CN101142209A - 具有cxcr3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶 - Google Patents

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Abstract

本申请公开一种具有通式(1)的化合物，或该化合物的对映物、立体异构物、旋转异构体、互变异构物、外消旋体或前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，及其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯。也公开一种使用式(1)化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如某些疾病和病症，例如炎性疾病(非限制性实例包括牛皮癣)、自体免疫疾病(非限制性实例包括：类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限制性实例包括：同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如：结核样麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛发炎、I型糖尿病、病毒性脑炎与肿瘤的治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法。

Description

具有CXCR3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶
发明领域
本发明涉及具有CXCR3拮抗剂活性的新的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶、含一种或多种此类拮抗剂的药用组合物、与其它具有趋化因子活性的化合物组合的一种或多种此类拮抗剂、与已知免疫抑制剂组合的一种或多种此类拮抗剂，其非限制性实例包括氨甲蝶呤、干扰素、环孢菌素、FK-506与FTY720，制备此类拮抗剂的方法及使用此类拮抗剂调节CXCR3活性的方法。本发明也公开使用此类CXCR3拮抗剂治疗(其非限制性实例包括治标性、治愈性与预防性疗法)涉及CXCR3的疾病和病症的方法。涉及CXCR3的疾病和病症包括(但不限于：炎性疾病(牛皮癣与炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑炎与结核样麻风。CXCR3拮抗剂活性也可用于抑制肿瘤生长及移植排斥(例如：同种移植与异种移植排斥)的疗法。
发明背景
趋化因子属于炎症及调节白细胞补充时所产生的小型细胞因子家族(Baggiolini，M.et al.，Adv.Immunol.，55：97-179(1994)；Springer，T.A.，Annu.Rev.Physio.，57：827-872(1995)；与Schall，T.J.与K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6：865-873(1994))。趋化因子可选择性诱发血液形成元素(红血球除外)的趋化性，包括白细胞如嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞与淋巴细胞如T细胞与B细胞。除了刺激趋化性外，可由趋化因子选择性诱发反应性细胞的其它变化，包括细胞形态的变化、细胞内游离钙离子([Ca2+]i)浓度暂时提高、粒状细胞胞吐作用(granule exocytosis)、整联蛋白向上调节、形成生物活性脂质(例如：白三烯)及与白细胞活化作用有关的突发性呼吸。因此，趋化因子先发动炎症反应，造成炎性介质释出、趋化性及外渗至感染或炎症位置。
趋化因子在一级结构上相关，且共有四个保守的半胱氨酸，形成二硫键。依据此保守的半胱氨酸基序，该家族可分成独立旁系，包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸利用一插入的残基分隔(例如：IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)；与C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸为相邻的残基(例如：MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.与Dahinden，C.A.，Immunology Today，15：127-133(1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中性白细胞。例如：CXC-趋化因子白介素8(IL-8)、GROα(GROα)与嗜中性白细胞-活化肽2(NAP-2)为嗜中性白细胞的强力化学引诱剂与活化剂。称为Mig(由γ-干扰素诱发的单核因子)与IP-10(干扰素-γ诱发的10kDa蛋白)的CXC-趋化因子于诱发活化的外周血液淋巴球之趋化性时特别有活性。CC-趋化因子的选择性通常较低且可吸引多种白细胞类型，包括单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、T淋巴细胞与天然杀伤细胞。已鉴定CC-趋化因子如人类单核细胞趋化性蛋白1-3(MCP-1、MCP-2与MCP-3)、RANTES(调节激活正常T细胞的表达与分泌)与巨噬细胞炎症蛋白1α与1β(MIP-1α与MIP-1β)为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂与活化剂，但似乎不是嗜中性白细胞的化学引诱剂。
已克隆且鉴定与CXC-趋化因子IP-10及Mig结合的趋化因子受体(Loetscher，M.et al.，J.Exp.Med.，184：963-969(1996))。CXCR3为一种具有七个跨膜结构域的G-蛋白偶合受体，其严格限制表达于激活的T细胞，优先为人类Th1细胞中。当与适当配体结合时，趋化因子受体通过结合的G-蛋白转导细胞内信号，造成细胞内钙浓度迅速提高。
该受体应答于IP-10与Mig时介导Ca2+(钙离子)固定化与趋化性。CXCR3表达细胞对CXC-趋化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化性蛋白-2)、ENA78(上皮衍生的嗜中性白细胞-活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、嗜酸性细胞趋化蛋白(eotaxin)或淋巴细胞趋化蛋白未显示明显反应。此外，还已经发现CXCR3的第三种配体，I-TAC(干扰素-诱导的T细胞α化学引诱剂)与该受体呈高亲和性结合，且介导功能性反应(Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。
人类CXCR3于活化的T淋巴细胞中的限制性表达及CXCR3的配体选择性值得注意。该人类受体高度表达在IL-2活化的T淋巴细胞中，但未在静止的T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中检测到(Qin，S.et al.，J.Clin.Invest.，101：746-754(1998))。受体分布的其它研究显示，主要由CD3+细胞表达CXCR3，包括CD95+、CD45RO+与CD45RAlow细胞，为一种与前述活化作用一致的表型，但有一部分CD20+(B)细胞与CD56+(NK)细胞也表达此受体。其于活化的T淋巴细胞中的选择性表达也值得注意，因为有报告指出，可吸引淋巴细胞(例如：MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)的趋化因子之其它受体也由粒细胞表达如嗜中性白细胞、嗜酸性细胞与嗜碱性细胞，及单核细胞。此类结果显示，CXCR3受体涉及效应物T细胞的选择性补充作用。
CXCR3可识别不常见的CXC-趋化因子，称为IP-10、Mig与I-TAC。虽然此类属于CXC-亚家族，但其与嗜中性白细胞的强力化学引诱剂IL-8及其它CXC-趋化因子相反，IP-10、Mig与I-TAC的主要标靶为淋巴细胞，特别是效应器细胞，如活化或受刺激的T淋巴细胞与天然杀伤(NK)细胞(Taub，D.D.et al.，J Exp.Med.，177：18090-1814(1993)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155：3877-3888(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。(NK细胞为大型粒状淋巴细胞，其缺乏供抗原识别的专一性T细胞受体，但具有对抗细胞如肿瘤细胞和感染病毒的细胞的溶胞活性)。同样地，IP-10、Mig与I-TAC缺乏ELR基序，其为那些可有效诱导嗜中性白细胞趋化性的CXC-趋化因子的必要结合性表位(Clark-Lewis，I.et al.，J.Biol.Chem.266：23128-23134(1991)；Hebert，C.A.et al.，J.Biol.Chem.，266：18989-18994(1991)；与Clark-Lewis，1.et al.，Proc.Natl.Acad. Sci.USA，90：3574-3577(1993))。此外，已有报告指出，重组体人Mig和重组体人IP-10均可诱发肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中钙流动(Liao，F.et al.，J Exp.Meed，182：1301-1314(1995))。虽然已报道IP-10会于活体外诱导单核细胞的趋化性(Taub，D.D.et al.，J.Exp.Med.，177：1809-1814(1993)，其负责的受体尚未鉴定)，但人Mig和I-TAC似乎是高度选择性的，且不出现此类效应(Liao，F.et al.，J.Exp.Med.，182：1301-1314(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。IP-10的表达在多种炎症组织中诱发如牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风及肿瘤，及动物模型试验中诱发，例如：实验性肾小球肾炎，与实验性过敏性脑脊髓炎。IP-10于活体内具有强力抗肿瘤效应，此作用需依赖T细胞，且据报道为活体内血管生成作用的抑制剂，可于活体外诱发NK细胞的趋化性与脱粒作用，提示其作为NK细胞募集及脱粒的介质的作用(例如：破坏肿瘤细胞)(Luster，A.D.与P.Leder，J.Exp.Med.，178：1057-1065(1993)；Luster，A.D.et al.，J Exp.Med.182：219-231(1995)；Angiolillo，A.L.et al.，J.Exp.Med.，182：155-162(1995)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155：3877-3888(1995))。IP-10、Mig与I-TAC的表达模式不同于其它CXC趋化因子之处在于其表达分别由干扰素-γ(IFNδ)诱发，而IL-8的表达则由IFNδ向下调节(Luster，A.D.et al.，Nature，315：672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：5238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)：223-230(1993)，Liao，F.et al.，J.Exp.Med.，182：1301-1314(1995)；Seitz，M.et al.，J.Clin.Invest.，87：463-469(1991)；Galy，A.H.M.与H.Spits，J.Immunol.，147：3823-3830(1991)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。
已知趋化因子为募集淋巴细胞的介质。已发现数种CC-趋化因子可诱发淋巴细胞趋化性(Loetscher，P.et al.，FASEB J.，8：1055-1060(1994))，然而，其也对粒细胞与单核细胞具有活性(Uguccioni，M.et al.，Eur.J.Immunol.，25：64-68(1995)；Baggiolini，M.与C.A.Dahinden，Immunol.Today，15：127-133(1994))。其情况不同于IP-10、Mig和I-TAC，其选择性作用于淋巴细胞，包括活化的T淋巴细胞与NK细胞，且与CXCR3结合，为一种不识别许多其它趋化因子且显示出选择性表达模式的受体。
依据此类观察结果，其合理的结论为炎症损伤处特征性浸润的形成，例如：迟发型过敏性损伤、病毒感染位置与某些肿瘤为一种受CXCR3所介导且由CXCR3表达所调节的过程。淋巴细胞，特别是因激活而带有CXCR3受体的T淋巴细胞可由IP-10、Mig和/或I-TAC(受到干扰素-γ的局部介导)募集进入炎症损伤处、感染位置和/或肿瘤中。因此，CXCR3在淋巴细胞，特别是效应器细胞，如经活化或刺激的T淋巴细胞的选择性募集中起作用。因此，活化与效应器T细胞已涉及许多疾病，如移植排斥、炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病(如：节段性回肠炎与溃疡性结肠炎)与牛皮癣。因此，CXCR3代表可用于开发新的治疗剂的有前景的目标。
可参见PCT公布号WO 93/10091(申请人：Glaxo Group Limited，1993年5月27日公布)，其公开具有下式的哌啶乙酸衍生物，作为依赖血纤维蛋白原的血小板凝集的抑制剂：
Figure A20068000814100911
此系列的示例性化合物为：
Figure A20068000814100921
也参见PCT公布号WO 9/20606(申请人：J.Uriach&CIA.S.A.，1999年4月29日公布)，其公开作为血小板凝集抑制剂的具有下式的哌嗪：
也参见美国专利申请号US 2002/0018776 A1(申请人：Hancock等，2002年2月12日公布)，其公开治疗移植排斥的方法。
也参见PCT公布号WO 03/098185 A2(申请人：Renovar，Inc.，2003年11月27日公布)，其公开通过检测尿中趋化因子，例如：CXCR3与CCL趋化因子来诊断与预测器官移植排斥作用的方法。
也参见PCT公布号WO 03/082335 A1(申请人：SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公布)，其公开筛选CXCR3配体的方法，及通过检测生物样本中CXCR3配体的表达剂量来诊断2型糖尿病的方法。
也参见PCT公布号WO 02/085861(申请人：MillenniumPharmaceuticals，2002年10月31日公布)，其公开具有下式的咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：
此系列的示例性化合物为：
Figure A20068000814100932
也参见PCT公布号WO 03/101970(申请人：SmithKline BeechamCorporation，2003年12月11日公布)，其公开具有下式的咪唑_化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：
Figure A20068000814100933
此系列的示例性实例为：
Figure A20068000814100941
也参见美国专利申请号US 2003/0055054 A1(申请人：Medina等，2003年3月20日公布)，其公开具有下式的化合物：
此系列的示例性化合物为：
Figure A20068000814100943
也参见美国专利号6,124,319(申请人：MacCoss等，2000年9月6日授权)，其公开适用为趋化因子受体调节剂的具有下式的化合物：
Figure A20068000814100944
也参见PCT公布号WO 03/070242 A1(申请人：CELLTECH R&D有限公司，2003年8月28日公布)，其公开适用为″治疗炎性疾病的趋化因子受体抑制剂″的具有下式的化合物：
Figure A20068000814100951
现在需要一种可调节CXCR3活性的化合物。例如：需要治疗与CXCR3有关的疾病和病症之新处理与疗法如炎性疾病(牛皮癣与炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)与移植排斥(例如：同种移植与异种移植排斥)及传染性疾病、癌症与肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑炎与结核样麻风。
现在需要一种治疗或预防或减轻与CXCR3有关的疾病和病症的一种或多种症状的方法。需要一种采用本文所提供的化合物来调节CXCR3活性的方法。
发明内容
在其许多实施方案中，本发明提供新的式1化合物：
式1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
X为N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基(heterocyclenyl)；
D环为苯基环，其为未取代的或任选被独立选择的如下所述的R20部分取代；
R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、环烷基、烷基-环烷基-、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、酰氨基(carboxamido)、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基与杂环烯基；或者，当X为N时，则N与R1及R2共同形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；
R3与R6部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R7与R8可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者，R7与R8共同形成＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；
R10部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟烷基、羧酰胺(carboxamide)、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12选自：H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、卤代烷氧基、羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)、-O(CH2)qSO2R31和-OSi(R30)3；或者，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自：-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与标记D的苯环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30，-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0至4；
n为0至4；
p为0至5；
各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及
r为1至4；
条件是任何环中没有两个相邻的双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环。
本发明也提供新的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
X为N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基；
D环为苯基环，其为未取代的或任选被独立选择的如下所述的R20部分取代；
R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、酰氨基、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基与杂环烯基；或者，当X为N时，则N与R1及R2共同形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；
R3与R6部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R7与R8可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者，R7与R8共同形成＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；
R10部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟烷基、羧酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12选自：H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2，-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基(quanidinyl)、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自：-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与标记D的苯环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR20)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2，-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30，-SO2N(R30)2、和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0至4；
n为0至4；
p为0至5；
各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及
r为1至4；
条件是任何环中没有两个相邻的双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环。
本发明的另一特征为一种药用组合物，其包含作为活性成分的至少一种式1化合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供制备式1化合物的方法，及其治疗疾病的方法，例如：治疗(例如：治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病和病症，例例如炎性疾病(例如：牛皮癣)、自体免疫疾病(例如：类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如：同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病与肿瘤。本发明提供一种为有此需要的患者治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明提供治疗疾病的方法，例如：治疗(例如：治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病和病症，例如炎性疾病(例如：牛皮癣、炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(例如：类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如：同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病及癌症与肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症或干眼症、I型糖尿病、病毒性脑炎与结核样麻风，该方法包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如环孢菌素与氨甲蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
本发明也提供在需要此类疗法的个体中调节(抑制或促进)炎性反应的方法，该方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的可抑制或促进哺乳动物CXCR3功能的化合物(例如：有机小分子)。也公开一种为需要这样治疗的个体抑制或阻断T-细胞所媒介趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病(如：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向(directed)疗法(如：抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯(mycophenolate)、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂与CB2-选择性抑制剂。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂与其它类型的适合治疗类风湿性关节炎的化合物。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症(posterior segment intraocularinflammation)、斯耶格伦氏综合征)或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症与斯耶格伦氏综合征)、结核样麻风与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明也提供一种在需要这样治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑炎与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
发明详述
本文所采用的术语具有其通常的含义，且此类术语每次出现时，其含义均分别独立。除非本文中另有说明，否则下列定义适用于本说明书及权利要求书全文。化学名、通用名与化学结构式可交换用于说明相同的结构。此类定义适用于该术语本身或与其它术语的组合，除非本文中另有说明。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″及″羟烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″，等的″烷基″部分。
如上述及本说明书全文所使用的下列术语中，除非本文中另有说明，否则应理解具有如下含义：
″烯基″意指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基的链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中包含约2至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)附接线性烯基链。″低级烯基″指链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。烯基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、氨基磺酰基、卤代、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如：-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括NHC(＝S)NH烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基与癸烯基。
″烷基″意指链中包含约1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烷基的链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基的链中包含约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)附接线性烷基链。″低级烷基″指链中包含约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。烷基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤代、羟基、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(非限制性实例包括-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)N(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)与OSi(烷基)3。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基与环丙基甲基。
″烷基杂芳基″意指烷基-杂芳基-，其中烷基如上述定义且通过杂芳基连接母体部分。
″烷基氨基″意指-NH2或-NH3+基团，其中氮上一个或多个氢原子被如上述定义之烷基置换。通过氮连接母体部分。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-，其中烷基与芳基如本文中说明。优选烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基与二甲苯基。通过芳基连接母体部分。
″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如本文中说明。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基与庚硫基。通过硫连接母体部分。
″烷硫基羧基″意指烷基-S-C(＝O)O-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过羧基连接母体部分。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O)2-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基连接母体部分。
″烷基亚磺酰基″意指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过亚磺酰基连接母体部分。
″炔基″意指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选炔基的链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中包含约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)附接线性炔基链。″低级炔基″指链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基与癸炔基。炔基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基)、脲(例如：-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如上述定义。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基与甲基羟基。通过醚氧连接母体部分。
″烷氧基羰基″意指烷基-O-C(＝O)-基团。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基与乙氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″氨基烷基″意指胺-烷基-，其中烷基如上述定义。优选氨基烷基包含低级烷基。合适氨基烷基的非限制性实例包括氨基甲基与2-二甲基氨基-2-乙基。通过烷基连接母体部分。
″脒基″指-C(＝NR)NHR基团。R基团的定义为H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯、CN、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基、和-NH烷基。通过碳连接母体部分。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-，其中芳基与烷基如上述定义。优选芳烷基包含附接芳基的低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苯基亚甲基、2-苯乙基与萘甲基。通过烷基连接母体部分。
″芳烯基″意指芳基-烯基-，其中芳基与烯基如上述定义。优选芳烯基包含低级烯基。合适芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基与2-萘乙烯基。通过烯基连接母体部分。
″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上述定义。合适芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接母体部分。
″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上述定义。通过氧基连接母体部分。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(＝O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄基氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″芳酰基″意指芳基-C(＝O)-基团，其中芳基如上述定义。通过羰基连接母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-与2-萘甲酰基。
″芳基″(有时候缩写为″Ar″)意指芳族单环或多环系，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。该芳基可任选被一个或多个本文所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。
″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如上述定义。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。通过醚氧连接母体部分。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(＝O)-基团。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O)2-基团。通过磺酰基连接母体部分。
″芳基亚磺酰基″意指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基连接母体部分。
″芳硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如上述定义。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘硫基。通过硫连接母体部分。
″羧烷基″意指烷基-C(＝O)O-基团。通过羧基连接母体部分。
″酰氨基″意指-C(＝O)NRR，其中R为H、烷基、氨基、芳基、环烷基、杂环烯基、杂芳基与酰氨基。通过羧基连接母体部分。
氨基甲酸酯与脲取代基指分别在酰胺相邻位置上带有氧与氮的基团；代表性氨基甲酸酯与脲取代基包括下列：
Figure A20068000814101121
″环烷基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系。优选环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个如上所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。其非限制性实例包括双环环烷基如双环庚烷。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷基等。
″环烯基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环系。优选环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个如上所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。术语″环烯基″也指诸如环丁烯二酮、环戊烯酮、环戊烯二酮等的部分。
″卤素″(或卤代)指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯与溴。
″卤代烷基″意指如上定义的烷基中的一个或多个氢原子被如上定义的卤代基团置换。
″杂芳基″意指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)。优选杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个如本文定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。在杂芳基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″杂环基″(或杂环烷基)指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系，其中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)。环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基包含约5至约6个环原子。在杂环基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环基可任选被一个或多个如本文定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、_唑烷基、咪唑烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″杂环烯基″指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环系，其中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)，且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环包含约5至约6个环原子。在杂环烯基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上述定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、二氢-2-吡咯啉基、二氢-3-吡咯啉基、二氢-2-咪唑啉基、二氢-2-吡唑啉基、二氢-4，5-三唑基等。合适氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
″杂芳烷基″指杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基如上述定义。优选杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基与喹啉-(3-基)甲基。通过烷基连接母体部分。
″杂芳烯基″意指杂芳基-烯基-，其中杂芳基与烯基如上述定义。优选杂芳烯基包含低级烯基。合适杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基与2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接母体部分。
″羟烷基″指HO-烷基-，其中烷基如上述定义。优选羟烷基包含低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟基甲基与2-羟基乙基。通过烷基连接母体部分。
″羟肟酸基″意指烷基-C(＝O)NH-O-基团。通过氧基连接母体部分。
″螺烷基″意指其中烷基的两个碳原子附接于母体分子基团的一个碳原子上的亚烷基，从而形成3至11个原子的碳环或杂环。代表性结构包括实例如：
本发明的螺烷基：
Figure A20068000814101151
可任选被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如本文中定义。
″环系取代基″指芳族或非芳族环系上附接一取代基，例如，其置换环系上一个可利用的氢原子。环系取代基可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤代、羟基、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基、羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如：-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2，-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2，-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)与OSi(烷基)3。
″环系取代基″也指3至7个环原子的环，其可包含1或2个杂原子通过同时取代芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上两个环氢原子而附接该芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环。其非限制性实例包括：
Figure A20068000814101161
等。
名词″任选被取代″指任选用指定的基团、自由基或部分取代在可利用的一个或多个位置上。
提及化合物中的部分(非限制性实例包括：取代基、基团或环)数量时，除非本文中另有说明，否则词组″一个或多个″与″至少一个″指在化学上允许存在的多个部分，而此类部分的最大数量的确定应在本领域技术人员的专业知识范围内。优选有1至3个取代基，或更优选有1至2个取代基，其中至少一个位于对位。
本文所采用的术语″组合物″包括包含特定量的特定成分的产品，及由该特定量的特定成分的组合直接或间接形成的任何产品。
代表键的直线
Figure A20068000814101162
通常指可能的异构物的混合物或其中之一，其非限制性实例包括：包含(R)-与(S)-立体化学性，例如：
Figure A20068000814101163
表示包括两者
Figure A20068000814101164
和
延伸至环系中的直线，例如：
表示所指定的直线(键)可附接在任何可取代的环碳原子上。
如本领域所熟知的，自指定原子画出的键(其中该键末端没有示出部分时)表示甲基通过该键连接于该原子，除非本文中另有说明。
例如：
Figure A20068000814101171
表示
Figure A20068000814101172
也应注意，文中、流程、实施例、结构式及任何列表中任何价数未满的杂原子均视为带有一个或多个氢原子以满足该价数。
本文也包括本发明化合物的前药与溶剂合物。本文中所用的术语″前药″代表为药物前体的化合物，当将其给予个体时，会通过代谢或化学过程，经化学转化，形成式1化合物或其盐和/或溶剂合物。有关前药的讨论示于T.Higuchi和V.Stella的″作为新的传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)″(1987)A.C.S.研讨会系列第14卷，与″药物设计的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)″(1987)Edward B.Roche编辑，美国药学会与Pergamon出版社，此二者均通过引用结合到本文中。
本申请包括可依可逆性反应转化成式1化合物的代谢共轭物，例如：尿甘酸化合物与硫酸盐。
″有效量″或″治疗有效量″指本发明化合物或组合物可有效拮抗CXCR3，因而在合适患者体内产生所需治疗效果的用量。
″哺乳动物″指人类与其它哺乳动物。
″患者″包括人类与动物。
″溶剂合物″指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。此物理性缔合涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些例子中，可分离出溶剂合物，例如：当晶体的晶格中结合有一个或多个溶剂分子时。″溶剂合物″包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式1化合物所形成的盐也在本发明范围内。应该理解，本文提及式1化合物时应包括其盐，除非本文中另有说明。本文所用的术语″盐″代表与无机酸及/或有机酸形成的酸性盐，及与无机碱及/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式1化合物同时包含碱性部分(如，但不限于：吡啶或咪唑)和酸性部分(如，但不限于：羧酸)时，可能形成两性离子(″内盐″)且均包括在术语″盐″中。优选药学上可接受(非限制性实例包括：无毒性，生理上可接受)的盐，但其它盐也适用。式1化合物的盐可通过例如使式1化合物与一定量(如：等当量)的酸或碱反应而形成，该反应在介质中如可使盐沉淀于其中的介质中或于水性介质中进行，接着冷冻干燥。通常认为适合与碱性(或酸性)药用化合物形成药学上适用的盐的酸(和碱)于以下文献中讨论，例如：S.Berge等的Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)-33 201-217：Anderson等的″医用化学实践(The Practice of Medicinal Chemisty)″(1996)，纽约Academic Press出版社；″橙皮书(The Orange Book)(食品药物检验局(Food&Drug Administration，Washington，D.C.)的网站)；与P.HeinrichStahl.Camille G.Wermuth(编辑)，药用盐手册：性质、选择法与用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，andUse)，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。此类公开内容通过引用结合到本文中。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylates)、十一碳烷酸盐等。
碱性盐的实例包括铵盐、碱金属盐如钠、锂与钾盐、碱土金属盐如钙与镁盐、铝盐、锌盐、与有机碱(例如：有机胺)形成的盐，如苯乍生、二乙基胺、二环己基胺、海巴明(与N，N-双(脱氢松香基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇，及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含碱性氮的基团可用例如低级烷基卤化物(非限制性实例包括甲基、乙基、丙基与丁基氯化物、溴化物与碘化物)、二烷基硫酸酯(非限制性实例包括二甲基、二乙基、二丁基与二戊基硫酸酯)、长链卤化物(非限制性实例包括癸基、月桂基、肉豆蔻基与硬脂基氯化物、溴化物与碘化物)、芳烷基卤化物(非限制性实例包括苯甲基与苯乙基溴化物)等试剂进行季胺化反应。
所有此类酸盐与碱盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐且所有酸盐与碱盐均视同本发明目的所使用相应化合物的游离形式的等同物。
本化合物的药学上可接受的酯类包括下列各组：(1)由羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分选自直链或支链链烷基(例如：乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如：甲氧基甲基)、芳烷基(例如：苯甲基)、芳氧基烷基(例如：苯氧基甲基)、芳基(例如：苯基，其可任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺酰基(例如：甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如：L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯与(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可再经例如：C1-20醇或其反应性衍生物酯化，或经2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式1化合物及其盐、溶剂合物与前药可以其互变异构形式(例如：酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式均为本发明的一部分。
本化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物与前药及该前药的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如：几何异构体、光学异构体等)如那些因不同取代基上的不对称碳而出现的异构体，包括对映异构形式(其甚至可能在无不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体与非对映异构形式均包括在本发明范围内。本发明化合物的个别立体异构体可能例如：实质上不含其它异构体，或可能被混合，例如：呈外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、前药″，等的用法同样可应用于本发明化合物的对映物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物与前药。
也应注意本文附录的说明书与权利要求书全文中，任何结构式、化合物、部分或化学说明的未满足的价数均视为具有氢原子来满足其价数，除非本文中指定为其键。
一个实施方案中，本发明公开具有CXCR3拮抗剂活性的式1化合物，或其药学上可接受的衍生物，其中各种定义如上所述。
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、烷基-环烷基-、环烯基、芳基烷基、脒基、酰氨基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)环烷基。
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、环烯基、芳基烷基、脒基、酰氨基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)环烷基。
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、烷基-环烷基-、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基与环戊基羟基；及q为1至5的整数。
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基与环戊基羟基；和
q为1至5的整数。
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、茚满基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5，-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、CH3-环丙基、异_唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异_唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure A20068000814101221
Figure A20068000814101231
或当X为N时，则N与X所连接的R1与R2共同形成-N-环丙基、-N-环丁基、-N-环己基或
Figure A20068000814101232
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、茚满基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、异_唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异_唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、
噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure A20068000814101241
Figure A20068000814101251
或当X为N时，则N与X所连接的R1与R2共同形成-N-环丙基、-N-环丁基、-N-环己基或
Figure A20068000814101252
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亚甲基、环丙基、CH3-环丙基-、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异_唑基、_二唑基、氨基_二唑基、取代的异_唑基、取代的_二唑基、取代的氨基_二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
Figure A20068000814101261
本发明另一个实施方案中，R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亚甲基、环丙基、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异_唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3))2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
本发明另一个实施方案中，X选自：N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、环丙基、
Figure A20068000814101272
和
Figure A20068000814101273
本发明另一个实施方案中，X选自：N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、环丙基、
Figure A20068000814101281
和
Figure A20068000814101282
本发明另一个实施方案中，R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
本发明另一个实施方案中，R3选自：H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3与CF3。
本发明另一个实施方案中，R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR3OC(＝O)烷基。
本发明另一个实施方案中，R6选自：H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
本发明另一个实施方案中，R7与R8可相同或不同，各自独立选自：H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者，R7与R8共同形成＝O、＝N(O烷基)或＝S。
本发明另一个实施方案中，R7与R8可相同或不同，各自独立选自：H、-CH3和-OH；或者，R7及R8与R7及R8所连接的碳原子共同形成
Figure A20068000814101283
或
Figure A20068000814101284
本发明另一个实施方案中，R7与R8分别为H；或者，R7及R8与R7及R8所连接的碳原子共同形成
Figure A20068000814101291
和
Figure A20068000814101292
本发明另一个实施方案中，R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基与羰基。
本发明另一个实施方案中，R10选自：-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，与m为0-2。
本发明另一个实施方案中，R11选自：H、烷基、羟烷基与羰基。
本发明另一个实施方案中，R11为H或-CH3。
本发明另一个实施方案中，R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2与烷基。
本发明另一个实施方案中，R12选自：H、-CH3、CN和-CH2CH3。
本发明另一个实施方案中，苯环D被独立选择的1-4个R20部分取代。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)、-O(CH2)qSO2R31和-OSi(R30)3。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷氧基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCH3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-O(CH2)qSO2R31和-OSO2(R31)。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
本发明另一个实施方案中，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且该稠合环可任选被0至4个R21部分取代。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A20068000814101311
和
本发明另一个实施方案中，Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
本发明另一个实施方案中，Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
本发明另一个实施方案中，m为0-3。
本发明另一个实施方案中，n为0-2。
本发明另一个实施方案中，q为1、2或3。
本发明另一个实施方案中，p为1、2或3。
本发明另一个实施方案中，r为1或2。
本发明另一个实施方案中，
X为N；
R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)q-N(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、烷基-环丙基-、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基与环戊基羟基；
R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R7与R8独立选自：＝O、＝S、＝NH、＝NOH与＝N(O烷基)；
R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基；
R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷氧基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCH3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)2SO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；及
r为1或2。
本发明另一个实施方案中，
X为N；
R1与R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)q-N(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基与环戊基羟基；
R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R7与R8独立选自：＝O、＝S、＝NH、＝NOH与＝N(O烷基)；
R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基；
R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
p为0或1；
q为1或2；及
r为1或2。
本发明另一个实施方案中，式1化合物由下列结构式表示：
Figure A20068000814101341
其中各种条件(terms)如上述定义。
本发明另一个实施方案中，该化合物选自下表1所示的结构式(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)，其中并示出它们的IC50值等级。IC50值分级为：″A″表示IC50值低于约25毫微摩尔浓度(nM)，″B″表示IC50值在约25至约100nM范围内及″C″表示IC50值大于约100nM。例如：编号107的化合物的IC50为0.2nM。
表1
Figure A20068000814101351
Figure A20068000814101361
Figure A20068000814101371
Figure A20068000814101381
Figure A20068000814101391
Figure A20068000814101411
Figure A20068000814101421
Figure A20068000814101431
Figure A20068000814101441
Figure A20068000814101451
Figure A20068000814101461
Figure A20068000814101471
Figure A20068000814101481
Figure A20068000814101491
Figure A20068000814101501
Figure A20068000814101511
Figure A20068000814101531
Figure A20068000814101541
Figure A20068000814101551
Figure A20068000814101561
Figure A20068000814101571
Figure A20068000814101581
Figure A20068000814101611
Figure A20068000814101621
Figure A20068000814101631
Figure A20068000814101641
Figure A20068000814101651
Figure A20068000814101661
Figure A20068000814101681
Figure A20068000814101691
Figure A20068000814101701
Figure A20068000814101711
Figure A20068000814101731
Figure A20068000814101751
Figure A20068000814101761
Figure A20068000814101771
Figure A20068000814101781
Figure A20068000814101791
Figure A20068000814101801
Figure A20068000814101811
Figure A20068000814101821
Figure A20068000814101831
Figure A20068000814101841
Figure A20068000814101871
Figure A20068000814101891
Figure A20068000814101901
Figure A20068000814101911
Figure A20068000814101921
Figure A20068000814101931
Figure A20068000814101961
Figure A20068000814101971
Figure A20068000814101981
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在本发明的另一方面，根据式1的化合物选自：
Figure A20068000814101991
Figure A20068000814102001
Figure A20068000814102011
Figure A20068000814102021
Figure A20068000814102031
Figure A20068000814102041
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。上述各化合物的人IC50值(nM)示于各化合物结构式下方。
在本发明的另一方面，根据式1的化合物选自以下结构式的化合物：
Figure A20068000814102061
Figure A20068000814102071
Figure A20068000814102081
Figure A20068000814102091
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案中，化合物选自以下的结构式：：
Figure A20068000814102101
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
另一个实施方案中，式1化合物选自：式7、式8、式9、式10、式11、式12与式13(所有式7-13化合物的人IC50值均小于1nM)：
Figure A20068000814102102
Figure A20068000814102111
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
另一个实施方案中，式1化合物选自
另一个实施方案中，式1化合物选自：式7、式8、式9、式10、式11、式12、式13、式14、式15、式16或式17，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中式7-13如上述，而式14-17如下所示。
在又一方面，根据式1的化合物呈纯形式。
另一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，其包含至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及与之混合的至少一种药学上可接受的载体。
在又一个实施方案中，本发明提供式1的药用组合物，其还包含至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
当对有这种给药需要的患者给予组合疗法时，在该组合中的治疗剂，或药用组合物或包含该治疗剂的组合物可依任何顺序给予如例如：顺序、合并、一起、同时等给药。此类组合疗法中各种活性剂的含量可为不同含量(不同剂量)或相同含量(相同剂量)。因此，在不限制其说明下，固定量(剂量)的式III化合物与另一种治疗剂可以呈单一剂量单位(例如：胶囊、片剂等)。包含固定量的两种不同活性化合物的此类单一剂量单位商品实例为VYTORIN_(购自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
另一个实施方案中，本发明公开一种制备包含本发明式1的杂环取代的哌嗪化合物作为活性成分的药用组合物的方法。本发明的药用组合物与方法中，活性成分通常与合适的载体物质形成混合物给予，该载体可依所需给药形式(也即口服片剂、胶囊(填充固体、填充半固体或填充液体)、供组成的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液等)适当选择，并符合常规制药实践。例如：以片剂或胶囊的形式口服时，活性药物成分可与任何口服无毒性的、药学上可接受的惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液态)等。此外，若需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。粉剂与片剂可包含约5至约95％本发明组合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。用于此类剂型中的可以提及的润滑剂有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。若适当时，也可包括甜味剂与调味剂及防腐剂。上述术语中的一些，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等更详细说明于下文中。
此外，本发明组合物可调配成持续释放剂型，以便以可控制的速率释放任一种或多种成分或活性成分，以达成最佳治疗效果，即抗炎活性等。适合持续释放的剂型包括包含不同崩解速率的各层的分层片剂或浸透活性成分的控制释放的聚合物基质，及包含此类浸透或包封的多孔聚合物基质的成型片剂或胶囊。
液体剂型制剂包括溶液、悬浮液与乳液。可提及的实例为胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液或添加甜味剂与缓和剂(pacifiers)的口服溶液、悬浮液与乳液。液体剂型也可包括鼻内给药用溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液与粉末状固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体，例如氮气组合。
制备栓剂时，先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物如可可脂，使活性成分经搅拌或类似混合法，匀散在其中。再将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模型中，使之冷却后固化。
也包括这样的固体形式的制剂，其被涉及为在临用前才转化成口服或胃肠外给药的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可呈霜剂、洗液、气雾剂和/或乳液等形式，且可包含在常规用于此目的基质或贮库型经皮贴剂中。
优选所述化合物经口给药。
优选药物制剂呈单位剂型。此类剂型中，制剂可细分成包含适量活性成分的合适大小的单位剂量，例如：可达到所需目的的有效量。
依据具体的用途，单位剂量制剂中的本发明活性组合物的量通常在约1.0mg至约1,000mg的范围内变化或调整，优选约1.0至约950mg，更优选的约1.0至约500mg，典型约1至约250mg。实际用量可依患者的年龄、性别、体重与所治疗疾病的严重性而变化。此类技术为本领域技术人员所熟知。
通常，包含活性成分的人类口服剂型可一天给药1或2次。给药量与频率将依主治医师的判断调整。通常推荐的口服给药的日剂量方案为每天约1.0mg至约1,000mg的范围内，其可呈单一剂量或几个分剂量。
某些有用的术语说明如下：
胶囊-指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特殊容器或外壳(enclosure)，供保持或容纳包含活性成分的组合物。硬明胶胶囊通常由相对较高胶凝强度的骨头与猪皮明胶制成。胶囊本身可包含少量染料、不透明剂、增塑剂与防腐剂。
片剂-指包含活性成分与合适稀释剂的压缩或塑模固体剂型。片剂可由湿法制粒、干法制粒或压紧制获得的混合物或颗粒经压片制成。
口服凝胶-指由活性成分匀散或溶解在亲水性半固体母质中。
供组成用之粉剂-指包含活性成分与合适稀释剂的粉末混合物，其可悬浮于水或果汁中。
稀释剂-指通常占组合物或剂型中主要比例的物质。合适的稀释剂包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉；及纤维素如微晶纤维素。组合物中的稀释剂含量可占组合物总重的约10至约90％重量范围内，优选约25至约75％，更优选约30至约60％重量比，甚至更优选约12至约60％。
崩解剂-指加至组合物中以促进分解(崩解)并释放药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；″冷水可溶性″改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄耆胶和琼脂；纤维素衍生物如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶纤维素与交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐如藻酸与藻酸钠；粘土如皂土；和泡腾混合物。组合物中的崩解剂含量占组合物重量的约2至约15％重量，更优选约4至约10％重量。
粘合剂-指可将粉末结合或″胶粘″在一起并使它们聚集成颗粒的物质，因此在制剂中用作″胶粘剂″。粘合剂可加强稀释剂或填充剂已有的胶粘强度。合适的粘合剂包括糖如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻米与马铃薯的淀粉；天然树胶如阿拉伯树胶、明胶与黄耆胶；海草衍生物如藻酸、藻酸钠与藻酸铵钙；纤维素原料如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠与羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；与无机物如硅酸镁铝。组合物中的粘合剂含量可占组合物约2至约20％重量的范围内，更优选约3至约10％重量，甚至更优选约3至约6％重量。
润滑剂-指加至剂型中，使片剂、粒剂等在压缩后自模型或冲模释出时，可减少磨擦力或磨损的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；与水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇与d，l-亮氨酸。通常在压缩前最后一个步骤添加润滑剂，因为其必需出现在颗粒之表面上，介于其与压片机零件之间。组合物中的润滑剂含量范围为组合物的约0.2至约5％重量，优选约0.5至约2％，更优选约0.3至约1.5％重量。
助流剂-防止结块及促进颗粒流动性质的物质，因此使其流动平滑均一。合适的助流剂包括二氧化硅与滑石。组合物中的助流剂含量可占总组合物的约0.1％至约5％重量范围，优选约0.5至约2％重量。
着色剂-可提供组合物或剂型颜色的赋形剂。此类赋形剂可包括食品级染料与吸附在合适吸附剂(如：粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂含量可在组合物的约0.1至约5％重量之间变化，优选约0.1至约1％。
生物利用率-指与标准物或对照组比较，所给予剂型的活性药物成分或治疗性部分被吸收到全身循环中的速率及程度。常用于制备片剂的方法是已知的。此类方法包括干法如直接压缩及压制由紧压后所制得的颗粒，或湿法或其它特殊制法。用于制备其它给药形式，例如：胶囊、栓剂等的常规方法也是熟知的。
本领域技术人员应该理解，本公开内容(包括材料与方法)可进行许多修饰、变化与改变。此类修饰、变化与改变均在本发明精神和范围内。
如上述，本发明也包括该化合物的互变异构体、对映物与其它立体异构体。因此，本领域技术人员应该理解，某些咪唑化合物可呈其互变异构形式。此类变化均在本发明范围内。某些本发明化合物可呈多晶型或非晶型。本发明包括所有物理形式。
包含非天然比例的原子同位素的本发明化合物(即″放射性标记的化合物″)不论是否作为治疗性、诊断性或作为研究试剂，均包括在本发明范围内。
本发明另一个实施方案公开如上所述的药用组合物在需要此类治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法中的用途，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
另一个实施方案中，该方法涉及给予患者与药学上可接受的载体组合的(a)有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
另一个实施方案中，至少一种式1化合物与CXCR3受体结合。
该方法进一步包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如：环孢菌素与氨甲蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。该疾病可为炎性疾病(例如：牛皮癣、炎性肠道疾病)
本发明另一个实施方案涉及一种为需要此类治疗的患者抑制或阻断T-细胞所介导的趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病(如：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向疗法(如：抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯(mycophenolate)、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂与CB2-选择性抑制剂。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂及其它类型的适用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症、斯耶格伦氏综合征)或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症与斯耶格伦氏综合征)、结核样麻风与癌症，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑炎与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自下列的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
本发明另一个实施方案公开制备上述本发明化合物的方法。
对于下述方案，采用下列缩写：
除非本文中另有说明，否则下文实施例中缩写的定义如下：
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DIPEA＝N，N′-二异丙基乙基胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
HOBT＝1-羟基苯并三唑
DCC＝二环己基碳化二亚胺
Dibal-H＝二异丁基氢化铝
DMF＝二甲基甲酰胺
LAH＝氢化锂铝
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基氢硼化钠
NaBH4＝氢硼化钠
NaBH3CN＝氰基氢硼化钠
n-BOC＝叔丁氧基羰基
LDA＝二异丙基氨化锂
p-TsOH＝对甲苯磺酸
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺
CSA＝樟脑磺酸
NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基叠氮化钠
HRMS＝高分辩质谱
HPLC＝高效液相层析法
LRMS＝低分辩质谱
nM＝毫微摩尔
Ki＝底物(substrate)/受体复合物的解离常数
pA2＝-logEC50，依J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)、Vol.294，329-335的定义。
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活性测定值)
TLC＝薄层层析法
Tr＝三苯基甲基
Tris＝三(羟甲基)氨基甲烷
通用合成流程
本发明化合物可依本领域技术人员已知的多种方法制备。优选方法包括(但不限于)：本文描述的通用合成方案。本领域技术人员应该理解，最佳的途径将取决于所附接的取代基的选择。此外，本领域技术人员应该理解，有时候必需控制步骤顺序，以避免官能基不相容(incompatibilities)。本领域技术人员应该理解，会聚(convergent)途径(其非限制性实例包括非线性或预先组合某些分子部分)为更有效的目标化合物组合法。两种制备通式1化合物的方法(其中变量R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R20、D环、X、Y、m、n与p如上述定义)示于流程1与流程2中。Pr1、Pr2与Pr3为下列例举的保护基。
下列流程说明式1化合物的合成。流程1中，R1R2N基团于合成的最后一个步骤中引入。
流程1.方法A
R1R2N的最后引入
Figure A20068000814102221
或者，R1R2N基团可于合成的早期引入，如流程2所示。
流程2.方法B.
R1R2N的早期引入
Figure A20068000814102231
制备所述化合物的起始原料与试剂可自供应商如Aldrich化学公司(Wisconsin，USA)与Acros Organics公司(New Jersey，USA)获得或可依本领域技术人员已知的文献方法制备。
与结构式III有关的芳基哌嗪化合物的制备已描述于WO-03037862(Nippon Shinyaku)中。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要保护某些官能基(其非限制性实例包括为适合特定反应条件的化学相容性而进行的衍化化)。适合羧酸的保护基(Pr1，当R7与R8共同形成＝O时)为甲基、乙基、异丙基或苄基酯等。适合胺的保护基(Pr2与Pr3)为甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基等。所有保护基均可依本领域技术人员已知的文献方法附加或脱除。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要建构酰胺键。该方法包括(但不限于)：使用反应性羧基衍生物(其非限制性实例包括酰基卤化物，或酯，于加温下反应)或使用酸与偶合剂(其非限制性实例包括EDCI、DCC)，与胺于0℃至100℃下反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应可于加压下或于密封容器中进行。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要建构胺键。一种这样的方法为(但不限于)：使伯胺或仲胺与反应性羰基(其非限制性实例包括醛或酮)于还原性胺化条件下反应。适合亚胺中间体的还原试剂为氢硼化钠、三乙酰氧基氢硼化钠等，于0℃至100℃下反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。另一种这样的方法为(但不限于)：使伯胺或仲胺与反应性烷化剂如烷基卤化物、苄基卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应可于加压下或于密封容器中，于0℃至100℃下进行。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要还原可还原的官能基。合适的还原试剂包括氢硼化钠、氢化锂铝、乙硼烷等，于-20℃至100℃下进行。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要氧化官能基。合适的氧化试剂包括氧、过氧化氢、间氯过苯甲酸等，于-20℃至100℃下进行。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、水等。
需要时，反应的起始原料和中间体，可采用常规技术分离与纯化，包括(但不限于)：过滤、蒸馏、结晶、层析等。此类原料可采用常规方法鉴定其特性，包括物理常数与光谱数据。
方法A&B的一般说明
步骤A.吡嗪的胺化
由结构式I的适当保护的2-卤代吡嗪与结构式II哌嗪反应，形成结构式III化合物。优选该反应于溶剂如二氧六环中，于碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下进行。或者，可改用其它离去基团替代氯(O-甲磺酰基、Br等)或可使用可于反应条件下活化的基团(H、OH等)。
步骤A′(方法B)
由结构式I的适当保护的2-卤代吡嗪与结构式XV哌嗪反应，产生通用结构式X化合物。优选该反应于溶剂如二氧六环中，于碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下进行。
步骤B.
由保护的结构式III哌嗪去保护，得到结构式IV仲胺。当Pr2为苄基或取代的苄基时，去保护可于氢气压力下，于催化剂(如钯)的存在下进行。当Pr2为乙氧基乙基时，去保护可通过与三甲基硅烷基碘反应来进行。当Pr2为叔丁氧基羰基时，去保护可使用强酸如三氟乙酸进行。
步骤C
由结构式IV或XII哌嗪与结构式V的酮，于还原剂的存在下反应，形成结构式VI或XIII化合物，其中R12为氢。还原性胺化反应的一般反应条件如上所述。
步骤C′
由结构式IV或XII哌嗪与结构式V酮，于还原剂的存在下反应，形成结构式VI或XIII化合物，其中R12为氰化物残基。典型条件为由等摩尔量的结构式IV或XII哌嗪与结构式的酮，于异丙醇钛的存在下，于卤化溶剂如二氯甲烷中反应1-48小时。随后添加氰化物源如二甲基氰化铝，得到结构式VI或XIII化合物，其中R12为氰化物残基。
步骤C″与步骤D″
由结构式IV或XII哌嗪与结构式V或XVI酮于还原剂的存在下反应，分别产生通用结构式VIII或X化合物，其中R12为氢。还原性胺化反应的一般条件如上述说明。
步骤D
任选使结构式XI化合物(当R3为Cl或Br时)与有机金属烷化剂如烷基硼酸，或与烷基卤化物，于促进杂偶合(heterocoupling)的金属或亲核试剂的存在下反应，得到不同结构式的通用结构式XII，其中R3位置的卤素已被对R3描述的适当基团置换。
步骤D′
使结构式VI(方法A)或XIII(方法B)的保护的哌啶去保护，得到结构式VII(方法A)或XIV(方法B)仲胺。当Pr2为苄基或取代的苄基时，去保护可通过于氢气压力下，于催化剂(如钯)的存在下的反应来进行。当Pr2为乙氧基乙基时，去保护可通过与三甲基硅烷基碘反应来进行。当Pr2为叔丁氧基羰基时，去保护可使用强酸如三氟乙酸进行。
步骤E
由结构式VII或XIV哌啶的仲氮经烷化或酰化，得到结构式VIII或X化合物。此类烷化与酰化的一般方法如上述说明且为本领域技术人员已知。
步骤F
由结构式VIII(方法A)或结构式III(方法B)的适当保护的酯，其中R7与R8共同形成＝O，Pr1为烷基，与伯胺或仲胺反应，得到结构式X或XI化合物。
任选进行结构式X化合物的官能基的处理，得到其它结构式X化合物。典型条件包括由酯与胺于极性溶剂如甲醇中，于密封管中，在25℃至100℃下反应。
步骤F′
任选进行结构式X化合物的官能基的处理，得到其它结构式X相关化合物。
式1化合物可依流程1与2所示的通用方法制备。明确例举的化合物合成依下文的详细说明制备。提供下列实例进一步说明本发明。其仅供说明，并不打算以任何方式限制本发明范围。
制备实施例
下列实施例仅供说明，并不限制本发明范围。
制备实施例1.
Figure A20068000814102271
向圆底烧瓶中加入6-氨基2，3-二氯吡嗪5-羧酸甲酯(Aldrich，25g，112.6mmol)、2-S-乙基哌嗪(如Williams等J.Med.Chem 1996，39，1345所述制备，83％活性，15.7g，112.7mmol)、碳酸铯(100g，300mmol)与1，4-二氧六环(400ml)。在烧瓶上装配回流冷凝器，加热至80℃。12小时后，反应冷却，用二氯甲烷(～200ml)稀释，经硅藻土过滤。滤液经水洗涤一次后，浓缩成油状物。粗产物经硅胶层析法，使用甲醇/二氯甲烷洗脱液纯化(3％至10％MeOH)，产生30.8g(91％)化合物。MS，M+H＝300。
制备实施例2.
Figure A20068000814102272
向圆底烧瓶中加入制备实施例1产物(0.9g，3mmol)、2-氨基乙醇(1.5ml，25mmol)与1.4-二氧六环(20ml)。反应于80℃下加热17小时后，真空浓缩成油状物。标题化合物经制备TLC分离(10/90MeOH/MC)，得到0.8g(2.4mmol，产率81％)。M+H＝330。
制备实施例3.
Figure A20068000814102281
向圆底烧瓶中加入制备实施例2产物(0.79g，2.4mmol)、N-Boc-哌啶-4-酮(Lancaster，1.4g，7.0mmol)与二氯甲烷(30ml)。添加NaB(OAc)3H(1.5g，7.1mmol)，混合物于室温下搅拌12小时。反应混合物移至分离漏斗，添加1N NaOH。粗产物经二氯甲烷(3X)萃取，浓缩有机提取物，经TLC进一步纯化，得到0.83g标题化合物(产率68％)。M+H＝513。
制备实施例4.表1化合物编号334的制备
Figure A20068000814102282
向圆底烧瓶中加入制备实施例2产物(0.08g，0.24mmol)、N-(4-酮基哌啶基)4-氯苯甲酰胺(0.170g，0.71mmol)与二氯甲烷(0.5ml)。添加NaB(OAc)3H(.15g，0.71mmol)，混合物于室温下搅拌12小时。将反应混合物移至分离漏斗中，添加1N NaOH。粗产物经二氯甲烷(3X)萃取，浓缩有机提取物，经TLC进一步纯化，得到0.06g标题化合物(产率43％)。.SM+H＝550
制备实施例5.
Figure A20068000814102291
向圆底烧瓶中加入制备实施例3产物(6.67g，13mmol)、三氟乙酸(60ml，778mmol)、二氯甲烷(60ml)，于室温下搅拌。4小时后，真空浓缩反应物，加入水(200ml)与碳酸钾(15g，108mmol)至残留物中。水相经二氯甲烷(3X)萃取分离产物(4.85g，12mmol，产率91％)，其未经进一步纯化而使用。M+H＝413。
制备实施例6.表1化合物编号110的制备
Figure A20068000814102292
向圆底烧瓶中加入制备实施例5(0.05g，0.12mmol)、4-氯苯甲醛(0.05g，0.36mmol)与二氯甲烷(10ml)，于室温下搅拌。2小时后，添加NaB(OAc)3H(75mg，0.35mmol)，再搅拌反应15小时。添加二氯甲烷(20ml)，有机相经1N NaOH洗涤，经Na2SO4脱水，浓缩成油状物。标题化合物经TLC纯化，得到0.049g(产率76％)。化合物号110；M+H＝536。
由制备实施例6的起始原料与适当取代的醛反应，产生下列编号化合物：112、113、115、117、118、120、121、123、126、133、136、140、144、154、158、161与162。
制备实施例7.表1化合物编号185的制备
Figure A20068000814102301
向圆底烧瓶中加入制备实施例5(0.262g，0.635mmol)与二甲基甲酰胺(1.8ml)。添加2-氯-2-(3，4-二氟苯基)乙酸甲酯(0.14g，0.635mmol)与三乙胺(0.27ml，1.9mmol)，于室温下搅拌反应。12小时后，添加乙酸乙酯(10ml)与水(10ml)，分离有机层，经硫酸镁脱水。粗产物经制备性TLC进一步纯化(10/90，MeOH/二氯甲烷)，得到异构体A(0.055g，产率15％)与异构体B(0.065g，产率17％)。异构体A MS M+H＝596；异构体BMS M+H＝596。
由制备实施例7产物与适当取代的α-氯代酸酯(choro ester)反应，产生下列编号化合物：150、175、192、200与206。
制备实施例8.表1化合物编号395的制备
Figure A20068000814102302
向圆底烧瓶中加入制备实施例7产物(异构体A，0.053g，0.089mmol)与无水四氢呋喃(0.9ml)。加入氢硼化锂(0.133ml)的2M THF溶液，于室温下搅拌反应。12小时后，反应经二氯甲烷(5ml)稀释，添加1N NaOH(2ml)。分离有机层，经硫酸镁脱水。粗产物进一步经制备性TLC纯化(10/90，MeOH/二氯甲烷)，产生标题化合物，异构体A(0.030g，产率60％)。异构体A，MS M+H＝568。
制备实施例9.实施例号67的制备
Figure A20068000814102311
由制备实施例1产物与N-4-氯苄基哌啶-4-酮于制备实施例4的还原性胺化条件下反应，得到标题化合物。
制备实施例10.实施例号301-锂盐的制备
Figure A20068000814102312
向圆底烧瓶中加入制备实施例9产物(0.85g，1.68mmol)、氢氧化锂(2ml 2M LiOH水溶液)与甲醇(10ml)。搅拌12小时后，将反应混合物浓缩成浅色固体，直接用于下一个步骤。MS M+H＝499。
制备实施例11.表1化合物编号101的制备
Figure A20068000814102313
向圆底烧瓶中加入制备实施例10产物(0.060g，0.12mmol)、2-甲基磺酰基乙胺(Array，0.60g，0.38mmol)、EDCI(0.075mg，0.39mmol)、HOBT(0.53mg，0.39mmol)、DIPEA(0.5ml)与二甲基甲酰胺(5ml)。将反应物加热至80℃5小时，冷却，用乙酸乙酯稀释。反应混合物经水洗涤一次，有机层经硫酸钠干燥。粗产物经制备性TLC纯化(10/90 MeOH/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.049g，产率68％)。
二盐酸盐通过用HCl(0.2ml 0.81M二氧六环溶液)处理溶于甲醇(1ml)中的标题化合物游离碱(49mg，0.08mmol)制备。搅拌20分钟后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物二盐酸盐(0.054g，产率100％)。
制备实施例12.实施例号142的制备
Figure A20068000814102321
向圆底烧瓶中加入制备实施例5产物(0.140g，0.34mmol)、2-羧基-4-氯溴甲基苯甲酯(0.11g，0.42mmol)、三乙基胺(0.5ml)与二氯甲烷(5ml)。于室温下搅拌反应混合物过夜后，移至分离漏斗中，以1NNaOH洗涤。
有机提取物经硫酸镁脱水后，真空浓缩成油状物。经制备性TLC，使用94∶6二氯甲烷；MeOH洗脱液纯化，得到标题化合物(0.095g，产率47％)。MS M+H＝594.53。
制备实施例13.表1化合物编号107的制备
Figure A20068000814102322
将制备实施例12产物(0.090g，0.15mmol)与无水THF(5ml)加入经氮气吹洗的烧瓶中。于室温下慢慢加入氢硼化锂(0.25ml 2M THF溶液)，搅拌过夜。16小时后，将反应混合物移至分离漏斗中，添加1NNaOH。粗产物经二氯甲烷(3X)萃取，浓缩有机提取物，进一步经制备性TLC，使用90∶10二氯甲烷；MeOH洗脱液纯化，得到0.081g标题化合物(产率95％)。MS M+H＝566。
制备实施例14
Figure A20068000814102331
向圆底烧瓶中加入2-氯吡嗪-5-羧酸甲酯(Lonza，25.9g，145mmol)、2-S-乙基哌嗪(依据Williams等J.Med.Chem 1996，39，1345所述制备，85％活性，28.0g，208mmol)、碳酸铯(Aldrich，110g，338mmol)与1，4-二氧六环(400ml)。所得悬浮液于室温下搅拌18小时后，过滤。固体经乙酸乙酯(3X400ml)洗涤。合并的有机溶液于旋转蒸发器上浓缩以除去溶剂。残留物经硅胶快速层析法，使用5％至10％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液纯化，得到A3，为白色固体(28.0g，77％)。
制备实施例15.
Figure A20068000814102332
将起始原料A3(28.0g，112mmol)、二碳酸二-叔丁酯(24.5g，112mmol)与二氯甲烷(200ml)加至1000ml烧瓶中。所得溶液于室温下搅拌20小时，以1.0M NaOH水溶液(300ml)处理，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并的二氯甲烷溶液经硫酸钠脱水，于旋转蒸发器上浓缩以除去溶剂。真空干燥残留物，得到A4，为胶状物(42g)，其未经进一步纯化而用于下一步反应。
制备实施例16.
Figure A20068000814102333
将化合物A4(粗产物，42g)与DMF(300ml)加至1000ml烧瓶中。于室温下在搅拌溶液中缓慢加入NBS(32.0g，180mmol)。搅拌下，将所得溶液保持于相同温度17小时，以饱和亚硫酸氢钠(200ml)处理，用乙酸乙酯稀释并分离。有机层经水(2X300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物经硅胶快速层析法，使用3％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到A5，为橙色胶状物(47g，2个步骤98％)。
制备实施例17.
Figure A20068000814102341
向圆底烧瓶中加入A5(49.8g，116mmol)、三氟乙酸(Acros，100ml)与二氯甲烷(Aldrich，100ml)。所得溶液于室温下搅拌4.5小时，减压浓缩以除去酸。残留物经碳酸钾固体(35g)、水(100ml)与1.0M NaOH溶液于0℃下处理。混合物经二氯甲烷(4×300ml)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。真空干燥残留物，产生A6，为褐色油状物(36.20g)，直接用于下一步反应。
制备实施例18.
Figure A20068000814102342
向圆底烧瓶中加入A6(36.0g，110mmol)、N-Boc-哌啶-4-酮(70.0g，351mmol)与1，2-二氯乙烷(600ml)。搅拌下，缓慢加入还原剂NaB(OAc)3H(70.0g，330mmol)。所得悬浮液于室温下搅拌3天后，以1.0M氢氧化钠(800ml)溶液处理。分离混合物，水溶液经二氯甲烷(2×500ml)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥，于旋转蒸发器上浓缩。残留物经硅胶快速层析法，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液与2％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱液纯化，得到A7，为红色胶状物(38.0g，68％)。
制备实施例19.
Figure A20068000814102351
向圆底烧瓶中加入A7(10.87g，21.21mmol)、甲基硼酸(Aldrich，3.82g，63.82mmol)、碳酸钾(Aldrich，15.0g，109mmol)与DMF(100ml)。在所得悬浮液中通入氮气脱气30分钟后，添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(Aldrich，1.5g，2.1mmol)。搅拌下，将反应混合物保持于85℃ 20小时，冷却至室温并过滤。滤液经乙酸乙酯(800ml)稀释，以水(4×300ml)洗涤，经硫酸钠干燥，于旋转蒸发器上浓缩。残留物经硅胶快速层析法，使用2％甲醇的二氯甲烷为洗脱液纯化，得到A8，为红色胶状物(5.95g，62％)。
制备实施例20.
步骤A
Figure A20068000814102352
将苯甲醛(19ml，19g，0.18mol)加至含D-丙氨酸甲酯盐酸盐(25g，0.18mol)的无水CH2Cl2(300ml)溶液中。将该溶液于22℃下搅拌19小时。反应混合物经冰-水浴冷却，以约15分时间分批加入三乙酰氧基氢硼化钠固体(46g，0.22mol)。移去冷浴，于22℃下搅拌乳白色溶液7小时。经旋转蒸发器减压除去溶剂，所得浆状物分配于EtOAc(～100ml)与1N HCl(～400ml)之间。水层经EtOAc(～50ml)萃取。水层经1NNaOH(450ml)调至pH～10，立即以EtOAc(3×250ml)萃取乳白色水层。合并的有机层经盐水(～250ml)洗涤，经无水硫酸镁脱水，过滤，并减压浓缩，产生N-苄基-D-丙氨酸甲酯(28g，80％)，为无色半固体。
步骤B.
Figure A20068000814102361
在N-苄基-D-丙氨酸甲酯(28g，0.15mol)与EDCI·HCl(30.6g，0.1 60mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol；Anaspec)的CH2Cl2(100ml)溶液。将该反应混合物于22℃下搅拌16小时。再加入另外的N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g，29mmol)与EDCI·HCl(11.1g，58mmol)与DMF(20ml)。1天后，减压除去溶剂，使残留物溶于EtOAc。有机溶液经0.5N HCl水溶液、饱和碳酸钠水溶液、盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥。随后过滤与浓缩，产生无色油状物。
使该油状物溶于CH2Cl2(200ml)，通入HCl气体至搅拌溶液中1.5小时。减压除去溶剂，所得白色固体悬浮于EtOAc(500ml)与NaHCO3水溶液(150ml)。于室温下搅拌混合物18小时。分离有机层，以盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到化合物A35(21.9g，2个步骤61％)。
步骤C.
Figure A20068000814102362
使二酮基哌嗪A35(21.9g，89mmol)溶于无水THF(500ml)中。以约30分钟时间小心分批加入LiAlH4粉末(10.1g，267mmol)。将该反应混合物于22℃下搅拌1小时，于65℃搅拌一天后，再于22℃搅拌24小时。以1小时时间小心滴加水(10ml)中止反应。依序添加1N NaOH水溶液(20ml)与水(30ml)，于室温下搅拌乳白色反应混合物1小时。经Celite_过滤除去白色胶状沉淀。滤饼经大量EtOAc(～500ml)洗涤。蒸发合并的滤液。残留物溶于Et2O(～500ml)后，干燥，得到2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(18.4g，93％)，为浅金黄色油状物。
取上述哌嗪(18.3g，84mmol)溶于CH2Cl2(40ml)，添加二碳酸二-叔丁酯(18.3g，84mmol)。于室温下搅拌30分钟后，除去溶剂，所得黄色液体经快速柱层析法，以3∶1己烷-Et2O洗脱，得到1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(A36)，为透明无色液体(24.9g，93％)。
步骤D.
使1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(A36；13.6g，43mmol)、冰醋酸(2.5ml)与10％Pd/C(4.5g)在甲醇(150ml)中的混合物于氢气氛(50psi)下振荡24小时。混合物经Celite_过滤，滤饼经大量EtOAc(～500ml)洗涤。合并的滤液经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，产生透明无色油状物。进一步与CH2Cl2(200ml)及Et2O(2×200ml)共同蒸发，产生所需1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸盐(A37，9.7g)，为粘稠油状物。
制备实施例21.
Figure A20068000814102372
使1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸盐(10g)溶于二氯甲烷(100ml)，以三乙胺(4ml，3g)处理。蒸发溶剂，残留物通过硅胶柱，以3％甲醇(含氨)的二氯甲烷溶液洗脱，得到1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪游离碱(7.2g)。
向圆底烧瓶中加入2-氯吡嗪-5-羧酸甲酯(Lonza，4.83g，28mmol)、1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪游离碱(6.4g，28mmol)、碳酸铯(Aldrich，14g，42mmol)与1，4-二氧六环(100ml)。所得悬浮液于100℃下搅拌2天后，过滤。固体经乙酸乙酯(3×400ml)洗涤。合并的有机溶液于旋转蒸发器上浓缩以除去溶剂。残留物经硅胶快速层析法，使用1％甲醇(含10％氢氧化铵)的二氯甲烷溶液为洗脱液纯化，得到A38(9.0g，90％)的米色固体。
制备实施例22.
Figure A20068000814102381
使化合物A38(9.0g，25mmol)溶于DMF(60ml)，添加N-氯琥珀酰亚胺(4.2g，32mmol)。于室温下搅拌反应18小时。反应混合物经乙酸乙酯(500ml)稀释后，依序以水(2×250ml)与盐水(250ml)洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，产生A39(7.95g，81％)的浅黄色固体。
制备实施例23.
Figure A20068000814102382
取化合物A39(7.95g，20mmol)溶于甲醇(15ml)中，以HCl(25ml，4M二氧六环溶液，100mmol)处理。于室温下搅拌3小时后，除去溶剂，产生黄色粗产物。使粗产物溶于甲醇(100ml)中，以三乙胺(10ml)处理，溶液减压浓缩，残留物经快速柱层析法，以4.5％甲醇(含氨)的二氯甲烷溶液洗脱。所需产物A40(4.8g，81％)。
由实施例号301-锂盐与如上述实施例11的适当取代的胺反应，产生下列编号化合物：61、65、102、105、110、209、212、213、214、215、216、217、227、229、230、233、238、245、264、273、274、277、278、279、313与314。
可采用标准技术例如：过滤、蒸发溶剂法等，在反应中不同阶段分离化合物。产物、中间体等的纯化法也可采用标准技术进行如再结晶、蒸馏、升华、层析，转化成合适的衍生物，其可再经再结晶，转化回起始化合物等。此类技术为本领域技术人员所熟知。
所制得的化合物可采用标准分析技术分析其组成与纯度，及特性，例如：元素分析法、NMR、质谱与IR光谱。
生物实施例：
很容易依据已知方法评估本发明化合物，以测定其对CXCR3受体的活性，例如：人类CXCR3(N-δ4)结合分析法的发展。
人类CXCR3(N-δ4)的克隆与表达：
采用PCR，使用人类基因组DNA(Promega，Madison，WI)作为模板，克隆编码人类CXCR3的DNA。PCR引子的设计依据已公开的人类孤受体GPR9(1)的序列，其结合有限制酶切位点、Kozak共同序列、CD8前导序列与Flag标签。PCR产物被亚克隆至哺乳动物表达载体pME18Sneo中，后者为SR-α表达载体的衍生物(称为pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4))。
采用电穿孔法，于0.4ml Dulbecco′sPBS(含4×106个细胞)中，使用20微克pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)质体DNA转感染依赖IL-3的小鼠pro-B细胞Ba/F3。细胞经400伏特，100 OHMs，960μFd脉冲处理。于1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)下选择转感染的细胞。通过[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特异性结合，筛选G418-抗性Ba/F3克隆的CXCR3表达。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制备：
取表达人类CXCR3(N-δ4)的Ba/F3细胞离心沉淀及再悬浮于溶胞缓冲液(含10mM HEPES，pH7.5与Complete_蛋白酶抑制剂(每100ml使用一片)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN))中，细胞密度为每ml 20×106个细胞。于冰上培养5分钟后，细胞移至4639细胞破裂弹形瓶中(Parr Instrument，Moline，IL)，于冰上添加1,500psi氮气30分钟。于1,000xg下离心除去大的细胞碎片。上清液中的细胞膜则于100,000xg下沉淀。膜再悬浮于补充10％蔗糖的溶胞缓冲液中，在-80℃下保存。以BCA方法(Pierce，Rockford，IL)测定膜的总蛋白浓度。
人类CXCR3(N-δ4)闪烁亲近分析法(SPA)：
在各分析点，由2μg膜与300μg麦胚凝集素(WGA)包被的SPA珠(Amersham，Arlington Heights，IL)一起于结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，125mM NaCl，0.002％NaN3，1.0％BSA)中，于室温下预培养1小时。离心分离小珠，洗涤一次，再悬浮于结合缓冲液中，移至96孔Isoplate板中(Wallac，Gaithersburg，MD)。添加25 pM[125I]IP-10和一系列滴定浓度的试验化合物，开始进行反应。于室温下反应3小时后，以Wallac 1450 Microbeta计数器测定与SPA珠结合的[125I]IP-10的量。
本发明各种不同化合物的Ki等级示于上表1中。本领域技术人员由此类等级与数值范围即可了解，本发明化合物具有作为CXCR3受体拮抗剂的优异用途。
虽然本发明已结合上述具体实施方案说明，但本领域技术人员应该理解，可进行许多改变、修饰与变化。所有此类改变、修饰与变化均在本发明精神和范围内。

Claims (55)

1.一种具有通用结构式1的化合物，
Figure A2006800081410002C1
式1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
X为N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基；
D环为苯基环，其为未取代的或任选被独立选择的如下所述的R20部分取代；
R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、环烷基、烷基-环烷基-、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、酰氨基、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基与杂环烯基；或者，当X为N时，则N和R1及R2共同形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；
R3和R6部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R7和R8可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者，R7和R8结合在一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；
R10部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟烷基、羧酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12选自：H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
各个R20部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、卤代烷氧基、羟肟酸基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2，-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)、-O(CH2)qSO2R31和-OSi(R30)3；或者，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自：-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与标记D的苯环稠合与标记D的苯环稠合；
各个R13部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR31、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
各个R30部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
各个R31部分可相同或不同，每个独立选自：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0至4；
n为0至4；
p为0至5；
各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及
r为1至4；
条件是任何环中没有两个相邻的双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、烷基-环烷基-、环烯基、芳基烷基、脒基、酰氨基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、烷基-环烷基-、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基与环戊基羟基；和
q为1至5的整数。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、茚满基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3，环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、CH3-环丙基、异_唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异_唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3，环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure A2006800081410007C1
Figure A2006800081410008C1
和
Figure A2006800081410008C2
或当X为N时，则N与X所连接的R1和R2共同形成-N-环丙基、-N-环丁基、-N-环己基或
Figure A2006800081410008C3
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、-C2H5，二氟苯基亚甲基、环丙基、CH3-环丙基-、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异_唑基、_二唑基、氨基_二唑基、取代的异_唑基、取代的_二唑基、取代的氨基_二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
Figure A2006800081410009C1
6.权利要求1的化合物，其中X选自：N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、环丙基、
Figure A2006800081410009C2
和
Figure A2006800081410009C3
7.权利要求1的化合物，其中R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
8.权利要求7的化合物，其中R3选自：H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
9.权利要求1的化合物，其中R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R6选自：H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
11.权利要求1的化合物，其中R7和R8可相同或不同，各自独立选自：H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者，R7和R8结合在一起为＝O、＝N(O烷基)或＝S。
12.权利要求1的化合物，其中R7和R8可相同或不同，各自独立选自：H、-CH3和-OH；或者，R7和R8与R7和R8所连接的碳原子共同形成
Figure A2006800081410010C1
Figure A2006800081410010C2
或
Figure A2006800081410010C3
13.权利要求1的化合物，其中R7和R8分别为H；或者，R7和R8与R7和R8所连接的碳原子共同形成
Figure A2006800081410010C4
和
Figure A2006800081410010C5
14.权利要求1的化合物，其中R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基。
15.权利要求14的化合物，其中R10选自：-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3及m为0至2。
16.权利要求1的化合物，其中R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基。
17.权利要求16的化合物，其中R11为H或-CH3。
18.权利要求1的化合物，其中R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R12选自：H、-CH3、CN和-CH2CH3。
20.权利要求1的化合物，其中苯环D被独立选择的1-4个R20部分取代。
21.权利要求1的化合物，其中各个R20部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)、-O(CH2)qSO2R31和-OSi(R30)3。
22.权利要求1的化合物，其中各个R20部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烷氧基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCH3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-O(CH2)qSO2R31和-OSO2(R31)。
23.权利要求1的化合物，其中两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且该稠合环可任选被0至4个R21部分取代。
24.权利要求1的化合物，其中各个R20部分可相同或不同，每个独立选自：H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A2006800081410012C1
和
Figure A2006800081410012C2
25.权利要求1的化合物，其中Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
26.权利要求1的化合物，其中Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
27.权利要求1的化合物，其中m为0-3。
28.权利要求1的化合物，其中n为0-2。
29.权利要求1的化合物，其中q为1、2或3。
30.权利要求1的化合物，其中r为1或2。
31.权利要求1的化合物，其中X为N；
R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)q-N(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、烷基-环丙基-、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基与环戊基羟基；
R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R7和R8独立选自：＝O、＝S、＝NH、＝NOH与＝N(O烷基)；
R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基；
R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
各个R20部分可相同或不同，每个独立选自：H、烷基、烷氧基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCH3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
Figure A2006800081410013C2
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；及
r为1或2。
32.权利要求1的化合物，其由下列结构式表示：
Figure A2006800081410013C3
其中各个术语均如权利要求1中的定义。
33.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A2006800081410014C1
Figure A2006800081410016C1
Figure A2006800081410017C1
Figure A2006800081410018C1
Figure A2006800081410019C1
Figure A2006800081410020C1
Figure A2006800081410021C1
Figure A2006800081410022C1
Figure A2006800081410023C1
Figure A2006800081410024C1
Figure A2006800081410025C1
Figure A2006800081410026C1
Figure A2006800081410027C1
Figure A2006800081410028C1
Figure A2006800081410030C1
Figure A2006800081410031C1
Figure A2006800081410033C1
Figure A2006800081410034C1
Figure A2006800081410036C1
Figure A2006800081410037C1
Figure A2006800081410038C1
Figure A2006800081410039C1
Figure A2006800081410040C1
Figure A2006800081410042C1
Figure A2006800081410043C1
Figure A2006800081410044C1
Figure A2006800081410047C1
Figure A2006800081410048C1
Figure A2006800081410050C1
Figure A2006800081410051C1
Figure A2006800081410052C1
Figure A2006800081410054C1
Figure A2006800081410055C1
Figure A2006800081410056C1
Figure A2006800081410059C1
Figure A2006800081410060C1
Figure A2006800081410063C1
Figure A2006800081410064C1
Figure A2006800081410065C1
Figure A2006800081410066C1
Figure A2006800081410067C1
Figure A2006800081410069C1
Figure A2006800081410070C1
Figure A2006800081410072C1
Figure A2006800081410073C1
Figure A2006800081410074C1
Figure A2006800081410076C1
Figure A2006800081410077C1
34.权利要求33的化合物，所述化合物选自：
Figure A2006800081410077C2
Figure A2006800081410078C1
Figure A2006800081410080C1
Figure A2006800081410081C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
35.一种式7、式8、式9、式10、式11、式12、式13、式14、式15、式16或式17化合物，
Figure A2006800081410082C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
36.权利要求1的化合物，其为纯的形式。
37.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1或33的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及与之混合的至少一种药学上可接受的载体。
38.权利要求37的药用组合物，其还包含至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
39.一种在需要这样治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
40.权利要求39的方法，该方法包括给予所述患者与药学上可接受的载体组合的(a)有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
41.权利要求39的方法，其中所述化合物与CXCR3受体结合。
42.权利要求39的方法，该方法包括给予：(a)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶抑制剂、细胞因子抑制剂、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
43.权利要求39的方法，其中所述疾病为炎性疾病。
44.一种在需要此种治疗的患者中抑制或阻断T-细胞所介导的趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
45.一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
46.权利要求45的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向治疗剂、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
47.一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
48.权利要求47的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、泼尼松、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
49.一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12化合物与CB2-选择性抑制剂。
50.一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
51.一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂与其它类适用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
52.一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
53.一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
54.一种在需要这样治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症、结核样麻风与癌症，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
55.一种在需要这样治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑炎与癌症，该方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，并同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
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