CN101203509B - 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 - Google Patents

具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 Download PDF

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Abstract

本申请公开一种具有通式(1)的化合物，或该化合物的对映物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体或前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，及其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯。也公开一种使用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如某些疾病和病症，例如炎性疾病(非限制性实例包括牛皮癣)、自体免疫疾病(非限制性实例包括：类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限制性实例包括：同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如：结核样麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛发炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与肿瘤的治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法。

Description

具有CXCR3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
发明领域
本发明涉及具有CXCR3拮抗剂活性的新的吡啶基与苯基取代的哌嗪-哌啶、含一种或多种此类拮抗剂的药用组合物与其它具有趋化因子活性的化合物组合的一种或多种此类拮抗剂与已知免疫抑制剂组合的一种或多种此类拮抗剂，其非限制性实例包括氨甲蝶呤、干扰素、环孢菌素、FK-506与FTY720，制备此类拮抗剂的方法及使用此类拮抗剂调节CXCR3活性的方法。本发明也公开使用此类CXCR3拮抗剂治疗(其非限制性实例包括治标性、治愈性与预防性疗法)涉及CXCR3的疾病和病症的方法。涉及CXCR3的疾病和病症包括，但不限于，炎性疾病(牛皮癣与炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风。CXCR3拮抗剂活性也可用于抑制肿瘤生长及移植排斥(例如：同种移植与异种移植排斥)的疗法。
发明背景
趋化因子属于炎症及调节白血球补充时所产生的小型细胞因子家族(Baggiolini，M.et al.，Adv.Immunol.，55：97-179(1994)；Springer，T.A.，Annu.Rev.Physio.，57：827-872(1995)；与Schall，T.J.与K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6：865-873(1994))。趋化因子可选择性诱发血液形成元素(红血球除外)的趋化性，包括白细胞如嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞与淋巴细胞如T细胞与B细胞。除了刺激趋化性外，可由趋化因子选择性诱发反应性细胞的其它变化，包括细胞形态的变化、细胞内游离钙离子([Ca2+]i)浓度暂时提高、粒状细胞胞吐作用(granule exocytosis)、整联蛋白向上调节、形成生物活性脂质(例如：白三烯)及与白细胞活化作用有关的突发性呼吸。因此，趋化因子先发动炎症反应，造成炎性介质释出、趋化性及外渗至感染或炎症位置。
趋化因子在一级结构上相关，且共有四个保守的半胱氨酸，形成二硫键。依据此保守的半胱氨酸基序，该家族可分成独立旁系，包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸利用一插入的残基分隔(例如：IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)；与C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸为相邻的残基(例如：MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.与Dahinden，C.A.，Immunology Today，15：127-133(1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中性白细胞。例如：CXC-趋化因子白介素8(IL-8)、GROα(GROα)与嗜中性白细胞-活化肽2(NAP-2)为嗜中性白细胞的强力化学引诱剂与活化剂。称为Mig(由γ-干扰素诱发的单核因子)与IP-10(干扰素-γ诱发的10kDa蛋白)的CXC-趋化因子于诱发活化的外周血液淋巴细胞的趋化性时特别有活性。CC-趋化因子的选择性通常较低且可吸引多种白细胞类型，包括单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、T淋巴细胞与天然杀伤细胞。已鉴定CC-趋化因子如人类单核细胞趋化性蛋白1-3(MCP-1、MCP-2与MCP-3)、RANTES(调节激活正常T细胞的表达与分泌)与巨噬细胞炎症蛋白1α与1β(MIP-1α与MIP-1β)为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂与活化剂，但似乎不是嗜中性白细胞的化学引诱剂。
已克隆且鉴定与CXC-趋化因子IP-10及Mig结合的趋化因子受体(Loetscher，M.et al.，J.Exp.Med.，184：963-969(1996))。CXCR3为一种具有七个跨膜结构域的G-蛋白偶合受体，其严格限制表达于激活的T细胞，优先为人类Th1细胞中。当与适当配体结合时，趋化因子受体通过结合的G-蛋白转导细胞内信号，造成细胞内钙浓度迅速提高。
该受体应答于IP-10与Mig时介导Ca2+(钙离子)固定化与趋化性。CXCR3表达细胞对CXC-趋化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化性蛋白-2)、ENA78(上皮衍生的嗜中性白细胞-活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-lα、MIP-1β、RANTES、I309、嗜酸性细胞趋化蛋白(eotaxin)或淋巴细胞趋化蛋白未显示明显反应。此外，还已经发现CXCR3的第三种配体，I-TAC(干扰素-诱导的T细胞α化学引诱剂)与该受体呈高亲和性结合，且介导功能性反应(Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。
人类CXCR3于活化的T淋巴细胞中的限制性表达及CXCR3的配体选择性值得注意。该人类受体高度表达在IL-2活化的T淋巴细胞中，但未在静止的T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中检测到(Qin，S.et al.，J.Clin.Invest.，101：746-754(1998))。受体分布的其它研究显示，主要由CD3+细胞表达CXCR3，包括CD95+、CD45RO+与CD45RAlow细胞，为一种与前述活化作用一致的表型，但有一部分CD20+(B)细胞与CD56+(NK)细胞也表达此受体。其于活化的T淋巴细胞中的选择性表达也值得注意，因为有报告指出，可吸引淋巴细胞(例如：MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)的趋化因子之其它受体也由粒细胞表达如嗜中性白细胞、嗜酸性细胞与嗜碱性细胞，及单核细胞。此类结果显示，CXCR3受体涉及效应物T细胞的选择性补充作用。
CXCR3可识别不常见的CXC-趋化因子，称为IP-10、Mig与I-TAC。虽然此类属于CXC-亚家族，但其与嗜中性白细胞的强力化学引诱剂IL-8及其它CXC-趋化因子相反，IP-10、Mig与I-TAC的主要标靶为淋巴细胞，特别是效应器细胞，如活化或受刺激的T淋巴细胞与天然杀伤(NK)细胞(Taub，D.D.et al.，J Exp.Med.，177：18090-1814(1993)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155：3877-3888(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。(NK细胞为大型粒状淋巴细胞，其缺乏供抗原识别的专一性T细胞受体，但具有对抗细胞如肿瘤细胞和感染病毒的细胞的溶胞活性)。同样地，IP-10、Mig与I-TAC缺乏ELR基序，其为那些可有效诱导嗜中性白细胞趋化性的CXC-趋化因子的必要结合性表位(Clark-Lewis，I.et al.，J.Biol.Chem.266：23128-23134(1991)；Hebert，C.A.et al.，J.Biol.Chem.，266：18989-18994(1991)；与Clark-Lewis，l.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：3574-3577(1993))。此外，已有报告指出，重组体人Mig和重组体人IP-10均可诱发肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中钙流动(Liao，F.et al.，J Exp.Med，182：1301-1314(1995))。虽然已报道IP-10会于活体外诱导单核细胞的趋化性(Taub，D.D.et al.，J.Exp.Med.，177：1809-1814(1993)，其负责的受体尚未鉴定)，但人Mig和I-TAC似乎是高度选择性的，且不出现此类效应(Liao，F.et al.，J.Exp.Med.，182：1301-1314(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。IP-10的表达在多种炎症组织中诱发如牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风及肿瘤，及动物模型试验中诱发，例如：实验性肾小球肾炎，与实验性过敏性脑脊髓炎。IP-10于活体内具有强力抗肿瘤效应，此作用需依赖T细胞，且据报道为活体内血管生成作用的抑制剂，可于活体外诱发NK细胞的趋化性与脱粒作用，提示其作为NK细胞募集及脱粒的介质的作用(例如：破坏肿瘤细胞)(Luster，A.D.与P.Leder，J.Exp.Med.，178：1057-1065(1993)；Luster，A.D.et al.，J Exp.Med.182：219-231(1995)；Angiolillo，A.L.et al.，J.Exp.Med.，182：155-162(1995)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，155：3877-3888(1995))。IP-10、Mig与I-TAC的表达模式不同于其它CXC趋化因子之处在于其表达分别由干扰素-γ(IFNδ)诱发，而IL-8的表达则由IFNδ向下调节(Luster，A.D.et al.，Nature，315：672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：5238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)：223-230(1993)，Liao，F.et al.，J.Exp.Med.，182：1301-1314(1995)；Seitz，M.et al.，J.Clin.Invest.，87：463-469(1991)；Galy，A.H.M.与H.Spits，J.Immunol.，147：3823-3830(1991)；Cole，K.E et al.，J.Exp.Med.，187：2009-2021(1998))。
已知趋化因子为募集淋巴细胞的介质。已发现数种CC-趋化因子可诱发淋巴细胞趋化性(Loetscher，P.et al.，FASEB J.，8：1055-1060(1994))，然而，其也对粒细胞与单核细胞具有活性(Uguccioni，M.et al.，Eur.J.Immunol.，25：64-68(1995)；Baggiolini，M.与C.A.Dahinden，Immunol.Today，15：127-133(1994))。其情况不同于IP-10、Mig和I-TAC，其选择性作用于淋巴细胞，包括活化的T淋巴细胞与NK细胞，且与CXCR3结合，为一种不识别许多其它趋化因子且显示出选择性表达模式的受体。
依据此类观察结果，其合理的结论为炎症损伤处特征性浸润的形成，例如：迟发型过敏性损伤、病毒感染位置与某些肿瘤为一种受CXCR3所介导且由CXCR3表达所调节的过程。淋巴细胞，特别是因激活而带有CXCR3受体的T淋巴细胞可由IP-10、Mig和/或I-TAC(受到干扰素-γ的局部介导)募集进入炎症损伤处、感染位置和/或肿瘤中。因此，CXCR3在淋巴细胞，特别是效应器细胞，如经活化或刺激的T淋巴细胞的选择性募集中起作用。因此，活化与效应器T细胞已涉及许多疾病，如移植排斥、炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病(如：节段性回肠炎与溃疡性结肠炎)与牛皮癣。因此，CXCR3代表可用于开发新的治疗剂的有前景的目标。
可参见PCT公布号No.WO 93/10091(申请人：Glaxo Group Limited，1993年5月27日公布)，其公开具有下式的哌啶乙酸衍生物，作为依赖血纤维蛋白原的血小板凝集的抑制剂：
此系列的示例性化合物为：
Figure S2006800124667D00061
也参见PCT公布号No.WO 9/20606(申请人：J.Uriach & CIA.S.A.，1999年4月29日公布)，其公开作为血小板凝集抑制剂的具有下式的哌嗪：
Figure S2006800124667D00062
也参见美国专利申请No.US 2002/0018776 A1(申请人：Hancock等，2002年2月14日公布)，其公开治疗移植排斥的方法。
也参见PCT公布号No.WO 03/098185 A2(申请人：Renovar，Inc.，2003年11月27日公布)，其公开通过检测尿中趋化因子，例如：CXCR3与CCL趋化因子来诊断与预测器官移植排斥作用的方法。
也参见PCT公布号No.WO 03/082335 A1(申请人：SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公布)，其公开筛选CXCR3配体的方法，及通过检测生物样本中CXCR3配体的表达剂量来诊断2型糖尿病的方法。
也参见PCT公布号No.WO 02/085861(申请人：MillenniumPharmaceuticals药厂，2002年10月31日公布)，其公开具有下式的咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：
Figure S2006800124667D00071
此系列的示例性化合物为：
也参见PCT公布号No.WO 03/101970(申请人：SmithKline Beecham公司，2003年12月11日公布)，其公开具有下式的咪唑
Figure 2006800124667_3
化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：
Figure S2006800124667D00073
此系列的示例性实例为：
Figure S2006800124667D00081
也参见美国专利申请No.US 2003/0055054 A1(申请人：Medina等，2003年3月20日公布)，其公开具有下式的化合物：
Figure S2006800124667D00082
此系列的示例性化合物为：
Figure S2006800124667D00083
也参见美国专利号6,124,319(申请人：MacCoss等，颁于2000年9月6日)，其公开适用为趋化因子受体调节剂的具有下式的化合物：
Figure S2006800124667D00084
也参见PCT公布号WO 03/070242 A1(申请人：CELLTECHR & D有限公司，2003年8月28日公布)，其公开适用为″治疗炎性疾病的趋化因子受体抑制剂″的具有下式的化合物：
Figure S2006800124667D00091
现在需要一种可调节CXCR3活性的化合物。例如：需要治疗与CXCR3有关的疾病和病症之新处理与疗法如炎性疾病(牛皮癣与炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)与移植排斥(例如：同种移植与异种移植排斥)及传染性疾病、癌症与肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风。
现在需要一种治疗或预防或减轻与CXCR3有关的疾病和病症的一种或多种症状的方法。需要一种采用本文所提供的化合物来调节CXCR3活性的方法。
发明简述
在其许多实施方案中，本发明提供新的式1化合物：
Figure S2006800124667D00092
式1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
Z为N、C(R29)、NO或NOH；
G为N、C(R4)、NO或NOH；
R1和R2分别独立不存在或存在，且如果存在时，各自独立选自：
H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、酰氨基(carboxamido)、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2杂环基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)杂环基、-杂芳基、杂环基与杂环烯基；或者，N与R1和R2共同形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；
R3、R4、R6和R29部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3-、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R10部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟烷基、羧酰胺(carboxamide)、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
D为5至9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中杂芳基、杂环烯基或杂环基环具有0-4个分别独立选自O、S或N中的杂原子，其中D环为未取代或可任选被1-5个独立选择的R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自：-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与D环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2-、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0至4；
n为0至4；
各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及
r为1至4；
条件是任何环中没有两个相邻的双键且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环。
本发明的另一特征为一种药用组合物，其包含作为活性成分的至少一种式1化合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供制备式1化合物的方法，及其治疗疾病的方法，例如：治疗(例如：治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病和病症，例如炎性疾病(例如：牛皮癣、炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(例如：类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如：同种移植排斥、异种移植排斥)、眼睛炎症或干眼症、传染性疾病与肿瘤。本发明提供一种为有此需要的患者治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明提供治疗疾病的方法，例如：治疗(例如：治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病和病症，例如炎性疾病(例如：牛皮癣、炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(例如：类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如：同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病及癌症与肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症或干眼症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风，该方法包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如：环孢菌素与氨甲蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
本发明也提供在需要此类疗法的个体中调节(抑制或促进)炎性反应的方法，该方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的可抑制或促进哺乳动物CXCR3功能的化合物(例如：有机小分子)。也公开一种为需要这样治疗的个体抑制或阻断T-细胞所媒介趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病(如：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向疗法(如：抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯(mycophenolate)、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托恩昆、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂与CB2-选择性抑制剂。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂与其它类型的适合治疗类风湿性关节炎的化合物。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症(posterior segment mtraocularinflammation)、斯耶格伦氏综合征)或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症与斯耶格伦氏综合征)、结核样麻风与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明也提供一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
发明详述
本文所采用的术语具有其通常的含义，且此类术语每次出现时，其含义均分别独立。除非本文中另有说明，否则下列定义适用于本说明书及权利要求书全文。化学名、通用名与化学结构式可交换用于说明相同的结构。此类定义适用于该术语本身或与其它术语的组合，除非本文中另有说明。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″及″羟烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″，等的″烷基″部分。
如上述及本说明书全文所使用的下列术语中，除非本文中另有说明，否则应理解具有如下含义：
″烯基″意指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基的链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中包含约2至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)附接线性烯基链。″低级烯基″指链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。烯基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、氨基磺酰基、卤代、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如：-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括NHC(＝S)NH烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基与癸烯基。
″烷基″意指链中包含约1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烷基的链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基的链中包含约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)附接线性烷基链。″低级烷基″指链中包含约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。烷基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤代、羟基、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、异羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(非限制性实例包括-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)N(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)与OSi(烷基)3。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基与环丙基甲基。
″烷基杂芳基″意指烷基-杂芳基-，其中烷基如上述定义且通过杂芳基连接母体部分。
″烷基氨基″意指-NH2或-NH3+基团，其中氮上一个或多个氢原子被如上述定义之烷基置换。通过氮连接母体部分。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-，其中烷基与芳基如本文中说明。优选烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基与二甲苯基。通过芳基连接母体部分。
″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如本文中说明。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基与庚硫基。通过硫连接母体部分。
″烷硫基羧基″意指烷基-S-C(＝O)O-基团。优选的基因为其中烷基为低级烷基的那些。通过羧基连接母体部分。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O)2-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基连接母体部分。
″烷基亚磺酰基″意指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过亚磺酰基连接母体部分。
″炔基″意指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选炔基的链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中包含约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如：甲基、乙基或丙基)附接线性炔基链。″低级炔基″指链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基与癸炔基。炔基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基)、脲(例如：-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如上述定义。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基与甲基羟基。通过醚氧连接母体部分。
″烷氧基羰基″意指烷基-O-C(＝O)-基团。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基与乙氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″氨基烷基″意指胺-烷基-，其中烷基如上述定义。优选氨基烷基包含低级烷基。合适氨基烷基的非限制性实例包括氨基甲基与2-2甲基氨基-2-乙基。通过烷基连接母体部分。
″脒基″指-C(＝NR)NHR基团。R基团的定义为H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯、CN、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通过碳连接母体部分。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-，其中芳基与烷基如上述定义。优选芳烷基包含一低级烷基附接芳基。合适芳烷基的非限制性实例包括苯基亚甲基、2-苯乙基与萘甲基。通过烷基连接母体部分。
″芳烯基″意指芳基-烯基-，其中芳基与烯基如上述定义。优选芳烯基包含低级烯基。合适芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基与2-萘乙烯基。通过烯基连接母体部分。
″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上述定义。合适芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接母体部分。
″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上述定义。通过氧基连接母体部分。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(＝O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄基氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″芳酰基″意指芳基-C(＝O)-基团，其中芳基如上述定义。通过羰基连接母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-与2-萘甲酰基。
″芳基″(有时候缩写为″Ar″)意指芳族单环或多环系，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。该芳基可任选被一个或多个本文所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。
″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如上述定义。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。通过醚氧连接母体部分。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(＝O)-基团。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O)2-基团。通过磺酰基连接母体部分。
″芳基亚磺酰基″意指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基连接母体部分。
″芳硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如上述定义。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘硫基。通过硫连接母体部分。
″羧烷基″意指烷基-C(＝O)O-基团。通过羧基连接母体部分。
″酰氨基″意指-C(＝O)NRR，其中R为H、烷基、氨基、芳基、环烷基、杂环烯基、杂芳基与酰氨基。通过羧基连接母体部分。
氨基甲酸酯与脲取代基指分别在酰胺相邻位置上带有氧与氮的基团；代表性氨基甲酸酯与脲取代基包括下列：
″环烷基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系。优选环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个如上所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。其非限制性实例包括双环环烷基如双环庚烷。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷基等。
″环烯基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环系。优选环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个如上所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。术语″环烯基″也指诸如环丁烯二酮、环戊烯酮、环戊烯二酮等的部分。
″卤素″(或卤代)指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯与溴。
″卤代烷基″意指如上定义的烷基中的一个或多个氢原子被如上定义的卤代基团置换。
″杂芳基″意指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)。优选杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个如本文定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。在杂芳基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异
Figure 2006800124667_4
唑基、异噻唑基、
Figure 2006800124667_5
唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″杂环基″(或杂环烷基)指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系，其中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)。环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基包含约5至约6个环原子。在杂环基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环基可任选被一个或多个如本文定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、唑烷基、咪唑烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″杂环烯基″指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环系，其中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)，且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环包含约5至约6个环原子。在杂环烯基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上述定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、二氢-2-吡咯啉基、二氢-3-吡咯啉基、二氢-2-咪唑啉基、二氢-2-吡唑啉基、二氢-4，5-三唑基等。合适氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂杂环烯基的非限制性实例包括噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
″杂芳烷基″指杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基如上述定义。优选杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基与喹啉-(3-基)甲基。通过烷基连接母体部分。
″杂芳烯基″意指杂芳基-烯基-，其中杂芳基与烯基如上述定义。优选杂芳烯基包含低级烯基。合适杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基与2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接母体部分。
″羟烷基″指HO-烷基-，其中烷基如上述定义。优选羟烷基包含低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟基甲基与2-羟基乙基。通过烷基连接母体部分。
″异羟肟酸基″意指烷基-C(＝O)NH-O-基团。通过氧基连接母体部分。
″螺烷基″意指其中烷基的两个碳原子附接于母体分子基团的一个碳原子上的亚烷基，从而形成3至11个原子的碳环或杂环。代表性结构包括实例如：
本发明的螺烷基：
Figure S2006800124667D00251
可任选被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如本文中定义。
″环系取代基″指芳族或非芳族环系上附接一取代基，例如，其置换环系上一个可利用的氢原子。环系取代基可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤代、羟基、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基、异羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如：-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)与OSi(烷基)3。
″环系取代基″也指3至7个环原子的环，其可包含1或2个杂原子通过同时取代芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上两个环氢原子而附接该芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环。其非限制性实例包括：
等。
术语″任选被取代″指任选用指定的基团、自由基或部分取代在可利用的一个或多个位置上。
提及化合物中的部分(非限制性实例包括：取代基、基团或环)数量时，除非本文中另有说明，否则词组″一个或多个″与″至少一个″指在化学上允许存在的多个部分，而此类部分的最大数量的确定应在本领域技术人员的专业知识范围内。优选有1至3个取代基，或更优选有1至2个取代基，其中至少一个位于对位。
本文所采用的术语″组合物″包括包含特定量的特定成分的产品，及由该特定量的特定成分的组合直接或间接形成的任何产品。
代表键的直线——通常指可能的异构体的混合物或其中之一，其非限制性实例包括：包含(R)-与(S)-立体化学性，例如：
Figure S2006800124667D00262
延伸至环系中的直线，例如：
Figure S2006800124667D00263
表示所指定的直线(键)可附接在任何可取代的环碳原子上。
如本领域所熟知的，自指定原子画出的键(其中该键末端没有示出部分时)表示甲基通过该键连接于该原子，除非本文中另有说明。例如：
Figure S2006800124667D00271
表示
Figure S2006800124667D00272
也应注意，文中、流程、实施例、结构式及任何列表中任何价数未满的杂原子均视为带有一个或多个氢原子以满足该价数。
本文也包括本发明化合物的前药与溶剂合物。本文中所用的术语″前药″代表为药物前体的化合物，当将其给予个体时，会通过代谢或化学反应，进行化学转化，形成式1化合物或其盐和/或溶剂合物。有关前药的讨论示于T.Higuchi和V.Stella的″作为新的传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)″(1987)A.C.S.研讨会系列第14卷，与″药物设计的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)″(1987)Edward B.Roche编辑，美国药学会与Pergamon出版社，此二者均通过引用结合到本文中。
本申请包括可依可逆性反应转化成式1化合物的代谢共轭物，例如：尿甘酸化合物与硫酸盐。
″有效量″或″治疗有效量″指本发明化合物或组合物可有效拮抗CXCR3，因而在合适患者体内产生所需治疗效果的用量。
″哺乳动物″指人类与其它哺乳动物。
″患者″包括人类与动物。
″溶剂合物″指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。此物理性缔合涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些例子中，可分离出溶剂合物，例如：当晶体的晶格中结合有一个或多个溶剂分子时。″溶剂合物″包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式1化合物所形成的盐也在本发明范围内。应该理解，本文提及式1化合物时应包括其盐，除非本文中另有说明。本文所用的术语″盐″代表与无机酸及/或有机酸形成的酸性盐，及与无机碱及/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式1化合物同时包含碱性部分(如，但不限于：吡啶或咪唑)和酸性部分(如，但不限于：羧酸)时，可能形成两性离子(″内盐″)且均包括在术语″盐″中。优选药学上可接受(非限制性实例包括：无毒性，生理上可接受)的盐，但其它盐也适用。式1化合物的盐可通过例如使式1化合物与一定量(如：等当量)的酸或碱反应而形成，该反应在介质中如可使盐沉淀于其中的介质中或于水性介质中进行，接着冷冻干燥。通常认为适合与碱性(或酸性)药用化合物形成药学上适用的盐的酸(和碱)于以下文献中讨论，例如：S.Berge等的Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217：Anderson等的″医用化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)″(1996)，纽约AcademicPress出版社；″橙皮书(The Orange Book)(食品药物检验局(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.)的网站)；与P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(编辑)，药用盐手册：性质、选择法与用途(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。此类公开内容通过引用结合到本文中。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylates)、十一碳烷酸盐等。
碱性盐的实例包括铵盐、碱金属盐如钠、锂与钾盐、碱土金属盐如钙与镁盐、铝盐、锌盐与有机碱(例如：有机胺)形成的盐，如苯乍生、二乙基胺、二环己基胺、海巴明(与N，N-双(脱氢松香基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇，及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含碱性氮的基团可用例如低级烷基卤化物(非限制性实例包括甲基、乙基、丙基与丁基氯化物、溴化物与碘化物)、二烷基硫酸酯(非限制性实例包括二甲基、二乙基、二丁基与二戊基硫酸酯)、长链卤化物(非限制性实例包括癸基、月桂基、肉豆蔻基与硬脂基氯化物、溴化物与碘化物)、芳烷基卤化物(非限制性实例包括苯甲基与苯乙基溴化物)等试剂进行季胺化反应。
所有此类酸盐与碱盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐且所有酸盐与碱盐均视同本发明目的所使用相应化合物的游离形式的等同物。
本化合物的药学上可接受的酯包括下列各组：(1)由羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分选自直链或支链链烷基(例如：乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如：甲氧基甲基)、芳烷基(例如：苯甲基)、芳氧基烷基(例如：苯氧基甲基)、芳基(例如：苯基，其可任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺酰基(例如：甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如：L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯与(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可再经例如：C1-20醇或其反应性衍生物酯化，或经2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式1化合物及其盐、溶剂合物与前药可以其互变异构形式(例如：酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式均为本发明的一部分。
本化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物与前药及该前药的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如：几何异构体、光学异构体等)如那些因不同取代基上的不对称碳而出现的异构体，包括对映异构形式(其甚至可能在无不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体与非对映异构形式均包括在本发明范围内。本发明化合物的个别立体异构体可能例如：实质上不含其它异构体，或可能被混合，例如：呈外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、前药″，等的用法同样可应用于本发明化合物的对映物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物与前药。
也应注意本文附录的说明书与权利要求书全文中，任何结构式、化合物、部分或化学说明的未满足的价数均视为具有氢原子来满足其价数，除非本文中指定为其键。
一个实施方案中，本发明公开具有CXCR3拮抗剂活性的式1化合物，或其药学上可接受的衍生物，其中各种定义如上所述。
本发明另一个实施方案中，R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、环烯基、芳基烷基、脒基、酰氨基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2杂环基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)杂环基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)环烷基。
本发明另一个实施方案中，R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(CR31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基与环戊基羟基；及
q为1至5的整数。
本发明另一个实施方案中，R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、茚满基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、异
Figure 2006800124667_7
唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异
Figure 2006800124667_8
唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure S2006800124667D00321
或当X为N时，N与X所连接的R1及R2共同形成-N-环丙基、-N-环丁基、-N-环己基或
本发明另一个实施方案中，R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亚甲基、环丙基、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异
Figure 2006800124667_9
唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3))2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
本发明另一个实施方案中，Z为N或C(R29)。
本发明另一个实施方案中，Z为N。
本发明另一个实施方案中，Z为C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
本发明另一个实施方案中，Z为C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
本发明另一个实施方案中，G为N或C(R4)。
本发明另一个实施方案中，G为N。
本发明另一个实施方案中，G为C(R4)。
本发明另一个实施方案中，G为C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
本发明另一个实施方案中，G与Z相同。
本发明另一个实施方案中，G与Z不同。
本发明另一个实施方案中，G与Z均为N。
本发明另一个实施方案中，G为R4和Z为C(R29)，其中R4＝R29。
本发明另一个实施方案中，G为N和Z为C(R29)。
本发明另一个实施方案中，G为C(R4)和Z为N。
本发明另一个实施方案中，R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
本发明另一个实施方案中，R3选自：H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
本发明另一个实施方案中，Z为N和R4选自：H、烷基、羟烷基、卤素、OR30或CF3。
本发明另一个实施方案中，R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2-、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
本发明另一个实施方案中，R6选自：H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
本发明另一个实施方案中，R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基。
本发明另一个实施方案中，R10选自：-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，m为0-2。
本发明另一个实施方案中，R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基。
本发明另一个实施方案中，R11为H或-CH3。
本发明另一个实施方案中，R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
本发明另一个实施方案中，R12选自：H、-CH3、CN和-CH2CH3。
本发明另一个实施方案中，D环的环原子分别独立为C或N，且被独立选择的0-4个R20部分取代。
本发明另一个实施方案中，D环为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基，或杂环基环，且被独立选择的0-4个R20部分取代。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2N(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自选自：H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2及-OSO2(R31)。
本发明另一个实施方案中，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且该稠合环可任选被0至4个R21部分取代。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure S2006800124667D00361
和
Figure S2006800124667D00362
本发明另一个实施方案中，Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
本发明另一个实施方案中，Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
本发明另一个实施方案中，m为0-3。
本发明另一个实施方案中，n为0-2。
本发明另一个实施方案中，q为1、2或3。
本发明另一个实施方案中，r为1或2。
本发明另一个实施方案中，Z为N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)；
G为N或C(R4)；
R1和R2独立存在或不存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基和环戊基羟基；
R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R4选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基；
R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
D环为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
Figure S2006800124667D00371
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-与-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；及
r为1或2。
本发明另一个实施方案中，该化合物选自下表1所示的结构式(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)，其中并示出它们的IC50值等级。IC50值分级为：″A″表示IC50值低于约25毫微摩尔浓度(nM)，″B″表示IC50值在约25至约100nM范围内及″C″表示IC50值大于约100nM。例如：编号1的化合物的IC50为0.8nM。
表1
Figure S2006800124667D00381
Figure S2006800124667D00391
Figure S2006800124667D00401
Figure S2006800124667D00411
Figure S2006800124667D00421
Figure S2006800124667D00431
Figure S2006800124667D00451
Figure S2006800124667D00471
Figure S2006800124667D00481
Figure S2006800124667D00491
Figure S2006800124667D00501
Figure S2006800124667D00531
Figure S2006800124667D00541
Figure S2006800124667D00551
Figure S2006800124667D00561
Figure S2006800124667D00571
Figure S2006800124667D00581
Figure S2006800124667D00591
Figure S2006800124667D00601
Figure S2006800124667D00611
Figure S2006800124667D00621
Figure S2006800124667D00631
Figure S2006800124667D00641
Figure S2006800124667D00651
Figure S2006800124667D00661
Figure S2006800124667D00671
Figure S2006800124667D00681
Figure S2006800124667D00691
Figure S2006800124667D00701
Figure S2006800124667D00711
Figure S2006800124667D00721
Figure S2006800124667D00731
Figure S2006800124667D00741
Figure S2006800124667D00751
Figure S2006800124667D00771
Figure S2006800124667D00781
Figure S2006800124667D00791
Figure S2006800124667D00801
Figure S2006800124667D00811
Figure S2006800124667D00821
Figure S2006800124667D00841
Figure S2006800124667D00851
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
例如：根据式1化合物可选自以下的结构式：：
Figure S2006800124667D00852
Figure S2006800124667D00861
Figure S2006800124667D00871
Figure S2006800124667D00891
Figure S2006800124667D00921
Figure S2006800124667D00931
Figure S2006800124667D00941
Figure S2006800124667D00951
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
另一方面，本发明公开下列化合物：
Figure S2006800124667D00952
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。上述各化合物的人IC50值(nM)示于各化合物结构式下方。
在又一方面，根据式1的化合物呈纯形式。
另一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，其包含至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及与之混合的至少一种药学上可接受的载体。
在又一个实施方案中，本发明提供式1的药用组合物，其还包含至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
当对有这种给药需要的患者给予组合疗法时，在该组合中的治疗剂，或药用组合物或包含该治疗剂的组合物可依任何顺序给予如例如：顺序、合并、一起、同时等给药。此类组合疗法中各种活性剂的含量可为不同含量(不同剂量)或相同含量(相同剂量)。因此，在不限制其说明下，固定量(剂量)的式III化合物与另一种治疗剂可以呈单一剂量单位(例如：胶囊、片剂等)。包含固定量的两种不同活性化合物的此类单一剂量单位商品实例为VYTORIN
Figure 2006800124667_10
(购自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
另一个实施方案中，本发明公开一种制备包含本发明式1的杂环取代的哌嗪化合物作为活性成分的药用组合物的方法。本发明的药用组合物与方法中，活性成分通常与合适的载体物质形成混合物给予，该载体可依所需给药形式(即口服片剂、胶囊(填充固体、填充半固体或填充液体)、供组成的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液等)适当选择，并符合常规制药实践。例如：以片剂或胶囊的形式口服时，活性药物成分可与任何口服无毒性的、药学上可接受的惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液态)等。此外，若需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。粉剂与片剂可包含约5至约95％本发明组合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。用于此类剂型中的可以提及的润滑剂有硼酸、苯甲酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。若适当时，也可包括甜味剂与调味剂及防腐剂。上述术语中的一些，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等更详细说明于下文中。
此外，本发明组合物可调配成持续释放剂型，以便以可控制的速率释放任一种或多种成分或活性成分，以达成最佳治疗效果，即抗炎活性等。适合持续释放的剂型包括包含不同崩解速率的各层的分层片剂或浸透活性成分的控制释放的聚合物基质，及包含此类浸透或包封的多孔聚合物基质的成型片剂或胶囊。
液体剂型制剂包括溶液、悬浮液与乳液。可提及的实例为胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液或添加甜味剂与缓和剂(pacifiers)的口服溶液、悬浮液与乳液。液体剂型也可包括鼻内给药用溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液与粉末状固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体，例如氮气组合。
制备栓剂时，先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物如可可脂，使活性成分经搅拌或类似混合法，匀散在其中。再将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模型中，使之冷却后固化。
也包括这样的固体形式的制剂，其被涉及为在临用前才转化成口服或胃肠外给药的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可呈霜剂、洗液、气雾剂和/或乳液等形式，且可包含在常规用于此目的基质或贮库型经皮贴剂中。
优选所述化合物经口给药。
优选药物制剂呈单位剂型。此类剂型中，制剂可细分成包含适量活性成分的合适大小的单位剂量，例如：可达到所需目的的有效量。
依据具体的用途，单位剂量制剂中的本发明活性组合物的量通常在约1.0mg至约1,000mg的范围内变化或调整，优选约1.0至约950mg，更优选约1.0至约500mg，典型约1至约250mg。确实使用之剂量可依患者之年龄、性别、体重与所治疗疾病之严重性决定。此类技术为本领域技术人员所熟知。
通常，包含活性成分的人类口服剂型可一天给药1或2次。给药量与频率将依主治医师的判断调整。通常推荐的口服给药的日剂量方案为每天约1.0mg至约1,000mg的范围内，其可呈单一剂量或几个分剂量。
某些有用的术语说明如下：
胶囊-指由甲基纤维素、聚聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特殊容器或外壳(enclosure)，供保持或容纳包含活性成分的组合物。硬明胶胶囊通常由相对较高胶凝强度的骨头与猪皮明胶制成。胶囊本身可包含少量染料、不透明剂、增塑剂与防腐剂。
片剂-指包含活性成分与合适稀释剂的压缩或塑模固体剂型。片剂可由湿法制粒、干法制粒或压紧制获得的混合物或颗粒经压片制成。
口服凝胶-指由活性成分匀散或溶解在亲水性半固体母质中。
供组成用之粉剂-指包含活性成分与合适稀释剂的粉末混合物，其可悬浮于水或果汁中。
稀释剂-指通常占组合物或剂型中主要比例的物质。合适的稀释剂包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇与山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻与马铃薯的淀粉；及纤维素如微晶纤维素。组合物中的稀释剂含量可占组合物总重的约10至约90％重量范围内，优选约25至约75％，更优选约30至约60％重量，甚至更优选约12至约60％。
崩解剂-指加至组合物中以促进分解(崩解)并释放药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；″冷水可溶性″改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄耆胶和琼脂；纤维素衍生物如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶纤维素与交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐如藻酸与藻酸钠；粘土如皂土；和泡腾混合物。组合物中的崩解剂含量占组合物重量的约2至约15％重量，更优选约4至约10％重量。
粘合剂-指可将粉末结合或”胶粘”在一起并使它们聚集成颗粒的物质，因此在制剂中用作″胶粘剂″。粘合剂可加强稀释剂或填充剂已有的胶粘强度。合适的粘合剂包括糖如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻与马铃薯的淀粉；天然树胶如阿拉伯树胶、明胶与黄耆胶；海草衍生物如藻酸、藻酸钠与藻酸铵钙；纤维素原料如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠与羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；与无机物如硅酸镁铝。组合物中的粘合剂含量可占组合物约2至约20％重量的范围内，更优选约3至约10％重量，甚至更优选约3至约6％重量。
润滑剂-指加至剂型中，使片剂、粒剂等在压缩后自模型或冲模释出时，可减少磨擦力或磨损的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；与水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇与d′l-亮氨酸。通常在压缩前最后一个步骤添加润滑剂，因为其必需出现在颗粒的表面上，介于其与压片机零件之间。组合物中的润滑剂含量范围为组合物的约0.2至约5％重量，优选约0.5至约2％，更优选约0.3至约1.5％重量。
助流剂-防止结块及促进颗粒流动性质的物质，因此使其流动平滑均一。合适的助流剂包括二氧化硅与滑石。组合物中的助流剂含量可占总组合物的约0.1％至约5％重量范围，优选约0.5至约2％重量。
着色剂-可提供组合物或剂型颜色的赋形剂。此类赋形剂可包括食品级染料与吸附在合适吸附剂(如：粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂含量可在组合物的约0.1至约5％重量之间变化，优选约0.1至约1％。
生物利用率-指与标准物或对照组比较，所给予剂型的活性药物成分或治疗性部分被吸收到全身循环中的速率及程度。常用于制备片剂的方法是已知的。此类方法包括干法如直接压缩及压制由紧压后所制得的颗粒，或湿法或其它特殊制法。用于制备其它给药形式，例如：胶囊、栓剂等的常规方法也是熟知的。
本领域技术人员应该理解，本公开内容(包括原料与方法)可进行许多修饰、变化与改变。此类修饰、变化与改变均在本发明精神和范围内。
如上述，本发明也包括该化合物的互变异构体、对映物与其它立体异构体。因此，本领域技术人员应该理解，某些咪唑化合物可呈其互变异构形式。此类变化均在本发明范围内。某些本发明化合物可呈多晶型或非晶型。本发明包括所有物理形式。
包含非天然比例的原子同位素的本发明化合物(即″放射性标记的化合物″)不论是否作为治疗性、诊断性或作为研究试剂，均包括在本发明范围内。
本发明另一个实施方案公开如上所述的药用组合物在需要此类治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法中的用途，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
另一个实施方案中，该方法涉及给予患者与药学上可接受的载体组合的(a)有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
另一个实施方案中，至少一种式1化合物与CXCR3受体结合。
该方法进一步包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如：环孢菌素与氨甲蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。该疾病可为炎性疾病(例如：牛皮癣、炎性肠道疾病)
本发明另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者中抑制或阻断T-细胞所介导的趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病(如：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向疗法(如：抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯(mycophenolate)、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托恩昆、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂与CB2-选择性抑制剂。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂及其它类型的适用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症、斯耶格伦氏综合征)或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的：a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症(包括例如：葡萄膜炎、后房段眼内炎症与斯耶格伦氏综合征)、结核样麻风与癌症，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自下列的药物：改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
本发明另一个实施方案公开制备上述本发明化合物的方法。
除非本文中另有说明，否则为了说明本发明，下列缩写如同制备下文实施例中说明的定义：
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
HATU＝N-(二乙基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸盐N-氧化物
HOBT＝1-羟基苯并三唑
DCC＝二环己基碳化二亚胺
Dibal-H＝二异丁基氢化铝
DBPD＝2-(二-叔丁基膦基)联苯
DMF＝二甲基甲酰胺
LAH＝氢化锂铝
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基氢硼化钠
NaBH4＝氢硼化钠
NaBH3CN＝氰基氢硼化钠
LDA＝二异丙基氨化锂
p-TsOH＝对甲苯磺酸
p-TsCl＝对甲苯磺酰氯
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶
Figure 2006800124667_11
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺
CSA＝樟脑磺酸
NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基叠氮化钠
HRMS＝高分辩质谱
HPLC＝高效液相层析法
LRMS＝低分辩质谱
nM＝毫微摩尔
Ki＝底物(substrate)/受体复合物的解离常数
pA2＝-logEC50，依J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)、Vol.294，329-335的定义。
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活性测定值)
Tr＝三苯基甲基
Tris＝三(羟甲基)氨基甲烷
通用合成流程
本发明化合物可依本领域技术人员已知的多种方法制备。优选方法包括(但不限于)：本文描述的通用合成方案。本领域技术人员应该理解，最佳的途径将取决于所附接的取代基的选择。此外，本领域技术人员应该理解，有时候必需控制步骤顺序，以避免官能基不相容(incompatibilities)。本领域技术人员应该理解，会聚(convergent)途径(即非线性或预先组合某些分子部分)为更有效的目标化合物组合法。其中一种制备通式1化合物的方法(其中变量[R17、R18、R3、R6、R10、R11、R12、R20、Y、Z、Q、L、m、n、w与p]如上述定义)示于流程1中。Pr2和Pr3为下列例举的保护基。引入芳基胺部分的其它方法在公开的文献中是已知的。
可依据标准分析技术分析所制备化合物的组成与纯度及特性，例如：元素分析法、NMR、质谱与IR光谱。
流程1
Figure S2006800124667D01051
制备本文所说明化合物的起始原料与试剂可自供应商如Aldrich化学公司(Wisconsin，USA)与Acros Organics公司(New Jersey，USA)购得或可依本领域技术人员已知的文献方法制备。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要保护某些官能基(即为适合特定反应条件的化学相容性而进行的衍化化)。适合羧酸的保护基包括甲基、乙基、异丙基或苄基酯等。适合胺的保护基(Pr2与Pr3)包括甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基等。所有保护基均可依本领域技术人员已知的文献方法附加或脱除。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要建构酰胺键。该方法包括(但不限于)：使用反应性羧基衍生物(例如：酰基卤化物，或酯，于加温下反应)或使用酸与偶合剂(例如：DECI、DCC)，与胺于0℃100℃下反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应可于加压下或于密封容器中进行。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要建构胺键。一种这样的方法为(但不限于)：使伯胺或仲胺与反应性羰基(例如：醛或酮)于还原性胺化条件下反应。适合亚胺中间体的还原试剂为氢硼化钠、三乙酰氧基氢硼化钠等，于0℃至100℃下反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。另一种这样的方法为(但不限于)：使伯胺或仲胺与反应性烷化剂如烷基卤化物、苄基卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。该反应可于加压下或于密封容器中，于0℃至100℃下进行。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要还原可还原的官能基。合适的还原试剂包括氢硼化钠、氢化锂铝、乙硼烷等，于-20℃至100℃下进行。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要氧化官能基。合适的氧化试剂包括氧、过氧化氢、间氯过苯甲酸等，于-20℃至100℃下进行。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、水等。
需要时，反应的起始原料和中间体，可采用常规技术分离与纯化，包括(但不限于)：过滤、蒸馏、结晶、层析等。此类原料可采用常规方法鉴定其特性，包括物理常数与光谱数据。
流程1的一般说明
步骤A
由适当保护的2-卤代-5-硝基吡啶、1-卤代-4-硝基苯基或结构式I的合适偶合类似物与结构式II的任选取代或保护的哌嗪反应，形成通用结构式III化合物。优选该反应于溶剂中如二氧六环，于碱如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯的存在下进行。任选加入催化剂如乙酸钯且加热反应物30℃至150℃之间的温度。
步骤B
若步骤A的产物为结构式III的保护的哌嗪时，需要去保护。当Pr2为任选取代的苄基时，可通过于氢气压下，于合适催化剂如钯的存在下的反应进行去保护。当Pr2为乙氧基乙基时，去保护可与三甲基硅烷基碘化物反应来进行。当Pr2为叔丁氧基羰基时，去保护可使用强酸进行如三氟乙酸或盐酸进行。
步骤C
由结构式IV哌嗪与结构式V的酮，于还原剂的存在下反应，形成结构式VI化合物，其中R12为氢。还原性胺化的一般反应条件如本文说明。
步骤C′
由结构式IV哌嗪与结构式V酮，于还原剂的存在下反应，形成结构式VI化合物，其中R12为氰化物残基。典型条件为由等摩尔量结构式IV哌嗪与结构式V酮，于异丙醇钛的存在下，于卤化溶剂如二氯甲烷中反应1-48小时。随后添加氰化物源如二甲基氰化铝，得到结构式VI化合物，其中R12为氰化物残基。
步骤C″
由结构式IV哌嗪与结构式V酮于还原剂的存在下反应，得到结构式VIII化合物，其中R12为氢。还原性胺化反应的一般条件如上述说明。
步骤D
由保护的结构式VI或X哌啶去保护，分别得到结构式VII或XI仲胺。当Pr3为任选取代的苄基时，去保护可于氢气压下，于合适的催化剂如钯的存在下进行。当Pr2为乙氧基乙基时，去保护可通过与三甲基硅烷基碘反应来进行。当Pr2为叔丁氧基羰基时，去保护可用强酸如三氟乙酸或盐酸进行。
步骤E
结构式VII或XI仲胺可经烷化或酰化，分别得到结构式VIII或IX化合物。此类烷化或酰化的通用方法已如上述说明且为本领域技术人员所熟知。
步骤F
由结构式VI或VIII硝基化合物与适当还原剂如氯化锡(II)，于溶剂如乙醇或乙酸乙酯中反应，产生相应的胺。
步骤F′
结构式VIII与VI化合物可经烷基化作用、酰化作用或磺酰化作用官能化，得到结构式X或IX化合物。此类烷基化作用、酰化作用或磺酰化作用均如上述说明且为本领域技术人员所熟知。
步骤F＂
任选地，可进行结构式VI或XI化合物的官能基处理或多步骤加工，分别得到其它相关的结构式VI或XI化合物。
制备实施例
下列制备实施例仅供说明，并不限制本发明范围。
制备实施例1
2，3-二氯-5-硝基吡啶(1)由可市售获得的2-羟基-5-硝基吡啶(Aldrich)，依据Koch和Schnatterer在Synthesis 1990，499-501中的方法制得。
2(S)-乙基哌嗪(2)由可市售获得的起始原料，以类似Kiely和Priebe于Org.Prep.Proc.Int.1990，22，761-768中的方法制得。
将2，3-二氯-5-硝基吡啶固体(1，20g，88mmol)磨细后，在搅拌下以约15分钟时间分批加至2(S)-乙基哌嗪(2，11g，90％；10g，8.8mmol)和三乙胺(14ml，9.7g，96mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌24小时。经旋转蒸发减压除去溶剂，所得褐色液体经吸附在约75g硅胶上。经硅胶层析纯化(2.5％(7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生哌嗪基哌啶3的黄-橙色半固体(17g，产率72％)。MS[M+H]+＝271
制备实施例2
在仲胺3(12.2g，40.8mmol)的无水1，2-二氯乙烷(100ml)溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4，12.2g，61.2mmol)的无水1，2-二氯乙烷(40ml)溶液。于室温下搅拌此橙色溶液30分钟，在外加冰-水浴下冷却至0℃，然后于70℃下加热18小时。反应混合物经二氯甲烷(100ml)稀释，依序以饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)、水(1×100ml)与盐水(1×100ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩，得到褐色油状物(30g)。油状物经硅胶层析纯化(1.5％(7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生5(16.2g，产率82％)的黄褐色固体。MS：[M+H]+＝454。
制备实施例3
将5(5.5g，12mmol)与氯化氢(15ml，4M二氧六环溶液；61mmol)的甲醇(200ml)溶液于室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，得到6的浅黄色固体(4.90g，产率95％，基于·2HCl盐计)。MS：[M+H]+＝354。
制备实施例4
在6(315mg，0.74mmol，基于·2HCl盐计)和三乙胺(493μl，360mg，3.6mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入2-氟-4-氯苄基溴(168μl，219mg，0.98mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌18小时后，以乙酸乙酯(50ml)稀释，以水(10ml)洗涤。水相经乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机相经盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到淡褐色油状物。经硅胶层析纯化(1→2％(7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生7的黄色油状物(309mg，产率84％)。MS：[M+H]+＝496。
制备实施例5
Figure S2006800124667D01111
将无水氯化锡(II)固体(14g，74mmol)分批加入7(7.32g，15mmol)的无水乙醇(140ml)溶液中。将该悬浮液于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，得到橙褐色残留物，使其分配于0.4M氢氧化钠水溶液(500ml)与二氯甲烷(500ml)之间。水层再经二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并的萃液经盐水(约250ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩，得到橙色固体。固体经硅胶层析纯化(5％(7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生8的橙褐色固体(4.1g，产率60％)。MS：[M+H]+＝466。
制备实施例6.表1化合物编号7的制备
Figure S2006800124667D01112
以5分钟时间，在8(47mg)的二氯甲烷(500μl)的冰冷却溶液中滴加甲磺酰氯溶液(446μl，0.68 M 1，2-二氯乙烷溶液)。将该反应混合物于0℃下搅拌1小时，于室温下搅拌18小时。反应混合物经乙酸乙酯(50ml)稀释，以1N氢氧化钠水溶液(25ml)、水(25ml)与盐水(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所得褐色胶状物经制备性TLC纯化(10％(7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生9的白色固体(38mg，产率70％)。MS：[M+H]+＝544。
制备实施例7
Figure S2006800124667D01121
将仲胺3(5.04g，18.6mmol)和酮10(6.75g，27.9mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液于室温下搅拌8小时。使溶液冷却至0℃，分批加入三乙酰氧基氢硼化钠(7.89g，37.2mmol)。将该反应混合物于0℃下搅拌30分钟，于室温下2小时及于70℃下15小时。使混合物冷却至室温，然后分配于二氯甲烷(500ml)与水(400ml)之间。排除有机层，水层经0.4 M氢氧化钠水溶液调至中性pH。中和的水溶液经二氯甲烷(4×250ml)萃取。合并的有机溶液经盐水(500ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到红褐色油状物。经硅胶层析纯化(3∶1乙酸乙酯-二氯甲烷溶液，然后5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生7的黄橙色糖浆(7.32g，产率78％)。MS[M+H]+＝496。
制备实施例8
Figure S2006800124667D01122
将哌啶水合物盐酸盐(11，13.7g，90mmol)与碳酸钾(31g，224mmol)在DMF(100ml)中的混合物于室温下搅拌30分钟。添加无溶剂的2-氟-4-氯苄基溴(12，20.0g，90mmol)，搅拌反应混合物2天。经熔结玻璃漏斗过滤除去固体。使滤液分配于乙醚(100ml)与水(100ml)之间。水层经乙醚(50ml)萃取。合并的有机相经水(50ml)、10％硫代硫酸钠水溶液(50ml)与盐水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到10(20.9g，产率97％)。MS：[M+H]+＝242。
制备实施例9
Figure S2006800124667D01131
使硝基化合物5(4.0g，8.8mmol)溶于无水乙醇(60ml)中。分少量添加无水氯化锡(II)(8.4g，44mmol)，于室温下搅拌反应混合物2天。将该反应混合物倒至冰冷却的10％氢氧化钠水溶液(100ml)中，然后搅拌30分钟。浆状物经乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的有机相用水(100ml)与盐水(100ml)顺序洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，及减压浓缩，得到淡黄色固体。经硅胶层析纯化(5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生胺13的灰白色固体(1.65g，产率50％)。
制备实施例10
Figure S2006800124667D01132
将胺13(1.8g，4.3mmol)和三乙胺(1ml，0.73g，7.2mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液冷却至0℃，添加甲磺酰氯(0.7ml，1.0g，8.9mmol)。搅拌反应混合物，使其经1小时回升室温。反应混合物经二氯甲烷(50ml)稀释，用1 N碳酸氢钠溶液(50ml)与盐水(50ml)顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到2.4g褐色固体。
使该褐色固体溶于甲醇(50ml)中，添加氢氧化锂单水合物(906mg，22mmol)的水(20ml)溶液。于室温下搅拌反应溶液过夜。减压蒸发挥发性溶剂，得到灰白色悬浮液。悬浮液经乙酸乙酯(2×100ml)萃取，萃液用1N碳酸氢钠水溶液(50ml)与盐水(50ml)顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到浅黄色固体，经硅胶层析纯化(5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生14的黄色固体(2.05g，产率96％)。MS：[M+H]+＝501。
制备实施例11
Figure S2006800124667D01141
使氨基甲酸酯14(2.3g，4.6mmol)溶于甲醇(45ml)中，添加氯化氢(10ml，4 N二氧六环溶液，40mmol)。于室温下搅拌溶液3小时。减压蒸发溶剂，得到胺盐15的黄色固体(2.45g)。MS：[M+H]+＝402。
制备实施例12.表1化合物编号10的制备
Figure S2006800124667D01142
使胺盐15(102mg，0.200mmol，基于·3HCl盐计)、二异丙基乙胺(1ml，740mg，5.7mmol)与4-(三氟甲氧基)苯甲醛(57μl，76mg，0.400mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，所得溶液于室温下搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃，添加三乙酰氧基氢硼化钠固体(85mg，0.400mmol)。于室温下搅拌反应过夜。反应混合物经二氯甲烷(50ml)稀释，以水(25ml)与盐水(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得到褐色油状物。粗产物经硅胶层析纯化(8％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生16的米色固体(89mg，产率77％)。MS：[M+H]+＝576。
制备实施例13.表1化合物编号53的制备
Figure S2006800124667D01143
使胺盐17(92mg，0.20mmol，基于·2HCl盐计)、二异丙基乙胺(1ml，740mg，5.7mmol)与4-氰基苄基溴(78mg，0.40mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，于室温下搅拌18小时。反应混合物经乙酸乙酯(50ml)稀释，以水(2×25ml)与盐水(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到橙褐色固体。经硅胶层析纯化(5％(7M铵的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到18(88mg，产率88％)。MS：[M+H]+＝503。
制备实施例14.表1化合物编号63的制备
Figure S2006800124667D01151
使胺盐15(50mg，98mmol，基于·3HCl盐计)和三乙胺(57μl，42mg，410mmol)溶于二氯甲烷(300μl)中，添加3，4-二氯苯甲酰氯(23mg，110mmol)。于室温下进行反应20小时。减压蒸发溶剂，得到褐色残留物。残留物随后经制备性TLC纯化(10％(7 M铵的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到酰胺19(28mg，产率57％)。MS：[M+H]+＝503。
制备实施例15.表1化合物编号40的制备
使胺盐15(50mg，98mmol，基于·3HCl盐计)悬浮于DMF(1ml)中，顺序加入二异丙基乙胺(90μl，68mg，0.50mmol)、2-氨基-4-氯苯甲酸(23mg，0.135mmol)、DECI(26mg，0.135mmol)与HOBT(18mg，0.135mmol)。将该反应混合物于70℃下搅拌加热。使反应混合物分配于乙酸乙酯(40ml)与水(10ml)之间。水层再经乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有机层经盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到褐色油状物。经制备性TLC纯化(10％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到酰胺20(35mg，产率64％)。MS：[M+H]+＝555。
制备实施例16.表1化合物编号57的制备
Figure S2006800124667D01161
使胺盐17(39mg，0.078mmol，基于·3HCl盐计)、碳酸铯(65mg，0.200mmol)与1-氯-3-(4-氯苯基)丙烷(18mg，0.094mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中，于90℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯(50ml)稀释，以水(2×25ml)与盐水(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到橙褐色固体。经HPLC纯化(乙腈/水梯度)，产生烷化胺21(20mg，产率57％)。MS：[M+H]+＝540。
制备实施例17.表1化合物编号2的制备
Figure S2006800124667D01162
在氯磺酰基异氰酸酯(31μl，50mg，0.35mmol)的无水二氯甲烷(0.900ml)的冰冷溶液中滴加叔丁醇(34μl，26mg，0.35mmol)的二氯甲烷(0.350ml)溶液。该澄清无色溶液于0℃下搅拌30分钟后，通过注射器滴加胺8(110mg，0.236mmol)和三乙胺(49μl，36mg，0.35mmol)的二氯甲烷(0.790ml)的冰冷溶液。将该反应混合物于0℃下搅拌10分钟后，于室温下再搅拌20小时。减压蒸发溶剂，得到灰白色固体。
使该固体悬浮于甲醇(2ml)中，添加氯化氢溶液(0.5ml，4 M二氧六环溶液，2mmol)。将该澄清溶液于室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(30ml)与水(20ml)之间。水层经1 N氢氧化钠水溶液中和，以乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相经盐水(约30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤与蒸发，产生灰白色固体。经制备性TLC纯化(10％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生磺酰胺22的灰白色固体(54mg，产率42％)。MS：[M+H]+＝545。
制备实施例18.表1化合物编号73的制备
Figure S2006800124667D01171
将3，4-二乙氧基环丁烯二酮(93μl，107mg，0.628mmol，Aldrich)加入到胺8(266mg，0.571mmol)的无水乙醇(2.0ml)溶液中，将该反应混合物于室温下搅拌2天。
将环丙基胺(60μl，49mg，0.856mmol)加入到如上述步骤F′的反应混合物中，于室温下进行反应14小时。于氮气流下蒸发溶剂，得到褐色残留物。残留物经反相HPLC纯化(0-100％乙腈-水梯度)，得到二氨基环丁烯二酮23(203mg，产率59％)。MS：[M+H]+＝601。
制备实施例19.表1化合物编号235的制备：
Figure S2006800124667D01172
3，4-二甲氧基-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物(24)依据Carmack等，J.Org.Chem.1975，40 2743的方法制备。
将胺8(32mg，0.067mmol)与24(36mg，0.200mmol)的混合物溶于甲醇(150μl)中，添加DMF(20μl)。将该反应混合物于室温下搅拌18小时。
将环丙基胺(23μl，19mg，0.335mmol)加入到如上述步骤F′的反应混合物中，于室温下进行反应2天。于氮气流下蒸发溶剂，得到褐色残留物。残留物经反相HPLC纯化(0→100％乙腈-水梯度)，得到25(18mg，产率43％)。MS：[M+H]+＝637。
制备实施例20.表1化合物编号177的制备
Figure S2006800124667D01181
将胺8(47mg，0.1mmol)和三乙胺(15μl，11mg，0.1mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃，添加乙酰氯(7μl，8mg，0.1mmol)。将该反应混合物于0℃下搅拌1小时，于室温下搅拌过夜。反应混合物经二氯甲烷(25ml)稀释，用1 N碳酸氢钠溶液(10ml)与盐水(10ml)顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到酰胺26的白色固体(40mg，产率78％)。MS：[M+H]+＝508。
制备实施例21.表1化合物编号178的制备
Figure S2006800124667D01182
将胺8(47mg，0.1mmol)和三乙胺(15μl，11mg，0.1mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃，添加异丁酰氯(11μl，11mg，0.1mmol)。反应混合物于0℃下搅拌1小时，于室温下搅拌过夜。反应混合物经二氯甲烷(25ml)稀释，用1 N碳酸氢钠溶液(10ml)与盐水(10ml)顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到酰胺27的白色固体(41mg，产率77％)。MS：[M+H]+＝536。
制备实施例22
Figure S2006800124667D01191
使胺盐15(204mg，400mmol，基于·3HCl盐计)悬浮于DMF(4ml)中，顺序加入二异丙基乙胺(0.5ml，372mg，2.9mmol)、2-甲氧基-4-氯苯甲酸(112mg，0.600mmol)、DECI(115mg，0.599mmol)与HOBT(81mg，0.600mmol)。将该反应混合物于70℃下搅拌加热。使反应混合物分配于乙酸乙酯(100ml)与水(50ml)之间。水层再经乙酸乙酯(2×25ml)萃取，合并的有机层经盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到褐色油状物。经制备性TLC纯化(5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到酰胺28(180mg，产率64％)。MS：[M+H]+＝570。
制备实施例23.表1化合物编号1的制备
将硼烷-二甲硫醚复合物(320μl，10 M THF溶液，3.2mmol)加入到酰胺28(180mg，0.32mmol)的THF(4ml)溶液中。将该溶液于回流下搅拌4小时，冷却至室温，以乙酸乙酯(50ml)稀释。有机溶液用1 N盐酸水溶液、1 N氢氧化钠水溶液、水与盐水顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。经硅胶层析纯化(5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到取代的苄基胺29(130mg，产率74％)。MS：[M+H]+＝556。
制备实施例24.表1化合物编号6的制备
化合物30依据制备实施例4至6的相同制法，但改用4-氯苄基氯替代2-氟-4-氯苄基溴制备。MS：[M+H]+＝526。
制备实施例25.表1化合物编号5的制备
Figure S2006800124667D01202
化合物31依据制备实施例12的相同方法，但改用4-溴苯甲醛替代4-(三氟甲氧基)苯甲醛制备。MS：[M+H]+＝570。
制备实施例26.2-氯-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(32)的制备
将无溶剂的亚硫酰氯(66ml，108g，0.911mol)加入到对氯扁桃酸固体(20g，0.107mol，Aldrich)中，将该混合物于70℃下搅拌19小时。减压蒸发除去大部分挥发性成分，与甲苯(2×200ml)共同蒸发除去残留的亚硫酰氯。将残留的浅黄色液体冷却至0℃，缓慢加入甲醇(100ml)。所得溶液于室温下搅拌8小时。减压蒸发溶剂，得到浅黄色粗产物。粗产物经硅胶层析纯化(19∶1己烷-乙醚)，得到酯32(15.5g，产率67％)。
制备实施例27.表1化合物编号39的制备
Figure S2006800124667D01211
化合物33依据制备实施例13所示的相同方法，但改用化合物32替代4-氰基苄基溴制备。任选通过HPLC分离33的立体异构体。MS：[M+H]+＝584。
制备实施例28.表1化合物编号11的制备
Figure S2006800124667D01212
将氢硼化锂(308μl，2.0 M THF溶液；0.616mmol)加入到0℃的酯33(180mg)的THF(1.5ml)溶液中。将该反应混合物于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌24小时。加入另一份氢硼化锂(600μl，2.0 M THF溶液；1.2mmol)，添加THF(2ml)，继续反应14小时。反应混合物经乙酸乙酯(50ml)稀释，小心加入水(约10ml)。滴加1 N盐酸水溶液至不再冒出气泡为止。水层经0.5 M氢氧化钠水溶液调至pH 7后，再以乙酸乙酯(3×25ml)进一步萃取。合并的有机层经盐水(约30ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(10％(7M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到醇34的白色固体(140mg，产率82％)。可任选通过HPLC分离34的立体异构体。MS：[M+H]+＝556。
制备实施例29.胺盐35的制备
在异氰酸氯代磺酰基酯(92μl，150mg，1.06mmol)的无水二氯甲烷(2.6ml)冰冷溶液中滴加含叔丁醇(101μl，79mg，1.06mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。将该澄清无色溶液于0℃下搅拌30分钟后，以10分钟时间通过注射器滴加胺13(225mg，0.53mmol)和三乙胺(147μl，107mg，1.06mmol)的二氯甲烷(1.8ml)冰冷溶液。将该反应混合物于0℃下搅拌30分钟，再于室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，得到褐色固体。
使该固体悬浮于甲醇(3ml)中，添加氯化氢溶液(1.5ml，4 M的二氧六环溶液，6mmol)。将该溶液于室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到35(205mg，产率75％)，其未再纯化而使用。MS：[M+H]+＝403。
制备实施例30.表1化合物编号3的制备
Figure S2006800124667D01222
依据制备实施例27与28的概述方法，将胺盐35转化成36。MS：[M+H]+＝557。
制备实施例31.表1化合物编号37的制备
Figure S2006800124667D01231
将3，4-二乙氧基环丁烯二酮(340μl，390mg，2.30mmol，Aldrich)扩容的胺13(750mg，1.77mmol)的无水乙醇(12ml)溶液中，将该反应混合物于室温下搅拌2天。
步骤F″。
将环丙基胺(240μl，200mg，3.5mmol)加入反应混合物中，于室温下搅拌14小时。减压除去溶剂，得到褐色残留物。残留物经硅胶层析纯化(5％(7 M铵的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生37(541mg，产率55％)。MS：[M+H]+＝559。
制备实施例32.表1化合物编号70的制备
Figure S2006800124667D01232
化合物38通过依序采用制备实施例11与13说明的方法，由氨基甲酸酯37制备，但改用4-氯苄基氯替代4-氰基苄基溴。MS：[M+H]+＝583。
制备实施例33.表1化合物编号77的制备
Figure S2006800124667D01233
化合物39通过顺序采用制备实施例11与13说明的方法，由氨基甲酸酯37制备，但改用4-(三氟甲氧基)苄基溴替代4-氰基苄基溴。MS：[M+H]+＝633。
制备实施例34.表1化合物编号74的制备
化合物40通过依序采用制备实施例11与13说明的方法，由氨基甲酸酯37制备，但改用4-(二氟甲氧基)苄基溴替代4-氰基苄基溴。MS：[M+H]+＝615。
制备实施例35.表1化合物编号42的制备
Figure S2006800124667D01242
酯41由胺盐6依据制备实施例4的方法，但改用化合物32替代2-氟-4-氯苄基溴制备。MS：[M+H]+＝536。
将氢硼化锂(2ml，2.0 M THF溶液，4mmol)加入到0℃的酯41(205mg，0.382mmol)的无水THF(1ml)溶液中。反应于0℃下进行30分钟，于室温下24小时。加入水(20ml)与乙酸乙酯(20ml)，搅拌混合物30分钟。水层经乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相经盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(10％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到醇42(94mg，产率50％)。MS：[M+H]+＝478。
制备实施例36.表1化合物编号71的制备
Figure S2006800124667D01251
化合物43由胺42依制备实施例18的概述方法制备。MS：[M+H]+＝613。
制备实施例37.表1化合物编号76的制备
化合物44由胺8依制备实施例18的概述方法，但改用氢氧化铵替代环丙基胺制备。MS：[M+H]+＝561。
制备实施例38.表1化合物编号75的制备
Figure S2006800124667D01253
化合物45由胺8依制备实施例18的概述方法，但改用2，2，2-三氟乙胺替代环丙基胺制备。MS：[M+H]+＝643。
制备实施例39.溴化物47的制备
Figure S2006800124667D01254
使5-氯-2-甲基苯甲酸(46，5.0g，29.3mmol)悬浮于二氯甲烷(30ml)中，添加亚硫酰氯(3.2ml，5.2g，44mmol)。将该溶液于室温下搅拌1小时。添加甲醇，使反应进行另外16小时。减压蒸发除去挥发性成分。使所得残留物溶于甲醇(30ml)，添加吡啶(5ml)。将该溶液于室温下搅拌2天。减压蒸发溶剂。使残留物溶于二氯甲烷溶液中，以水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.3g，产率96％)，其未再纯化即用于下一个步骤。
将N-溴琥珀酰亚胺(5.3g，30mmol)与苯甲酰过氧化物(343mg，1.4mmol)顺序加入至5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.2g，28mmol)的四氯化碳(180ml)溶液中。将该反应混合物于70℃下搅拌24小时，然后冷却至室温，以饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤。水层经二氯甲烷溶液萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到溴化物47(6.4g，纯度50％，其余为起始原料)。
制备实施例40.表1化合物编号72的制备
Figure S2006800124667D01261
在胺盐6(250mg，0.54mmol，基于·3HCl盐计)与二异丙基乙胺(500μl，371mg，2.9mmol)的无水二氯甲烷溶液(2ml)中添加溴化物47(262mg，纯度50％，131mg，0.5mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，得到褐色油状物，经硅胶层析纯化(2％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，产生48的黄色油状物(257mg，产率89％)。MS：[M+H]+＝536。
使酯48(252mg，0.471mmol)溶于氨溶液(4ml，7 M的甲醇溶液，28mmol，Acros Organics)，将该溶液于密封瓶中，在70℃下加热过夜。冷却反应混合物至室温，减压蒸发溶剂。使残留物再溶于氨溶液(4ml，7 M的甲醇溶液，28mmol，Acros Organics)中，溶液再于70℃下加热3天。将该反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂，得到酰胺49(245mg，产率100％)。MS：[M+H]+＝521。
依序采用制备实施例9与18概述的方法，将酰胺49转化成51，但最后一个步骤中改用乙醇胺替代环丙基胺。MS：[M+H]+＝630。
制备实施例41.表1化合物编号234的制备
Figure S2006800124667D01271
依据制备实施例4的方法，但改用4-(三氟甲氧基)苄基溴替代2-氟-4-氯苄基溴，将胺盐6转化成52。通过依序采用制备实施例5与19的方法，将硝基化合物52转化成53。MS：[M+H]+＝669。
制备实施例42.表1化合物编号36的制备
2-氰基-4-氯苄基溴由5-氯-2-甲基苯基氰(Matrix Scientific)依制备实施例39中给出的方法制备。
通过制备实施例13给出的方法，但改用2-氰基-4-氯苄基溴替代4-氰基苄基溴，将胺盐15转化成54。
使腈54(102mg，0.185mmol)溶于DMF(1.8ml)中，顺序加入三乙胺盐酸盐(77mg，0.560mmol)与叠氮化钠(84mg，1.3mmol)。将该反应混合物于80℃下搅拌18小时。添加第二份叠氮化钠(84mg，1.3mmol)，反应混合物再于80℃下搅拌2天，于室温下2天。反应混合物经二氯甲烷(100ml)稀释，减压蒸发溶剂。残留的DMF与甲苯(2×50ml)共蒸发除去。残留物经制备性TLC纯化(20％甲醇-二氯甲烷)，得到55(28mg)。MS：[M+H]+＝594。
制备实施例43.表1化合物编号9的制备
Figure S2006800124667D01282
先采用制备实施例12所示的方法，但改用4-氯-2-硝基苯甲醛(Aldrich)替代4-(三氟甲氧基)苯甲醛，将胺盐15转化成56后，依制备实施例35所示进行还原程序。MS：[M+H]+＝541。
制备实施例44.表1化合物编号14的制备
Figure S2006800124667D01291
化合物57采用制备实施例12的方法，但改用多聚甲醛替代4-(三氟甲氧基)苯甲醛及省略二异丙基乙胺，由胺56制备。MS：[M+H]+＝555。
制备实施例45.2-氨基-6-氯烟酸锂(58)的制备
Figure S2006800124667D01292
将2，5-二氯烟酸(20.2g，0.105mol，Aldrich)的甲醇(500ml)溶液冷却至0℃，以约30分钟时间添加无溶剂的亚硫酰氯(38ml，63g，0.525mol)。将该反应混合物于0℃下搅拌1小时。移去冷浴，使反应回升至室温，再于室温下搅拌反应物2天。减压除去溶剂，得到灰白色残留物。使残留物溶于乙醚(约500ml)中，所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(约300ml)、水(约300ml)与盐水(约300ml)顺序洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到2，5-二氯烟酸甲酯(21.0g，产率97％)的白色固体。
依相同用量比例，于两个加压瓶中进行二份的重复反应，使2，5-二氯烟酸甲酯(4.5g，22mmol)溶于氨溶液(250ml，0.5 M 1，4-二氧六环溶液；0.125mol)。密封加压瓶，于(85±5)℃下加热9天。使两个反应混合物冷却至室温后，合并，减压浓缩，得到白色固体。使固体溶于1∶1丙酮-甲醇(～500ml)中后，吸附在硅胶(25g)上，然后经快速柱层析纯化(25∶10∶1己烷-CH2Cl2-Et2O)，得到2-氨基-5-氯烟酸甲酯(6.08g，产率75％)。
将LiOH·H2O(1.38g，33mmol)的水(33ml)溶液一次性加入2-氨基-5-氯烟酸甲酯(6.08g，27mmol)的MeOH(110ml)悬浮液中。将该反应混合物于70℃下搅拌24小时，慢慢变得均匀。减压除去溶剂，所得白色固体真空(＜1mmHg)干燥至恒重后，得到2-氨基-5-氯烟酸锂58(5.51g，产率95％)。
制备实施例46.表1化合物编号31的制备
Figure S2006800124667D01301
酰胺59由胺盐15，依据制备实施例15的方法，但改用羧酸盐58替代2-氨基-4-氯苯甲酸制备。MS：[M+H]+＝556。
制备实施例47
Figure S2006800124667D01302
将无溶剂亚硫酰氯(50ml，81g，0.69mol)加入到对氯扁桃酸固体(9.3g，0.050mol，Aldrich)中，将该混合物于70℃下搅拌19小时。减压蒸发除去大部分挥发性成分，残留的亚硫酰氯与甲苯(2×200ml)经共蒸发除去。使残留的浅黄色液体冷却至0℃，缓慢加入氨溶液(50ml，0.5 M二氧六环溶液，25mmol)。将所得溶液于室温下搅拌2天。减压蒸发溶剂，得到浅黄色残留物。自二氯甲烷溶液-己烷中结晶，得到酰胺60(10.0g，产率98％)。
制备实施例48.表1化合物编号31的制备
Figure S2006800124667D01311
化合物61依据制备实施例13所示的方法，但改用氯-酰胺60替代4-氰基苄基溴，由胺盐15制备。MS：[M+H]+＝569。
制备实施例49.表1化合物编号52的制备
Figure S2006800124667D01312
磺酰胺62依据制备实施例10的方法，由胺56制备。MS：[M+H]+＝619。
制备实施例50.表1化合物编号54的制备
Figure S2006800124667D01313
氯-酰胺63通过制备实施例47给出的方法，但改用甲基胺替代氨，由对氯扁桃酸(Aldrich)制备。
化合物64依据制备实施例13给出的方法，但改用氯-酰胺63替代4-氰基苄基溴，由胺盐15制备。MS：[M+H]+＝583。
制备实施例51.表1化合物编号84的制备
Figure S2006800124667D01321
2-乙氧基-3-异丙基环丁烯-1，2-二酮(65)采用Moore等于J.Org.Chem.1996，61，6009-6012中给出的方法，由2，3-二乙氧基环丁烯-1，2-二酮(Aldrich)制备。
将固体8(48mg，0.10mmol)加入到65(52mg，0.31mmol)的无水乙醇(0.2ml)溶液中。所得溶液于室温下搅拌2天。减压蒸发溶剂，残留物经反相HPLC纯化(0→100％乙腈-水梯度)，得到66(32mg，产率53％)。MS：[M+H]+＝588。
制备实施例52.表1化合物编号148的制备
Figure S2006800124667D01322
化合物67由胺13先与65依据制备实施例51给出的方法反应后，再依制备实施例11给出的方法反应来制备。
使胺盐67(40mg，0.077mmol，基于·2HCl盐计)和三乙胺(62μl，45mg，0.45mmol)溶于DMF(0.250ml)中。添加对氰基苄基溴(21mg，0.11mmol)，于室温下搅拌反应混合物20小时。反应混合物过滤，经反相HPLC纯化(0→100％乙腈-水梯度)，得到68(10mg，产率19％)。MS：[M+H]+＝676。
制备实施例53.表1化合物编号189的制备
以5分钟时间将氯甲酸苯基酯(90ml，111mg，0.71mmol)滴加入胺8(300mg，0.644mmol)的3∶1二氯甲烷溶液-吡啶(4ml)冰冷溶液中。使反应混合物经10分钟时间回升至室温后，于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化(2→5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到69(280mg，产率74％)。MS：[M+H]+＝586。
制备实施例54.表1化合物编号188的制备
使氨基甲酸酯69与无水肼(75μl，77mg，2.4mmol)溶于1，4-二氧六环(1ml)，于回流下加热3小时后，冷却至室温，分配于乙酸乙酯(50ml)与水(20ml)之间。有机层经盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到氨基脲70(62mg，产率50％)。MS：[M+H]+＝524。
制备实施例55.表1化合物编号179的制备
将甲脒乙酸酯(Formamidine acetate)(62mg，0.60mmol)加入氨基脲70(62mg，0.12mmol)的DMF(0.250ml)溶液中，将该反应混合物于130℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(20ml)稀释，以盐水(5ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到褐色残留物。经制备性TLC纯化(10％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到三唑酮71(23mg，产率37％)。MS：[M+H]+＝534。
制备实施例56.表1化合物编号185的制备
将1，17-羰基二咪唑(49mg，0.30mmol，Aldrich)加入胺8(47mg，0.10mmol)的THF(1ml)溶液中。于室温下搅拌溶液过夜。添加过量的环丙基胺(25μl，21mg，0.36mmol)，继续反应5小时。反应混合物经乙酸乙酯(25ml)稀释，顺序用水(10ml)与盐水(10ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到黄橙色油状物。经制备性TLC纯化(5％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到脲72(27mg，产率50％)。MS：[M+H]+＝549。
制备实施例57.表1化合物编号204的制备
Figure S2006800124667D01342
将氢化钠(5mg，60％分散于油中，2.8mg，0.12mmol)加入8(40mg，0.09mmol)的无水DMF(350μl)溶液中。于室温下进行反应4天。反应混合物经乙酸乙酯(50ml)稀释，依序以水(10ml)与盐水(10ml)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。经制备性TLC分离(10％(7 M氨的甲醇溶液)二氯甲烷溶液)，得到烷化胺73(6mg，产率12％)。MS：[M+H]+＝558。
制备实施例58.表1化合物编号205的制备
Figure S2006800124667D01351
将氰基甲亚氨酸二苯基酯(25mg，0.10mmol，Aldrich)加入8(40mg，0.09mmol)和三乙胺(14μl，10mg，0.10mmol)的1，2-二氯乙烷(100μl)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌27小时。添加过量的甲基胺(400μl，2.0 M THF溶液，0.8mmol)，于室温下搅拌溶液24小时。减压蒸发溶剂后，经制备性TLC纯化(10％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到74(30mg，产率64％)。MS：[M+H]+＝547。
制备实施例59.表1化合物编号210的制备
Figure S2006800124667D01352
胺75由3与1-乙酯基-4-哌啶酮(Aldrich)依据制备实施例2所示的方法化合后，采用制备实施例9的方法制备。
使胺75(1.10g，2.8mmol)溶于浓盐酸(10ml)中，冷却溶液至-10℃。将溶于水(1ml)的亚硝酸钠(211mg，3.1mmol)滴加至反应混合物中。使氯化锡(II)(2.6g，13mmol)溶于浓盐酸(5ml)中，冷却至-10℃，并滴加至反应混合物中。使溶液回升至室温，再搅拌30分钟。使反应混合物冷却至0℃，小心添加20％氢氧化钠水溶液(20ml)。水溶液经乙酸乙酯(100ml)萃取，有机层经盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经硅胶层析(5％(7M氨的甲醇溶液)二氯甲烷溶液)，得到76(310mg)。MS：[M+H]+＝411。
使肼76(310mg，0.76mmol)溶于1∶1乙醇/水(6ml)中。添加浓盐酸(0.1ml)与1，1，3，3-四乙氧基丙烷(0.220ml，200mg，0.91mmol)。将该混合物回流加热过夜，然后冷却至室温，以乙酸乙酯(50ml)稀释，顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(3×25ml)、水(25ml)与盐水(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，及浓缩，得到77。使氨基甲酸酯77溶于1，2-二氯乙烷(1ml)，添加碘三甲基硅烷(0.64ml，896mg，4.5mmol)。将该溶液于70℃加热过夜，然后冷却至室温，以甲醇(1ml)稀释。减压除去溶剂，得到褐色油状物。依序采用制备实施例11与12中给出的方法，得到78(50mg，来自75的产率33％)。MS：[M+H]+＝549。
制备实施例60.表1化合物编号211的制备
Figure S2006800124667D01361
将2-氯嘧啶(35mg，0.30mmol)、乙酸钯(45mg，0.30mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(60mg，0.20mmol，Strem Chemicals)、碳酸铯(100mg，0.30mmol)和胺8(47mg，0.10mmol)顺序加入1，4-二氧六环(1.0ml)中。将该混合物于110℃下加热过夜，冷却至室温，直接加至硅胶柱中。以2％(7 M氨的甲醇溶液)二氯甲烷洗脱，得到79(10mg，产率18％)。MS：[M+H]+＝544。
制备实施例61.表1化合物编号221的制备
Figure S2006800124667D01371
将1，3-双(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(thiopseudourea)(30mg，0.10mmol，Aldrich)、氯化汞(II)(27mg，0.10mmol)和三乙胺(300μl，216mg，2.1mmol)顺序加入8(47mg，0.10mmol)的DMF(1ml)溶液中。于室温下搅拌反应过夜。反应混合物经乙酸乙酯(50ml)稀释，依序以水(25ml)与盐水(25ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到褐色油状物。使油状物溶于乙酸乙酯(1ml)中，添加氯化氢(1.0ml，4 M 1，4-二氧六环溶液，4mmol)。将该溶液于室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，残留物经反相HPLC纯化，得到80(38mg，产率75％)。MS：[M+H]+＝508。
制备实施例62.表1化合物编号222的制备
Figure S2006800124667D01372
化合物81依据Josey在Org.Synth.，Collective Vol.5，p.716中的方法，由胺8制备。MS：[M+H]+＝516。
制备实施例63.表1化合物编号213的制备
Figure S2006800124667D01373
使胺42(100mg，0.210mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。添加过量的多聚甲醛(63mg)，将该混合物于室温下搅拌1小时。添加三乙酰氧基氢硼化钠(443mg，2.09mmol)，于室温下搅拌反应过夜。根据制备实施例7说明的方法进行后处理，得到82(28mg，产率26％)。MS：[M+H]+＝506。
制备实施例64.中间体84与85的制备
依制备实施例39的方法，将5-氯-2-甲基苯基氰(83)转化成2-氰基-4-氯苄基溴。将2-氰基-4-氯苄基溴与甲醇钠(13.2ml，0.5M MeOH溶液，6.6mmol)的甲醇(6ml)溶液于25℃下搅拌2小时。于25℃下向其中加入甲酰肼(409mg，6.75mmol)的甲醇溶液。将该反应混合物于此温度下搅拌1小时后，回流4天。使反应混合物冷却，倒至水中，添加1 N HCl溶液中和。有机层经乙酸乙酯萃取，合并的有机溶液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经SiO2柱层析纯化。然后将纯化产物(206mg，1.06mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(567mg，3.19mmol)与苯甲酰过氧化物(7.7mg，0.03mmol)的四氯化碳(15ml)混合物于氮气与25℃下搅拌15分钟。加热反应混合物至回流3小时。使反应混合物冷却，过滤沉淀。滤液减压浓缩，残留物经制备性TLC纯化(3％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到84(64mg，22％)和85(72mg，20％)。MS(84)：M+H＝272，MS(85)：M+H＝350。
制备实施例65.表1化合物编号215的制备
Figure S2006800124667D01391
依据制备实施例13给出的方法，使胺盐6与84化合，得到86。
制备实施例66.表1化合物编号230的制备
Figure S2006800124667D01392
依据制备实施例13给出的方法，使胺盐6与85化合，得到87。
制备实施例67.表1化合物编号236的制备
依据制备实施例13的方法，使溴化物88(由5-氯-2-甲基苯基氰(Matrix Scientific)制备)与胺盐6化合，得到89。使腈89(377mg，0.75mmol)溶于无水乙醇(3ml)。添加羟基胺盐酸盐(150mg，1.5mmol)与二异丙基乙胺(261μl，94mg，1.5mmol)。反应混合物于回流下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，以饱和碳酸氢钠溶液中和，以乙酸乙酯萃取。有机溶液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得到90的黄色固体。经硅胶层析纯化(8％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到90(167mg，产率42％)。MS：[M+H]+＝536。
依据制备实施例5与19的方法，但最后一个步骤中改用甲基胺替代环丙基胺，将硝基化合物90转化成91。MS：[M+H]+＝651。
制备实施例68.表1化合物编号249的制备
Figure S2006800124667D01401
使化合物90(500mg，0.900mmol)溶于原甲酸三乙酯(3ml)中，添加嘧啶
Figure 2006800124667_12
对甲苯磺酸盐(250mg)。将该混合物于70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用二氯甲烷稀释，以盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到92。依据制备实施例5与19给出的方法，硝基化合物92转化成93。MS：[M+H]+＝687。
制备实施例69.表1化合物编号229的制备
Figure S2006800124667D01411
化合物75依据制备实施例2给出的方法，使3与1-乙酯基-4-哌啶酮(Aldrich)化合后，采用制备实施例9中给出的方法制备。
Figure 2006800124667_13
唑-4-羧酸(94)依据Sch
Figure 2006800124667_14
llkopf等说明于Liebigs Ann.Chem.1979，1370-1387中的方法制备。
通过Cornforth与Cornforth说明于J.Chem.Soc.1947，96-102的方法，使75与94化合得到95。依序采用制备实施例59、11与13的方法，但最后一个步骤中改用氯-酯32替代4-氰基苄基溴，将化合物95转化成96。MS：[M+H]+＝557。
制备实施例70.表1化合物编号10的制备
Figure S2006800124667D01412
化合物97通过制备实施例4至6所示的相同方法，但改用4-(三氟甲氧基)苄基溴替代2-氟-4-氯苄基溴制备。MS：[M+H]+＝576。
制备实施例71.表1化合物编号109的制备
Figure S2006800124667D01421
胺98依据Taveras等说明于WO 03/080053与WO 04/011418的方法制备。
化合物99依据制备实施例18概述的方法，但最后一个步骤中改用胺98替代环丙基胺，由胺42制备。MS：[M+H]+＝723。
制备实施例72.表1化合物编号207的制备
Figure S2006800124667D01422
将100(3.6g，16mmol，Aldrich)与氢氧化钠(1.6g，39mmol)在水(30ml)中的悬浮液于回流下加热15分钟。过滤溶液，使之冷却至室温，以1 N盐酸酸化。过滤收集沉淀固体101(1.2g，产率36％)，风干，再真空干燥。
将101(1.1g，5.3mmol)的浓硫酸(9ml)溶液冷却至0℃，添加1∶1(v/v)硝酸-硫酸混合物(680μl)。将该反应混合物于室温下搅拌3小时后，倒至冰(约150ml)中。过滤收集沉淀固体，再溶于乙酸乙酯中。有机溶液经饱和碳酸钠水溶液中和，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到102(619mg，产率56％)。
依序采用制备实施例1与7的方法，将硝基化合物转化成103。MS：[M+H]+＝496。
制备实施例73.表1化合物编号219的制备
Figure S2006800124667D01431
于室温下用氯化钙脱水物(80mg，0.54mmol)和铁粉(200mg，3.6mmol)处理103(60mg，0.12mmol)的4∶1乙醇-水(8ml)溶液。所得悬浮液于回流下搅拌2小时，冷却至室温，以甲醇稀释。过滤除去固体，滤液减压浓缩，得到褐色胶状物。经硅胶层析纯化(10％(7 M氨的甲醇溶液)在二氯甲烷中)，得到104(45mg，产率78％)。MS：[M+H]+＝482。
生物实施例：
很容易依据已知方法评估本发明化合物，以测定其对CXCR3受体的活性，例如：人类CXCR3(N-δ4)结合分析法的发展。
人类CXCR3(N-δ4)的克隆与表达：
采用PCR，使用人类基因组DNA(Promega，Madison，WI)作为模板，克隆编码人类CXCR3的DNA。PCR引子的设计依据已公开的人类孤受体GPR9(1)的序列，其结合有限制酶切位点、Kozak共同序列、CD8前导序列与Flag标签。PCR产物被亚克隆至哺乳动物表达载体pME18Sneo中，后者为SR-α表达载体的衍生物(称为pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)。
采用电穿孔法，于0.4ml Dulbecco′s PBS(含4×106个细胞)中，使用20微克pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)质体DNA转感染依赖IL-3的小鼠pro-B细胞Ba/F3。细胞经400伏特，100 OHMs，960μFd脉冲处理。于1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)下选择转感染的细胞。通过[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特异性结合，筛选G418-抗性Ba/F3克隆的CXCR3表达。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制备：
取表达人类CXCR3(N-δ4)的Ba/F3细胞离心沉淀及再悬浮于溶胞缓冲液(含10mM HEPES，pH 7.5与Complete
Figure 2006800124667_15
蛋白酶抑制剂(每100ml使用一片)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN))中，细胞密度为每ml 20×106个细胞。于冰上培养5分钟后，细胞移至4639细胞破裂弹形瓶中(Parr Instrument，Moline，IL)，于冰上添加1,500 psi氮气30分钟。于1,000×g下离心除去大的细胞碎片。上清液中的细胞膜则于100,000×g下沉淀。膜再悬浮于补充10％蔗糖的溶胞缓冲液中，保存在-80℃下。以BCA方法(Pierce，Rockford，IL)测定膜的总蛋白浓度。
人类CXCR3(N-δ4)闪烁亲近分析法(SPA)：
在各分析点，由2微克膜与300μg麦胚凝集素(WGA)包被的SPA珠(Amersham，Arlington Heights，IL)一起于结合缓冲液(50mMHEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，125mM NaCl，0.002％NaN3，1.0％BSA)中，于室温下预培养1小时。离心分离小珠，洗涤一次，再悬浮于结合缓冲液中，移至96孔Isoplate板中(Wallac，Gaithersburg，MD)。添加25pM[125I]IP-10和一系列滴定浓度的试验化合物，开始进行反应。于室温下反应3小时后，以Wallac 1450 Microbeta计数器测定与SPA珠结合的[125I]IP-10的量。
本发明各种不同化合物的Ki等级示于上表1中。本领域技术人员由此类等级与数值范围即可了解，本发明化合物具有作为CXCR3受体拮抗剂的优异用途。
虽然本发明已结合上述具体实施方案说明，但本领域技术人员应该理解，可进行许多改变、修饰与变化。所有此类改变、修饰与变化均在本发明精神和范围内。

Claims (53)

1.一种具有式1的通用结构的化合物：
Figure FSB00000790807100011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为N、C(R29)、NO或NOH；
G为N、C(R4)、NO或NOH；
R1和R2分别独立不存在或存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、酰氨基、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)q-脒基、环丙基羟基、环丁基羟基、环戊基羟基、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2杂环基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)杂环基、-CH2CH2O苯基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-S(O)2CH2CF3、-S(O)2CF3、-杂芳基、杂环基、杂环烯基、二氟苯基、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、甲氧基苯基亚甲基、-CH2-环丙基、环己基亚甲基、5-甲基-异
Figure FSB00000790807100012
唑基、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、
Figure FSB00000790807100021
或者，N与R1及R2共同形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；
R3、R4、R6和R29部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R10部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟烷基、羧酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
D为5至9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其具有0-4个独立选自O、S或N中的杂原子，其中D环为未取代或可任选被1-5个独立选择的R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自：-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与D环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2-、-(CHR30)qNHR31-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷基芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自：烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNHSO2烷基、-(CH2)qNHSO2烷基芳基、-(CH2)qNHSO2芳基、-(CH2)qNHSO2芳烷基、-(CH2)qNHSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0至4；
n为0至4；
各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及
r为1至4；
条件是任何环中没有两个相邻的双键且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环；
其中，所述“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含2至6个碳原子；
所述“烷基”是指链中包含1至6个碳原子的直链或支链脂族烃基；
所述“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含2至6个碳原子；
所述“烷氧基”是指C1-C6-O-基团；
所述“芳基”是指芳族单环或多环系，其包含6至10个碳原子；
所述“环烷基”是指包含3至10个碳原子的非芳族单环或多环系；
所述“环烯基”是指包含5至10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环系；
所述“杂芳基”是指包含5至14个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子为氮、氧或硫原子；
所述“杂环基”是指包含5至10个环原子的非芳族饱和单环或多环系，其中一个或多个环系原子为氮、氧或硫原子；
所述“杂环烯基”是指包含5至10个环原子的非芳族单环或多环系，其中一个或多个环系原子为氮、氧或硫原子，且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键；
所述“酰氨基”是指-C(＝O)NRR，其中R为H、氨基、或如上定义的烷基、芳基、环烷基、杂环烯基和杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立不存在或存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、环烷基、环烯基、芳基烷基、脒基、酰氨基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2杂环基、-C(＝O)杂芳基、-C(＝O)杂环基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立不存在或存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(CR31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基和环戊基羟基；及
q为1至5的整数。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立不存在或存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、氟苯基亚-甲基、三氟甲基苯基亚甲基、茚满基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、异
Figure FSB00000790807100071
唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异
Figure FSB00000790807100072
唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、-S(O)2CF3、
Figure FSB00000790807100081
或当X为N时，N与X所连接的R1和R2结合在一起，形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、哌啶或
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立不存在或存在，且如果存在时，各自独立选自：H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亚甲基、环丙基、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异
Figure FSB00000790807100092
唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3)2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
Figure FSB00000790807100093
Figure FSB00000790807100101
6.权利要求1的化合物，其中Z为N或C(R29)。
7.权利要求6的化合物，其中Z为N。
8.权利要求6的化合物，其中Z为C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
9.权利要求8的化合物，其中Z为C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
10.权利要求1的化合物，其中G为N或C(R4)。
11.权利要求10的化合物，其中G为N。
12.权利要求10的化合物，其中G为C(R4)。
13.权利要求10的化合物，其中G为C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
14.权利要求1的化合物，其中G与Z相同。
15.权利要求1的化合物，其中G与Z不同。
16.权利要求14的化合物，其中G和Z为N。
17.权利要求14的化合物，其中G为C(R4)和Z为C(R29)，其中R4＝R29。
18.权利要求15的化合物，其中G为N和Z为C(R29)。
19.权利要求15的化合物，其中G为C(R4)和Z为N。
20.权利要求1的化合物，其中R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
21.权利要求20的化合物，其中R3选自：H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-C1、OCH3、OCF3和CF3。
22.权利要求1的化合物，其中Z为N且R4选自：H、烷基、羟烷基、卤素、OR30或CF3。
23.权利要求1的化合物，其中R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2-、-OR30、-N＝CH-烷基、和-NR30C(＝O)烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R6选自：H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
25.权利要求1的化合物，其中R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基。
26.权利要求25的化合物，其中R10选自：-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，和m为0-2。
27.权利要求1的化合物，其中R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基。
28.权利要求27的化合物，其中R11为H或-CH3。
29.权利要求1的化合物，其中R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
30.权利要求29的化合物，其中R12选自：H、-CH3、CN和-CH2CH3。
31.权利要求1的化合物，其中D环的环原子独立为C或N，且被独立选择的0-4个R20部分取代。
32.权利要求1的化合物，其中D环为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基，或杂环基环，且被独立选择的0-4个R20部分取代。
33.权利要求1的化合物，其中R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
34.权利要求1的化合物，其中R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2及-OSO2(R31)。
35.权利要求1的化合物，其中两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且该稠合环可任选被0至4个R21部分取代。
36.权利要求1的化合物，其中R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure FSB00000790807100121
37.权利要求1的化合物，其中Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
38.权利要求1的化合物，其中Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
39.权利要求1的化合物，其中m为0-3。
40.权利要求1的化合物，其中n为0-2。
41.权利要求1的化合物，其中q为1、2或3。
42.权利要求1的化合物，其中r为1或2。
43.权利要求1的化合物，其中Z为N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)；
G为N或C(R4)；
R1和R2独立不存在或存在，且如果存在时，各自独立选自：H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)q-N(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基和环戊基羟基；
R3选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R4选自：H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自：H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R10选自：H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基；
R11选自：H、烷基、羟烷基和羰基；
R12选自：H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
D环为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自：H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
Figure FSB00000790807100131
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-与-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；及
q为1或2。
44.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure FSB00000790807100151
Figure FSB00000790807100161
Figure FSB00000790807100171
Figure FSB00000790807100181
Figure FSB00000790807100191
Figure FSB00000790807100201
Figure FSB00000790807100231
Figure FSB00000790807100241
Figure FSB00000790807100251
Figure FSB00000790807100271
Figure FSB00000790807100281
Figure FSB00000790807100291
Figure FSB00000790807100301
Figure FSB00000790807100311
Figure FSB00000790807100321
Figure FSB00000790807100331
Figure FSB00000790807100341
Figure FSB00000790807100371
Figure FSB00000790807100381
Figure FSB00000790807100391
Figure FSB00000790807100401
Figure FSB00000790807100411
Figure FSB00000790807100421
Figure FSB00000790807100431
Figure FSB00000790807100451
Figure FSB00000790807100461
Figure FSB00000790807100481
Figure FSB00000790807100491
Figure FSB00000790807100511
Figure FSB00000790807100521
Figure FSB00000790807100531
Figure FSB00000790807100541
Figure FSB00000790807100551
Figure FSB00000790807100561
Figure FSB00000790807100571
Figure FSB00000790807100581
Figure FSB00000790807100591
Figure FSB00000790807100601
或其药学上可接受的盐。
45.权利要求44的化合物，所述化合物选自：
Figure FSB00000790807100621
或其药学上可接受的盐。
46.权利要求1的化合物，所述化合物为纯的形式。
47.一种药用组合物，它包含至少一种权利要求1-46任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及与之混合的至少一种药学上可接受的载体。
48.至少一种权利要求1-46任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要这样的治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的药物中的用途。
49.权利要求48的用途，其中所述化合物与CXCR3受体结合。
50.权利要求49的用途，其中所述疾病为炎性疾病。
51.至少一种权利要求1-46任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要此种治疗的患者中抑制或阻断T-细胞介导的趋化性的药物中用途。
52.至少一种权利要求1-46任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要这样的治疗的患者中治疗选自以下疾病的药物中的用途：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症、结核样麻风与癌症。
53.权利要求52的用途，其中所述炎性疾病为炎性肠道疾病。
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