CN1575177A - Cxcr3拮抗剂 - Google Patents

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J·C·梅迪纳
M·G·约翰森
A·-R·李
J·刘
A·X·黄
L·朱
A·P·马库斯
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Abstract

本发明提供用于治疗炎症和免疫症状和疾病的化合物、组合物和方法。特别是，本发明提供调节趋化因子受体表达和/或功能的化合物。所述方法用于治疗炎症以及免疫调节紊乱和疾病如多发性硬化、类风湿性类节炎和I型糖尿病。

Description

CXCR3拮抗剂
相关申请的互相参考
本申请要求2000年12月11日提交的美国临时申请顺序号60/255,241和2001年6月6日提交的美国临时申请顺序号60/296,499的优先权，其公开的内容各自通过引用结合到本文中作为参考。
背景技术
趋化因子是由多种细胞释放并在炎症部位吸引巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的趋化细胞因子(在Cytokine，3：165-183(1991)，Schall等，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994)和Murphy，Rev.Immun.，12：593-633(1994))中评述)。除了刺激趋化性，通过在效应细胞中的趋化因子可以选择性地诱发其它改变，包括与白细胞激活有关的细胞形状的改变、胞内游离钙离子([Ca2 +])i浓度的瞬时增加、颗粒胞吐作用、整联蛋白增量上调、生物活性脂质(例如白三烯)的生成和呼吸爆发。因此，趋化因子是炎症应答的早期触发物，引起炎性介质的释放、趋化和外渗到感染或炎症部位。
根据前二个半胱氨酸是否被单个氨基酸分离(C-X-C)、是否相邻(C-C)、是否具有缺失的半胱氨酸对(C)或是否被三个氨基酸分离(CXC3)，有四种类型的趋化因子：CXC(α)、CC(β)、C(γ)和CX3C(δ)。α-趋化因子如白细胞介素-8(IL-8)、黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)和基质细胞衍生因子1(SDF-1)主要对嗜酸性粒细胞和淋巴细胞趋化，而β-趋化因子如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和eotaxin对巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞趋化(Deng等，Nature，381：661-666(1996))。C趋化因子lymphotactin对淋巴细胞显示出特异性(Kelner等，Science，266：1395-1399(1994))，而CX3C趋化因子fractalkine对淋巴细胞和单核细胞显示出特异性(Bazan等，Nature，385：640-644(1997))。
趋化因子结合属于G-蛋白-偶联的七个跨膜结构域蛋白的特定的细胞表面受体(由Horuk，在Trends Pharm.Sci.，15：159-165(1994)中评述)，该受体称为“趋化因子受体”。在结合它们的关连配体当中，趋化因子受体通过有关的异源三体G蛋白转导胞内信号，导致胞内钙浓度快速增加。有至少十二种人趋化因子受体，它们以以下特定的模式结合或应答β-趋化因子：CCR1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES(Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270：22123-22128(1995)；Neote等，Cell，72：415-425(1993))；CCR2A和CCR2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR2A)MCP-1、MCP-3、MCP-4；CCR3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)eotaxin、RANTES、MCP；(Ponath等，J.Exp.Med.，183：2437-2448(1996))；CCR4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”)TARC、MDC(Imai，等，J.Biol.Chem.，273：1764-1768(1998))；CCR5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)MIP-1α、RANTES、MIP-1β(Sanson等，Biochemistry，35：3362-3367(1996))；CCR6MIP-3α(Greaves等，J.Exp.Med.，186：837-844(1997))；CCR7MIP-3β和6Ckine(Campbell，等，J.Cell.Biol.，141：1053-1059(1998))；CCR8I-309，HHV8 vMIP-I、HHV8 vMIP-II，MCV VMCC-I(Dairaghi等，J.Biol.Chem.，274：21569-21574(1999))；CCR-9 TECK(Zaballos等，J.Immunol.，162：5671-5675(1999))，D6MIP-1β、RANTES和MCP-3(Nibbs等，J.Biol.Chem.，272：32078-32083(1997))和Duffy血型抗原RANTES、MCP-1(Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269：7835-7838(1994))。
已推测趋化因子受体如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CX3CR1和XCR1是炎症以及免疫调节紊乱和疾病，包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要的介质。
CXCR3趋化因子受体主要在T淋巴细胞中表达并且它的功能活性可以通过胞质钙上升或趋化性测定。该受体以前称为GPR9或CKR-L2。它的染色体定位在固定在Xq13中的趋化因子受体中是罕见的。已确定其选择性和高亲合力的配体是CXC趋化因子、IP10、MIG和ITAC。
CXCR3的高度选择性表达使它成为用于涉及中止不适当的T细胞运输的理想的靶目标。对于这些干涉的临床适应症是其中T-细胞介导的自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎和I型糖尿病。不适当的T细胞浸润也发生在银屑病和其它致病性皮肤炎症中，尽管这些病可能不是真正的自身免疫性疾病。关于这一点，角质细胞中IP-10表达上调是皮肤免疫病理学中常见的特征。CXCR3的抑制在降低器官移植中的排斥作用中是有利的。CXCR3在某些肿瘤中，特别是B细胞恶性肿瘤亚型的异位表达表明CXCR3的选择性抑制剂在肿瘤免疫疗法、特别是减少转移中是有价值的。
鉴于CXCR3的临床重要性，确定可以调节CXCR3功能的化合物为开发新的治疗药物提供了具有吸引力的方法。本文提供这些化合物。
发明概述
本发明提供化合物，该化合物在治疗或预防某些炎症和免疫调节紊乱和疾病中有效，所述紊乱和疾病包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本文所提供的化合物具有通式(I)的结构：
Figure A0182259600271
其中X代表键、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-S(O)-、-S(O)2-或-N＝；Z代表键、-N＝、-O-、-S-、-N(R17)-或-C(R7)＝，条件是X和Z不都是键；L代表键、-C(O)-(C1-C8)亚烷基、(C1-C8)亚烷基或(C2-C8)杂亚烷基；Q代表键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)杂亚烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-或-CH2SO2-并且任选L和Q可以连接在一起形成具有1-3个杂原子的5-或6-元杂环基团。符号R1和R2独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基或杂芳基，或任选结合形成具有0-2个杂原子作为环顶点的3-8元环，任选R2可以与L连接在一起形成具有1-4个杂原子的5-或6-元杂环基团。符号R3代表羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、脒基、胍基、脲基、氰基、杂芳基、-CONR9R10或-CO2R11。符号R4代表(C1-C20)烷基、(C2-C20)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)杂烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C2-C6)杂烷基。符号R5和R6独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基或芳基，或任选R5和R6结合形成3-到7-元的环。符号R7和R8独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基或芳基。符号R9、R10和R11每一个独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基或芳基(C2-C8)杂烷基。
以下涉及环的顶点，Y1、Y2、Y3和Y4，符号Y1和Y2独立代表-C(R12)＝、-N＝、-O-、-S-或-N(R13)-。符号Y3代表N或C，其中碳原子与Z或Y4共用一个双键；Y4代表-N(R14)-、-C(R14)＝、-N＝或-N(R14)-C(R15)(R16)-。在以上基团中，符号R12代表H、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选当Y1和Y2都是-C(R12)＝时，两个R12基团可以结合形成饱和或不饱和的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；或任选当Y1是-C(R12)＝和X是-C(R5)＝或-C(R5)(R6)-时，R12和R5可以结合形成饱和或不饱和5-到6-元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环。另外，符号R13代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基或芳基(C2-C8)杂烷基。符号R14代表(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基；R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基；R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基，或者任选当Y2是-C(R12)＝或-N(R13)-时，R17可以与R12或R13结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；条件是当含有Y3的环系统是喹唑啉酮或喹啉酮环系统，并且R4-Q-是取代或未取代的(C5-C15)烷基时，则R3-L-不是连接到-NR’R”上的取代或未取代的(C2-C8)亚烷基或取代或未取代的(C2-C8)杂亚烷基，其中R’和R”独立选自羟基和(C1-C8)烷基，或者它们任选与其各自连接的氮原子结合，形成5-、6-或7-元环。
除了另外说明外，以上式中所提及的化合物包括其药学上可接受的盐和前体药物。
本发明也提供含有式I化合物及其药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物。
本发明进一步提供治疗或预防炎症或免疫紊乱或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的受治疗者治疗有效量的式I的化合物。
本发明也提供治疗或预防由CXCR3趋化因子受体介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗或预防的受治疗者治疗有效量的式I的化合物。
本发明也提供调节CXCR3的方法，该方法包括用式I的化合物接触细胞。
本发明进一步提供调节CXCR3的方法，该方法包括用式I的化合物接触CXCR3蛋白。
附图的简要说明
附图1图解说明用于本发明外消旋的取代喹唑啉酮的通用合成方案。
附图2图解说明本发明的取代喹啉的通用合成方案。
附图3图解说明本发明的取代萘的通用合成方案。
附图4图解说明本发明的对映体过量的取代喹唑啉酮和8-氮杂-喹唑啉酮的通用合成方案。
附图5图解说明本发明的取代苯并咪唑的通用合成方案。
附图6图解说明本发明的两个区域异构的取代噻唑的通用合成方案。
附图7图解说明本发明的取代苯并噻吩的通用合成方案。
附图8图解说明本发明的取代咪唑的通用合成方案。
附图9图解说明本发明的取代三唑啉酮的通用合成方案。
附图10图解说明本发明的取代嘌呤-6-酮的通用合成方案。
附图11图解说明本发明的区域异构(参考附图1)的取代喹唑啉酮的通用合成方案。
附图12图解说明本发明某些化合物的典型结构。
附图13图解说明本发明的8-氮杂喹唑啉酮的代表性合成方案。
附图14-18图解说明用于本发明的示例化合物的合成途径。
附图19提供显示本发明的示例化合物的CXCR3拮抗剂活性的表。
本发明详述
定义
术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的部分，除另外说明外指直链或支链或环状烃基，或其组合，它们可以完全饱和、单或多不饱和并且可以包括二-和多价基团，具有指定的碳原子数(例如C1-C10指1-10个碳)。饱和烃基的实例包括例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、仲-丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等的同系物和异构体。不饱和的烷基是具有一个或更多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，高级同系物和异构体。
术语“亚烷基”，其本身或作为另一取代基的部分指由烷衍生的二价基，由-CH2CH2CH2CH2-代表，其它包括那些以下所述“异亚烷基”的基团。典型的烷基(或亚烷基)应具有1-24个碳原子，同时本发明优选在这些基团中具有10个或少于10个碳原子。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基，一般具有八个或少于八个碳原子或多于八个碳原子。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)使用它们常规的意义并指那些分别通过氧原子或硫原子连接到分子的残基上的烷基。同样，术语二烷基氨基指具有两个连接到烷基(可以相同或不相同)上的氨基。
术语“杂烷基”，其本身或与其它术语结合，除另外说明外指稳定的直链或支链或环炔基或其结合物，由规定数目的碳原子和1-3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中氮原子和硫原子可以任选被氧化并且氮杂原子可以任选被季胺化。杂原子O、N和S可以位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括所述烷基连接到所述分子的残基的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。两个以上的杂原子可以连接如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。当使用前缀如(C2-C8)时指杂烷基，碳原子数(在此例中指2-8)指也包括杂原子。例如C2-杂烷基指包括例如-CH2OH(一个碳原子和一个杂原子代表替碳原子)和-CH2SH。术语“杂亚烷基”，其本身或作为另一取代基的部分指由杂烷基衍生的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以位于链的任何一个或两个末端(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步说，对于亚烷基和杂亚烷基连接的基团是指无取向的连接基团。
术语“环烷基”和“杂环烷基”，其本身或与其它术语结合，除另外说明外分别指“烷基”和“杂烷基”的环形式。另外，对杂环烷基，杂原子可以位于所述杂环连接到分子的残余物的位置上。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“卤代基”和“卤素”，其本身或作为另一取代基的部分，除另外说明外指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤代烷基”包括一卤代烷基和多卤代烷基。例如术语“卤代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。
术语“芳基”，除另外说明外指多不饱和、典型芳族的烃取代基，它们可以是单环或多环(最多为三环)，所述环可以稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”指含有0-4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季胺化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的残基上。芳基和杂芳基的非限定实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。对于以上所提及的芳基和杂芳基环系统的每一个的取代基选自以上所述的可接受的取代基。
为了简便起见，当术语“芳基”与其它术语联合使用(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)时，包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”包括那些基团，其中芳基连接到烷基上(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括那些烷基，其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子取代(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
以上每一个术语(例如“烷基”“杂烷基”“芳基”和“杂芳基”)包括指定基团的取代和未取代形式。以下提及每一类型基团的优选取代基。
对于烷基和杂烷基(包括那些经常提及的基团如亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是选自以下基团的各种形式：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R，、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’-、C(O)NR”R、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-CN和-NO2，数目在0-(2m’+1)范围内，其中m’是在这些基团中的碳原子总数。R’、R”和R各独立地代表H、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、由1-3个卤素、烷氧基或硫代烷氧基取代的芳基，或芳基-(C1-C4)烷基。其中R’和R”连接到相同的氮原子上，它们可以与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。从上文讨论的取代基中，本领域的技术人员可以明白术语“烷基”广义上包括例如卤烷基(如-CF3和-CH2CF3)和酰基(如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。除了另外规定外，优选烷基应该具有0-3个取代基，更优选0、1或2个取代基。
同样，对于芳基和杂芳基的取代基是不同的并选自以下基团：卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，在芳族环系统从0到自由化合价总数的数目范围内；在此R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
在芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选由式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基代替，其中T和U独立是-NH-、-O-、-CH2-或单键，q是0-2的一个整数。或者，在芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选由式-A-(CH2)r-B-的取代基代替，其中A和B独立是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’或单键，r是1-3的一个整数。如此形成的新环的单键之一可以任选由双键取代。或者，在芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选由式-(CH2)s-X-(CH2)t的取代基代替，在这里s和t独立是0-3的一个整数，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自羟基或未取代的(C1-C6)烷基。
本文所使用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”包括所述活性化合物的盐，根据本文所述化合物的具体的取代基，该盐由相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物含有相关的酸性官能团时，通过在无溶剂下或在合适的惰性溶剂中，使这些化合物的中性形式与充分量所需的碱接触可以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相关的碱性官能团时，通过在无溶剂下或在合适的惰性溶剂中，使这些化合物的中性形式与充分量的所需的酸接触可以得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等衍生出的盐，以及从相关的无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生出的盐。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见如Berge等，(1977)J.Pharm.Sci.66：1-19)。本发明的某些特殊的化合物含有碱性和酸性官能团，可以使这些化合物转变为碱或酸加成盐。
(1)本文中使用的术语“处理”、“医治”或“治疗”指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。本文中使用的术语“防止”、“防治”或“预防”指防止受治疗者感染疾病的方法。
通过以常规方法使所述盐与碱或酸接触并分离母体化合物可以再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性能方面不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其它方面所述盐与所述化合物的母体形式对于本发明的目的而言是相同的。
除了盐形式外，本发明提供为前体药物形式的化合物。本文所述化合物的前体药物是那些在生理条件下化合物迅速发生化学变化而得到本发明的化合物。或者，在体内环境下通过化学或生物的方法，前体药物可以转变为本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂放在透皮贴剂储液中时，前体药学可以缓慢转变为本发明的化合物。前体药物往往是有用的，因为在一些情况下它们可以比母体药物更容易给药。它们可以例如通过口服给药而被生物利用而母体药物则不能。在药物组合物中前体药物也可具有比母体药物更好的溶解度。在本领域中已知前体药物衍生物有多种多样，因此它们依赖于前体药物的水解解离或氧化活化。前体药物的实例(没有限制)是本发明的化合物，其作为酯(“前体药物”)给药，然后代谢水解成羧酸，活性实体。其它实例包括本发明化合物的肽基衍生物。
某些本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、包括水合形式存在。通常，所述溶剂化形式与非溶剂化形式是相当的并包括在本发明范围内。某些本发明的化合物可以以多晶形或非晶形形式存在。一般说来，所有物理形式对于本发明的使用是相同的并包括在本发明范围内。
某些本发明的化合物具有不对称碳原子(光学活性中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单独异构体都在本发明范围内。
本发明的化合物也可以含有非天然比例的原子同位素，以一个或更多个原子组成该化合物。例如，所述化合物可以用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。放射性标记的化合物可以用作治疗药物如癌症治疗药物，研究试剂如结合测定试剂和诊断试剂如体内显象剂。本发明的化合物的所有同位素变异物，无论有放射性或无放射性都在本发明范围内。
本发明实施方案
本发明涉及化合物、组合物和用于趋化因子受体活性、特别是CXCR3调节的方法。因此，本发明的化合物是那些抑制哺乳动物CXCR3蛋白(如人CXCR3蛋白)的至少一种功能或特性的化合物。化合物抑制此功能的能力可以在结合测定(例如配体结合或激动剂结合）、信号测定(例如哺乳动物G蛋白的激活、胞质游离钙浓度的快速和瞬间增加的诱导)和/或细胞应答功能(例如趋化性的刺激、白细胞的胞吐作用或炎性介质的释放)中证实。
化合物
本发明提供用作CXCR3的拮抗剂，对于炎症的治疗或预防具有特殊的效用的化合物。本文提供的化合物具有通式(I)的结构：
Figure A0182259600371
其中X代表键、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-S(O)-、-S(O)2-或-N＝；Z代表键、-N＝、-O-、-S-、-N(R17)-或-C(R7)＝，条件是X和Z不都是键；L代表键、-C(O)-(C1-C8)亚烷基、(C1-C8)亚烷基或(C2-C8)杂亚烷基；Q代表键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)杂亚烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-或-CH2SO2-并且任选L和Q可以连接在一起形成具有1-3个杂原子的5-或6-元杂环基团。符号R1和R2独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基或杂芳基，或任选结合形成具有0-2个杂原子作为环顶点的3-8元环，任选R2可以与L连接在一起形成具有1-4个杂原子的5-或6-元杂环基团。符号R3代表羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、脒基、胍基、脲基、氰基、杂芳基、-CONR9R10或-CO2R11。符号R4代表(C1-C20)烷基、(C2-C20)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)杂烷基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C2-C6)杂烷基。符号R5和R6独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基或芳基，或任选R5和R6结合形成3-到7-元的环。符号R7和R8独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基或芳基。符号R9、R10和R11每一个独立代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基或芳基(C2-C8)杂烷基。
以下就环顶点Y1、Y2、Y3和Y4而言，符号Y1和Y2独立代表-C(R12)＝、-N＝、-O-、-S-或-N(R13)-。符号Y3代表N或C，其中碳原子与Z或Y4共用一个双键；Y4代表-N(R14)-、-C(R14)＝、-N＝或-N(R14)-C(R15)(R16)-。在以上基团中，符号R12代表H、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选当Y1和Y2都是-C(R12)＝时，两个R12基团可以结合形成饱和或不饱和的5-到6-元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；或任选当Y1是-C(R12)＝和X是-C(R5)＝或-C(R5)(R6)-时，R12和R5可以结合形成饱和或不饱和5-到6-元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环。另外，符号R13代表H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基或芳基(C2-C8)杂烷基。符号R14代表(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基；R15和R16独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基；R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基，或者任选当Y2是-C(R12)＝或-N(R13)-时，R17以与R12或R13结合形成饱和或不饱和5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；条件是当含有Y3的环系统是喹唑啉酮或喹啉酮环系统时，R4-Q-是取代或未取代的(C5-C15)烷基，则R3-L-不是连接到-NR’R”上的取代或未取代的(C2-C8)亚烷基或取代或未取代的(C2-C8)杂亚烷基，其中R’和R”独立选自含有氢和(C1-C8)烷基的基团，或任选与其每一个连接的氮原子结合形成5-、6-或7-元环。
由上式代表的实施方案可以理解为由合适的支架(其中连接点代表R14基团和带有R1和R2基团的碳原子的连接)替代具有顶点X、Z、Y1、Y2、Y3和Y4的环系统：
例如，环系统或“支架(scaffold)”包括以下结构(包括其取代的形式)，其中“A”环选自如下所示的那些实施方案：
Figure A0182259600392
和
Figure A0182259600393
另外的A环支架是6-元环(没有附加的稠合环)并包括：
在其它实施方案中，A环支架是5-元环(没有附加的稠合环)并包括例如：
Figure A0182259600396
和
Figure A0182259600397
典型的，指定环取代基(如在以上5-元环中所示R和R’基团，但不是在稠合环构架或以上6-元环中所示)以便提供对于分子的电子的和/或附加疏水的或亲水特性，使所有物理特性与那些在系列中最优选的化合物相符合(参见实施例)。
在实施方案的以上基团的每一个中，R14优选是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。更优选芳基或杂芳基应具有0-3个取代基。更加优选具有1或2个取代基。芳基或杂芳基优选选自苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻唑基、取代的噻唑基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噻吩基和取代的噻吩基。对于那些具有一个取代基的实施方案，取代基应优选在杂环支架连接点的对位上。在最优选的实施方案中，取代基选自氰基、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、CONH2、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
回到式I，在一组优选的实施方案中，X是C(O)-。在另一组中，Z是-N＝。在另外一组优选的实施方案中，Y1和Y2各是-C(R12)＝，其中两个R12基团结合形成稠合的6-元芳基或杂芳基环。特别优选的是那些结合这些优选组的实施方案中每一个的实施方案。因此，在一组特别优选的实施方案中，X是-C(O)-；Z是-N＝；Y3是C；Y1和Y2各是-C(R12)＝，其中两个R12基团结合形成稠合的6-元取代或未取代的芳基或杂芳基环。
在另一个独立的，但是优选的实施方案中，L是(C1-C8)亚烷基；Q是-C(O)-，R4是(C5-C15)烷基、取代或未取代的苯基，或联苯基；R3是(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰基氨基、氰基、杂芳基、-CONR9R10或-CO2R11；R1和R2各独立是H或(C1-C4)烷基；Y3是C和与Z共用双键的碳原子；含有Y3的环系统选自喹啉、喹唑啉、萘、喹啉酮、喹唑啉酮、三唑啉酮、嘧啶-4-酮、苯并咪唑、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪和苯并二氮杂。
可以根据A环支架确定其它的优选实施方案。例如，一组优选的实施方案是那些实施方案，其中X是-C(O)-；Z是-N＝；Y3是C；和Y1和Y2各是-C(R12)＝。更优选，两个R12基团结合形成稠合的6-元取代或未取代的芳基或杂芳基环。特别优选的是那些实施方案，其中Y4是-N(R14)-或-C(R14)＝，其中R14基团是取代或未取代的芳基或杂芳基。在另一组优选的实施方案中，X是-C(R5)(R6)-；Y4是-N(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝；以及Y1和Y2各是-C(R12)＝。在另一组优选的实施方案中，X是-C(R5)＝；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝；以及Y1和Y2各是-C(R12)＝。在另一组优选的实施方案中，X是键；Y4是-N(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝；以及Y1和Y2各是-C(R12)＝。在另一组优选的实施方案中，X是-C(R5)＝；Y4是-C(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-C(R7)＝；以及Y1和Y2各是-C(R12)＝。在另一组优选的实施方案中，X是键；Z是-N＝或-N(R17)-；Y4是-C(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y1是选自含有-O-、-S-和-N(R13)-的基团；以及Y2是-C(R12)＝。在另一组优选的实施方案中，更优选的是那些化合物，其中Y1是-O-和Z是-N＝；其中Y1是-S-和Z是-N＝的化合物；以及其中Y1是-N(R13)-和Z是-N＝的化合物。在另一组优选的实施方案中，X是-SO2-；Y4是-N(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝或-C(R7)＝；以及Y1和Y2各是-C(R12)＝。在另一组优选的实施方案中，X是键；Z是-O-、-S-或-N(R17)-；Y1是-N＝或-N(R13)-；Y2是-C(R12)＝和Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基。在该组中的特别优选的实施方案是那些其中Y1是-N＝和Z是-O-的实施方案；其中Y1是-N＝和Z是-S-的实施方案；其中Z是-N(R17)-的实施方案。在另一组优选的实施方案中，X是键；Y1是-N(R13)-或＝N-；Y2是-C(R12)＝；Y3是C；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；以及Z是-N(R17)-或＝N-，条件是Y1和Z不都是＝N-。在另一组优选的实施方案中，X是键；Y1和Y2独立是-C(R12)＝；Y3是C；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；以及Z是-N(R17)-、O或S。更优选，两个R12基团结合形成稠合的5-或6-元取代或未取代的芳基或杂芳基环。在另一组优选的实施方案中，X是-C(O)-；Y1是-N(R13)-；Y2是-N＝；Y3是C；Y4是-C(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；以及Z是键。在另一组优选的实施方案中，X是-C(O)-；Z是-N(R17)-，其中R17是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y1和Y2各独立是-C(R12)＝；Y3是C；以及Y4是-N＝。在另一组优选的实施方案中，X和Z是-N＝，Y1和Y2各独立是-C(R12)＝；Y3是C；以及Y4是-C(R14)＝，其中R14取代或未取代的芳基或杂芳基。在另一组优选的实施方案中，X是-C(O)-；Y4是-N(R14)-C(R5)(R6)-；其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y1和Y2各独立是-C(R12)＝；Y3是C；以及Z是-N＝。
在以上各组的优选实施方案每一个中，R1最优选H。
在以上每一特别优选组的实施方案中，A环是稠合的具有所指明的氮顶点的6，6或6，5-元环系统(参见式II)。
在式II中，每一个A1、A2、A3和A4独立是C或N。优选A1-A4中不超过两个是N。另外，X是-CO-、-CH2-或键；R1和R2各独立是H或(C1-C4)烷基；R14是取代或未取代的苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或嘧啶基；Q是-CO-；L是(C1-C8)亚烷基；下标n是0-4的一个整数；以及每一个Ra独立选自卤素、-OR’、OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。剩下的符号，R3和R4具有以上所述的意义(以及优选的基团)。
更加优选，具有式(III)的化合物：
其中A4是C或N；X是-CO-、-CH2-或键；R1和R2各独立是H或(C1-C4)烷基；R14是取代或未取代的苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或嘧啶基；Q是-CO-；L是(C1-C8)亚烷基；下标n是0-4的一个整数；以及每一个Ra独立选自卤素、-OR’、OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。剩下的符号，R3和R4具有以上所述的意义(以及优选的基团)。
在一组优选的实施方案中，X是-CO-。在另一组优选的实施方案中，X是-CH2-。在另一组优选的实施方案中，X是键。
式III更加优选的化合物是那些其中R1是甲基、乙基或丙基和R2是羟基或甲基的化合物。更优选，R1和R2每一个是甲基。式III的其它优选的R化合物是其中R3选自取代或未取代的吡啶基或取代或未取代的咪唑基的化合物。也优选那些式III的化合物，其中R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基。对于L的优选基团是(C1-C4)亚烷基。也优选那些式III的化合物，其中R14选自取代的苯基、取代的吡啶基、取代的噻唑基和取代的噻吩基，其中所述取代基选自氰基、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、CONH2、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。更优选是那些结合两个或更多个以上优选基团的化合物。
在对于式III化合物的特别优选的实施方案中，X是-CO-；R1和R2各独立选自H、甲基和乙基；R14选自取代的或未取代的苯基；Q是-CO-；L是亚甲基、亚乙基或亚丙基，R3选自取代的或未取代的吡啶基和取代或未取代的咪唑基；R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基；以及每一个R3选自卤素、-OR’、OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
在本优选组的实施方案中的典型结构如下：
Figure A0182259600441
Figure A0182259600442
和
化合物的制备
图1-18给出了合成本文所提供的化合物的各种途径。本领域技术人员应该意识到，在杂环支架的制备之前、期间或之后可以改变取代基(如R’、R”、R、Riv等)，并且可以对示范的条件(如温度、溶剂等)适当地进行调节。此外，本领域技术人员应该认识到，保护基团对于制备某些化合物可能是必须的，并且应该意识到，这些条件应与选择的保护基团相适应。
本文所述的示范的方法和实施例是对本发明的举例说明，不能认为是限制本发明的范围。
组合物
在另一方面，本发明提供药用组合物用于调节人和动物体内趋化因子受体的活性。所述组合物含有本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂。
“调节”或趋化因子受体活性的调节，如本文中所使用的它的多种形式，包括与特殊趋化因子受体、特别是CXCR3受体有关活性的的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。本文所使用的术语“组合物”包括由规定的成分(如果指明，则以规定的数量)的前体药物，以及以规定数量的规定成分的组合直接或间接产生的任何前体药物。对于“药学上可接受的”指必须与其它配方的成分适配的载体、稀释剂或赋形剂并对于其接受者是无害的。
对于本发明化合物给药的药用组合物可以方便地以单位剂量形式存在并可以通过任何药学领域已知的方法制备。所有方法包括使活性成分掺入到一种或更多种辅助成分组成的相关载体中。通常，通过使活性成分与相关的液体载体或细分的固体载体或所述两种载体均匀和紧密地混和，然后，如果需要，将产物成型为所需的制剂，制备药用组合物。在药用组合物中包括对疾病的过程或症状能产生所需疗效的足够量的活性目标化合物。
含有活性成分的药用组合物可以以合适的形式口服给药，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆或酏剂。口服给药的组合物可以根据任何本领域制备药用组合物已知的方法制备并且所述组合物可以含有一种或更多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致和适口的制剂。片剂含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适合片剂的制备。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒形成和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或它们可以通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并因此在长时间内提供持续作用。例如时间延缓物质可以使用如甘油单乙酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过在美国专利号4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述的技术包衣形成渗透治疗片剂用于可控释放。
用于口服的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固状稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。所述赋形剂是悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七碳亚乙基氧基十六烷醇，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯缩合的产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯缩合的产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液也可以含有一种或更多种防腐剂如乙基或正-丙基、对-羟基苯甲酸酯，一种或更多种着色剂，一种或更多种调味剂和一种或更多种甜味剂如蔗糖或糖精。
将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或悬浮在矿物油如液体石蜡中可以制备油性悬浮液。油性悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入如上所述的甜味剂和调味剂以便得到适口的口服制剂。这些化合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存。
通过加入水使活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合，可细分的散剂和颗粒剂适合配制水性悬浮液。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂以以上所述的那些为例。也可以存在其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以是水包油乳剂的形式。所述油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂和酯类或由脂肪酸的己糖醇酐衍生的偏酯类如失水山梨糖醇一油酸以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳化液也可以含有甜味剂和调节剂。
用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可以配制糖浆和酏剂。这些制剂也可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
药用组合物可以是无菌注射水溶液或油性悬浮液的形式。可以根据已知技术使用合适的以上所述的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这种悬浮液。无菌注射制剂也可以是溶于式悬浮于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇溶液中的无菌注射液或悬浮液。在可以接受的载体和溶剂中，可以使用水、林格氏液和等张氯化钠溶液。另外，常规使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮溶媒。对于此目的可以使用任何缓和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在可注射制剂中可以使用脂肪酸如油酸。
本发明的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。可以通过将所述药物与合适的无-刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体并因此可在直肠中熔解而释放药物。这样的物质是可可脂和聚二乙醇。
对于局部给药，使用含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。如本文所用的，局部用药也包括使用漱口液和含漱液。
本发明的药用组合物和方法还可以包括其它本文所提及的治疗活性化合物，这些化合物通常用于治疗或预防以上所提及的病理症状。
使用方法
在另一方面，本发明提供通过给予患有所述疾病或病症的受治疗者治疗的效量的本发明的化合物或组合物，治疗CXCR3介导的症症或疾病的方法。本文所定义的“受治疗者”包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。
如本文所使用的短语“CXCR3介导的障碍或疾病”和有关的短语或术语指以不适宜的如CXCR3活性少于或大于正常为特征的疾病。不适宜的CXCR3活性可以导致在细胞中通常不表达CXCR3的CXCR3表达、增加CXCR3表达(导致例如炎症和免疫调节失调和疾病)，或减少CXCR3表达(导致例如某些癌症和与血管源和形成血管有关的疾病)。不适当的CXCR3功能活性可以导致在通常不表达CXCR3的细胞中CXCR3的表达、增加CXCR3的表达(导致例如炎症和免疫调节失调和疾病)，或减少CXCR3表达。不适当的CXCR3功能活性也可以导致细胞分泌趋化因子(正常不分泌CXC趋化因子)，增加趋化因子表达(导致例如炎症和免疫调节失调和疾病)，或减少趋化因子表达。CXCR3-介导的病症或疾病可以完全或部分由不适当的CXCR3功能活性介导。因此，CXCR3-介导的病症或疾病是CXCR3介导而引起对一些潜在的症状或疾病起某些作用的疾病(例如CXCR3拮抗剂引起病人、至少一些病人健康的一些改善)。
术语“治疗有效量”指引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的目标化合物的量，所述反应由研究人员、兽医、医务人员或其它临床医师探索或该反应在某些程度上足够预防或减轻所治疗疾病的一个或更个症状的发展。
用本发明的化合物和组合物可以治疗与炎症、感染和癌症有关的疾病和病症，在一组实施方案中，可以用CXCR3功能抑制剂治疗人或其它动物种类的疾病或病症，包括慢性疾病。这些疾病或病症包括：(1)炎症或变应性疾病如全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫刺伤过敏和食物过敏；炎性肠道疾病如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；阴道炎；银屑病和炎性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎；脊椎关节炎；硬皮病；哮喘和呼吸道变应性疾病如变应性鼻炎、过敏性肺病等，(2)自身免疫性疾病如关节炎(类风湿性和银屑病)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、肾小球肾炎等，(3)移植排斥(包括同种移植排斥和移植物抗宿主疾病)和与此有关的病症，以及(4)其它疾病其中不需要的炎性应答可以被抑制如动脉粥样硬化、肌炎、神经变性疾病(例如早老性痴呆)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、结节病、结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎和贝赫切特综合征。在另一组实施方案中，可以用CXCR3功能激动剂治疗疾病或病症。可以用CXCR3功能激动剂治疗的疾病实例包括癌症、其中血管生成或新血管形成起作用的疾病(肿瘤疾病、视网膜病和黄斑变性)、感染性疾病和免疫抑制疾病。
优选本发明所述方法直接治疗或预防选自神经变性疾病(例如早老性痴呆)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、结节病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特综合征、痛风、癌症、病毒感染(例如HIV)、细菌感染以及器官移植疾病或皮肤移植疾病。术语“器官移植疾病”包括骨髓移植疾病和实质器官(例如肾、肝、肺、心、胰或其组合)移植疾病。
用本发明化合物和组合物可以治疗的疾病或病症包括与以下有关的常见疾病：(1)炎症或变应性疾病，(2)自身免疫性疾病，(3)移植排斥以及(4)如上所述的其它疾病，其中不需要的炎性应答可以被抑制。例如，手术如气囊血管成形术后的再狭窄通常与动脉粥样硬化有关并可以用本发明的化合物和组合物治疗。
根据所治疗的疾病和受治疗者的状况，可以口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或移植片)、吸入剂喷雾、鼻内、阴道内、直肠、舌下或表面途径给予本发明的化合物并可以，单一或一起，以含有常规无毒药学上可接受的载体、调节剂和媒介物的合适的剂量单位配方制备，以适合各种途径给药。
在治疗或预防需要趋化因子受体介导的疾病中，合适的剂量水平通常是大约每公斤患者体重每天0.001-100mg，其可以以单一剂量可多剂量给药。优选剂量水平为大约每天0.01-25mg/kg；更优选大约每天0.05-10mg/kg。合适的剂量水平可为大约每天0.01-25mg/kg、大约每天0.05-10mg/kg或大约每天0.1-5mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg。对于口服给药，优选以含有1.0-1000mg活性成分的的片剂形式提供组合物，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、1000.0mg活性成分，用于根据症状调节给予治疗病人的剂量。所述化合物可以以每天1-4次、优选每天一到两次的方案给予。
然而，应该懂得，特别的剂量水平和给药频率可以根据任何特殊的病人变化并应根据包括所使用特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用的时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方法和次数，排泄的速率、联合用药情况、具体病症的严重性以及宿主经受治疗的因素变化。
本发明的化合物可以与其它具有相关效用的化合物联合以治疗或预防炎症和免疫失调和疾病包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化，以及以上所述的那些疾病。在许多实例中，包括本发明化合物和可替代的或第二种治疗药物的组合物当给药时可以具有加和或协同作用。
例如，在治疗或预防炎症中，本发明的化合物可以与抗炎或止痛药联合或结合使用，所述药物如阿片兴奋剂、脂肪氧化酶抑制剂如5-脂肪氧化酶抑制剂、环氧合酶抑制剂如环氧合酶-2-抑制剂、白细胞介素抑制剂如白细胞介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂、非甾族类抗炎药物或细胞因子-抑制抗炎药物，例如与以下化合物：如对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾族镇痛药、舒芬太尼、sunlindac、替尼达普等联合使用。同样，速溶化合物可以与疼痛缓解药一起给药；强化因子如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血药如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋-去氧-麻黄碱；镇咳药如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿药；以及镇静或非-镇静抗组胺药。同样，本发明的化合物可以用于与其它药物联合并用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物对其有作用的疾病或病症。这些药物可以同时或顺序与本发明化合物一起，通过给药途径和所使用其的常规量给药。当本发明的化合物与一种或更多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还含有其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物除包括本发明化合物外也含有一种或更多种其它活性成分。可以与本发明的化合物联合，分别给药或以上述药用组合物形式给药的活性成分的实例，包括但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，(b)类固醇如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂如环孢素(环孢素A、山地明、环孢菌素)、他克莫司(KF-506、普乐可复)、雷帕霉素(西罗莫司、西罗莫司)和其它FK-506型免疫抑制剂，以及麦考酚酸如麦考酚酸吗乙酯(骁悉)；(d)抗组胺药(H1-组按拮抗剂)如溴非尼拉敏、氯非尼拉敏、右溴苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特费定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine等；(e)非-甾体抗喘药如β2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸二钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106,203)、白三烯生物合成拮抗剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非-甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比咯芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佑美酸)、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂如塞来考昔(西乐葆)和罗非考昔(万络)；(h)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；(i)金化合物如金诺芬和金硫醋苯胺，(j)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；(k)趋化因子受体、特别是CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR8和CCR10的其它拮抗剂；(l)降胆固醇药如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)、鳌合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和benzafibrate)和普罗布考；(m)抗-糖尿病药如胰岛素、磺酰脲、双胍类(二甲双胍)、α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮和吡格列酮)；(n)干扰素β制剂(干扰素β-1α、干扰素β-1β)；(o)依那西普(Enbrel)，(p)抗体疗法如Orthoclone(OKT3)、达珠单抗(赛尼哌)、英夫利昔单抗(Remicade)、巴利昔单抗(simulect)和抗-CD40配体抗体(如MRP-1)；和(q)其它化合物如5-氨基水杨酸和其前体药物、羟氯喹、D-青霉胺、抗代谢药如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤和细胞毒癌化疗药物。本发明化合物与第二种活性成分的重量比率可以变化并应该根据每种成分的有效剂量变化。一般来说，应该使用每种成分的有效剂量。因此，例如当本发明化合物与NSAID联合用药时，本发明化合物与NSAID的重量比率通常在大约1000∶1-1∶1000、优选大约200∶1-大约1∶200的范围内。本发明化合物和其它活性成分的组合物通常也在以上所述范围内，但每一种情况应该使用每一种活性成分的有效剂量。
本发明范围内的免疫抑制剂还包括、但不限于来氟米特、RAD001、ERL080、FTY720、CTLA-4、抗体疗法如Orthoclone(OKT3)、达珠单抗(赛尼哌)和巴利昔单抗(simulect)以及抗胸腺细胞球蛋白如即复宁。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及单独使用本发明化合物或与第二种治疗药联合用于治疗或预防多发性硬化，所述第二种治疗药物选自干扰素β-1b、干扰素β-1α粉针剂、硫唑嘌呤(Imurek、依木林)、capoxone、泼尼松龙和环磷酰胺。当联合用药时，医师可以给予治疗药物的组合或按顺序给药。
在另一特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及单独使用本发明化合物或与第二种治疗药联合用药，以治疗或预防类风湿性关节炎，所述第二种治疗药物选自甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、环孢素A、D-青霉胺、英夫利昔单抗(Remicade)、依那西普(Enbrel)、金诺芬和金硫葡糖。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及单独使用本发明化合物或与第二种治疗药联合用药，以治疗或预防器官移植疾病，所述第二种治疗药物选自环孢素A、FK-506、雷帕霉素、麦考酚酸、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
在另一方面，本发明包括评价推测的特异性CXCR3功能激动剂或拮抗剂的方法。因此，本发明涉及这些化合物在调节CXCR3趋化因子受体的活性化合物的制备和筛选测定方法中的用途。例如，本发明的化合物对分离受体突变型是有用的，后者是筛选更有效的化合物的良好工具。另外，本发明化合物用于确定或测定其它化合物在CXCR3趋化因子受体上的结合位点，例如通过竞争性抑制。
本发明化合物也用于CXCR3趋化因子受体(相对于其它趋化因子受体，包括CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8、CCR10、CXCR3和CXCR4)的推定的特异性调节剂的评估。本领域的技术人员应该理解，对以上趋化因子受体的特异性激动剂和拮抗剂的完全评估，所述趋化因子受体已经被缺乏对这些抗体具有高结合亲合力的非-肽基(代谢抗性)化合物的可利用性所阻碍。因此，本文所提供的化合物在本文中特别有用。为了在体内或在体外测定药理活性，可以筛选推定的CXCR3激动剂和拮抗剂的组合库。按照惯例，新的具有有用特性的化学实体通过用一些合乎要求的性能或活性，例如CXCR3趋化因子受体调节活性鉴定化学化合物(称为“前导化合物”)产生，产生前导化合物的变体并评估这些变体化合物的性能和活性。然而，当前的趋势是对于所有药物发现方面缩短时间比例。由于快速和高效地进行大量试验的能力，高流通量筛选(HTS)方法正在替代常规的前导化合物鉴定方法。
在一个优选的实施方案中，高流通量筛选方法涉及提供含有大量潜在治疗化合物(候选化合物)的库。然后这些“组合化学库”在一个或更多个测试中被筛选以确定这些库组成部分(特殊化学物种类或亚类)，所述部分显示出所需的特征活性。如此鉴定的化合物可以常规在用作为“前导化合物”或它们本身可以用作为潜在的或实际的治疗剂。
组合化学库是多样化学化合物的集合，所述化合物通过接合一些化学“结构单元”如试剂由化学合成或生物合成形成。例如，线性组合化学库，例如多肽(如突变蛋白)库，通过一组称为氨基酸的化学结构单元经所有对于所给出化合物长度(即在多肽化合物中氨基酸的数目)的可能方法结合而形成。可以通过化学结构单元的这样组合混合合成几百万化学化合物(Gallop等，(1994)J.Med.Chem.37(9)：1233-1251)。
组合化学库的制备和筛选是本领域技术人员已知的。这些结组合化学库包括、但不限于肽库(参见美国专利申请号5,010,175，Furka(1991)Int，J.Pept.Prot.Res.37：487-493，Houghton等，(1991)Nature354：84-88)、缩肽(peptoid)库(PCT公告号WO91/19735)、编码的肽库(PCT公告WO93/20242)、无规生物-低聚体库(PCT公告WO92/00091)、苯并二氮杂库(美国专利申请号5,288,514)、diversomers的库例如乙内酰脲类、苯并二氮杂类和二肽(Hobbs等，(1993)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90：6909-6913)、联乙烯物(vinylogous)多肽库(Hagihara等(1992)J.Amer.Chem.Soc.114：6568)、带有β-D-葡糖支架的非肽基肽模拟物库(Hirschmann等(1992)J.Amer.Chem.Soc.114：9217-9218)、小化合物库的类似物有机合成(Chen等(1994)J.Am.Chem.Soc.116：2661)、低聚氨基甲酸酯库(Cho等(1993)Science261：1303)和/或肽基磷酸酯库(Campbell等(1994)J.Org.Chem.59：658)通常参考Gordon等(1994)J.Med.Chem.37：1385-1401、核酸库(stratagene corp)，肽核酸库(参见例如美国专利申请号5,539,083)、抗体库(参见例如Vaughn等(1996)Nature Biotechnology 14(3)：309-314)和PCT/US96/10287)、糖类库(参见例如Liang等，(1996)Science 274：1520-1522和美国专利申请号5,593,853)以及小有机分子库(参见例如苯并二氮杂，Baum(1993)C&EN Jan 18第33页；类异戊二烯类，美国专利申请号5,549,974；吡咯烷类，美国专利申请号5,525,735和5,519,134；吗啉代化合物，美国专利申请号5,506,337；苯并二氮杂类，美国专利申请号5,288,514；等)。
用于制备组合库的装置是可购买到的(参见例如357MPS，390MPS，Advanced Chem Tech，Louisville KY；Symphony，Rainin，WoburnMa：433A Applied Biosystems，Foster City CA；9050 Plus，Millipore，Bedford，MA)。
也已经开发了许多已知的自动操纵系统用于液相化学。这些系统包括如由Takeda Chemical Industries，LTD.(Osaka，Japan)开发的自动合成装置的自动工作站和许多利用自动操纵臂的自动操纵系统(Zymate II，Zymark Corpation，Hopkinton MA；Orca，Hewlett-Packard，Palo Alto CA)，它们模拟由化学家所完成的手工合成操作。任何上述装置均适用于本发明。如果必要的话，可以对这些装置的性能和器械进行改进以便它们能够如本文所讨论的那样进行操作，这对于相关领域内的技术人员而言是显而易见的。此外，许多组合库本身可以购买得到(参见例如ComGenex，Prineton NJ；Asinex，Moscow，Russia；Tripos，Inc.，St.Louis MO；ChemStar，Ltd，Moscow，Russia；3DPharmaceuticals，Exton PA；Martek Biosciences，Columbia MD；等)。
可以使用用于判断具体化合物存在、不存在、定量或者其他性质的高通量测定方法，以便测试包括大量的潜在的治疗性化合物(潜在的调节剂化合物)的组合库。所述测定方法被设计通过使测定步骤自动化和提供来自任何方便的来源的化合物到测试仪器中(它们一般是平行进行的(例如在自动操纵测试装置的微量滴定格式板或者微量滴定板中))，用于筛选大的化学库。优选的测试方法检测CXCR3受体的增强或者抑制。
高通量筛选系统是可以购买得到的(参见例如Zymark Corp.，Hopkinton MA；Air technical Industries，Mentor OH；BeckmanInstruments，Inc.，Fullerton CA；Precision Systems，Inc.，Natick MA；等)。一般为完全自动化操作的这些系统，包括所有样品和试剂的点样，液体的分配，定时温育和在检测仪中微量滴定板的最终读数均适用于本测定。这些结构系统提供高通量和快速的运转以及很高的灵活性并且可以定做。这些系统的制造商对于用于不同的高通量系统提供了详细的方案。例如，Zymark Corp.提供了描述用于检测基因转录、配体结合等的调节筛选系统的技术手册。
实施例
以下所使用的试剂和溶剂可以由商业来源如Aldrich Chemical有限公司(Milwaukee，Wisconsin，USA)得到。在Varian Gemini 400MHzNMR分光计上记录1H-NMR光谱。显著峰值以此顺序排列：质子数、多重性(s，单峰、d，双峰、t，三峰、q，四峰、m，多重峰、brs，宽峰)和Hertz(Hz)中的偶联常数。电子电离(EI)质谱记录在Hewlett Packard 5989A质谱仪上。质谱分析结果记录为质量与电荷的比率，随后为每一个离子(在括号内)的相关丰度。在表中，单一m/e值记录了M+H(或记录为M-H)含有最常见原子同位素的离子。就一切情况而论同位素模式相对于所期望的公式。电喷射离子化(ESI)质谱分析法分析在Hewlett-Packard 1100 MSD电喷射质谱仪上、使用HPI100 HPLC作为样本分送进行。正常情况下将所述分析物以0.1mg/mL溶于甲醇中并且与分送溶剂一起将1微升灌注到质谱仪中，从100-1500道尔顿扫描。所有化合物应以阳性ESI方式、使用1∶1乙腈/含1％乙酸的水作为分送溶剂分析。以下所提供的化合物也可以以阴性ESI方式、使用2Mm NH4OAc的乙腈/水作为分送溶剂分析。
实施例1
化合物1.01的合成
化合物1.01由可购买得到的邻氨基苯甲酸经六步骤合成，得到由方法1合成的3H-喹唑啉-4-酮的实例。图式1提供合成路线的概要，对此的实验细节如下。
图式1
Figure A0182259600581
(a)丙酰氯、DMF、RT(b)AcO2、118-130℃(c)i.4-氟苯胺、CHCl3、80℃；ii.催化量的NaOH、乙二醇、130℃(d)Br2、NaOAc、HOAc、40℃(e)1-氨基-2-乙氧基乙烷、EtOH、80℃(f)癸酰氯、Net3、催化量的DMAP、1，4-二噁烷
邻氨基苯甲酸(I)                               2-丙酰基氨基-苯甲酸(II)
2-丙酰基氨基-苯甲酸(II)。用1.5小时，通过加料漏斗向室温下溶于200mL干燥DMF中的50.22g邻氨基苯甲酸(I)(370mmol，1.00当量)溶液中滴加入35.0mL丙酰氯(400mmol，1.10当量)。减慢加入速度使足够维持反应内部温度低于38℃。酰基氯加入完成后，在室温下将非均匀反应混合物搅拌2.5小时，然后倒入1600mL水中。将得到的水/DMF混合物(具有白色沉淀物)在室温下剧烈搅拌1小时，然后经真空过滤收集固体，用冷水(2×100mL)漂洗该固体。将产物在真空中经五氧化二磷干燥过夜，得到48.04g白色固体。m.p.120.1℃.1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.4Hz)，2.52(q，2H，J＝7.4Hz)，7.12(t，1H，J＝7.2Hz)，7.60(t，1H，J＝7.1Hz)，8.13(d，1H，J＝6.3Hz)，8.76(d，1H，J＝7.8Hz)ppm.MS(ESI-)192.1[M-H]-.
2-丙酰基氨基-苯甲酸(II)             2-乙基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(III)
2-乙基-苯并[d][1，3]噁嗪酮(III)。在装有蒸馏头的反应容器中，将悬浮在180mL乙酐中的46.66g 2-丙酰基氨基-苯甲酸(II)(240mmol，1.00当量)混合物加热至回流(外部温度170℃-180℃，油浴)。经1.5-2小时从反应物中蒸馏(b.p.116-118℃)出乙酸，此后乙酐开始蒸馏(b.p.136-138℃)。将该反应物平衡到室温，真空蒸馏除去乙酐；浓缩反应溶液得到浅黄色固体。用己烷研磨所述固体，经过滤收集(己烷的容积3×100mL)，然后在真空中经五氧化二磷干燥，得到33.26g浅黄色固体。
                                                  m.p.83.9℃.1H NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H，J＝7.6Hz)，2.73(q，2H，J＝7.6Hz)，7.49(t，1H，J1＝1.1Hz，J2＝7.6Hz)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(t，1H，J1＝1.5Hz，J2＝7.2Hz)，8.18(d，1H，J＝7.0Hz)ppm.MS(ESI+)176.1[MH]+.
2-乙基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(III)    2-乙基-3-(4-氟代-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(IV)
2-乙基-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(IV)。将溶于35mL氯仿中的8.50g 2-乙基-苯并[d][1，3]噁嗪酮(III)(48.5mmol，1.00当量)和6.27g 4-氟苯胺(50.9mmol，1.05当量)的溶液加热至回流12小时，此后TLC指示没有化合物III残留(Rf＝0.51，20％丙酮的己烷溶液)。在真空中除去氯仿并将得到的固体悬浮在18mL乙二醇中。将催化量的氢氧化钠(86mg，2.2mmol，0.045当量)加入到该混合物中，将混合物加热至140℃-150℃(外部温度，油浴)。10小时后，将反应物除去加热并平衡至室温；直至冷却形成沉淀物。将冷却的反应产物混合物用2mL含水5％盐酸溶液酸化并悬浮在20mL冷水中。经真空过滤收集固体，用冷水(2×50mL)和冷的异丙醇(2×50mL)漂洗。将风干的固体从异丙醇中重结晶，得到10.62g褐-白色针状物。
                                                                    m.p.178.3℃.1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.4Hz)，2.46(q，2H，J＝7.4Hz)，7.26(d，2H，J＝6.4Hz)，7.27(d，2H，J＝6.4Hz)，7.48(t，1H，J＝6.8Hz)，7.73-7.81(m，2H)，8.27(d，1H，J＝7.96Hz)ppm.MS(ESI+)269.1[MH]+.
           
Figure A0182259600601
2-乙基-3-(4-氟代-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(IV)    2-(1-溴代-乙基)-3-(4-氟代-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(V)
2-(1-溴代乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(V)。于40℃，向溶于30ml冰醋酸中的7.084g 2-乙基-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(IV)(26.40mmol，1.000当量)和2.60g乙酸钠(31.7mmol，1.20当量)的溶液中用60分钟通过加料漏斗滴加入溶于5mL冰醋酸中的1.36mL溴溶液(26.4mmol，1.00当量)。溴溶液的加入完成后，将该反应物再搅拌60分钟，此后TLC指示没有IV残留(Rf＝0.44，40％乙酸乙酯的己烷溶液)并将此非均相混合物倒入400mL水中。将得到的带有沉淀物的含水、酸性混合物在室温下剧烈搅拌2小时。经真空过滤收集沉淀物，用温水(约40℃)(2×50mL)和冷的异丙醇(50mL)漂洗。将固体在真空中经五氧化二磷干燥过夜，得到8.81g白色固体。
           m.p.179.8℃.1H NMR(CDCl3)δ2.06(d，J＝0.016p，3H)，4.55(q，0.016p，2H)，7.16(ddd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝4.8Hz，J3＝8.4Hz)，7.24(dt，1H，J1＝2.8Hz，J2＝8.0Hz)，7.28(dt，1H，J1＝2.8Hz，J2＝8.4Hz)，7.51-7.58(m，2H)，7.80-7.81(m，2H)，8.28(dt，1H，J1＝0.8Hz，J2＝8.0Hz)ppm.MS(ESI+)348.0[MH]+.
       
2-(1-溴代-乙基)-3-(4-氟代-苯基)     3-(4-氟代-苯基)-2-[-(2-甲氧基-乙基氨基)乙基]-3H-喹
      -3H-喹唑啉-4-酮(V)                                  唑啉-4-酮(VI）
3-(4-氟代苯基)-2-[1-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(VI)。将242mg 2-(1-溴代乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(V)(0.697mmol，1.00当量)和160μL 1-氨基-2-甲氧基乙烷(1.81mmol，2.60当量)的5mL无水乙醇溶液加热至回流26小时，然后在真空中浓缩除去乙醇。将得到的黄色泡沫状物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液(各25mL)之间。将分离的含水层再用二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色泡沫状物。将粗产物在硅胶(3.5cm o.d.x12cmh)上层析纯化，用5％甲醇的氯仿洗脱。合并用5％的甲醇的氯仿溶液洗脱在Rf＝0.31处的含有产物的流分并在真空中浓缩，得到220mg产物，为浅黄色泡沫状物。
NMR(CDCl3)δ1.26(d，3H，J＝6.4Hz)，2.35(brs，1H)，2.54(ddd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝6.0Hz，J3＝10.4Hz)，2.71(ddd，1H，J1＝4.0Hz，J2＝7.2Hz，J3＝11.2Hz)，3.27(s，3H)，3.36-3.45(m，2H)，3.47(q，1H，J＝6.4Hz)，7.22-7.26(m，4H)，7.46(ddd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝6.8Hz，J3＝8.0Hz)，7.71-7.78(m，2H)，8.25(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz)ppm.MS(ESI+)342.2[MH]+
          
3-(4-氟代-苯基)-2-[-(2-甲氧基-乙基氨基)乙基]-3H-喹  {1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙
               唑啉-4-酮(VI)                               基}-(2-甲氧基-乙基)-酰胺(1.01)
化合物1.01。在室温下向溶于3mL 1，4-二噁烷中的130mg 3-(4-氟代苯基)-2-[1-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(VI)(0.381mmol，1.00当量)、59μL三乙胺(0.419mmol，1.10当量)和2mg DMAP(16μmol，0.04当量)的溶液中加入79μL纯癸酰氯(0.381mmol，1.00当量)；产生无色沉淀物。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩除去二噁烷。将得到的浓缩物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液(各20mL)之间。将分离的含水层再用二氯甲烷(15mL)萃取并将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色、玻璃状油状物。将粗产物在硅胶(2.5cm o.d.x10cmh)上层析，用20-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并用5％甲醇的氯仿溶液洗脱的在Rf＝0.84处的含有产物的流分，并在真空中浓缩，得到120mg无色固体。
                                                   m.p.71.4℃.1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ0.90(t，3H，J＝7.2Hz)，1.18-1.44(m，14H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)，1.98-2.08(m，2H)，3.11(s，3H)，3.33-3.52(m，4H)，5.11(br q，1H，J＝6.0Hz)，7.32(brm，3H)，7.49(brm，1H)，7.55(ddd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，J3＝8.0Hz)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(ddd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝7.2Hz，J3＝8.4Hz)，8.15(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz)ppm.
在室温下，化合物以约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，由特征1H NMR积分测定：1H NMR峰值(CDCl3，T＝25℃)在δ次要4.78(q，1.0H，J＝7.2Hz)和δ主要5.33(q，1.2H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)496.4[MH]+
化合物1.02的合成
癸酸{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(1.02)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.02。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用1-(2-氨基乙基)吡咯烷代替2-(二甲基氨基)-1-氨基乙烷。对于化合物1.02的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR与化合物1.01的光谱相似：为约2∶1的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，其特征共振峰值在δ次要4.78(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.33(q，1.8H，J＝7.6Hz)ppm。MS(ESI+)535.4[MH]+
化合物1.03的合成
Figure A0182259600632
癸酸{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺(1.03)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.03。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用1-(2-氨基乙基)吗啉代替2-(二甲基氨基)-1-氨基乙烷。对于化合物1.03的特征数据如下：无色，粘性油状物。
                                                              1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ0.89(t，3H，J＝6.8Hz)，1.18-1.46(m，14H)，1.46(d，3H，J＝6.4Hz)，1.98-2.08(m，2H)，2.23-2.34(m，5H)，2.47(ddd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝8.8Hz，J3＝14.4Hz)，3.31(ddd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝8.4Hz，J3＝14.4Hz)，3.39-3.49(m，5H)，5.10(brq，1H)，7.32(brm，3H）7.51(brm，1H)，7.56(ddd，1H，J1＝0.8Hz，J2＝J3＝8.0Hz)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.86(ddd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝7.2Hz，J3＝8.4Hz)，8.15(dd，1H，J1＝0.8Hz，J2＝7.2Hz)ppm.
在室温下，化合物以约4∶3顺式/反式酰胺混合物的形式存在(CDCl3，T＝25℃)，其特征共振峰值在δ次要4.77(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δ主要5.33(q，1.3H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)551.5[MH]+
化合物1.04的合成
癸酸{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺(1.04)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.04。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用5-(2-氨基乙基)咪唑代替2-(二甲基氨基)-1-氨基乙烷。对于化合物1.04的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR与化合物1.01的光谱相似：为约3∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，其特征共振峰值在δ次要4.81(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.05(q，2.7H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)532.3[MH]+
化合物1.05的合成
Figure A0182259600651
2-联苯-4-基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(1.05)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.05。合成顺序按照方法1，其中在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.05的特征数据如下：黄色，粘性油状物。1H NMR与化合物1.01的光谱相似：为约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，其特征共振峰值在δ次要4.89(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.32(q，1.8H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)549.2[MH]+
化合物1.06的合成
Figure A0182259600652
联苯-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-酰胺(1.06)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.06。合成顺序按照方法1，其中在步骤f中使用联苯基碳酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.06的特征数据如下：白色固体。m.p.＝147.3℃。1H NMR与化合物1.01的光谱相似：为约3∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要5.02(brq，1.0H)和δ主要5.43(brq，3.0H)ppm。MS(ESI+)535.2[MH]+
化合物1.07的合成
癸酸{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-(3-咪唑-1-基丙基)-酰胺(1.07)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.07。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用3-(3-氨基丙基)-(3H)-咪唑代替2-(二甲基氨基)-1-氨基乙烷。对于化合物1.07的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR与化合物1.01的光谱相似：为约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.77(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.28(q，1.1H，J＝7.6Hz)ppm。MS(ESI+)546.3[MH]+
化合物1.08的合成
癸酸{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-(3-吗啉-4-基丙基)-酰胺(1.08)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.08。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用1-(3-氢基丙基)吗啉代替2-(二甲基氨基)-1-氨基乙烷。对于化合物1.08的特征数据如下：浅黄色玻璃样物。1H NMR与化合物1.01的光谱相似：为约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.77(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δ主要5.38(q，1.8H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)565.4[MH]+
化合物1.09的合成
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-苯基乙酰胺(1.09)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.09。合成顺序按照方法1，其中在步骤f中使用联苯碳酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.09的特征数据如下：白色固体。m.p.＝153℃。
                                                     1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ1.42(d，3H，J＝7.2Hz)，2.07(s，6H)，2.26(ddd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝9.2Hz，J3＝12.4Hz)，2.46(ddd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝9.2Hz，J3＝14.4Hz)，3.36(d，1H，J＝15.2Hz)，3.38(ddd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝8.8Hz，J3＝14.8Hz)，3.49(ddd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝9.2Hz，J3＝15.2Hz)，3.50(d，1H，J＝15.2Hz)，5.15(q，1H，J＝6.8Hz)，7.12(d，2H，J＝7.6Hz)，7.20(t，1H，J＝7.2Hz)，7.26(dd，2H，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)，7.36(brm，3H)，7.53(brm，1H)，7.56(ddd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝7.2Hz，J3＝8.0Hz)，7.72(d，1H，J＝7.2Hz)，7.87(ddd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝7.2Hz，J3＝8.4Hz)，8.16(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz)ppm.
在室温下，化合物以约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在(CDCl3，T＝25℃)由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.84(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.30(q，2.1H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)473.3[MH]+
化合物1.10的合成
癸酸{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)丙基]-酰胺(1.10)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.10。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用5-(2-氨基乙基)咪唑代替2-(二甲基氨基)-1-氨基乙烷。对于化合物1.10的特征数据如下：黄色，粘性油状。1H NMR与化合物1.01的光谱相似：为约3∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.77(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.37(q，1.6H，J＝6.8Hz)ppm。MSESI+)577.4[MH]+
化合物1.11的合成
Figure A0182259600681
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-对-甲苯基-乙酰胺(1.11)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.11。合成顺序按照方法1，其中在步骤f中使用(4-甲基苯基)乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.11的特征数据如下：白色固体。m.p.188.3℃ 1H NR与化合物1.09的光谱相似：为约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)由以下特征共振峰积分而得：δ次要5.02(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.47(q，1.9H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)487.3[MH]+
化合物1.12的合成
Figure A0182259600682
2-(4-溴代-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(1.12)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.12。合成顺序按照方法1，其中在步骤f中使用(4-溴代苯基)乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.12的特征数据如下：无色玻璃状物。1H NMR与化合物1.09的光谱相似：为约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δminor4.82(q，1.0H，J＝7.2Hz)和δmajor5.27(q，2.3H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)551.2[MH]+
化合物1.13的合成
2-(4-溴代-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N       N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-   基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-
     2-基}-乙基}-乙酰胺(1.12)                     Z-丙烯基-苯基)-乙酰胺(1.13)
在0℃下，向112mg 溴化锌(II)(500μmol，1.0当量)溶液中加入溶于0.5mL THF(0.5M；500μmol，1.0当量)的1.0mL 1-丙烯基溴化镁溶液。将得到的白色、混浊的混合物在0℃下搅拌60分钟，然后立即通过套管加入溶于0.5mL THF中的27mg 1.12(49μmol，1.0当量)和4mg双-dppf二氯化钯(II)(5μmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后加热至60℃(外部温度，油浴)以促使所述反应完成。在60℃下2小时后，将5mL饱和氯化铵水溶液加入到冷却(0℃)的反应混合物中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取含水层并将合并的有机分离物经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩得到黄色膜状物。将该粗产物经快速柱层析在硅胶(3.5cm o.d.x10cmh)上纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到8mg产物烯烃，为无色膜状物。该产物以烯烃异构体的混合物的形式存在，将该混合物经制备性HPLC(反相，CH3CN∶H2O)分离。在反式烯烃异构体1.14以前洗脱出化合物1.13。1H NMR与化合物1.09的光谱相似：约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ主要4.85(q，1.9H，J＝6.8Hz)和δ次要5.13(q，1.0H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)513.2[MH]+
化合物1.14的合成
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-E-丙烯基-苯基)-乙酰胺(1.14)
以与化合物1.12一致的方法制备化合物1.14并经制备性HPLC分离并将第二种产物洗脱。1H NMR与化合物1.09的光谱相似：约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ主要4.83(q，1.8H，J＝7.2Hz)和δ次要5.12(q，1.0H，J＝7.6Hz)ppm。MS(ESI+)513.2[MH]+
化合物1.15的合成
    
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代  N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代
 -3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-E/Z-丙烯基-苯    -3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-丙基-苯基)-乙酰
         基)-乙酰胺(1.13和1.14)                                         胺(1.15)
在室温下，将氢气通过气囊引入经过氮清洗、抽空的烧瓶中，该瓶中装有悬浮在2.0mL甲醇中的4.8mg 1.13和1.14(9.4μmol，1.0当量)和5.0mg披钯活性碳(10％wtPd；4.7μmol，0.5)。将该反应物在室温下搅拌18小时，然后通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，然后经硅胶柱层析(2.0cm o.d.x8cmh)纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱。在真空中浓缩含有产物的流分，得到4.5mg无色膜状物。1H NMR与化合物1.09的光谱相似：约3∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ主要4.83(q，1.4H，J＝6.8Hz)和δ次要5.20(q，1.0H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)515.3[MH]+
化合物1.16的合成
  
Figure A0182259600711
2-(4-溴代-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-      N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4’-氟代-联苯-4-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-   基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹
        2-基]-乙基}-乙酰胺(1.12)                  唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(1.16)
将27.0mg 1.12(49.0μmol，1.00当量)、34.0mg 4-氟代苯基硼酸(245.0μmol，5.00当量)和3.0mg四(三苯膦)钯(0)(2.5μmol，0.05当量)的3.0mL甲苯和3.0mL 2M碳酸钠水溶液的脱气(3×冰冻-抽空-融化循环)的双相混合物加热至100℃(外部温度，油浴)。4小时后，MS指示没有化合物1.12残留并将分离的含水层用50％乙酸乙酯的己烷(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物。将粗制物经硅胶柱层析(3.5cm o.d.x12cmh)纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱。合并含有产物的流分在真空中浓缩，得到27.0mg产物，为无色、粘性油状物。1H NMR与化合物1.09的光谱相似：约3∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ主要4.90(q，1.3H，J＝7.2Hz)和δ次要5.30(q，1.0H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)567.2[MH]+
化合物1.17的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺(1.17)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.17。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用2-甲氧基-1-氨基乙烷代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.17的特征数据如下：米黄色固体。m.p.＝153.8℃。1H NMR与化合物1.09的光谱相似：约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.89(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δ主要5.33(q，1.8H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)536.2[MH]+
化合物1.18的合成
Figure A0182259600722
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺(1.18)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.18。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用1-(2-氨基乙基)吗啉代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.18的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR与化合物1.09的光谱相似：约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.88(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.32(q，1.7H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)591.3[MH]+
化合物1.19的合成
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(1.19)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.19。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.19的特征数据如下：浅黄色、玻璃样固体。m.p.＝150.6℃
                                                                  1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ0.98(t，3H，J＝6.8Hz)，1.43(d，3H，J＝6.8Hz)，3.29-3.63(m，8H)，5.18(q，1H，J＝6.0Hz)，7.20(d，2H，J＝7.6Hz)，7.27-7.36(m，3H)，7.41-7.47(m，3H)，7.49-7.64(m，6H)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(ddd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.2Hz，J3＝8.6Hz)，8.15(d，1H，J＝8.0Hz)ppm.
在室温下化合物以约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.87(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.33(q，2.1H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)550.2[MH]+
化合物1.20的合成
Figure A0182259600741
2-联苯-4-基-N-(2-氰基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-34-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(1.20)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.20。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用3-氨基丙腈代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.20的特征数据如下：无色玻璃状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δA4.94(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δB5.14(q，1.0H，J＝7.6Hz)ppm。MS(ESI+)530.2[MH]+
化合物1.21的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-异丙氧基-乙基)-乙酰胺(1.21)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.21。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用2-异丙氧基-1-氨基乙烷代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.21的特征数据如下：暗黄色玻璃状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约3∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.88(q，1.0H，J＝6.7Hz)和δ主要5.30(q，2.9H，J＝7.0Hz)ppm。MS(ESI+)564.2[MH]+
化合物1.22的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(1.22)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.22。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用2-氨基甲基吡啶代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷，并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.22的特征数据如下：无色玻璃状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δA5.13(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δB5.46(q，1.0H，J＝8.0Hz)ppm。MS(ESI+)569.3[MH]+
化合物1.23的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺(1.23)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.23。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用2-氨基甲基吡啶代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.23的特征数据如下：无色玻璃状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δA5.13(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δB5.46(q，1.0H，J＝8.0Hz)ppm。MS(ESI+)569.3[MH]+
化合物1.24的合成
Figure A0182259600761
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(3-咪唑-1-基丙基)-乙酰胺(1.24)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.24。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用3-(3-氨基丙基)咪唑代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用联苯基乙酰氯代替癸酰氯。对于化合物1.24的特征数据如下：无色油状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δA4.89(q，1.0H，J＝6.6Hz)和δB5.29(q，1.1H，J＝7.1Hz)ppm。MS(ESI+)569.3[MH]+
化合物1.25的合成
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟    2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟
 代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙         代-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰
         基}-乙酰胺(1.19)                                  胺(1.25)
在40℃(外部温度，油浴)下，向悬浮在3.0mL冰醋酸中的175mg1.19(318μmol，1.00当量)和500mg锌粉(7.65mmol，24.0当量)的混合物中加入约200μL浓盐酸水溶液(通过移液吸管5滴，18M；3.6mmol)。使得到的米黄色、混浊的反应混合物放出气体并在40℃下搅拌15分钟，然后倾出悬浮的固体/锌并用浓氢氧化钠水溶液中和至pH＞12。用二氯甲烷(3×20mL)提取碱水溶液。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩得到无色油状物。将粗制物经柱层析在硅胶(3.5cm o.d.x10cmh)上纯化，用2％甲醇的氯仿溶液洗脱。合并用10％甲醇的氯仿溶液洗脱在Rf＝0.52处的含有产物的流分，在真空中浓缩得到83mg无色油状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.62(q，1.0H，J＝7.1Hz)和δ主要5.31(q，2.1H，J＝7.0Hz)ppm。MS(ESI+)536.3[MH]+
化合物1.26的合成
Figure A0182259600771
N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺(1.26)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.26。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用(4-三氟代甲基苯基)乙酸与EDC和催化的HOBT代替癸酰氯。对于化合物1.26的特征数据如下：无色油状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约5∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.85(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.33(q，2.6H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)542.2[MH]+
化合物1.27的合成
N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺(1.27)
根据以上所述化合物1.01的合成方法制备化合物1.27。合成顺序按照方法1，其中在步骤e中使用3-甲基氨基吡啶代替2-(N，N-二甲基氨基)-1-氨基乙烷并在步骤f中使用(4-三氟代甲基苯基)乙酸与EDC和催化的HOBT代替癸酰氯。对于化合物1.27的特征数据如下：无色油状物。1H NMR与化合物1.19的光谱相似：约6∶5顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，由以下特征共振峰积分而得：δ次要4.99(q，1.0H，J＝6.6Hz)和δ主要5.37(q，1.2H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)561.2[MH]+
化合物1.28的合成
[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基]-2-(吡咯烷-1-基乙基)-酰胺1.28
根据1.01的合成方法制备化合物1.28。
MS(ESI+)533.3，534.3，1H NMR(DMSO，T＝140℃)0.87(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(m，14H)，1.66(m，4H)，2.22(m，2H)，2.49-2.76(m，6H)，3.51(t，2H，J＝3.3Hz)，3.87(s，3H)，4.24(s，2H)，7.11(m，2H)，7.31(m，2H)，7.51(m，1H)，7.60(m，1H)，7.80(m，1H)，8.13(m，1H)，MS(ESI+)533.8(MH+).
化合物1.29的合成
癸酸{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺1.29
根据1.01的合成方法制备化合物1.29。无色粘性油状物；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.82(q，1H，J＝7.5Hz)，5.37(q，1H，J＝7.5Hz)。MS(ESI+)547.2[MH]+。C23H28N4O2的分析计算值：C 72.49，H 8.48，N 10.25。实测值C 72.62，H 8.44，N10.12。
化合物1.30的合成
2-联苯-4-基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺1.30
根据1.01的合成方法制备化合物1.30。黄色固体。顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：1.40(d，3H，J＝6.8Hz)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)。MS(ESI+)561.2[MH]+。
化合物1.31的合成
Figure A0182259600801
癸酸{1-[3-(4-异丙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺1.31
根据1.01的合成方法制备化合物1.31。无色粘性油状物。顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.88(q，1H，J＝7.2Hz)，5.38(q，1H，J＝7.2Hz)。MS(ESI+)575.5[MH]+。C35H50N4O3的分析计算值：C 73.14，H 8.77，N 9.75。实测值C 72.45，H 8.75，N9.08。
化合物1.32的合成
Figure A0182259600802
癸酸{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-(2-甲氧基-乙基)-酰胺1.32
根据1.01的合成方法制备化合物1.32。无色粘性油状物。顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(2/3)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.87(q，1H，J＝7.2Hz)，5.38(q，1H，J＝7.2Hz)。MS(ESI+)522.3[MH]+。C31H43N3O4的分析计算值：C 71.37，H 8.31，N 8.05。实测值C 71.13，H 8.42，N8.02。
化合物1.33的合成
Figure A0182259600811
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(3-氟代-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺1.33
根据1.01的合成方法制备化合物1.33。黄色固体m.p.96.9℃，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.87(q，1H，J＝7.2Hz)，5.38(q，1H，J＝7.2Hz)。MS(ESI+)605.3[MH]+。C37H37FN4O3.C4H8O2的分析计算值：C 71.08，H 6.55，N 8.09。实测值C71.96，H 6.19，N 8.47。
化合物1.34的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺1.34
根据1.01的合成方法制备化合物1.34。白色固体m.p.116.3℃顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.96(q，1H，J＝7.2Hz)，5.38(q，1H，J＝7.2Hz)。MS(ESI+)587.3[MH]+。C37H38N4O3的分析计算值：C 75.74，H 6.53，N 9.55。实测值C 75.05，H6.56，N 9.35。
化合物1.35的合成
Figure A0182259600821
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(3-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺1.35
根据1.01的合成方法制备化合物1.35。黄色固体。顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(3/8)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.89(m，1H)，5.38(m，1H)。MS(ESI+)575.3[MH]+。C36H35FN4O2.C4H8O2的分析计算值：C 72.49，H 6.54，N 8.45。实测值C 72.77，H 6.10，N 8.89。
化合物1.36的合成
2-(4-苄氧基-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺1.36
根据1.01的合成方法制备化合物1.36。白色固体；m.p.61.3℃。顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.92(q，1H，J＝7.2Hz)，5.32(q，1H，J＝7.2Hz)。MS(ESI+)591.3[MH]+。C36H38N4O4的分析计算值：C 73.20，H 6.48，N 9.48。实测值C 72.92，H6.46，N 9.29。
化合物1.37的合成
Figure A0182259600831
N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺1.37
根据1.01的合成方法制备化合物1.37。白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/2)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.86(q，1H，J＝7.2Hz)，5.32(q，1H，J＝7.2Hz)。MS（ESI+)515.3[MH]+。C31H35FN4O2的分析计算值：C 72.35，H 6.85，N 10.89。实测值C 72.11，H 6.92，N10.71。
化合物1.38的合成
2-(4-丁氧基-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺1.38
根据1.01的合成方法制备化合物1.38。白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1.7)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.85(q，1H，J＝7.2Hz)，5.30(q，1H，J＝7.2Hz)。MS(ESI+)545.3[MH]+。C32H37FN4O3的分析计算值：C 70.57，H 6.85，N 10.29。实测值C 70.33，H 6.90，N10.13。
化合物1.39的合成
2-联苯基-4-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-N-(2-乙基)-1.39
根据1.01的合成方法制备化合物1.39。白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.95(q，1H，J＝7.2Hz)，5.32(q，1H，J＝7.2Hz)。MS(ESI+)562.3[MH]+。C35H35N3O4的分析计算值：C 74.84，H 6.28，N 7.48。实测值C 74.56，H 6.26，N 7.30。
化合物1.40的合成
Figure A0182259600842
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-丁氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-丙基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺1.40
根据1.01的合成方法制备化合物1.40。白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(2/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.70(m，1H)，5.38(t，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)604.3[MH]+。C38H41N3O4的分析计算值：C 75.60，H 6.84，N 6.96。实测值C 74.98，H 6.82，N 6.72。
化合物1.42的合成
Figure A0182259600851
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-碘代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺1.42
根据1.01的合成方法制备化合物1.42。白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/2)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.86(q，1H，J＝7.3Hz)，5.30(q，1H，J＝7.3Hz)。MS(ESI+)644.2[MH]+。C33H30IN3O3的分析计算值：C 61.59，H 4.70，N 6.53。实测值C 61.63，H 4.73，N 6.36。
化合物1.43的合成
Figure A0182259600852
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺1.43
将1.42(1mmol，0.643g)和CuCN(3mmol，0.27g)的10ml DMF中的混合物加热至130℃10小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2中，用水、盐水洗涤有机层，经NaSO4干燥并在真空中除去，得到粘石油，将粘石油经层析纯化，得到白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/2)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.75(q，1H，J＝7.3Hz)，5.28(q，1H，J＝7.3Hz)。MS(ESI+)543.2[MH]+。C34H30N4O3的分析计算值：C 75.26，H 5.57，N 10.32。实测值C 75.00，H 5.59，N 10.19。
化合物1.44的合成
Figure A0182259600861
2-联苯-4-基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-[1-(4-氧代-3-吡啶-4-基甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-乙酰胺1.44
根据1.01的合成方法制备化合物1.44。白色固体。
1H NMR(CDCl3)1.40(d，3H，J＝7.3Hz)，3.05(m，1H)，3.12(s，3H)，3.25(m，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.77(d，1H，J＝15Hz)，3.9(d，1H，J＝15Hz)，5.08(d，1H，12Hz)，5.88(m，2H)，7.28-7.35(m，5H)，7.42(m，2H)，7.57(m，5H)，7.72(m，1H)，7.80(m，1H)，8.32(m，1H)，8.55(m，2H).MS(ESI+)533.3(MH+).
化合物1.45的合成
4-(2-{1-[(联苯-4-基-乙酰基)-(2-甲氧基-乙基)氨基]-乙基}-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苯甲酰胺1.45
将1.43(0.1mmol，0.054g)和30％H2O2(0.6mmol)在1mL DMF和1ml二噁烷中的混合物在室温下搅拌1小时。常规处理后得到白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/2)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.95(q，1H，J＝7.3Hz)，5.15(q，1H，J＝7.3Hz)。MS(ESI+)561.3[MH]+。C34H32N4O4.C4H8O的分析计算值：C 70.35，H 6.21，N 8.64。实测值C 70.98，H 5.99，N 9.14。
化合物1.47的合成
Figure A0182259600871
2-联苯-4-基-N-(2-羟基-乙基)-N-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺1.47
根据1.01的合成方法制备化合物1.47，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/17)，由1H NMR(CDCl3)测定：1.35(d，3H，J＝7.3Hz)，1.42(d，3H，J＝7.3Hz)。MS(ESI+)534.2[MH]+。C33H31N3O4的分析计算值：C 74.28，H 5.86，N 7.87。实测值C 73.83，H 5.93，N 7.73。
化合物1.48的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-乙氧基-乙基)-乙酰胺1.48
根据21的合成方法制备化合物1.48。白色固体；顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/5)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.72(q，1H，J＝7.0Hz，5.25(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)557.3[MH]+。C35H32N4O3的分析计算值：C 75.52，H 5.79，N 10.06。实测值C 75.03，H 5.92，N 9.96。
化合物1.49的合成
Figure A0182259600881
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺1.49
根据1.01的合成方法制备化合物1.49。白色固体，m.p.98.1℃，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.72(q，1H，J＝7.0Hz)，5.25(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)576.3[MH]+。C36H37N3O4的分析计算值：C 75.11，H 6.48，N 7.30。实测值C 75.08，H6.59，N 7.27。
化合物1.50的合成
Figure A0182259600882
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺1.50
根据1.01的合成方法制备化合物1.50。白色固体，
1H NMR(CDCl3)1.24(d，3H，J＝6.8Hz)，1.46(t，3H，J＝6.9Hz)，3.64(s，2H)，4.09(q，2H，J＝6.9Hz)，4.83(m，1H)，6.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.17(m，1H)，7.35-7.61(m，7H)，7.63(m，5H)，8.25(m，1H).MS(ESI+)504.2(MH+).C32H29N3O3的分析计算值：C 76.32，H 5.80，N 8.34。实测值C 75.85，H5.88，N 8.14。
化合物1.51的合成
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-苯基-甲基}-乙酰胺1.51
根据1.01的合成方法制备化合物1.51。白色固体，
1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H，J＝7.0Hz)，1.40(t，3H，J＝6.92Hz)，2.81(m，2H)，3.18(m，2H)，3.80(m，2H)，3.91(d，1H，J＝15Hz)，4.0(m，2H)，4.03(d，1H，J＝15Hz)，6.11(m，1H)，6.42(m，1H)，6.47(m，1H)，7.01(m，3H)，7.22-7.58(m，14H)，7.64(m，1H)，7.75(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8Hz).MS(ESI+)638.3(MH+).C41H39N3O4的分析计算值：C 77.21，H 6.16，N 6.59。实测值C 77.28，H6.15，N 6.58。
化合物1.52的合成
2-(4-溴代-苯基)-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧   N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺     3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙
                     1.52                                              酰胺1.53
以与1.01合成所用方法类似的方法合成化合物1.53。在氮气氛下，将吡啶-4-硼酸(0.053g，0.43mmol)、1.52(0.050g，0.087mmol)和Pd(PPPh3)4(0.010g，0.009mmol)的甲苯(4mL)和3M Na2CO3(4mL)混合物加热至110℃3小时。用水洗涤有机层，经NaSO4干燥并蒸发得到油状物，将该油状物经层析纯化，得到化合物1.53，为白色固体(15mg)。MS(ESI+)577.3[MH]+。
化合物1.54的合成
2-(3’，4’-二氟代-联苯-4-基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-乙氧基-乙基)-乙酰胺1.54
在氮气氛下，将3，4-二氟代苯基硼酸(0.131g，0.83mmol)、化合物1.52(0.050g，0.087mmol)和Pd(OAc)2(0.016g，0.071mmol)的DME(3mL)和3M Na2CO3(2mL)混合物加热至90℃3小时。用CH2Cl2萃取含水层将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经层析纯化，得到白色固体(71mg)。
1H NMR(DMSO，T＝140℃)0.96(d，3H，J＝6.8Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，1.42(d，3H，J＝6.4Hz)，3.31-3.56(m，8H)，4.13(q，2H，J＝6.8Hz)，5.16(q，1H，J＝6.4Hz)，7.05(br，2H)，7.18-7.61(m，10H)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.84(t，1H，J＝6.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz).
在室温下，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.95(q，1H，J＝6.8Hz)，5.35(q，1H，J＝6.8Hz)。MS(ESI+)612.2[MH]+。C36H35F2N3O4的分析计算值：C 70.69，H 5.77，N 6.87。实测值C 70.22，H 5.71，N 6.81。
化合物1.55的合成
Figure A0182259600911
2-[1-(2-乙氧基-乙基氨基)-乙基]-3-(4-乙氧基-   N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-
      苯基)-3H-喹唑啉-4-酮                     4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2，2，2-三
                                                          氟代-乙酰胺1.55
在室温下，将三氟乙酐(0.024g，0.113mmol)滴加入到胺(0.036g，0.094mmol)和Et3N(0.014g，0.142mmol)的CH2Cl2混合物中。搅拌1小时后，用水、盐水洗涤有机层，经NaSO4干燥并在真空中除去得到油状物，将该油状物经层析纯化，得到无色油状物，化合物1.55。
                                                        1H NMR(CDCl3)1.06(t，3H，J＝7.04Hz)，1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，1.54(d，3H，J＝7Hz)，3.38(m，2H)，3.58(t，2H，J＝6.2Hz)，3.70(t，2H，J＝6.2Hz)，4.08(m，2H)，5.19(q，1H，J＝7Hz)，7.01(m，2H)，7.14(m，1H)，7.32(m，1H)，7.51(m，1H)，7,77(m，2H)，8.27(d，1H，J＝7.3Hz)MS(ESI+)478.3(MH+).
实施例2
化合物2.01的合成
以五步骤由可购买得到的2-氨基-6-甲基-苯甲酸进行的2.01的合成是由方法2合成3H-喹唑啉-4-酮的实例(参见以下流程2)。
流程2
(a)丙酰氯、DMF、RT，(b)PCl3、4-氟苯胺、甲苯、110℃(c)Br2、NaOAc、HOAc、40℃(d)1-(3-氨基乙基)吗啉、EtOH、80℃(e)联苯乙酰氯、Net3、催化量的DMAP、1，4-二噁烷
2-氨基-6-甲基-苯甲酸(VII)    2-甲基-6-丙酰基氨基-苯甲酸(VIII)
2-甲基-6-丙酰基氨基-苯甲酸(VIII)。用30分钟，通过漏斗向室温下的溶于25mL干燥DMF中的4.35g 2-氨基-6-甲基-苯甲酸(VII)(28.8mmol，1.00当量)的溶液中滴加入2.75mL丙酰氯(31.7mmol，1.10当量)。完成加入酰基氯后，将非均相反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入200mL水中。将所得到的带有白色沉淀物的水/DMF混合物在室温下剧烈搅拌1小时，此后经真空过滤收集固体，用冷水(2×50mL)漂洗该固体。将所述白色固体在真空中经五氧化二磷干燥过夜，得到4.65g白色固体。
                        m.p.152.5℃.1H NMR(d6-DMSO)δ1.06(t，3H，J＝7.6Hz)，2.29(q，2H，J＝7.6Hz)，2.35(s，3H)，7.04(d，1H，J＝7.6Hz)，7.30(ddd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，9.57(s，1H)，13.18(brs，1H)ppm.MS(ESI+)206.1[M-H]-.
Figure A0182259600931
2-甲基-6-丙酰基氨基-苯甲酸(VIII)    2-乙基-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-
                                                      酮(IX)
2-乙基-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(IX)。用30分钟，通过加料漏斗向4.266g 2-甲基-6-丙酰基氨基-苯甲酸(VIII)(20.58mmol，1.00当量)和2.14mL 4-氟苯胺(22.6mmol，1.10当量)悬浮在35mL甲苯中的混合物中滴加入1.08mL三氯化磷(12.3mmol，0.598当量)的10mL甲苯溶液。将所得到的非均相混合物加热至回流20小时，然后冷却至室温并用100mL甲苯稀释。向室温下的反应混合物中加入100mL 10％碳酸钠水溶液并将得到的两相物剧烈搅拌直至所有固体溶解。在真空中除去甲苯，产生沉淀物。经过滤收集固体，用水(2×75mL)漂洗。将风干的固体从异丙醇中重结晶纯化，得到3.31g无色薄片状物，在真空中经五氧化二磷干燥。
                                                             m.p.170.0℃.1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H，J＝7.6Hz)，2.44(q，2H，J＝7.6Hz)，2.84(s，3H)，7.25(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝6.4Hz)，7.27(2xd，2x2H，J＝6.4Hz)，7.58(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz)，7.63(dd，1H，J1＝J2＝8.0Hz)ppm.MS(ESI+)283.2[MH]+.
2-乙基-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-    2-(1-溴代-乙基)-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-
                  酮(IX)                                  喹唑啉-4-酮(X)
2-(1-溴代-乙基)-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(X)。用30分钟，在40℃(外部温度，油浴)下通过加料漏斗向1.969g 2-乙基-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(IX)(6.974mmol，1.000当量)和0.687g乙酸钠(8.37mmol，1.20当量)的28mL冰醋酸的混合物中滴加入溶于5mL冰醋酸中的0.372mL溴化物(7.32mmol，1.05当量)溶液。2小时后将反应溶液倒入250mL水中。将所得到混合物在室温下剧烈搅拌1小时，此后经真空过滤收集沉淀物，用温(约40℃)水(3×50mL)漂洗。将固体在真空中经五氧化二磷干燥过夜，得到2.19g白色固体。m.p.加热下分解。
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ2.04(d，3H，J＝6.8Hz)，2.82(s，3H)，4.51(q，1H，J＝6.8Hz)，7.15(ddd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝4.4Hz，J3＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝10.8Hz)，7.25-7.31(m，2H)，7.56(ddd，J1＝2.8Hz，J2＝4.8Hz，J3＝8.8Hz)，7.64(2xd，2x1H，J＝5.2Hz)ppm.MS(ESI+)361.1[MH]+.
       
2-(1-溴代-乙基)-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-    3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-
                  4-酮(X)                                    乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(XI)
3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(XI)。将0.283g 2-(1-溴代-乙基)-3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(XI)(0.784mmol，1.000当量)和0.165mL 1-(2-氨基乙基)吗啉(1.25mmol，1.60当量)的5mL乙醇混合物加热至回流。20小时后，在真空中除去乙醇并将浓缩部分分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液(各20mL)之间。再用二氯甲烷(15mL)萃取分离的含水层并将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩得到黄色泡沫状物。将该粗制物经硅胶层析(3.5cm o.d.x12cmh)上纯化，用5％甲醇的氯仿液洗脱。合并含有产物的流分并在真空中浓缩，得到257mg浅黄色固体。
                 m.p.192.9℃.1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝6.4Hz)，2.26-2.34(m，3H)，2.38-2.44(m，1H)，2.46-2.52(m，2H)，2.56-2.70(m，2H)，2.82(s，3H)，3.39(q，1H，J＝6.4Hz)，3.70-3.80(m，4H)，7.18-7.29(m，5H)，7.46(dd，1H，J1＝0.8Hz，J2＝8.0Hz)，7.61(dd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝7.8Hz)ppm.MS(ESI+)411.2[MH]+
        
Figure A0182259600951
3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-  2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-4-氧代-
         乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(XI)                      3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)乙
                                                                       酰胺(2.01)
化合物2.01。向室温下的溶于3mL二氯甲烷中的127mg 3-(4-氟代-苯基)-5-甲基-2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(XI)(0.309mmol，1.00当量)、0.084mL三乙胺(0.618mmol，2.00当量)和2.0mg DMAP(0.016mmol，0.052当量)溶液中加入107mg联苯基乙酰氯(0.463mmol，1.50当量)。将澄清的、淡黄色-反应混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入10mL饱和碳酸氢钠水溶液中。用第二份体积的二氯甲烷(20mL)萃取分离的含水层。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩得到橙色油状物。将该粗制物经层析在硅胶(3.5cm o.d.x10cmh)上纯化，用2％甲醇的氯仿溶液洗脱。合并在Rf＝0.48，5％甲醇的氯仿溶液中含有产物的流分并在真空中浓缩，得到115mg浅黄色、粘性油状物。
                                          1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ1.44(d，3H，J＝6.4Hz)，2.28-2.42(m，5H)，2.50-2.60(m，1H)，2.77(s，3H)，3.38-3.64(m，8H)，5.12(q，1H，J＝6.8Hz)，7.20(m，2H)，7.27-7.38(m，5H)，7.40-7.47(m，3H)，7.51-7.56(m，3H)，7.58-7.64(m，2H)，7.68(dd，1H，J1＝J2＝7.6Hz)ppm.
在室温下，以顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(约3∶2)形式存在，由1H NMR(CDCl3；T＝25℃)测定：δ4.84(q，1.0H，J＝6.8Hz)&5.28(q，1.4H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)605.3[MH]+。
化合物2.02的合成
2-联苯-4-基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}乙酰胺(2.02)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.02。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸。对于化合物2.02的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR类似与化合物2.01的光谱：约3∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，其特征共振峰值在δ次要4.89(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.28(q，2.8H，J＝7.6Hz)ppm。MS(ESI+)579.3[MH]+
化合物2.03的合成
Figure A0182259600971
2-联苯-4-基-N-{1-[8-氯代-3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺(2.03)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.03。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用2-氨基-3-氯代-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸。对于化合物2.03的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约3∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)，其特征共振峰在δ次要4.89(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δ主要5.23(q，2.7H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)625.3[MH]+
化合物2.04的合成
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.04。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用2-氨基-3-甲基-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸。对于化合物2.04的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约3∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)，其特征共振峰在δ次要4.92(q，1.0H，J＝6.7Hz)和δ主要5.35(q，1.7H，J＝7.3Hz)ppm。MS(ESI+)605.3[MH]+
化合物2.05的合成
Figure A0182259600981
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.05。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用2-氨基-6-氯代-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基-苯甲酸。对于化合物2.05的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)，其特征共振峰在δ次要4.84(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.21(q，2.0H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)625.3[MH]+
化合物2.06的合成
Figure A0182259600982
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[5-氟代-3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(2.06)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.06。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用2-氨基-6-氟代-苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸和在步骤d中使用2-乙氧基-1-氨基丙烷代替1-(2-氨基乙基)吗啉。对于化合物2.06的特征数据如下：无色、粘性油状物。
1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约5∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)，其特征共振峰在δ次要4.87(q，1.0H，J＝6.7Hz)和δ主要5.27(q，2.5H，J＝7.0Hz)ppm。MS(ESI+)568.2[MH]+
化合物2.07的合成
Figure A0182259600991
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[5-甲基-3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(2.07)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.07。合成顺序按照方法2，其中在步骤d中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替1-(2-氨基乙基)吗啉。对于化合物2.07的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)，其特征共振峰在δ次要4.85(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.29(q，1.8H，J＝6.6Hz)ppm。MS(ESI+)564.3[MH]+
化合物2.08的合成
Figure A0182259600992
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺(2.08)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.08。合成顺序按照方法2，其中在步骤b中使用4-乙氧基苯胺代替4-氟苯胺和在步骤d中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替1-(2-氨基乙基)吗啉。对于化合物2.08的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)，其特征共振峰在δA4.95(q，1.1H，J＝6.8Hz)和δB5.35(q，1.0H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)590.3[MH]+
化合物2.09的合成
Figure A0182259601001
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氰基-苯基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-丙基}-N-(2-乙氧基-乙基)-乙酰胺(2.09)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.09。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用丁酰氯代替丙酰氯和在步骤b中使用4-氰基苯胺代替4-氟苯胺，在步骤d中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替1-(2-氨基乙基)吗啉。对于化合物2.09的特征数据如下：无色、粘性油状物。1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约4∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)，其特征共振峰在δ次要4.39(dd，1.0H，J1＝4.4Hz，J2＝10.0Hz)和δ主要5.31(dd，3.9H，J1＝J2＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)585.3[MH]+
化合物2.10的合成
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-乙酰胺(2.10)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.10。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用2-氨基烟酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸，在步骤b中使用4-乙氧基苯胺代替4-氟苯胺，在步骤d中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替1-(2-氨基乙基)吗啉。对于化合物2.10的特征数据如下：浅黄色、粘性油状物。1H NMR与化合物2.01的光谱相似：为约1∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3；T＝25℃)特征共振峰在δ次要5.04(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δ主要5.41(q，1.0H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)577.3[MH]+
化合物2.11的合成
2-联苯-4-基-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-丙基}-乙酰胺(2.11)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.11。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用丁酰氯代替丙酰氯，在步骤b中使用4-乙氧基苯胺代替4-氟苯胺，在步骤d中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替1-(2-氨基乙基)吗啉。对于化合物2.11的特征数据如下：无色、粘性油状物。
                   1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ0.80(t，3H，J＝7.6Hz)，0.94(t，3H，J＝6.8Hz)，1.35(t，3H，J＝6.8Hz)，1.59-1.70(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.77(s，3H)，3.22-3.42(m，4H)，3.47-3.65(m，2H)，4.10(q，2H，J＝6.8Hz)，5.01(brq，1H)，6.98-7.12(m，2H)，7.15-7.27(m，4H)，7.29-7.36(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.59-7.63(m，2H)，7.67(dd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝7.8Hz)ppm.
在室温下，化合物以约5∶3顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，1H NMR(CDCl3；T＝25℃)δ主要4.65(dd，1.7H，J1＝4.8Hz，J2＝10.0Hz)和δ次要5.39(dd，1.0H，J1＝J2＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)604.2[MH]+
化合物2.12的合成
N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺(2.12)
根据以上所述化合物2.01的合成方法制备化合物2.12。合成顺序按照方法2，其中在步骤a中使用2-氨基烟酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸，在步骤b中使用4-乙氧基苯胺代替4-氟苯胺，在步骤d中使用2-乙氧基-1-氨基乙烷代替1-(2-氨基乙基)吗啉，在步骤e中使用4-三氟甲基苯基乙酸代替联苯基乙酰氯。对于化合物2.12的特征数据如下：无色、粘性油状物。
                                              1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ0.96(T，3H，J＝7.2Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，1.47(d，3H，J＝6.4Hz)，3.29-3.40(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，3.54-3.64(m，2H)，4.11(q，2H，J＝6.8Hz)，5.20(q，1H，J＝7.2Hz)，7.00-7.10(m，2H)，7.23-7.41(m，4H)，7.53-7.60(m，3H)，8.50(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.00(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝4.4Hz)ppm.
在室温下，化合物以约3∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，1H NMR(CDCl3；T＝25℃)δ次要5.00(q，1.0H，J＝6.0Hz)和δ主要5.38(q，1.4H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)569.3[MH]+
实施例3
化合物3.01的合成
经过五个步骤由可购买得到的起始原料进行的化合物3.01的合成提供了对映体过量形式的3H-喹唑啉-4-酮合成的实例。流程3提供了合成途径的概要，以下是其实验的详述。
流程3
Figure A0182259601031
a.P(OPh)3、吡啶、55℃、14小时；b.对-氨基苯乙醚、55℃、1小时c.TMSI、MeCN、25℃、1小时；d.3-吡啶甲基氯盐酸盐、KI、K2CO3、DMPU；e.4-三氟甲基苯乙酸、EDC、HOBT、CH2Cl2；f.HCl、CH2Cl2、Et2O。
(R)-2-(1-N-BOC-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮XII)。在室温下，向邻氨基苯甲酸(411mg，3.0mmol，1.0当量)和N-BOC-D-丙氨酸(568mg，3.0mmol，1.0当量)的3.0mL无水吡啶溶液中加入0.96mL三苯膦(1.14g，3.6mmol，1.2当量)。将所得到的黄色溶液在50℃下搅拌20小时。通过注射器加入对-氨基苯乙醚(453mg，3.3mmol，1.1当量)。将该反应混合物在50℃下再搅拌2小时，冷却至室温并在真空中蒸发以除去大部分吡啶。将溶于15mL乙醚中的残余物连续用9mL 5％磷酸水溶液洗涤两次，用9mL 1M NaOH洗涤两次，用5mL pH7磷酸盐缓冲液(0.5M KH2PO4和0.5M K2HPO4)洗涤一次并用9mL盐水洗涤一次。经Na2SO4干燥有机层并在真空中蒸发得到棕色残余物，将该残余物从3mL EtOAc和12mL庚烷混合物中重结晶，得到0.51g化合物XII，为白色固体。在真空中浓缩母液得到棕色残余物，将该残余物从1mL EtOAc和4mL庚烷混合物中重结晶，得到第二批0.13g化合物XII，为浅黄色固体。
                                                               m.p.143.7℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.32(s，9H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，4.24(m，1H)，7.09(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)ppm.MS(ESI+)m/z410.2[M+H]+.
(R)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(XIII)。用15分钟，通过注射器向XII(9.39g，22.9mmol，1.0当量)的45mL无水乙腈悬浮液中滴加入3.43mL碘代三甲基硅烷(4.82g，24.1mmol，1.05当量)。在室温下搅拌另外45分钟后，所有起始原料XII已耗尽。将得到的混合物分配在50mL 1M NH4OH和90mL乙醚之间。将含水层用30mL乙醚萃取两次。将合并的乙醚萃取液用40mL盐水洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发得到灰色固体。将该粗产物从25mL二噁烷中重结晶，得到4.2gXIII，为白色固体。在真空中浓缩母液得到浅灰色固体，将该固体用15mL乙醚研磨，得到1.8g附加产物，为灰白色固体。总产量是6.0g。
                               m.p.179.9℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(brs，2H)，3.51(q，J＝6.4Hz，1H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.36(m，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)ppm.MS(ESI+)m/z310.1[M+H]+.
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.01)。在200mL烧瓶中将3-吡啶甲基盐酸盐(4.27g，26mmol，1.15当量)、KI(4.32g，26.0mmol，1.15当量)和60mL DMPU混合。将该混合物室温下剧烈搅拌1小时。向得到的黄色混合物中加入XIII(7.0g，22.6mmol，1.0当量)和K2CO3(9.38g，67.9mmol，3.0当量)。将该混合物在室温下搅拌14小时。加入附加量的3-吡啶甲基氯盐酸盐(740mg，4.51mmol，0.2当量)并将该混合物在室温下再搅拌8小时。
在室温下，向以上反应混合物中加入4-三氟代甲基苯乙酸(5.08g，24.9mmol，1.1当量)、HOBT(4.58g，33.9mmol，1.5当量)和20mL二氯甲烷。然后用15分钟滴加入EDC(13.0g，67.8mmol，3.0当量)。当初始气体放出沉降后，将该混合物在室温下再搅拌14小时。将反应混合物倒入180mL 10％柠檬酸和150mL乙醚混合物中。用100mL乙醚萃取含水层两次。将合并的乙醚萃取液用60mL 2％柠檬酸洗涤二次，用50mL饱和NaHCO3洗涤两次以及用100mL盐水洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发得到橙色泡沫状物，将该泡沫状物从20mL 1∶1庚烷/i-PrOH中重结晶，得到6.50g化合物3.01，为浅黄色固体。
                                                   m.p.176.3℃.1H NMR(DMSO-d6，T＝140℃)δ1.36(t，J＝6.9Hz，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.53(d，J＝19.6Hz，1H)，3.18(br，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.70(d，J＝16.7Hz，1H)，4.76(d，J＝16.6Hz，1H)，5.28(q，J＝6.6Hz，1H)，7.08(br，3H)，7.15(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(br，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.10(m，1H)，8.34(d，J＝4.5Hz，1H)，8.37(s，1H)ppm.
在室温下，化合物以顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，约1.83∶1 1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ5.11(q，J＝6.8Hz，1H)&5.28(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z587.3[M+H]+
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐(3.01.HCl)。向化合物3.01(3.55g，6.05mmol，1.0当量)的25mL乙醚和25mL二氯甲烷的溶液中通过注射器滴加入1.0M HCl的乙醚溶液(12.1mL，12.1mmol，2.0当量)，随后加入另外50mL乙醚。将得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。经过滤收集沉淀物。将固体用30mL乙醚洗涤两次并在黑暗中风干，得到3.74g产物，为白色粉末状物。m.p.186.2℃。在室温下，该化合物以约1.78∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ1.48(d，J＝6.4Hz，3H)&1.22(d，J＝7.2Hz，3H)ppm。在140℃下，3.01.HCl的1H NMR光谱与3.01相同。MS(ESI+)m/z 587.3[M+H]+。手性HPLC显示该产物的对映体比例是98∶2R/S。
化合物3.02的合成
经过五个步骤由可购买得到的起始原料进行的3.02的合成提供外消旋形式的3H-喹唑啉-4-酮合成的实例。流程4提供了合成途径的概要，以下是其实验详述。
流程4
a.P(OPh)3、吡啶、100℃、4小时；b.4-氟苯胺、100℃、3小时c.HCl、二噁烷、EtOAc、25℃、1.5小时；d.3-吡啶甲基氯盐酸盐、KI、K2CO3、DMF；e.4-三氟甲基苯乙酸、EDC、HOBT、NMM、CH2Cl2；f.HCl、CH2Cl2、Et2O。
2-(1-N-BOC-氨基乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(XIV)。在室温下，向邻氨基苯甲酸(2.74g，20mmol，1.0当量)和N-BOC-D-丙氨酸(3.78g，20mmol，1.0当量)的20mL无水吡啶溶液中加入5.24mL三苯膦(6.21g，20mmol，1.0当量)。将所得到的黄色溶液在100℃下搅拌4小时。通过注射器加入4-氟苯胺(2.22g，20mmol，1.0当量)。将该反应混合物在100℃下再搅拌3小时，冷却至室温并在真空中蒸发得到棕色残余物。将该残余物溶于50mL EtOAc中。将混合物连续用40mL 5％磷酸水溶液洗涤两次，用20mL饱和NaOH洗涤一次，用40mL盐水洗涤一次。经Na2SO4干燥有机层并在真空中蒸发得到棕色残余物，将该残余物经硅胶层析纯化，得到2.40g化合物XIV，为浅黄色固体。
                                                1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(s，9H)，4.21(m，1H)，7.30(m，1H)，7.42(m，3H)，7.58(m，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)ppm.MS(ESI+)m/z384.0[M+H]+.
2-(1-氨基乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐(XV)。在室温下，向化合物XIV(2.30g，6.0mmol，1.0当量)的6.0mL EtOAc的溶液中加入6.0mL 4.0M HCl的二噁烷溶液(24mmol，4.0当量)。将得到的溶液在室温下搅拌1.5小时后，将其在真空中蒸发得到浅灰色固体。将该粗产物溶于9mL二氯甲烷中。向该搅拌着的溶液中通过加料漏斗加入36mL乙醚。经真空过滤收集沉淀物，用10mL乙醚洗涤两次，风干得到1.1g化合物XV，为淡灰白色固体。
                           1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，3.89(m，1H)，7.20(t，J＝4.8Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.67(m，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(t，J＝7.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.53(br，3H)ppm.MS(ESI+)m/z284.0[M+H]+
2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.02)。将3-吡啶甲基氯盐酸盐(333mg，2.03mmol，1.15当量)、KI(59mg，0.35mmol，0.20当量)、化合物XV(0.56g，1.77mmol，1.0当量)和K2CO3(513mg，3.71mmol，2.1当量)加入2.5mL DMF中。将该混合物室温下剧烈搅拌14小时。将混合物倒入20mL10％Na2CO3中并用10mL EtOAc萃取四次。将合并的EtOAc萃取液用20m盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到橙色泡沫状物，该泡沫状物没有进一步纯化而使用。
在室温下，向以上粗产物中加入4-三氟代甲基苯乙酸(542mg，2.66mmol，1.5当量)、EDC(594mg，3.10mmol，1.75当量)、HOBT(419mg，3.00mmol，1.7当量)、N-甲基吗啉(304mg，3.00mmol，1.7当量)和6.0mL二氯甲烷。将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入20mL 10％柠檬酸中并用15mL EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc萃取液用20mL饱和NaHCO3洗涤一次并用20mL盐水洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发得到棕色残余物，将该残余物经硅胶层析纯化，得到169mg化合物3.02，为白色固体。
                                                         m.p.167.0℃.1HNMR(DMSO-d6，T＝140℃)δ1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，3.32(br，1H)，3.59(d，J＝15.8Hz，1H)，4.73(d，J＝17.6Hz，1H)，4.81(d，J＝17.2Hz，1H)，5.26(q，J＝6.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.7Hz，4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(m，3H)，7.55(m，5H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(d，J＝4.8Hz，1H)，8.40(s，1H)ppm.
在室温下，该化合物以约0.96∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在(DMSO-d6；T＝25℃)，d 5.10(q，J＝6.8Hz，1H)&5.31(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z561.2[M+H]+。手性HPLC显示产物的对映体比例是1∶1R/S。
2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐(3.02.HCl)。向化合物3.02(50mg，89μmol，1.0当量)的2mL二氯甲烷溶液中通过注射器滴加入1.0MHCl的乙醚溶液(180μL，0.18mmol，2.0当量)，随后加入另外5mL乙醚。将得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。经过滤收集沉淀物。将固体用30mL乙醚洗涤两次并在黑暗中风干，得到47mg产物，为白色粉末状物。m.p.122.7℃。在室温下，该化合物以约0.93∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ5.05(q，J＝6.8Hz，1H)&5.18(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z561.2[M+H]+。
化合物3.03和化合物3.03.HCl的合成
Figure A0182259601091
按照对化合物3.02中所述的合成方法合成化合物3.03。在合成顺序的步骤3中使用2-吡啶甲基氯盐酸盐代替3-吡啶甲基氯盐酸盐。所述产物的特征如下。
由化合物XV得到2-((N-2-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.03)，为白色固体。Mp159.2℃。在室温下，该化合物以约0.23∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ5.05(q，J＝6.8Hz，1H)&5.36(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z561.2[M+H]+。
由化合物3.03得到2-((N-2-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-氟代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐(3.03.HCl)，为白色固体。在室温下，该化合物以约0.64∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ5.04(q，J＝6.8Hz，1H)&5.35(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z561.2[M+H]+。
化合物3.04和化合物3.04.HCl的合成
Figure A0182259601101
以对化合物3.02所述的方法合成化合物3.04。在合成顺序的步骤1中使用对-氨基苯乙醚代替4-氟代苯胺。在合成顺序的步骤3中用2-吡啶甲基氯盐酸盐代替3-吡啶甲基氯盐酸盐。所述产物的特性如下。
由化合物XIII得到2-((N-2-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.04)，为白色固体。Mp167.5℃。
                                              Mp167.5℃.1H NMR(DMSO-d6，T＝140℃)δ1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，1.37(t，J＝7.4Hz，3H)，3.49(br，1H)，3.64(m，1H)，4.10(q，J＝9.1Hz，2H)，4.78(d，J＝17.2Hz，1H)，4.84(d，J＝17.2Hz，1H)，5.38(q，J＝6.2Hz，1H)，7.02(br，2H)，7.09(dd，J＝6.7，4.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.46-7.58m，4H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(m，1H)，8.07(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.36(m，1H)ppm.
在室温下，该化合物以约0.42∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在(DMSO-d6；T＝25℃)d 5.12(q，J＝6.8Hz，1H)&5.34(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z587.2[M+H]+。
由化合物3.04得到2-((N-(2-吡啶甲基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐(3.04.HCl)，为白色固体。Mp162.6℃。在室温下，该化合物以约1.45∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，(DMSO-d6；T＝25℃)d1.51(d，J＝6.4Hz，1H)&1.24(d，J＝7.2Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z587.2[M+H]+。
化合物3.05的合成
化合物3.05的合成与以上所述化合物3.02的合成密切相关。流程5提供了合成途径的概要，化合物3.05也作为一系列密切相关化合物的共同的前体。
流程5
a.P(OPh)3、吡啶、100℃、4小时；b.4-碘苯胺、100℃、3小时c.HCl、二噁烷、EtOAc、25℃、1.5小时；d.2-溴乙基乙醚、KI、K2CO3、DMF；e.4-三氟甲基苯乙酸、EDC、HOBT、NMM、CH2Cl2。
2-(1-氨基乙基)-3-(4-碘代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐(XVI)，该产物为白色固体。
                                                 1H  NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，3.89(m，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(m，3H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.51(br，3H)ppm.MS(ESI+)m/z392.0.[M+H]+.
由化合物XVI得到2-((N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-碘代苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.05)，为白色固体。Mp181.8℃。在室温下，该化合物以约0.64∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在，1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.89(q，J＝6.0Hz，1H)&5.22(q，J＝6.4Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z650.2[M+H]+。
方案6
Figure A0182259601121
2-((N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-氰基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.06)。将3.05(150mg，0.23mmol，1.0当量)溶于0.5mL无水DMF中。加入CuCN(31mg，0.35mmol，1.5当量)。将得到的混合物加热至130℃16小时。将该混合物冷却至室温并用15mL EaOAc稀释。将混合物通过硅胶短柱过滤，再用50mLEaOAc洗脱该短柱。在真空中浓缩洗脱液得到黄色残余物，将该残余物经制备的TLC纯化，得到95mg化合物3.06，为白色固体。
                                                               Mp197.0℃.1H NMR(DMSO-d6，T＝140℃)δ0.98(t，J＝6.9Hz，3H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，3.30-3.65m，8H)，5.16(q，J＝6.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.77(m，6H)，7.72-7.95(m，3H)，8.15(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)ppm.
在室温下，该化合物以在DMSO中约0.64∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.84(q，J＝6.4Hz，1H)&5.22(q，J＝6.4Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z650.2[M+H]+。
方案7
2-((N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.07)。将化合物3.05(150mg，0.23mmol，1.0当量)溶于1.0mL无水THF中。连续加入三甲基甲硅烷基乙炔(45mg，0.46mmol，2.0当量)、CuI(87mg，0.46mmol，2.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(32mg，0.046mmol，0.20当量)和三乙胺(92mg，0.91mmol，4.0当量)。将得到的混合物加热至50℃3小时。将该混合物冷却至室温并用15mL EaOAc稀释。将混合物通过硅胶短柱过滤，再用50mL EaOAc洗脱该短柱。在真空中浓缩洗脱液得到黄色残余物，将该残余物经制备的TLC纯化，得到105mg 3.07，为白色固体。Mp185.3℃。在室温下，该化合物以在DMSO中约0.54∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.88(q，J＝6.8Hz，1H)&5.25(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z620.2[M+H]+。
2-(N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙炔基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.08)。将化合物3.07(57mg，92μmol，1.0当量)溶于1.0mL无水THF中。在室温下加入1.0M氟化四丁基铵的THF(101μL，0.101mmol，1.1当量)。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入100μL饱和NH4Cl和15mLEaOAc。在室温下再搅拌15分钟后，将混合物经Na2SO4干燥并通过硅胶短柱过滤，再用50mL EaOAc洗脱该短柱。在真空中浓缩洗脱液得到黄色残余物，将该残余物经制备的TLC纯化，得到39mg化合物3.08，为白色固体。Mp186.7℃。在室温下，该化合物以在DMSO中约0.54∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.87(q，J＝6.0Hz，1H)&5.20(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z548.2[M+H]+。
化合物3.09和化合物3.10的合成
以与化合物3.07(参见流程7)相同的方法合成化合物3.09和化合物3.10。分别以3，3-二甲基-1-丁炔和2-甲基-3-丁炔-2-醇代替三甲基甲硅烷基乙炔。所述产物的特征如下。
由化合物3.05得到2-((N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-(叔-丁基乙炔基)苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.09)，为白色固体。Mp189.9℃。在室温下，该化合物以在DMSO中约0.69∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.89(q，J＝6.4Hz，1H)&5.25(q，J＝6.4Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z604.2[M+H]+。
由化合物3.05得到2-((N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.10)，为白色固体。Mp162.2℃。在室温下，该化合物以在DMSO中约0.69∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.89(q，J＝6.8Hz，1H)&5.24(q，J＝6.4Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z606.3[M+H]+。
化合物3.11和化合物3.12的合成
Figure A0182259601151
以与化合物3.07和3.08(流程7)相同的方法合成化合物3.11和化合物3.12。在这两种情况下使用化合物1.42代替化合物3.05。所述产物的特征如下。
由化合物1.42得到2-((N-2-甲氧基乙基)-N-(4-苯基苯乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.11)，为白色固体。在室温下，该化合物以在DMSO中约0.61∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.91(q，J＝6.4Hz，1H)&5.21(q，J＝6.4Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z614.3[M+H]+。
由化合物1.42得到2-((N-2-甲氧基乙基)-N-(4-苯基苯乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙炔基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.12)，为白色固体。Mp73.3℃。在室温下，该化合物以在DMSO中约0.67∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6；T＝25℃)δ4.92(q，J＝6.4Hz，1H)&5.17(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z542.2[M+H]+。
化合物3.13和化合物3.14的合成。以与化合物3.05相同反应合成化合物3.13和化合物3.14。实验细节如下。
流程8
Figure A0182259601161
2-((N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(3.13)和2-((N-2-乙氧基乙基)-N-(4-三氟甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.14)。通过注射器，向化合物3.05(98mg，0.15mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(35mg，30μmol，0.20当量)的1.0mL THF溶液中加入Et2Zn(37mg，0.30mmol，2.0当量)。将发黑色的反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用20mL EtOAc稀释并连续用10mL 1M HCl、10mL饱和NaHCO3和10mL盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发得到棕色残余物，将该残余物经制备的TLC纯化，得到18mg化合物3.13和27mg化合物3.14。两者均为白色固体。这两种产物的特征如下。
化合物3.13.在室温下，该化合物以在CDCl3中约0.69∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(CDCl3，T＝25℃)δ0.71(q，J＝7.0Hz，3H)&1.15(d，J＝7.0Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z524.3[M+H]+。
化合物3.14.在室温下，该化合物以在CDCl3中约0.69∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(CDCl3，T＝25℃)δ4.88(q，J＝6.8Hz，1H)&5.34(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z552.2[M+H]+。
化合物3.15的合成
使用Pd催化氢化由化合物1.42合成化合物3.15。实验细节如下。
2-((N-2-甲氧基乙基)-N-(4-苯基苯乙酰基)-1-氨基乙基)-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(3.15)向化合物1.42(25mg，39μmol，1.0当量)在1.0mL MeOH和1.0mL二氯甲烷的混合物中的溶液中加入10％披钯碳(83mg，78μmol，2.0当量)。使用气囊导入过量的氢气。在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物用5mL二氯甲烷稀释并通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液得到黄色油状物，将该油状物通过硅胶短柱，用EtOAc洗脱。在真空中浓缩洗脱液得到17mg化合物3.15，为无色油状物。在室温下，该化合物以在DMSO中约1.06∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6，T＝25℃)δ4.94(q，J＝6.4Hz，1H)&5.08(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI+)m/z518.3[M+H]+。
化合物3.16的合成
由化合物XII的外消旋形式合成化合物3.16，实验细节如下所述。
2-((N-3-吡啶甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-1-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.16).向外消旋化合物XII(124mg，0.30mmol，1.0当量)的0.60mL DMF溶液中加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(55mg，0.33mmol，1.1当量)、KI(50mg，0.30mmol，1.0当量)和NaH(60％在矿物油中的悬浮液，25mg，0.62mmol，2.05当量)。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物倒入10mL 5％H3PO4水溶液中。将得到的混合物用10mL EtOAc萃取两次。用10mL NaHCO3和10ml盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到黄色油状物，将该油状物经制备的TLC纯化，得到33mg化合物3.16，为白色固体。Mp67.5℃。在室温下，该化合物以在DMSO中约1.11∶1摩尔比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物的形式存在。1H NMR(DMSO-d6，T＝25℃)δ5.03(m，1H)&5.12(m，1H)ppm。MS(ESI+)m/z510.3[M+H]+。
化合物3.16a的合成
流程9
Figure A0182259601181
(1-N-BOC-氨基乙基)-3-(4-乙氧基苯基)-2-{(1R)-1-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙基}-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(XVII前体).在氮气氛下，向装备加料漏斗、机械搅拌器和温度探头的3L圆形烧瓶中加入102.60g(542.26mmol)的N-(叔-丁氧基羰基)-D-丙氨酸的1.2L二氯甲烷(DCM)溶液。将该溶液冷却至20℃并加入150.00ml(1364.31mmol)的N-甲基吗啉，随后用40分钟加入含有140.1ml(1084mmol)的氯甲酸异-丁基酯的360ml DCM溶液，同时保持反应温度低于-20℃。完成加入后，将反应物搅拌45分钟并加入75.00g(542.97mmol)2-氨基烟酸。将该反应物加热至室温过夜。将反应物用1.5L DCM稀释并用1.0N盐酸(2×750ml)和盐水(1×500ml)洗涤。经硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空中浓缩，得到175.0g黄橙色油状物。该物质没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
在氮气氛下，将含有以上粗制物的2L DCM溶液冷却至-20℃并用5分钟加入69.00ml(535.68mmol)的对-氨基苯乙醚。搅拌着逐渐加热到0℃后，将该反应混合物移至分液漏斗中并用1.0N盐酸(2×500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×1L)和盐水(1×1L)洗涤。经硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空中浓缩，得到175.2g粗制双-酰胺。该物质没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
在氮气氛下，将含有以上粗制双-酰胺的2.3L DCM和50.0ml(454.7mmol)N-甲基吗啉溶液冷却至-20℃并用5分钟滴加入53.0ml(408.6mmol)的氯甲酸异-丁基酯。完成氯甲酸酯的加入后，HPLC分析显示没有双-酰胺残存。将该反应混合物移至分液漏斗中并用1.0N盐酸(2×1L)、饱和碳酸氢盐溶液(1×1L)和盐水(1×1L)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并在真空中浓缩得到205g棕色、粘性油状物。将该产物溶于500ml甲基叔-丁基醚中并搅拌直至所述产物开始从溶液中沉淀。然后加入庚烷(1000ml)并连续搅拌。经过滤收集得到的沉淀物，用庚烷洗涤并干燥，得到78.9g产物，为灰白色固体。
(CDCl3)δ8.99(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.60(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J1＝4.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.20(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，5.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.63-4.70(m，1H)，4.06-4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)ppm.
中间体XVII.向含有77.00g(187.59mmol)以上所制备化合物的2.1L DCM溶液中加入290mL三氟乙酸。将该反应物在室温下搅拌3.5小时，然后在真空中浓缩。将该浓缩物溶于1.4L DCM中并用1.0N盐酸(3×500ml)洗涤。经加入浓氢氧化铵使合并的含水洗涤液碱化直至pH＝10。将得到的混浊溶液用DCM(2×700ml)萃取并将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到58.40g产物，为褐色固体。
     1H NMR(DMSO-d6)δ8.94(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，8.44(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.04-7.10(m，2H)，4.08(q，J＝6.8Hz，2H)，3.52(q，J＝6.4Hz，1H)，1.94(brs，2H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
中间体XVIII.向含有57.70g(185.92mmol)以上制备的中间体XVII的1.7L二氯乙烷溶液中加入18.5ml(196.04mmol)吡啶甲醛，随后加入55.20g(260.45mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将该反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用1L DCM稀释并用1.0M氢氧化铵(2×500ml)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到79.20g产物，为浅黄色固体。
                                                                 1H NMR(DMSO-d6)δ8.96-8.98(m，1H)，8.42-8.48(m，1H)，8.45(brs，1H)，8.37(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.99(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.83(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，3.97-4.10(m，1H)，3.87(s，1H)，3.72(d，J＝14.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.6Hz，1H)，3.28(q，J＝6.4Hz，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
化合物3.16a.向含有54.00g(245.29mmol)4-(三氟代甲氧基)苯乙酸的1.1L DMF溶液中加入61.30g(319.77mmol)的EDCI、43.20g(319.69mmol)HOBT和42.00ml(382.01mmol)的N-甲基吗啉。搅拌30分钟后，加入74.60g(185.82mmol)中间体XVIII。将该反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用3L DCM稀释并用水(2×3L)、饱和碳酸氢钠溶液(2×2L)和盐水(1×2L)洗涤。将有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到121.7g黄色固体。将该固体用700ml甲基叔-丁基醚研磨，经过滤收集，漂洗并干燥得到88.46g产物，为灰白色固体。
将该产物从10％乙酸乙酯的庚烷溶液中重结晶，得到无色、微晶形(细针状)固体。
                                                 m.p.161.2℃.1H NMR(T＝120℃；DMSO-d6)δ9.01(dd，J1＝1.6Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.46(dd，J1＝2.0Hz，J2＝7.6Hz，1H)，8.35(m，2H)，7.57(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.22(m，7H)，5.28(q，J＝6.0Hz，1H)，4.76(brs，2H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，3.48(brs，0.5-1H[H2O])，2.91(brs，2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H)，ppm.HPLC＞99％，手性HPLC＞96％ee).MS(ESI，正模式)：626(MH+).
化合物3.16b的合成
Figure A0182259601211
根据化合物3.16a的合成方法制备化合物3.16b。其中使用3-三氟代甲基-4-氟代苯乙酸代替4-(三氟代甲氧基)苯乙酸。
化合物3.17的合成
Figure A0182259601221
N-{1R-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺
根据以上所述化合物3.01的合成方法制备化合物3.17。根据实施例3.02的合成顺序，其中在步骤a中使用2-氨基烟酸代替2-氨基苯甲酸。对于化合物3.17的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR与化合物3.01的光谱相似∶约2∶1顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，有以下特征共振峰：δ次要5.16(q，1.0H，J＝6.8Hz)和δ主要5.40(q，2.0H，J＝7.2Hz)ppm。MS(ESI+)588.2[MH]+
化合物3.17a的合成
根据化合物3.17的合成方法制备化合物3.17a，其中使用4-三氟代甲基苄胺(benzenamine)代替对-氨基苯乙醚。
化合物3.18的合成
Figure A0182259601223
N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1R-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺(3.18)
根据以上所述化合物3.01的合成方法制备化合物3.18。根据实施例3.02的合成顺序，其中在步骤a中使用2-氨基烟酸代替2-氨基苯甲酸并且在步骤c中使用2-溴代乙基乙基醚代替3-吡啶甲基氯。对于化合物3.18的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR与化合物3.01的光谱相似：约3∶2顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(CDCl3，T＝25℃)，有以下特征共振峰：δ次要5.00(q，1.0H，J＝6.4Hz)和δ主要5.00(q，1.5H，J＝6.8Hz)ppm。MS(ESI+)569.3[MH]+
 化合物3.19的合成
N-{1R-[3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.19
根据以上所述化合物3.01的合成方法制备化合物3.19。根据实施例3.02的合成顺序，其中在步骤a中使用2-氨基烟酸和4-氰基苯胺代替2-氨基苯甲酸和4-乙氧基苯胺，并且在步骤c中使用咪唑-2-甲醛经还原胺基化代替3-吡啶甲基氯经胺烷基化。对于化合物3.19的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR单酰胺旋转异构体(CDCl3，T＝25℃)
δ1.45(d，3H，J＝7.6Hz)，3.69(d，1H，J＝15.2Hz)，3.79(d，1H，J＝15.2Hz)，4.74(q，1H，J＝7.2Hz)，4.76(d，1H，J＝19.6Hz)，5.39(d，1H，J＝19.6Hz)，7.02(t，1H，J＝1.6Hz)，7.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.14(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.47(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz)，7.60(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz)，7.95(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝6.8Hz)，8.00(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz)，8.11(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz)，8.66(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝7.6Hz)，9.04(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝4.4Hz)ppm.MS(ESI+)569.3[MH]+
化合物3.20的合成
N-{1R-[3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.20
根据以上所述化合物3.01的合成方法制备化合物3.20。根据实施例3.02的合成顺序，其中在步骤a中使用2-氨基烟酸和4-氰基苯胺代替2-氨基苯甲酸和4-乙氧基苯胺，并且在步骤c中使用3-吡啶甲醛经还原胺基化代替3-吡啶甲基氯经胺烷基化。对于化合物3.20的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR单酰胺旋转异构体(CDCl3，T＝25℃)
                                                                (CDCl3；T＝25℃)δ1.33(d，3H，J＝7.2Hz)，3.66(d，1H，J＝15.6Hz)，3.79(d，1H，J＝15.6Hz)，5.16(d，1H，J＝18.0Hz)，5.19(q，1H，J＝7.2Hz)，5.24(d，1H，J＝18.0Hz)，7.23-7.32(m，3H)，7.45(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz)，7.49-7.55(m，4H)，7.89(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz)，7.95(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz)，8.52-8.58(m，2H)，8.62(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz)，9.07(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz)ppm.MS(ESI+)569.2[MH]+
化合物3.21的合成
Figure A0182259601251
{1R-[3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺(3.21)
根据以上所述化合物3.01的合成方法制备化合物3.21。根据实施例3.02的合成顺序，其中在步骤a中使用2-氨基烟酸和4-氰基苯胺代替2-氨基苯甲酸和4-乙氧基苯胺，并且在步骤c中使用3-甲基-4-甲醛-(3H)咪唑经还原胺基化代替3-吡啶甲基氯经胺烷基化。对于化合物3.21的特征数据如下：无色，粘性油状物。1H NMR单酰胺旋转异构体(CDCl3，T＝25℃)
                          δ1.41(d，3H，J＝7.2Hz)，3.66(s，3H)，3.75(d，1H，J＝16.0Hz)，3.84(d，1H，J＝16.0Hz)，4.98(s，2H)，5.17(q，1H，J＝7.2Hz)，6.86(s，1H)，7.30(s，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.80-8.05(m，3H)，8.63(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz)，9.06(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝4.4Hz)ppm.MS(ESI+)572.2[MH]+
化合物3.22的合成
根据以上所述化合物3.02的合成方法制备化合物3.22。
                                1H NMR(d6-DMSO，T＝140℃)δ8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65-7.45(m，5H)，7.40-7.20(m，4H)，5.30(bs，1H)，4.40(bs，2H)，3.40(bs，2H)，1.99(s，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H).m.p.220-221℃.MS(ESI+)526.2[MH]+
化合物3.23的合成
Figure A0182259601261
将化合物3.22(11mg，0.021mmol)和甲氧基胺盐酸盐(0.08mL，25-30％水溶液)在甲醇(4mL)和吡啶(0.1mL)中的混合物在室温下搅拌三天。将该溶液蒸发并将残余物经柱层析(30％EtOAc的己烷)纯化，得到12mg3.23，为白色固体。MS(ESI+)555.2[MH]+。
化合物3.24的合成
Figure A0182259601262
根据以上所述化合物3.23的合成方法制备化合物3.24。MS(ESI+)541.3[MH]+。
化合物3.25的合成
Figure A0182259601271
根据以上所述化合物3.02的合成方法制备化合物3.25。
                               1H NMR(d6-DMSO，T＝140℃)δ8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.74(m，3H)，7.55(t，J＝8.2Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.00(m，2H)，5.20(q，J＝6.9Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.9，7.0Hz，2H)，3.80-3.25(m，8H)，1.49(d，J＝6.9Hz，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).m.p.57-60℃.MS(ESI+)636.2[MH]+C32H31F6N3O4的分析计算值：C，60.47；H，4.92；N，6.61。实测值：C，60.36；H，4.99；N，6.51。
化合物3.26的合成
Figure A0182259601272
根据以上所述化合物3.02的合成方法制备化合物3.26。
                                1H NMR(d6-DMSO，T＝140℃)δ8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.2Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.28-7.19(m，3H)，7.15(m，2H)，5.15(q，J＝6.8Hz，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.65-3.20(m，8H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).m.p.137-138℃.MS(ESI+)586.2[MH]+.C31H31F4N3O4的分析计算值：C，63.58；H，5.34；N，7.18。实测值：C，63.47；H，5.45；N，7.40。
化合物3.27的合成
Figure A0182259601281
根据以上所述化合物3.02的合成方法制备化合物3.27。
                                 1H NMR(d6-DMSO，T＝140℃)δ8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.40-7.20(m，2H)，7.13(m，1H)，7.05(m，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(q，J＝6.9Hz，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，3.65-3.20(m，8H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H).m.p.146-148℃.MS(ESI+)586.2[MH]+.C31H31F4N3O4的分析计算值：C，63.58；H，5.34；N，7.18。实测值：C，63.76；H，5.43；N，7.19。
化合物3.28的合成
根据以上所述化合物3.02的合成方法制备化合物3.28。
                                    1H NMR(d6-DMSO，T＝140℃)δ8.33(m，2H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.36(m，1H)，7.18-7.04(m，4H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，5.25(q，J＝6.8Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.60(q，J＝8.9Hz，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.35-3.00(bm，2H)，1.37(m，6H).m.p.103-104℃.MS(ESI+)617.3[MH]+.Anal.Calcd.for 2H)，4.70(s，2H)，4.60(q，J＝8.9Hz，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.35-3.00(bm，2H)，1.37(m，6H).m.p.103-104℃.MS(ESI+)617.3[MH]+.C34H31F3N4O4.1/2H2O的分析计算值：C，65.27；H，5.16；N，8.96。实测值：C，65.01；H，5.12；N，8.96。
化合物3.29的合成
以用于化合物3.02的合成方法类似的方法制备化合物3.29。浅黄色固体。
                                1H NMR(DMSO，T＝140℃)1.35(t，3H，J＝6.8Hz)，1.50(d，3H，J＝6.8Hz)，3.58(m，2H)，4.10(q，2H，J＝6.8Hz)，4.50(m，2H)，5.23(q，1H，J＝6.8Hz)，7.11(m，2H)，7.29-7.62(m，6H)，7.78(m，2H)，7.88(t，1H，J＝8Hz)，8.15(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz).
在室温下，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(2∶1)，由1H NMR(CDCl3)测定：5.02(q，1H，J＝6.8Hz)，5.51(q，1H，J＝6.8Hz)。MS(ESI+)535.2[MH]+。
化合物3.30的合成
Figure A0182259601301
以与用于合成化合物3.02的类似方法制备化合物3.30。浅黄色固体。m.p.153℃。
                                             1H NMR(DMSO，T＝140℃)0.97(t，3H，J＝6.8Hz)，1.37(t，3H，J＝6.8Hz)，1.44(d，3H，J＝6.8Hz)，3.31-3.59(m，8H)，4.10(q，2H，J＝6.8Hz)，5.17(q，1H，J＝6.8Hz)，7.05-7.33(m，8H)，7.55(t，1H，J＝8Hz)，7.71(d，1H，J＝8Hz)，7.85(t，1H，J＝8Hz)，8.15(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝8.0Hz).
在室温下，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1∶1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.92(q，1H，J＝6.9Hz)，5.35(q，1H，J＝6.9Hz)。MS(ESI+)584.3[MH]+。C31H32F3N3O5的分析计算值：C，63.80；H，5.53；N，7.20。实测值：C，63.92；H，5.61；N，7.20。
化合物3.31的合成
N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-吡啶-4-基-乙酰胺3.31
以与化合物3.02的合成所用方法相似的方法制备化合物3.31。为无色油状物。
                            1H NMR(CD3OD)1.18(t，3H，J＝7.0Hz)，1.37(t，3H，J＝7.0Hz)，1.41(d，3H，J＝6.6Hz)，3.30(s，2H)，3.36(m，1H)，3.52(q，2H，J＝7.0Hz)，3.62(m，2H)，3.91(m，1H)，4.02(q，2H，J＝7.0Hz)，4.75(q，1H，J＝6.6Hz)，6.85(m，1H)，6.90(d，2H，J＝9Hz)，7.06(m，1H)，7.13(m，1H)，7.34(d，2H，J＝4.8Hz)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.70(m，1H)，8.28(d，2H，J＝4.8Hz)MS(ESI+)501.2(MH+).
化合物3.32的合成
Figure A0182259601311
N-乙氧基甲基-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(2，3，4-三氟代-苯基)-乙酰胺3.32
以与化合物3.02合成所用方法相似的方法制备化合物3.32。浅黄色固体。m.p.146.3℃。
                                            1H NMR(DMSO，T＝140℃)0.97(t，3H，J＝6.8Hz)，1.36(t，3H，J＝6.8Hz)，1.46(d，3H，J＝6.4Hz)，3.32-3.59(m，8H)，4.09(q，2H，J＝6.8Hz)，5.17(q，1H，J＝6.4Hz)，6.95-7.11(m，4H)，7.26(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.71(d，1H，J2＝7.6Hz)，7.85(dt，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.2Hz)，8.15(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz).
在室温下，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1∶1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.92(q，1H，J＝6.8Hz)，5.38(q，1H，J＝6.8Hz)。MS(ESI+)554.3[MH]+。C30H30F3N3O4的分析计算值：C，65.09；H，5.46；N，7.59。实测值：C，64.93 H，5.55；N，7.62。
化合物3.33的合成
Figure A0182259601321
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-乙酰胺3.33
以与化合物3.02合成所用方法相似的方法制备化合物3.33。浅黄色固体。m.p.77.7℃。
                                                  1H NMR(DMSO，T＝140℃)1.38(m，6H)，3.05(br，1H)，3.42(m，1H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，4.71(m，2H)，5.26(q，1H，J＝6.4Hz)，7.09-7.51(m，9H)，7.39(m，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.67(d，1H，J2＝8.4Hz)，7.85(t，1H，J＝8Hz)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，8.34(m，1H).
在室温下，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(2∶1)，由1H NMR(CDCl3)测定：5.09(m，1H)，5.40(m，1H)。MS(ESI+)604.2[MH]+。C33H29F3N4O4的分析计算值：C，65.77；H，4.85；N，9.30。实测值：C，65.32 H，4.87；N，9.12。
化合物3.34的合成
Figure A0182259601322
2-(3，4-二氟代-苯基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺3.34
以与化合物3.02所用方法相似的方法制备化合物3.34。浅黄色固体。m.p.75.5℃。顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(2∶1)，由1HNMR(CDCl3)测定：5.20(m，1H)，5.45(m，1H)。MS(ESI+)556.3[MH]+。C32H28F2N4O3的分析计算值：C，69.30；H，5.09；N，10.10。实测值：C，68.83 H，5.15；N，9.99。
化合物3.35的合成
Figure A0182259601331
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(3-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.35
以与化合物3.02所用方法相似的方法制备化合物3.35。白色固体。
                             1H NMR(DMSO，T＝140℃)1.36(t，3H，J＝6.8Hz)，1.42(d，3H，J＝6.4Hz)，3.05(m，1H)，3.53(m，1H)，4.11(m，2H)，4.73(m，2H)，5.27(q，1H，J＝6.4Hz)，7.11(m，4H)，7.33-7.51(m，8H)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.83(t，1H，J＝7.2Hz)，8.10(m，1H)，8.34(m，1H).
在室温下，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(7∶1)，由1H NMR(CDCl3)测定：5.11(q，1H，J＝6.4Hz)，5.42(m，1H)。MS(ESI+)587.3[MH]+。C33H29F3N4O3的分析计算值：C，67.57；H，4.98；N，9.55。实测值：C，67.15 H，5.12；N，9.81。
化合物3.36的合成
Figure A0182259601332
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(3-三氟代甲氧基-苯基)-乙酰胺3.36
以与化合物3.02所用方法相似的方法制备化合物3.36。浅黄色固体。
                                  1H NMR(DMSO，T＝140℃)1.39(m，6H)，3.05(br，1H)，3.45(m，1H)，4.13(q，2H，J＝6.8Hz)，4.71(m，2H)，5.26(q，1H，J＝6.4Hz)，7.00-7.16(m，8H)，7.35(m，2H)，7.37-7.60(m，2H)，7.68(d，1H，J2＝8.4Hz)，7.84(t，1H，J＝8Hz)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，8.34(m，1H).
在室温下，顺式/反式酰胺旋转异构体混合物(1/2)，由1H NMR(CDCl3)测定：1.25(d，1H，J＝6.4Hz)，1.32(d，1H，J＝6.4Hz)。MS(ESI+)603.2[MH]+。C33H29F3N4O4的分析计算值：C，65.77；H，4.85；N，9.30。实测值：C，65.48；H，4.98；N，9.39。
化合物3.37的合成
Figure A0182259601341
(S)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-乙酰胺3.37
根据化合物3.02的合成方法制备化合物3.37。白色固体。
                                1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.32(t，3H，J＝7.07Hz)，1.49-1.55(m，6H)，1.70(m，1H)，2.26(m，1H)，2.58(m，1H)，2.78-2.88(m，4H)，3.12-3.15(m，1H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.49(m，1H)，3.50-3.85(m，2H)，4.07(q，2H，J＝7.07Hz)，5.16(q，1H，J＝6.67Hz)，7.02(m，2H)，7.24(m，1H)，7.29-7.44(m，4H)，7.56(t，1H，J＝7.33Hz)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.86(t，1H，J＝7.6Hz)，8.14(d，1H，J＝7.60Hz).MS(ESI+)641.2(MH+).
化合物3.38的合成
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺3.38
根据化合物3.02的合成方法制备化合物3.38。浅黄色固体。
              1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.33(t，3H，J＝6.67Hz)，1.51(d，3H，J＝6.67Hz)，2.95(m，1H)，3.19(m，1H)，3.69(m，1H)，3.83(m，1H)，4.09(q，2H，J＝6.67Hz)，5.11-5.23(m，3H)，7.06(m，2H)，7.27-7.45(m，7H)，7.56(t，1H，J＝7.33Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.85(m，2H)，8.13(d，1H，J＝7.60Hz)，8.48(s，1H).MS(ESI+)619.30(MH+).
化合物3.39.HCl的合成
Figure A0182259601352
N-(2-二甲基氨基-吡啶-3-基甲基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.39
根据化合物3.02的合成方法制备化合物3.39。白色固体。
           1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.36(m，6H)，2.88(s，6H)，3.61(d，1H，J＝14.67Hz)，4.12(q，2H，J＝6.93Hz)，4.78(m，3H)，5.26(m，1H)，6.93(m，1H)，7.10(m，2H)，7.28-7.43(m，5H)，7.51-7.59(m，3H)，7.83(t，1H，J＝7.33Hz)，7.97(m，1H)，8.08(d，1H，J＝7.73Hz).MS(ESI+)648.2(MH+).
流程10
Figure A0182259601361
a 对-氨基苯乙醚、K2CO3、DMF、125℃、16小时。b H2、Pd/C、室温。c D-Boc-Ala-OH、EDC、HOBt、NMM、DMF。d HOAc、90℃。
N-(4-乙氧基-苯基)-苯-1，2-二胺(XIX)。在K2CO3(13.0g，94.2mmol)存在下，将1-氟代-2-硝基苯(8.46g，60mmol)和苯胺(8.22g，60mmol)的DMF(40ml)混合物加热至125℃16小时，然后倒入水中，将含水层用EtOAc萃取三次，然后用水、盐水洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥。将该溶液蒸发并将粗产物从EtOH中重结晶，得到棕色固体(4-乙氧基-苯基)-(2-硝基-苯基)-1-胺(10g)。
在10％Pd-C(2.1g，2mmol)存在下，在氢气氛下将(4-乙氧基-苯基)-(2-硝基-苯基)-1-胺(5.16g，20mmol)的MeOH/Et2O(30ml/30ml)溶液搅拌过夜。滤出固体，蒸发滤液得到橙色固体N-(4-乙氧基-苯基)-苯-1，2-二胺(3.6g)(XIX)。
                                                                    1H NMR(CDCl3)1.39(t，3H，J＝6.93Hz)，3.98(q，2H，J＝6.93Hz)，6.78(m，6H)，6.94(m，1H)，7.03(m，1H).MS(ESI+)229.2(MH+).
{1-[2-(4-乙氧基-苯基氨基)-苯基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(XX)。向含有(R)-Boc-Ala-OH(4.92g，26mmol)和以上二胺(5.4g，23.68mmol)的50ml DMF溶液中加入EDCI(9.08g，47.3mmol)、HOBt(3.62g，23.68mmol)和NMM(3.59g，35.52mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应物用二氯甲烷稀释并用水(三次)、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。除去溶剂得到油状物，将该油状物进行快速柱层析。得到黄色固体(7.55g)。
                      1H NMR(CDCl3)1.37(m，15H)，3.98(q，2H，J＝5.2Hz)，4.21(m，1H)，4.92(m，1H)，5.65(br，1H)，6.81(m，4H)，6.97(m，1H)，7.08(m，2H)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，8.16(s，1H).MS(ESI+)400.2(MH+).
{1-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并嘧唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(XXI)。将以上固体(6g，15.03mmol)的HOAc溶液(60ml)加热至80℃4小时。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc中并用NaHCO3、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，将粗制残余物进行快速柱层析，得到白色固体(4.1g)。
 1H NMR(CDCl3)1.36(s，9H)，1.43(m，6H)，4.10(q，2H，J＝6.93Hz)，4.84(m，1H)，7.03(m，1H)，7.06(m，2H)，7.21(m，2H)，7.38(m，2H)，7.66(d，1H，J＝7.73Hz).MS(ESI+)382.3(MH+).
化合物3.40.HCl的合成
2-(3，5-二-三氟代甲基-苯基)-N-{1-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并嘧唑-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺3.40
从{1-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并嘧唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯开始，根据化合物3.02的合成方法制备化合物3.40。黄色固体。
                               1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.35(t，3H，J＝6.93Hz)，1.66(m，3H)，3.29(br，1H)，3.93(d，1H，J＝16Hz)，4.11(q，2H，J＝6.93Hz)，4.65(m，1H)，4.75(m，1H)，5.70(m，1H)，7.03(d，1H，J＝7.73Hz)，7.14(d，2H，J＝8.27Hz)，7.26-7.44(m，5H)，7.70-7.84(m，5H)，8.45(s，2H).MS(ESI+)627.2(MH+).
化合物3.41的合成
Figure A0182259601382
N-{1-[5-氰基-1-(4-乙氧基-苯基)-1H-苯并嘧唑-2-基]-乙基}-2-(3-氟代-4-三氟代甲基-苯基)-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺3.41
根据化合物3.40的合成方法制备化合物3.41。白色固体。
            1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.41(t，3H，J＝6.93Hz)，1.59(m，3H)，3.30(br，1H)，3.69(d，1H，J＝16Hz)，4.15(q，2H，J＝6.93Hz)，4.49-4.63(m，2H)，5.74(m，1H)，7.02-7.15(m，6H)，7.30-7.41(m，3H)，7.58(m，2H)，8.18-8.32(m，3H).MS(ESI+)602.3(MH+).
化合物3.42.HCl的合成
Figure A0182259601391
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-乙酰胺3.42
根据化合物3.02的合成方法制备化合物3.42。白色固体。
            1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.35(t，3H，J＝6.93Hz)，1.52(m，3H)，1.9(m，6H)，2.85-3.05(m，3H)，3.36-3.57(m，4H)，3.95(m，3H)，4.08(q，2H，J＝6.93Hz)，5.17(m，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.24-7.46(m，5H)，7.58(t，1H，J＝7.6Hz)，7.75(d，1H，J＝7.73Hz)，7.88(t，1H，J＝7.73Hz)，8.15(d，1H，J＝8Hz).MS(ESI+)625.3(MH+).
化合物3.43的合成
Figure A0182259601401
4-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(I)。在-10℃下，将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(0.468g，2.35mmol)加入到胺(0.6g，1.96mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液中，随后加入Na(OAC)3BH(0.602g，2.84mmol)。将该混合物保持在此温度下1.5小时，然后缓慢加热至室温并搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并得到白色固体(1.1g)，该固体用于下一步骤中。MS(ESI+)493.3[MH]+。
4-{{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-[(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-哌啶-羧酸酯(II)。将吡啶(0.289g，3.66mmol)加入到I(0.6g，1.22mmol)和苯乙酰氯(0.44g，1.83mmol)的甲苯(15ml)混合物中。将该溶液加热至60℃3小时，然后倒入1N HCl中。将含水层用EtOAc萃取三次，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将粗制油状物进行快速柱层析，得到黄色固体(540mg)。MS(ESI+)697.3[MH]+。
{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-哌啶-4-基-乙酰胺(3.43)。将三氟乙酸(1.77g，15.5mmol)加入到II(0.54g，0.77mmol)的二氯甲烷溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc中并用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将粗制油状物进行快速柱层析，得到白色固体(440mg)。
                                                   1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.21(m，1H)，1.34(m，4H)，1.48(d，3H，J＝6.8Hz)，2.16(m，3H)，2.70-2.97(m，4H)，3.28(d，1H，J＝16Hz)，3.64(m，1H)，4.09(q，2H，J＝6.8Hz)，5.04(m，1H)，7.07-7.20(m，3H)，7.30-7.44(m，4H)，7.58(t，1H，J＝7.33Hz)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.88(d，1H，J＝7.07Hz)，8.14(d，1H，J＝7.73Hz)，MS(ESI+)597.3(MH+).
化合物3.44的合成
Figure A0182259601411
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺。
在室温下，将甲醛(37％水溶液)(0.016g，0.20mmol)加入到T0913409(0.06g，0.1mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液中，随后加入Na(OAC)3BH(0.127g，0.60mmol)。将该混合物搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将残余物经快速柱层析纯化，得到白色固体(58mg)。
                                    1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.18(m，1H)，1.33(t，3H，J＝6.8Hz)，1.48(d，3H，J＝6.67Hz)，1.61(m，1H)，1.95(m，1H)，2.10(s，3H)，2.38(m，2H)，2.64(m，1H)，2.76(m，1H)，2.88(s，2H)，3.26(d，1H，J＝16Hz)，3.58(m，1H)，4.09(d，2H，J＝6.8Hz)，5.04(m，1H)，7.08-7.45(m，7H)，7.58(m，1H)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.89(m，1H)，8.14(d，1H，J＝7.73Hz).MS(ESI+)611.3(MH+).
化合物3.45的合成
Figure A0182259601421
3-(4-乙氧基苯基)-2-乙基-喹啉。将33％氢氧化钾(1.3ml)加入到邻-氨基醛(0.31g，2.6mmol)和酮(0.5g，2.6mmol)在95％EtOAc中的混合物中。将该溶液加热至回流2小时，然后倒入水中。将有机层用EtOAc萃取三次，然后用水、盐水洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将粗制油状物经快速柱层析纯化，得到白色固体(170mg)。
1H NMR(CDCl3)1.23(t，3H，J＝7.5Hz)，1.47(t，3H，J＝6.93Hz)，2.98(q，2H，J＝7.47Hz)，4.11(q，2H，J＝6.93Hz)，6.98(m，2H，J＝6.8Hz)，7.31(m，2H)，7.49(m，1H)，7.68(m，1H)，7.77(d，1H，J＝8Hz)，7.92(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8Hz).MS(ESI+)278.3(MH+).
Figure A0182259601422
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-喹啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
从3-(4-乙氧基-苯基)-2-乙基-喹啉开始，根据化合物1.01(IV-1.01)的合成方法制备化合物3.45。黄色固体。
                                                                      1H NMR(DMSO，T＝120℃)1.35(t，3H，J＝6.80Hz)，1.57(m，3H)，2.94(br，1H)，3.63(d，1H，J＝16Hz)，4.11(q，2H，J＝6.80Hz)，4.63(m，2H)，5.88(m，1H)，7.07(m，5H)，7.22-7.33(m，3H)，7.58(m，2H)，7.76(t，1H，J＝7.6Hz)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，7.80-8.12(m，3H)，8.24(m，1H).MS(ESI+)588.3(MH+).
化合物3.46的合成
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟代甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-三氟代乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.46)。除了使用4-三氟代甲基苯胺代替对-氨基苯乙醚外，使用在流程4中所述的方法合成化合物1。
                    1H NMR(DMSO-d6，T＝120℃)1.40(m，3H)，2.89(m，1H)，3.58(m，1H)，4.78(m，2H)，5.24(m，1H)，7.21(d，J＝4.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.55(m，5H)，7.71(m，1H)，7.80(brs，1H)，7.90(m，3H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.38(t，J＝5.1Hz，2H)ppm.MS(ESI+)m/z611.3[M+H]+.
化合物3.47的合成
Figure A0182259601441
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟代甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-(1-丙炔基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.47)。除了使用过量的丙炔气代替三甲基甲硅烷基乙炔外，使用合成化合物3.07中所述的方法合成化合物3.47。
                                                            1H NMR(DMSO-d6，T＝120℃)1.41(m，3H)，2.09(s，3H)，2.89(m，1H)，3.55(m，1H)，4.72(m，2H)，5.23(m，1H)，7.18(m，1H)，7.28(m，2H)，7.55(m，8H)，7.71(m，1H)，7.87(m，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(m，2H)ppm.MS(ESI+)m/z581.2[M+H]+.
化合物3.48的合成
Figure A0182259601442
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟代甲基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-羰基乙氧基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.48)。除了使用4-(羰基乙氧基甲氧基)苯胺代替对-氨基苯乙醚外，使用在流程4中所述的方法合成化合物3.48。
                                                           1H NMR(DMSO-d6，T＝120℃)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39(d，J＝5.4Hz，3H)，3.51(brs，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.72(brs，2H)，4.78(s，2H)，5.22(m，2H)，7.16(m，3H)，7.29(d，J＝7.7Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.54(m，4H)，7.68(m，2H)，7.86(t，J＝7.0Hz，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H)，8.36(brs，2H)ppm.MS(ESI+)m/z645.2[M+H]+.
化合物3.49的合成
4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯胺。向4-硝基苯酚(1.39g，10mmol，1.0当量)和K2CO3(1.8g，13mmol，1.3当量)的10mL干燥DMF混合物中加入1-碘代-2，2，2-三氟乙烷(2.31g，11mmol，1.1当量)。将该混合物在100℃油浴中加热24小时。加入初始量一半的K2CO3和1-碘代-2，2，2-三氟乙烷。将该混合物在100℃下再搅拌24小时。此过程在三天中重复多次。所述72小时反应结束后，将混合物冷却至室温并倒入40mL水中。将混合物用20mL乙醚萃取2次。用40mL盐水洗涤合并的乙醚萃取液，经无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂并在真空中蒸发，得到1.6g粗产物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)4.98(q，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝9.2Hz，2H)，8.26(d，J＝9.2Hz，2H)ppm。
向粗制的4-(2，2，2-三氟代乙氧基)硝基苯(1.6g，7.2mmol，1.0当量)的40mL二氯甲烷溶液中加入0.4g 5％披钯活性碳(0.19mmol，0.026当量)。使用气囊导入氢气，将该混合物在室温下剧烈搅拌48小时。所有起始原料都消耗尽后，将混合物通过硅藻土垫过滤以除去钯催化剂。在真空中蒸发滤液得到粗产物，为棕色液体。将该粗产物在还原剂存在下经蒸馏纯化，得到1.3g纯的4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯胺，为无色液体，在该液体冷却至0℃后固化。在0.5torr处b.p.81-83℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.53(q，J＝9.1Hz，2H)，4.76(brs，2H)，6.52(d，J＝7.6Hz，2H)，6.76(d，J＝7.6Hz，2H)ppm。
Figure A0182259601461
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(3，4-二氯代苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基)-3H-喹唑啉-4-酮三氟乙酸酯(3.49.CF3COOH)。除了使用4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯胺代替对-氨基苯乙醚以及使用3，4-二氯代苯基乙酸代替4-三氟代甲基苯基乙酸外，使用在流程4中所述的方法合成化合物3.49的三氟乙酸盐。
                                1H NMR(DMSO-d6，T＝120℃)δ1.42(brs，3H)，3.50(m，1H)，4.75(m，5H)，5.22(m，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(m，5H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，2H)，7.87(t，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.42(brs，2H)ppm.MS(ESI+)m/z641.2[M+H]+.
化合物3.50的合成
Figure A0182259601462
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟代甲氧基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基)-3H-8-氮杂喹唑啉-4-酮(5)。除了使用4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯胺代替对-氨基苯乙醚外，使用在流程13中所述的方法合成化合物3.50。
                                                           1H NMR(DMSO-d6，T＝120℃)δ1.42(m，3H)，3.51(m，1H)，4.17(m，1H)，4.77(q，J＝8.7Hz，2H)，4.89(m，2H)，5.25(m，1H)，7.18(m，4H)，7.28(m，3H)，7.47(m，1H)，7.59(m，2H)，7.90(m，1H)，8.50(m，3H)，9.01(m，1H)ppm.MS(ESI+)m/z658.2[M+H]+.
化合物3.51的合成
(R)-2-((N-3-吡啶甲基)-N-(4-三氟代甲氧基苯基乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基)-3H-5，6，7，8-四氢-8-氮杂喹唑啉-4-酮(3.51)。向3.50(10mg，15μmol，1.0当量)的1.0mL MeOH溶液中加入10％Pd活性碳(2mg，1.9μmol，0.13当量)。使用气囊导入氢气。将该混合物在室温下剧烈搅拌16小时。用5mL二氯甲烷稀释混合物并过滤除去催化剂。在真空中蒸发滤液得到粗产物6，将该产物经硅胶柱层析纯化，得到7.3mg 3.51，为白色固体。
                                                                      1HNMR(DMSP-d6，T＝120℃)δ1.26(d，J＝6.5Hz，3H)，1.79(m，2H)，2.34(t，J＝6.1Hz，2H)，2.88(m，1H)，3.29(m，3H)，4.62(m，2H)，4.70(q，J＝8.8Hz，2H)，5.07(m，1H)，6.43(s，1H)，7.00(m，1H)，7.16(m，6H)，7.29(m，2H)，7.51(d，1H)，8.41(m，2H)ppm.MS(ESI+)m/z662.2[M+H]+.
化合物3.52的合成
Figure A0182259601481
N-{1-[3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(3-氟代-4-三氟代甲基-苯基)-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺3.52
化合物3.52，白色固体。
                                       1H NMR(DMSO，T＝120℃)8.37-8.41(m，2H)，8.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.99(m，2H)，7.89(m，1H)，7.79(m，1H)，7.69(d，1H，J＝7.0Hz)，7.53-7.61(m，4H)，7.09-7.23(m，3H)，5.23(m，1H)，4.68-4.81(m，2H)，3.65-3.70(m，1H)，2.96-3.22(m，1H)，1.40(m，3H).MS(ESI+)586.2(MH+).
化合物3.53的合成
N-(1-{4-氧代-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-乙基)-N-吡啶-3-基甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-乙酰胺3.53
化合物3.53，白色固体。
                                          1H NMR(DMSO，T＝120℃)8.35(m，2H)，8.10(d，1H，J＝6.9Hz)，7.86(t，1H，J＝7.0Hz)，7.70(m，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.29(m，2H)，7.16(m，8H)，6.94-7.00(m，3H)，5.26(m，1H)，4.71(m，2H)，4.36-4.41(m，4H)，3.44(m，1H)，3.05(m，1H)，1.39(m，3H).MS(ESI+)695.2(MH+).
化合物3.54的合成
Figure A0182259601491
N-(3-氰基-苄基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(3-氟代-4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.54
化合物3.54，白色固体。
                                        1H NMR(DMSO，T＝120℃)8.10(d，1H，J＝7.5Hz)，7.86(t，1H，J＝7.1Hz)，7.40-7.71(m，9H)，7.10(m，4H)，5.25(m，1H)，4.77(m，2H)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz)，3.61(m，1H)，3.05(m，1H)，1.43(m，3H)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI+)629.2(MH+).
化合物3.55的合成
Figure A0182259601492
N-(3，4-二甲氧基-苄基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(3-氟代-4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.55
化合物3.55，白色固体。
                                          1H NMR(DMSO，T＝120℃)8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(t，1H，J＝7.2Hz)，7.71(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.37(m，1H)，7.03-7.11(m，5H)，6.76(m，1H)，6.70(m，2H)，5.28(m，1H)，4.61-4.63(m，2H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，3.70(s，3H)，3.65(m，1H)，3.59(s，3H)，2.95(m，1H)，1.43(m，3H)，1.36(q，3H，J＝7.0).MS(ESI+)664.2(MH+).
化合物3.56的合成
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺3.56
化合物3.56，白色固体。
                                           1H NMR(DMSO，T＝120℃)9.06(s，1H)，8.70(d，1H，J＝5.1Hz)，8.35-8.37(m，2H)，7.90(d，1H，J＝5.1Hz)，7.55(m，1H)，7.41(m，3H)，7.28-7.33(m，1H)，7.07-7.19(m，4H)，5.28(m，1H)，4.74(m，2H)，4.10(q，2H，J＝7.0Hz)，3.60(m，1H)，2.86(m，1H)，1.45(m，3H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI+)606.2(MH+).
化合物3.57的合成
2-(3-氟代-4-三氟代甲基-苯基)-N-{1-[3-(4-甲氧基甲基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺3.57
化合物3.57，白色固体。
                                              1H NMR(DMSO，T＝120℃)8.36(m，2H)，8.10(s，1H，J＝8.1Hz)，7.87(t，1H，J＝7.0Hz)，7.71(m，1H)，7.47-7.61(m，6H)，7.07-7.19(m，4H)，5.23(m，1H)，4.71(m，2H)，4.50(s，2H)，3.58(m，1H)，3.37(s，3H)，2.90(m，1H)，1.43(m，3H).MS(ESI+)605.3(MH+).
化合物3.58的合成
Figure A0182259601511
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺3.58
化合物3.58，白色固体。
                                        1H NMR(DMSO，T＝120℃)8.20(d，1H，J＝1.0Hz)，8.17(s，1H)，8.09(m，1H)，7.87(m，1H)，7.72(m，1H)，7.56t，1H，J＝7.2Hz)，7.38-7.40(m，3H)，7.29-7.34(m，1H)，7.17(m，1H)，7.03-7.11(m，3H)，5.27(m，1H)，4.68-4.71(m，2H)，4.09(q，2H，J＝7.0Hz)，3.52-3.58(m，1H)，2.90(m，1H)，2.07(s，3H)，1.44-1.47(m，3H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI+)619.2(MH+).
化合物3.59的合成
Figure A0182259601512
N-(4-二乙基氨基甲基-苄基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.59
化合物3.59，白色固体。
                                        1H NMR(DMSO，T＝120℃)8.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(t，1H，J＝6.9Hz)，7.70(m，1H)，7.54(m，1H)，7.27-7.38(m，4H)，7.04-7.09(m，7H)，5.28(m，1H)，4.68(m，2H)，4.09 q，2H，J＝6.9Hz)，3.49-3.58(m，3H)，2.90(m，1H)，2.46-2.51(m，4H)，1.43(m，3H)，1.35(t，3H，J＝6.9Hz)，0.96(t，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI+)688.5(MH+).
化合物3.60的合成
Figure A0182259601521
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-乙酰胺3.60
如以下流程11中所示制备化合物3.60。白色固体。
          1H NMR(DMSO，T＝120℃)9.00(m，1H)，8.51(m，1H)，7.58(m，1H)，7.41(m，1H)，7.18-7.26(m，5H)，7.04-7.10(m，2H)，5.16(m，1H)，4.11(q，2H，J＝7.0Hz)，3.40-3.50(m，7H)，2.90(m，1H)，2.30-2.40(m，6H)，1.46(m，3H)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI+)626.4(MH+).
流程11
化合物3.61的合成
N-{1-[4-(4-乙氧基-苯基)-5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.61
根据用于合成三唑啉酮(图9)通用的合成方案合成化合物3.61，得到无色固体。
                                                     1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ8.57(d，J＝14Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，5.50(s，1H)，4.73(d，J＝16.8Hz，1H)，4.63(d，J＝16.8Hz，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，3.67(d，J＝16.0Hz，1H)，3.31(brs，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.MS(ESI+)602.2(MH+).
化合物3.62的合成
Figure A0182259601541
(R)-N-{1-[3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺3.62
根据用于8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.62，得到暗黄色固体。
                                                      1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)9.02(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.57(brs，1H)，8.51(brs，1H)，8.50(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.94(brs，1H)，7.83(brs，1H)，7.67(brs，1H)，7.60(dd，J1＝4.4Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.50(brs，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，7.30(dd，J1＝J2＝8.8Hz，1H)，5.23(q，J＝6.4Hz，1H)，4.96(d，J＝18.0Hz，1H)，4.86(d，J＝18.0Hz，1H)，3.70(d，J＝16.4Hz，1H)，3.39(brs，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.MS(ESI+)587.3(MH+).
化合物3.63的合成
N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(1H-吲哚-3-基甲基)-乙酰胺3.63
根据用于8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.63，得到无色固体。
                                                      1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ9.01(dd，J1＝1.6Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.44(dd，J1＝1.6Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.55(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93-7.12(m，5H)，6.87(dd，J1＝J2＝4.0Hz，1H)，5.25(q，J＝6.4Hz，1H)，4.82(d，J＝16.4Hz，1H)，4.71(d，J＝16.8Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64(d，J＝15.6Hz，1H)，2.98(brm，1H)，1.49(d，J＝6.8，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.MS(ESI+)666.2(MNa+).
化合物3.64的合成
Figure A0182259601552
(R)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺3.64
根据用于8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.64，得到黄色玻璃状固体。
                                                       1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ9.02(dd，J1＝1.6Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.52(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J1＝4.4Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.32(dd，J1＝J2＝10.4Hz，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90-7.04(m，2H)，5.14(q，J＝6.4Hz，1H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，3.48-3.72(brm，3H)，3.02-3.17(brm，4H)，2.77-2.98(brm，5H)，2.67(s，3H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.MS(ESI+)641.3(MH+).
化合物3.65的合成
Figure A0182259601561
(R)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺3.65
根据用于8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.65，得到无色固体。
                                                                  1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ9.03(d，J＝2.8，1H)，8.50(dd，J1＝1.6Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.59(dd，J1＝4.8Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34-7.47(m，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66-6.92(m，3H)，5.26(brs，1H)，4.83(brs，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56(brs，1H)，2.98(brs，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.MS(ESI+)611.2(MH+)，633.2(MNa+).
化合物3.66的合成
(R)-N-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙基]-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.66
根据用于8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.66，得到黄色玻璃状固体。
                                                                   1HNMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J1＝4.4Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.37(d，J＝11.6Hz，1H)，7.32(dd，J1＝J2＝9.2Hz，1H)，7.04-7.18(m，2H)，5.10(brs，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90-4.06(m，1H)，3.62-3.84(m，1H)，3.40-3.60(m，1H)，2.96-3.14(m，1H)，2.74(s，3H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36(s，9H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.MS(ESI+)628.4(MH+).
化合物3.67的合成
(R)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺3.67
根据用于8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.67，得到无色固体。
                                                                     1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ9.04(dd，J1＝1.6Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.50(dd，J1＝2.0Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.58(dd，J1＝4.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.8Hz，2H)，7.36-7.45(m，1H)，7.30(dd，J1＝J2＝10.4Hz，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，5.23(brs，1H)，4.50(d，J＝15.6Hz，1H)，4.43(d，J＝15.6Hz，1H)，4.09(q，J＝6.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.93(brs，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.MS(ESI+)609.3(MH+)，631.2(MNa+).
化合物3.68的合成
(R)-N-(4-二甲基氨基-苄基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.68
根据用于8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.68，得到黄色玻璃状固体。
                                                                   1HNMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ9.00(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.44(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.28(dd，J1＝J2＝10.4Hz，1H)，7.06(dd，J1＝J2＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝7.2Hz，2H)，5.27(q，J＝6.4Hz，1H)，4.65(d，J＝16.4Hz，1H)，4.48(d，J＝16.4Hz，1H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(d，J＝15.2Hz，1H)，2.90(brs，1H)，2.82(s，3H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.MS(ESI+)670.3(MNa+).
化合物3.69的合成
(R)-N-(2-环丙基-嘧啶-5-基甲基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-乙酰胺3.69
根据用于一般合成8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.69，得到无色固体。
                                                                    1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ9.01(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.4Hz，1H)，8.47(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，8.36(s，2H)，7.58(dd，J1＝4.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.22(m，7H)，5.26(q，J＝6.8Hz，1H)，4.68(brs，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.89(brs，2H)，2.11(tt，J1＝J2＝4.4Hz，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84-1.00(m，4H)ppm.MS(ESI+)645.3(MH+).
化合物3.70的合成
Figure A0182259601592
(R)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺3.70
根据用于一般合成8-氮杂喹唑啉酮类(图13)的合成方案合成化合物3.70，得到无色固体。1H NMR(d6-DMSO；T＝120℃)δ8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(dd，J1＝J2＝6.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J1＝J2＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，2H)，7.30(dd，J1＝J2＝10.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(q，J＝6.4Hz，1H)，4.48(brs，2H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，3.54(d，J＝15.2Hz，1H)，3.30(brs，1H)，2.88(brs，4H)，1.91-1.94(m，4H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.MS(ESI+)674.3(MH+).
化合物3.71的合成
Figure A0182259601601
(-)-(R)-N-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基甲基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺3.71
如同化合物3.16a，使用由2，5-二溴代吡啶制备的吡啶基侧链制备化合物3.71。白色固体。
                                                       1H NMR(DMSO，120℃)δ8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56(dd，1H，J1＝J2＝8.0Hz)，7.38(d，3H，J＝6.8Hz)，7.31(d，1H，J＝10.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(s，1H)，7.08(m，2H)，7.04(m，1H)，6.41(d，1H，J＝8.4Hz)，5.23(broads，1H)，4.49(s，2H)，4.12(q，1H，J＝8.0Hz)4.09(q，2H，J＝7.5Hz)，3.54(d，1H，J＝13.2Hz)，2.95(s，6H)，1.44(d，3H，J＝6.4Hz)，1.36(t，3H，J＝8.0Hz)，1.28(s，1H)ppm.MS(ESI+)：预期值648.26(MH+)，实测值648.3。
化合物3.72的合成
Figure A0182259601611
(-)-N-{(R)-1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-[(2S)-2-(1-异丙基-3-丙基-脲基)-丙基]-乙酰胺3.72
白色固体。
                      1H NMR(DMSO，120℃)δ8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.85(dd，1H，J1＝J2＝7.6Hz)，7.67(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55(dd，1H，J1＝J2＝7.6Hz)，7.44(m，2H)，7.34(d，1H，J＝12.4Hz)，7.30(dd，1H，J1＝J2＝9.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(m，2H)，5.66(宽 s，1H)，5.19(宽 s，1H)，4.08(q，2H，J＝6.6Hz)，3.77(hept，1H，J＝6.6Hz)，3.66(m，2H)，3.31(m，1H)，3.01(m，2H)，2.94(m，1H)，1.49(d，3H，J＝6.8Hz)，1.43(tq，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝6.8Hz)，1.21(t，3H，J＝7.0Hz)，1.17(s，1H)，1.09(d，3H，J＝6.8Hz)，0.99(d，3H，J＝5.2Hz)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)ppm.MS(ESI+)：预期值698.34(MH+)，实测值698.3。
化合物3.73的合成
(-)-(R)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-3-三氟代甲基-苯基)-N-(6-甲基氨基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺3.73
以常规方式，使用得自2，6-二溴代吡啶的吡啶基片断合成化合物3.73。白色固体。
                                                  1H NMR(DMSO，120℃)δ8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.83(d，1H，J1＝J2＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.53(dd，1H，J1＝J2＝7.6Hz)，7.40(d，2H，J＝6.4Hz)，7.27(m，3H)，7.15(d，1H，J1＝J2＝7.6Hz)，7.03(m，1H)，6.98(m，1H)，6.24(d，2H，J＝7.6Hz)，5.91(broads，1H)，5.35(s，1H)，4.56(q，2H，J＝16.4Hz)，4.08(d，2H，J＝6.8Hz)，3.80(s，2H)，2.94(s，3H)，2.72(s，3H)，1.35(t，3H，J＝6.8Hz)ppm.MS(ESI+)：预期值634.25(MH+)，实测值634.2。
化合物3.74的合成
(+)-(S)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-乙酰胺3.74
从L-丙氨酸衍生物而不是以D-Ala起始，如图13所示合成化合物3.74。白色固体。
                                                    1H NMR(DMSO，120℃)δ9.02(d，1H，J＝3.6Hz)，8.46(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz)，8.35(s，2H)，7.57(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝4.4Hz)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)，7.43(d，1H，J＝6.8Hz)，7.14(broadm，8H)，5.29(d，1H，J＝6.0Hz)，4.76(s，2H)，4.13(q，2H，J＝6.8Hz)，3.46(broads，1H)，2.91(s，4H)，1.42(d，3H，J＝6.8Hz)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz)ppm.MS(ESI+)：预期值604.22(MH+)，实测值604.3。
实施例4
化合物4.01的合成
以四步骤从可购买得到的起始原料合成化合物4.01提供外消旋形式的3H-喹唑啉-4-酮的合成的另一个实例。流程12提供了合成途径的概要，对于所述途径的实验详述如下。
流程12
a.KI，K2CO3，DMF；b.4-苯基苯乙酸，EDC，HOBT，NMM，CH2Cl2，c.CF3COOH，Et3SiH，CH2Cl2；d.邻氨基苯甲酸，P(OPh)3，吡啶；e.6-氨基苯并噻唑。
2-(N-2-乙氧基乙基)氨基丙酸-(R)-叔-丁基酯(XXII)。向D-丙氨酸叔-丁基酯盐酸盐(3.15g，17.3mmol，1.0当量)和2-溴代乙基乙酯(2.79g，18.2mmol，1.05当量)的14mL DMF溶液中加入KI(1.44g，8.7mmol，0.50当量)，随后加入K2CO3(2.40g，17.3mmol，1.0当量)。在55℃下搅拌16小时后，将该反应混合物倒入70mL水的10mL 10％Na2CO3混合物中。将得到的混合物用50mL EtOAc萃取三次。将有机层用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到黄色油状物，将该油状物通过短硅胶柱体，用EtOAc洗脱。在真空中浓缩洗脱液得到3.13g粗制XXII，为棕色油状物，该油状物没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
                                                                    1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝8.0Hz，3H)，1.27(d，J＝7.2Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.95(br，1H)，2.65(m，1H)，2.83(m，1H)，3.23(q，J＝7.2Hz，1H)，3.40-3.56(m，4H)ppm.MS(ESI+)m/z218.1[M+H]+.
2-(N-2-乙氧基乙基)-(N-4-苯基苯乙酰基)氨基丙酸-(R)-叔-丁基酯(XXIII)。在室温下，向粗制的XXII(5.0g，23mmol，1.0当量)和4-苯基苯乙酸(4.88g，23mmol，1.0当量)的40mL二氯甲烷溶液中加入EDC(5.51g，29mmol，1.25当量)、HOBT(3.89g，29mmol，1.25当量)和N-甲基吗啉(2.79g，28mmol，1.2当量)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入30mL 5％H3PO4水溶液中并用20mLEtOAc萃取二次。将合并的EtOAc萃取液用20mL 10％NaHCO3洗涤二次，用30mL盐水洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发得到棕色油状物，将该油状物经硅胶层析纯化，得到5.05g化合物XXIII，为浅黄色油状物。
                  1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝8.0Hz，3H)，1.27(d，J＝7.2Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.95(br，1H)，2.65(m，1H)，2.83(m，1H)，3.23(q，J＝7.2Hz，1H)，3.40-3.56(m，4H)ppm.MS(ESI+)m/z218.1[M+H]+.
(R)-2-(N-2-乙氧基乙基)-(N-4-苯基苯乙酰基)氨基丙酸(XXIV)。在室温下，向XXIII(5.05g，12.3mmol，1.0当量)的25mL二氯甲烷溶液中加入三乙基硅烷(3.57g，30.7mmol，2.5当量)和三氟乙酸(18g，160mmol，13当量)。将该混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物在真空中蒸发得到棕色残余物，将该残余物溶于60mL EtOAc中并用50mL 0.5M KH2PO4洗涤，随后用40mL盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发得到棕色油状物，将其经硅胶层析纯化，得到3.69g为无色油状物的化合物XXIV，将该油状物在室温下放置固化成奶油色固体。在室温下该产物以顺式/反式酰胺旋转异构体混合物存在，在DMSO中约4.4∶1摩尔比率。对于主要的旋转异构体
          1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H3.40-3.60(m，6H)，3.78(s，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，2H)ppm，
对于次要的旋转异构体1H NMR(DMSO-d6)δ4.77(q，J＝6.8Hz，1H)ppm。MS(ESI-)m/z3.54.2[M-H]-。
2-((N-乙氧基乙基)-N-(4-苯基苯乙酰基)-1-氨基乙基)-3-(6-苯并噻唑基)-3H-喹唑啉-4-酮(4.01)。在室温下，向邻氨基苯甲酸(69mg，0.50mmol，1.0当量)和化合物XXIV(178mg，0.50mmol，1.0当量)的1.0mL无水吡啶溶液中加入127μL三苯膦(155mg，0.50mmol，1.0当量)。将得到的黄色溶液在回流下搅拌2小时。通过注射器加入6-氨基苯并噻唑(75mg，0.50mmol，1.0当量)。将反应混合物在100℃下再搅拌3小时，冷却至室温，在真空中蒸发得到棕色残余物。将该残余物溶于20mL乙醚中。将混合物连续用5mL 5％磷酸水溶液洗涤两次，用5mL 1M NaOH洗涤两次，用5mL pH7磷酸盐缓冲液(0.5MKH2PO4 0.5M K2HPO4)洗涤一次并用10mL盐水洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中蒸发得到棕色残余物，将该残余物经制备的TLC纯化，得到19mg化合物4.01，为浅黄色固体。在室温下该化合物以顺式/反式酰胺旋转异构体和非对映异构体混合物(在DMSO中约0.33∶0.30∶1摩尔比率)存在。
                                            1H NMR(DMSO-d6，T＝25℃)δ4.92(q，J＝6.8Hz，1H)，5.05(q，J＝6.8Hz，1H)，&5.27(q，J＝6.8Hz，1H)ppm.MS(ESI+)m/z589.3[M+H]+.
化合物4.03的合成
N-[1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊-5-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基]-2-联苯-4-基-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺4.03
根据化合物4.01的合成方法制备化合物4.03。黄色固体，顺式/反式酰胺旋转异构体(1.5/1)混合物，由1H NMR(CDCl3)测定：1.20(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)577.3[MH+]。
实施例5
化合物5.01的合成
联苯基化合物5.01的合成通过四步反应程序完成，从1-乙基-2-碘代-苯和4-乙氧基苯基硼酸的Suzuki偶合开始形成联苯基单元。还需要转变氨基烷基和乙酰基的装置。
流程13
1-乙基-2-碘代-苯    4’-乙氧基-2-乙基-联苯基    2-(1-溴代-乙基）-4’-乙氧基-联苯基
           
Figure A0182259601672
[1-(4’-乙氧基-联苯基-2-基)-乙基]-(2-乙氧基-乙基)-胺   N-[1-(4’-乙氧基-联苯基-2-基)-乙基]-N-(2-乙氧基-乙
                                                      基)-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺(5.01)
(a)4-乙氧基苯基硼酸，催化量的Pd(PPh3)4，甲苯-2M Na2CO3水溶液，100℃。(b)NBS，催化量的AlBN，hv，CCl4，回流。(c)2-乙氧基-1-氨基乙烷，乙醇，回流。(d)4’-(三氟代甲基)苯乙酸，EDC，催化量的HOBT，CH2Cl2，室温。
1-乙基-2-碘代-苯                   4’-乙氧基-2-乙基-联苯基
4’-乙氧基-2-乙基-联苯。将脱气的(3×冰冻-熔化循环)的1.00mL1-乙基-2-碘代-苯(6.97mmol，1.00当量)、3.47g 4-乙氧基苯基硼酸(20.9mmol，3.00当量)和402mg四(三苯膦)钯(0)(0.349mmol，0.0501当量)混合物溶于8.0mL甲苯和8.0mL 2M碳酸钠水溶液中并将所述双相混合物加热至100℃(外部温度，油浴)。16小时后将反应物冷却至室温并分离有机相。用50％乙酸乙酯的己烷溶液(2×25mL)萃取含水层并用硫酸镁干燥合并的有机分离物，过滤并在真空中浓缩得到黄色油状物。将该粗品物质经硅胶柱层析(3.5cm o.d.x20cmh)纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并在Rf＝0.68，10％乙酸乙酸的己烷溶液中的含有产物的部分并在真空中浓缩，得到1.54g产物，包括未纯化的，为无色油状物；约1.23g纯产物。不纯度约为20％，鉴定为高偶合产物4，4’-二乙氧基联苯并在所述产物用于下一步骤前通过积分1H NMR共振信号的相关比率定量。
  1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H，J＝7.6Hz)，1.49(t，3H，J＝7.2Hz)，2.65(q，2H，J＝7.6Hz)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22-7.28(m，2H)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31-7.34(m，2H)ppm.
4’-乙氧基-2-乙基-联苯      2-(1-溴代-乙基)-4’-乙氧基-联苯
由4’-乙氧基-2-乙基-联苯制备2-(1-溴代-乙基)-4’-乙氧基-联苯。将溶于15mL四氯化碳中的673mg 4’-乙氧基-2-乙基-联苯(2.98mmol，1.00当量)、556mg N-溴代琥珀酰亚胺(3.13mmol，1.05当量)和49mg 2，2’-偶氮二异丁腈(0.30mmol，0.10当量)的混合物在高密度白炽灯存在下加热至回流1.5小时。将反应物冷却至0℃并经过滤除去得到的沉淀物。浓缩的滤液与冷己烷(3×50mL)进行迭代研磨得到890mg产物，为无色油状物。所述产物经积分1H NMR共振信号的相关比率定量鉴定4，4’-二乙氧基联苯不纯率约为20％，其可直接用于下一步骤。
                                                                     1H NMR(CDCl3)δ1.48(t，3H，J＝6.8Hz)，1.99(d，3H，J＝7.2Hz)，4.12(q，2H，J＝6.8Hz)，5.33(q，1H，J＝6.8Hz)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.34(m，3H)，7.42(dd，1H，J1＝J2＝7.6Hz)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)ppm.
Figure A0182259601682
2-(1-溴代-乙基)-4’-乙氧基-联苯    [1-(4’-乙氧基-联苯-2-基)-乙基]-(2-乙氧基-乙基)-胺
由2-(1-溴代-乙基)-4’-乙氧基-联苯制备[1-(4’-乙氧基-联苯-2-基)-乙基]-(2-乙氧基-乙基)-胺。将溶于3.0mL乙醇中的135mg 2-(1-溴代-乙基)-4’-乙氧基-联苯(0.442mmol，1.00当量)和115μL 2-乙氧基-1-氨基乙烷(1.10mmol，2.50当量)的混合物加热至回流20小时，然后在真空中浓缩除去溶剂。将浓缩的反应产物直接吸附到硅胶柱(3.5cmo.d.x12cmh)上并用3％甲醇的氯仿溶液洗脱。合并在Rf＝0.30，10％甲醇的氯仿溶液中含有产物的流分并在真空中浓缩，得到13.5mg纯产物，为黄色油状物。
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H，J＝7.2Hz)，1.34(d，3H，J＝6.8Hz)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz)，2.55(t，2H，J＝5.6Hz)，3.37-3.50(m，2H)，4.01(q，1H，J＝6.4Hz)，4.10(q， 2H，J＝6.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15-7.22(m，3H)，7.27(dd，1H，J1＝J2＝7.6Hz)，7.39(dd，1H，J1＝J2＝7.6Hz)，7.63(d，1H，J＝7.6Hz)ppm.MS(ESI，正模式)314.1
               
Figure A0182259601691
[1-(4’-乙氧基-联苯-2-基)-乙基]-(2-乙氧基-乙基)-胺    N-[1-(4’-乙氧基-联苯-2-基)-乙基]-N-(2-乙氧基-乙
                                                            基)-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺5.01
将溶于2.0mL二氯甲烷中的13.5mg[1-(4’-乙氧基-联苯-2-基)-乙基]-(2-乙氧基-乙基)-胺(43.1μmol，1.00当量)、10.5mg 4’-(三氟代甲基)苯乙酸(51.7μmol，1.20当量)、9.9mg EDC(51.7μmol，1.20当量)和1.0mg HOBT(7.4μmol，0.18当量)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应溶液中加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液。将含水层用水稀释至15mL并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机分离物，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物。将该粗产物吸附在硅胶柱(3.5cm o.d.x10cmh)上并用17％-25％乙酸乙酯梯度的己烷液洗脱，合并含有产物的部分，真空浓缩得到12.8mg纯产物为无色油状物。
1H NMR(d6-DMSO；T＝140℃)δ1.04(t，3H，J＝6.8Hz)，1.34(t，3H，J＝6.8Hz)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)，3.00-3.06(m，1H)，3.17-3.36(m，6H)，3.49(d，1H，J＝16.0Hz)，4.07(q，2H，J＝6.8Hz)，5.43(q，1H，J＝7.2Hz)，6.92-6.96(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.22-7.26(m，2H)，7.34(ddd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，J3＝8.4Hz)，7.39(ddd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝7.6Hz，J3＝9.2Hz)，7.53-7.59(m，3H)ppm.
在室温下，化合物以约2∶1比率的顺式/反式酰胺旋转异构体混合物存在，其特性1H NMR信号(CDCl3，T＝25C)测定：δ主要5.19(q，2.1H，J＝7.2Hz)和δ次要5.89(q，1.0H，J＝7.6Hz)ppm。MS(ESI正模式)500.1[MH]+
实施例6
化合物6.01的合成
Figure A0182259601701
将化合物3.22(13mg)和乙酸铵(500mg)在乙酸(2mL)中的混合物在80℃下搅拌14小时并在100℃下搅拌10小时。蒸发乙酸并用EtOAc吸收残余物。将该残余物用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经柱(70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到10mg化合物6.01。
                                   1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.56(m，1H)，7.46(m，2H)，7.32(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(m，2H)，6.60(s，1H)，6.53(m，1H)，4.90(q，1H)，3.76(d，1H)，2.62(d，1H)，2.16(s，3H)，1.27(d，3H).MS(ESI+)507.2[MH]+.
化合物6.02的合成
2-(1-溴代-乙基)-3-(4-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮    3-(4-甲氧基-苯基)-2-[1-(2-十一烷基-咪唑-1-基)-乙
                                                              基]-3H-喹唑啉-4-酮6.02
向溴化物(0.557mmol，0.20g)和K2CO3(0.89mmol，0.123g)的3mL DMF混合物中加入2-十一烷基-1H-咪唑(0.557mmol，0.124g)。将反应混合物加热到90℃10小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2中，用水、盐水洗涤有机层，经NaSO4干燥并在真空中除去，得到粘性油状物，将该油状物经层析纯化，得到黄色固体(0.16g)。
                                             1H NMR(CDCl3)0.89(t，3H，J＝7.0Hz)，1.25(m，16H)，1.60(brm，3H)，1.73(d，3H，J＝6.7Hz)，1.83(m，1H)，3.84(s，3H)，5.09(q，1H，J＝6.7Hz)，6.35(m，1H)，6.84-6.90(m，3H)，7.05(m，1H)，7.20(m，1H)，7.55(m，1H)，7.82(m，2H)，8.28(dd，1H，J1＝1.1Hz，J2＝7.9Hz).MS(ESI+)501.2(MH+).(C31H40N4O2)的分析计算值：C 74.22，H 8.05，N 11.19。实测值C 74.22，H 8.14，N 11.03。
化合物6.03的制备
Figure A0182259601712
在图16中显示化合物6.03的合成。
                                                               1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.74(s，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，2H)，7.21(m，2H)，7.02(m，3H)，6.64(m，1H)，5.10(q，J＝6.8Hz，1H)，4.12(q，2H)，3.83(d，J＝16.4Hz，1H)，2.95(d，J＝16.2Hz，1H)，1.49(t，3H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)544.2[MH]+.
化合物6.04的制备
Figure A0182259601721
在图16中列出了化合物6.04的合成。
                                                              1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.54(m，1H)，7.47(m，2H)，7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，6.96(m，1H)，6.87(s，1H)，6.56(m，1H)，5.01(q，J＝6.8Hz，1H)，4.11(q，2H)，3.71(d，J＝16.4Hz，1H)，2.83(m，2H)，2.76(d，J＝16.2Hz，1H)，2.69(m，2H)，1.47(t，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)572.3[MH]+.
化合物6.05的制备
在图16中列出了化合物6.05的合成。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.54(m，1H)，7.47(m，2H)，7.18(m，2H)，7.06(m，2H)，6.96(m，1H)，6.78(s，1H)，6.52(m，1H)，5.01(q，J＝6.8Hz，1H)，4.11(m，3H)，3.64(m，2H)，3.34(s，3H)，2.81(m，2H)，2.68(d，J＝16.2Hz，1H)，1.47(t，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)577.1[MH]+.
化合物6.06的制备
在图16中列出了化合物6.06的合成。
                                                              1H NMR(CDCl3)δ8.36(m，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.56(m，1H)，7.47(m，3H)，7.16(m，2H)，7.04(m，3H)，6.92(m，2H)，6.50(s，1H)，6.29(m，1H)，4.92(q，J＝6.8Hz，1H)，4.11(q，2H)，3.74(d，J＝16.4Hz，1H)，3.08(m，2H)，2.98(m，2H)，2.59(d，J＝16.2Hz，1H)，1.47(t，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)624.2[MH]+.
化合物6.07的制备
在图16中列出了化合物6.07的合成。
                                                               1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.54(m，1H)，7.47(m，2H)，7.18(m，2H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，6.72(s，1H)，6.48(m，1H)，5.00(q，J＝6.8Hz，1H)，4.11(q，2H)，4.04(q，2H)，3.80(d，J＝16.4Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.65(m，3H)，1.47(t，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H)，1.14(t，3H).MS(ESI+)619.1[MH]+.
化合物6.08的制备
Figure A0182259601742
在图16中列出了化合物6.08的合成。
                                                   1H NMR(CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.50(m，5H)，7.26(m，5H)，7.07(m，3H)，7.00(m，1H)，6.61(m，1H)，5.03(q，J＝6.8Hz，1H)，4.11(q，2H)，3.89(d，J＝16.4Hz，1H)，2.81(d，J＝16.2Hz，1H)，1.47(t，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)622.1[MH]+.
化合物6.09的制备
在图16中列出了化合物6.09的合成。
                                                               1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.53(m，1H)，7.48(m，3H)，7.25(s，1H)，7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，7.00(m，1H)，6.58(m，1H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.04(q，J＝6.8Hz，1H)，4.21(q，2H)，4.12(q，2H)，3.83(d，J＝16.4Hz，1H)，2.80(d，J＝16.2Hz，1H)，1.48(t，3H)，1.28(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)617.2[MH]+
化合物6.10的制备
Figure A0182259601752
在图16中列出了化合物6.10的合成。
                                                               1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.54(m，1H)，7.47(m，2H)，7.19(m，2H)，7.06(m，3H)，6.96(m，1H)，6.59(m，1H)，5.04(q，J＝6.8Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.11(m，3H)，3.60(m，2H)，2.70(d，J＝16.2Hz，1H)，1.47(t，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)577.5[MH]+.
化合物6.11的制备
Figure A0182259601761
在图16中列出了化合物6.11的合成。
                                                              1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.54(m，1H)，7.46(m，2H)，7.19(m，2H)，7.04(m，2H)，6.97(m，2H)，6.54(m，1H)，5.03(q，J＝6.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.11(q，2H)，3.75(d，J＝16.4Hz，1H)，2.73(d，J＝16.2Hz，1H)，1.47(t，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI+)549.5[MH]+
实施例7
2-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙基]-3-(4-甲    辛烷-1-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-{1-[3-(4-甲
       氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮              氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙
                                                                  基}-酰胺7.01
化合物7.01.向胺(1mmol，0.37g)和二异丙基乙胺(1.2mmol，0.16g)的乙腈(3mL)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入辛烷磺酰氯(1.2mmol，0.26g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入碳酸钠(15％)并将含水层用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机层，经NaSO4干燥并在真空中浓缩，得到黄色油状物，将该油状物经硅胶层析纯化(洗脱液：CHCl3/MeOH＝10/1.5)，得到浅黄色玻璃状油状物(0.22g)。
                          1H NMR(CDCl3)0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17-1.25(m，10H)，1.46(d，3H，J＝6.9Hz)，1.70(m，2H)，2.19(s，6H)，2.45(m，2H)，2.73-2.90(m，2H)，3.62-3.78(m，2H)，3.87(s，3H)，4.88(q，1H，J＝6.9Hz)，7.04-7.14(m，3H)，7.31-7.34(m，1H)，7.49(dt，1H，J1＝1.3Hz，J2＝8Hz)，7.68(d，1H，J＝7.3Hz)，7.77(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8Hz)，8.27(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz).MS(ESI+)544.2(MH+).C29H42N4O4S的分析计算值：C 64.18，H 7.80，N 10.32 S 5.91。实测值C64.36，H 7.81，N 10.08，S 5.78。
实施例8
Figure A0182259601771
化合物8.01.使用合成化合物4.01相同的方法制备化合物8.01。油状物。顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/6)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.18(q，1H，J＝7.0Hz)，4.69(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)533.2[MH+]。
实施例9
2-氨基-N-(4-乙氧基-苯基)苯甲酰胺(XX)。isotoic酐(16.3g，100mmol)和对-氨基苯乙醚(13.7g，100mmol)的混合物在120℃下加热4小时。将该反应混合物冷却后用乙醚研磨。经抽吸收集得到的固体，得到化合物XX。
                                             1H NMR(CD3OD)1.37(t，3H，J＝7.0Hz)，4.01(q，2H，J＝7.0Hz)，6.67(t，1H，J＝7.0Hz)，6.78(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝8.2Hz)，6.89(m，2H)，7.20(dt，1H，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz)，7.47(m，2H)，7.56(dd，1H，J1＝1.4Hz，J2＝9.3Hz).MS(ESI+)257.3(MH+).
邻-联氨XXI的合成。向化合物XX(7.68g，30mmol)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-丙氨酸(10.26g，33mmol)的CH2Cl2(150mL)混合物中加入EDAC(8.63g，45mmol)和HOBt(1.38g，9mmol)。在室温下搅拌过夜后，将得到的固体过滤并用乙醚洗涤，得到化合物XXI(14.50g)。
                                         1H NMR(CDCl3)1.37(t，3H，J＝7.0Hz)，1.48(d，3H，J＝7.2Hz)，3.89(m，2H)，4.26(m，2H)，4.45(m，2H)，5.50(m，1H)，6.76(m，2H)，7.17(t，1H，J＝7.3Hz)，7.25-7.76(m，12H)，8.62(d，1H，J＝8.8Hz)，11.43(s，1H).MS(ESI+)550.3(MH+).
4-氧代喹唑啉XXII。向联氨XXI(7.27g，13.27mmol)的CH2Cl2溶液中加入PPh3(17.40g，66.39mmol)、I2(16.52g，65.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(17.12g，132.7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将得到的固体过滤并用乙醚洗涤，得到化合物XXII(4.83g)。
                               1H NMR(CDCl3)1.43(t，3H，J＝7.0Hz)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，4.03(m，2H)，4.23(m，1H) 4.43(m，2H)，4.66(m，1H)，5.58(m，2H)，6.88(m，2H)，7.23-7.78(m，13H)，8.46(d，1H，J＝8.8Hz).MS(ESI+)532.3(MH+).
化合物XXIII。将哌啶(15mL)加入到化合物XXII(2.68g，5.05mmol)的DMF(100ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，将该混合物倒入150ml水中，用CH2Cl2萃取含水层，将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经层析纯化，得到白色固体(0.80g)。
1H NMR(CDCl3)1.30(d，3H，J＝6.6Hz)，1.46(t，3H，J＝6.3Hz)，3.82(m，1H)，4.10(q，2H，J＝6.6Hz)，7.03(dd，2H，J1＝1.9Hz，J2＝7.0Hz)，7.18(m，2H)，7.47(m，1H)，7.75(m，2H)，8.26(d，1H，J＝8Hz).MS(ESI+)310.1(MH+).
化合物XXIV。向化合物XXIII(0.06g，0.19mmol)和溴乙酰胺(0.032g，0.23mmol)的DMF(3mL)混合物中加入K2CO3(0.079g，0.57mmol)和NaI(0.086g，0.57mmol)。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中，用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中除去，得到黄色固体，将该固体经层析纯化，得到白色固体。
                                                                1H NMR(CDCl3)1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，1.38(d，3H，J＝6.6Hz)，3.469br，1H)，3.58(br，1H)，3.82(m，1H)，4.11(m，2H)，5.68(br，1H)，7.04(m，2H)，7.14(m，2H)，7.50(m，1H)，7.75(m，2H)，8.30(d，1H，J＝8Hz).MS(ESI+)367.3(MH+).
化合物9.01的合成
使用与化合物3.02相似的合成条件制备化合物9.01，白色固体，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/5)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.85(q，1H，J＝7.3Hz)，5.35(q，1H，J＝7.3Hz)。MS(ESI+)561.2[MH+]。
化合物9.02的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-[2-(2，2，2-三氟代-乙氧基)-乙基]乙酰胺9.02
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.02，油状物，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.95(m，1H)，5.35(m，1H)。MS(ESI+)630.2[MH+]。
化合物9.03的合成
2-联苯-4-基-N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]乙基}-N-[2-(2，2，2-三氟代-乙氧基)-乙基]-乙酰胺9.03
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.03，黄色固体，m.p.167.9℃，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/2)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.85(q，1H，J＝7.0Hz)，5.26(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)604.2[MH+]。C34H29F4N3O3的分析计算值：C 67.65，H 4.84，N 6.96。实测值C 67.80，H 4.98，N 6.97。
化合物9.04的合成
N-{1-[3-(4-氟代-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-N-[2-(2，2，2-三氟代-乙氧基)-乙基]-2-(4-三氟代甲基-苯基)-乙酰胺9.04
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.04，白色固体，m.p.156.2℃。
           m.p.156.2℃.1H NMR(DMSO，T＝140℃)1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，3.59-3.73(m，6H)，3.92(m，2H)，5.14(q，1H，J＝6.8Hz)，7.33(m，5H)，7.69(m，4H)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.86(m，1H)，8.14(dd，1H，J1＝1.2Hz，J1＝8.4Hz)，
在室温下，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/2)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.88(q，1H，J＝6.8Hz)，5.27(q，1H，J＝6.8Hz)。MS(ESI+)604.2[MH+]。C29H24F7N3O3的分析计算值：C 58.49，H 4.06，N 7.06。实测值C 58.53，H 4.18，N 7.05。
化合物9.05的合成
N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(4-氟代-苯基)-乙酰胺9.05
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.05，黄色固体，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.88(q，1H，J＝7.0Hz)，5.35(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)518.3[MH+]。C30H32FN3O4的分析计算值：C 69.62，H 6.23，N 8.12。实测值C 69.40，H6.26，N 7.98。
化合物9.06的合成
N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2-(3-氟代-苯基)-乙酰胺9.06
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.06，黄色固体，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.90(q，1H，J＝7.0Hz)，5.35(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)518.3[MH+]。C30H32FN3O4的分析计算值：C 69.62，H 6.23，N 8.12。实测值C 69.33，H6.20，N 8.06。
化合物9.07的合成
Figure A0182259601822
2-(3，5-二氟代-苯基)-N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-乙酰胺9.07
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.07，黄色固体，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/1)，由1H NMR(CDCl3)测定：4.88(q，1H，J＝7.0Hz)，5.37(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)536.3[MH+]。C30H31F2N3O4的分析计算值：C 67.28，H 5.83，N 7.85。实测值C 67.28，H5.80，N 7.78。
化合物9.08的合成
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.08，黄色固体，m.p.157.9℃
                          1H NMR(DMSO，T＝140℃)0.95(t，3H，J＝6.4Hz)，1.34(t，3H，J＝6.8Hz)，1.44(d，3H，J＝6.8Hz)，3.31-3.59(m，8H)，4.08(q，2H，J＝6.8Hz)，5.17(q，1H，J＝6.8Hz)，7.02(m，2H)，7.24-7.56(m，7H)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.84(dt，1H，J1＝1.6Hz，J2＝7.2Hz)，8.13(d，1H，J＝8Hz).
在室温下，为顺式/反式酰胺旋转异构体的混合物(1/1)，由1H NR(CDCl3)测定：4.92(q，1H，J＝7.0Hz)，5.38(q，1H，J＝7.0Hz)。MS(ESI+)568.3[MH+]。C31H32F3N3O4的分析计算值：C 65.60，H 5.68，N 7.40。实测值C 65.38，H 5.61，N 7.34。
化合物9.09的合成
N-(2-乙氧基-乙基)-N-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-乙基}-2，2-二氟代-2-苯基-乙酰胺9.09
根据化合物9.01的合成方法制备化合物9.09，无色油状物，
          1H NMR(CDCl3)1.04(t，3H，J＝6.9Hz)，1.46(m，6H)，3.30(m，2H)，3.42(m，2H)，3.62(m，2H)，4.08(q，2H，J＝7.0Hz)，5.15(q，1H，J＝7.0Hz)，7.02(m，2H)，7.18(m，1H)，7.42-7.54(m，8H)，7.75(m，1H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)MS(ESI+)536.3(MH+).
实施例10
化合物10.01的合成
将化合物XV(160mg，0.5mmol)和2-咪唑甲醛(58mg，0.6mmol)的甲醇(10mL)混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入氰基硼氢钠(38mg，0.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc处理并用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经柱层析(5％甲醇和1％浓NH4OH的3∶7 EtOAc/DCM溶液)纯化，得到120mg化合物XXV。
                                                1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.05(m，4H)，6.93(s，2H)，3.94(d，J＝14.8Hz，1H)，3.77(d，J＝14.8Hz，1H)，3.38(q，J＝6.6Hz，1H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H).
将EDC(123mg，0.64mmol)加入到化合物XXV(115mg，0.32mmol)、4-三氟代甲基苯乙酸(65mg，0.32mmol)、HOBt(43mg，0.32mmol)和NMM(0.07mL，0.64mmol)的DMF(3mL)混合物中。将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用EtOAc处理并用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经柱层析(5％甲醇和1％浓NH4OH的3∶7 EtOAc/DCM溶液)纯化，得到100mg化合物10.01。MS(ESI+)550.2[MH+]。
化合物10.02的合成
Figure A0182259601851
将碳酸钾(97mg，0.7mmol)加入到化合物10.01(38mg，0.07mmol)和碘代甲烷(0.044mL，0.7mmol)的DMF(2mL)混合物中。将混合物在室温下搅拌两天。在高真空中蒸发DMF，用EtOAc吸收残余物。用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经柱层析(2％甲醇和0.5％浓NH4OH的3∶7 EtOAc/DCM溶液)纯化，得到15mg化合物10.02。MS(ESI+)564.2[MH+]。
化合物10.03的合成
Figure A0182259601861
根据如上所述化合物10.01的合成方法制备化合物10.03。MS(ESI+)550.2[MH+]。
化合物10.04的合成
根据如上所述化合物10.02的合成方法制备化合物10.04。MS(ESI+)564.2[MH+]。
化合物10.05的合成
根据如上所述化合物10.01的合成方法制备化合物10.05。
                                1H NMR(d6-DMSO，T＝140℃)δ8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.40(m，6H)，7.38-7.15(m，5H)，5.33(bs，1H)，5.02(dd，J＝11.4Hz，2H)，3.60(bm，2H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H).m.p.173-174℃.MS(ESI+)567.2[MH]+.C29H22F4N4O2S的分析计算值：C 61.48，H 3.91，N 9.89。实测值：C61.36，H 4.08，N 9.75。
实施例11
化合物11.01的制备
化合物11.01的合成在图14中示出。
                                                              1H NMR(d6-DMSO，T＝120℃)δ8.8-7.0(m，17H)，6.35(s，1H)，5.00(m，1H)，4.35(m，1H)，4.25-4.00(m，4H)，3.65(m，1H)，1.40(t，3H).MS(ESI+)619.1[MH]+.
化合物11.02的制备
化合物11.02的合成在图17中示出。
                                                             1H NMR(d6-DMSO，T＝150℃)δ8.38(m，2H)，8.09(m，1H)，7.84(m，2H)，7.68(m，1H)，7.54(m，2H)，7.40-7.00(m，6H)，5.25(m，1H)，4.74(m，2H)，4.25(m，1H)，4.14(m，3H)，3.62(m，1H)，3.31(m，1H)，2.78(m，2H)，1.37(m，6H).MS(ESI+)605.3[MH]+.
化合物11.03的制备
化合物11.03的合成在图18中示出。
                                                                   1H NMR(d6-DMSO，T＝150℃)δ9.02(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(s，1H)，8.38(m，1H)，7.57(m，1H)，7.41(m，3H)，7.33-7.15(m，5H)，5.30(q，1H)，4.80(dd，2H)，4.13(q，2H)，3.64(d，1H)，3.21(bs，1H)，1.46(d，3H)，1.37(t，3H).MS(ESI+)607.2[MH]+.
化合物11.04的制备
Figure A0182259601882
化合物11.04的合成在图18中示出。
                                                              1H NMR(d6-DMSO，T＝150℃)δ8.81(d，1H)，8.38(s，1H)，8.35(m，1H)，8.03(m，1H)，7.81(m，1H)，7.54(m，1H)，7.40(m，3H)，7.33-7.05(m，5H)，5.28(q，1H)，4.75(dd，2H)，4.13(q，2H)，3.60(d，1H)，3.19(bs，1H)，1.44(d，3H)，1.37(t，3H).MS(ESI+)606.2[MH]+.
化合物11.05的制备
Figure A0182259601891
化合物11.05的合成在图11中示出。
                                                               1H NMR(d6-DMSO，T＝150℃)δ8.47(s，1H)，8.37(d，1H)，8.13(d，1H)，7.66-7.25(m，7H)，7.25-7.10(m，6H)，6.59(d，1H)，5.25(q，1H)，4.86(dd，2H)，4.18(q，2H)，3.70(d，1H)，3.31(bd，1H)，1.41(m，6H).MS(ESI+)605.2[MH]+.
化合物11.06的制备
化合物11.06的合成在图3中示出。
                                                             1H NMR(d6-DMSO，T＝150℃)δ8.30(m，1H)，8.22(s，1H)，7.95(m，2H)，7.83(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，1H)，7.36(m，2H)，7.24(m，2H)，7.15-6.95(m，6H)，5.45(q，1H)，4.50(dd，2H)，4.14(q，2H)，3.57(d，1H)，3.05(bd，1H)，1.54(d，3H)，1.38(t，3H).MS(ESI+)587.3[MH]+.
化合物11.07的制备
Figure A0182259601901
化合物11.07的合成在图1中示出。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ8.30(m，3H)，7.85(m，2H)，7.52(m，3H)，733(m，1H)，7.11(m，1H)，7.03(m，2H)，6.82(d，1H)，6.75(d，1H)，6.54(m，1H)，5.07(q，1H)，4.60(dd，2H)，4.05(m，3H)，3.82(m，2H)，1.85(d，1H)，1.45(t，3H)，1.17(s，9H).MS(ESI+)677.3[MH]+.
实施例12
该实施例说明CXCR3结合测定，该测定可以用来评估本发明的化合物。
如果没有其它说明，使用的所有试剂购自于商业来源(例如Sigma)。将实验化合物用DMSO稀释为计划的最终测定浓度的40-倍的浓度；将5μL转移至96-孔平底聚丙烯平板(例如来自Greiner，Inc)的每一个孔中。在测定中使用从Chemo Centryx获得的表达的CXCR3-表达细胞，以便得到在图12所提供的表中列出的数据。将所述细胞以每毫升5百万个细胞的浓度重悬浮在测定缓冲液(25mM Hepes，80mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.2％牛血清清蛋白，pH7.1，贮存于4℃)中；然后，将100μL所述细胞悬浮液转移至含有稀释试验化合物的96-孔板的每一个孔中。将125I-标记的趋化因子(购自商业来源，例如Amersham，PE Life Sciences)在测定缓冲液中稀释成为大约60pM的浓度；将100μL所述趋化因子溶液转移至含有化合物和细胞悬浮液的96-孔板的每一个孔中。将该板用可购买得到的箔板封条(例如购自E&K Scientific)密封，在4℃下贮存2-4小时，轻微振荡。在温育时间结束时，使用细胞收获器(Packard)将测定板中内容物转移到GF/B过滤板(Packard)上，该板已通过浸渍于含有0.3％聚乙烯亚胺(Sigma)的溶液中预先涂层，用洗涤缓冲液(25mM Hepes，500mMNaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，pH7.1，贮存于室温)洗涤两次。用板封条(Packard)在底部将过滤板密封，将50μL Microscint-20闪烁液体(Packard)加入到每一孔中，并将所述板的顶部用透明塑料(TopSeal A，Packard)密封。将该板在闪烁计数器如Packard TopCount上计数。为测定非特异性结合，在每一个96-孔板中包括4个孔含有非标记的“不带放射性的”趋化因子。为测定最大结合，在每一个96-孔板中包括4个含有5μL DMSO、100μL细胞悬浮液和100μL 125I-标记的趋化因子溶液的孔。使用可购买得到的软件(例如Excel from Microsoft，Prism from GraphPad Software Inc)分析数据。
其它测定可以用于鉴定调节CXCR3趋化因子受体活性的化合物，例如结合测定(参考例如Weng等(1998)J.Biol.Chem.273：18288-18291，Campbell等(1998)J.Cell Biol.141：1053-1059，Endres等(1999)J.Exp.Med.189：1993-1998和Ng等(1999)J.Med.Chem.42：4680-4694)，钙通量测定(参考例如Weng等(2000)Mol.Pharm.57：1190-1198和Rabin等(1999)J.Immunol.162：3840-3850)和趋化性测定(参见例如，Albanesi等(2000)J.Immumol.165：1395-1402和Loetscher等(1998)Eur.J.Immunol.28：3696-3705)。
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请都结合在本文中作为参考，正如每一个单独的出版物和专利申请被专门和独立地结合在本文中作为参考。尽管为了清楚说明的目的，通过图解和实施例的方式已经叙述了本发明的一些细节，但对于本领域的普通技术人员来说，就本发明的学说而论，在没有背离所附的权利要求书的精神或范围的前提下，做某些改变和修饰是显而易见的。

Claims (135)

1.一种具有式(I)的化合物：
其中
X选自一个键、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-S(O)-、-S(O)2-和-N＝；
Z选自一个键、-N＝、-O-、-S-、-N(R17)-和-C(R7)＝，条件是X和Z不都是键；
L选自一个键、-C(O)-(C1-C8)亚烷基、(C1-C8)亚烷基和(C2-C8)杂亚烷基；
Q选自一个键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)杂亚烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；
任选L和Q可以连接在一起形成具有1-3个杂原子的5-或6-元杂环基团；
R1和R2独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂亚烷基、芳基或杂芳基，或任选结合形成具有0-2个杂原子作为环顶点的3-8元环；
任选R2和L可以连接在一起形成具有1-4个杂原子的5-或6-元杂环基团；
R3选自羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、脒基、胍基、脲基、氰基、杂芳基、-CONR9R10和-CO2R11；
R4选自(C1-C20)烷基、(C2-C20)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)杂烷基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C2-C6)杂烷基；
R5和R6独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选R5和R6结合形成3-到7-元的环；
R7和R8各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，每一个R9、R10和R11独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；
Y1和Y2各独立选自-C(R12)＝、-N＝、-O-、-S-和-N(R13)-；
Y3选自N和C，其中碳原子与Z或Y4共用一个双键；
Y4选自-N(R14)-、-C(R14)＝、-N＝和-N(R14)-C(R15)(R16)-；其中
每一个R12独立选自H、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选当Y1和Y2都是-C(R12)＝时，两个R12基团可以结合形成饱和或不饱和的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；或任选当Y1是-C(R12)＝和X是-C(R5)＝或-C(R5)(R6)-时，R12和R5可以结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R13选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；
R14选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基；
R15和R16各自独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基；和
R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基，或者任选当Y2是-C(R12)＝或-N(R13)-时，R17可以与R12或R13结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；条件是当含有Y3的环系统是喹唑酮或喹啉酮环系统，并且R4-Q-是取代或未取代的(C5-C15)烷基时，则R3-L-不是连接到-NR’R”上的取代或未取代的(C2-C8)亚烷基或取代或未取代的(C2-C8)杂亚烷基，其中R’和R”独立选自氢和(C1-C8)烷基，或者它们任选与其每一个连接的氮原子结合，形成5-、6-或7-元环。
2.权利要求1的化合物，其中Y4是-N(R14)-，其中R14选自芳基和杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中X是-C(O)-。
4.权利要求1的化合物，其中Z是-N＝。
5.权利要求1的化合物，其中Y1和Y2每一个是-C(R12)＝，其中两个R12结合形成稠合的6-元芳基或杂芳基环。
6.权利要求1的化合物，其中X是-C(O)-；Z是-N＝；Y3是C；Y1和Y2每一个是-C(R12)＝。
7.权利要求6的化合物，其中两个R12结合形成稠合的6-元取代或未取代的芳基或杂芳基环。
8.权利要求6的化合物，其中Y4是-N(R14)-。
9.权利要求6的化合物，其中Y4是-C(R14)＝。
10.权利要求7的化合物，其中Y4是-N(R14)-。
11.权利要求7的化合物，其中Y4是-C(R14)＝。
12.权利要求1的化合物，其中L是(C1-C8)亚烷基。
13.权利要求1的化合物，其中Q是-C(O)-。
14.权利要求1的化合物，其中R4选自(C5-C15)烷基、取代或未取代的苯基和联苯基。
15.权利要求1的化合物，其中R3选自(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、氰基、杂芳基、-CONR9R10和-CO2R11。
16.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自H和(C1-C4)烷基。
17.权利要求1的化合物，其中Y3是C和所述碳原子与Z共用一个双键。
18.权利要求1的化合物，其中X是-C(R5)(R6)-；Y4是-N(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝；和Y1和Y2每一个是-C(R12)＝。
19.权利要求18的化合物，其中X是-CH2-并且与R12基团结合形成取代或未取代的芳基或杂芳基环。
20.权利要求1的化合物，其中X是-C(R5)＝；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝；及Y1和Y2每一个是-C(R12)＝。
21.权利要求20的化合物，其中R1是H。
22.权利要求1的化合物，其中X是一个键；Y4是-N(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝；及Y1和Y2每一个是-C(R12)＝。
23.权利要求22的化合物，其中R12基团结合形成取代或未取代的芳基或杂芳基环。
24.权利要求22的化合物，其中R1是H。
25.权利要求1的化合物，其中X是-C(R5)＝；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-C(R7)＝；及Y1和Y2每一个是-C(R12)＝。
26.权利要求25的化合物，其中R5和R12结合形成5-或6-元取代或未取代芳基或杂芳基环。
27.权利要求25的化合物，其中R1是H。
28.权利要求1的化合物，其中X是一个键；Z是-N＝或-N(R17)-；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代芳基或杂芳基；Y1选自-O-、-S-和-N(R13)-；和Y2是-C(R12)＝。
29.权利要求28的化合物，其中Y1是-O-和Z是-N＝。
30.权利要求28的化合物，其中Y1是-S-和Z是-N＝。
31.权利要求28的化合物，其中Y1是-N(R13)-和Z是-N＝。
32.权利要求1的化合物，其中X是-SO2-；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代芳基或杂芳基；Y3是C；Z是-N＝或-C(R7)＝；及Y1和Y2每一个是-C(R12)＝。
33.权利要求32的化合物，其中R1是H。
34.权利要求1的化合物，其中X是一个键；Z是-O-、-S-或-N(R17)-；Y1是-N＝或-N(R13)-；Y2是-C(R12)＝；和Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代芳基或杂芳基。
35.权利要求34的化合物，其中Y1是-N＝和Z是-O-。
36.权利要求34的化合物，其中Y1是-N＝和Z是-S-。
37.权利要求34的化合物，其中Z是-N(R17)-。
38.权利要求34的化合物，其中R1是H。
39.权利要求1的化合物，其中X是一个键；Y1是-N(R13)-或＝N-；Y2是-C(R12)＝，Y3是C；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代芳基或杂芳基；Z是-N(R17)-或＝N-，条件是Y1和Z不都是＝N-。
40.权利要求1的化合物，其中X是一个键；Y1和Y2各自独立是-C(R12)＝；Y3是C；Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代芳基或杂芳基；和Z是-N(R17)-、O或S。
41.权利要求40的化合物，其中所述两个R12结合形成稠合的5-到6-元的取代或未取代的芳基或杂芳基环。
42.权利要求1的化合物，其中X是-C(O)-；Y1是-N(R13)-；Y2是-N＝；Y3是C；Y4是-N(R14)-，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；和Z是一个键。
43.权利要求42的化合物，其中R1是H。
44.权利要求1的化合物，其中X是-C(O)-；Z是-N(R17)-，其中R17是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y1和Y2各自独立是-C(R12)＝；Y3是C；和Y4是-N＝。
45.权利要求44的化合物，其中R1是H。
46.权利要求1的化合物，其中X和Z是-N＝，Y1和Y2各自独立是-C(R12)＝；Y3是C；和Y4是-C(R14)＝，其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基。
47.权利要求46的化合物，其中R1是H。
48.权利要求1的化合物，其中X是-C(O)-；Y4是-C(R14)-C(R5)(R6)-；其中R14是取代或未取代的芳基或杂芳基；Y1和Y2各自独立是-C(R12)＝；Y3是C；和Z是-N＝。
49.权利要求48的化合物，其中R1是H。
50.权利要求1的化合物，其中含有Y3的环系统选自喹啉、喹唑啉、萘、喹啉酮、喹唑啉酮、三唑啉酮、嘧啶-4-酮、苯并咪唑、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪和苯并二氮杂。
51.权利要求1的化合物，该化合物具有式(III)：
其中
A4是C或N；
X是-CO-、-CH2-或一个键；
R1和R2各自独立选自H和(C1-C4)烷基；
R14为选自取代或未取代的苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基和嘧啶基；
Q是-CO-；
L是(C1-C8)亚烷基；
下标n是0-4的一个整数；和
每个Ra独立选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、
-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
52.权利要求51的化合物，其中X是-C(O)-。
53.权利要求51的化合物，其中X是-CH2-。
54.权利要求51的化合物，其中X是一个键。
55.权利要求51的化合物，其中R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基。
56.权利要求51的化合物，其中R14选自取代的苯基、取代的吡啶基、取代的噻唑基和取代的噻吩基，其中所述取代基选自氰基、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、CONH2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
57.权利要求51的化合物，其中R14是取代的苯基，其中所述取代基选自氰基、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、CONH2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
58.权利要求51的化合物，其中R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基，其中R14是取代的苯基，其中所述取代基选自氰基、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、CONH2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
59.权利要求51的化合物，其中R1选自甲基、乙基和丙基，R2是氢。
60.权利要求51的化合物，其中R1和R2每一个是甲基。
61.权利要求51的化合物，其中R3选自(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基和杂芳基。
62.权利要求51的化合物，其中R3选自取代或未取代的吡啶基和取代或未取代的咪唑基。
63.权利要求51的化合物，其中L是(C1-C4)亚烷基。
64.权利要求51的化合物，其中X是-CO-；R1和R2各独立选自H、甲基和乙基；R14是苯基；L是亚甲基、亚乙基或亚丙基；R3是取代或未取代的吡啶基和取代或未取代的咪唑基；R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基；其中每个Ra选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、CONR’R”、-C(O)R’、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
65.权利要求51的化合物，其中所述化合物选自以下基团：
Figure A018225960009C2
和
Figure A018225960009C3
66.一种含有药学上可接受的载体或赋型剂以及具有式(I)化合物的药用组合物
Figure A018225960009C4
其中
X选自一个键、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-S(O)-、-S(O)2-和-N＝；
Z选自一个键、-N＝、-O-、-S-、-N(R17)-和-C(R7)＝，条件是X和Z不都是键；
L选自一个键、-C(O)-(C1-C8)亚烷基、(C1-C8)亚烷基和(C2-C8)杂亚烷基；
Q选自一个键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)杂亚烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；
任选L和Q可以连接在一起形成具有1-3个杂原子的5-或6-元杂环基团；
R1和R2独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基或杂芳基，或任选结合形成具有0-2个杂原子作为环顶点的3-8元环；
任选R2和L可以连接在一起形成具有1-4个杂原子的5-或6-元杂环基团；
R3选自羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、脒基、胍基、脲基、氰基、杂芳基、-CONR9R10和-CO2R11；
R4选自(C1-C20)烷基、(C2-C20)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)杂烷基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C2-C6)杂烷基；
R5和R6独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选R5和R6结合形成3-到7-元环；
R7和R8各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，每一个R9、R10和R11独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；
Y1和Y2各独立选自-C(R12)-、-N＝、-O-、-S-和-N(R13)-；
Y3选自N和C，其中碳原子与Z或Y4共用一个双键；
Y4选自-N(R14)-、-C(R14)＝、-N＝和-N(R14)-C(R15)(R16)-；其中每一个R12独立选自H、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选当Y1和Y2都是-C(R12)＝时，两个R12基团可以结合形成饱和或不饱和的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；或任选当Y1是-C(R12)＝和X是-C(R5)＝或-C(R5)(R6)-时，R12和R5可以结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R13选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；R14选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基；R15和R16各独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基；和
R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基，或者任选当Y2是-C(R12)＝或-N(R13)-时，R17可以与R12或R13结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；条件是当含有Y3的环系统是喹唑酮或喹啉酮环系统，并且R4-Q-是取代或未取代的(C5-C15)烷基时，则R3-L-不是连接到-NR’R”上的取代或未取代的(C2-C8)亚烷基或取代或未取代的(C2-C8)杂亚烷基，其中R’和R”独立选自氢和(C1-C8)烷基，或者它们任选与其各自连接的氮原子结合，形成5-、6-或7-元环。
67.权利要求66的组合物，其中Y4是-N(R14)-，其中R14选自芳基和杂芳基。
68.权利要求66的组合物，其中X是-C(O)-。
69.权利要求66的组合物，其中Z是-N＝。
70.权利要求66的组合物，其中Y1和Y2每一个是-C(R12)＝，其中两个R12基团结合形成稠合的6-元芳基或杂芳基环。
71.权利要求66的组合物，其中X是-C(O)-；Z是-N＝；Y3是C；Y1和Y2每一个是-C(R12)＝；其中两个R12基团结合形成稠合的6-元取代或未取代的芳基或杂芳基环。
72.权利要求66的组合物，其中L是(C1-C8)亚烷基。
73.权利要求66的组合物，其中Q是-C(O)-。
74.权利要求66的组合物，其中R4选自(C5-C15)烷基、取代或未取代的苯基和联苯基。
75.权利要求66的组合物，其中R3选自(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、氰基、杂芳基、-CONR9R10和-CO2R11。
76.权利要求66的组合物，其中R1和R2独立选自H和(C1-C4)烷基。
77.权利要求66的组合物，其中Y3是C和所述碳原子与Z共用一个双键。
78.权利要求66的组合物，其中含有Y3的环系统选自喹啉、喹唑啉、萘、喹啉酮、喹唑啉酮、三唑啉酮、嘧啶-4-酮、苯并咪唑、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪和苯并二氮杂。
79.权利要求66的组合物，其中所述化合物具有式(III)：
其中
A4是C或N；
X是-CO-、-CH2-或一个键；
R1和R2各独立选自H和(C1-C4)烷基；
R14为选自取代或未取代的苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基和嘧啶基；
Q是-CO-；
L是(C1-C8)亚烷基；
下标n是0-4的一个整数；和
每个Ra独立选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
80.根据权利要求79的组合物，其中X是-C(O)-。
81.根据权利要求79的组合物，其中X是-CH2-。
82.根据权利要求79的组合物，其中X是一个键。
83.根据权利要求79的组合物，其中R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基。
84.根据权利要求79的组合物，其中R14选自取代的苯基、取代的吡啶基、取代的噻唑基和取代的噻吩基，其中所述取代基选自氰基、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、CONH2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
85.根据权利要求79的组合物，其中R1选自甲基、乙基和丙基，R2是氢。
86.根据权利要求79的组合物，其中R1和R2每一个是甲基。
87.根据权利要求79的组合物，其中R3选自取代或未取代的吡啶基和取代或未取代的咪唑基。
88.根据权利要求79的组合物，其中L是(C1-C4)亚烷基。
89.根据权利要求79的组合物，其中X是-CO-；R1和R2各独立选自甲基和乙基；R14选自取代或未取代的苯基；L是亚甲基、亚乙基或亚丙基；R3选自取代或未取代的吡啶基和取代或未取代的咪唑基；R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基；每一个Ra选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、CONR’R”、-C(O)R’、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
90.权利要求79的组合物，其中所述化合物是：
和
91.一种治疗患者的炎症或免疫症状或疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物：
Figure A018225960014C4
其中
X选自一个键、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-S(O)-、-S(O)2-和-N＝；
Z选自一个键、-N＝、-O-、-S-、-N(R17)-和-C(R7)＝，条件是X和Z不都是键；
L选自一个键、-C(O)-(C1-C8)亚烷基、(C1-C8)亚烷基和(C2-C8)杂亚烷基；
Q选自一个键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)杂亚烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；
任选L和Q可以连接在一起形成具有1-3个杂原子的5-或6-元杂环基团；
R1和R2独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基或杂芳基，或任选结合形成具有0-2个杂原子作为环顶点的3-8元环；
任选R2和L可以连接在一起形成具有1-4个杂原子的5-或6-元杂环基团；
R3选自羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、脒基、胍基、脲基、氰基、杂芳基、-CONR9R10和-CO2R11；
R4选自(C1-C20)烷基、(C2-C20)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)杂烷基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C2-C6)杂烷基；
R5和R6独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选R5和R6结合形成3-到7-元环；
R7和R8各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，每一个R9、R10和R11独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；
Y1和Y2各独立选自-C(R12)＝、-N＝、-O-、-S-和-N(R13)-；
Y3选自N和C，其中碳原子与Z或Y4共用一个双键；
Y4选自-N(R14)-、-C(R14)＝、-N＝和-N(R14)-C(R15)(R16)-；其中每一个R12独立选自H、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选当Y1和Y2都是-C(R12)＝时，两个R12基团可以结合形成饱和或不饱和的5-到6-元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；或任选当Y1是-C(R12)＝和X是-C(R5)＝或-C(R5)(R6)-时，R12和R5可以结合形成取代或未取代的5-到6-元的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R13选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；
R14选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基；
R15和R16各独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基；和
R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基，或者任选当Y2是-C(R12)＝或-N(R13)-时，R17可以与R12或R13结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
条件是当含有Y3的环系统是喹唑酮或喹啉酮环系统，并且R4-Q-是取代或未取代的(C5-C15)烷基时，则R3-L-不是连接到-NR’R”上的取代或未取代的(C2-C8)亚烷基或取代或未取代的(C2-C8)杂亚烷基，其中R’和R”独立选自氢和(C1-C8)烷基，或者它们任选与其各自连接的氮原子结合，形成5-、6-或7-元环。
92.权利要求91的方法，其中所述化合物经口服、胃肠外或局部给药。
93.权利要求91的方法，其中所述化合物调节CXCR3。
94.权利要求91的方法，其中所述化合物是CXCR3拮抗剂。
95.权利要求91的方法，其中所述炎症或免疫症状或疾病选自神经变性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、结节病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特氏综合征、痛风、癌症、病毒性感染、细菌性感染以及器官移植疾病或皮肤移植疾病。
96.权利要求91的方法，其中所述化合物与第二种治疗药物联合给药，其中所述第二种治疗药物对治疗或预防以下疾病有效：神经变性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、结节病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特氏综合征、痛风、癌症、病毒性感染、细菌性感染以及器官移植疾病或皮肤移植疾病。
97.一种治疗患者的CXCR3介导的症状或疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的具有式(I)的化合物：
Figure A018225960017C1
其中
X选自一个键、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)＝、-S(O)-、-S(O)2-和-N＝；
Z选自一个键、-N＝、-O-、-S-、-N(R17)-和-C(R7)＝，条件是X和Z不都是键；
L选自一个键、C(O)-(C1-C8)亚烷基、(C1-C8)亚烷基和(C2-C8)杂亚烷基；
Q选自一个键、(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)杂亚烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-和-CH2SO2-；
任选L和Q可以连接在一起形成5-或6-元具有1-3个杂原子的杂环基团；
R1和R2独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂亚烷基、芳基或杂芳基，或任选结合形成具有0-2个杂原子作为环顶点的3-8元环；
任选R2和L可以连接在一起形成具有1-4个杂原子的5-或6-元杂环基团；
R3选自羟基、(C1-C8)烷氧基、氨基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、脒基、胍基、脲基、氰基、杂芳基、-CONR9R10和-CO2R11；
R4选自(C1-C20)烷基、(C2-C20)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)杂烷基、芳基(C1-C6)烷基和芳基(C2-C6)杂烷基；
R5和R6独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选R5和R6结合形成3-到7-元的环；
R7和R8各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，每一个R9、R10和R11独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；
Y1和Y2各独立选自-C(R12)＝、-N＝、-O-、-S-和-N(R13)-；
Y3选自N和C，其中碳原子与Z或Y4共用一个双键；
Y4选自-N(R14)-、-C(R14)＝、-N＝和-N(R14)-C(R15)(R16)-；其中每一个R12独立选自H、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基，或任选当Y1和Y2都是-C(R12)＝时，两个R12基团可以结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；或任选当Y1是-C(R12)＝和X是-C(R5)＝或-C(R5)(R6)-时，R12和R5可以结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R13选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基；
R14选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基(C1-C8)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、杂芳基和芳基；
R15和R16各独立选自H、(C1-C8)烷基和(C2-C8)杂烷基；和
R17选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、杂芳基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C8)杂烷基、芳基(C1-C8)烷基和芳基(C2-C8)杂烷基，或者任选当Y2是-C(R12)＝或-N(R13)-时，R17可以与R12或R13结合形成取代或未取代的5-到6-元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
条件是当含有Y3的环系统是喹唑酮或喹啉酮环系统，并且R4-Q-是取代或未取代的(C5-C15)烷基时，则R3-L-不是连接到-NR’R”上的取代或未取代的(C2-C8)亚烷基或取代或未取代的(C2-C8)杂亚烷基，其中R’和R”独立选自氢和(C1-C8)烷基，或者它们任选与其各自连接的氮原子结合，形成5-、6-或7-元环。
98.根据权利要求97的方法，其中Y4是-N(R14)-，其中R14选自芳基或杂芳基。
99.一种根据权利要求97的方法，其中X是-C(O)-。
100.一种根据权利要求97的方法，其中Z是-N＝。
101.一种根据权利要求97的方法，其中Y1和Y2每一个是-C(R12)＝，其中两个R12基团结合形成稠合的6-元芳基或杂芳基环。
102.一种根据权利要求97的方法，其中X是-C(O)-；Z是-N＝；Y3是C；Y1和Y2每一个是-C(R12)＝，其中两个R12基团结合形成稠合的6-元取代或未取代的芳基或杂芳基环。
103.一种根据权利要求97的方法，其中L是(C1-C8)亚烷基。
104.一种根据权利要求97的方法，其中Q是-C(O)-。
105.一种根据权利要求97的方法，其中R4选自(C5-C15)烷基、取代或未取代的苯基和联苯基。
106.一种根据权利要求97的方法，其中R3选自(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C2-C8)杂烷基、(C3-C9)杂环基、(C1-C8)酰氨基、氰基、杂芳基、-CONR9R10和-CO2R11。
107.一种根据权利要求97的方法，其中R1和R2独立选自H和(C1-C4)烷基。
108.一种根据权利要求97的方法，其中Y3是C和所述碳原子与Z共用一个双键。
109.一种根据权利要求97的方法，其中含有Y3的环系统选自喹啉、喹唑啉、萘、喹啉酮、喹唑啉酮、三唑啉酮、嘧啶-4-酮、苯并咪唑、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪和苯并二氮杂。
110.根据权利要求97的方法，其中所述化合物具有式(III)：
其中
A4是C或N；
X是-CO-、-CH2-或一个键；
R1和R2各独立选自H和(C1-C4)烷基；
R14为选自取代或未取代的苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基和嘧啶基；
Q是-CO-；
L是(C1-C8)亚烷基；
下标n是0-4的一个整数；和
每个Ra独立选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
111.一种根据权利要求110的方法，其中X是-C(O)-。
112.一种根据权利要求110的方法，其中X是-CH2-。
113.一种根据权利要求110的方法，其中X是一个键。
114.一种根据权利要求110的方法，其中R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基。
115.一种根据权利要求110的方法，其中R14选自取代的苯基、取代的吡啶基、取代的噻唑基和取代的噻吩基，其中所述取代基选自氰基、卤素、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、CONH2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
116.一种根据权利要求110的方法，其中R1选自甲基、乙基和丙基，R2是氢。
117.一种根据权利要求110的方法，其中R1和R2每一个是甲基。
118.一种根据权利要求110的方法，其中R3选自取代或未取代的吡啶基和取代或未取代的咪唑基。
119.一种根据权利要求110的方法，其中L是(C1-C4)亚烷基。
120.一种根据权利要求110的方法，其中X是-CO-；R1和R2各独立选自H、甲基和乙基；R14是选自取代或未取代的苯基；Q是-CO-；L是亚甲基、亚乙基或亚丙基；R3选自取代或未取代的吡啶基和取代或未取代的咪唑基；R4是取代或未取代的苄基，其中所述取代基选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和苯基；每一个Ra选自卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、CONR’R”、-C(O)R’、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R’、R”和R各独立选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)杂烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
121.权利要求110的方法，其中所述化合物选自：
Figure A018225960022C1
Figure A018225960022C2
和
122.一种根据权利要求97的方法，其中所述CXCR3介导的疾病选自神经变性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、结节病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特氏综合征、痛风、癌症、病毒性感染、细菌性感染、器官移植疾病和皮肤移植疾病。
123.根据权利要求97的方法，其中所述化合物调节CXCR3。
124.一种根据权利要求110的方法，其中所述化合物与第二种治疗药物联合给药，其中所述第二种治疗药物对于治疗以下疾病有效：神经变性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、结节病、银屑病、湿疹、荨麻疹、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、耳炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、鼻窦炎、皮炎、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、贝赫切特氏综合征、痛风、癌症、病毒性感染、细菌性感染、器官移植疾病或皮肤移植疾病。
125.一种根据权利要求124的方法，其中所述器官移植疾病是骨髓移植疾病或实体器官移植疾病。
126.一种根据权利要求125的方法，其中所述实体器官移植疾病是肾脏移植疾病、肝脏移植疾病、肺移植疾病、心脏移植疾病或胰移植疾病。
127.一种根据权利要求97的方法，其中所述CXCR3介导的疾病是再狭窄。
128.一种根据权利要求97的方法，其中所述CXCR3介导的疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎和器官移植疾病。
129.一种根据权利要求110的方法，其中所述化合物与另一种治疗药物联合使用，所述另一种治疗药物选自Remicade、Enbrel、COX-2抑制剂、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、泼尼松龙(predisolone)、硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司、麦考酚酸、羟氯喹、柳氮磺吡啶、环胞菌素A、D-青霉胺、金化合物、抗淋巴细胞或抗胸腺细胞球蛋白、干扰素β-1b、干扰素β-1a粉针剂和copaxone。
130.一种根据权利要求110的方法，其中所述CXCR3介导的疾病是器官移植疾病以及所述化合物可单独使用或与第二种治疗药物联合使用，所述第二种药物选自环胞菌素A、FK-506、雷帕霉素、麦考酚酸、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白。
131.一种根据权利要求110的方法，其中所述CXCR3介导的疾病是类风湿性关节炎以及所述化合物可单独使用或与第二种治疗药物联合使用，所述第二种药物选自甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、环胞菌素A、D-青霉胺、Remicade、Enbrel、金诺酚和金硫葡糖。
132.一种根据权利要求110的方法，其中所述CXCR3介导的疾病是多发性硬化以及所述化合物可单独使用或与第二种治疗药物联合使用，所述第二种药物选自干扰素β-1b、干扰素β-1α粉针剂、硫唑嘌呤、capoxone、泼尼松龙和环磷酰胺。
133.权利要求110的方法，其中所述患者是人。
134.一种用于在细胞内调节CXCR3功能的方法，它包括使所述细胞与式1的化合物接触。
135.一种用于调节CXCR3功能的方法，它包括使CXCR3蛋白与式1的化合物接触。
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