JP2008546843A - 抗炎症性アリールニトリル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CXCR3受容体の新規アリールニトリルモジュレーター、新規化合物を含む組成物、並びに例えば喘息及びアレルギー疾患、並びにリウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬及びアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病態を含む、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の治療のためのこれらの使用方法に関する。
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球及び好中球を炎症部位に誘引するために多種多様な細胞によって放出される走化性サイトカインである(Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schallらの論文, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)及びMurphyの論文, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)において概説されている)。応答性細胞のケモカインにより、走化性を刺激することに加えて、細胞形態、細胞内遊離カルシウムイオン([Ca2+])i濃度の一過性上昇、顆粒開口分泌、インテグリンアップレギュレーション、生理活性脂質(例えば、ロイコトリエン)の形成及び白血球活性化と関連した呼吸バーストの変化を含むその他の変化を選択的に誘導することができる。従って、ケモカインは、炎症反応の初期の引き金であり、感染又は炎症の部位への炎症性メディエーター放出、走化性及び血管外遊走を生じさせる。
本発明は、例えば喘息、乾癬、炎症性腸疾患及びアレルギー疾患、並びにリウマチ様関節炎及び多発性硬化症などの自己免疫病状を含む、特定の炎症性及び免疫調節性の障害並びに疾患の治療又は予防に有用である化合物を提供する。
当業者には明らかであるように、X、Y1、Y2、Y3、Y4及びZを含む環は、芳香族であることができる。
他に示されない限り、上の式で提供される化合物は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ又は異性体を含むことが意味される。
L、Q、R2、R3、R4、Y4及びZは、式Iにおいて上記したとおりであり;かつ、Y1及びY2は、それぞれ独立して-C(R12)=、-N=、-O-、-S-、及び-N(R13)-からなる群から選択されるメンバーであり、式中、それぞれのR12は、独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、それぞれのR13は、H、(C1-C8)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
当業者には明らかであるように、Y1、Y2、Y4及びZを含む環は、芳香族であることができる。
Zは、-N=又は-CH=であり;Y1は、N又はCであり、式中Y1がCであるときに、Y1は、A1、Y2、X又はY4と二重結合を共有し;Y2は、Cであり、式中、炭素原子は、A4、Y1又はZと二重結合を共有し;A1、A3及びA4は、それぞれ独立して-N=、-N(R15)-、-S-、=C(R16)-、-C(R16)(R17)-、-C(O)-又は-O-であり;A2は、結合、-N=、-N(R15)-、=C(R16)、-C(R16)(R17)-又は-C(O)-であり;かつ、それぞれR15、R16及びR17は、独立してH、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C8)アルキル、ヘテロアリール(C1-C8)アルキル、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、式中、R'、R''、及びR'''はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されいていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルである。
当業者には明らかであるように、A1、A2、A3、A4、Y1及びY2を含む環若しくはX、Y1、Y2、Y3、Y4及びZを含む環のいずれか、又は両方の環は、芳香族であることができる。
本発明は、炎症性若しくは免疫性の状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に式I〜IXの化合物の治療上有効量を投与することを含む方法を更に提供する。
また、本発明は、細胞を式I〜IXの化合物と接触させることを含む、CXCR3の調整方法を提供する。
本発明は、CXCR3タンパク質を式Iの化合物と接触させることを含む、CXCR3の調整方法をさら提供する。
(4.1. 定義)
「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖若しくは分枝鎖又は環状炭化水素ラジカル、又はその組み合わせを意味し、これらは、完全に飽和したか、一価又は多価不飽和であってもよく、かつ指定された炭素原子数を有する二価及び多価ラジカルを含むことができる(すなわち、C1-C10は、1〜10炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、相同体及び異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの基を含む。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(l,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、並びにより高級の相同体及び異性体を含む。
上の用語(例えば、「アルキル」「ヘテロアルキル」「アリール」及び「ヘテロアリール」)のそれぞれは、示されたラジカルの置換された形態及び置換されていない形態を含むことが意味される。各タイプのラジカルのための好ましい置換基を下に提供する。
本明細書に使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことが意味される。特定の実施態様において、「ヘテロ原子」という用語は、O、N又はSを示す。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物も提供する。本明細書に記述される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチ貯蔵源に置いたときに、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。いくつかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与するのが容易であろうため、これらは、有用であることが多い。これらは、例えば、親薬物が経口投与によって生物が利用可能ではない場合に、利用可能であるかもしれない。また、プロドラッグは、親薬物以上の薬理学的組成物中の溶解度の改善があってもよい。プロドラッグの加水開裂又は酸化的活性化によるものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術分野において公知である。プロドラッグの例には、限定することなく、エステルとして投与されるが、代謝的にカルボン酸(活性実体)に加水分解される本発明の化合物(「プロドラッグ」)があろう。さらなる例には、本発明の化合物のペプチジル誘導体を含む。
本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非結晶形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態が本発明の範囲内であることが意図される。一定の実施態様において、本発明の化合物は、結晶形態である。一部の実施態様において、本発明の化合物は、非結晶形態である。一部の実施態様において、固体形態の本発明の化合物の純度は、少なくとも80%純粋な、少なくとも85%純粋な、少なくとも90%純粋な、少なくとも92%純粋な、少なくとも95%純粋な、少なくとも97%純粋な、又は少なくとも98%純粋である。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有し;ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、全て本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書に使用される「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患及び/若しくはその付随する症候を軽減するか、又は抑止する方法をいう。本明細書に使用される「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、対象が疾患を獲得するのを妨げる方法をいう。
本発明は、ケモカイン受容体活性、特にCXCR3の調整に有用な化合物、組成物及び方法に向けられる。本発明の化合物は、例えば炎症性及び免疫調節性の障害の治療のために有用であり、並びに処方された医薬として対象、例えばヒトに直接投与することができる。また、本発明の化合物は、CXCR3機能を調整する化合物、例えばCXCR3アンタゴニスト及び生理学的条件下でCXCR3機能を調整する1つ以上の化合物に変換される化合物を同定し、並びに/又はデザインするために有用である。
本発明は、炎症の治療のために特に有用性を有する、CXCR3のアンタゴニストとして有用である化合物を提供する。本明細書において提供される化合物は、一般式I:
式中、L、Q R1、R2、R3、R4、Rx、Ry、Rz、X、Y1、Y2、Y3、Y4及びZは、下に定義したとおりである。
Zは、結合、-N=、-O-、-S-、-C(R7)=又は-N(R14)-であり、ただしX及びZは、両方とも結合ではないことを条件とする。
Lは、結合、C(O)-(C1-C8)アルキレン、(C1-C8)アルキレン又は(C2-C8)ヘテロアルキレンである。
Qは、(C1-C8)アルキレン、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-、又は-CH2SO2-である。任意に、L及びQは、共に連結して1〜3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環基を形成することができる。
任意に、R2は、Lと共に連結して1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環基を形成することができる。
特定の好ましい実施態様において、R3は、チオエーテル、スルホキシド又はスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルである。
特定の実施態様において、Qは、-CH2CO-であり、かつR4は、アリール又はヘテロアリールである。
式中、Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して-H、ハロゲン、-CN、-OCF3又は-CF3である。一部の実施態様において、Ra及びRbは、それぞれ独立してハロゲン、-OCF3又は-CF3であり、かつRcは-Hである。一部の実施態様において、Raは、-CF3であり、Rbは、-Fであり、かつRcは、-Hである。
R7及びR8は、それぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーである。
R21及びR22は、独立して水素、(C1-C8)アルキル又は(C2-C8)ヘテロアルキルである。
R24は、水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はアリールである。
R25は、(C1-C8)アルキルである。
R26は、アリールである。
V2は、結合、(C1-C6)アルキレン又は(C1-C6)ヘテロアルキレンである。
V3は、(C1-C6)アルキレンである。
特定の実施態様において、Rz及びRxは、Hである。
特定の実施態様において、R1、Rz及びRxは、Hであり、Lは、メチレン又はエチレンであり、Qは、-CH2CO-であり、かつR4は、アリール又はヘテロアリールである。
Y3は、N又はCであり、Y3がCである場合は、Y3は、Y2、Y4又はZと二重結合を共有する。
Y4は、N又はCであり、Y4がCである場合は、Y4は、X、Y1又はY3と二重結合を共有する。
R12は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はアリールである。
任意に、Y1が-C(R12)=又は-CH(R12)-であり、かつXが-C(R5)=又は-C(R5)(R6)-であるときに、R12及びR5は結合して、置換又は非置換の5〜6員のシクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができる。
任意にY1及びY2が両方とも-N(R13)-であるときに、2つのR13基は、結合して置換又は非置換の5〜6員のシクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができる。
特定の実施態様において、X、Y1、Y2、Y3、Y4及びZは、5員又は6員の芳香環を形成する。
上記の好ましい実施態様の基のそれぞれにおいて、R1は、最も好ましくはHである。
式IIの特定の実施態様において、R3は、チオエーテル、スルホキシド若しくはスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルであり、Lは、メチレン又はエチレンであり、Qは、-CH2CO-であり、かつR4は、置換アリール又は置換ヘテロアリールである。
式中、Ra、Rb及びRcはそれぞれ独立して-H、ハロゲン,-CN、-OCF3又は-CF3である。一部の実施態様において、Ra及びRbは、それぞれ独立してハロゲン、-OCF3又は-CF3であり、かつRcは、Hである。一部の実施態様において、Raは、-CF3であり、Rbは、-Fであり、かつRcは、-Hである。
Zは、-N=又は-CH=である。
Y1は、N又はCであり、Y1がCである場合は、Y1は、A1、Y2、X又はY4と二重結合を共有する。
A1、A3,及びA4は、それぞれ独立して-N=、-N(R15)-、-S-、=C(R16)-、-C(R16)(R17)-、-C(O)-又は-O-である。
A2は、結合、-N=、-N(R15)-、=C(R16)-、-C(R16)(R17)-又は-C(O)-である。
特定の実施態様において、A1、A2、A3、A4、Y1及びY2を含む環若しくはX、Y1、Y2、Y3、Y4及びZを含む環又は両方の環は、芳香族であることができる。
特定の実施態様において、Xは、結合であり、R1、Rz及びRxは、それぞれHである。
特定の実施態様において、Qは、-CH2CO-であり、R4は、アリール又はヘテロアリールである。
式IVの特定の実施態様において、R1、Rz及びRxは、Hであり;Xは、-C(O)-であり;Zは、-N=であり;かつ、A2は、結合である。
A1、A2及びA3は、それぞれ独立して-C(R16)(R17)-又は-C(O)-である。
A4は、-N(R15)-又は-C(R16)(R17)-である。
特定の実施態様において、式Vの化合物は、ラセミ化合物である。一部の実施態様において、式Vの化合物は、(S)及び(R)エナンチオマーの混合物である。
式中Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して-H、ハロゲン、-CN、-OCF3又は-CF3である。一部の実施態様において、Ra及びRbは、それぞれ独立してハロゲン、-OCF3又は-CF3であり、かつRcは、-Hである。一部の実施態様において、Raは、-CF3であり、Rbは、-Fであり、かつRcは、-Hである。
特定の実施態様において、式VIIIの化合物は、ラセミ化合物である。一部の実施態様において、式VIIIの化合物は、(S)及び(R)エナンチオマーの混合物である。
式中Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立して-H、ハロゲン、-CN、-OCF3又は-CF3である。一部の実施態様において、Ra及びRbは、それぞれ独立してハロゲン、-OCF3又は-CF3であり、かつRcは、-Hである。一部の実施態様において、Raは、-CF3であり、Rbは、-Fであり、かつRcは、-Hである
特定の実施態様において、式IXの化合物は、ラセミ化合物である。一部の実施態様において、式IXの化合物は、(S)及び(R)エナンチオマーの混合物である。
A1及びA4は、独立してN又はC(R16)であり、式中、それぞれのR16は、独立してハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-S(O)R',-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、式中R、R''及びR'''は、それぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1-C4)アルキル及び(非置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから選択される。
W2及びW4は、独立して-CH2-、-CHR19-、-CH=、-CR19=、-NH-、-N=又は-NR18-である。
W3は、存在しないか、又は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CHR20-、-CH=、-CR20=、-NH-、-N=若しくは-NR20-からなる群から選択される。
R19及びR20は、独立して(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルである。
上記式I〜Xにおいて提供される化合物には、特に明記しない限り、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ又は異性体を含む。
本発明の化合物は、種々の合成技術又は半合成技術によって調製することができる。国際公開番号WO 02/83143の図1〜18及び下記の第6節の実施例では、本明細書に提供した化合物についての種々の合成経路を提供する。適切な出発材料の合成は、公知であるか、若しくは当業者に明らかな技術によって調製することができるか、又は出発材料が市販されているかもしれない。例えば、このような材料は、米国特許出願第2002/0160159 A1号及び第2003/0055054 A1号の方法及び国際公開番号WO 02/83143に従って調製することができ、これらの内容は、その全体がそれぞれ引用として本明細書に組み込まれる。当業者であれば、複素環足場の調製の前に、間に、若しくは後に、置換基を付加し、又は変更することができること、及び例示的条件(例えば、温度、溶媒、その他)における適切な調整を行うことができることを認識するであろう。加えて、当業者であれば、保護基が特定の化合物の調製のために必要とされるであろうことを認識しているであろうし、選択された保護基に適合する条件を知っているであろう。
本明細書に記述した例示的方法及び例は、本発明を例証するものであり、これらの範囲を限定するものとして解釈されない。
もう一つの態様において、本発明は、ヒト及び動物におけるケモカイン受容体活性を調整するための医薬組成物を提供する。組成物には、医薬として許容し得る賦形剤、担体又は希釈剤と共に本発明の化合物を含む。
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又はオレイン酸(oleagenous)の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤薬剤及びその懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化してもよい。また、無菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤若しくは溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液は、使用してもよい許容し得る媒体及び溶媒の一つである。加えて、無菌の不揮発性油も、溶媒又は懸濁媒として従来法にて使用される。この目的のためには、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含むいずれの穏やかな不揮発性油も使用される。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用が見いだされる。
本発明の医薬組成物及び方法は、上述した病的状態の治療又は予防に通常適用される本明細書において言及したその他の治療的に有効な化合物を更に含んでいてもよい。
もう一つの態様において、本発明は、CXCR3を媒介した状態又は疾患を、このような疾患又は状態を有する対象に本発明の化合物又は組成物の治療上有効量を投与することによって治療する方法を提供する。「対象」は、本明細書において、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、限定されない哺乳類などの動物を含むものと定義される。
特に好ましい実施態様において、本方法は、本発明の化合物を単独で、又はベタセロン、アボネックス、アザチオプリン(イムレク(Imurek)(登録商標)、イムラン(Imuran)(登録商標))、カポキソン、プレドニゾロン及びシクロホスファミドから選択される第2の治療薬と組み合わせて使用する、多発性硬化症の治療又は予防に向けられる。組み合わせて使用されるときに、開業医は、治療薬の組み合わせを投与することができ、又は投与は、連続的であることができる。
以下で使用する試薬及び溶媒は、Sigma-Aldrich 社(St. Lou, MO, USA)などの市販の供与源から得ることができる。1H-NMRスペクトルは、Bruker 500 MHZ核磁気共鳴分光計で記録した。有意なピークは:プロトン(多重度)の数(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、広い一重項)及びヘルツ(Hz)での結合定数の順番に作表してある。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析解析は、試料送達のためにHP 1100 HPLCを使用してHewlett-Packard 1100 MSDエレクトロスプレー質量分析計で行った。質量分析結果は、電荷に対する質量の比として報告してある。それぞれの化合物は、0.1mg/mLにてメタノールに溶解し、1マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計に注入して、これを100〜1500ダルトンでスキャンした。送達溶媒として1%の酢酸を含む1:1アセトニトリル/水を使用して、それぞれの化合物をポジティブESIモードで解析することができた。また、それぞれの化合物は、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の2mM NH4OAcを使用してネガティブESIモードで解析することができる。
(R)-tert-ブチルl-(3-(4-ヨードフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチルカルバマート(A3)。Boc-d-アラニンの溶液、A1(10.0g、52.9mmol)のCH2Cl2(140nl)溶液を-25℃に冷却した(内部測定)。N-メチルモルホリン(NMM)(13.8mL、125mmol)、続いてイソ-ブチルクロロホルマート(IBCF)(13.5mL、104mmol)をこのような割合にて添加し、内部温度を-25℃以下に維持した。1.5時間後、カニューレを介して混合物を250mLの、温度計を備え、かつ乾燥2-アミノニコチン酸を含む三首フラスコに移した(7.28g、52.7mmol)。添加完了後(およそ10分)、混合物の内部温度を-10℃に調整した。反応混合物を17時間以上勢いよく撹拌しながら温め、15℃の最終温度に到達させた。混合物を0℃に冷却して、氷冷1N HCl(2×100mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。生じるA2の溶液を250mLの三首に満たし、-25℃に冷却して、固体の4-ヨードアニリン(11.61g、53mmol)で処理した。生じる暗い混合物を12時間以上撹拌しながら15℃に温めた。溶液を1N HCL(2×100 mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)、鹹水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を-25℃に冷却し、NMM(6.8mL、61.8mmol)、続いてIBCF(6.7mL、56.1)で処理して内部温度を-25℃以下に維持する。12時間攪拌後、反応混合物を1N HCl(2×100mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)、鹹水(100mL)をで洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる濃縮物の精製(50×400mmカラム;5%のアセトン/CH2Cl2〜25%のアセトン/CH2Cl2)により、A3を得た(3.41g、13%;純度96% AUC)。Rf= 0.37(15% アセトン/CH2Cl2)。
98ミリグラム(1mmol)の 2-アミノピリジン及びC1(300mg、1mmol)を、続いて3.6mLのエタノール無水物をフラスコに添加した。生じる反応混合物を還流まで一晩加熱した。次いで、溶媒を除去して、反応を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分けた。酢酸エチル層を乾燥させて、濃縮した。混合物をクロマトグラフし、白色固体として122mgのD1を得た。
D1(1.36g、4.6mrnol)をアセトニトリル無水物10mLに溶解し、これに、N-ヨードコハク酸アミド(1.09g、4.6mmol)を添加した。ヨウ素化は、30分間で完了した。沈殿物を濾過して、アセトニトリルを除去した。残渣を酢酸エチルに再溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させて、濃縮し、油として2.1gのD2を得て、これを更に精製することなく使用した。
D2(1g、2.4mmol)をトルエンと共にトルエン共沸混合した。4-シアノフェニルホウ酸(436mg、3mmol)及びPd(PPh3)4(270mg、0.24mmol)を、続いてジメトキシエタン20mL及び炭酸ナトリウム(11.9mL、0.5M)を添加した。生じる混合物を窒素下で80℃にて一晩加熱した。水を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥及び濃縮の後、残渣をジクロロメタン/酢酸エチル(4:1〜3:1)によるクロマトグラフィーで精製し、泡の固体としてD3(570mg)を得た。
D3(300mg、0.76mmol)をジクロロメタン無水物に溶解し、続いて-10℃にて窒素下でBBr3(3.8mL、1M ジクロロメタン溶液)を滴下添加した。-10℃にて1時間、次いで室温にて1時間攪拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、続いて酢酸エチルで2回、及び30%イソプロパノール/クロロホルムで1回抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。1%の水酸化アンモニウムを含む勾配メタノールのジクロロメタン溶液でのカラム精製により、固体として105mgのD4を与えた。
D4(48.8mg、0.19mmol)をエチルビニルスルホン(20μL、0.19mmol)を含む2mLメタノールに溶解した。反応を50℃にて一晩加熱した。メタノールの除去後、混合物を1:1ジクロロメタン:酢酸エチル、次いで勾配メタノールのジクロロメタン溶液(2%〜4%〜6%)でのクロマトグラフィーによって精製し、油としてD5(29.6mg)を得た。
D4(29.6mg、0.08mmol)を含むフラスコに、2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(19mg、0.086mmol)、EDC(45g、0.23mmol)、HOBt(6mg、0.043mmol)、続いて2.2mLのDMF無水物及びN-メチルモルホリン(26μL、0.23mmol)を添加した。反応を室温で一晩撹拌して、酢酸エチル及び水でワークアップした。カラムクロマトグラフィーにより、泡の固体として46mgの5を得た。生成物は、NMRによる一対の回転異性体(1:0.7)として存在した。1HNMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.10 (d, J = 6.8, 0.7H), 7.91 (d, J = 8.7, 2.8H), 7. 84 (d, J = 8.2, 1.4H), 7.70 (d, J = 9.2, 1H), 7.55 (m, 5.1H), 7.35 (t, J = 7.8, 1.7H), 7.24 (m, 2.1H), 7.19 (dd, J = 9.7, 11.9, 2H), 6.90 (t, J = 6.6, 1.7H),6.00 (q, J = 7.0, 0.7H), 5.26 (q, J = 6.8, 1H), 4.14 (m, l.4H), 3.96-3.80 (m, 4.2H), 3.51 (m, 2H), 3.17 (m, 1.6H), 3.00 (m, 4.4H), 1.63 (d, J = 6.9, 3H), 1.57 (d, J = 7.0, 2.1H), 1.40 (t, J = 7.5, 2.1H), 1.36 (t, J = 7.5, 3H). LC/MS (ES): 587.2 [M+H]
J5. J4(2.20g、5.39mmol)を2回トルエンと共に共沸混合し、次いで、DMF(35mL)に溶解した。次いで、その溶液に、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(1.70g、7.66mmol)、EDC(3.15g、16.4mmol)、HOBT(380mg、2.81mmol)及びNMM(1.80mL、16.4mmol)をその順番に添加した。次いで、生じる混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製反応混合物を、2% MeOH/CH2Cl2を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として2.81g(85%、2工程にわたる収率)のJ5を与えた。
アミノピリジン(32.6g、347mmol)、エチルプロピオニルアセテート(50.0g、347mmol)及びAcOH(250ml)の溶液を還流にて一晩加熱した。溶液を室温に冷却して、更に250mlの酢酸を添加した。反応を水バッチ中で冷却した。生じる溶液をおよそ10分にわたって17.8mlの臭素液滴で処理した。2時間室温で撹拌した後、沈殿物を濾過した。固体をエーテルで2回、及び40%酢酸エチル-ヘキサンで1回洗浄して、真空中で乾燥させ、最初の生成物として31.5gのK2を得た。濾液を小量に濃縮して、沈殿物を濾過した。固体をエーテルで2回及び40%酢酸エチル-ヘキサンで1回洗浄して、真空中で乾燥させ、第2の生成物として47.1g のK2を得た。合わせた収率:2工程にわたって89.9%。
以下の実施例では、本発明の化合物の利点を例証する比較データを提供する。本明細書に記述され、及び例えばWO 02/083143において以前に記述された化合物を含むCXCRモジュレーターを、細胞遊走アッセイ法における活性についての、及びこれらがチトクロームP450 3A(「CYP」)を阻害する能力についてのCXCR3結合アッセイに供した。更に、本発明の化合物及び前述したものを生理学的条件下で研究して、これらの代謝を評価した。これらの研究は、肝臓ミクロソーム標品中で特定の化合物をインキュベートすること、及び化合物の分解又は代謝生成物について画分を解析することによって行った。これらのアッセイ法を行うための方法は、以下に提供してある。結果は、表2〜4に提供してある。
Claims (59)
- 式(I)を有する化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは異性体:
Xは、結合、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)=、-S(O)-、-S(O)2-及び-N=からなる群から選択されるメンバーであり;
Zは、結合、-N=、-O-、-S-、-C(R7)=及び-N(R14)-からなる群から選択されるメンバーであり、ただしX及びZは、両方とも結合ではないという条件であり;
Lは、結合、C(O)-(C1-C8)アルキレン、(C1-C8)アルキレン及び(C2-C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;
Qは、(C1-C8)アルキレン、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-、及び-CH2SO2-からなる群から選択されるメンバーであり;
任意に、L及びQは、共に連結して1〜3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環基を形成することができ;
R1及びR2は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、又は任意に結合して環頂点として0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員環を形成し;
任意に、R2は、Lと共に連結して1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環基を形成することができ;
R3は、存在しないか、又は水素、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C1-C20)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、シクロ(C3-C9)ヘテロアルキル、(C1-C8)アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択されるメンバーであり;
任意に、R3は、R2と結合して、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員環、5員環、6員環、7員環又は8員環を形成してもよく;
R4は、(C2-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R5及びR6は、それぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、又は任意に、R5及びR6は、結合して3〜7員環を形成し;
R7及びR8は、それぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され;
それぞれのR9、R10及びR11は、独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択され;
Rx、Ry及びRzは、それぞれ独立してH、F又はシアノであり、式中Rx、RY及びRzの少なくとも1つは、シアノであり;
Y1及びY2は、それぞれ独立して-C(R12)=、-CH(R12)-、-N=、-O-、-S-及び-N(R13)-からなる群から選択されるメンバーであり;
Y3は、N又はCであり、式中Y3がCであるときに、Y3は、Y2、Y4又はZと二重結合を共有し;かつ、
Y4は、N又はCであり、式中Y4がCであるときに、Y4は、X、Y1又はY3と二重結合を共有し、
式中、
それぞれのR12は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり;
任意に、Y1及びY2がそれぞれ-C(R12)=又は-CH(R12)-の1つであるときに、2つのR12基は結合して、置換又は非置換の5〜6員のシクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ;
任意に、Y1が-C(R12)又は-CH(R12)-であり、かつXが-C(R5)=又は-C(R5)(R6)-であるときに、R12及びR5は結合して、置換又は非置換の5〜6員のシクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ;
それぞれのR13は、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
任意に、Y1及びY2の1つが-C(R12)=又は-CH(R12)-であり、かつその他が-N(R13)-であるときに、R12及びR13は結合して、置換又は非置換の5〜6員のシクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ;
任意にY1及びY2が両方とも-N(R13)-であるときに、2つのR13基は結合して、置換又は非置換の5〜6員のシクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ;かつ、
R14は、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;式中、
任意に、Y2が-C(R12)=、-CH(R12)-又は-N(R13)-であるときに、R14又はR7は、R12又はR13と結合して、置換又は非置換の5〜6員のシクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ;
ただし、前記化合物は、
2-ビフェニル-4-イル-N-{1-[3-(4-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル]-エチル}-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド;
2-ビフェニル-4-イル-N-{1-[3-(4-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル]-エチル}-N-(2-エトキシ-エチル)-アセトアミド;
2-ビフェニル-4-イル-N-{1-[3-(4-シアノフェニル)-5-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル]-プロピル}-N-(2-エトキシ-エチル)-アセトアミド;
2-((N-2-エトキシエチル)-N-(4-トリフルオロメチルフェニルアセチル)-1-アミノエチル)-3-(4-シアノフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン;
N-{1R-[3-(4-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-{1R-{3-(4-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-N-ピリジン-3-イルメチル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-{1R-[3-(4-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-{1-[3-(4-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル]-エチル}-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド;
(R)-N-{1-[3-(4-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-N-ピリジン-3-イルメチル-アセトアミド、
ではないことを条件とする。)。 - 前記置換基が炭素に結合したハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、シアノ、トリハロメチル、メトキシ又はエトキシである、請求項2記載の化合物。
- X、Y1、Y2、Y3、Y4及びZが全体として5員又は6員の芳香環を形成する、請求項1記載の化合物。
- R1、Rz及びRxがHであり、Lがメチレン又はエチレンであり、Qが-CH2CO-であり、かつR4がアリール又はヘテロアリールである、請求項4記載の化合物。
- R3が、チオエーテル、スルホキシド又はスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- 式(II)を有する請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは異性体:
L、Q、R2、R3、R4、Y4及びZは、式Iにおいて上記したとおりであり;かつ、
Y1及びY2は、それぞれ独立して-C(R12)=、-N=、-O-、-S-、及び-N(R13)-からなる群から選択されるメンバーであり、式中、
それぞれのR12は、独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、かつ、
それぞれのR13は、H、(C1-C8)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。)。 - Y1、Y2、Y4及びZを含む環が芳香族である、請求項8記載の化合物。
- R3が、チオエーテル、スルホキシド若しくはスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルであり、Lがメチレン又はエチレンであり、Qが-CH2CO-であり、かつR4が置換アリール又は置換ヘテロアリールである、請求項8記載の化合物。
- 式(IV)を有する、請求項1記載の化合物:
Zは、-N=又は-CH=であり;
Y1は、N又はCであり、式中、Y1がCであるときに、Y1は、A1、Y2、X又はY4と二重結合を共有し;
Y2は、Cであり、式中、炭素原子は、A4、Y1又はZと二重結合を共有し;
A1、A3及びA4は、それぞれ独立して-N=、-N(R15)-、-S-、=C(R16)-、-C(R16)(R17)-、-C(O)-及び-O-であり;
A2は、結合、-N=、-N(R15)-、=C(R16)、-C(R16)(R17)-又は-C(O)-であり;かつ、
それぞれのR15、R16及びR17は、独立してH、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C8)アルキル、ヘテロアリール(C1-C8)アルキル、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、式中R'、R''及びR'''は、それぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1-C4)アルキル及び(非置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから選択される。)。 - A1、A2、A3、A4、Y1及びY2を含む環、若しくはX、Y1、Y2、Y3、Y4及びZを含む環、又は両方の環が芳香族である、請求項12記載の化合物。
- R3が、チオエーテル、スルホキシド又はスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルである、請求項12記載の化合物。
- R1、Rz及びRxがHであり、Lがメチレン又はエチレンであり、Qが-CH2CO-であり、かつR4がアリール又はヘテロアリールである、請求項12記載の化合物。
- Raが-CF3であり、Rbが-Fであり、かつRcが-Hである、請求項16記載の化合物。
- Xが結合であり、R1、Rz及びRxがそれぞれHである、請求項12記載の化合物。
- A1及びA3が=C(R16)-であり;
A2及びA4 が-N=又は=C(R16)-であり;
R1及びRxがHであり;かつ、
それぞれのR16が、独立してH、ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NRR''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、式中R'、R''及びR'''は、それぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1-C4)アルキル及び(非置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから選択される、請求項12記載の化合物。 - R3が、チオエーテル、スルホキシド又はスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルである、請求項20記載の化合物。
- Qが-CH2CO-であり、かつR4がアリール又はヘテロアリールである、請求項20記載の化合物。
- A4が-N=である、請求項20記載の化合物。
- R3が、チオエーテル、スルホキシド又はスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルである、請求項26記載の化合物。
- R3が、チオエーテル、スルホキシド又はスルホンを含む、(C2-C8)ヘテロアルキル又はシクロ(C3-C9)ヘテロアルキルである、請求項32記載の化合物。
- R1、Rz及びRxがHであり;
Xが-C(O)-であり;
Zが-N=であり;かつ、
A2が結合である、請求項12記載の化合物。 - 式(X)を有する化合物:
Xは、-C(O)-、-CH2-又は-S(O)2-であり;
A1及びA4は、独立してN、又はC(R16)であり;
それぞれのR16は、独立してハロゲン,-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、式中R'、R''及びR'''は、それぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1-C4)アルキル及び(非置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから選択され;
W1は、存在しないか、又は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-及び-NR18-からなる群から選択され、
W2及びW4は、独立して-CH2-、-CHR19-、-CH=、-CR19=、-NH-、-N=又は-NR18-であり;
W3は、存在しないか、又は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CHR20-、-CH=、-CR20=、-NH-、-N=及び-NR20-からなる群から選択され;
R18は、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R19及びR20は、独立して(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルである。)。 - 請求項1記載の化合物と医薬として許容し得る賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 対象における炎症性若しくは免疫性の状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、請求項1記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が経口的に、非経口的に、又は局所的に投与される、請求項41記載の方法。
- 前記化合物がCXCR3を調整する、請求項41記載の方法。
- 前記化合物がCXCR3アンタゴニストである、請求項41記載の方法。
- 前記炎症性若しくは免疫性の状態又は疾患が神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態、皮膚移植状態及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項41記載の方法。
- 前記化合物が第2の治療薬と組み合わせて投与され、前記第2の治療薬が神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態、皮膚移植状態及び移植片対宿主病を治療するために有用である、請求項41記載の方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、請求項1記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるCXCR3を媒介した状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、請求項1の化合物の治療上有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記CXCR3を媒介した状態が神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態、皮膚移植状態及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 前記化合物がCXCR3を調整する、請求項48記載の方法。
- 前記化合物が第2の治療薬と組み合わせて投与され、前記第2の治療薬が神経変性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態、皮膚移植状態及び移植片対宿主病を治療するために有用である、請求項48記載の方法。
- 前記CXCR3を媒介した状態が多発性硬化症、乾癬、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患及び臓器移植状態からなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 前記化合物が、レミケード(登録商標)、エンブレル(登録商標)、COX2阻害剤、糖質コルチコイド、免疫抑制剤、メトトレキセート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノラート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、シクロスポリンA、D-ペニシラミン、金化合物、抗リンパ球又は抗胸腺細胞グロブリン、ベタセロン、アボネックス及びコパキソンからなる群から選択される、別の治療薬と組み合わせて使用される、請求項48記載の方法。
- 前記CXCR3を媒介した状態が臓器移植状態であり、かつ前記化合物が単独で、又はシクロスポリンA、FK-506、ラパマイシン、ミコフェノラート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される第2の治療薬と組み合わせて使用される、請求項48記載の方法。
- 前記CXCR3を媒介した状態がリウマチ様関節炎であり、前記化合物は単独で、又はメトトレキセート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンA、D-ペニシラミン、レミケード(登録商標)、エンブレル(登録商標)、オーラノフィン及びオーロチオグルコースからなる群から選択される第2の治療薬と組み合わせて使用される、請求項48記載の方法。
- 前記CXCR3を媒介した状態が多発性硬化症であり、前記化合物は単独で、又はベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、カポキソン(capoxone)、プレドニゾロン及びシクロホスファミドからなる群から選択される第2の治療薬と組み合わせて使用される、請求項48記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項48記載の方法。
- 細胞におけるCXCR3機能の調整方法であって、前記細胞を請求項1の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- CXCR3機能の調整方法であって、CXCR3タンパク質を請求項1の化合物と接触させることを含む、前記方法。
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