JP4259877B2 - Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト - Google Patents
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関連出願への相互参照
本出願は米国仮出願第60/255,241号（2000年12月11日出願）および第60/296,499号（2001年6月6日出願）の優先権の利益を主張するものであり、それぞれの開示は参照によりここに組み入れられる。
本出願は米国仮出願第60/255,241号（2000年12月11日出願）および第60/296,499号（2001年6月6日出願）の優先権の利益を主張するものであり、それぞれの開示は参照によりここに組み入れられる。
背景技術
ケモカインは走化性サイトカインであり、これは広範な細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引きつける（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991)、Schallら, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)、およびMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に総説されている）。走化性の刺激に加え、応答性の細胞においてケモカインによって他の変化が選択的に誘導されうるが、それらには細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）ｉ濃度の一時的な上昇、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンの亢進的調節、生物学的に活性な脂質（例えばロイコトリエン）の生成、および呼吸バーストで、白血球の活性化に関係するものがある。従って、ケモカインは炎症反応の初期のトリガーであり、炎症メディエイター物質の放出、走化性、および感染または炎症部位への遊出を引き起こす。
ケモカインは走化性サイトカインであり、これは広範な細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引きつける（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991)、Schallら, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)、およびMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に総説されている）。走化性の刺激に加え、応答性の細胞においてケモカインによって他の変化が選択的に誘導されうるが、それらには細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）ｉ濃度の一時的な上昇、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンの亢進的調節、生物学的に活性な脂質（例えばロイコトリエン）の生成、および呼吸バーストで、白血球の活性化に関係するものがある。従って、ケモカインは炎症反応の初期のトリガーであり、炎症メディエイター物質の放出、走化性、および感染または炎症部位への遊出を引き起こす。
４つのクラスのケモカイン、すなわちＣＸＣ（α）、ＣＣ（β）、Ｃ（γ）、およびＣＸ３Ｃ（δ）があり、それらは最初の２つのシステインが１個のアミノ酸で分離されているか（Ｃ-Ｘ-Ｃ）、隣接しているか（Ｃ-Ｃ）、システイン対が喪失されているか（Ｃ）、または３つのアミノ酸で分離されているか（ＣＸＣ３）による。α-ケモカイン、例えばインターロイキン-８（ＩＬ-８）、黒色腫増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）、および間質細胞由来１因子（ＳＤＦ-１）は主に好中球およびリンパ球に関して走化性であり、β-ケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ-１）、ＭＣＰ-２、ＭＣＰ-３、およびエオタキシン（eotaxin）はマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、および好塩基球に関して走化性である（Dengら, Nature, 381:661-666 (1996)）。Ｃケモカインlymphotactinはリンパ球に特異性を示し（Kelnerら, Science, 266:1395-1399 (1994)）、ＣＸ３Ｃケモカインfractalkineはリンパ球および単球に特異性を示す（Bazanら, Nature, 385:640-644 (1997)）。
ケモカインはＧタンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する細胞表面受容体（「ケモカイン受容体」と呼ばれる）に特異的に結合する（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)）。その同族のリガンドが結合すると、ケモカイン受容体は関連するヘテロ３量体Ｇタンパク質によって細胞内シグナルを変換し、細胞内カルシウム濃度を迅速に上昇させる。以下の特徴的なパターンでβ-ケモカインに結合または応答するヒト・ケモカイン受容体が少なくとも１２存在する：ＣＣＲ１（または「ＣＫＲ-１」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-１」）ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、ＭＣＰ-３、ＲＡＮＴＥＳ（Ben-Barruchら, J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995)；Neoteら, Cell, 72:415-425 (1993)）；ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ（または「ＣＫＲ-２Ａ」／「ＣＫＲ-２Ａ」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-２Ａ」／「ＣＣ-ＣＫＲ２Ａ」）ＭＣＰ-１、ＭＣＰ-３、ＭＣＰ-４；ＣＣＲ３（または「ＣＫＲ-３」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-３」）エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ（Ponathら, J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)）；ＣＣＲ４（または「ＣＫＲ-４」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-４」）ＴＡＲＣ、ＭＤＣ（Imaiら, J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)）；ＣＣＲ５（または「ＣＫＲ-５」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-５」）ＭＩＰ-１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ-１β（Sansonら, Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)）；ＣＣＲ６ ＭＩＰ-３α（Greavesら, J. Exp. Med., 186:837-844 (1997)）；ＣＣＲ７ ＭＩＰ-３βおよび６Ｃｋｉｎｅ（Campbellら, J. Cell. Biol., 141:1053-1059 (1998)）；ＣＣＲ８ Ｉ-３０９、ＨＨＶ８ ｖＭＩＰ-Ｉ、ＨＨＶ-８ ｖＭＩＰ-II、ＭＣＶ ｃＭＣＣ-Ｉ（Dairaghiら, J. Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999)）；ＣＣＲ９ ＴＥＣＫ（Zaballosら, J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)）、Ｄ６ ＭＩＰ-１β、ＲＡＮＴＥＳ、およびＭＣＰ-３（Nibbsら, J. Biol. Chem. 272:32078-32083 (1997)）、およびダッフィ式血液型抗原ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ-１（Chaudhunら, J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)）。
ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１、およびＸＣＲ１は炎症および免疫調節障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病理学（例えば慢性関節リウマチおよびアテローム性硬化症）の重要な媒介物質であることが関連づけられている。
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は主にＴリンパ球で発現し、その機能活性は細胞質ゾルのカルシウム上昇または走化性によって測定できる。受容体は以前、ＧＰＲ９またはＣＫＲ-Ｌ２と呼ばれていた。その染色体位置はケモカイン受容体の中では珍しく、Ｘｑ１３に局在している。選択的で高親和性を有することが確認されているリガンドはＣＸＣケモカイン、ＩＰ１０、ＭＩＧ、およびＩＴＡＣである。
ＣＸＣＲ３の高度選択的発現によって、これは不適切なＴ細胞往来を阻害するための介入に理想的な標的となる。それらの介入の適応症はＴ細胞介在型自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、慢性関節リウマチ、およびＩ型糖尿病におけるものである。乾癬および他の病原性皮膚炎症状態は真の自己免疫障害ではないかもしれないが、不適切なＴ細胞浸潤はそれらの疾病においても起こる。これに関して、ケラチノサイトにおけるＩＰ-１０発現の亢進的調節は皮膚の免疫病理における共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は臓器移植における拒絶反応の低減に有用であり得る。ある種の腫瘍、特にＢ細胞悪性腫瘍のサブセットにおけるＣＸＣＲ３の異所発現は、ＣＸＣＲ３の選択的阻害剤が腫瘍の免疫療法、特に転移の減衰に有用であることを示唆している。
ＣＸＣＲ３の臨床的重要性の観点では、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物の同定は新規の治療物質の開発への魅力的な手段を示す。それらの化合物をここに提供する。
本発明はある種の炎症および免疫調節障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病理学（例えば慢性関節リウマチおよびアテローム性硬化症）の治療または予防に有用な化合物を提供する。ここに提供する化合物は一般式（Ｉ）を有する：
［式中、Ｘは結合、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-、-Ｃ（Ｒ５）＝、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２、-または-Ｎ＝を表し；Ｚは結合、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ１７）-、または-Ｃ（Ｒ７）＝を表し（ただしＸおよびＺが共に結合であることはない）；Ｌは結合、Ｃ（Ｏ）-（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、または（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレンを表し；Ｑは結合、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン、-Ｃ（Ｏ）-、-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２ＣＯ-、-ＣＨ２ＳＯ-、または-ＣＨ２ＳＯ２-を表し、そして場合によりＬおよびＱは共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表すか、または場合により合わさって環の頂点として０から２個のヘテロ原子を有する３から８員環を形成し、そして場合によりＲ２およびＬは共に結合して１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ３はヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３-Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１-Ｃ８）アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または-ＣＯ２Ｒ１１を表す。記号Ｒ４は（Ｃ１-Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表すか、または場合によりＲ５およびＲ６は合わさって３から７員環を形成する。記号Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを表す。記号Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。
環の頂点、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４に転じ、記号Ｙ１およびＹ２は独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、または-Ｎ（Ｒ１３）-を表す。記号Ｙ３はＮまたはＣを表し、ここで炭素原子はＺまたはＹ４と二重結合を共有し；そしてＹ４は-Ｎ（Ｒ１４）-、-Ｃ（Ｒ１４）＝、-Ｎ＝、または-Ｎ（Ｒ１４）-Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）-を表す。上記の基で記号Ｒ１２はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表すか、または場合により、Ｙ１およびＹ２が共に-Ｃ（Ｒ１２）＝である場合、２つのＲ１２基は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；または場合により、Ｙ１が-Ｃ（Ｒ１２）＝でありＸが-Ｃ（Ｒ５）＝もしくは-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-である場合、Ｒ１２およびＲ５は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができる。更に、記号Ｒ１３はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ１４は（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表し；Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、および（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され；そしてＲ１７はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、およびアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択されるか、または場合により、Ｙ２が-Ｃ（Ｒ１２）＝または-Ｎ（Ｒ１３）-である場合、Ｒ１７はＲ１２またはＲ１３と合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；ただしＹ３を含有する環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、Ｒ４-Ｑ-が置換された、または置換されていない（Ｃ５-Ｃ１５）アルキルである場合、Ｒ３-Ｌ-は-ＮＲ'Ｒ''に結合する置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）アルキレンまたは置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン以外のものであり、式中Ｒ'およびＲ''は独立して水素および（Ｃ１-Ｃ８）アルキルから成る群から選択されるか、または場合により、それぞれが結合する窒素原子と合わさって５、６、または７員環を形成する。］
特に記載しない限り、上記の式で提供する化合物は製薬上許容されるその塩およびプロドラッグを含むことを意図する。
特に記載しない限り、上記の式で提供する化合物は製薬上許容されるその塩およびプロドラッグを含むことを意図する。
本発明はまた、式Ｉの化合物および製薬上許容される添加剤またはキャリアーを含有する医薬組成物を提供する。
本発明は更に、炎症または免疫症状または障害の治療または予防のための方法を提供し、方法はそれらの治療または予防を必要とする被験体に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明はまた、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体が介在する症状または障害の治療または予防のための方法を提供し、方法はそれらの治療または予防を必要とする被験体に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
また本発明はＣＸＣＲ３の調節のための方法を提供し、方法は細胞を式Ｉの化合物に接触させることを含む。
更に本発明はＣＸＣＲ３の調節のための方法を提供し、方法はＣＸＣＲ３タンパク質を式Ｉの化合物と接触させることを含む。
定義
「アルキル」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、直鎖、分枝鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはそれらを組み合わせたものを意味し、それらは完全に飽和しているか、モノまたは多不飽和であってもよく、また、２価および多価ラジカルを含んでもよく、表示する数の炭素原子を有する（すなわちＣ１-Ｃ１０は１から１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例には以下のような基がある：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、（例えばｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルの）同族体および異性体など。不飽和アルキル基は１つ以上の二重結合または３重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には以下がある：ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２，４-ペンタジエニル、３-（１，４-ペンタジエニル）、エチニル、１-および３-プロピニル、３-ブチニル、およびより高次の同族体および異性体。
「アルキル」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、直鎖、分枝鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはそれらを組み合わせたものを意味し、それらは完全に飽和しているか、モノまたは多不飽和であってもよく、また、２価および多価ラジカルを含んでもよく、表示する数の炭素原子を有する（すなわちＣ１-Ｃ１０は１から１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例には以下のような基がある：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、（例えばｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルの）同族体および異性体など。不飽和アルキル基は１つ以上の二重結合または３重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には以下がある：ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２，４-ペンタジエニル、３-（１，４-ペンタジエニル）、エチニル、１-および３-プロピニル、３-ブチニル、およびより高次の同族体および異性体。
「アルキレン」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-で例示されるアルカンから誘導された２価ラジカルを意味し、更に以下に「ヘテロアルキレン」として記載する基を含む。一般に、アルキル（またはアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有し、本発明においてはそれらの基は１０個以下の炭素原子を有するのが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」はより短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子またはそれ以上を有するものである。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語はその慣例的な意味で使用され、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して結合するアルキル基をいう。同様に、ジアルキルアミノという用語は２つの結合したアルキル基を有するアミノ基をいい、それらのアルキル基は同一であっても異なってもよい。
「へテロアルキル」という用語はそれ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、安定な直鎖、分枝鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはそれらを組み合わせたものを意味し、記載される数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳから成る群から選択される１から３個のヘテロ原子から成り、ここで窒素および硫黄原子は必要によって酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は必要によって４級であってもよい。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、Ｎ、およびＳはヘテロアルキル基の内部のいずれの位置に配してもよい。ヘテロ原子Ｓｉはヘテロアルキル基のいずれの位置（アルキル基が分子の残部に結合する位置を含む）に配してもよい。例として以下がある：-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ（ＣＨ３）３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３、および-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３。２個までのヘテロ原子は、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３および-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ（ＣＨ３）３ＣＨ２のように連続してもよい。ヘテロアルキル基を表すために（Ｃ２-Ｃ８）にような接頭辞を使用する場合、炭素の数（この例では２-８）はヘテロ原子も同様に含むことを意図する。例えばＣ２ヘテロアルキル基は、例えば-ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子および炭素原子を置換する１個のヘテロ原子）および-ＣＨ２ＳＨを含むことを意図する。「へテロアルキレン」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-およびＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-で例証されるヘテロアルキルから誘導される２価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占めてもよい（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基では、結合基の配向は含まない。
「シクロアルキル」および「へテロシクロアルキル」という用語はそれ自体で、または他の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、それぞれ「アルキル」および「へテロアルキル」の環状のものを表す。更に、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子はヘテロ環が分子の残部に結合する位置を占めてもよい。シクロアルキルの例にはシクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には１-（１，２，５，６-テトラヒドロピリジル）、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-２-イル、テトラヒドロチエン-３-イル、１-ピペラジニル、２-ピペラジニルなどがある。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」のような用語はモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」という用語はトリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピルなどを含むことを意図する。
「アリール」という用語は、特に記載しない限り、多不飽和の、一般には芳香族の、炭化水素置換基を意味し、これは単環であるか、または多環（３環まで）が互いに縮合もしくは共有結合したものであってもよい。「へテロアリール」という用語はＮ、Ｏ、およびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）をいい、窒素および硫黄原子は必要によって酸化され、窒素原子（単数または複数）は必要によって４級となる。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残部に結合してもよい。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には以下がある：フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５-イソキサゾリル、２-トリアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリル、および６-キノリル。上記のアリールおよびへテロアリール環系のそれぞれの置換基は下記の許容される置換基の群から選択される。
簡潔に言えば、「アリール」という用語は他の用語と組み合わせて使用する場合（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上に定義するアリールおよびへテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語はアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意図し、これは炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基（例えばフェノキシメチル、２-ピリジルオキシメチル、３-（１-ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。
上記の用語（例えば「アルキル」、「へテロアルキル」、「アリール」、および「へテロアリール」）はそれぞれ、それが示すラジカルの置換型および未置換型の両方を含むことを意図する。各タイプのラジカルに好ましい置換基を以下に記載する。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（多くの場合アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびへテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）の置換基は以下から選択される種々の基であってもよい：-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-ＣＮ、およびＮＯ２（その数は０から（２ｍ'＋１）の範囲であり、ｍ'は同ラジカルの炭素原子の総数である）。Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、未置換の（Ｃ１-Ｃ８）アルキルおよびへテロアルキル、未置換のアリール、１-３個のハロゲンで置換されたアリール、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル基である。Ｒ'およびＲ''が同一の窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合わさって５-、６-、または７-員環を形成することができる。例えば-ＮＲ'Ｒ''は１-ピロリジニルおよび４-モルホリニルを含むことを意図する。上記の置換基に関する討議から当業者に理解されるように、広義での「アルキル」という用語はハロアルキル（例えば-ＣＦ３および-ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような基を含むことを意図する。好ましくは、特に記載しない限り、アルキル基は０-３個の置換基、より好ましくは０、１、または２個の置換基を有する。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様であり、以下から選択される：-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ''' 、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル（その数は０から芳香環系上のオープンな価の総数までの範囲であり；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルおよびへテロアルキル、未置換のアリールおよびへテロアリール、（未置換アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される）。
アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の２個の置換基は場合により、式-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ２）ｑ-Ｕ-の置換基で置換されてもよく、式中ＴおよびＵは独立して-ＮＨ-、-Ｏ-、-ＣＨ２-、または１重結合であり、ｑは０から２の整数である。あるいはまた、アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の２個の置換基は場合により、式-Ａ-（ＣＨ２）ｒ-Ｂ-の置換基で置換されてもよく、式中ＡおよびＢは独立して-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-、または１重結合であり、ｒは１から３の整数である。そのようにして形成された新たな環の１重結合の１つは場合により二重結合で置換されてもよい。あるいはまた、アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の２個の置換基は場合により、式-（ＣＨ２）ｓ-Ｘ-（ＣＨ２）ｔ-の置換基で置換されてもよく、式中ｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ'-、-Ｓ-、-Ｓ-（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。-ＮＲ'-および-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-中の置換基Ｒ'はハロゲンまたは未置換の（Ｃ１-Ｃ６）アルキルから選択される。
ここで使用する「へテロ原子」という用語は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意図する。
「製薬上許容される塩」という用語は、ここに記載する化合物上に見られる特定の置換基によって、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製する活性化合物の塩を含むことを意図する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、中性型（neutral form）の同化合物を十分量の所望の塩基と、そのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることによって塩基添加塩を得ることができる。製薬上許容される塩基添加塩の例にはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩がある。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、中性型の同化合物を十分量の所望の酸と、そのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることによって酸添加塩を得ることができる。製薬上許容される酸添加塩の例には無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸１水素、リン酸、リン酸１水素酸、リン酸２水素、硫酸、硫酸１水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）から誘導されるもの、並びに相対的に非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）から誘導される塩がある。また、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、そしてグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）などのような有機酸の塩もある（例えば、Bergeら, (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。本発明のある特定の化合物は塩基性および酸性官能基の両方を含み、それによって該化合物を塩基または酸添加塩のいずれにでも変換できる。
（１）ここで使用する「治療する」または「治療」という用語は疾病および／またはそれに伴う症状を緩和または除去する方法を言う。ここで使用する「予防する」または「予防」という用語は被験体が疾病に罹患しないようにする方法を言う。
中性型の化合物は塩を塩基または酸と接触させ、慣例的な方法で親化合物を単離させることによって再度生成させてもよい。親型の化合物はある種の物理的性質（例えば極性溶媒中での溶解度）において種々の塩型と異なるが、その他の点では、塩は本発明に目的に関して親型の化合物と同等である。
塩型に加え、本発明はプロドラッグの形態の化合物を提供する。ここに記載する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物である。更に、プロドラッグはex vivo環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグを好適な酵素または化学物質と共に経皮パッチレザバー（reservoir）に入れると、徐々に本発明の化合物に変換できる。プロドラッグは多くの場合に有用であり、これはある状況下では親薬剤より容易に投与できうるためである。例えば、親薬剤が経口投与で生物学的に利用可能でない場合にも、それらは利用可能でありうる。また、プロドラッグは親薬剤より医薬組成物での溶解度が高い場合がある。種々のプロドラッグ誘導体が当該分野で知られており、例えばプロドラッグの加水分解による開裂または酸化による活性化によるものがある。プロドラッグの非制限的な例は、本発明の化合物で、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝によって加水分解されて活性物質であるカルボン酸になるものである。更なる例には本発明の化合物のペプチジル誘導体がある。
本発明のある種の化合物は非溶媒和型並びに溶媒和型（水和型を含む）として存在できる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明のある種の化合物は多数の結晶または無定形型で存在しうる。一般に本発明で企図する使用に関しては全ての物理学的形態は同等であり、本発明の範囲内にあることを意図する。
本発明のある種の化合物は不斉炭素原子（光学異性中心（optical centers））または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の化合物は同化合物を構成する１つ以上の原子に天然ではない比率の同位元素を含有してもよい。例えば化合物を放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）、または炭素-１４（１４Ｃ）で標識してもよい。放射能標識した化合物は治療薬（例えば癌治療薬）、研究用試薬（例えば結合アッセイ試薬）、および診断薬（例えばin vivoでのイメージング剤）として有用である。本発明の同位元素による変種は全て、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に含まれると意図される。
本発明はケモカイン受容体活性（特にＣＸＣＲ３）の調節に有用な化合物、組成物、および方法に関する。従って、本発明の化合物は哺乳動物のＣＸＣＲ３タンパク質、例えばヒトＣＸＣＲ３タンパク質の少なくとも１つの機能または特性を阻害するものである。それらの機能を阻害する化合物の能力は結合アッセイ（例えばリガンド結合またはアゴニスト結合）、シグナリングアッセイ（例えば哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウム濃度の急激かつ一時的な上昇の誘導）、および／または細胞応答機能（例えば白血球による走化性、エキソサイトーシス、または炎症メディエイターの放出の刺激）で証明できる。
化合物
本発明はＣＸＣＲ３のアンタゴニストとして有用な化合物を提供し、これは炎症の治療または予防に特に有用である。ここに提供する化合物は以下の一般式（Ｉ）を有する：
［式中、Ｘは結合、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-、-Ｃ（Ｒ５）＝、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、または-Ｎ＝を表し；Ｚは結合、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ１７）-、または-Ｃ（Ｒ７）＝を表し（ただしＸおよびＺが共に結合であることはない）；Ｌは結合、Ｃ（Ｏ）-（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、または（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレンを表し；Ｑは結合、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン、-Ｃ（Ｏ）-、-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２ＣＯ-、-ＣＨ２ＳＯ-、または-ＣＨ２ＳＯ２-を表し；そして場合によりＬおよびＱは共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表すか、または場合により合わさって環の頂点として０から２個のヘテロ原子を有する３から８員環を形成し、そして場合によりＲ２はＬと共に結合して１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ３はヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３-Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１-Ｃ８）アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または-ＣＯ２Ｒ１１を表す。記号Ｒ４は（Ｃ１-Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表すか、または場合によりＲ５およびＲ６は合わさって３から７員環を形成する。記号Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを表す。記号Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。
本発明はＣＸＣＲ３のアンタゴニストとして有用な化合物を提供し、これは炎症の治療または予防に特に有用である。ここに提供する化合物は以下の一般式（Ｉ）を有する：
環の頂点、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４に転じ、記号Ｙ１およびＹ２は独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、または-Ｎ（Ｒ１３）-を表す。記号Ｙ３はＮまたはＣを表し、ここで炭素原子はＺまたはＹ４と二重結合を共有し；そしてＹ４は-Ｎ（Ｒ１４）-、-Ｃ（Ｒ１４）＝、-Ｎ＝、または-Ｎ（Ｒ１４）-Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）-を表す。上記の基で記号Ｒ１２はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表すか、または場合により、Ｙ１およびＹ２が共に-Ｃ（Ｒ１２）＝である場合、２つのＲ１２基は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；または場合により、Ｙ１が-Ｃ（Ｒ１２）＝でありＸが-Ｃ（Ｒ５）＝もしくは-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-である場合、Ｒ１２およびＲ５は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができる。更に、記号Ｒ１３はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ１４は（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表し；Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、および（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され；そしてＲ１７はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、およびアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択されるか、または場合により、Ｙ２が-Ｃ（Ｒ１２）＝または-Ｎ（Ｒ１３）-である場合、Ｒ１７はＲ１２またはＲ１３と合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；ただしＹ３を含む環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、Ｒ４-Ｑ-が置換された、または置換されていない（Ｃ５-Ｃ１５）アルキルである場合、Ｒ３-Ｌ-は-ＮＲ'Ｒ''に結合する置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）アルキレンまたは置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン以外のものであり、式中Ｒ'およびＲ''は独立して水素および（Ｃ１-Ｃ８）アルキルから成る群から選択されるか、または場合により、それぞれが結合する窒素原子と合わさって５、６、または７員環を形成する。］
上記の式で表される実施形態は頂点Ｘ、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４を有する環系を好適な骨格（scaffold）で置換することによって認識でき、ここで結合点はＲ１４基とＲ１およびＲ２基を有する炭素原子との結合を表す：
例えば環系または「骨格（scaffold）」は以下（その置換型を含む）を含むことを意図し、「Ａ」環は以下で示される実施形態から選択される：
更に別のＡ環骨格は６員環（更なる縮合環を有さない）であり、それらには以下がある：
別の実施形態では、Ａ環骨格は５員環（更なる縮合環を有さない）であり、それらには例えば以下がある：
一般に環置換基（上記５員環ではＲおよびＲ'で示すが、上記の縮合環または６員環では示していない）は、分子に電子性および／または更なる疎水性もしくは親水性を提供し、全体の物理学的性質を一連の最も好ましい化合物のものと一致するように設計する（実施例参照）。
上記の式で表される実施形態は頂点Ｘ、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４を有する環系を好適な骨格（scaffold）で置換することによって認識でき、ここで結合点はＲ１４基とＲ１およびＲ２基を有する炭素原子との結合を表す：
上記の実施形態の基のそれぞれで、Ｒ１４は好ましくは置換型もしくは未置換型アリール基または置換型もしくは未置換型へテロアリール基である。より好ましくはアリールまたはヘテロアリール基は０から３個の置換基を有する。更に好ましくは１または２個の置換基を有する。アリールおよびへテロアリール基は好ましくはフェニル、置換されたフェニル、ピリジル、置換されたピリジル、チアゾリル、置換されたチアゾリル、ピリミジニル、置換されたピリミジニル、チエニル、および置換されたチエニルから選択される。１個の置換基を有する実施形態では、置換基は好ましくはヘテロ環骨格への結合点に対してパラの位置にある。最も好ましい実施形態では置換基はシアノ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ＣＯＮＨ２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシから選択される。
式Ｉに戻り、ある好ましい実施形態の群ではＸは-Ｃ（Ｏ）-である。別の群では、Ｚは-Ｎ＝である。更に別の好ましい実施形態の群では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝であり、式中２つのＲ１２基は合わさって縮合６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。これらの好ましい基のそれぞれを合わせた実施形態は特に好ましい。従って、特に好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｚは-Ｎ＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝であり、式中２個のＲ１２基は合わさって置換型または未置換型縮合６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。
別の、しかし好ましい実施形態では、Ｌは（Ｃ１-Ｃ８）アルキレンであり；Ｑは-Ｃ（Ｏ）-であり、Ｒ４は（Ｃ５-Ｃ１５）アルキル、置換型または未置換型フェニルまたはビフェニルであり；Ｒ３は（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３-Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１-Ｃ８）アシルアミノ、シアノ、ヘテロアリール、-ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または-ＣＯ２Ｒ１１であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１-Ｃ４）アルキルであり；Ｙ３はＣであり、炭素原子はＺと二重結合を共有し；そしてＹ３を含む環系はキノリン、キナゾリン、ナフタレン、キノリノン、キナゾリノン、トリアゾリノン、ピリミジン-４-オン、ベンズイミダゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、およびベンゾジアゼピンから選択される。
更に別の実施形態はＡ環骨格に従って定義できる。例えば、ある好ましい実施形態の群はＸが-Ｃ（Ｏ）-あり；Ｚが-Ｎ＝であり；Ｙ３がＣであり；そしてＹ１およびＹ２がそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝であるものである。より好ましくは、２個のＲ１２基は合わさって置換型または未置換型縮合６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。Ｙ４が-Ｎ（Ｒ１４）-または-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、Ｒ１４基が置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールである実施形態は特に好ましい。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｒ５）＝であり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｒ５）＝であり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｃ（Ｒ７）-であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｚは-Ｎ＝または-Ｎ（Ｒ１７）-であり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ１は-Ｏ-、-Ｓ-、および-Ｎ（Ｒ１３）-から成る群から選択され；そしてＹ２は-Ｃ（Ｒ１２）＝である。この実施形態の群では、Ｙ１が-Ｏ-であり、Ｚが-Ｎ＝である化合物；Ｙ１が-Ｓ-であり、Ｚが-Ｎ＝である化合物；そしてＹ１が-Ｎ（Ｒ１３）-であり、Ｚが-Ｎ＝である化合物が更に好ましい。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＳＯ２-であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝または-Ｃ（Ｒ７）＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、または-Ｎ（Ｒ１７）-であり；Ｙ１は-Ｎ＝または-Ｎ（Ｒ１３）-であり；Ｙ２は-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；そしてＹ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールである。この群で特に好ましい実施形態はＹ１が-Ｎ＝であり、Ｚが-Ｏ-である化合物；Ｙ１が-Ｎ＝であり、Ｚが-Ｓ-である化合物；そしてＺが-Ｎ（Ｒ１７）-である化合物である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｙ１は-Ｎ（Ｒ１３）-または＝Ｎ-であり；Ｙ２は-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＺは-Ｎ（Ｒ１７）-または＝Ｎ-であり、ただしＹ１およびＺが共に＝Ｎ-であることはない。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＺは-Ｎ（Ｒ１７）-、ＯまたはＳである。より好ましくは、２個のＲ１２基は合わさって置換型または未置換型の縮合５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｙ１は-Ｎ（Ｒ１３）-であり；Ｙ２は-Ｎ＝であり；Ｙ３はＣであり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＺは結合である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｚは-Ｎ（Ｒ１７）-であり、式中Ｒ１７は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＹ４は-Ｎ＝である。別の好ましい実施形態の群では、ＸおよびＺは-Ｎ＝であり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＹ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールである。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-であり；式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＺは-Ｎ＝である。
上記のそれぞれの好ましい実施形態の群では、Ｒ１は最も好ましくはＨである。
特に好ましい実施形態の群では、Ａ環は表示する窒素頂点を有する縮合６，６または６，５-員環系である（式II参照）。
式IIにおいて、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４はそれぞれ独立してＣまたはＮである。好ましくは、Ａ１-Ａ４の２つより多くがＮではない。更に、Ｘは-ＣＯ-、-ＣＨ２-、または結合であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１-Ｃ４）アルキルであり；Ｒ１４は置換型または未置換型のフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピリミジニル基であり；Ｑは-ＣＯ-であり；Ｌは（Ｃ１-Ｃ８）アルキレンであり；下付のｎは０から４の整数であり；そしてＲａはそれぞれ独立して以下から選択され：ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル；式中Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）へテロアルキル、未置換型アリール、未置換型へテロアリール、（未置換型アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換型アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される。残りの記号、Ｒ３およびＲ４は上記の意味（および好ましい群（groupings））を有する。
更に好ましくは、化合物は式（III）を有する：
［式中、Ａ４はＣまたはＮであり；Ｘは-ＣＯ-、-ＣＨ２-、または結合であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１-Ｃ４）アルキルであり；Ｒ１４は置換型または未置換型のフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピリミジニル基であり；Ｑは-ＣＯ-であり；Ｌは（Ｃ１-Ｃ８）アルキレンであり；下付のｎは０から４の整数であり；そしてＲａはそれぞれ独立して以下から成る群から選択され：ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル；式中Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）へテロアルキル、未置換型アリール、未置換型へテロアリール、（未置換型アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換型アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される。残りの記号、Ｒ３およびＲ４は上記の意味（および好ましい群（groupings））を有する。］
ある好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＣＯ-である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＣＨ２-である。更に別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合である。
ある好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＣＯ-である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＣＨ２-である。更に別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合である。
更に好ましい式IIIの化合物は、Ｒ１がメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ２は水素またはメチルであるものである。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルである。更に別の好ましい式IIIの化合物は、Ｒ３が置換型もしくは未置換型ピリジルまたは置換型もしくは未置換型イミダゾリルから選択されるものである。また、Ｒ４が置換型または未置換型ベンジル基であり、その置換基がハロゲン、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、およびフェニルから選択される式IIIの化合物も好ましい。Ｌの好ましい基は（Ｃ１-Ｃ４）アルキレンである。Ｒ１４が置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチアゾリル、および置換されたチエニルから選択され、その置換基がシアノ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ＣＯＮＨ２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシから選択される式IIIの化合物も好ましい。上記の好ましい基の２つ以上を組み合わせた化合物も更に好ましい。
式IIIの化合物の特に好ましい実施形態では、Ｘは-ＣＯ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、メチル、およびエチルから成る群から選択され；Ｒ１４は置換型または未置換型フェニルから成る群から選択され；Ｑは-ＣＯ-であり；Ｌはメチレン、エチレン、またはプロピレンであり；Ｒ３は置換型または未置換型ピリジルおよび置換型または未置換型イミダゾリルから成る群から選択され；Ｒ４は置換型または未置換型ベンジルであり、式中該置換基はハロゲン、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、およびフェニルから選択され；そしてＲａはそれぞれハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、式中Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）へテロアルキル、未置換型アリール、未置換型へテロアリール、（未置換型アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換型アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される。
この好ましい実施形態の群中の代表的な構造は以下の通りである：
化合物の調製
図１-１８に、ここに提供する化合物までの種々の合成経路を提供する。当業者に認識されるように、置換基（例えばＲ' 、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒivなど）をヘテロ環骨格の調製の前に、間に、または後に変更することができ、典型的な条件において（例えば温度、溶媒など）好適な調整を行うことができる。更に、当業者に認識されるようにある種の化合物の調製には保護基が必要でありえ、選択された保護基と相和性のある条件が認識される。
図１-１８に、ここに提供する化合物までの種々の合成経路を提供する。当業者に認識されるように、置換基（例えばＲ' 、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒivなど）をヘテロ環骨格の調製の前に、間に、または後に変更することができ、典型的な条件において（例えば温度、溶媒など）好適な調整を行うことができる。更に、当業者に認識されるようにある種の化合物の調製には保護基が必要でありえ、選択された保護基と相和性のある条件が認識される。
ここに記載する典型的な方法および実施例によって本発明を例証するが、これはその範囲を制限するものとは解釈されない。
組成物
別の態様では、本発明はヒトおよび動物においてケモカイン受容体活性を調節するための医薬組成物を提供する。組成物は本発明の化合物を製薬上許容されるキャリアーまたは希釈剤と共に含有する。
別の態様では、本発明はヒトおよび動物においてケモカイン受容体活性を調節するための医薬組成物を提供する。組成物は本発明の化合物を製薬上許容されるキャリアーまたは希釈剤と共に含有する。
その種々の形態でここで使用するケモカイン受容体活性の「調節」とは、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＸＣＲ３受容体に関係する活性の拮抗（antagonism）、作動（agonism）、部分的拮抗、および／または部分的作動を含むことを意図する。ここで使用する「組成物」という用語は特定の成分（および、表示されている場合は特定の量）を含有する生成物、並びに特定の量の特定の成分を化合したものから直接または間接的に得られる生成物を含むことを意図する。「製薬上許容される」とは、キャリアー、希釈剤、または添加剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、その受容者に有害でないことを意味する。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は便宜にユニット投与形態であってもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれによって調製してもよい。全ての方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成するキャリアーと混合（association）させる段階を含む。一般に医薬組成物の調製を行うには、活性成分を液体キャリアーもしくは微細に粉砕した（divided）固体キャリアー、またはその両方と均質かつ十分に混合し、その後、必要によって生成物を所望の製剤に成形する。医薬組成物において、活性な対象化合物（active object compound）は、疾病の過程または状態に所望の影響を与えるのに十分な量で含有される。
活性成分を含有する医薬組成物は経口での使用に好適な形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルであってもよい。経口での使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野で周知のいずれの方法に準じて調製してもよく、同組成物は甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤から成る群から選択される１つ以上の物質を含有して、医薬的に優れた風味のよい製剤を提供してもよい。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の製薬上許容される添加剤と合わせて含有する。これらの添加剤は、例えば不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア）；および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であってもよい。錠剤はコーティングされていなくても、あるいは既知の技術でコーティングされて胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用を提供してもよい。例えば、時間遅延物質（例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン）を使用してもよい。それらを米国特許第4,256,108号、4,166,452号、および4,265,874号に記載される技術によってコーティングし、制御放出のための浸透性治療錠剤を生成してもよい。
経口で使用するための製剤は、硬質ゼラチンカプセルであって活性成分を不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合するか、または軟質ゼラチンカプセルであって活性成分を水または油性媒質（例えば落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油）と混合してもよい。
水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に好適な添加剤と混合して含有する。それらの添加剤は懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）であり；分散剤または湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えばレシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は１つ以上の保存剤（例えばｐ-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ-プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリン）を含有してもよい。
油性懸濁液は活性成分を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）または鉱油（例えば液体パラフィン）に懸濁させて調製してもよい。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含有してもよい。上記のような甘味剤および着香剤を添加して風味のよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物に抗酸化剤（例えばアルコルビン酸）を添加して保存性を向上してもよい。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は既に上に例証した。更なる添加剤、例えば甘味剤、着香剤、および着色剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油または落花生油）もしくは鉱油（例えば液体パラフィン）、またはそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然に存在するガム（例えばアカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば大豆、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、そして該部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。またエマルションは甘味剤および着香剤を含有してもよい。
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて調製してもよい。またそれらの製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤、および着色剤を含有してもよい。
医薬組成物は無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液の調製は既知の技術により、上記の好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して行ってもよい。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液、例えば１，３-ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容される媒質および溶媒のうち使用してもよいものは水、リンガー液、および生理食塩水である。更に、無菌の固定油は溶媒または懸濁溶媒として便宜に使用される。この目的では、いずれの無菌固定油（合成モノまたはジグリセリドを含む）を使用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用できる。
本発明の化合物は薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶解して薬剤を放出するような好適な非刺激性の添加剤と混合して調製することができる。それらの物質はココア脂およびポリエチレングリコールである。
局所の使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などを使用する。ここでの使用では、局所適用は口内洗浄剤（mouth washes）およびうがい剤の使用を含むことを意図する。
本発明の医薬組成物および方法は、ここで留意されるように、上記の病理学的状態の治療または予防に一般的に適用される他の治療活性化合物を更に含有してもよい。
使用法
更に別の態様では、本発明はＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病を治療する方法を提供するが、これは同疾病または症状を有する被験体に治療的有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。「被験体」は、ここでは動物、例えば哺乳動物（限定されるわけではないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む）を含むものと定義する。
更に別の態様では、本発明はＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病を治療する方法を提供するが、これは同疾病または症状を有する被験体に治療的有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。「被験体」は、ここでは動物、例えば哺乳動物（限定されるわけではないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む）を含むものと定義する。
ここで使用する「ＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病」というフレーズおよびそれに関連するフレーズおよび用語は、不適当な、例えば正常より低い、または高い、ＣＸＣＲ３活性を特徴とする状態を言う。不適当なＣＸＣＲ３活性は、通常はＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３の発現、ＣＸＣＲ３発現の増加（例えば炎症および免疫調節障害および疾病を引き起こす）、またはＣＸＣＲ３発現の低下（例えばある種の癌、および脈管形成および血管形成関連障害を引き起こす）の結果として起こりうる。不適当なＣＸＣＲ３機能活性は、通常はＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３の発現、ＣＸＣＲ３発現の増加（例えば炎症および免疫調節障害および疾病を引き起こす）、またはＣＸＣＲ３発現の低下の結果として起こりうる。また、不適当なＣＸＣＲ３機能活性は、通常はＣＸＣケモカインを分泌しない細胞によるケモカイン分泌、ケモカイン発現の増加（例えば炎症および免疫調節障害および疾病を引き起こす）、またはケモカイン発現の低下の結果としても起こりうる。ＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病には、不適当なＣＸＣＲ３機能活性が完全に、または部分的に介在しうる。しかしながらＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病は、ＣＸＣＲ３の調節が潜在的な症状または疾病に影響を及ぼすものである（例えばＣＸＣＲ３アンタゴニストが少なくとも一部の患者において患者の健康状態を改善する）。
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が探求する組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を引き出す、または治療すべき疾病の症状の１つ以上の発生を予防する、もしくはある程度まで緩和するのに十分な対象化合物の量を意味する。
炎症、感染、および癌に関連する疾病および症状を本発明の化合物および組成物で治療することができる。ある実施形態の群では、ヒトまたは他の種の疾病または症状（慢性疾患を含む）をＣＸＣＲ３機能阻害剤で治療することができる。これらの疾病または症状には以下がある：（１）炎症性またはアレルギー性疾患（例えば全身性アナフィラキシーまたは超過敏反応、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、および食物アレルギー；炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎）；膣炎；乾癬および炎症性皮膚病（例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹）；脈管炎；脊椎関節症；強皮症；喘息およびアレルギー性呼吸器疾患（例えばアレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患）など）、（２）自己免疫疾患（例えば関節炎（リウマチ性および乾癬性）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、腎炎など）、（３）移植片拒絶反応（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患を含む）およびそれに関連する症状、そして（４）望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾病（例えばアテローム性動脈硬化症、筋肉炎、神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、およびベーチェット症候群）。別の実施形態の群では、疾病または症状をＣＸＣＲ３機能のアゴニストで治療する。ＣＸＣＲ３アゴニストで治療される疾病の例には癌、脈管形成または血管新生が役割を果たす疾病（腫瘍性疾患、網膜症、および黄斑変性）、感染性疾患、および免疫抑制疾患がある。
好ましくは、本発明の方法は以下から選択される疾病または症状の治療または予防に関する：神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウィルス感染（例えばＨＩＶ）、細菌感染、および臓器移植状態または皮膚移植状態。「臓器移植状態」という用語は骨髄移植状態および実質器官（例えば腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらの組み合わせ）の移植状態を含むことを意図する。
本発明の化合物および組成物で治療できる疾病または症状には一般に以下に関連する疾病がある：（１）炎症性またはアレルギー性疾患、（２）自己免疫疾患、（３）移植片拒絶、および（４）上記のような、望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患。例えばバルーン血管形成術のような処置の後の再狭窄は一般にアテローム性動脈硬化症と関連し、本発明の化合物および組成物で治療できる。
治療すべき疾病および被験体の症状によって、本発明の化合物を経口、非経口（例えば筋肉内、腹膜内、静脈内、ＩＣＶ、脳槽内注射もしくは輸液、皮下注射、またはインプラント）、吸入スプレー、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与してもよく、また、調剤は単独で、または合わせて、各投与経路に好適な慣例的な非毒性の製薬上許容されるキャリアー、補助剤、および賦形剤を含有する好適な投与ユニット製剤として行ってもよい。
ケモカイン受容体の調節を必要とする症状の治療または予防では、好適な用量レベルは一般に約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを１回または複数回で投与できる。好ましくは用量レベルは約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内で、投与量は０．００５から０．０５、０．０５から０．５、または０．５から５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与では、組成物は好ましくは、治療すべき患者への投与量を症状に合わせて調整するために、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供する。化合物は１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回の投与計画で投与してもよい。
しかしながら、理解されるように、特定の患者への特定の投与レベルおよび投与頻度は種々であり、以下のような種々の因子に依存する：使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式と時間、排出率、複合製剤、特定の症状の重篤度、および治療を受けるホスト。
本発明の化合物を、関連する有用性を有する他の化合物と組み合わせて炎症性および免疫障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病理（pathologies）（例えば慢性関節リウマチ、およびアテローム性動脈硬化症、および上記の病理を治療または予防することができる。多くの場合、本発明の化合物および別の、または第２の治療物質を含む組成物は、投与の際、付加的効果または相乗効果を有する。
例えば炎症の治療または予防では、本発明の化合物を抗炎症剤または鎮痛剤、例えばオピエート・アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５-リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ-２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン-１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、窒素酸化物の阻害剤もしくは窒素酸化物の合成阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と共に、または組み合わせて、例えば化合物、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コーディーン（codiene）、フェンタニール、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク（sunlindac）、テニダップなどと共に使用してもよい。同様に、本化合物を以下と共に投与してもよい：鎮痛剤；強化剤（potentiator）、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephinephrine）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはlevo-デソキシエフェドリン；antiitussive、例えばコーディーン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン；利尿剤；および鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤。同様に本発明の化合物を、本発明の化合物が有用であるような疾病または症状の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬剤と併用してもよい。それら他の薬剤はその一般的な経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に投与してもよい。本発明の化合物を１つ以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそれら他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。本発明の化合物と混合してもよい他の成分（別々に投与するか、または同じ医薬組成物で投与するかのいずれか）の例には、それに制限されるわけではないが以下がある：（ａ）ＶＬＡ-４アンタゴニスト、（ｂ）ステロイド（例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン）；（ｃ）免疫抑制剤（例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））タクロリマス（tacrolimus）（FK-506, Prograf（登録商標））、ラパマイシン（sirolmus、Rapamune（登録商標））、および他のＦＫ-５０６型免疫抑制剤、およびミコフェノレート、例えばミコフェノレート・モフェチル（CellCept（登録商標））；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１-ヒスタミン・アンタゴニスト）（例えばブロモフェニルアミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）など）；（ｅ）非ステロイド系抗喘息薬（例えばベータ２-アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン・アンタゴニスト（zafirlukast、montelukast、pranlukast、iralukast、pobilukast、ＳＫＢ-１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（zileuton、ＢＡＹ-１００５）；（ｆ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、bucloxia acid、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、fenclozic acid、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナク、イソキセパック（isoxepac）、オキシピナク（oxipinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム（イソキシカム（isoxicam）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、テノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン（apazone）、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン（mofebutazone）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）阻害剤（例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（Vioxx（登録商標）））；（ｈ）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ-IV）の阻害剤；（ｉ）金化合物（例えばオーラノフィンおよびオーロチオグルコース（aurothioglucose））；（ｊ）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ-IV）の阻害剤；（ｋ）他のケモカイン受容体アンタゴニスト、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、およびＣＣＲ１０；（ｌ）コレステロール低下剤（例えばＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、sequestrant（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート（benzafibrate））、およびプロブコール）；（ｍ）抗糖尿剤（例えばインスリン、スルフォニル尿素、ビグアニド（メトフォルミン）、α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン））；（ｎ）インターフェロン・ベータ調製品（インターフェロンβ-１ α、インターフェロンβ-１ β）；（ｏ）エタネルセプト（Enbrel（登録商標））；（ｐ）抗体療法（例えばオルトクロン（orthoclone、ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（daclizumab、Zenapax（登録商標））、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））、バシリキシマブ（simulect（登録商標））および抗ＣＤ４０リガンド抗体（例えばＭＲＰ-１））；そして（ｑ）他の化合物、例えば５-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、Ｄ-ペニシラミン、代謝拮抗剤（例えばアザチオプリン（azathioprene）および６-メルカプトプリン）、および細胞傷害性腫瘍化学療法薬。本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は種々に変化しうるが、これは各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量を使用する。従って例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと配合する場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の配合も一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合で、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
本発明の範囲内の免疫抑制剤には更に、それに限定されるわけではないが、以下がある：レフルノミド（leflunomide）、ＲＡＤ００１、ＥＲＬ０８０、ＦＴＹ７２０、ＣＴＬＡ-４、抗体療法、例えばオルトクロン（orthoclone、ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（daclizumab、Zenapax（登録商標））、およびバシリキシマブ（simulect（登録商標））、そして抗胸腺細胞グロブリン、例えばチモグロブリン（thymoglobulins）。
特に好ましい実施形態では、本発明の方法は多発性硬化症の治療または予防に関し、方法は本発明の化合物を単独で、またはベタセロン、アボネックス、アザチオプリン（azathioprene、Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標））、カポキソン（capoxone）、プレドニゾロン、およびシクロホスファミドから選択される第２の治療薬と合わせて使用する。併用する場合、医師は治療薬を配合して投与するか、または連続的に投与できる。
更に別の特定の好ましい実施形態では、本発明の方法は慢性関節リウマチの治療または予防に関し、この方法では、本発明の化合物を単独で、またはメトトレキセート、スルファサラジン、水酸化クロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ-ペニシラミン、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））、エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、オーラノフィン、およびオーロチオグルコースから成る群から選択される第２の治療薬と合わせて投与する。
更に別の特定の好ましい実施形態では、本発明は臓器移植状態の治療または予防に関し、ここでは本発明の化合物を単独で、またはシクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン（azathioprene）、シクロホスファミド、および抗リンパ球グロブリンから成る群から選択される第２の治療薬と合わせて使用する。
更に別の態様では、本発明はＣＸＣＲ３機能の特異的アゴニストまたはアンタゴニストと推測されるものを評価する方法を含む。従って本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製およびスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は受容体変異体の単離に有用であり、これはより効果の高い化合物をスクリーニングするための優れた手段である。更に、本発明の化合物は、例えば競合阻害による、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位の確立または確認に有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４に関連して、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体の特異的モジュレーターと推測されるものの評価にも有用である。当業者に認識されるように、上記ケモカイン受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価は、それらの受容体に高い結合親和性を有する非ペプチド（耐代謝性）化合物が入手できなかったため、行うことができなかった。従ってここに提供する化合物はこのような状況において特に有用である。ＣＸＣＲ３アゴニストまたはアンタゴニストであると推測されるもののコンビナトリアル・ライブラリーを、in vitroまたはin vivoアッセイにおける薬理活性についてスクリーニングすることができる。慣例的に、有用な特性を有する新規の化学物質の生成は、所望の特性または活性（例えばＣＸＣＲ３ケモカイン受容体調節活性）を有する化合物（「リード化合物」と呼ぶ）を同定し、リード化合物の変種を生成し、その変種化合物の特性および活性を評価することによって行う。しかしながら、最近の傾向は薬剤開発の全ての観点で時間を短縮することである。多数を迅速かつ効率的に試験する能力のため、ハイ・スループット・スクリーニング（ＨＴＳ）法が従来のリード化合物同定法に取って代わりつつある。
ある好ましい実施形態では、ハイ・スループット・スクリーニング法は多数の可能性のある治療化合物（候補化合物）を含むライブラリーを提供することを伴う。次いで、それらの「コンビナトリアル化学ライブラリー」を１つ以上のアッセイでスクリーニングし、所望の特徴的な活性を示すライブラリー・メンバー（特定の化学種またはサブクラス）を同定する。従って同定される化合物は従来の「リード化合物」としての役割を果たすか、またはそれら自体を可能性のある、もしくは実際の治療物質として使用できる。
コンビナトリアル化学ライブラリーは試薬（reagents）のような多くの「構築ブロック（building blocks）」を結合させることによる化学合成または生合成によって生成された種々の化合物を収集したものである。例えば一次コンビナトリアル化学ライブラリー（例えばポリペプチド（例えば突然変異タンパク質）ライブラリー）はアミノ酸と呼ばれる一組の化学構築ブロックを、所定の化合物の長さ（すなわちポリペプチド化合物のアミノ酸の数）で考え得る全ての方法で結合させることによって生成する。そのように化学構築ブロックをコンビナトリアルに合わせることによって、何百万という化合物を合成することができる（Gallopら, (1994) J. Med. Chem. 37 (9):1233-1251）。
コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは当業者に周知である。それらのコンビナトリアル化学ライブラリーには、限定されるわけではないが以下がある：ペプチド・ライブラリー（例えば米国特許第5,010,175号, Furka (1991) Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493, Houghtonら (1991) Nature 354:84-88）、ペプトイド・ライブラリー（WO91/19735号）、コード（encoded）・ペプチド・ライブラリー（WO93/20242号）、ランダム・バイオオリゴマー・ライブラリー（WO92/00091号）、ベンゾジアゼピン・ライブラリー（米国特許第5,288,514号）、diversomers、例えばヒダントイン、ベンゾジアゼピン、およびジペプチドのライブラリー（Hobbsら (1993) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90:6909-6913）、ビニログ（vinylogous）ポリペプチド・ライブラリー（Hagiharaら (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:6568）、ベータ-Ｄ-グルコース骨格を有する非ペプチドペプチド様物質のライブラリー（Hirschmannら (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:9217-9218）、小化合物の類似有機合成ライブラリー（analogous organic syntheses of small compound libraries）（Chenら (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:2661）、オリゴカルバメート・ライブラリー（Choら (1993) Science 261:1303）、および／またはペプチジルホスホネート・ライブラリー（Campbellら (1994) J. Org. Chem. 59:658）。一般に、以下を参照されたい：Gordonら (1994) J. Med. Chem. 37:1385-1401、核酸ライブラリー（例えばStratagene社参照）、ペプチド核酸ライブラリー（例えば米国特許第5,539,083号参照）、抗体ライブラリー（例えばVaughnら (1996) Nature Biotechnology 14(3):309-314およびPCT/US96/10287参照）、炭化水素ライブラリー（例えばLiangら (1996) Science 274:1520-1522および米国特許第5,593,853号参照）、および小有機分子ライブラリー（例えばベンゾジアゼピン、Baum (1993) C&EN Jan 18, 33ページ；イソプレノイド、米国特許第5,549,974号；ピロリジン、米国特許第5,525,735号および5,519,134号；モルホリノ化合物、米国特許第5,506,337号；ベンゾジアゼピン、米国特許第5,288,514号など参照）。
コンビナトリアル・ライブラリーの調製のための装置は市販されている（例えば357MPS, 390MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY；Symphony, Rainin, Woburn MA；433A Applied Biosystems, Foster City CA；9050 Plus, Millipore, Bedford, MA参照）。
多くの周知のロボットシステムも溶液相化学のために開発されてきた。これらのシステムにはTakeda Chemical Industries社（Osaka, Japan）が開発した自動合成装置のような自動ワークステーション、およびロボットアームを使用する多くのロボットシステム（Zymate II, Zymark社, Hopkinton MA；Orca, Hewlett-Packard, Palo Alto CA）（これらは化学者が行う手動の合成操作を擬態する）がある。上記装置のいずれも本発明での使用に好適である。これらの装置がここで討議するように作動できるためのそれらの修飾の種類および実施（もしあれば）は当業者に明白である。更に、多くのコンビナトリアル・ライブラリーはそれ自体が市販されている（例えばComGenex, Princeton NJ；Asinex, Moscow, Russia；Tripos社, St. Louis MO；ChemStar社, Moscow, Russia；3D Pharmaceuticals, Exton PA；Martek Biosciences, Columbia MD；など参照）。
特定の化合物の存在、不在、定量、または他の特性に関するハイ・スループット・アッセイを使用して多数の可能性のある治療化合物（可能性のあるモジュレーター化合物）を含むコンビナトリアル・ライブラリーを試験してもよい。アッセイは一般に大型の化学ライブラリーをスクリーニングできるように設計するが、これはアッセイ段階を自動化し、便宜な供給源由来の化合物をアッセイに提供することによって行い、それらは一般に並行して実施する（例えばロボットアッセイにおいてマイクロタイタープレート上のマイクロタイターフォーマットで）。好ましいアッセイはＣＸＣＲ受容体機能の亢進または阻害を検出するものである。
ハイ・スループット・スクリーニングシステムは市販されている（例えばZymark社, Hopkinton MA；Air Technical Industries, Mentor OH；Beckman Instruments社, Fullerton CA；Precision Systems社, Natick MA；など参照）。これらのシステムは一般に全ての操作（全てのサンプルおよび試薬のピペッティング、液体分注、一定時間後のインキュベーション、およびアッセイに好適な検出器（単数または複数）でのマイクロプレートの最終測定を含む）が自動化されている。これらの配列可能な（configurable）システムによってハイ・スループットかつ迅速な操作の開始、並びに高度の融通性およびカスタマイズ化が可能となる。それらのシステムの製造者は種々のハイ・スループット・システムに関する詳細なプロトコールを提供している。従って、例えばZymark社は遺伝子転写の調節、リガンド結合などを検出するためのスクリーニングシステムについて記載するテクニカル・ニュースを提供している。
実施例
以下に使用する試薬および溶媒は、例えばAldrich Chemical社（Milwaukee, Wisconsin, USA）のような販売者から入手できる。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルはVarian Gemini 400 MHz NMR分光計で測定した。顕著なピークは以下の順に掲載した：プロトンの数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、ブロードな一重線）、およびヘルツ（Ｈｚ）での結合定数（単数または複数）。電子イオン化（ＥＩ）マススペクトルはHewlett Packard 5989A質量分析計で測定した。質量分析の結果はmass over chargeの比率、次いで各イオンの存在比（丸括弧）として表す。表中、一つのｍ／ｅ値は最も多く見られる原子の同位体を含むＭ＋Ｈ（または留意されるようにＭ-Ｈ）イオンに関する報告である。同位体のパターンは、いずれの場合も予測される式に一致した。電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析をHewlett-Packard 110 0 MSD電子スプレー質量分析計で実施し、サンプルの運搬にはHP1 100 ＨＰＬＣを使用した。標準的に、分析物は０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、１マイクロリットルを運搬溶媒を用いて質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンまでスキャンした。全ての化合物はポジティブＥＳＩモードで分析し、１％酢酸を含有する１：１アセトニトリル／水を運搬溶媒として使用した。以下に提供する化合物は運搬溶媒としてアセトニトリル／水に混合した２ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを用いて、ネガティブＥＳＩモードでも分析できた。
以下に使用する試薬および溶媒は、例えばAldrich Chemical社（Milwaukee, Wisconsin, USA）のような販売者から入手できる。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルはVarian Gemini 400 MHz NMR分光計で測定した。顕著なピークは以下の順に掲載した：プロトンの数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、ブロードな一重線）、およびヘルツ（Ｈｚ）での結合定数（単数または複数）。電子イオン化（ＥＩ）マススペクトルはHewlett Packard 5989A質量分析計で測定した。質量分析の結果はmass over chargeの比率、次いで各イオンの存在比（丸括弧）として表す。表中、一つのｍ／ｅ値は最も多く見られる原子の同位体を含むＭ＋Ｈ（または留意されるようにＭ-Ｈ）イオンに関する報告である。同位体のパターンは、いずれの場合も予測される式に一致した。電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析をHewlett-Packard 110 0 MSD電子スプレー質量分析計で実施し、サンプルの運搬にはHP1 100 ＨＰＬＣを使用した。標準的に、分析物は０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、１マイクロリットルを運搬溶媒を用いて質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンまでスキャンした。全ての化合物はポジティブＥＳＩモードで分析し、１％酢酸を含有する１：１アセトニトリル／水を運搬溶媒として使用した。以下に提供する化合物は運搬溶媒としてアセトニトリル／水に混合した２ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを用いて、ネガティブＥＳＩモードでも分析できた。
化合物１．０１の合成
市販のアントラニル酸を出発物質とし、６段階から成る化合物１．０１の合成によって、方法１による３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の一例を提供する。スキーム１で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
２-プロピオニルアミノ-安息香酸（II）。５０．２２ｇのアントラニル酸（Ｉ）（３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を２００ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した室温溶液に３５．０ｍＬのプロピオニルクロリド（４００ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加用漏斗で１．５時間にわたって滴下添加した。添加速度は反応液の内部温度を３８℃未満に保持できるよう、十分遅くした。酸塩化物の添加が完了した時点で、不均質な反応混液を室温で２．５時間撹拌し、その後１６００ｍＬの水に注入した。得られた水／ＤＭＦ混合液（白色沈殿を含有）を室温で１時間激しく撹拌し、その後吸引濾過で固体を回収し、冷水で固体を洗浄した（２×１００ｍＬ）。生成物を五酸化リン上、真空下で一晩乾燥し、４８．０４ｇの白色固体を得た。ｍ．ｐ．１２０．１℃。
市販のアントラニル酸を出発物質とし、６段階から成る化合物１．０１の合成によって、方法１による３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の一例を提供する。スキーム１で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
化合物２．０１の合成
市販の２-アミノ-６-メチル-安息香酸を出発物質とし、５段階から成る２．０１の合成は、方法２による３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の一例である（下記のスキーム２参照）。
２-メチル-６-プロピオニルアミノ-安息香酸（VIII）。４．３５ｇの２-アミノ-６-メチル-安息香酸（VII）（２８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した室温の溶液に２．７５ｍＬのプロピオニルクロリド（３１．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加用漏斗で３０分間にわたって滴下添加した。酸塩化物の添加が完了した時点で、不均質な反応混液を室温で３時間撹拌した後、２００ｍＬの水に注入した。得られた水／ＤＭＦ混合液（白色沈殿を含有）を室温で１時間激しく撹拌し、その後吸引濾過で固体を回収し、冷水で固体を洗浄した（２×５０ｍＬ）。白色固体を五酸化リン上、真空下で一晩乾燥し、４．６５ｇの白色固体を得た。ｍ．ｐ．１５２．５℃。
市販の２-アミノ-６-メチル-安息香酸を出発物質とし、５段階から成る２．０１の合成は、方法２による３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の一例である（下記のスキーム２参照）。
化合物３．０１の合成
市販の出発物質からの５段階の化合物３．０１の合成によって、エナンチオマー選択的な型での３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の例を提供する。スキーム３で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
（Ｒ）-２-（１-Ｎ-ＢＯＣ-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（XII）。アントラニル酸（４１１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ-ＢＯＣ-Ｄ-アラニン（５６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３．０ｍＬの無水ピリジンに混合した溶液に０．９６ｍＬのトリフェニルホスファイト（１．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。得られた黄色溶液を５０℃で２０時間撹拌した。ｐ-フェネチジン（４５３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を注射器によって添加した。反応混液を５０℃で更に２時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮してほとんどのピリジンを除去した。残渣を１５ｍＬのジエチルエーテルに混合したものを９ｍＬの５％リン酸水溶液で２回、９ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで２回、５ｍＬのリン酸バッファー（０．５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４および０．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７）で１回、そして９ｍＬの食塩水で１回、連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色残渣を得、これを３ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１２ｍＬのヘプタンの混合液から再結晶させて０．５１ｇの化合物XIIを白色固体として得た。母液を減圧濃縮して褐色残渣を得、これを１ｍＬのＥｔＯＡｃおよび４ｍＬのヘプタンの混合液から再結晶させて、第２の産物である０．１３ｇのXIIを淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．１４３．７℃。
市販の出発物質からの５段階の化合物３．０１の合成によって、エナンチオマー選択的な型での３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の例を提供する。スキーム３で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
上記の反応混液に４-トリフルオロメチルフェニル酢酸（５．０８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（４．５８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２０ｍＬのジクロロメタンを室温で添加した。次いでＥＤＣ（１３．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を一部ずつ１５分間にわたって添加した。最初の気体発生が沈静した後、混合液を室温で更に１４時間激しく撹拌した。反応混液を１８０ｍＬの１０％ クエン酸および１５０ｍＬのエーテルの混合液に注入した。水相を１００ｍＬのエーテルで２回抽出した。合一したエーテル抽出物を６０ｍＬの２％クエン酸で２回、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、そして１００ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して橙色泡状物質を得、これを２０ｍＬの１：１ヘプタン／ｉ-ＰｒＯＨから再結晶させて６．５０ｇの化合物３．０１を淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．１７６．３℃。
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０１・ＨＣｌ）。化合物３．０１（３．５５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５ｍＬのエーテルおよび２５ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に１．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液（１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで更に５０ｍＬのエーテルを注射器で滴下添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。濾過によって沈殿を回収した。固体を３０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、暗所で空気乾燥させ、３．７４ｇの生成物を白色粉末として得た。ｍ．ｐ．１８６．２℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．７８：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ1.48（d, J=6.4Hz,3H）および1.22（d, J=7.2Hz,3H）ppm。１４０℃で、３．０１・ＨＣｌの１H NMRスペクトルは３．０１のものと同一であった。MS（ESI+）m/z 587.3[M+H]+。キラルＨＰＬＣはこの生成物のエナンチオマー比が９８：２ Ｒ／Ｓであることを示した。
化合物３．０２の合成
市販の出発物質からの５段階の化合物３．０２の合成によって、ラセミ体型での３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の例を提供する。スキーム４で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
２-（１-Ｎ-ＢＯＣ-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（XIV）。アントラニル酸（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ-ＢＯＣ-Ｄ-アラニン（３．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０ｍＬの無水ピリジンに混合した溶液に５．２４ｍＬのトリフェニルホスファイト（６．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。得られた黄色溶液を１００℃で４時間撹拌した。４-フルオロアニリン（２．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を注射器で添加した。反応混液を１００℃で更に３時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮して褐色残渣を得た。この残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。混合液を４０ｍＬの５％リン酸水溶液で２回、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で１回、そして４ｍＬの食塩水で１回、連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２．４０ｇの化合物XIVを淡黄色固体として得た。
市販の出発物質からの５段階の化合物３．０２の合成によって、ラセミ体型での３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の例を提供する。スキーム４で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
上記の粗生成物に４-トリフルオロメチルフェニル酢酸（５４２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（５９４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．７５当量）、ＨＯＢＴ（４１９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．７当量）、Ｎ-メチルモルホリン（３０４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．７当量）、および６．０ｍＬのジクロロメタンを室温で添加した。混合液を室温で１４時間撹拌した。反応混液を２０ｍＬの１０％クエン酸に注入し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合一したＥｔＯＡｃ抽出物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で１回、２０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して褐色残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１６９ｍｇの化合物３．０２を白色固体として得た。ｍ．ｐ．１６７．０℃。
２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０２・ＨＣｌ）。化合物３．０２（５０ｍｇ、８９μｍｏｌ、１．０当量）を２ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に１．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液（１８０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで更に５ｍＬのエーテルを注射器で滴下添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。濾過により沈殿を回収した。固体を３０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、暗所で空気乾燥して４７ｍｇの生成物を白色粉末として得た。ｍｐ １２２．７℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．９３：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）による測定 δ5.05（q, J=6.8Hz,1H）および5.18（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 561.2[M+H]+。
化合物３．０３の合成は化合物３．０２で記載した方法に準じて行った。合成順序の段階３で、３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドの代わりに２-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドを使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
２-（（Ｎ-（２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０３）を化合物XVから白色固体として得た。Ｍｐ １５９．２℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．２３：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ5.05（q, J=6.8Hz,1H）および5.36（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 561.2 [M+H]+。
２-（（Ｎ-２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０３・ＨＣｌ）を化合物３．０３から白色固体として得た。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６４：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ5.04（q, J=6.8Hz,1H）および5.35（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 561.2 [M+H]+。
化合物３．０４の合成は化合物３．０２で記載した方法に準じて行った。合成順序の段階１で４-フルオロアニリンの代わりにｐ-フェネチジンを使用した。合成順序の段階３で３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドの代わりに２-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドを使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
２-（（Ｎ-２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０４）をラセミ化合物XIIIの塩酸塩から白色固体として得た。Ｍｐ １６７．５℃。
２-（（Ｎ-２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０４・ＨＣｌ）を化合物３．０４から白色固体として得た。Ｍｐ １６２．６℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．４５：１のモル比）として存在する。（DMSO-d６, T=25℃）ｄ1.51（d, J=6.4Hz,1H）および1.24（d, J=7.2Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 587.2[M+H]+。
化合物３．０５の合成
化合物３．０５の合成は上記の化合物３．０２のものと密に関連する。スキーム５に合成経路の概要を提供する。化合物３．０５は密に関連する一連の化合物の共通の前駆体としての役割を果たす。
２-（１-アミノエチル）-３-（４-ヨードフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（XVI）。生成物は白色固体であった。
化合物３．０５の合成は上記の化合物３．０２のものと密に関連する。スキーム５に合成経路の概要を提供する。化合物３．０５は密に関連する一連の化合物の共通の前駆体としての役割を果たす。
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エチニルフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０８）。化合物３．０７（５７ｍｇ、９２μｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。１．０Ｍ テトラブチルアンモニウム・フルオライド／ＴＨＦ溶液（１０１μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。得られた混合液を室温で１５分間撹拌した。反応混液に１００μＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。室温で更に１５分間撹拌した後、混合液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルのショートカラムを通して濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで更に溶出した。溶出物を減圧濃縮して黄色残渣を得、これを分離用ＴＬＣで精製して３９ｍｇの化合物３．０８を白色固体として得た。Ｍｐ １８６．７℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．５４：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.87（q, J=6.0Hz,1H）および5.20（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 548.2[M+H]+。
化合物３．０９および３．１０を化合物３．０７と同様に合成した（スキーム７参照）。トリメチルシリルアセチレンの代わりに、３，３-ジメチル-１-ブチンおよび２-メチル-３-ブチン-２-オールをそれぞれ使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（ｔ-ブチルエチニル）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０９）を化合物３．０５から白色固体として得た。Ｍｐ １８９．９℃。室温でこの化合物はシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（DMSO中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.89（q, J=6.4Hz,1H）および5.25（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 604.2[M+H]+。
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（３-ヒドロキシ-３-メチル-１-ブチニル）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１０）を化合物３．０５から白色固体として得た。Ｍｐ １６２．２℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.89（q, J=6.8Hz,1H）および5.24（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 606.3[M+H]+。
化合物３．１１および３．１２を化合物３．０７および３．０８と同様に合成した（スキーム７）。いずれの場合にも、化合物３．０５の代わりに化合物１．４２を出発物質として使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
２-（（Ｎ-２-メトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-トリメチルシリルエチニル）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１１）を化合物１．４２から白色固体として得た。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６１：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.91（q, J=6.4Hz,1H）および5.21（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 614.3[M+H]+。
２-（（Ｎ-２-メトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エチニルフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１２）を化合物１．４２から白色固体として得た。Ｍｐ ７３．３℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６７：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.92（q, J=6.4Hz,1H）および5.17（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 542.2[M+H]+。
化合物３．１３および化合物３．１４の合成 化合物３．１３および３．１４を化合物３．０５から同じ反応で合成した。実験の詳細は以下の通りである。
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-フェニル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１３）および２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エチルフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１４）。化合物３．０５（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、３０μｍｏｌ、０．２０当量）を１．０ｍＬのＴＨＦに混合した溶液にＥｔ２Ｚｎ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を注射器で添加した。暗色となった反応混液を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、および１０ｍＬの食塩水で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して褐色の残渣を得、これを分離用ＴＬＣで精製して１８ｍｇの化合物３．１３および２７ｍｇの化合物３．１４を得た。いずれも白色固体である。これら２つの生成物の物質特性は以下の通りである。
化合物３．１３。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（CDCl3中））として存在する。１H NMR（CDCl3, T=25℃）δ0.71（d, J=7.0Hz,3H）および1.15（d, J=7.0Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 524.3[M+H]+。
化合物３．１４。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（CDCl3中））として存在する。１H NMR（CDCl3, T=25℃）δ4.88（q, J=6.8Hz,1H）および5.34（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 552.2[M+H]+。
化合物３．１５をＰｄ触媒による水素化を使用して化合物１．４２から合成した。実験の詳細を以下に記載する。
２-（（Ｎ-２-メトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-フェニル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１５）。化合物１．４２（２５ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬのＭｅＯＨおよび１．０ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に１０％Ｐｄ活性炭（８３ｍｇ、７８μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。過剰の水素をバルーンを使用して導入した。室温で２時間撹拌した後、反応混液を５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライト層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色オイルを得、これをシリカゲルのショートカラムに通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶出物を減圧濃縮し、１７ｍｇの化合物３．１５を無色オイルとして得た。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．０６：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.94（q, J=6.4Hz,1H）および5.08（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 518.3[M+H]+。
化合物３．１６を化合物XIIのラセミ体から合成したが、実験の詳細を以下に記載する。
２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１６）。ラセミ体化合物XII（１２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０．６０ｍＬのＤＭＦに混合した溶液に３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリド（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ。１．１当量）、ＫＩ（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０５当量）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混液を１０ｍＬの５％Ｈ３ＰＯ４に注入した。得られた混合液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３および１０ｍＬの食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して黄色オイルを得、これを分離用ＴＬＣで精製して３３ｍｇの化合物３．１６を白色固体として得た。Ｍｐ６７．５℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．１１：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ5.03（m,1H）および5.12（m,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 510.3[M+H]+。
（１-Ｎ-ＢＯＣ-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-２-｛（１Ｒ）-１-［（ピリジン-３-イルメチル）-アミノ］エチル｝-３Ｈ-ピリド［２，３-ｄ］ピリミジン-４-オン（XVII前駆体）。添加用漏斗、自動攪拌機、および温度計（tempreture probe）を取り付けた３Ｌの丸底フラスコに、１．２Ｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に混合した１０２．６０ｇ（５４２．２６ｍｍｏｌ）のＮ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｄ-アラニンを窒素雰囲気下で添加した。溶液を２０℃まで冷却し、１５０．００ｍｌ（１３６４．３１ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンを添加した後、３６０ｍｌのＤＣＭに混合した１４０．１ｍｌ（１０８４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを含有する溶液を４０分間にわたって添加し、反応温度は-２０℃未満に保持した。添加完了後、４５分間撹拌して反応させ、７５．００ｇ（５４２．９７ｍｍｏｌ）の２-アミノニコチン酸を添加した。室温まで加温し、一晩反応させた。反応液を１．５ＬのＤＣＭで希釈し、１．０Ｎ 塩酸（２×７５０ｍｌ）および食塩水（１×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して１７５．０ｇの黄橙色オイルを得た。物質は更なる精製を行わずに次の段階で使用した。
２ＬのＤＣＭに溶解した上記からの粗生成物を含有する溶液を窒素雰囲気下で-２０℃まで冷却し、６９．００ｍｌ（５３５．６８ｍｍｏｌ）のｐ-フェネチジンを５分間にわたって添加した。徐々に０℃まで加温しながら撹拌した後、反応混液を分配漏斗に移し、１．０Ｎ 塩酸（２×５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）、および食塩水（１×１Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して１７５．２ｇの粗ビス-アミドを得た。物質は更なる精製を行わずに次の段階で使用した。
上記で調製した粗ビス-アミドを２．３ＬのＤＣＭおよび５０．０ｍｌ（４５４．７ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンに混合したものを含有する溶液を窒素雰囲気下で-２０℃まで冷却し、５３．０ｍｌ（４０８．６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを５分間にわたって滴下添加した。クロロギ酸の添加が完了した時点で、ＨＰＬＣ分析はビス-アミドが残存していないことを示した。反応混液を分配漏斗に移し、１．０Ｎ 塩酸（２×１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１Ｌ）、および食塩水（１×１Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して２０５ｇの褐色粘性オイルを得た。この生成物を５００ｍｌのメチルtert-ブチルエーテルに溶解し、生成物が溶液から沈殿し始めるまで撹拌した。次いでヘプタンを添加し（１０００ｍｌ）、撹拌を継続した。得られた沈殿を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄、乾燥して７８．９ｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。
生成物を１０％酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させ、無色微結晶（小さな針状）固体を得た。ｍ．ｐ．１６１．２℃。
１０％ Ｐｄ-Ｃ（２．１ｇ、２ｍｍｏｌ）の存在下、水素雰囲気下で、（４-エトキシ-フェニル）-（２-ニトロ-フェニ）ル-アミン（５．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ／３０ｍｌ）に混合した溶液を一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧濃縮して橙色固体Ｎ-（４-エトキシ-フェニル）ベンゼン-１，２-ジアミン（３．６ｇ）（XIX）を得た。１H NMR （CDCl3）1.39（t, 3H, J=6.93Hz）、3.98（q, 2H, J=6.93Hz）、6.78（m, 6H）、6.94（m, 1H）、7.03（m, 1H）。MS（ESI+）229.2（MH+）。
｛１-［２-（４-エトキシ-フェニルアミノ）-フェニルカルバモイル］-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（XX）。（Ｒ）-Ｂｏｃ-Ａｌａ-ＯＨ（４．９２ｇ、２６ｍｍｏｌ）および上記ジアミン（５．４ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに混合したものを含有する溶液に、ＥＤＣＩ（９．０８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６２ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（３．５９ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水（３回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュカラムにかけた。黄色固体（７．５５ｇ）を得た。
４-｛｛１-［３-（４-エトキシ-フェニル）-４-オキソ-３，４-ジヒドロ-キナゾリン-２-イル］-エチル｝-［（４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル）-アセチル］-アミノ｝-ピペリジン-１-カルボン酸エステル（II）。Ｉ（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチルクロリド（０．４４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に混合した溶液にピリジン（０．２８９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で３時間加熱した後、１Ｎ ＨＣｌに注入した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製オイルをフラッシュカラムにかけて黄色固体（５４０ｍｇ）を得た。MS（ESI+）697.3（MH+）。
｛１-［３-（４-エトキシ-フェニル）-４-オキソ-３，４-ジヒドロ-キナゾリン-２-イル］-エチル｝-２-（４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル）-ピペリジン-４-イル-アセトアミド（３．４３）。II（０．５４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合した溶液にトリフルオロ酢酸（１．７７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製オイルをフラッシュカラムにかけて白色固体（４４０ｍｇ）を得た。
粗４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）ニトロベンゼン（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を４０ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に０．４ｇの５％パラジウム活性炭（０．１９ｍｍｏｌ、０．０２６当量）を添加した。混合液を室温で４８時間激しく撹拌しながら水素ガスをバルーンで導入した。全ての出発物質が消費された後、混合液をセライト層を通して濾過し、パラジウム触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を褐色液体として得た。この粗生成物を減圧下で蒸留して精製し、１．３ｇの純粋な４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）アニリンを無色液体として得、これを０℃に冷却して固化させた。０．５torrでのｂ．ｐ．８１-８３℃；１H NMR （DMSO-d6）δ4.53（q, J=9.1Hz, 2H）、4.76（br s, 2H）、6.52（d, J=7.6Hz, 2H）、6.76（d, J=7.6Hz, 2H）ppm。
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（３，４-ジクロロフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オントリフルオロアセテート（３．４９・ＣＦ ３ ＣＯＯＨ）。図４に記載する方法を用いて化合物３．４９のトリフルオロ酢酸塩を合成したが、ｐ-フェネチジンの代わりに４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）アニリンを、４-トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに３，４-ジクロロフェニル酢酸を使用した。
化合物４．０１の合成
市販の出発物質からの４段階の化合物４．０１の合成によって、ラセミ体３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の別の例を提供する。スキーム１２で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
（Ｒ）-ｔ-ブチル２-（Ｎ-２-エトキシエチル）アミノプロピオネート（XXII）。Ｄ-アラニンｔ-ブチルエステルヒドロクロリド（３．１５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２-ブロモエチルエチルエーテル（２．７９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１４ｍＬのＤＭＦに混合した溶液にＫＩ（１．４４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、０．５０当量）、次いでＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。５５℃で１６時間撹拌した後、反応混液を７０ｍＬの水および１０ｍＬの１０％ Ｎａ２ＣＯ３の混合液に注入した。得られた混合液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して黄色オイルを得、これをシリカゲルのショートカラムに通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶出物を減圧濃縮して３．１３ｇの粗XXIIを褐色オイルとして得、更なる精製を行わずに次の段階に使用した。
市販の出発物質からの４段階の化合物４．０１の合成によって、ラセミ体３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の別の例を提供する。スキーム１２で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（６-ベンゾチアゾリル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（４．０１）。アントラニル酸（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物XXIV（１７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬの無水ピリジンに混合した溶液に、１２７μＬのトリフェニルホスファイト（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。得られた黄色溶液を撹拌しながら２時間還流した。６-アミノベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を注射器で添加した。反応混液を１００℃で更に３時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮して褐色残渣を得た。この残渣を２０ｍＬのエーテルに溶解した。混合液を５ｍＬの５％リン酸水溶液で２回、５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで２回、５ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ７、０．５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４および０．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４）で１回、１０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色残渣を得、これを分離用ＴＬＣで精製して１９ｍｇの化合物４．０１を淡黄色固体として得た。室温でこの化合物はシス／トランス・アミド回転異性体、およびジアステレオマーの混合物（ＤＭＳＯ中で約０．３３：０．３０：１のモル比）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.92（q, J=6.8Hz,1H）、5.05（q, J=6.8Hz,1H）、および5.27（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 589.3[M+H]+。
化合物４．０１の合成に準じて化合物４．０３を合成した。黄色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１．５／１）として存在。１H NMR（CDCl3）1.20（t,3H, J=7.0Hz）、1.26（t,3H, J=7.0Hz）により測定。MS（ESI+）577.3[MH]+。
化合物５．０１の合成
ビフェニル化合物５．０１の合成は４段階から成る一連の反応を経て行われたが、これはビフェニル単位を生成する１-エチル-２-ヨード-ベンゼンよび４-エトキシフェニルボロン酸のSuzukiカップリングから開始した。残りの変換でアミノアルキルおよびアセチル基を導入する。
４'-エトキシ-２-エチル-ビフェニル。１．００ｍＬの１-エチル-２-ヨード-ベンゼン（６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．４７ｇの４-エトキシフェニルボロン酸（２０．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４０２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４９ｍｍｏｌ、０．０５０１当量）の脱気（凍結-解凍×３サイクル）した混合物を８．０ｍＬのトルエンおよび８．０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、２相性混合液を１００℃（外部温度、油浴）に加熱した。１６時間後、反応液を室温まで冷却し、有機相を分離した。水相を５０％酢酸エチル／ヘキサン（２×２５ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ × 高さ２０ｃｍ、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製した。生成物を含有する画分（Ｒｆ＝０．６８、１０％酢酸エチル／ヘキサン）を合一し、減圧濃縮して１．５４ｇの生成物（不純物を含有）を無色オイルとして得た；約１．２３ｇの純粋生成物。約２０％の不純物（４，４'-ジエトキシビフェニルのホモカップリング生成物と同定され、積分した１H NMR共鳴シグナルの相対比で定量した）は、生成物と共に次の段階に進行させた。
ビフェニル化合物５．０１の合成は４段階から成る一連の反応を経て行われたが、これはビフェニル単位を生成する１-エチル-２-ヨード-ベンゼンよび４-エトキシフェニルボロン酸のSuzukiカップリングから開始した。残りの変換でアミノアルキルおよびアセチル基を導入する。
化合物３．０２の合成と同様の条件を用いて化合物９．０１を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／５）。１H NMR（CDCl3）4.85（q,1H, J=7.3Hz）、5.35（q,1H, J=7.3Hz）で測定。MS（ESI+）561.2（MH+）。
本実施例で、本発明の化合物を評価するために使用できるＣＸＣＲ３結合アッセイを例証する。
特に記載しない限り、使用する全ての試薬は市販されている（例えばSigma）。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、意図する最終アッセイ濃度の４０倍の濃度とする；５μＬを９６ウェル平底ポリプロピレンプレート（例えばGreiner社製）の各ウェルに移す。ChemoCentryxから得たＣＸＣＲ３発現細胞をアッセイに使用し、図１２に提供する表に記載するデータを得た。細胞を５百万細胞／ｍＬでアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、８０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２％ ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１。４℃で保存）に再懸濁した；次いでこの細胞懸濁液１００μＬを、希釈した試験化合物を含有する９６ウェル・プレートの各ウェルに移す。１２５Ｉ-標識したケモカイン（市販品を購入（例えばAmersham、PE Life Science））をアッセイバッファーで希釈し、約６０ｐＭの濃度とする；このケモカイン溶液１００μＬを、該化合物および細胞懸濁液を含有する９６ウェル・プレートの各ウェルに移す。プレートを市販のホイル・プレートシール（foil plate seals）（例えばE&K Scientic社製）で密封し、穏やかに撹拌しながら２-４時間、４℃で保管する。このインキュベーション期間の最後にアッセイプレートの内容物を細胞回収装置（cell harvester）（Packard）を用いて０．３％ポリエチレンイミン（Sigma）を含有する溶液に浸漬してあらかじめコーティングしておいたＧＦ／Ｂフィルタープレート（Packard）に移し、洗浄バッファー（２５mM Ｈｅｐｅｓ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．０。室温で保存）で２回洗浄した。フィルタープレートの底をプレートシール（Packard）で密封し、５０μＬのMicroscint-20シンチレーションカクテル（Packard）を各ウェルに加えた後、プレートの上部を透明プラスチック（TopSeal A, Packard）で密封する。プレートをシンチレーションカウンター（例えばPackard TopCount）で計数する。非特異的結合を測定するために、未標識の「非放射性」ケモカインを含有する４つのウェルを各９６ウェルプレートに含めた。最大結合を測定するために５μＬのＤＭＳＯ、１００μＬの細胞懸濁液、および１００μＬの１２５Ｉ-標識したケモカイン溶液を含有する４つのウェルを各９６ウェルプレートに含めた。データを市販のソフトウェア（例えばMicrosoft社製のExcel、GraphPad Software社製のPrism）を用いて分析した。
他のアッセイを使用してＣＸＣＲ３ケモカイン受容体活性を調節する化合物を同定してもよく、それらには例えば結合アッセイ（例えば、Wengら (1998) J. Biol. Chem. 273:18288-18291、Campbellら (1998) J. Cell Biol. 141:1053-1059, Endresら (1999) J. Exp. Med. 189:1993-1998、およびNgら (1999) J. Med. Chem. 42:4680-4694参照）、カルシウム流動アッセイ（例えばWangら (2000) Mol. Pharm. 57:1190-1198、およびRabinら (1999) J. Immunol. 162:3840-3850参照）、そして走化性アッセイ（例えばAlbanesiら (2000) J. Immunol. 165:1395-1402、およびLoetscherら (1998) Eur. J. Immunol. 28:3696-3705参照）がある。
本明細書に引用する全ての文献および特許出願書は、それぞれの文献または特許出願書が参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているように、参照によりここに組み込まれる。前述で本発明について理解を明確にすることを目的として例証および実施例によって幾分詳細に記載したが、本発明の教授の観点から通常の技術を有する当業者に容易に明白であるように、ある種の変更および修飾を、添付の請求の意図または範囲から逸脱することなくそれらに施与してもよい。
Claims (48)
- 下記式を有する化合物、又は製薬上許容されるその塩。
A4はNであり、
Xは-C(O)-又はCH2-であり、
R1及びR2は独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R3は、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、１〜３個の環原子がO、N、又はS原子である(C5-C6)シクロアルキル、(C1-C8)アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ピリジル、イミダゾリル、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択されるメンバーであり、
R4は、(C1-C20)アルキル、及び置換基で置換された若しくは置換されていないベンジルからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、該置換基がハロゲン、ハロ (C 1 -C 4 ) アルキル、ハロ (C 1 -C 4 ) アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択され、
R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、及び(C1-C8)アルキルからなる群から選択され、
R14は、置換されていないフェニル、ピリジル、若しくはピリミジニル、又はシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル、ピリジル、若しくはピリミジニルであり、
Qは-C(O)-であり、
Lは(C1-C8)アルキレンであり、
下付のnは０〜４の整数であり、そして
Raはそれぞれ独立してハロゲン、-OR'、-R'、及び-CNからなる群から選択され、ここでR'はH、及び(C1-C8)アルキルからなる群から選択される。］ - 下記式を有する化合物、又は製薬上許容されるその塩。
A4がCであり、
Xは-C(O)-又はCH2-であり、
R1及びR2は独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R3は、ピリジル又はイミダゾリルであり、
R4は、置換基で置換された若しくは置換されていないベンジルであり、ここで、該置換基がハロゲン、ハロ (C 1 -C 4 ) アルキル、ハロ (C 1 -C 4 ) アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択され、
R14は、置換されていないフェニル、ピリジル、若しくはピリミジニル、又はシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル、ピリジル、若しくはピリミジニルであり、
Qは-C(O)-であり、
Lは(C1-C8)アルキレンであり、
下付のnは０〜４の整数であり、そして
Raはそれぞれ独立してハロゲン、-OR'、-R'、及び-CNからなる群から選択され、ここでR'はH、及び(C1-C8)アルキルからなる群から選択される。］ - Xが-C(O)-である、請求項１又は２に記載の化合物。
- R14が置換されていない、請求項１又は２に記載の化合物。
- R3が(C1-C8)アシルアミノである、請求項１に記載の化合物。
- R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- R14が置換されたフェニル、及び置換されたピリジルからなる群から選択され、その置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
- R14が置換されたフェニルであり、置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
- R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択され、さらにR14が置換されたフェニルであり、その置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- R1がメチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され、R2が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
- Lが(C1-C4)アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物。
- R3が(C1-C8)アルコキシ、１〜３個の環原子がO、N、又はS原子である(C5-C6)シクロアルキル、ピリジル及びイミダゾリルからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
- R3がピリジル又はイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
- R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ独立してH、メチル及びエチルからなる群から選択され、R14が置換された若しくは置換されていないフェニルであり、Lがメチレン、エチレン又はプロピレンであり、R3がピリジル及びイミダゾリルからなる群から選択され、及びR4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、これら置換基はハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
- 下記式からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
- 下記式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容されるその塩。
- 請求項１７又は１８に記載の化合物、及び製薬上許容されるキャリアー又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする被験体における炎症性又は免疫性の状態又は疾患の治療に使用する医薬組成物であって、請求項１７又は１８に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 経口的に、非経口的に、又は局所的に被験体に投与される形態である、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 上記化合物がCXCR3アンタゴニストである、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 上記炎症性又は免疫性の状態又は疾患が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項２４に記載の医薬組成物。
- 第２の治療剤をさらに含む請求項２０記載の医薬組成物であって、該第２の治療剤が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、癌、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態又は皮膚移植状態を治療するために有効なものである、上記医薬組成物。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 癌治療を必要とする被験体において前記治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１７又は１８に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 経口的に、非経口的に、又は局所的に被験体に投与される形態である、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 第２の治療剤をさらに含む請求項２８に記載の医薬組成物であって、該第２の治療剤が癌治療に有効である、該医薬組成物。
- 上記第２の治療剤が代謝拮抗剤又は細胞傷害性腫瘍化学療法薬である、請求項３１に記載の医薬組成物。
- CXCR3-介在性の症状又は疾患の治療を必要とする被験体に使用するための医薬組成物であって、請求項１７又は１８に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 上記CXCR3-介在性の症状が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
- 上記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
- 上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 第２の治療剤をさらに含む請求項３３に記載の医薬組成物であって、該第２の治療剤が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態又は皮膚移植状態を治療するのに有効なものである、上記医薬組成物。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項３７に記載の医薬組成物。
- 上記臓器移植状態が骨髄移植状態又は実質臓器（solid organ）移植状態である、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 上記実質臓器移植状態が、腎臓移植状態、肝臓移植状態、肺移植状態、心臓移植状態又はすい臓移植状態である、請求項３９に記載の医薬組成物。
- 上記CXCR3-介在性の症状が乾癬である、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 上記CXCR3-介在性の症状が炎症性腸疾患である、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 上記CXCR3-介在性の症状が多発性硬化症、慢性関節リウマチ及び臓器移植状態からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
- レミケード（Remicade、登録商標）、エンブレル（Enbrel、登録商標）、COX-2阻害剤、グルココルチコイド、免疫抑制剤、メトトレキセート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノレート、ヒドロキシクロロキン、サルファサラジン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金化合物、抗リンパ球又は抗胸腺細胞グロブリン、ベタセロン、アボネックス及びコパキソンからなる群から選択される他の治療剤をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 上記CXCR3-介在性の症状が臓器移植状態であり、上記化合物が、単独で、又は、シクロスポリンＡ、FK-506、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 上記CXCR3-介在性の症状が慢性関節リウマチであり、上記化合物が、単独で、又は、メトトレキセート、サルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、レミケード（Remicade、登録商標）、エンブレル（Enbrel、登録商標）、アウラノフィン及びアウロチオグルコースからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 上記CXCR3-介在性の症状が多発性硬化症であり、上記化合物が、単独で、又は、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、コパキソン、プレドニゾロン及びシクロホスファミドからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項３３に記載の医薬組成物。
- 上記被験体がヒトである、請求項３３に記載の医薬組成物。
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| US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US6545004B1 (en) * | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US7671200B2 (en) * | 1999-10-27 | 2010-03-02 | Cytokinetics, Inc. | Quinazolinone KSP inhibitors |
| IL156304A0 (en) * | 2000-12-11 | 2004-01-04 | Tularik Inc | Cxcr3 antagonists |
| US6794379B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
| US7354932B2 (en) * | 2001-12-21 | 2008-04-08 | Anormed, Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| MXPA04006136A (es) * | 2001-12-21 | 2004-11-01 | Anormed Inc | Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada. |
| EP1465869B1 (en) | 2001-12-21 | 2013-05-15 | Exelixis Patent Company LLC | Modulators of lxr |
| CA2475879A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Cytokinetics, Inc. | Synthesis of quinazolinones |
| US20080070864A1 (en) | 2002-03-07 | 2008-03-20 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Quinazolinone Modulators Of Nuclear Receptors |
| US6900219B2 (en) | 2002-04-04 | 2005-05-31 | Cv Therapeutics, Inc. | ABCA-1 elevating compounds |
| CA2482041C (en) * | 2002-04-17 | 2012-06-05 | Cytokinetics, Inc. | 4-chromanone derivatives for treating cellular proliferative diseases and disorders |
| US7166595B2 (en) | 2002-05-09 | 2007-01-23 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, methods and compositions |
| US7214800B2 (en) * | 2002-05-09 | 2007-05-08 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| US7244555B2 (en) * | 2002-05-14 | 2007-07-17 | Renovak Inc | Systems and methods for identifying organ transplant risk |
| CA2485343A1 (en) * | 2002-05-23 | 2004-05-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| WO2003103575A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| WO2003106426A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| AU2003252025A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| EP1537089A4 (en) | 2002-07-23 | 2008-04-16 | Cytokinetics Inc | CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
| US20040048853A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
| JP2005539062A (ja) * | 2002-09-13 | 2005-12-22 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| WO2004034972A2 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| DE10301650A1 (de) * | 2003-01-17 | 2004-07-29 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Medizinisch nützliche 1-Phenyl-2-aminomethylnaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US7358262B2 (en) | 2003-01-29 | 2008-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Identification of genotype-selective anti-tumor agents |
| US20040242498A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Collins Tassie L. | CXCR3 antagonists |
| SE0300627D0 (sv) * | 2003-03-07 | 2003-03-07 | Astrazeneca Ab | Novel fused heterocycles and uses therof |
| DK1601673T3 (da) * | 2003-03-07 | 2009-08-24 | Astrazeneca Ab | Kondenserede heterocykler og anvendelser af disse |
| US7687625B2 (en) | 2003-03-25 | 2010-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ATE453386T1 (de) | 2003-04-02 | 2010-01-15 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Polyamin-verbindungen zur behandlung von chemokin-rezeptor-vermittelten krankheiten |
| US7504422B2 (en) | 2003-04-02 | 2009-03-17 | Taigen Biotechnology Co. Ltd. | Polyamine compounds |
| JP2006522814A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | タイゲン・バイオテクノロジー | アミノキノリン化合物 |
| US7378524B2 (en) | 2003-04-11 | 2008-05-27 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Aminoquinoline compounds |
| US7741341B2 (en) * | 2003-05-19 | 2010-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| US7345046B2 (en) | 2003-05-30 | 2008-03-18 | Chiron Corporation | Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents |
| ES2339862T3 (es) | 2003-06-20 | 2010-05-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Compuestos de piridino 1,2-a-pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos. |
| DE602004027045D1 (de) * | 2003-06-24 | 2010-06-17 | Univ Connecticut | Verfahren zur hemmung der gefässpermeabilität und apoptose |
| CN1867560A (zh) * | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7442709B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
| AU2004268948A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors |
| JP2006193426A (ja) * | 2003-09-05 | 2006-07-27 | Sankyo Co Ltd | 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物 |
| JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| EP1670456A2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| GB0324790D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| EP1682534A2 (en) * | 2003-11-03 | 2006-07-26 | Cytokinetics, Inc. | Pyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods |
| EP1680420A4 (en) * | 2003-11-07 | 2008-09-24 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| EP1692112A4 (en) | 2003-12-08 | 2008-09-24 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS |
| SE0303491D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Astrazeneca Ab | New use VI |
| BRPI0508497A (pt) * | 2004-03-08 | 2007-07-31 | Wyeth Corp | moduladores de canais de ìons e composição que os contém |
| US20090208486A1 (en) * | 2004-03-09 | 2009-08-20 | Makoto Taketo | Pharmaceutical composition comprising cxcr3 inhibitor |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102079743B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| CA2564215A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Chiron Corporation | Substituted quinoline derivatives as mitotic kinesin inhibitors |
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| GB0412769D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7939538B2 (en) * | 2004-06-28 | 2011-05-10 | Amgen Inc. | Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases |
| US7375102B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-05-20 | Amgen Sf, Llc | Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use |
| US7271271B2 (en) * | 2004-06-28 | 2007-09-18 | Amgen Sf, Llc | Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| MX2007001953A (es) | 2004-08-18 | 2007-05-09 | Astrazeneca Ab | Enantiomeros de pirimidonas fusionadas seleccionadas y usos en el tratamiento y prevencion del cancer. |
| EP1786265A4 (en) * | 2004-08-30 | 2009-08-19 | Smithkline Beecham Corp | NEW COMPOSITIONS AND PROCESSING METHODS |
| TWI400232B (zh) | 2004-09-13 | 2013-07-01 | Ono Pharmaceutical Co | 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑 |
| JP4698991B2 (ja) * | 2004-09-14 | 2011-06-08 | 日本曹達株式会社 | ピリジルメチルカルバミン酸エステル化合物、その製造方法及びピリジルメチルアミン化合物の製造方法 |
| CA2584412C (en) * | 2004-09-14 | 2017-05-09 | Minerva Biotechnologies Corporation | Methods for diagnosis and treatment of cancer |
| US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
| US7419995B2 (en) | 2004-12-01 | 2008-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazoyl c-Kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library |
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| US7501526B2 (en) | 2005-01-20 | 2009-03-10 | Taigen Biotechnology | Synthesis of polyamine compounds |
| KR20080009048A (ko) | 2005-01-25 | 2008-01-24 | 프롤렉시스 파마슈티칼스, 인크. | 항종양제로서 퀴녹살린 유도체 |
| TW200714610A (en) * | 2005-02-16 | 2007-04-16 | Univ Maryland | CXCR3 is a gliadin receptor |
| US7776862B2 (en) * | 2005-02-16 | 2010-08-17 | Schering Corporation | Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity |
| CN101146793A (zh) * | 2005-02-16 | 2008-03-19 | 先灵公司 | 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物 |
| PE20061164A1 (es) * | 2005-02-16 | 2006-10-27 | Schering Corp | Piperazin-piperidinas sustituidas con pirazinilo con actividad antagonista de cxcr3 |
| US7879838B2 (en) * | 2005-02-16 | 2011-02-01 | Schering Corporation | Heteroaryl substituted pyrazinyl-piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity |
| MX2007010068A (es) * | 2005-02-16 | 2007-10-10 | Schering Corp | Piperazino-piperidinas con actividad antagonista de cxcr3. |
| US7868006B2 (en) * | 2005-02-16 | 2011-01-11 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazines with CXCR3 antagonist activity |
| JPWO2006129679A1 (ja) | 2005-05-31 | 2009-01-08 | 小野薬品工業株式会社 | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
| ATE474829T1 (de) * | 2005-06-27 | 2010-08-15 | Amgen Inc | Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen |
| US20080312215A1 (en) * | 2005-06-28 | 2008-12-18 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Substituted [1,4]-diazepanes as CXCR3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders |
| EP1916997B1 (en) * | 2005-08-05 | 2018-04-18 | Amgen Inc. | Stable aqueous protein pharmaceutical formulations and their preparation |
| US20070060529A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DK1942898T4 (da) | 2005-09-14 | 2014-06-02 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes |
| KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| BRPI0620264A2 (pt) * | 2005-12-22 | 2011-11-08 | Prolexys Pharmaceuticals Inc | quinazolonas aril-substituìdas e sua utilização |
| AU2007225836A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient |
| WO2007109238A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted pyridine compounds with cxcr3 antagonist activity |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20080032960A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-02-07 | Regents Of The University Of California | PI3 kinase antagonists |
| WO2008008453A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazine compounds with cxcr3 antagonist activity |
| JP5245827B2 (ja) | 2006-07-31 | 2013-07-24 | 小野薬品工業株式会社 | スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途 |
| US7820689B2 (en) * | 2006-08-10 | 2010-10-26 | Hua-Lin Wu | Methods and compositions for preventing or treating cardiovascular disease |
| AU2007296556B2 (en) * | 2006-09-13 | 2013-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| HUE026827T2 (en) * | 2006-09-26 | 2016-07-28 | Celgene Corp | 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents |
| WO2008041118A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
| CN101605797A (zh) * | 2006-11-13 | 2009-12-16 | 伊莱利利公司 | 治疗炎症疾病和癌症的噻吩并嘧啶酮 |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| BRPI0806264A2 (pt) | 2007-01-05 | 2011-08-30 | Novartis Ag | derivados ciclizados como inibidores de eg-5 |
| CN101796073B (zh) * | 2007-02-01 | 2014-08-13 | 特瓦生物制药美国有限公司 | 针对cxcr3的人源化抗体 |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2136832B1 (en) | 2007-03-26 | 2015-09-02 | General Regeneratives Limited | Methods for promoting protection and regeneration of bone marrow using cxcl9 and anti-cxcl9 antibodies |
| EP2185154A2 (en) * | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Schering Corporation | Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines |
| WO2009046448A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Intellikine, Inc. | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
| AU2008321099A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
| NZ613219A (en) | 2008-01-04 | 2014-11-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| WO2009094168A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Amgen Inc. | Cxcr3 antagonists |
| WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
| CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
| AU2009305669A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2477976A4 (en) * | 2009-09-18 | 2013-03-13 | Boehringer Ingelheim Int | QUINAZOLINONE DERIVATIVES AS VIRAL POLYMERASE INHIBITORS |
| US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
| ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
| CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115767C2 (uk) | 2011-01-10 | 2017-12-26 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів |
| CN106619647A (zh) | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2012155199A1 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Bionomics Limited | Amine derivatives as potassium channel blockers |
| EP2524912A1 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-21 | Bionomics Limited | Amine derivatives |
| ES2801901T3 (es) * | 2011-06-13 | 2021-01-14 | Tla Targeted Immunotherapies Ab | Tratamiento de afecciones asociadas al síndrome metabólico |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9056877B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-06-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| PE20141371A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-10-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| EP2751112B1 (en) | 2011-09-02 | 2019-10-09 | The Regents of The University of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
| EP2771484A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-09-03 | Galderma Research & Development | New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2855508B1 (en) | 2012-06-01 | 2018-02-14 | Allergan, Inc. | Cyclosporin a analogs |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ｉｒｅ１の調節 |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EA201690713A1 (ru) | 2013-10-04 | 2016-08-31 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
| WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| US9914755B2 (en) | 2015-01-08 | 2018-03-13 | Allergan, Inc. | Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized |
| US10118900B2 (en) | 2015-08-25 | 2018-11-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole derivatives useful as CB-1 inverse agonists |
| AU2016322552B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-03-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
| US11357742B2 (en) | 2015-12-14 | 2022-06-14 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
| WO2017106328A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
| US10610527B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-04-07 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating immunodeficiency disease |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| JP2019510785A (ja) | 2016-04-08 | 2019-04-18 | エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 癌を処置する方法 |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA3027495A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
| CN109562106B (zh) | 2016-06-21 | 2023-03-21 | X4 制药有限公司 | Cxcr4抑制剂及其用途 |
| EP3472129A4 (en) | 2016-06-21 | 2019-12-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF |
| KR20190033526A (ko) | 2016-06-24 | 2019-03-29 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 병용 요법 |
| US20180206726A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-26 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| CA3045310A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor |
| AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| CN108794496B (zh) * | 2018-04-28 | 2020-04-24 | 北京施安泰医药技术开发有限公司 | 一类cdk抑制剂、其药物组合物、制备方法及用途 |
| US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
| WO2020106754A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
| WO2021119482A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| BR112023022763A2 (pt) | 2021-05-06 | 2024-01-02 | Bayer Ag | Imidazóis anulados substituídos por alquilamida e uso dos mesmos como inseticidas |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665159B1 (fr) | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0481614A1 (en) | 1990-10-01 | 1992-04-22 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists |
| US5256667A (en) | 1991-09-25 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones and pyridopyrimidinones |
| US5202322A (en) | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
| US5756502A (en) | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
| US5719144A (en) | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| WO1996028444A1 (en) | 1995-03-15 | 1996-09-19 | Pfizer Inc. | 5,10-DIHYDROPYRIMIDO[4,5-b]QUINOLIN-4(1H)-ONE TYROSINE KINASE INHIBITORS |
| DE69631423T2 (de) | 1995-08-02 | 2004-12-02 | Darwin Discovery Ltd., Slough | Chinolone und deren therapeutische verwendung |
| US6140064A (en) | 1996-09-10 | 2000-10-31 | Theodor-Kocher Institute | Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3 |
| ATE300521T1 (de) | 1996-09-25 | 2005-08-15 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
| EP0946095A1 (en) | 1996-12-17 | 1999-10-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal quinazolinones |
| FR2778662B1 (fr) | 1998-05-12 | 2000-06-16 | Adir | Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP4831906B2 (ja) * | 1999-08-27 | 2011-12-07 | ケモセントリックス， インコーポレイテッド | Ｃｘｃｒ３機能を調節するための複素環式化合物および方法 |
| ATE286033T1 (de) | 1999-09-16 | 2005-01-15 | Curis Inc | Vermittler von igel signalwegen, deren zusammenstellungen und verwendungen |
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| EP1226129B1 (en) * | 1999-10-27 | 2006-05-24 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US7041675B2 (en) | 2000-02-01 | 2006-05-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds and their use as PARP inhibitors |
| GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| GB2361003A (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CA2424222A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| IL156304A0 (en) | 2000-12-11 | 2004-01-04 | Tularik Inc | Cxcr3 antagonists |
| US6794379B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
| ES2339862T3 (es) * | 2003-06-20 | 2010-05-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Compuestos de piridino 1,2-a-pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos. |
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