g(21.8mmol)酸97置于烧瓶中并加入100mL亚硫酰氯。将反应物在干燥空气中于85℃回流2.5小时。使反应物冷却至环境温度并在真空中浓缩该混和物。将残余物用75mL二噁烷吸收，而悬浮液在真空中浓缩。最后，将残余物用100mL甲苯吸收，而悬浮液在真空中浓缩。将残余物悬浮于无水二噁烷(220mL)中并逐滴加入氨基-丙腈(3.96mL，54.5mmol)。将反应物在环境温度搅动18小时然后在真空中浓缩。残余物用50mL DMF吸收，在剧烈搅动中加入0.001MHCl直到pH值为3，然后加入另外的200mL 0.001M HCl。将产物通过一个布氏漏斗过滤而收集，并用水洗涤两次。将滤液于真空中在干燥器中用P2O5干燥即得到5.13g(19.9，91％)98。1H NMR(DMSO)：12.34(brs，1H，1H吲哚)，9.1(dd，1H，H-4吲哚)，8.7(s，1H，酰胺NH)，8.04(m，1H，H-6吲哚)，7.55(m，1H，H-7吲哚)，7.38(s，1H，H-3吲哚)，3.54-3.49(m，2H)，2.78(dd，2H)。
                     实施例465-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-酰胺99的合
                        成
将腈98(2.5g，9.68mmol)悬浮于无水乙醇(75mL)中并冷却至0℃。然后将冷却的乙醇悬浮液用干燥的HCl气体饱和5小时。将气流移去后，密封烧瓶并置于4℃过夜。在早晨，将悬浮物在真空中浓缩并与无水乙醇(100mL)共蒸发得到3.26g亚氨酸酯中间物。2.26g粗产物悬浮于无水乙醇(100mL)，冷却至0℃并用无水NH3气体饱和。4小时后，去除气体来源，密封烧瓶并置于4℃过夜。在早晨，将反应物在真空中浓缩并与无水乙醇(100mL)共蒸发一次。残余物用无水乙醇(200mL)悬浮，过滤，用无水乙醇漂洗，在真空中干燥得到1.89g(5.86mmol)99。1H NMR(DMSO)：9.1-9.05(br m，3H，H4吲哚和脒)，8.75-8.65(br s，2H，脒)，8.06(dd，1H，H-6，吲哚)，7.57(d，1H，H-7吲哚)，7.45(s，1H，H-3吲哚)，3.65-3.61(m，2H)，2.71-2.66(m，2H)。MS：276[M+H]
                      实施例471H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)
             -1H-吲哚-5-基]-酰胺}-100的合成
将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.05g)加入到“硝基-吲哚-脒”99(117mg，0.375mmol)在甲醇(30mL)和EtOAc(10ml)中的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在50psi用氢气充满。将该悬浮液在环境温度剧烈振动45分钟。悬浮液通过一个布氏漏斗过滤，并用甲醇漂洗数次。将滤液和洗出液浓缩至干燥。所得的氨基-吲哚在一个小瓶中溶解于无水DMF(1.9mL)并加入到75mg(0.15mmol)的“Pfp-吲哚-Pfp”中，然后于45℃放置48小时。产物用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的100。将该盐溶解于6mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4M HCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的100(62.0mg)。MS：330.6[M+2H]/2
                     实施例48
     9H-咔唑-3，6-二羧酸二五氟苯酯-101的合成
将商业的咔唑(5.02g，30mmol)悬浮于氯苯(48mL)中并加入三氯乙腈(7.2mL，72mmol)。然后将AlCl3加入到搅动的反应混和物中。将该反应混和物在干燥空气中置于回流浓缩器并缓缓加热至100℃。2小时后，加入20mL浓HCl并将温度升高到120℃加热2小时。混和物在真空中浓缩，然后悬浮于2M KOH(200mL)中，回流1小时，最后用布氏漏斗过滤。滤液用5M HCl调节pH值到3，冷却至环境温度并过滤。将滤液通过与甲醇共蒸发三次而干燥制得1.86g粗产物二酸。
将该粗产物二酸用无水吡啶溶解并浓缩三次，然后溶解于无水DMF(14.5mL)中。加入二异丙基乙胺(5.05mL)，随后再加入三氟乙酸五氟苯基酯2.62mL(15.25mmol)。将反应物在环境温度搅动过夜然后在真空中蒸发。然后残余物用50％的EtOAc/甲苯通过硅胶柱纯化。将产物溶解于无水苯(30mL)中并冻干而得到290mg(0.494mmol，7％)的101。1H NMR(CDCl3)：9.04(s，2H，H-4和5)，8.3(dd，2H，H-1和8)，7.64(d，2H，H-2和7)。
                      实施例499H-咔唑-3，6-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                 基]-酰胺}-102的合成
将10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.01g)加入到“5-硝基-吲哚-EDA-Boc”(74mg，0.21mmol)在甲醇(25mL)和EtOAc(25mL)中的溶液中。将烧瓶倒空，再用氢气冲洗3次，最后在40psi用氢气充满。将该悬浮液在环境温度剧烈振动45分钟。悬浮液通过一个布氏漏斗过滤，并用甲醇漂洗数次。将滤液和洗出液浓缩至干燥。所得的氨基-吲哚在一个小瓶中溶解于无水DMF(1.0mL)并加入到57mg(0.1mmol)的“Pfp-咔唑-Pfp”-101中，然后于50℃放置20小时。Boc-保护的产物用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗一次。向残余物中加入苯甲醚(0.8mL)，随后再加入三氟乙酸(3.2mL)。将溶液在环境温度放置30分钟，然后产物用40mL冷的乙醚沉淀，轻轻倒出后再用醚漂洗两次。粗产物用0.1％TFA水溶液吸收，经HPLC(Vydac 12M C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，20mL/min)纯化制得以双-三氟乙酸盐形式存在的102。将该盐溶解于6mL无水MeOH中，冷却至-20℃，然后加入1mL 4M HCl/二噁烷。该溶液用40mL冷的醚沉淀即制得以双-HCl盐形式存在的102(38.4mg)。MS：328.7[M+2H]/2
                      实施例501H-吲哚-2，5-二羧酸-2-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}5-{[2-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，
                 103的合成(方案6)
加载连接体。使2.5g(2.55mmol)MBHA树脂(S＝1.02)在DMF中膨胀5分钟。将1.06g(7.65mmol)4-羟基苯甲酸和1.03g(7.65mmol)HOBt溶解于DMF中，并向其中加入1.18mL(7.65mmol)DIC。将清的混和物倒入树脂中，轻轻搅动2小时。将树脂排干，用DMF(5x)洗涤。加入10mL DMF和5mL乙醇胺的混和物后在室温搅动过夜(18小时)。第二天早晨，将树脂排干，用DMF(3x)、DCM(3x)、50％TFA/DCM(2x)、DCM(2x)、DMF(2x)、DCM(2x)、甲醇(2x)、醚(2x)洗涤，并干燥后得到2.8g酚树脂，B1。取代的程度为S＝0.89mmol/g树脂(通过重量增量计算)。
加载第一种酸。将1.2g(5mmol)N-叔丁氧基羰基-5-氨基吲哚-2-羧酸(Boc-5Ain-OH)悬浮于20mL DCM中。加入0.78mL(5mmol)DIC，随后再加入100mg(0.8mmol)DMAP。在5分钟内悬浮液变清。将该清溶液加入到干燥的2.8g(2.5mmol)酚树脂，B1中并将混和物在室温搅动过夜(18小时)。第二天将树脂排干，用DMF(3x)洗涤。没有反应的酚OH基团用DCM中的20％乙酸酐(acetic anhydryde)加0.5mL DIEA乙酰化来封闭。将树脂再用DMF(3x)、DCM(3x)、甲醇(2x)、醚(2x)洗涤，并干燥后得到3.2gB2。取代的程度约为0.55mmol/g树脂-基于重量增量。
合成。将160mg(0.1mmol)Boc-5Ain-Hba-树脂(B2)在DCM中膨胀十分钟，然后在DCM中用25％TFA 2％苯甲醚处理20分钟。用DCM洗涤3次，用DMF洗涤3次。将未保护的B3与151mg(0.3mmol)B4二肽(单独在溶液中合成)用108mg(0.285mmol)HBTU和104μL(0.6mmol)DIEA在DMF中偶联三小时得到树脂结合的三肽，B5。将树脂用DMF(3x)、DCM(3x)洗涤，并用TFA/苯甲醚/DCM试剂再处理20分钟。用DCM(3x)和DMF(3x)将TFA洗掉。将含有游离氨基的分子用10倍过量的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(146.6mg，1.0mmol)和DIEA(344μL，2.0mmol)在室温处理过夜得到B6。最后，通过在室温用EDA处理1小时而使产物(103)从树脂裂解出来。将树脂过滤掉，上清液在真空中蒸发，剩下的油用醚从甲醇中沉淀。将沉淀物离心下来并干燥。粗产物经HPLC(Vydac 12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化。总产量为16.4mg(24％)103。ES MS：648.26(M+H+的计算值：648.28)。
                      实施例511H-吲哚-2，5-二羧酸5-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}2-{[2-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，
                      104的合成
将相同量的tBoc保护的肽-树脂(0.1mmole，方案6(B5))不是去掉保护基，而是以实施例50所述的方法，先用EDA从树脂中裂解出来。所得的胺用146.6mg在DMF(2mL)溶液中的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(1.0mmol)处理过夜。将反应混和物蒸发至干燥，剩下的油溶解于5mL含有20％苯甲醚的TFA中。当通过加入45mL冷乙醚而使产物沉淀时，去保护过程在30分钟内完成。将沉淀物过滤，用醚洗涤然后干燥。粗产物经HPLC(Vydac 12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化。总产量为15.2mg(22％)104。ES MS：648.26(M+H+的计算值：648.28)。
                       实施例521H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                  基]-酰胺}，105的合成
以实施例51所述的方法，将8.2mg(0.01mmole)103用14.6mg(0.1mmole)在DMF(2mL)溶液中的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐处理。蒸发后，油状残余物以同样方法经HPLC纯化。产量：15.6mg(23％)B9。ES MS：690.27(M+H+的计算值：690.30)。
                       实施例531H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-
                  基]-酰胺}，106的合成(A)6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，107(R＝CH3)。
将10％Pd/C(40mg)加入到200mg(0.91mmole)6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(108)在1∶1甲醇/乙酸乙酯混和物中的溶液中。将烧瓶用氢气冲洗3次，最后在30到35psi用氢气充满。将该悬浮液在室温剧烈搅动30分钟。将催化剂过滤掉，滤液在真空中蒸发至干燥。所得的6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在TLC(二氧化硅，甲苯-乙酸乙酯7∶3，Rf：0.31)上呈单一样品点，不经纯化即用于下一步。(B)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-甲氧羰基-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，
                    109(R＝CH3)
将新制备(如前文所述)的6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.91mmole)溶解于3mL无水DMF中。加入235mg(0.44mmole)1H-吲哚-2，5-二羧酸二五氟苯酯，110(实施例1，步骤B)和156μL(0.91mmole)DIEA，并将混和物在氩中于55℃加热三天，然后蒸发至干燥。油状残余物用醚研制得到200mg(83％)的固体产物，该产物的纯度不经进一步纯化就足够用于继续合成了。(C)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，106
将50mg(0.091mmole)109(R＝CH3)溶解于2mL纯的1，2-乙二胺中，在55℃维持过夜(18小时)，然后蒸发至干燥。将残余物溶解于2mL甲醇中并通过加入45mL醚而沉淀。将沉淀物离心下来，沉淀块(pallet)用醚洗涤两次并干燥。粗产物106经HPLC(Vydac 12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化。通过将纯化的化合物溶解于2mL甲醇，用在二噁烷中的1mL 4NHCl处理并用醚沉淀，使该化合物转化为HCl盐。总产量为9.1mg(15％)106。ES MS：606.30(M+H+的计算值：606.26)。
                      实施例541H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-
                  基]-酰胺}，111的合成
化合物111以实施例53所述合成化合物106的方法合成，在步骤C中用丙烷-1，3-二胺。产量8.6mg(18％)；MS：634.38(M+H+的计算值：634.29)。
                        实施例55N，N’-双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-间苯二甲
                    酰胺}，112的合成
化合物112以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量10.9mg(18％)；MS：567.26(M+H+的计算值：567.25)。
                     实施例56吡啶-2，6-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                 基]-酰胺}，113的合成
化合物113以实施例53-般描述的合成化合物106的方法合成。产量23.2mg(41％)；MS：568.24(M+H+的计算值：568.24)。
                    实施例57吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                基]-酰胺}，114的合成
化合物114以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量17.1mg(30％)；MS：568.24(M+H+的计算值：568.24)。
                    实施例58吡啶-3，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                基]-酰胺}，115的合成
化合物115以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量30mg(53％)；MS：568.25(M+H+的计算值：568.24)。
                      实施例59N，N’-双-[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-间苯二甲
                   酰胺}，116的合成
化合物116以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量34.9mg(61％)；MS：567.26(M+H+的计算值：567.25)。
                    实施例60吡啶-2，6-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-
                基]-酰胺}，117的合成
化合物117以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量35.5mg(61％)；MS：568.25(M+H+的计算值：568.24)。
                    实施例61吡啶-2，4-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-
               基]-酰胺}，118的合成
化合物118以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量35.3mg(61％)；MS：568.26(M+H+的计算值：568.24)。
                      实施例621H-吡唑-3，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-
                 基]-酰胺}，119的合成
化合物119以实施例53-般描述的合成化合物106的方法合成。产量9.6mg(17％)；MS：557.23(M+H+的计算值：557.24)。
                    实施例63噻吩-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                基]-酰胺}，120的合成
化合物120以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量8.7mg(15％)；MS：573.19(M+H+的计算值：573.21)。
                     实施例641H-吡唑-3，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                  基]-酰胺}，121的合成
化合物121以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量3.7mg(7％)；MS：557.23(M+H+的计算值：557.24)。
                      实施例651H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-
           苯并哚唑-5-基]-酰胺}，122的合成
化合物122以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量6.8mg(10％)；MS：636.37(M+H+的计算值：636.40)。
                      实施例661H-吲哚-2，5-二羧酸双-({2-[2-(2-羟基-乙氨基)-乙基氨基甲酰
         基]-1H-吲哚-6-基}-酰胺)，123的合成
化合物123以实施例53一般描述的合成化合物106的方法合成。产量12.5mg(17％)；MS：694.35(M+H+的计算值：694.31)。
                      实施例671H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲
               哚-6-基]-酰胺}，124的合成(A)6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，125的合成
将500mg(2.27mmol)6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯溶解于4mL纯N1，N-1-二甲基-乙烷-1，2-二胺中，在55℃放置过夜并蒸发。油状残余物用正己烷研制得到528mg(84％)无需进一步纯化的黄色固体。MS：277.13(M+H+的计算值：277.13)。(B)6-氨基-1H-吲哚-2-羧酸-(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，126的合成
将10％Pd/C(40mg)加入到82.9mg(0.3mmole)125在1∶1乙醇/乙酸乙酯混和物中的溶液中。将烧瓶用氢气冲洗3次，最后在30到35psi用氢气充满。将该悬浮液在室温剧烈搅动30分钟。将催化剂过滤掉，滤液在真空中蒸发至干燥。固体126不经纯化即用于下一步。(C)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，124的合成
将新制备(如前文所述)的126溶解于3mL无水DMF中。加入54mg(0.1mmole)1H-吲哚-2，5-二羧酸二五氟苯酯(实施例1，步骤B)和103μL(0.6mmole)DIEA，并将混和物在氩中于55℃加热过夜(18小时)，然后蒸发至干燥。粗产物124经HPLC(Vydac 12μm C18 2.2×25cm柱，0％到60％乙腈梯度超过30分钟，流速20mL/min)纯化。通过将纯化的化合物溶解于2mL甲醇，用1mL溶于二噁烷的4N HCl处理并用醚沉淀而转化为HCl盐，得到7.0mg(9.5％)124。MS：662.29(M+H+的计算值：662.32)。
                      实施例681H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-1H-吲
              哚-5-基]-酰胺}，127的合成
化合物127按实施例67中对化合物124一般描述的方法来合成。产量16.7mg(24％)；MS：690.34(M+H+的计算值：690.35)。
                      实施例691H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-2，3-二
           氢-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，128的合成
化合物128按实施例67中对化合物124一般描述的方法来合成。产量4.8mg(7％)；MS：666.33(M+H+的计算值：666.35)。
                      实施例701H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-2，3-二
           氢-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，129的合成
化合物129按实施例67中对化合物124一般描述的方法来合成。产量23.7mg(34％)；MS：694.36(M+H+的计算值：694.39)。
                      实施例711H-吲哚-2，5-二羧酸双-({2-[2-(2-羟基-乙氨基)-乙基氨基甲酰
       基]-1H-吲哚-5-基}-酰胺)，130的合成(A)5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-羟基-乙氨基)-乙基]-酰胺，131
向2.34g(10mmole)5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(132)溶于25mlDMF所形成的溶液中，加入5.2g(50mmole)2-(2-氨基-乙氨基)-乙醇(133)，所得混合物在氩气环境中于55℃保持36小时。然后将其蒸发干燥，剩下的油样物质在室温下溶于乙醇，结果导致快速的结晶形成。过滤出结晶物，再用乙醇洗涤(2次)并干燥，就得到2.08g产物(71％)。MS：293.13(M+H+的计算值：293.31)。1H-NMR(DMSO-d6)：8.70-8.67(m，2H，酰胺和吲哚H-4)；8.04(dd，1H，吲哚H-6)；7.55(d，1H，吲哚H-7)；7.37(s，1H，吲哚H-3)；3.43(t，2H，-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH)；3.39-3.33(m，2H，-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH)；2.71-2.66(m，2H，-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH)；2.59(t，2H，-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH)。(B)5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-羟基-乙基-2-叔丁基氧基羰基-氨基)-乙基]-酰胺，134
2.08g(7.12mmole)131悬浮于10ml DMF中。在室温，向此悬浮液中加入1.71g(7.83mmole)tBoc2O。十分钟之内混合物变澄清，一小时之内反应完全。在真空条件下，将DMF蒸发掉，剩下的固体物质从异丙醇溶液中结晶出来，就得到1.82g(65％)产物。1H-NMR(DMSO-d6)：12.33(s，1H，吲哚H-1)；8.79(s，1H，CO-NH)；8.69(s，1H，吲哚H-3)；8.03(dd，1H，吲哚H-6)；7.55(d，1H，吲哚H-7)；7.34(d，1H，吲哚H-4)；3.46-3.23(m，8H，亚甲基)；1.32(s，9H，CH3)。(C)5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-羟基-乙基-2-叔丁基氧基羰基-氨基)-乙基]-酰胺，135
向196mg(0.5mmole)134溶于1∶1乙醇/乙酸乙酯混合物所形成的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。在30至35psi压力下，烧瓶用氢气漂洗三次，并用氢气充满。悬浮液在室温剧烈搅拌30分钟。过滤掉催化剂，滤液在真空中蒸发干燥，结果得到180mg(100％)135，该产物在TLC中有单一的点(二氧化硅，甲苯-乙酸乙酯1∶9，Rf：0.16)，其无需纯化就可用于下一步反应。(D)1H-吲哚-2，5-二羧酸双-({2-[2-(2-羟基-乙氨基)-乙基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基}-酰胺)，130
180mg(0.5mmole)135溶解于3ml DMF中，并在55℃与50mg(0.1mmole)1H-吲哚-2，5-二羧酸二五氟苯酯和86μL(0.5mmole)DIEA反应过夜(18小时)。混合物在真空中蒸发干燥，剩下的半固体用醚加以研制，就得到190mg固体136。通过将其溶解在含有20％苯甲醚的5ml TFA中，并在室温反应30分钟，可以除去tBoc保护基团。加入40ml醚，并将混合物离心。丢弃上清液，沉淀物用醚洗三次并干燥。粗制的130用HPLC(Vydac12μm C18 2.2×25cm柱，0％至60％乙腈梯度超过30分钟，流速20ml/min)纯化。将纯化的化合物溶解于2ml甲醇，用1ml 4N HCl的二噁烷溶液处理，并用醚沉淀，可将其转化为盐酸盐，由此得到29.3mg(42.3％)130。ES MS：694.29(M+H+的计算值：694.31)。
                      实施例721H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(3-氨基-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-1H-
             吲哚-5-基]-酰胺}，137的合成
化合物137按实施例71中对化合物130一般描述的方法来合成。产量58mg(86％)；MS：666.42(M+H+的计算值：666.28)。
                      实施例731H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-
                  基]-酰胺}，138的合成
向23.8mg(35μmole)106(按实施例53中所描述的方法合成)溶于2ml DMF所形成的溶液中加入51mg(0.35mmole)1-H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和73μl(0.42mmole)DIEA。混合物在室温下保持过夜(18小时)，然后蒸发干燥。油样的剩余物用HPLC(Vydac12μm C18 2.2×25cm柱，0％至60％乙腈梯度超过30分钟，流速20ml/min)纯化。将纯化的化合物溶解于2ml甲醇，用1ml 4N HCl的二噁烷溶液处理，并用醚沉淀，可将其转化为盐酸盐，由此得到3.3mg(13％)138。ES MS：690.41(M+H+的计算值：690.30)。
                      实施例741H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-胍基-丙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-
                  基]-酰胺}，139的合成
化合物139按实施例73中对化合物138一般描述的方法来合成。产量2.0mg(8％)；MS：718.43(M+H+的计算值：718.33)。
                      实施例751H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-
                  基]-酰胺}，140的合成
化合物140按实施例53中对化合物138一般描述的方法来合成。产量50mg(24％)；MS：690.39(M+H+的计算值：690.30)。
                       实施例761H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(3-胍基-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-1H-
             吲哚-5-基]-酰胺}，141的合成
化合物141按实施例53中对化合物138一般描述的方法来合成。产量9.1mg(60％)；MS：750.37(M+H+的计算值：750.32)。
                       实施例771H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-乙氧基甲
            基-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，142的合成
将2.3g(10mmole)5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(143)溶于DMF所形成的溶液冷却至0℃，并边剧烈搅拌边加入598mg(15mmole)NaH(60％，溶于矿物油)。将烧瓶倒空，在真空中保持1小时。仍在0℃加入1.44ml(15.5mmole)乙氧基甲基氯。混合物在室温再搅拌1小时，然后在真空中蒸发干燥。油样的剩余物用醚提取，将醚相蒸发，剩下的固体物质从70ml异丙醇(iso-proppy alcohol)结晶两次。得到1.7g(58％)144。
将146mg(0.5mmole)144还原，与1H-吲哚-2，5-二羧酸二五氟苯酯(实施例1，步骤B)偶联，和1，2-乙二胺反应，并按实施例53中对106所描述的方法来纯化。得到40mg(55％)B 507-b。ES MS：722.49(M+H+的计算值：722.34)。
                     实施例781H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲氧基乙
        氧基甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，145的合成
化合物145按实施例77中对142一般描述的方法用甲氧基乙氧基甲基氯来合成。产量22mg(27％)。ES MS：782.52(M+H+的计算值：782.36)。
                     实施例791H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-甲氧基甲
           基-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，146的合成
化合物146按实施例77中对142所描述的方法用甲氧基甲基氯来合成。产量20.3mg(29％)。ES MS：694.35(M+H+的计算值：694.31)。
                     实施例801H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-丙氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，147的合成
向25mg(0.031mmole)106(实施例53)溶于DMF所形成的溶液中加入21.5mg(0.075mmole)Boc-Ala-Opfp(148)和22μl(0.124mmole)DIEA，混合物在室温搅拌2小时。然后将其蒸发干燥，再用醚研制并干燥。通过将干燥的固体物质溶解在含20％苯甲醚的TFA中并反应30分钟，可以把tBoc保护基团除去。粗产物用醚沉淀，再用醚洗涤3次并干燥。然后用HPLC(Vydac12μm C18 2.2×25cm柱，0％至60％乙腈梯度超过30分钟，流速20ml/min)纯化。将纯化的化合物溶解于2ml甲醇，用1ml 4N HCl的二噁烷溶液处理，并用醚沉淀，可将其转化为盐酸盐，由此得到16mg(68％)147。ES MS：748.31(M+H+的计算值：748.33)。
                      实施例811H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-苯丙氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
          基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，149的合成
化合物149按实施例80中对化合物147所描述的方法用Fmoc-Phe-Opfp(150)来合成，不同的是要通过用20％哌啶的DMF溶液在室温处理研制过的干物质30分钟来除去Fmoc保护基团。将哌啶试剂蒸发，剩下的油用醚研制。按上面实施例80所描述的方法，固体粗产物经过纯化，再将其转化成盐酸盐。得到19.2mg(68％)149；MS：900.37(M+H+的计算值：900.40)。
                     实施例821H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-亮氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
          基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，151的合成
化合物151按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Leu-OPfp来合成。得到15.4mg(59％)151；MS：832.41(M+H+的计算值：832.43)。
                    实施例831H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-异亮氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，152的合成
化合物152按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Ile-OPfp来合成。得到13.2mg(50％)152；MS：832.41(M+H+的计算值：832.43)。
                    实施例841H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-缬氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，153的合成
化合物153按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Val-OPfp来合成。得到17.1mg(68％)153；MS：804.39(M+H+的计算值：804.40)。
                    实施例851H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-甘氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，154的合成
化合物154按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Gly-OPfp来合成。得到18.5mg(82％)154；MS：720.29(M+H+的计算值：720.30)。
                    实施例861H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-谷氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，155的合成
化合物155按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp来合成。用实施例80中描述去除tBoc基团的方法来去除OtBu保护基团，得到3.2mg(11％)155；MS：864.37(M+H+的计算值：864.35)。
                     实施例871H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-鸟氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
          基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，156的合成
化合物156按实施例86中对化合物155所描述的方法用Fmoc-Orn(Boc)-OPfp来合成。得到18.4mg(71％)156；MS：834.42(M+H+的计算值：834.41)。
                     实施例881H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2(N-乙酰基-γ-L-谷氨酰基)-酰氨基-乙
     基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，157的合成
化合物157按实施例80中对化合物147所描述的方法用Boc-Glu(OSu)-OBzl来合成，不同的是要通过用500μl苯硫基甲烷(thioanisol)、250μl EDT、5ml TFA和500μl TFMSA的混合物在室温处理研制过的干物质2小时来除去Bzl和tBoc保护基团。按80中所描述的方法，粗产物用醚沉淀，并纯化和转化为盐酸盐。得到6.8mg(25％)157；MS：472.67(M+H+的计算值：472.67)。
                     实施例891H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-正亮氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
          基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，158的合成
化合物158按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Nle-OPfp来合成。得到15.3mg(61％)158；MS：832.41(M+H+的计算值：832.43)。
                    实施例901H-吲哚-2，5-二羧酸双-[2-(2-L-赖氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，159的合成
化合物159按实施例80中对化合物147所描述的方法用Boc-Lys(Boc)-OSu来合成。得到19mg(73％)159；MS：862.45(M+H+的计算值：862.45)。
                    实施例911H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-(L-2，3-二氨基丙基)-酰氨基-乙基
       氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，160的合成
51mg(0.093mmole)Fmoc-Dap(Fmoc)-OH溶于DMF中。加入22μl(0.124mmole)DIEA，随后加入15μl(0.087mmole)TFA-Opfp，混合物在室温搅拌15分钟。按实施例81中对化合物149所描述的方法，此活性酸溶液用于合成160。得到11.9mg(49％)160；MS：778.37(M+H+的计算值：778.356)。
                      实施例921H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-(L-2，4-二氨基丁酰基)-酰氨基-乙
      基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，161的合成
化合物161按实施例91中对化合物160所描述的方法用Fmoc-Dab(Fmoc)-OH来合成。得到9.3mg(38％)161；MS：805.39(M+H+的计算值：805.39)。
                     实施例931H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-(N-甲基-L-缬氨酰基)-酰氨基-乙基
       氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，162的合成
化合物162按实施例91中对化合物160所描述的方法用Fmoc-MeVal-OH来合成。得到19.1mg(76％)162；MS：832.42(M+H+的计算值：832.43)。
                     实施例941H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-精氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，163的合成
化合物163按实施例88中对化合物157所描述的方法用Boc-Arg(Z2)-OSu来合成。得到23.3mg(84％)163；MS：918.45(M+H+的计算值：918.46)。
                     实施例951H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-(L-2，3-二氨基丙基)-酰氨基-乙基
         氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，164的合成
化合物164按实施例91中对化合物160所描述的方法来合成。得到12.9mg(55％)164；MS：778.35(M+H+的计算值：778.36)。
                     实施例961H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-(L-2，4-二氨基丁酰基)-酰氨基-乙
       基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，165的合成
化合物165按实施例92中对化合物161所描述的方法来合成。得到11.2mg(46％)165；MS：805.39(M+H+的计算值：805.39)。
                      实施例971H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-(N-甲基-L-缬氨酰基)-酰氨基-乙基
       氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，166的合成
化合物166按实施例93中对化合物162所描述的方法来合成。得到12.7mg(50％)166；MS：832.42(M+H+的计算值：832.43)。
                      实施例981H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-苏氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，167的合成
化合物167按实施例80中对化合物147所描述的方法用Boc-Thr-OSu来合成。得到20.4mg(84％)167；MS：808.37(M+H+的计算值：808.36)。
                      实施例991H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-苏氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
          基)-1H-吲哚-6-基]-酰胺}，168的合成
化合物168按实施例80中对化合物147所描述的方法用Boc-Thr-OSu来合成。得到18.8mg(77％)168；MS：808.37(M+H+的计算值：808.36)。
                      实施例1001H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-甘氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
        基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，169的合成
化合物169按实施例80中对化合物147所描述的方法用Boc-Gly-OSu来合成。得到13.2mg(73％)169；MS：720.28(M+H+的计算值：720.30)。
                     实施例1011H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-1H-吲
             哚-5-基]-酰胺}，170的合成
化合物170按实施例80中对化合物147所描述的方法用乙酸酐来合成，不同的是无需除去保护基团。得到11mg(60％)170；MS：690.16(M+H+的计算值：690.28)。
                     实施例1021H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-谷氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，171的合成
化合物171按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp来合成。OtBu保护基团按实施例80中所描述的去除tBoc基团的方法来除去。得到5mg(23％)171；MS：864.37(M+H+的计算值：864.35)。
                     实施例1031H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-赖氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，172的合成
化合物172按实施例80中对化合物147所描述的方法用Boc-Lys(Boc)-OSu来合成。得到19mg(88％)172；MS：862.45(M+H+的计算值：862.45)。
                     实施例1041H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-缬氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，173的合成
化合物173按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Val-OPfp来合成。得到15.4mg(76％)173；MS：804.41(M+H+的计算值：804.40)。
                     实施例1051H-吲哚-2，5-二羧酸双-{[2-(2-L-天冬氨酰基-酰氨基-乙基氨基甲酰
         基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺}，174的合成
化合物174按实施例81中对化合物149所描述的方法用Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp来合成。OtBu保护基团按实施例80中所描述的去除tBoc基团的方法来除去。得到9.3mg(44％)174；MS：836.38(M+H+的计算值：836.31)。
                     实施例106
            Boc-Py-HBA-AMPS(175)的合成
将Boc Py(5mmole，1.20g)溶于20ml二氯甲烷中，再加入0.774ml(5mmole)DIC和100mg(0.8mmole)DMAP。该溶液加入到2.5g Hba-AMPS树脂中，并在室温搅动过夜。将溶液过滤掉后，得到的树脂分别用DMF洗涤3次，二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤2次和乙醚洗涤2次。每次洗涤的体积大约等于树脂的体积。随后将树脂在高度真空中干燥并称重。175的产量：2.9226g，相应于0.76mmol/g的替换。
                     实施例107
           Boc-5-Ain-HBA-AMPS(176)的合成
将Boc-5-Ain(5mmol，1.38g)溶于20ml DMF，再加入2.21g(2当量)BOP和0.871ml(2当量)DIEA。该溶液加入到2.5g Hba-AMPS树脂中，并在室温搅动过夜。将溶液过滤掉后，得到的树脂分别用DMF洗涤3次，二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤2次和乙醚洗涤2次。每次洗涤的体积大约等于树脂的体积。随后将树脂在高度真空中干燥并称重。(176)的产量：2.9327g，相应于0.626mmol/g的替换。
                    实施例108
         化合物(177)的模范合成程序(方案7)
0.03mM树脂176用大约5ml DMF洗涤3次，大约5ml二氯甲烷洗涤3次。然后溶胀的树脂用25％三氟乙酸/2％苯甲醚的二氯甲烷混合物洗涤1分钟，排干后用同样的混合物再处理20分钟。排干后，树脂用大约5ml二氯甲烷洗涤2次，大约5ml DMF洗涤2次，就得到无保护的178。将单独在溶液中合成的二肽179(34.4mg，0.09mmol)溶于2ml DMF中，并混合32.4mg HBTU和30.9μl DIEA。5分钟之后，将该混合物加入到树脂中并搅动2小时，就得到与树脂结合的三肽180。该树脂用2ml纯的1，2-乙二胺处理2小时，得到产物177。将树脂过滤掉，所得溶液在真空中蒸发，最后所得的油溶于甲醇并用乙醚沉淀。将最后所得的沉淀物离心，轻轻倾去醚并把产物于真空干燥。该粗产物用HPLC(Vydac 12μm，C18 2.2×25cm柱，0％至80％乙腈水溶液梯度超过20分钟，流速20ml/min)纯化，就得到纯化的177(见表1)。
化合物181-188用上述同样的合成程序来合成，但要作以下修改：化合物181，182，183，184和188用树脂175开始它们的合成，化合物185，186和187用树脂176。用于从树脂上切下三肽前体从而形成化合物181至188的胺列于表1中“所用的胺”这一项目之下。所有的胺都要用纯的(每种2ml)，除了1，4-二氨基丁烷，它是溶解在600μl四氢呋喃中的。
                                     表1
  化合物编号   所用的树脂   所用的胺    产量(mg)    测得的MS(M+H+)    计算的MS(M+H+)
  181   175   1，4-二氨基丁烷    7.7    575.35    575.69
  182   175   1，2-乙二胺    5.4    547.30    547.64
  183   175   DP    8.5    589.35    589.72
  184   175   DE    9.5    575.33    575.69
  185   176   1，4-二氨基丁烷    8.3    611.33    611.72
  177   176   1，2-乙二胺    8.6    583.30    583.67
  186   176   DP    13.1    625.35    625.75
  187   176   DE    14.7    611.33    611.72
  188   175   乙醇胺    21.1    548.27    548.62
                         实施例109
                化合物191的模范合成程序(方案8)
0.03mM树脂176用大约5ml DMF洗涤3次，大约5ml二氯甲烷洗涤3次。然后溶胀的树脂用25％三氟乙酸/2％苯甲醚的二氯甲烷混合物洗涤1分钟，排干后用同样的混合物再处理20分钟。排干后，树脂用大约5ml二氯甲烷洗涤2次，大约5ml DMF洗涤2次，就得到无保护的178。将单独在溶液中合成的二肽189(42.2mg，0.09mmol)溶于2ml DMF中并混合32.4mg HBTU和30.9μl DIEA。5分钟之后，将该混合物加入到树脂中并搅动2小时，就得到与树脂结合的三肽190。该树脂用2ml 2M甲胺的THF溶液处理2小时，得到产物19l。将树脂过滤掉，所得溶液在真空中蒸发，最后所得的油用500μl苯甲醚和2mlTFA溶解。经过30分钟搅拌后，该溶液在真空中蒸发，再用甲醇溶解并用乙醚沉淀。将所得的沉淀物离心，轻轻倾去醚并把产物于真空干燥。该粗产物用HPLC(Vydac 12μm，C18 2.2×25cm柱，0％至80％乙腈水溶液梯度超过20分钟，流速20ml/min)纯化，就得到纯化的191(见表2)。
化合物192-200用上述同样的合成程序来合成，但要作以下修改：化合物192，193，194，195和200用树脂175开始它们的合成，化合物196，197，198和199用树脂176。用于从树脂上切下三肽前体从而形成化合物192至200的胺列于表2中“所用的胺”这一项目之下。1，2-乙二胺要用纯的(2ml)，其他所有的胺以溶液形式使用：甲胺(2M，溶于THF)，1，4-二氨基丁烷(2ml，溶于600μl四氢呋喃中)，二亚乙基三胺(10当量，溶于2ml THF中)，N，N’-双(3-氨丙基)-1，3-丙二胺(10当量，溶于2ml THF中)，三(2-氨乙基)胺(10当量，溶于2ml THF中)。
                                       表2
  化合物编号   所用的树脂 所用的胺    产量(mg)    测得的MS(M+H+)    计算的MS(M+H+)
  192   175 甲胺    14.3    505.25    505.56
  193   175 1，4-二氨基丁烷    25.9    562.30    562.65
  194   175 二亚乙基三胺    4.1    577.31    577.67
  195   175 N，N’-双(3-氨丙基)-1，3-丙二胺    8.7    662.41    662.82
  191   176 甲胺    17.5    541.25    541.59
  196   176 1，4-二氨基丁烷    26.1    598.31    598.69
  197   176 二亚乙基三胺    8.5    613.32    613.70
  198   176 1，2-乙二胺    27.9    570.28    570.63
  199   176 三(2-氨乙基)胺    13.0    620.37    620.74
  200   175 三(2-氨乙基)胺    24.4    656.36    656.77
                      实施例110
            化合物201的模范合成程序(方案9)
0.05mM树脂175用大约5ml DMF洗涤3次，大约5ml二氯甲烷洗涤3次。然后溶胀的树脂用25％三氟乙酸/2％苯甲醚的二氯甲烷混合物洗涤1分钟，排干后用同样的混合物再处理20分钟。排干后，树脂用大约5ml二氯甲烷洗涤2次，大约5ml DMF洗涤2次，就得到无保护的178。将单独在溶液中合成的二肽202(61.1mg，0.10mmol)溶于2ml DMF中并混合36.1mg HBTU和34.7μl DIEA。5分钟之后，将该混合物加入到树脂中并搅动2小时，就得到与树脂结合的三肽203。该树脂用2ml纯的1，2-乙二胺处理2小时，得到产物201。将树脂过滤掉，所得溶液在真空中蒸发，最后所得的油用500μl苯甲醚和2mlTFA溶解。经过30分钟搅拌后，该溶液在真空中蒸发，再用甲醇溶解并用乙醚沉淀。将最后所得的沉淀物离心，轻轻倾去醚并把产物于真空干燥。该粗产物用HPLC(Vydac 12μm，C18 2.2×25cm柱，0％至80％乙腈水溶液梯度超过20分钟，流速20ml/min)纯化，就得到纯化的201(见表3)。
化合物204-210用上述同样的合成程序来合成，但要作以下修改：化合物204，205，206和207用树脂175开始它们的合成，化合物208，209和210用树脂176。用于从树脂上切下三肽前体从而形成化合物201至210的胺列于表3中“所用的胺”这一项目之下。1，2-乙二胺和丁胺要用纯的(2ml)，其他所有的胺以溶液形式使用：甲胺(2M，溶于THF)，辛胺(1ml，溶于1ml四氢呋喃中)，2-甲氨基吡啶(1ml，溶于1ml四氢呋喃中)。
                                 表3
  化合物编号   所用的树脂 所用的胺 产量(mg) 测得的MS(M+H+) 计算的MS(M+H+)
  204   175 甲胺 8.5 547.25 547.59
  205   175 丁胺 17.1 589.30 589.67
  206   175 辛胺 8.1 645.37 645.78
  207   175 1，2-乙二胺 12.6 576.28 576.63
  208   176 辛胺 20.0 681.36 681.81
  209   176 丁胺 10.4 625.31 625.70
  210   176 1，2-乙二胺 12 612.29 612.66
  211   176 2-甲氨基吡啶 4.8 660.29 660.71
                   实施例111
         化合物211的模范合成程序(方案10)
将1-甲基-4-硝基-咪唑-2-羧酸乙酯(4g，20mmol)放入带螺旋盖的烧瓶中，并用20ml 1，2-乙二胺覆盖，然后放入55℃烘箱中过夜。溶剂在真空中蒸发，接着在高度真空中干燥，就得到212。
将212溶于100ml DMF中，然后向此溶液中分批加入6.55g二碳酸二叔丁基酯。经过1小时搅拌后，将反应体系浓缩至50ml，并分散于氯仿(150ml)和0.5M碳酸氢钠(150ml)中。有机相分别用0.1M的硫酸洗涤2次，水洗涤2次，然后通过无水硫酸钠干燥，就得到黄色的油，这一油状物稍后即凝固。用热的甲苯再结晶就得到3.51g(56％全部产量)213。1H-NMR(DMSO-d6)：8.74(tr，1H，δ＝5.9，NH)，8.54(s，1H，咪唑C-H)，6.87(tr，1H，δ＝5.2，NH)，3.99(s，3H，Me)，3.23-3.28(m，2H，CH2)，3.04(q，2H，δ＝5.9，CH2)，1.35(s，9H，tBu)；m.p.1 38-139℃。
213(3.12g，10mmol)在加热条件下溶解于100ml乙酸乙酯中。加入甲醇(20ml)，随后加入1g 5％披钯碳，在37psi压力下于帕尔摇动器中开始氢化反应。30分钟之后，气压稳定下来，反应停止。将催化剂滤掉，溶剂在真空中蒸发。于高度真空下干燥，就得到黄色/褐色的油214。
将214溶于15ml DMF中，再加入3.59g(9mmol)先前在溶液中合成的Pfp-酯SL40，然后把反应烧瓶放入55℃烘箱。经过整夜的反应后，TLC显示反应不完全。按上面所描述的方法将SL38(0.7g)氢化，其反应产物(214)溶于2ml DMF并加入到溶液中。于55℃经过又一天的继续反应后，将反应体系蒸发，最后所得的褐色油经过硅胶柱色谱法纯化。慢慢增加甲苯/乙酸乙酯梯度(从9∶1至1∶1)，就得到320mg(8％)产物215；1H-NMR(DMSO-d6)：12.12(s，1H，NH)，10.61(s，1H，NH)，8.38(s，1H，吲哚C4-H)，7.97(tr，1H，NH，δ＝5.4)，7.89(d，1H，吲哚C6-H，δ＝8.6)，7.55(s，1H，咪唑C5-H)，7.48(d，1H，吲哚C7-H，δ＝8.7)，7.35(s，1H，吲哚C3-H)，6.89(tr，1H，NH，δ＝4.8)，4.34(q，2H，O-CH2，δ＝6.9)，3.94(s，3H，CH3)，3.31(H2O后的CH2信号)，3.06(q，2H，CH2，δ＝6.0)，1.348(m，12H，tert-Bu，CH3)ESI-MS：计算的质量(M+H+)499.23，测得的499.22。
将215(300mg)溶于4ml甲醇并加热至60℃。加入1.2ml 1N氢氧化钠水溶液，并把反应体系于60℃搅拌3小时。接着将反应混和物蒸发，再次溶解于5ml水中。用1N氯化氢水溶液将其酸化至pH3，由此沉淀出产物，然后将沉淀离心。用水洗涤4次(每次30ml)，使pH到4.5。最后所得的晶体经过冻干和高度真空下通过P2O5干燥，就得到248.9mg(88％)216。
0.05mM树脂176用大约5ml DMF洗涤3次，大约5ml二氯甲烷洗涤3次。然后溶胀的树脂用25％三氟乙酸/2％苯甲醚的二氯甲烷混合物洗涤1分钟，排干后用同样的混合物再处理20分钟。排干后，树脂分别用大约5ml二氯甲烷洗涤2次，大约5ml DMF洗涤2次，就得到无保护的178。将按上面所描述的方法合成的二肽216(61.1mg，0.10mmol)溶于2ml DMF中并混合36.1mg HBTU和34.7μl DIEA。5分钟之后，将该混合物加入到树脂中并搅动2小时，就得到与树脂结合的三肽217。该树脂用2ml纯的1，2-乙二胺处理2小时。将树脂过滤掉，所得溶液在真空中蒸发，最后所得的油用500μl苯甲醚和2mlTFA溶解。经过30分钟搅拌后，该溶液在真空中蒸发，再与0.5mM N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒溶于2ml DMF的溶液搅拌2小时。溶液在真空中蒸发，所得的油用500μl苯甲醚和2ml TFA溶解。经过30分钟搅拌后，该溶液在真空中蒸发，再用甲醇溶解并用乙醚沉淀。将所得的沉淀物离心，轻轻倾去醚并把产物于真空干燥。该粗产物用HPLC(Vydac 12μm，C18 2.2×25cm柱，0％至80％乙腈水溶液梯度超过20分钟，流速20ml/min)纯化，就得到纯化的211(见表4)。
                         表4
  化合物编号   所用的树脂  所用的胺 产量(mg) 测得的MS(M+2H+)/2 计算的MS(M+2H+)/2
  218   175  1，2-乙二胺 19.1 310.16 310.34
  211   176  1，2-乙二胺 22.1 328.16 328.35
                    实施例112
         化合物219的模范合成程序(方案11)
2，2-双(叠氮基甲基)-1，3-丙二醇是由2，2-双(溴甲基)-1，3-丙二醇经过两步合成的，其方法类似于先前发表的程序(J.Med.Chem.1989，32，2015-2020)。
2，2-双(溴甲基)-1，3-丙二醇(3g，11.453mmol)和3g(4当量)叠氮化钠于120℃在100ml DMF中搅拌两天。让反应体系冷却至室温，过滤，蒸发至大约10ml。剩余物溶解于100ml二氯甲烷中，过滤并再次蒸发。剩余物用NMR检测，其只含有DMF和2，2-双(叠氮基甲基)-1，3-丙二醇。产物不用再蒸发，即可用于下一步程序。1H-NMR(DMSO-d6)4.73(tr，2H，OH)，3.28(s，4H，2*CH3)，3.25(d，4H，4.1Hz)；13C-NMR(DMSO-d6)：60.43，51.80，46.20。
将2，2-双(叠氮基甲基)-1，3-丙二醇溶解于20ml乙醇中，冷却至0℃，并加入500mg 5％Pd/CaCO3。Ar气泡通过混和物15分钟之后，用H2气泡通过悬浮液来对混和物进行6小时的氢化。1-2小时后褐色的悬浮物变成黑色。经过过滤、蒸发和干燥，就得到1.5g油腻的晶体。粗产物(2，2-双(氨甲基)-1，3-丙二醇)不需进一步纯化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)：4.22(s，4H，2*CH2)，2.69(br s，6H，2*OH，2*NH2)，2.47(s，4H，2*CH2)；13C-NMR(DMSO-d6)59.41，39.57，39.19；ESI-MS：计算的质量(M+H+)135.11，测得的135.12。
220是由221经过三步合成的。221(6g，25.7mmol)悬浮于125ml甲醇中，并加热至55℃。加入3N氢氧化钠水溶液，于是所有的起始物质都溶解了。在55℃搅拌5小时后，将溶液酸化至pH2，并过滤。滤液用水(50ml)洗涤，随后通过五氧化二磷干燥，得到定量产量的吲哚-2，5-二羧酸222。1H-NMR(DMSO-d6)：12.06(s，1H，NH)，8.34(s，1H，CH)，7.82(d，1H，CH，δ＝8.8Hz)，7.47(d，1H，CH，δ＝8.8Hz)，7.23(s，1H，CH)；m.p.314-315℃。
将吲哚-2，5-二羧酸(222)(3g，12.86mmol)溶解于40ml DMF中。加入二异丙基乙胺(5.37ml，2.4当量)和5.3ml(2.4当量)三氟乙酸五氟苯酯到反应混和物中。将反应混和物搅拌过夜，蒸发并分散于150ml乙酸乙酯和150ml饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用乙酸乙酯再提取2次(每次150ml)；将有机层并在一起，通过无水硫酸钠干燥。将粗物质装入充满硅胶的布氏漏斗中，然后用50％己烷/甲苯混和物洗脱。得到2.13g(30.8％)产物223。
在30psi压力下，用5％Pd/C(0.5g)作为催化剂对5-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯(654mg，2.79mmol)进行氢化30分钟。通过玻璃料过滤以除去催化剂，在真空中蒸发，并在高度真空下干燥，就得到游离的胺(224)。立即将其溶解于3ml DMF中，并加入500mg 223。将反应体系于55℃保温过夜，然后蒸发。粗物质从热的乙醇中再结晶出来，然后经蒸发和干燥后得到273mg(50.8％)产物(220)。1H-NMR(DMSO-d6)：11.98(s，1H，NH-吲哚)，11.86(s，1H，NH-吲哚)，11.81(s，1H，NH-吲哚)，10.25(s，1H，CONH)，10.11(s，1H，CONH)，8.39(s，1H，CH)，8.15(s，1H，CH)，7.86(dd，1H，CH，δ＝9.2，δ＝1.4)，7.53-7.62(m，4H，4*CH)，7.43(tr，2H，δ＝9.1)，7.15(d，2H，2*CH，δ＝7.9)，4.33(q，4H，2*CH2，δ＝7.0)，1.34(tr，6H，2*CH3，δ＝7.0)。
将30mg三肽(220)和150mg二胺((2，2-双(氨甲基))-1，3-丙二醇)溶解于1ml DMF中。反应体系于室温搅拌3天，然后于55℃搅拌4天。经过蒸发，随后用HPLC纯化(Vydac 12μm，C18 2.2×25cm柱，30％至80％乙腈水溶液梯度超过20分钟，流速20ml/min)，就得到纯的产物。经过冻干，产物溶解于用冰预冷的甲醇中，用200μl 4N HCl/二噁烷酸化，然后用乙醚沉淀。将产物离心，倾去醚。最后的产物在真空中干燥，就得到纯的219。在225的合成中，30mg三肽(220)溶解于500μl纯的2，2-二甲基-1，3-丙二胺中。选择和制备219相同的反应条件和纯化步骤。
                                        表5
化合物编号 所用的胺 产量(mg) 测得的MS(M+H+) 计算的MS(M+H+)
219 (2，2-双(氨甲基))-1，3-丙二醇 1.7 754.36 754.36
225 (2，2-二甲基)-1，3-丙二胺 4.7 690.35 690.35
                    实施例113
            化合物226的模范合成程序(方案12)
将227(30mg)溶于2ml DMF中，并放入丙酮/CO2浴中使温度为-20℃。加入二异丙基乙胺(19μl，2.2当量)和4-硝基苄基氯甲酸酯(24mg)。于-20℃搅拌30分钟后，反应体系在室温搅拌过夜。经过蒸发，随后用HPLC纯化(Vydac 12μm，C18 2.2×25cm柱，0％至100％乙腈水溶液梯度超过20分钟，流速20ml/min)，就得到纯的化合物。经过冻干，产物溶解于用冰预冷的甲醇中，用200μl 4N HCl/二噁烷酸化，然后用乙醚沉淀。将产物离心，倾去醚。终产物在真空中干燥，就得到纯的226(见表6)。用4-甲氧基苯基氯甲酸酯进行同样的合成，就得到228。
                             表6
化合物编号 所用的氯甲酸酯 产量(mg) 测得的MS(MH+) 计算的MS(MH+)
228 4-硝基苄基氯甲酸酯 7.6 785.40 785.27
226 4-甲氧基苯基氯甲酸酯 9.8 756.41 756.28
                      实施例114
        化合物229和230的合成程序(方案13)
将苯并咪唑231(349.5mg，1.2mmol)溶于纯的TFA(5ml)，并置于室温30分钟。随后加入甲苯，将溶液在真空中蒸发。该程序重复两次。所得的胺232在高度真空下干燥。然后232溶于5mlDMF，再加入223(214.9mg，0.4mmol)和6当量二异丙基乙胺(418μl)。该混和物在室温搅拌1星期。经过HPLC纯化(Vydac 12μm，C18 2.2×25cm柱，0％至100％乙腈水溶液梯度超过20分钟，流速20ml/min)来对反应进行监控。在100％乙腈时一个峰(对应于223)消失，在大约75％乙腈时一个主峰出现。峰非常宽，其主要由二肽233和较少数量的234组成。对于233的取代反应被假定是在C-2羧基基团上，这与一些先前的研究相符，那些研究显示取代优选发生在这个位置。30mg 233和234的混和物溶解于5ml 1，2-乙二胺中，并搅拌1.5天。然后将混和物蒸发并用HPLC纯化。分离出三肽并转化成盐酸盐，得到2.3mg终产物(229)。
将235(40mg，115μmol)溶解于甲醇/乙酸乙酯中，并于大约30psi压力下在帕尔摇动器中氢化30分钟。滤掉催化剂，将溶剂蒸发，所得的游离胺(SL61)在高度真空下干燥。把236溶于3ml DMF中，再加入30mg(55.1μmol)SL57和20μl(115μmol)异丙基乙胺。将反应体系搅拌1.5天，然后蒸发，就得到粗产物237。立即将其溶解在200μl苯甲醚和1800μl TFA中，然后静置300分钟，再用醚沉淀，离心，倾去醚，随后干燥。化合物用制备级HPLC纯化，冻干，溶于用冰预冷的甲醇，用4M HCl/二噁烷酸化，用醚沉淀，离心，倾去醚，然后产物230在真空干燥。
                                表7
化合物编号 所用的胺 产量(mg) 测得的MS(MH+) 计算的MS(MH+)
229 EDA 2.3 608.32 608.25
230 - 5.1 579.17 579.21
                     实施例115吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-
           丙基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}，231的合成步骤A： 1-丙基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯232。
将4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(5g)溶于50ml无水EtOH中，加入50ml 1M乙醇钠，随后加入10ml CH3I。反应混和物在80℃加热4小时，冷却至室温，然后在水和氯仿之间分配。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。剩余物从己烷中再结晶出来，就得到4.72g(77％)1-丙基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯232。1H-NMR(DMSO-d6)：0.79(t，3H，CH3)，1.25(t，3H，CH3)，1.68(m，2H，CH2)，4.17-4.28(m，4H，2 CH2)，7.23-8.24(d，1H，吡咯)。步骤B： 1-丙基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基)-酰胺233的 合成。
化合物232(5g)悬浮于30ml甲醇中，加入2M NaOH(10ml)，混和物于50℃搅拌2小时。澄清的溶液用水(50ml)稀释，然后逐滴加入1N HCl至pH2.5。白色的剩余物经过过滤，用水洗涤，并干燥，就得到4.6g(95％)酸234。ES MS：220.47(M+Na-H+)。将酸234悬浮于SOCl2(20ml)中，混和物进行回流4小时直至得到澄清的溶液。通过和甲苯(10ml×3)共蒸发，将反应混和物蒸发并干燥。所得的氯酸酐(chloroanhydride)235无需纯化就可使用。酐235溶于甲苯(10ml)，加入3-氨基丙腈(3.9ml，54.3mmol)。混和物在环境温度下静置1小时，然后蒸发。白色的沉淀物悬浮于0.1N HCl中，过滤，用水洗涤，并干燥。从甲醇中再结晶，得到4.4g(81％)233。
ES MS：251.87(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)：0.73-0.79(m，3H，CH3)，1.63-1.70(m，2H，CH2-丙基)，2.84-2.89(m，2H，CH2-CN)，3.65-3.42(m，2H，CH2-NH)，4.27-4.32(m，2H，CH2-N)，7.43和8.15(d，1H，吡咯)，8.83(bt，1H，NH)。步骤C： 1-丙基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙 基)-脒236的合成。
将1-(丙基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基)-脒233(2.5g，10mmol)溶于50ml无水乙醇所形成的溶液冷却至0-5℃，然后用HCl气体饱和。将混和物密封冷藏20小时。让混和物升温至室温，然后蒸发掉乙醇。所得固体溶解于50ml无水乙醇中，并用氨气饱和。密封的混和物在室温保持过夜，然后蒸发。固体溶于10ml甲醇中，加入醚沉淀出2.4g(94％)白色固体状的目标产物236。ES MS：268.92(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)：0.79(t，3H，CH3)，1.64-1.71(m，2H，CH2-丙基)，2.62-2.66(m，2H，CH2-CN)，3.49-3.55(m，2H，CH2-NH)，4.28-4.33(m，2H，CH2-N)，7.54和8.15(d，1H，吡咯)，8.83(t，1H，NH)。步骤D： 吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲 酰基)-1-丙基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}231的合成。
向经过搅拌的1-丙基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-脒236(70mg，0.15mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.1g)。将烧瓶倒空，用氢气冲洗3次，最后于25-30psi压力下用氢气充满。所得的悬浮液于23℃剧烈搅拌45分钟。将悬浮的物质过滤，滤液蒸发至干。所得的1-丙基-4-氨基-1H-吡咯-2-羧酸(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基)-脒237无需纯化便可用于下一步骤。将刚制备的237溶于3ml无水DMF所形成的溶液加入到吡啶-2，5-二羧酸二五氟苯酯(25mg，0.07mmol)中，反应混和物于55℃搅拌15小时，冷却，用HPLC(Vydac 12μm，C182.2×25cm柱，10％至70％乙腈梯度超过40分钟，流速10ml/min)纯化，就得到吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-丙基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}231的双三氟乙酸盐：33mg(57％)。ES MS：606.71(M+H+)。231的双三氟乙酸盐溶于2ml用HCl饱和的甲醇中，加入35ml乙醚，分离得到231的盐酸盐沉淀并干燥。
                      实施例116N，N’-双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-丙基-1H-吡
              咯-3-基]-间苯二酰胺，238的合成
化合物238按上面对化合物231所描述的方法来合成。得到52％的化合物231。ES MS：605.72(M+H+)。
                      实施例117N，N’-双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-丁
            基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺，239步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯240的合成。
化合物240按实施例1中步骤A所描述的方法，用1-溴-3-甲基-丁烷作为烷基化试剂来合成。产量为6.5g(94％)。1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(d，6H，CH3)，1.26(t，3H，CH3)，1.49-1.62(m，3H，CH和CH2)，1.68(m，2H，CH2)，4.23(q，2H，CH2)，4.33(t，2H，CH2)，7.28和8.29(d，1H，吡咯)。步骤B： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基) 酰胺241的合成。
化合物241按实施例115中步骤B所描述的方法，从羧酸乙酯240来合成。产量为5.1g(83％)。ES MS：277.34(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)：0.83-0.86(m，6H，CH3)，1.40-1.51(m，1H，CH)，1.51-1.61(m，2H，CH2-CH)，2.68-2.72(m，2H，CH2-CN)，3.35-3.42(m，2H，CH2-NH)，4.33-4.37(m，2H，CH2-N)，7.38和8.15(d，1H，吡咯)，8.56(bt，1H，NH)。步骤C： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基)- 脒242的合成。
化合物242按实施例115中步骤C所描述的方法，以10mmol的规模从氰基乙基酰胺241合成。产量为2.5g(86％)。ES MS：295.34(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)：0.88-0.86(d，6H，CH3)，1.43-1.61(m，3H，CH和CH2-CH)，2.61-2.65(m，2H，CH2-CN)，3.49-3.55(m，2H，CH2-NH)，4.33-4.38(m，2H，CH2-N)，7.51和8.18(d，1H，吡咯)，8.73(t，1H，NH)。步骤D： N，N’-双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-(3- 甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺239的合成。
按照实施例115中步骤D所描述的方法，将化合物242与对苯二酸(terephtalic acid)的二五氟苯基酯一起缩合。得到47％的化合物239。ES MS：661.84(M+H+)。
                    实施例118己二酸-双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-
        丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}243的合成
化合物243按上面(实施例117)对化合物239所描述的方法来合成。得到52％的化合物243。ES MS：640.82(M+H+)。
                    实施例119环己烷-1，4-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰
      基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}244
化合物244按上面(实施例117)对化合物239所描述的方法来合成。得到48％的化合物244。ES MS：667.87(M+H+)。
                   实施例120二苯基-4，4’-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰
     基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}245
化合物245按上面(实施例117)对化合物239所描述的方法来合成。得到56％的化合物245。ES MS：737.98(M+H+)。
                 实施例121噻吩-2，5-二羧酸双-{[5-(2--亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰
   基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}246
化合物246按上面(实施例117)对化合物239所描述的方法来合成。得到42％的化合物246。ES MS：666.81(M+H+)。
                      实施例122N，N’-双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-环丙基甲基
            -1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺247步骤A： 1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯248的合成。
化合物248按实施例1中步骤A所描述的方法，用溴甲基-环丙烷作为烷基化试剂来合成。产量为4.8g(74％)。1H-NMR(DMSO-d6)：0.37-0.42和0.65-0.72(m，2H，CH2)，1.22-1.28(m，1H，CH)，1.37(t，3H，CH3)，4.23(d，2H，CH2)，4.32(q，2H，CH2)，7.44和7.81(d，1H，吡咯)。步骤B： 1-(环丙基甲基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基)- 酰胺249的合成。
化合物249按实施例115中步骤B所描述的方法，从羧酸乙酯248合成。产量为4.3g(78％)。ES MS：263.97(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.02-0.04和0.09-0.12(m，2H，CH2)，0.89-1.00(m，1H，CH)，2.37-2.41(t，2H，CH2-CN)，3.06-3.11(dd，2H，CH2-NH)，3.86-3.88(d，2H，CH2-N)，7.09和7.87(d，1H，吡咯)，8.45(t，1H，NH)。步骤C： 1-环丙基甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基)-脒250 的合成。
化合物250按实施例115中步骤C所描述的方法，以10mmol的规模从氰基乙基酰胺249来合成。产量为2.1g(75％)。ES MS：280.01(M+H+)。步骤D： N，N’-双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-环丙 基甲基-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺247的合成。
化合物247按实施例115中步骤D对化合物231所描述的方法来合成。ES MS：628.74(M+H+)。
                    实施例123吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-
          环丙基甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}251
化合物251按上面(实施例122)对化合物247所描述的方法来合成。得到56％的化合物251。 ES MS：630.73(M+H+)。
                      实施例124N1，N4-双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-环丙基甲基
         -1H-吡咯-3-基]-2-硝基-对苯二酰胺252
化合物252按上面(实施例122)对化合物247所描述的方法来合成。得到54％的化合物252。ES MS：674.73(M+H+)。
                      实施例125噻吩-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-
          环丙基甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}253
化合物253按上面(实施例122)对化合物247所描述的方法来合成。得到41％的化合物253。ES MS：679.81(M+H+)。
                  实施例126吡嗪-2，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-
          环丙基甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}254
化合物254按上面(实施例122)对化合物247所描述的方法来合成。得到48％的化合物254。ES MS：630.71(M+H+)。
                  实施例127环己-1，3-二烯-1，4-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基
   甲酰基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}255
化合物255按上面(实施例117)对化合物239所描述的方法来合成。得到48％的化合物255。ES MS：663.85(M+H+)。
                  实施例1281H-吡唑-3，5-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰
     基)-1-环丙基甲基-1H-吡咯-3-基]-酰胺}256
化合物256按上面(实施例122)对化合物247所描述的方法来合成。得到48％的化合物256。ES MS：618.76(M+H+)。
                    实施例129环丙烷-1，1-二羧酸双-{[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰
   基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}D21
化合物257按上面(实施例117)对化合物239所描述的方法来合成。得到51％的化合物257。ES MS：625.79(M+H+)。
                     实施例130N，N’-双-{1-(3-甲基-丁基)-5-[(2-(N-甲基亚氨基氨基甲酰基)-乙基
      氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺}258步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(N-甲基亚氨基 氨基甲酰基)-乙基]-酰胺259的合成。
将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基)-脒242(0.5g)溶于50ml无水乙醇所形成的溶液冷却至0-5℃，然后用HCl气体饱和。将混和物密封冷藏20小时。让混和物升温至室温，然后蒸发掉乙醇。所得固体溶解于10ml无水乙醇中，并加入1M甲胺(3ml)的甲醇溶液。密封的混和物在15℃保持过夜，然后蒸发。所得固体溶于10ml甲醇中，加入醚沉淀出2.4g(94％)白色固体状的1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(N-甲基亚氨基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺259。ES MS：310.94(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.86-0.88(d，6H，CH3-异戊基)，1.43-1.61(m，3H，CH和CH2-CH)，2.60-2.65(t，2H，CH2CH2-脒)，3.37(s，3H，CH3-NH)，3.49-3.55(m，2H，CH2-NHCO)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，7.51和8.18(d，1H，吡咯)，8.73(t，1H，NHCO)。步骤B： N，N’-双-[5-(2-亚氨基氨基甲酰基-乙基氨基甲酰基)-1-(3- 甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺258。
化合物258按实施例115中步骤D所描述的方法，从259合成。ESMS：689.88(M+H+)。
                   实施例131吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-[(2-(N-乙基亚氨基氨基甲酰基)-乙基氨基
    甲酰基)]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺]260步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(N-乙基亚氨基 氨基甲酰基)-乙基]-酰胺261的合成。
化合物261按实施例130中步骤A所描述的方法，用乙胺(3ml)从氰基乙基酰胺242合成。ES MS：324.79(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.88-0.86(d，6H，CH3-异戊基)，1.07-1.12(t，3H，CH3-乙基)，1.43-1.61(m，3H，CH和CH2-CH)，2.52-2.56(t，2H，CH2 CH 2-脒)，3.12-3.21(m，2H，CH2-乙基)，3.49-3.55(m，2H，CH2 CH 2-脒)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，7.39和8.20(d，1H，吡咯)，8.54-8.60(NH-脒)，9.38(t，1 H，NHCO)。步骤B： 吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-[(2-(N-乙基亚氨基氨基甲酰基)-乙 基氨基甲酰基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}262。
化合物262按实施例115中步骤D所描述的方法来合成。得到40％的化合物262。ES MS：718.92(M+H+)。
                          实施例132N，N’-双-[5-[2-(N-异丙基-亚氨基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰
   基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺步骤A： 1-(3-甲基-丁基]-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(N-异丙基亚氨 基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺263的合成。
化合物263按实施例130中步骤A所描述的方法，用异丙胺(3ml)从氰基乙基酰胺242来合成。ES MS：338.67(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.85-0.87(d，6H，CH3-异戊基)，1.09-1.11(t，3H， CH 3-异丙基)，1.43-1.61(m，3H，CH和CH2-CH)，2.59-2.64(t，2H，CH2 CH 2-脒)，3.50-3.55(m，2H，CH2 CH 2-脒)，3.73-3.80(m，1H，CH-异丙基)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，7.55和8.18(d，1H，吡咯)，8.70(t，1H，NHCO)。步骤B： N，N’-双-[5-[2-(N-异丙基-亚氨基氨基甲酰基)-乙基氨基甲 酰基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺264。
化合物264按实施例115中步骤D所描述的方法来合成。ES MS：745.98(M+H+)。
                  实施例133噻吩-2，5-二羧酸双-[(1-(3-甲基-丁基)-5-{2-[N-(3-甲基-丁基)-亚氨基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-1H-吡咯-3-基)-酰胺]265步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸{2-[N-(3-甲基- 丁基)异丙基亚氨基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺266的合成。
化合物266按实施例130中步骤A所描述的方法，用3-甲基-丁胺(3ml)从氰基乙基酰胺242来合成。ES MS：365.27(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.79-0.81(d，6H，吡咯的CH3-异戊基)，0.86-0.88(d，6H，脒的CH3-异戊基)，1.31-1.60(m，6H，CH和CH2-CH)，2.64-2.68(t，2H，CH2 CH 2-脒)，3.12-3.17(t，2H，脒的NH-CH2-异戊基)，3.50-3.55(m，2H，CH2 CH 2-脒)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，7.55和8.18(d，1H，吡咯)，8.72(t，1H，NHCO)。步骤B： 噻吩-2，5-二羧酸双-[(1-(3-甲基-丁基)-5-{2-[N-(3-甲基- 丁基)-亚氨基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-1H-吡咯-3-基)-酰胺]。
化合物265按实施例115中步骤D所描述的方法来合成。得到54％的化合物265。ES MS：808.12(M+H+)。
                      实施例1341H-吡唑-3，5-二羧酸双-{[5-[2-(N-环戊基亚氨基氨基甲酰基)-乙基
  氨基甲酰基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}267步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(N-环戊基亚氨 基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺268的合成。
化合物268按实施例115中步骤D所描述的方法，用环戊胺(3ml)从氰基乙基酰胺242合成。ES MS：364.37(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.85-0.87(d，6H，CH3)，1.43-1.61(m，10H，吡咯的CH和CH2-CH及环戊基(cycloppentyl)的CH2)，1.82-1.88(m，2H，CH)，2.63-2.67(t，2H，CH2 CH 2-脒)，3.47-3.56(m，2H，CH2 CH 2-脒)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，7.56和8.18(d，1H，吡咯)，8.71(t，1H，NHCO)。步骤B： 1H-吡唑-3，5-二羧酸双-{[5-[2-(N-环戊基亚氨基氨基甲酰 基)-乙基氨基甲酰基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}267。
化合物265按实施例115中步骤D所描述的方法来合成。得到54％的化合物267。ES MS：788.03(M+H+)。
                   实施例135N，N’-双-[5-[2-(N，N’-二甲基-亚氨基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰
  基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺269步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(N，N’-二甲基 亚氨基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺270的合成。
将1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氰基-乙基)-脒242(0.5g)溶于50ml无水乙醇所形成的溶液冷却至0-5℃，然后用HCl气体饱和。将混和物密封冷藏20小时。让混和物升温至室温，然后蒸发掉乙醇。所得固体溶解于10ml无水乙醇中，并加入1M甲胺(6ml)的甲醇溶液。密封的混和物在55℃保持过夜，然后蒸发。所得固体溶于10ml甲醇中，加入醚沉淀出2.4g(94％)白色固体状的目标产物。ES MS：324.74(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.85-0.87(d，6H，CH3-异戊基)，1.43-1.61(m，3H，CH和CH2-CH)，2.76-2.79(m，5H，CH2 CH 2-脒和CH3-NH)，2.96-2.98(d，3H，CH3-NH)，3.46-3.55(m，2H，CH2-NHCO)，4.34-4.39(t，2H，CH2-N)，7.51和8.18(d，1H，吡咯)，9.76(t，1H，NHCO)。步骤B： N，N’-双-[5-[2-(N，N’-二甲基-亚氨基氨基甲酰基)-乙基氨基 甲酰基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺269。
化合物269按实施例115中步骤D所描述的方法来合成。ES MS：717.93(M+H+)。
                     实施例136吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-[2-(N，N’-二乙基-亚氨基氨基甲酰基)-乙基
 氨基甲酰基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}271步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(N，N’-二乙基 亚氨基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺272的合成。
化合物272按上面对化合物270所描述的方法，用乙胺(3ml)从氰基乙基酰胺242合成。ES MS：351.53(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.86-0.88(d，6H，CH3-异戊基)，1.07-1.17(t，6H，CH3-乙基)，1.42-1.60(m，3H，CH和CH2-CH)，2.67-2.72(t，2H，CH2 CH 2-脒)，3.12-3.21(m，2H，CH2-乙基)，3.36-3.50(m，4H，CH2-NHCO和CH2-乙基)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，7.39和8.20(d，1H，吡咯)，8.63-8.71(NH-脒)，9.30(t，1H，NHCO)。步骤B： 吡啶-2，5-二羧酸双-{[5-[2-(N，N’-二乙基-亚氨基氨基甲酰 基)乙基氨基甲酰基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-酰胺}271。
化合物271按实施例115中步骤D所描述的方法来合成。得到51％的化合物271。ES MS：775.03(M+H+)。
                     实施例137N，N’-双-{1-(3-甲基-丁基)-5-[2-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-乙基
       氨基甲酰基]-1H-吡咯-3-基}-对苯二酰胺273步骤A： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(1，4，5，6-四氢 嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺274的合成。
化合物274按上面对化合物270所描述的方法，用1，3-丙胺(6ml)从氰基乙基酰胺242合成。ES MS：364.37(M+H+)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.85-0.87(d，6H，CH3)，1.42-1.61(m，3H，吡咯的CH和CH2-CH)，1.79-1.84(m，2H，CH2CH2CH2)，2.55-2.60(t，2H，CH2 CH 2-脒)，3.25(m，4H，CH2CH2CH2)，3.40-3.52(m，2H，CH2-NHCO)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，7.48和8.18(d，1H，吡咯)，8.15和9.78(bs，1H，NH-脒)，8.89(t，1H，NHCO)。步骤B： 1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(1，4，5，6-四氢 嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺273的合成。
化合物273按实施例115中步骤D所描述的方法来合成。ES MS：741.96(M+H+)。
                     实施例138N，N’-双-[5-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯
                  -3-基]-对苯二酰胺274步骤A： [2-({1-[1-(3-甲基-丁基)-4-硝基-1H-吡咯-2-基]-甲酰基}- 氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯275。
化合物240(1.3g，5mmol)溶于二乙胺(20ml)中。该溶液在60℃保持50小时，然后蒸发。剩余物溶于DMF(20ml)，并加入二Boc-碳酸酯(2.18g，10mmol)。反应体系在环境温度下保持1小时，然后蒸发。剩余物溶于氯仿(30ml)中，分别用0.1M HCl(10×2ml)、5％NaHCO3(10×2ml)、水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，并蒸发。粗制的化合物D33从甲苯/己烷(4∶1 v/v)中结晶出来，就得到白色的晶体。产率为69％(1.27g)。H1-NMR(DMSO-d6)：0.85-0.87(d，6H，CH3)，1.34(s，9H，Boc)，1.42-1.61(m，3H，吡咯的CH和CH2-CH)，3.03-3.08和3.18-3.22(每个都是m，2H，NHCH2CH2NH)，4.33-4.38(t，2H，CH2-N)，6.85(t，1H，NHBoc)，7.48和8.18(d，1H，吡咯)，8.36(t，1H，NHCO)。步骤B： N，N’-双-[5-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-丁基)-1H- 吡咯-3-基]-对苯二酰胺274。
向经过搅拌的化合物275(70mg，0.15mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％Pd/C(Degussa类型，Aldrich)(0.1g)。将烧瓶倒空，用氢气冲洗3次，最后于25-30psi压力下用氢气充满。所得的悬浮液于23℃剧烈搅拌45分钟。将悬浮的物质过滤，滤液蒸发至干。所得的氨基吡咯溶于3ml无水DMF中，并加入到邻苯二甲酸二五氟苯酯(25mg，0.07mmol)中，反应混和物于55℃搅拌15小时，然后将DMF蒸发。将Boc保护的衍生物276溶于甲醇中(3ml)，然后加入3ml 4NHCl的二噁烷溶液。于30分钟内将溶剂蒸发，固体按实施例1中步骤D所描述的方法用HPLC纯化。得到40％的化合物274。ES MS：607.78(M+H+)。
                       实施例139N，N’-双-[5-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯
                -3-基]-对苯二酰胺277
将化合物274(30mg，0.05mmol)和吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.1mmol，9mg)溶于5ml DMF中所形成的溶液于环境温度下静置过夜，然后蒸发。剩余物按实施例1中步骤D所描述的方法用HPLC纯化。得到68％的N，N’-双-[5-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡咯-3-基]-对苯二酰胺277。ES MS：691.81(M+H+)。
                        制剂实施例
下面是具代表性的包含具有分子式(I)的化合物的药物制剂。
                   实施例1
                   片剂制剂将下面的成分紧密混和，并压缩成带单个刻痕的片剂。成分                                   每个片剂中的量(mg)本发明的化合物                         400玉米淀粉                               50Croscarmellose sodium                  25乳糖                                   120硬脂酸镁                               5
                     实施例2
                     胶囊制剂将下面的成分紧密混和，并装入硬壳的明胶胶囊。成分                                  每个胶囊中的量(mg)本发明的化合物                        200乳糖，喷雾干燥                        148硬脂酸镁                               2
                     实施例3
                    悬浮液制剂将下面的成分混和形成用于口服施药的悬浮液。成分                                    数量本发明的化合物                          1.0g富马酸                                  0.5g氯化钠                                  2.0g对羟基苯甲酸甲酯                        0.15g对羟基苯甲酸丙酯                        0.05g砂糖                                    25.0g山梨糖醇(70％溶液)                      13.00gVeegum K(Vanderbilt Co.)                1.0g调味剂                                  0.035ml着色剂                                  0.5mg蒸馏水                                  适量至100ml
                   实施例4
                  可注射制剂将下面的成分混和形成可注射制剂。成分                             数量本发明的化合物                   0.2mg-20mg乙酸钠缓冲溶液，0.4M             2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)                适量至合适的pH水(经蒸馏的，无菌的)             适量至20ml
                   实施例5
                   栓剂制剂
通过将本发明的化合物和Witepsol_H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混和制备了总重2.5g的栓剂，其含有下面的组合物：本发明的化合物                    500mgWitepsol_H-15                    平衡
                 生物学实施例
                    实施例1最小抑制浓度(MIC)分析
下面所描述的分析用于测量完全抑制被测有机体的可视生长所必需的化合物的最小抑制浓度(MIC)。这些分析方法选自NCCLS方案M7-A4和M27-A(NCCLS vol 17∶9和vol 17∶2)，并由Sandven(S.Clin.Micro.(1999)37∶12，p.3856-3859)修改。烟曲霉(Aspergillusfumigatus)的MIC值用NCCLS方案M38-P来测定。接种物的制备、孵育和读取结果
所有的化合物溶于100％DMSO中形成10mM的原液浓度，使用新鲜的制液或者将其储存于-80℃。原液化合物保持冷冻状态直至需要的时候，使用新鲜的、不超过一次冷冻-解冻循环的原液。当化合物用于测试目的时，要根据被测生物将化合物用适当的培养基稀释。
对于酵母和曲霉属物种，在用pH7.0的MOPS缓冲的适当的培养基中制备七个1∶2系列的化合物稀释液，如此最终的起始测试化合物浓度对于酵母是50.0uM而对于曲霉属物种是50uM。对于细菌，在用于特定的被测细菌生物的生长培养基中进行稀释。酵母
从在35℃培养了24小时的Sabouraud Detrose平板上挑出五个分离良好的克隆，并用5.0ml生理盐水重悬浮。读取O.D.530，然后用生理盐水将培养物调整至0.5McFarland单位。用以pH7.0的MOPS缓冲的RPMI 1640培养基作1∶2000的稀释，然后将100μl该种菌制备物加入相同体积的含有测试化合物的培养基中。向每个孔中加入25μl氧化还原指示剂Alamar Blue(Biosource International)，然后把平板于35℃孵育48小时。有酵母生长的孔的颜色就会从蓝色变成粉红色。因此，基于具有最低浓度的孔(该孔没有从蓝色变成粉红色，例如生长被抑制了)就可以计算出MIC。细菌
按照和酵母同样的方式来制备接种物，不同的是要用生理盐水作所有稀释，最终的稀释度为1∶200，使用10μl接种物。各种被测有机体的固体和液体培养基及平板孵育时间列于下面的表1中。
                                             表1
有机体 液体培养基 固体培养基(琼脂) 96孔平板孵育时间 说明
VRE-UCD3 BHI BHIA 无万古霉素-16小时25μg/ml万古霉素-24小时 BHI-脑心浸液
VRE-CSUC4 BHI BHIA 无万古霉素-16小时25μg/ml万古霉素-24小时 BHI-脑心浸液
VRE-UL17 BHI BHIA 无万古霉素-16小时25μg/ml万古霉素-24小时 BHI-脑心浸液
VRE-BM4147 BHI BHIA 无万古霉素-16小时25μg/ml万古霉素-24小时 BHI-脑心浸液
粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis) BHI BHIA 16小时 BHI-脑心浸液
蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus) CAMHB BHIA 16小时 BHI-脑心浸液
Pseudemonasaeruginosa CAMHB BHIA 16小时 BHI-脑心浸液
金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus) CAMHB BHIA 16小时 CAMHB-阳离子调节过的MullerHinton肉汤
流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae) HTM 巧克力琼脂(Chocolate Agar) 24小时 巧克力琼脂-营养琼脂+5％热裂解的绵羊血
肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae) CAMHB+5％ LHB MHA+5％SB 24小时 LHB-裂解的马血
白色假丝酵母(Candida albicans) RPMI SABDEX 48小时 SABDEX-Sabouraud Dextrose琼脂
丝状真菌
通过将烟曲霉于35℃在马铃薯葡萄糖琼脂斜面上培养7天来制备接种物。然后斜面用1.0ml的0.85％盐水覆盖，加入一滴Tween 20，克隆经无菌接种环的梳理形成悬浮液，让悬浮液静置5分钟从而使更重的微粒能够沉降出来。将上面的悬浮液分离出来，并调整到光密度0.09至0.11。所得的悬浮液按1∶50稀释，由此产生2倍所需的最终接种物。微稀释盘(micro dilution tray)按酵母那样制备，并于35℃培养48小时。对于我们的目的来说，将MIC定义为48小时后观察不到可视生长的最低化合物浓度。
本发明化合物按上面所描述的分析方法进行测试，结果发现其具有活性。显示出抗细菌活性(MIC＜45.5μM)的化合物的例子显示于FIG.5中。显示出抗真菌活性(MIC＜45.5μM)的化合物的例子显示于FIG.6中。拓扑异构酶抑制分析
依照Fostel等人(1992)和Shen等人(1992)的方法分离得到白色假丝酵母拓扑异构酶I和II(cTop1和cTop2)。人的拓扑异构酶I和II(hTop1和hTop2)购自Topogen(Columbia，0H)。拓扑异构酶I的抑制
利用凝胶电泳研究了GL化合物对拓扑异构酶I引起的DNA松弛的作用。负超螺旋的质粒DNA(pARG，8kb)用作底物。对白色假丝酵母拓扑异构酶I的反应于35℃在25mM TrisHCl(pH7.5)，50mM NaCl，2.5mM MgCl2，0.5mM EDTA和50μg/mL BSA中进行。将该反应在任一给定时间加入SDS使终浓度为0.5％而终止。随后，加入蛋白酶K至250μg/mL并将混和物在60℃孵育30分钟。反应混和物进一步用苯酚抽提再用苯酚∶异戊醇∶氯仿(25∶1∶24)抽提。将样品上样到0.8％的琼脂糖凝胶中，用1X TBE进行电泳。利用不同的DNA嵌入剂以得到较好的凝胶分辨率。有时将溴化乙锭加入到凝胶和电泳缓冲液两者中至0.25μg/mL。其他情况下，加入氯喹至0.25μg/mL以分离DNA拓扑异构体。拓扑异构酶II的抑制
通过监控用纠缠的动基体DNA(Topogen)的去连环反应研究了GL化合物对拓扑异构酶II的作用。去连环反应在10mM TrisHCl(pH7.5)、50mM NaCl、50mM KCl、5mM MgCl2、0.1mM EDTA和0.5mM ATP中进行。将该反应在任一给定时间加入SDS使终浓度为1％而终止。随后，加入蛋白酶K至250μg/mL并将混和物在60℃孵育30分钟。反应混和物进一步用苯酚抽提，再用苯酚∶异戊醇∶氯仿(25∶1∶24)抽提。将样品上样到0.8％的琼脂糖凝胶中，用1X TBE进行电泳。加入溴化乙锭到凝胶和电泳缓冲液两者中至0.25μg/mL。本发明化合物的DNA结合特性 荧光研究
当化合物优选结合dsDNA的小沟时，它们可诱导DNA双链体的形成。荧光标记的互补链杂交使得两种标记物(荧光素和dabcyl)距离非常近，从而使得荧光素的荧光淬灭了。因此，这种杂交稳定分析(“HSA”)可用来测量结合双链DNA的配体。
本发明中一些化合物的DNA结合特性是通过荧光光谱学进行研究的。将在一条链的5’端有荧光素而在互补链的3’端有dabcyl的11bp的寡聚CGA8G( “FQ11”)用作富含AT的配体结合的靶子。在室温时，FQ11在HEN缓冲液(10mM HEPES，pH7.2，0.1mM EDTA，10mMNaCl)中主要以单链形式存在。
用96孔的平板荧光阅读器(PE CytoFluor_Series 4000)在激发波长为485nm和发射波长为530nm时测量荧光。使FQ11的浓度在结合实验中保持在5nM(双链体浓度)，然后加入各种浓度的配体。除非另有说明，所有实验均于室温在HEN缓冲液中重复进行一次。根据该重复实验计算了标准差。将荧光信号对无化合物时的荧光进行了归一化。随配体浓度升高而减弱的荧光信号指示配体结合了dsDNA。通过最小二乘法拟合程序，计算了所实验的每一化合物的表观解离常数(Kd，app)。本研究证明本发明的化合物紧密结合到DNA上，大多数所实验的化合物都具有低于100nM的表观Kd，app。圆二色性研究
由于配体与DNA间电子的相互作用，配体的结合常常可以诱导圆二色性(“CD”)信号，当DNA或配体单独在溶液中时该信号是不存在的。本发明化合物对DNA的结合用CD光谱学进行了测定。
所有溶液条件如上文所述。使用50μM的PolydA-PolydT。用JASCOJ-600 CD偏振计在室温监控CD信号。结果说明有显示2∶1的复合物的结合特性。结合上这些化合物后，DNA吸收区域(260-300nm)CD的急剧改变表明本发明的化合物诱导了DNA构象的变化。DNA热解链分析
DNA与本发明的化合物之间的相互作用通过以在UV波长260nm监控的热解链技术进行了分析。所有被研究的化合物均显示了对DNA双链体形成的稳定作用。
在解链实验中，3μM GCGA3T3CGC(A3T3)寡聚双链体与6μM化合物在HEN缓冲液中混和，总体积为200μL。UV的吸收用具有温度控制的Beckman UV分光光度计来监控。在相对吸收为0.5时确定了解链温度(Tm)(一半双链体解链时的温度)。游离的A3T3具有约42℃的Tm值。当配体存在时，Tm即增加。结果显示本发明的化合物通过结合到小沟而倾向于稳定双链体DNA。在有化合物存在时的双链体寡聚CGATTATTAAGC中也观察到了Tm的增加。
通过说明和实施例等方式在一定程度上描述了前述的发明，目的在于阐明和理解本发明。对于本领域的技术人员而言，可以在后面的权利要求的范围之内作变化和修正是显而易见的。因此，应当理解上面的描述目的在于说明而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上面的描述而确定，而相反应该参考下面附加的权利要求，连同这些权利要求享有权利的等价物的所有范围而确定。
为了所有的目的，本发明引用的所有专利、专利申请及出版物在此处整体引用作为参考，其引用程度与每一专利、专利申请及出版物单独所显示的那种程度相当。

Claims (23)

1.具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐：其中：
Z1和Z2独立地是-NR3-或-O-，其中R3是氢或烷基；
R1和R2独立地是取代的烷基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，前提是R1和R2中的至少一个是能形成药学上可接受的酸加成的盐的基团；
R3是氢、烷基，或者R3和R1或R2一起与它们所连接的原子形成杂环；
X2是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、链烯基、炔基、环烷基或杂环；
X1和X3独立地是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或-CHR4，其中R4是自然的或非自然的氨基酸侧链。
2.权利要求1的化合物，其中Z1和Z2是-NH-。
3.权利要求2的化合物，其中X2是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
4.权利要求2的化合物，其中R1和R2独立地是取代的烷基基团。
5.权利要求3的化合物，其中X2是选自如下部分的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基部分： 其中：R5是氢、烷基或取代的烷基；R6是氢、烷基、卤素或烷氧基；R7是氢、烷基或卤素；R8是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基或卤素；R9是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、硝基或卤素；R10是氢或烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基。
6.权利要求2的化合物，其中X1和X3是独立地选自以下部分的杂芳基或取代的杂芳基部分：其中：R13是烷基或氢；
R14是氢、烷基或取代的烷基。
7.权利要求4的化合物，其中R1和R2是独立地选自以下部分的取代的烷基部分：
Figure A0181188500052
其中：
R15是氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基或者R15和R16一起与它们所连接的原子形成杂环；
R16是氢、羟基、烷基或环烷基；
R17、R18、R19和R20独立地是氢或烷基；
R21是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或酰基；
R22是氢或烷基，或者R22和R23一起与它们所连接的原子形成杂环，或者R22和R24一起与它们所连接的原子形成杂环；
R23是氢、羟基、烷基、环烷基或者R23和R24一起与它们所连接的原子形成杂环；
R24是氢、羟基或烷基；
m是1、2或3；
n是1、2或3；
o是0、1、2或3。
8.权利要求6的化合物，其中R14是选自以下部分的烷基或取代的烷基部分：
9.权利要求5的化合物，其中X1和X3是独立地选自以下部分的杂芳基或取代的杂芳基部分：
Figure A0181188500071
其中：
R13是烷基或氢；
R14是氢、烷基或取代的烷基；
R1和R2是独立地选自以下部分的取代的烷基部分：其中：
R15是氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基或者R15和R16一起与它们所连接的原子形成杂环；
R16是氢、羟基、烷基或环烷基；
R17、R18、R19和R20独立地是氢或烷基；
R21是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或酰基；
R22是氢或烷基，或者R22和R23一起与它们所连接的原子形成杂环，或者R22和R24一起与它们所连接的原子形成杂环；
R23是氢、羟基、烷基、环烷基或者R23和R24一起与它们所连接的原子形成杂环；
R24是氢、羟基或烷基；
m是1、2或3；
n是1、2或3；
o是0、1、2或3。
10.权利要求9的化合物，其中X2是：
11.权利要求9的化合物，其中X1和X3都是：
12.权利要求10的化合物，其中R1和R2具有以下结构：
其中
Figure A0181188500083
o是0；
R17和R18是氢；
R21是氢、烷基或酰基。
13.权利要求11的化合物，其中R1和R2具有以下结构：
Figure A0181188500091
其中：
R15和R16是氢；
n是1或2。
14.权利要求12的化合物，其中R19和R20是氢，R21是选自甲基、乙基和丙基的烷基基团，或具有结构-C(O)C(R25)(R26)H的酰基部分，其中：
R25是选自以下取代基的取代基：
Figure A0181188500111
或者R25和R26一起与它们所连接的原子形成具有以下结构的杂环：
R26是选自-H、-NH2和-NHCH3的取代基。
15.权利要求12的化合物，其中R1和R2独立地是以下结构中的一个：其中：
R19和R20独立地是氢或烷基；
R21是氢、烷基或酰基。
16.权利要求13的化合物，其中R14是选自以下部分的烷基或取代的烷基部分：
Figure A0181188500114
17.根据权利要求14的化合物，其中该化合物具有以下结构：
18.根据权利要求16的化合物，其中该化合物具有以下结构：
Figure A0181188500122
其中R14是氢、-CH2CH2(CH3)2或-CH2(C3H5)，并且X2是选自以下部分的部分：
Figure A0181188500131
19.一种治疗细菌或真菌感染的方法，其中该方法包括施用治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成的盐；
Figure A0181188500132
其中：
Z1和Z2独立地是-NR3-或-O-，其中R3是氢或烷基；
R1和R2独立地是取代的烷基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，前提是R1和R2中的至少一个是能够形成药学上可接受的酸加成的盐的基团，
R3是氢、烷基，或者R3和R1或R2一起与它们所连接的原子形成杂环；
X2是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、链烯基、炔基、环烷基或杂环；
X1和X3独立地是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或-CHR4；其中R4是自然或非自然的氨基酸侧链。
20.一种抑制拓扑异构酶的方法，其中该方法包括施用治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成的盐：其中：
Z1和Z2独立地是-NR3-或-O-，其中R3是氢或烷基；
R1和R2独立地是取代的烷基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，前提是R1和R2中的至少一个是能够形成药学上可接受的酸加成的盐的基团；
R3是氢、烷基，或者R3和R1或R2一起与它们所连接的原子形成杂环；
X2是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、链烯基、炔基、环烷基或杂环；
X1和X3独立地是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或-CHR4；其中R4是自然或非自然的氨基酸侧链。
21.一种治疗细菌感染的方法，其中该方法包括施用治疗上有效量的以下化合物：
Figure A0181188500142
其中R21是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或酰基。
22.一种治疗真菌感染的方法，其中该方法包括施用治疗上有效量的以下化合物：
Figure A0181188500151
其中R14是氢、-CH2CH2CH(CH3)2或-CH2(C3H5)，并且X2是选自以下部分的部分：
Figure A0181188500152
其中：R5是氢、烷基或取代的烷基；R8是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基或卤素；R9是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、硝基或卤素；R10是氢或烷基；R11是氢或烷基。
23.一种治疗细菌或真菌感染的方法，其中细菌或真菌株系选自以下株系：白色假丝酵母、烟曲霉、蜡状芽孢杆菌、流感嗜血菌和Pseudemonas aeruginosa。
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