JP5951600B2 - キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年5月21日に出願された米国特許仮出願第61/347,370号の優先権を主張し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
一態様において、式I:
の化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、
式中、Wa 2はCR5またはNであり;
Wa 3はCR6またはNであり;
Wa 4はCR7またはNであり;
ここで、Wa 2、Wa 3、およびWa 4から選択される多くとも2個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり;
Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:
であり、
ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;
Xは、存在しない、または−(CH(R9))z−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
Yは、存在しない、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2、−C(=O)−、−C(=O)(CHR9)z−、−N(R9)−、N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−または−N(R9)C(R9)2−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;
各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1〜C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Wdは、
であり;
R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−C(O)NH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、
Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノ、またはハロゲンであり;
各R13は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンである。
式中、Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:
であり、
ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;
Xは、存在しないまたは−(CH(R9))z−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
Yは、存在しない、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2、−C(=O)−、−C(=O)(CHR9)z−、−N(R9)−、N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−または−N(R9)C(R9)2−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;
各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1〜C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Wdは、
であり;
R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−C(O)NH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノ、またはハロゲンであり;
各R13は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンである。
である。
である。幾つかの実施形態において、R3は
である。幾つかの実施形態において、R3は
である。幾つかの実施形態において、R13はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
である。幾つかの実施形態において、R3は
である。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
である。幾つかの実施形態において、R3は
である。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
である。幾つかの実施形態において、R3は
である。幾つかの実施形態において、R13はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。幾つかの実施形態において、R13はHである。
である。幾つかの実施形態において、R3は
である。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
である先の式の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Wcはアリールまたはヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wcは六員アリール(例えば、フェニル)である。幾つかの実施形態において、qは0である。幾つかの実施形態において、R1は水素である。幾つかの実施形態において、qは1である。幾つかの実施形態において、R2はハロ(例えば、フルオロ)である。幾つかの実施形態において、Wcはシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。幾つかの実施形態において、qは0である。幾つかの実施形態において、R1は水素である。
である。幾つかの実施形態において、R12はハロゲン(例えば、フルオロ)である。幾つかの実施形態において、R12はシアノである。幾つかの実施形態において、R12は−C(O)NH2である。幾つかの実施形態において、Ra’は水素である。
である。幾つかの実施形態において、Ra’は−NH2である。幾つかの実施形態において、R12はハロ(例えば、フルオロまたはヨード)である。幾つかの実施形態において、R12はシアノである。幾つかの実施形態において、R12はハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。
式中、Wcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり;qは0または1の整数であり;R1は水素、アルキル、またはハロであり;R2はアルキルまたはハロであり;R3は、五員ヘテロアリール、六員ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式ヘテロアリール基である。
であり、ここで、Wcはアリールまたはシクロアルキルである。様々な実施形態において、R3は、非窒素ヘテロ原子を除外することができるという条件で1または2個の窒素原子を含む。様々な実施形態において、R3は、フェニル、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、イミダゾールおよびピロリジンから選択される置換または非置換の基である。例えば、R3基はC1〜C6アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。
を有する化合物が提供される。特定の実施形態において、R12は単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、または非芳香族ヘテロシクリルである。例えば、R12は置換ベンゾキサゾールであってもよい。特定の実施形態において、R3は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジンおよびピロリジンから選択される置換または非置換基である。R3基は、C1〜C6アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。
である。したがって、幾つかの実施形態において、本化合物は、1個の立体中心を有し、ここで、前記立体中心は(S)−立体配置または(R)−立体配置中に存在し得る。幾つかの実施形態において、式V−A2の構造:
を有する化合物が提供される。
から選択される化合物が提供され、ここで、R13は、H、C1〜C6アルキル(例えば、メチル)またはハロ(例えば、フルオロ)である。幾つかの実施形態において、R13はC1〜C6アルキル(例えば、メチル)である。幾つかの実施形態において、R13は、ハロ(例えば、フルオロ)である。
式中、Wcはアリールまたはシクロアルキルである。特定の実施形態において、Wdは
から選択され、式中、R3は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、およびピロリジンから選択することができ;そのそれぞれは、0、1、2または3回出現するR13で置換されていてもよく、Bは部分、式II;
であってよく、
ここで、Wcはアリールまたはシクロアルキルであり;
Wdは
から選択される。
参照による組み込み
ee=(90−10)/100=80%
したがって、90%の一方の鏡像体、および10%の他方の鏡像体を含む組成物は80%の鏡像体過剰率を有するという。本明細書に記載の組成物の幾つかは、少なくとも約50%、75%、90%、95%または99%の化合物1(S−鏡像体)の鏡像体過剰率を含んでいる。言いかえれば、この組成物は、R鏡像体に対してS鏡像体の鏡像体過剰率を含んでいる。
の化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、
式中、Wa 2はCR5またはNであり;
Wa 3はCR6またはNであり;
Wa 4はCR7またはNであり;
ここで、Wa 2、Wa 3、およびWa 4から選択される多くとも2個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり;
Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:
であり、
ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;
Xは、存在しないまたは−(CH(R9))z−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
Yは、存在しない、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2、−C(=O)−、−C(=O)(CHR9)z−、−N(R9)−、N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−または−N(R9)C(R9)2−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;
各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1〜C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Wdは、
であり;
R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−C(O)NH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、
Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノ、またはハロゲンであり;
各R13は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンである。
であり、
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しない、または−(CH(R9))z−であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2、−C(=O)−、−C(=O)(CHR9)z−、−N(R9)−、N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−、または−N(R9)C(R9)2であり、zは、整数1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1〜C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7、およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は独立して水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;Wdは
であり;R11は水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−C(O)NH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノ、またはハロゲンであり;各R13は独立して水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンである。
式中、Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:
であり、
ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
qは、整数0、1、2、3または4であり;
Xは、存在しないまたは−(CH(R9))z−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
Yは、存在しない、−O−,−S−,−S(=O)−,−S(=O)2,−C(=O)−,−C(=O)(CHR9)z−,−N(R9)−,N(R9)−C(=O)−,−N(R9)−C(=O)NH−または−N(R9)C(R9)2−であり、zは、整数1、2、3または4であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;
各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1〜C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
Wdは、
であり;
R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−C(O)NH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、
Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノ、またはハロゲンであり;
各R13は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンである。
であり、R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノまたはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはハロゲンである。
式中、Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または部分、式II:
である。
であり、式中、Wcは非置換または置換アリール、置換フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イルもしくはピラジン−2−イルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換単環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子として2個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロアリール、2個の窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含むヘテロアリール、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、およびピペリジニルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキル、またはシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない非置換または置換シクロアルキルから選択される。
特定の実施形態において、R13はメチルである。幾つかの実施形態において、R3は以下から選択される。
の単環式のヘテロアリールであり、式中、Ra’は、水素、ハロ、ホスファート、尿素、カルボナート、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり;R12は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
の1つであり、
式中、Ra’は、水素、ハロ、ホスファート、尿素、カルボナート、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、または、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり;R11は、水素、非置換もしくは置換アルキル、ハロ(−I、−F、−Clまたは−Brを含む)、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミド、ヒドロキシ、または非置換もしくは置換アルコキシ、ホスファート、非置換もしくは置換尿素、またはカルボナートであり;R12は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
式中、R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、R12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11は、アミノであり、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11は、アミノであり、R12は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、R12は単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、R12は二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R11はアミノでり、R12は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはアミドである。
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり;R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホスファートであり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはホスファートであり;qは、整数0、1、2、3または4であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは、存在しないまたは(CH2)zであり;zは1であり;Yは、存在しない、−N(R9)−、または−N(R9)CH(R9)−であり;R9は、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、またはC2〜C10ヘテロアルキルであり;Wdは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。
式Iの化合物の例示のB部分は、以下を含むが、これらに限定されない。
式Iの化合物の例示のR12部分は、以下を含むが、これらに限定されない。
式Iの化合物の例示のX−Y−Wd部分は、以下を含むが、これらに限定されない。
医薬組成物
実施例
生物学的活性評価
化学的実施例
一般合成法
Cl−Wd複素環の合成の一般法:
方法A
6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリンの調製のための一般条件:
方法B
4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−アミンの調製のための一般条件:
方法C
4−クロロイミダゾ[1,2−f][1,2,4]トリアジンの調製のための一般条件:
方法D
4−クロロイミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジンの調製のための一般条件:
方法E
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリルの合成のための一般法:
方法F
4−クロロ−5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成のための一般法:
方法G
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミドの合成のための一般法:
方法H
4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンの合成のための一般法:
アミン核の合成のための一般法:
方法I
(S)−3−(1−アミノエチル)−イソキノリン−1(2H)−オンの調製のための一般条件:
方法J
7−(1−アミノエチル−6−フェニル−1,6−ナフチリジン−5(6H)−オンの調製物のための一般条件:
方法K
3−(1−アミノエチル)−2−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンの調製のための一般条件:
Cl−Wdを用いるアミン核のキャップ形成のための一般法:
方法L
方法N
イソキノリノン4を化合物1から3段階のシーケンスによって調製した。化合物1を方法Iを使用して調製し、次いで、方法Lに従ってA−2とカップリングすることにより2に変換した。化合物2を方法Mに従って化合物3に変換した。次いで、化合物4を下記手順に従って調製した:
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例16
実施例19
実施例20
実施例21
実施例22
実施例23
実施例24
実施例25
実施例27
実施例28
実施例29
イソキノリン49を以下のシーケンスに従って調製した:アミン46を方法Iによって調製し、方法Lを使用して、化合物47に変換した。次いで化合物48を、実施例20の類似した手順を使用して、ピリジン−3−イルボロン酸*pyridin−3−ylboronicとカップリングさせ、この後、下記手順に従って化合物49に変換した:
実施例30
実施例31
実施例32
実施例33
実施例34
実施例35
実施例36
実施例37
実施例38
実施例39
実施例41
実施例42
実施例43
実施例44
実施例46
実施例47
表4に記載されたIC50結果に対する化合物の構造
実施例48:p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αおよびp110γの発現および阻害アッセイ:クラスIのPI3−Kは、購入することができ(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、p110γはSigmaから)、または過去に記載の通り発現させることができる(Knightら、2004年)。IC50値は、脂質キナーゼ活性用の標準TLCアッセイ(以下に記載)またはハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害薬(2%DMSO最終濃度)、緩衝剤(25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2)および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含有する反応混合物を調製することによって実施する。10μCiのγ−32P−ATPを含有するATPを添加して、最終濃度10または100μMにすることによって反応を開始し、室温で5分間進行させる。次いでTLC分析のために、1NのHCl 105μl、次いでCHCl3:MeOH(1:1)160μlを添加することによって、反応を完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離にかけ、CHCl3で事前に被覆したゲル装填ピペットチップを使用して、有機相を新しい管に移す。この抽出物をTLCプレート上に点付けし、n−プロパノール:1M酢酸の65:35溶液で3〜4時間展開する。次いでTLCプレートを乾燥し、リン光画面(Storm、Amersham)に曝露し定量化する。各化合物について、試験した最高濃度(通常200μM)からの2倍希釈である10〜12の阻害薬濃度でキナーゼ活性を測定する。著しい活性を示す化合物について、IC50の決定を2〜4回反復し、報告値はこれらの独立した測定の平均とする。
実施例49:Ablの発現および阻害アッセイ
実施例50:Hckの発現および阻害アッセイ
実施例51:インスリン*Inulsin受容体(IR)の発現および阻害アッセイ
実施例52:Srcの発現および阻害アッセイ
実施例53:DNA−PK(DNAK)の発現および阻害アッセイ
実施例54:mTORの発現および阻害アッセイ
実施例55:血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
実施例56:エフリン受容体B4(EphB4)の発現および阻害アッセイ
実施例57:上皮増殖因子受容体(EGFR)の発現および阻害アッセイ
実施例58:KITアッセイの発現および阻害アッセイ
実施例59:RETの発現および阻害アッセイ
実施例60:血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の発現および阻害アッセイ
実施例61:FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT−3)の発現および阻害アッセイ
実施例62:TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2)の発現および阻害アッセイ
実施例63:B細胞活性化および増殖アッセイ
実施例64:腫瘍細胞株増殖アッセイ
実施例65:インビボ抗腫瘍活性
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
1.臨床から得る卵巣癌モデル
2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植(突然変異チューブリン)
3.HCT116/VM46ヒト結腸癌異種移植(多剤耐性)
4.M5076マウス肉腫モデル
実施例66:ミクロソーム安定性アッセイ
実施例67:血漿安定性アッセイ
実施例68:化学安定性
実施例69:Aktキナーゼアッセイ
実施例70:血中のキナーゼシグナル伝達
表面染色を用いて、当業界で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、TおよびB細胞を区別する。次いで、AktおよびS6などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固定細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュベートすることによって測定する。次いで、細胞集団を流動細胞光度測定法によって分析する。
実施例71:コロニー形成アッセイ
実施例72:白血病細胞に対するキナーゼ阻害薬のインビボ効果
実施例73:狼瘡疾患モデルマウスの治療
実施例74:マウス骨髄移植アッセイ
実施例75:眼由来の上皮細胞の細胞培養
実施例76:眼由来の内皮細胞の細胞培養
実施例77:網膜細胞の細胞培養
実施例78:マトリゲルプラグ血管形成アッセイ
実施例79:角膜血管形成アッセイ
実施例80:マイクロタイタープレート脈管形成アッセイ
実施例81:PI3Kδ阻害薬およびIgE産生または活性を阻害する薬剤の併用
(a) B細胞アッセイ
(b) TNPアッセイ
(c) ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
実施例82:遅延型過敏症モデル
実施例83:ペプチドグリカン多糖類ラットの関節炎モデル
(a) 全身性関節炎モデル
(b) 単関節の関節炎モデル
Claims (22)
- 式(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:
ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;
Xは、−(CH(R9))z−であり、zは、整数1であり;
Yは、−NH−であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;
各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R3は、五員ヘテロアリール、又は六員ヘテロアリールであり;ここで、上記ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;
R5、R6、R7およびR8は、水素であり;
R9は、アルキルであり;
Wdは、
R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−C(O)NH2、−NH2、シアノ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノ、またはハロゲンであり;
各R13は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンである。)。 - 式(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:
ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;
Xは、−(CH(R9))z−であり、zは、整数1であり;
Yは、−NH−であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;
各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R3は、0、1、2または3個のR13で置換された五員ヘテロアリールであり;
R5、R6、R7およびR8は、水素であり;
R9は、アルキルであり;
Wdは、
R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、−C(O)NH2、−NH2、シアノ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
Ra’は、水素、アルキル、−NH2、シアノ、またはハロゲンであり;
各R13は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンである。)。 - Wcが六員アリールまたはシクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。
- qが0または1である、請求項6に記載の化合物。
- R1が水素、アルキル、アルコキシ、アミド、ハロ、シアノ、またはニトロである、請
求項7に記載の化合物。 - qが1であり、R2がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ
またはニトロである、請求項7に記載の化合物。 - R9がメチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物および1つ以上の薬学的に許容される
賦形剤を含む医薬組成物。 - 対象のPI3K媒介障害の治療のための薬剤の製造における、請求項1から13のいず
れか一項に記載の化合物または請求項14に記載の医薬組成物の使用。 - 前記障害が、癌、炎症性疾患、または自己免疫疾患である、請求項15記載の使用。
- 前記障害が、癌である、請求項15記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、腺管癌、膠様癌、管状癌、炎症性乳房癌、卵巣癌、上皮卵巣腫瘍、腺癌、子宮癌、子宮頚癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、膵癌、類上皮癌、膀胱癌、移行上皮癌、尿路上皮癌、小細胞癌、急性リンパ性白血病、毛様細胞性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、未分化大細胞癌、小細胞肺癌、皮膚癌、基底細胞癌、黒色腫、日光角化症、眼網膜芽細胞腫、皮膚黒色腫、眼球内黒色腫、原発性肝癌、腎臓癌、甲状腺癌、AIDS-関連リンパ腫、びまん性大型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽細胞リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、カポジ肉腫、ウイルス誘発性癌、肝炎Bウイルス(HBV)、肝炎Cウイルス(HCV)、肝細胞癌、ヒト白血球ウイルス−タイプ1(HTLV-1)、成人T細胞白血病/リンパ腫、ヒトパピローマウイルス(HPV)、中枢神経系癌(CNS)、原発性脳腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫、髄芽腫、末梢神経系(PNS)癌、聴神経腫、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、神経線維腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、悪性ミューラー管混合腫瘍、口腔および口腔咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、胃癌、胃の間質腫瘍、カルチノイド腫瘍、精巣癌、胚細胞性腫瘍(GCTs)、精上皮腫、非セミノーマ、性腺間質腫瘍、ライディッヒ細胞腫、セルトリ細胞腫、胸腺癌、胸腺腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、結腸癌、又はマントル細胞リンパ腫である、請求項17記載の使用。
- 前記障害が、炎症性疾患、または自己免疫疾患である、請求項15記載の使用。
- 前記炎症性疾患、または自己免疫疾患が、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、Ord甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、または移植片対宿主病である、請求項19記載の使用。
- 有効量の第2治療剤をさらに含む、請求項15から20のいずれか一項記載の使用。
- 前記第2治療剤が、IgE産生または活性を阻害する薬剤;mTOR阻害薬;TORC1阻害薬;TORC2阻害薬;抗-IgE抗体;非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs);コルチコステロイド;抗凝固剤;有糸分裂阻害薬、アルキル化剤, 代謝拮抗薬, 挿入抗生物質, 増殖因子阻害薬, 細胞周期阻害薬, 酵素, トポイソメラーゼ阻害薬, 生体反応修飾物質, 抗ホルモン剤, 血管形成阻害薬, 抗アンドロゲン薬, 細胞傷害性薬剤, 非ペプチド小分子, ナイトロジェンマスタード, および抗-CD20抗体から選択される化学療法剤;抗血管形成剤;シグナル伝達阻害薬;抗増殖剤;解糖阻害薬;自食作用阻害薬;免疫調節剤:免疫抑制剤;寛容原;及び免疫増強薬から選択される、請求項21記載の使用。
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