CN101896461A - γ分泌酶调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供γ分泌酶调节剂的化合物并且因此可用于治疗可通过调节γ分泌酶治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合物的方法。

Description

γ分泌酶调节剂
技术领域
本发明提供γ分泌酶调节剂的化合物并且因此可用于治疗可通过调节γ分泌酶治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合物的方法。
背景
阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见的原因，导致丧失记忆、认识、推论、判断和辨向能力。AD的特征为除在脑中的突触和神经元的损失之外，存在着胞外淀粉状蛋白斑、胞内神经原纤维缠结。淀粉状蛋白斑的主要成分是β-淀粉状蛋白(Aβ)，一种4kDa肽。
Aβ的积累被认为是阿尔茨海默病(AD)的发病机理的早期和关键步骤。Aβ引起了一联串的毒性和炎性事件，其最终导致神经元死亡和认识损伤。Aβ肽源于淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解。APP蛋白是由大胞外域和短胞质尾区组成的跨膜蛋白。Aβ片断包括APP的胞外和跨膜域的一部分。
APP可以通过两种路线中的任一个加工，非淀粉质源和淀粉质源途径。大部分APP是通过非淀粉质源途径加工的，由此蛋白酶α-分泌酶在Aβ域中劈开APP从而释放了大的可溶性N-末端片段(sAPPα)和非淀粉质源C-末端片段(C83)。这种片段进一步由γ-分泌酶加工以产生22-24残基肽(p3)。
在淀粉质源途径中，APP是被β-分泌酶(BACE1)劈开的，这形成了较短的N-末端域(sAPPβ)和淀粉质源C-末端(C99)。这种C99片段随后被γ-分泌酶劈开。γ-分泌酶是由以下蛋白质的络合物形成的蛋白酶：Presenilin-1(PS-1)、Nicastrin、PEN-2和APH-1。由γ-分泌酶蛋白水解APP中间体产生了不同长度的Aβ肽(Aβ37、Aβ38、Aβ39、Aβ40、Aβ42)。在这些肽中，Aβ42是AD脑中的最小可溶性的、最聚集的物质和毒性低聚物与淀粉状蛋白斑的主要成分。引起早期发作的家族AD的全部已知的突变或者提高了总Aβ形成或者提高了Aβ42与Aβ40的比值。因此，能够阻断Aβ42形成的药剂应当可用于治疗AD。
一种建议的治疗包括调节γ-分泌酶活性以便选择性地降低Aβ42的产生，同时提高较短的链同工型(如Aβ37、38和39)的产生。这些同工型据信具有较小的自聚集倾向并且更容易地从脑中清除和/或毒性更小。数类化合物被推荐为γ-分泌酶调节剂(本文中称为GSM)，参见，ImbimboB.P，et al.，J Pharmacol Exp Ther.2007 Dec；323(3)：822-30.；WO2007054739；WO2006043064；和WO2007124351。
本发明提供新类别的化合物，其通过γ-分泌酶的调节来选择性地降低Aβ42肽的产生并且因此可用于治疗阿尔茨海默病。
发明内容
在一个方面中，在本文中提供了式(I)的化合物：
Figure GPA00001159165900021
其中：
n是0或1；
alk是任选被环烷基或1-3个氟原子取代的1-6个碳原子的直或支链的亚烷基链；
X是-CH-或-N-；
R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，氰基，或卤素；
Ar1是选自(i)、(ii)、(iii)或(iv)的环；
Figure GPA00001159165900022
其中：
R3和R4是氢或烷基；
R5是烷基；和
Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Rc独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基；或
其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Rc不是被取代的或未被取代的乙内酰脲环；(ii)R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是-CH-，R1和R2是氢，n是0，那么Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基环丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二氢-1H-茚-2-基或1，2，3，4-四氢萘-2-基；和(iv)当X是-CH-，R1和R2是氢，n是1，alk是-CHCH3或-CH(CH2)CH3，那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。
在第二方面中，在本文中提供了式(i′)的化合物：
Figure GPA00001159165900031
其中：
n是0或1；
alk是任选被1-3个氟原子取代的1-6个碳原子的直或支链的亚烷基链；
X是-CH-或-N-；
R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，或卤素；
Ar1是选自(i)、(ii)、(iii)或(iv)的环；
Figure GPA00001159165900041
其中：
R3和R4是氢或烷基；
R5是烷基；和
Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Rc独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，芳氧基，杂芳氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基；或
其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Rc不是被取代的或未被取代的乙内酰脲环；(ii)R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是-CH-，R1和R2是氢，n是0，那么Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基环丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二氢-1H-茚-2-基或1，2，3，4-四氢萘-2-基；和(iv)当X是-CH-，R1和R2是氢，n是1，alk是-CHCH3或-CH(CH2)CH3，那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。
式(I′)的化合物是式(I)的化合物的子集。
在第三方面中，提供了一种药物组合物，其包括式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的混合物；和药学上可接受的赋形剂。
在第四方面中，本发明涉及一种通过调节患者中的γ-分泌酶治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将药物组合物给药于患者，所述药物组合物包括式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的混合物和药学上可接受的赋形剂。
在第五方面中，本发明提供了用作药物的式(I)的化合物。
在第六方面中，本发明提供了用于调节γ-分泌酶的式(I)的化合物。
在第六方面中，本发明提供了用于制备药物的式(I)的化合物，所述药物用于通过调节γ-分泌酶治疗阿尔茨海默病。
具体实施方式
定义：
除非另有说明，用于说明书和权利要求中的以下术语为本申请的目的而限定并且具有以下含义：
“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括全部异构形式)、戊基(包括全部异构形式)、等等。
“脂环族”是指非芳族环，例如，环烷基或杂环基环。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基团，除非另有说明，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷基硫基”是指-SR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基等。
“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“氨基”是指-NH2。
“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基或2-丙基氨基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正、异或叔丁氧基等。
“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基等。
“烷氧基烷基”是指被至少一个烷氧基、优选地1或2个烷氧基(如上所定义的)取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或者3-6个碳的支链一价烃基，例如2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧基烷基氧基”或“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的烷氧基烷基，例如，甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基等。
“氨基烷基”是指被至少一个、优选地1或2个-NRR′取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳的支链一价烃基，其中R是氢、烷基或-CORa，其中Ra是烷基，每一个如上所定义的，和R′选自氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或卤代烷基，每一个如本文中所述，例如，氨甲基、甲基氨基乙基、2-乙基氨基-2-甲基乙基、1，3-二氨基丙基、二甲基氨基甲基、二乙氨基乙基、乙酰氨基丙基、等。
“氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的氨基烷基，例如，2-氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基等。
“氨基羰基”是指-CONRR’基团，其中R独立地是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一个如本文中限定的，和R′是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一个如本文中限定的，例如，-CONH2、甲基氨基羰基、2-二甲基氨基羰基等。
“氨基磺酰基”是指-SO2NRR’基团，其中R独立地是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一个如本文中限定的，和R′是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一个如本文中限定的，例如，-SO2NH2、甲基氨基磺酰基、2-二甲基氨基磺酰基等。
“酰基”是指-COR基团，其中R是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，每一个如本文中限定的，例如，乙酰、丙酰、苯甲酰基、吡啶基羰基等。当R是烷基时，该基团在本文中还称为烷基羰基。
“酰氨基”是指-NHCOR基团，其中R是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，每一个如本文中限定的，例如，乙酰氨基，丙酰氨基等。
“芳基”是指6至10个环原子的一价单环的或二环的芳族烃基团，例如，苯基或萘基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的芳基。
“芳氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的芳基，例如，苯氧基，萘氧基。
“芳烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的芳烷基，例如，苄氧基等。
“环烷基”是指3-10个碳原子的环状的饱和一价烃基，例如，环丙基，环丁基，环戊基或环己基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的环烷基；例如，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基乙基，或环己基甲基等。
″环烷氧基″是指-OR基团，其中R是如上所定义的环烷基，例如，环丙氧基，环丁氧基等。
“羧基”是指-COOH。
“二取代的氨基”是指-NRR’基团，其中R和R′独立地是烷基，环烷基，环烷基烷基，酰基，磺酰基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基，每一个如本文中限定的，例如，二甲基氨基，苯基甲基氨基等。当R和R′是烷基时，其在本文中还称为二烷基氨基。
“卤素”是指氟，氯，溴，或碘，优选地氟或氯。
“稠合的环烷基”是指稠合到1或2个如本文中限定的芳基或杂芳基环的如上所定义的环烷基环，例如四氢萘基，1，2，3，4-四氢喹啉基等。
“稠合的杂环基”是指稠合到1或2个单环的芳基或杂芳基环或一个二环的芳基或杂芳基环(这些是如本文中限定的)的如上所定义的杂环基环，前提是稠合的杂环基环通过碳原子连接到-NHCO-基团，例如咔唑基等。
“卤代烷基”是指被一或多个卤素原子、优选地1至5个卤素原子，优选地氟或氯取代的如上所定义的烷基，包括被不同的卤素取代的那些，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)3等。当烷基仅仅被氟取代时，在本申请中它被称为氟烷基。
“卤烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的卤代烷基，例如，-OCF3，-OCHF2等。当R是卤代烷基，其中烷基仅仅被氟取代时，在本申请中它被称为氟烷氧基。
“羟烷基”是指被1或2个羟基取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳的支链一价烃基，条件是如果两个羟基存在，它们不在相同碳原子上。代表性实例包括但不局限于羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟基丙基，1-(羟甲基)-2-羟乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选地2-羟乙基，2，3-二羟基丙基，和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
“羟基烷氧基”或“羟基烷基氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的羟烷基。
“杂环基”是指5-8个环原子的饱和或不饱和的一价单环基团，其中1或2个环原子是选自N，O，或S(O)n的杂原子，其中n是整数0-2，其余环原子是C。杂环基环任选地稠合到(一个)如本文中所定义的芳基或杂芳基环，前提是芳基和杂芳基环是单环的。稠合至单环的芳基或杂芳基环的杂环基环在本申请中还称为“二环杂环基”环，并且是稠合的杂环基的子集。另外，杂环基环中的1或2个环碳原子可能任选地被-CO-基团替代。更具体地说，术语杂环基包括但不局限于吡咯烷基(pyrrolidino)，哌啶子基(piperidino)，高哌啶子基(homopiperidino)，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，吗啉代，哌嗪基(piperazino)，四氢吡喃基，硫代吗啉代(thiomorpholino)等。当杂环基环是不饱和的时，它可以包含1或2个环双链，条件是所述环不是芳族的。当杂环基基团包含至少一个氮原子时，它在本文中还称为杂环氨基并且是杂环基的子集。当杂环基是饱和环并且没有稠合到如上所述的芳基或杂芳基环时，它在本文中还称为饱和单环杂环基。
“杂环烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的杂环基环，例如，四氢呋喃基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基乙基等。
“杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环的或二环的芳基，其中一个或多个，优选地1、2或3个，环原子是选自N，O，或S的杂原子，其余环原子是碳。代表性实例包括但不局限于吡咯基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，吲哚基，异吲哚基，噁唑基，异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，四唑基等。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的杂芳基，例如，吡啶基氧基，噻吩基氧基(thiophenyloxy)等。
“单取代的氨基”是指-NHR基团，其中R是烷基，环烷基，环烷基烷基，酰基，磺酰基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基，每一个如本文中限定的，例如甲基氨基，2-苯基氨基，羟基乙基氨基等。
“调节γ-分泌酶活性”，如本文中使用的，是指在本发明的化合物的存在下，化合物降低了由γ-分泌酶生产的Aβ42的产生。
本发明还包括式(I)的化合物的前药。术语前药意图是表示共价化合的载体，其能够释放式(I)的活性成分，当前药被给药于哺乳动物受试者时。活性成分的释放在体内发生。前药可以通过本领域技术人员已知的技术来制备。这些技术通常改性了所给定的化合物中的适当的官能团。然而这些改性的官能团在体内或通过常规操作再生原始的官能团。式(I)的化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基、或类似基团被改性的化合物。前药的实例包括但不局限于酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)(式(I)的化合物中的羟基或氨基官能团的)，酰胺(例如三氟乙酰氨基，乙酰氨基等)，等。式(I)的化合物的前药也在本发明范围内。
本发明还包括式(I)的化合物的被保护的衍生物。例如，当式(I)的化合物包含基团如羟基，羧基，硫醇或任何含氮原子的基团时，这些基团可以用合适的保护基来保护。合适的保护基的明细表可见于以下文献：T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.(1999)，其公开内容全盘引入本文作为参考。式(I)的化合物的被保护的衍生物可以通过本领域众所周知的方法来制备。
化合物的“药学上可接受的盐”是指这样的盐，其是药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理学活性。这样的盐包括：
酸加成盐，和无机酸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的；或和有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的；或
当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子代替；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。当然药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外的信息可见于：Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其引入本文作为参考。
本发明的化合物可以具有不对称中心。含不对称被取代的原子的本发明的化合物可以以旋光或消旋形式分离。本领域已知的是如何制备旋光形式，如材料的拆分。全部手性、非对映的、消旋形式在本发明的范围内，除非具体表明特定的立体化学或异构形式。
某些式(I)的化合物可以以互变异构体和/或几何异构体的形式存在。全部可能的互变异构体和顺反异构体，作为个体形式和其混合物的，在本发明的范围内。另外，如本文中使用的，术语烷基包括所述烷基的全部可能的异构形式，尽管仅仅阐述了若干实例。此外，当环状基团如芳基，杂芳基，杂环基是被取代的，它们包括全部位置异构物，尽管仅仅阐述了若干实例。此外，式(I)的化合物的全部多晶形式和水合物在本发明的范围内。
“氧代”或“羰基”是指＝(O)基团。
“任选的”或者“任选地”是指随后描述的事件或者情况可能但不是必须存在，并且所述描述包括其中所述事件或环境存在的情况和其中其不存在的情况。例如，“任选被烷基取代的杂环基”是指烷基可能但不是必须存在，并且所述描述包括其中杂环基被烷基取代的情况和其中杂环基没有被烷基取代的情况。
“任选被取代的苯基”是指任选被1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤烷氧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基或二烷基氨基的取代基取代的苯基环。
“任选被取代的杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环的或二环的芳基，其中一个或多个，优选地1、2或3个，环原子是选自N，O，或S的杂原子，其余环原子是碳，其任选被1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤烷氧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基或二烷基氨基的取代基取代。
“任选被取代的杂环基”是指如上所定义的杂环基，其任选被1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤烷氧基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、氰基、或二烷基氨基的取代基取代。
“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，其通常是安全的、无毒的并且不是生物学上或者其它方面不希望的，并且包括对于兽医学用途以及人药物用途来说可接受的载体或赋形剂。如说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一个或多于一个的这样的赋形剂。
“磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基，每一个如本文中限定的，例如，甲基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰基、吡啶基磺酰基等。
“螺环烷基”是指6-12个碳环原子的二环化合物环，其中所述环通过一个碳原子连接。代表性实例包括但不局限于
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等。
就式(I)的化合物而论，在本申请的权利要求和说明书中定义基团Ar1和Ar2中的短语“...其中前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，后者独立地选自...”以及用于权利要求和说明书中的其它基团的类似的短语，是指所述环可以是单、二或三取代的，除非另有所指。
疾病的“治疗”包括：
预防疾病，即，在可能遭受或易感染疾病但是尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中使得疾病的临床症状不出现；
抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其临床症状的发展；或
减轻疾病，即，引起疾病或其临床症状消落。
“治疗有效量”是指式(I)的化合物的数量，当给药于哺乳动物来治疗疾病时，其足以对疾病进行这样的治疗。“治疗有效量”将变化，这取决于化合物、疾病和其严重程度，待治疗的哺乳动物的年龄、重量等。
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实施方案
IA.在一个实施方案中，式(I′)的化合物由以下结构表示：
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IB.在另一实施方案中，式(I)的化合物由以下结构表示：
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(a)独立地在实施方案IA和IB中，一组化合物是其中X是-N-。
(b)独立地在实施方案IA和IB中，另一组化合物是其中X是-CH-。
(c)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中R1和R2是氢。
在组(c)中，一组化合物是其中X是-CH-。
在组(c)中，另一组化合物是其中X是-N-。
在组(c)和其中所含的组中，在一组化合物中，Ar1是式(iv)的环，其中R5是烷基，更优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。
(d)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(I)的环，其中R3是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。
(e)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(II)的环。
(f)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(III)的环，其中R4是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。
(g)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(iv)的环，其中R5是烷基，更优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。
独立地在组(d)-(g)中，在一组化合物中X是-CH-。
独立地在组(d)-(g)中，在一组化合物中X是-CH-和R1和R2是氢。
在组(g)中，在另一组化合物中X是-N-。
在组(g)中，在又一组化合物中R1是氢和R2是烷基，烷氧基，或卤素，优选地甲基，氯，氟，或甲氧基，更优选地其中甲基，氯，氟，或甲氧基位于邻近于被Ar1基团取代的碳的碳处。在这组中，在一组化合物中X是-CH-
(i)在独立地组(a)-(g)和其中所含的组中，一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述的任选被取代的芳基。
在这组中，一组化合物是其中Ar2是苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被Ra或Rb取代，所述Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基；Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。
在这组中，另一组化合物是其中Ar2是3，5-二CF3苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3-氯苯基，2，6-二氯苯基，萘-1-基，3，4-亚甲基二氧苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，联苯-4-基，苯基，3，5-二氟苯基，4-甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，萘-2-基，3-甲氧基苯基，2-氯-5-溴苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，2-氯苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，3，5-二甲基苯基，2，3-二氯苯基，3-二甲基氨基苯基，3-氰基1苯基，3-氯-4，5-二甲氧基苯基，3-甲基苯基，6-甲氧基萘-2-基，3，5-二氯苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，萘-1-基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-苯甲酰苯基，4-异丁基苯基，或3-氟-4-苯基苯基。
(ii)在独立地组(a)-(g)，和其中所含的组中，另一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述的任选被取代的芳基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的杂芳基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是5-甲基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5-环丙基异噁唑-3-基，6-氯吡啶-2-基，5-氯噻吩-2-基，5-溴吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，2，6-二氯吡啶-4-基，咪唑-1-基，3，5-二甲基咪唑-1-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，苯并噻吩-3-基，5-溴-1H-吲唑-3-基，或1H-吲哚-3-基。
(iii)在独立地组(a)-(g)，和其中所含的组中，另一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述的任选被取代的环烷基或杂环基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的环烷基或杂环基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是1-(4-F-苯基)环戊-1-基，3-甲氧基氯己基，四氢呋喃-2-基，1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基，环丙基，1-乙酰哌啶-4-基，1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基，1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基，或1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基。
(iv)在独立地组(a)-(g)，和其中所含的组中，另一组化合物是其中Ar2是稠合的环烷基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，其是如发明内容所述任选被取代的。在这组中，一组化合物是其中Ar2是稠合的环烷基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，其任选地被Ra或Rb取代，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。
(v)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Rc独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。优选地，Ar2是芳基或杂芳基，其中每一个上述环被Ra或Rb取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基和Rb是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基其中Ra和Rb中的芳族或脂族环任选地被Rd或Re取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基。
在另一实施方案中，在这组中，Ar2是被Ra和Rb取代的芳基或杂芳基，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，和Rb是芳基，杂芳基，或杂环基，其中Rb中的芳族或脂族环被Rd或Re取代，其中Rd是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基和Re是任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。
(vi)在独立地组IA(g)和IB(g)以及其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选地芳基或杂芳基，其中每一个上述环任选地被Ra取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，或烷氧基；以及被Rb取代，其中Rb是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，或芳氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra和Rb中的芳族或脂族环任选地被Rd，Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，或氨基羰基。
(vii)在组IB(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选地芳基或杂芳基，其中每一个上述环任选地被Rb取代，其中Rb是烷基，卤素，卤烷基，或烷氧基；和被Rc取代，其中Rc是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，或芳氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Rb和Rc中的芳族或脂族环任选地被Rd或Re取代，其中Rd和Re独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，或羟基和被或Rf取代，其中Rf是任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。
(viii)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是3，5-二CF3苯基；1-(4-F-苯基)环戊-1-基；3，4-二氯苯基；2，4-二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6-二氯苯基；萘-1-基；3，4-亚甲基二氧苯基；4-氯苯基；2，3-二氢茚-2-基；联苯-4-基；5-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶2-基；苯基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5-二氟苯基；5-溴吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基；2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧苯基；
Figure GPA00001159165900691
3，5-二甲基苯基；2，3-二氯苯基；3-二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6-二氯吡啶-4-基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基；环丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；
Figure GPA00001159165900692
6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-1H-吲唑-3-基；1H-吲哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-联苯基；4-二甲基氨基苯基；4，5，6，7-四氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5-二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；4-甲氧基-3-甲基苯基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；2-(4-吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4-二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；S-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)-苯基；4-(N，N-二环丙基甲基氨基)-苯基；四氢吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二环丁基-氨基苯基；3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-环丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯基；2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2-二甲基环丙-1-基；2，2-二氟环丙-1-基；2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氢吡喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1-甲基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1，2，3，4-四氢萘-1-基；联苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4-哌嗪-1-基苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-吗啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；6-吗啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；5-环丙基-1H-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；1-苯基环丙-1-基；1-(4-Cl苯基)环丙-1-基；2，4-二甲氧基苯基；2，5-二甲氧基苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3-三氟甲氧基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；1-(2-F苯基)-环丙-1-基；1-(4-F苯基)环丙-1-基；1-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基)环己-1-基；4-氯吡啶-2-基；1-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2-苯基乙基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氯-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；3-甲基吡啶-2-基；1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；2-苯基环丙基(jeff需要立体化学)；2-氟苯基；1，2，3，4-四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；2，3-二甲氧基苯基；1-(4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1-(2，4-二氯苯基)-环丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4-二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6-二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；吲哚-1-基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2-二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基苯基；吲哚-5-基；3-溴-4-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚-5-基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1-甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；3R，5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3，4，5-二甲氧基苄基-氨基)苯基；3-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基-氨基)苯基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；3-(6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-甲基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基苯基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四氢呋喃-3-基；2，4-二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；6-氯吡啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(4-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；4-N，N-二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-正丙基-氨基)苯基；3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2-甲氧基乙基-氨基)吡啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3-二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；异喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基；4-吗啉-4-基甲基苯基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二氟甲氧基苯基；3，5-二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-氯-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；4，6-二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；3-乙酰氨基苯基；6-异丙基-氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄基氨基-苯基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯基；4-溴噻吩-2-基；4-N-苄基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基-氨基-甲基)苯基；3-(2-二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羟基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。
(ix)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是3，5-二CF3苯基；3，4-二氯苯基；2，4-二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6-二氯苯基；萘-1-基；3，4-亚甲基二氧苯基；4-氯苯基；联苯-4-基；苯基；3，5-二氟苯基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧苯基；3，5-二甲基苯基；2，3-二氯苯基；3-二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；3-甲基苯基；6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；6-甲氧基萘-2-基；2-联苯基；4-二甲基氨基苯基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5-二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-溴苯基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4-二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；5-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)-苯基；4-(N，N-二环丙基甲基氨基)-苯基；3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二环丁基-氨基苯基；3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；4-四氢吡喃-4-基氨基-苯基；联苯-3-基；4-溴苯基；3-(4-苯基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4-哌嗪-1-基苯基)-苯基；4-吗啉-4-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；2，4-二甲氧基苯基；2，5-二甲氧基苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；2-甲氧基苯基；2-氟苯基；4-甲基苯基；2，3-二甲氧基苯基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4-二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6-二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；3-(2-二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-溴-5-氟苯基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；4-氟-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基苯基；3-溴-5-氟苯基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1-甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；4-N，N-二基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3，4，5-二甲氧基苄基-氨基)苯基；3-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基氨基)苯基；3-(6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-甲基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；5-甲基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；4-甲基-3-吲哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(4-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；4-N，N-二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-正丙基-氨基)苯基；3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2-甲氧基乙基-氨基)吡啶-3-基]-苯基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3-二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；4-吗啉-4-基甲基苯基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；3-二氟甲氧基苯基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-氯-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；3-乙酰氨基苯基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄基氨基苯基；3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；4-吡咯-1-基苯基；4-N-苄基-N-甲基苯基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2-二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；或3-羟基甲基苯基。
(x)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是5-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；5-溴吡啶-3-基；5-甲基噻吩-2-基；2，6-二氯吡啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；
Figure GPA00001159165900762
苯并噻吩-3-基；5-溴-1H-吲唑-3-基；1H-吲哚-3-基；吡啶-2-基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；3-氯-9H-咔唑-7-基；2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；2-(4-吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶-4-基；2-环丙基吡啶-4-基；2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1-甲基吲哚-2-基；6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；1-甲基吲哚-3-基；9-甲基-9H-咔唑-3基；6-吗啉-4-基吡啶-2-基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；5-环丙基-1H-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；4-氯吡啶-2-基；6-氯-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；3-甲基吡啶-2-基；1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；吲哚-1-基；6-氟吡啶-2-基；3-苯基咪唑-1-基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；2-氯吡啶-4-基；吲哚-5-基；4-溴咪唑-1-基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；6-溴吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；2，4-二甲基噻唑-5-基；6-氯吡啶-3-基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；苯并噻吩-2-基；异喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；喹啉-4-基；3，5-二甲基噻唑-4-基；4，6-二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；6-异丙基氨基吡啶-3-基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；1-甲基吲唑-3-基；4-溴噻吩-2-基；4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；或5-甲基吡啶-3-基。
(xi)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是1-(4-F-苯基)环戊-1-基；2，3-二氢茚-2-基；3-甲氧基氯己基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-乙酰哌啶-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基；4，5，6，7-四氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-7-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；S-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；四氢吡喃-4-基；2-环丙基吡啶-4-基；2，2-二甲基环丙-1-基；2，2-二氟环丙-1-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；1，2，3，4-四氢萘-1-基；1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；1-苯基环丙-1-基；1-(4-Cl苯基)环丙-1-基；1-(2-F苯基)-环丙-1-基；1-(4-F苯基)环丙-1-基；1-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基)环己-1-基；1-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2-苯基乙基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；2-苯基环丙基；1，2，3，4-四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；1-(4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1-(2，4-二氯苯基)-环丙-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚-5-基；3R，5S-(5-苯基)哌啶-3-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；或四氢呋喃-3-基。
II.在另一实施方案中，式(I′)的化合物由以下结构表示：
III.在又一实施方案中，式(I′)的化合物由以下结构表示：
Figure GPA00001159165900772
IV.在又一实施方案中，式(I′)的化合物由以下结构表示：
Figure GPA00001159165900781
V.在又一实施方案中，式(I′)的化合物由以下结构表示：
Figure GPA00001159165900782
其中R是正丙基，正丁基，或异丁基。
VI.在又一实施方案中，式(I)的化合物，其中n是1，优选地，该化合物由以下结构表示：
Figure GPA00001159165900783
其中R是氢，甲基，正丙基，正丁基，异丁基，环丙基甲基，或-CH2CF(CH3)2，优选地氢，甲基或异丁基。
(a)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，一组化合物是其中X是-N-。
(b)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，另一组化合物是其中X是-CH-。
(c)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，又一组化合物是其中R1和R2是氢。
在组(c)中，一组化合物是其中X是-CH-的。
在组(c)中，另一组化合物是其中X是-N-的。
在组(c)和其中所含的组中，在一组化合物中Ar1是式(iv)的环，其中R5是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。
(d)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一组化合物是其中Ar1是式(I)的环，其中R3是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。
(e)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一组化合物是其中Ar1是式(II)的环。
(f)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一组化合物是其中Ar1是式(iii)的环，其中R4是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。
(g)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar1是式(iv)的环，其中R5是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。
在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在一组化合物中，X是-CH-
在独立地在组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，X是-CH-并且R1和R2是氢。
在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，X是-N-
在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，alk是-CH2-。
在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，alk是-CH(CH3)-。
在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，alk是-CH(异丁基)-。
(i)在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中，一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述的任选被取代的芳基。
在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的苯基或萘基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是3，5-二CF3苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3-氯苯基，2，6-二氯苯基，萘-1-基，3，4-亚甲基-二氧基苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，联苯-4-基，苯基，3，5-二氟苯基，4-甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，萘-2-基，3-甲氧基苯基，2-氯-5-溴苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，2-氯苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，3，5-二甲基苯基，2，3-二氯苯基，3-二甲基氨基苯基，3-氰基1苯基，3-氯-4，5-二甲氧基苯基，3-甲基苯基，6-甲氧基萘-2-基，3，5-二氯苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，萘-1-基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-苯甲酰苯基，4-异丁基苯基，或3-氟-4-苯基苯基。
(ii)在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中，另一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述任选被取代的杂芳基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的杂芳基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是5-甲基H-咪唑并[1，2-a]吡啶2-基，5-环丙基异噁唑-3-基，6-氯吡啶-2-基，5-氯噻吩-2-基，5-溴吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，2，6-二氯吡啶-4-基，咪唑-1-基，3，5-二甲基咪唑-1-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，苯并噻吩-3-基，5-溴-1H-吲唑-3-基，或1H-吲哚-3-基。
(iii)在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述任选被取代的环烷基或杂环基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的环烷基或杂环基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是1-(4-F-苯基)-环戊-1-基，3-甲氧基氯己基，四氢呋喃-2-基，1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基，环丙基，1-乙酰哌啶-4-基，1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基，1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基，或1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基。
(iv)在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是稠合的环烷基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，更优选地咔唑基，其是如发明内容所述任选被取代的。在这组中，一组化合物是其中Ar2是稠合的环烷基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，其任选被Ra或Rb取代，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是：
Figure GPA00001159165900811
(v)在独立地组(VI)，(a)(VI)，(b)(VI)，(c)(VI)，(d)(VI)，(E)(VI)，(f)(VI)和(g)(VI)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Rc独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。优选地，Ar2是芳基或杂芳基，其中每一个上述环被Ra或Rb取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基和Rb是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基其中Ra和Rb中的芳族或脂族环任选地被Rd或Re取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基。
在另一实施方案中，在这组中，Ar2是被Ra和Rb取代的芳基或杂芳基，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，和Rb是芳基，杂芳基，或杂环基，其中Rb中的芳族或脂族环被Rd或Re取代，其中Rd是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基和Re是任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。
(vi)在独立地组(VI)，(a)(VI)，(b)(VI)，(c)(VI)，(d)(VI)，(E)(VI)，(f)(VI)和(g)(VI)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选地芳基或杂芳基，其中每一个上述环任选地被Ra取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，或烷氧基；以及被Rb取代，其中Rb是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，或芳氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra和Rb中的芳族或脂族环任选地被Rd，Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，或氨基羰基。
(vii)在组(VI)(g)和其中所含的组中，在另一组中，Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选地芳基或杂芳基，更优选地芳基，其中每一个上述环任选地被Rb取代，其中Rb是烷基，卤素，卤烷基，或烷氧基；和被Rc取代，其中Rc是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，或芳氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Rb和Rc中的芳族或脂族环任选地被Rd或Re取代，其中Rd和Re独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，或羟基和被或Rf取代，其中Rf是任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。
(viii)在组(VI)(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是3，5-二CF3苯基；1-(4-F-苯基)环戊-1-基；3，4-二氯苯基；2，4-二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6-二氯苯基；萘-1-基；3，4-亚甲基二氧苯基；4-氯苯基；2，3-二氢茚-2-基；联苯-4-基；5-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶2-基；苯基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5-二氟苯基；5-溴吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基；2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧苯基；
Figure GPA00001159165900831
3，5-二甲基苯基；2，3-二氯苯基；3-二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6-二氯吡啶-4-基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基；环丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；
Figure GPA00001159165900832
6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-1H-吲唑-3-基；1H-吲哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-联苯基；4-二甲基氨基苯基；4，5，6，7-四氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5-二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；4-甲氧基-3-甲基苯基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；2-(4-吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4-二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；S-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)-苯基；4-(N，N-二环丙基甲基氨基)-苯基；四氢吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二环丁基-氨基苯基；3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-环丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯基；2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2-二甲基环丙-1-基；2，2-二氟环丙-1-基；
Figure GPA00001159165900841
2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氢吡喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1-甲基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1，2，3，4-四氢萘-1-基；联苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4-哌嗪-1-基苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-吗啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；6-吗啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；5-环丙基-1H-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；1-苯基环丙-1-基；1-(4-Cl苯基)环丙-1-基；2，4-二甲氧基苯基；2，5-二甲氧基苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；1-(2-F苯基)-环丙-1-基；1-(4-F苯基)环丙-1-基；1-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基)环己-1-基；4-氯吡啶-2-基；1-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2-苯基乙基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氯-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；3-甲基吡啶-2-基；1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；2-苯基环丙基(jeff需要立体化学)；2-氟苯基；1，2，3，4-四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；2，3-二甲氧基苯基；1-(4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1-(2，4-二氯苯基)-环丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4-二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6-二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；吲哚-1-基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2-二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基苯基；吲哚-5-基；3-溴-5-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚-5-基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1-甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；3R，5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3，4，5-二甲氧基苄基-氨基)苯基；3-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基氨基)苯基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；3-(6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-甲基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四氢呋喃-3-基；2，4-二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；6-氯吡啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(4-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；4-N，N-二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-正丙基-氨基)苯基；3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2-甲氧基乙基-氨基)吡啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3-二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；异喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基；4-吗啉-4-基甲基苯基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二氟甲氧基苯基；3，5-二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-氯-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；4，6-二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；3-乙酰氨基苯基；6-异丙基氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄基氨基苯基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯基；4-溴噻吩-2-基；4-N-苄基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2-二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羟基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。
(ix)在组(VI)(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，Ar2是3，5-二CF3苯基；3，4-二氯苯基；2，4-二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6-二氯苯基；萘-1-基；3，4-亚甲基二氧苯基；4-氯苯基；联苯-4-基；苯基；3，5-二氟苯基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧苯基；3，5-二甲基苯基；2，3-二氯苯基；3-二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；3-甲基苯基；6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；6-甲氧基萘-2-基；2-联苯基；4-二甲基氨基苯基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5-二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-溴苯基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4-二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；5-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)-苯基；4-(N，N-二环丙基甲基氨基)-苯基；3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二环丁基-氨基苯基；3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；4-四氢吡喃-4-基氨基-苯基；联苯-3-基；4-溴苯基；3-(4-苯基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4-哌嗪-1-基苯基)-苯基；4-吗啉-4-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；2，4-二甲氧基苯基；2，5-二甲氧基苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；2-甲氧基苯基；2-氟苯基；4-甲基苯基；2，3-二甲氧基苯基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4-二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6-二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；3-(2-二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-溴-5-氟苯基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；4-氟-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基苯基；3-溴-5-氟苯基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1-甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3，4，5-二甲氧基苄基-氨基)苯基；3-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基氨基)苯基；3-(6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-甲基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；5-甲基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；4-甲基-3-吲哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(4-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；4-N，N-二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-正丙基-氨基)苯基；3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2-甲氧基乙基-氨基)吡啶-3-基]-苯基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3-二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；4-吗啉-4-基甲基苯基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；3-二氟甲氧基苯基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-氯-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；3-乙酰氨基苯基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄基氨基苯基；3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；4-吡咯-1-基苯基；4-N-苄基-N-甲基苯基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2-二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；或3-羟基甲基苯基。
(x)在组(VI)(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是5-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；5-溴吡啶-3-基；5-甲基噻吩-2-基；
Figure GPA00001159165900891
2，6-二氯吡啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；
苯并噻吩-3-基；5-溴-1H-吲唑-3-基；1H-吲哚-3-基；吡啶-2-基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；3-氯-9H-咔唑-7-基；2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；2-(4-吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶-4-基；2-环丙基吡啶-4-基；2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1-甲基吲哚-2-基；6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；1-甲基吲哚-3-基；9-甲基-9H-咔唑-3基；6-吗啉-4-基吡啶-2-基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；5-环丙基-1H-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；4-氯吡啶-2-基；6-氯-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；3-甲基吡啶-2-基；1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；吲哚-1-基；6-氟吡啶-2-基；3-苯基咪唑-1-基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；2-氯吡啶-4-基；吲哚-5-基；4-溴咪唑-1-基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；6-溴吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；2，4-二甲基噻唑-5-基；6-氯吡啶-3-基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；苯并噻吩-2-基；异喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；喹啉-4-基；3，5-二甲基噻唑-4-基；4，6-二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；6-异丙基氨基吡啶-3-基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；1-甲基吲唑-3-基；4-溴噻吩-2-基；4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；或5-甲基吡啶-3-基。
(xi)在组(VI)(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是1-(4-F-苯基)环戊-1-基；2，3-二氢茚-2-基；3-甲氧基氯己基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-乙酰哌啶-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基；4，5，6，7-四氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-7-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；S-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；四氢吡喃-4-基；2-环丙基吡啶-4-基；2，2-二甲基环丙-1-基；2，2-二氟环丙-1-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；1，2，3，4-四氢萘-1-基；1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；1-苯基环丙-1-基；1-(4-Cl苯基)环丙-1-基；1-(2-F苯基)-环丙-1-基；1-(4-F苯基)环丙-1-基；1-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基)环己-1-基；1-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2-苯基乙基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；2-苯基环丙基；1，2，3，4-四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；1-(4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1-(2，4-二氯苯基)-环丙-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚-5-基；3R，5S-(5-苯基)哌啶-3-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；或四氢呋喃-3-基。
一般合成方案
本发明的化合物可以通过如下所示的反应方案中描述的方法来制备。
用于制备这些化合物的原材料和试剂，或者可获自工业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)，Bachem(Torrance，Calif.)，或Sigma(St.Louis，Mo.)或者是通过本领域技术人员已知的方法按照文献中所述的程序来制备的，所述文献例如是Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′sChemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，4th Edition)and Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案仅仅举例说明了可以合成本发明的化合物的一些方法，并且参考此公开内容可以进行这些方案的各种变化并且这些变化将被建议给本领域技术人员。原材料和中间体，和反应的最终产物可以被分离和提纯，如果期望的话，使用常规方法，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色层分离等。这样的材料可以使用常规方式来表征，包括物理常量和光谱数据。
除非相反说明，本文中所述的反应在大气压力在约-78℃-约150℃，更优选地约0℃-约125℃和最优选在大约室温(或环境温度)，例如，约20℃发生。
如以下方案A中所述，可以制备式(I)的化合物：
方案A
Figure GPA00001159165900921
式(I)的化合物可以通过用式2的酸或酸衍生物，即Z是羟基或合适的离去基团如卤素、咪唑基等，和如发明内容中限定的其它基团，偶联式1的氨基化合物来合成。反应是在有机合成领域技术人员已知的偶联剂的存在下进行的。当Z是羟基时，偶联反应可以使用偶联剂如EDCI/HOBT，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和氯二吡咯烷碳鎓六氟磷酸盐(PyCIU)来进行(例如参见，Han，S-Y.；Kim，Y-A.Tetrahedron 20054，60(11)，2447-67)。当Z是卤素时，反应是在非亲核胺如三乙胺、吡啶等的存在下进行的。酰基氯(Z是氯)，其是原位由相应的酸使用草酰氯或者亚硫酰氯制备的。
式1的化合物或者是市售可得的或者它们可以通过本领域众所周知的方法合成。典型的程序显示如下，使用有机合成领域技术人员众所周知的条件，用芳基卤化物IV和VII Suzuki偶联合适的芳基硼酸或硼酸酯V和VI，参见
Figure GPA00001159165900922
式3的杂芳基溴化物，其中Ar1是如发明内容中限定的，可以在Suzuki偶联反应条件下与式4的硼酸化合物偶联而提供式1的化合物。原材料3和4是市售可得的或者根据文献程序来制备。
式2的化合物也是市售可得的或者可以通过本领域众所周知的方法合成。例如，式2的化合物，其中n是1并且alk是被取代的亚甲基，可以通过使用强碱如二异丙基氨基化锂(LDA)，烷基化芳基乙酸来制备(参见例如Advanced Organic chemistry，Jerry March，John Wiley&sons，1985，3rd ed)。
实用性
本发明的化合物是γ-分泌酶调节剂并且由此可用于治疗阿尔茨海默病。
测试
使用描述于以下生物学实施例1和2中的体外和体内分析可以测试本发明的化合物的γ-分泌酶调节活性。
给药和药物组合物
一般说来，本发明的化合物将通过任何给药起类似作用的药剂的被接受的方式以治疗有效量来给药。治疗有效量的式(I)的化合物可以是约0.01-约500mg每kg患者体重每天，其可以以单次或多次剂量给药。优选地，剂量水平将是约0.1-约250mg/kg每天；更优选地约0.5-约100mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0.01-约250mg/kg每天，约0.05-约100mg/kg每天或约0.1-约50mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是约0.05-约0.5、约0.5-约5或约5-约50mg/kg每天。
对于口服来说，组合物优选地以含约1.0-约1000毫克的活性成分，特别地约1.0，5.0，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供。本发明的化合物，即活性成分，的实际数量将取决于许多因素，如待治疗的疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状态，待使用的化合物的效力，给药途径和形式，和其它因素。
一般说来，本发明的化合物将通过以下途径中的任一个以药物组合物的形式给药：口服，全身性(例如经皮、鼻内或栓剂)，或肠胃外(例如肌内、静脉或皮下)给药。给药的优选方式是使用合宜的每日剂量制度的口服，这可以根据痛苦度来调节。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它适当的组合物的形式。
制剂的选择取决于各种的因素如药物给药的方式(例如，对于口服来说，优选的是以片剂、丸剂或胶囊的形式的制剂)和药物物质的生物利用率。最近，基于生物利用率可以通过提高表面面积，即降低粒径来增加的原理，已经特别地为显示出差的生物利用率的药物开发了药物制剂。例如，美国专利No.4,107,288描述了具有尺寸为10至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质担载在高分子的交联基质上。美国专利No.5,145,684描述了生产药物制剂，其中药物物质在表面改性剂的存在下被研磨成纳米颗粒(平均粒度为400nm)并随后分散在液体介质中而得到显示出明显高的生物利用率的药物制剂。
一般说来，组合物包括式(I)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂是无毒的、辅助给药并且没有不利地影响式(I)的化合物的治疗益处。这样的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或，在气溶胶组合物的情况下，气体赋形剂，其通常是本领域技术人员可得的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种的油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。优选的液体载体，特别地对于可注射的溶液来说，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇。
压缩气体可以用于以气溶胶形式分散本发明的化合物。适用于该目的的惰性气体是氮气，二氧化碳等。
其他适合的药物赋形剂和它们的制剂描述于以下文献中：Remington′s Pharmaceutical Sciences，编者E.W.Martin(MackPublishing Company，18th ed.，1990)。
制剂中化合物的含量可以在本领域技术人员所使用的全部范围内变化。一般地，制剂将包含，基于重量百分数(wt％)，约0.01-99.99wt％的式(I)的化合物，基于全部制剂，而剩余部分是一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物的含量为约1-80wt％。
实施例
给出式(I)的化合物和中间体(参考)的以下制备使得本领域技术人员能够更清楚理解和实践本发明。它们不应被理解为对本发明的范围进行限制，但是仅仅是其的举例说明和代表。
使用以下缩写：
AcOH，HOAc          -    乙酸
AIBN                -    2，2′-偶氮二异丁腈
CH3CN，ACN，MeCN    -    乙腈
Aq.                 -    含水的
NH3                 -    氨
NH4Cl               -    氯化铵
NH4OH               -    氢氧化铵
BH3                 -    甲硼烷
BH3SMe2             -    甲硼烷-二甲硫络合物
Br2                 -    溴
CCl4                -    四氯化碳
CHCl3               -    氯仿
DBU                 -    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM，CH2Cl2         -    二氯甲烷
Et2O                -    二乙醚
DMAP                -    4-(二甲基氨基)吡啶
Me2NH               -    二甲胺
DAST                -    二乙基氨基三氟化硫
DPPA                -    二苯基磷酰叠氮化物
DMF                 -    二甲基甲酰胺
DMSO                -    二甲亚砜(亦称甲基亚砜)
DPPF                -    1，1′-双(二苯基膦基
                         (diphenylphosphino))二茂铁
EtOAc              -     乙酸乙酯
EDC                -     (3-二甲基氨基-丙基)-乙
                         基-碳二亚胺-HCl盐
EtOH               -     乙醇
HCO2H        -    甲酸
g            -    克
GC           -    气相色谱
h            -    小时
HATU         -    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-+
                  四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl          -    氢氯酸
H2           -    氢气
HOAt         -    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt         -    1-羟基苯并三唑
H3PO4        -    磷酸
H2SO4        -    硫酸
IPA，iPrOH   -    异丙醇
DIPEA，DIEA  -    二异丙基乙基胺
ISCO(柱色谱) -    使用Teledyne ISCO液相色谱
                  系统的柱色谱法
K2CO3        -    碳酸钾
KOtBu        -    叔丁醇钾
LAH          -    氢化锂铝
LDA          -    二异丙基氨基化锂
LiOH         -    氢氧化锂
LHMDS        -    双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，
                  Li(NSiMe3)2
MTBE         -    甲基叔丁基醚
MeOH         -    甲醇
mL           -    毫升
min          -    分钟
MgSO4        -    硫酸镁
Na2SO4       -    硫酸钠
NBS          -    N-溴代琥珀酰亚胺
N2           -    氮气
NMM          -    N-甲基吗啉
NMP        -    1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C       -    钯/碳
Pd(OH)2    -    氢氧化钯
Pd(OAc)2   -    乙酸钯
KCN        -    氰化钾
KOH        -    氢氧化钾
RP-HPLC    -    反相高压液相色谱法
RT         -    室温
SiO2       -    二氧化硅
NaOAc      -    乙酸钠
NaN3       -    叠氮化钠
NaHCO3     -    碳酸氢钠
NaBH4      -    氢化硼钠
NaBH(OAc)3 -    三乙酰氧基硼氢化钠
NaOH       -    氢氧化钠
Na2SO4     -    硫酸钠
PYBOP      -    苯并三唑-1-基-氧基
                三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
SOCl2      -    亚硫酰氯
TBAF       -    氟化四丁铵
TBTU       -    O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-
                四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA，Et3N  -    三乙胺
TFA        -    三氟乙酸
THF        -    四氢呋喃
TLC        -    薄层色谱
TsCl       -    甲苯磺酰氯
TsOH       -    甲苯磺酸
TEA，Et3N  -    三乙胺
PPh3       -    三苯膦
H2O        -    水
RT，rt     -    室温
实施例
给出式(I)的化合物和中间体(参考)的以下制备使得本领域技术人员能够更清楚理解和实践本发明。它们不应被理解为对本发明的范围进行限制，但是仅仅是其的举例说明和代表。
参考A
合成4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(11.7g，53.5mmol)，4-溴-2-甲基吡啶(9.20g，53.5mmol)，Na2CO3(2.83g，26.7mmol)/50mLMeCN/50mLH2O溶液中添加Pd(PPh3)4(1.85g，1.60mmol)，和在130℃使反应混合物回流15小时。使溶液冷却，通过过滤收集固体，浓缩残余物并且用乙酸乙酯萃取。蒸发乙酸乙酯溶液并且将残余物与从过滤中获得的固体合并。使用25％EtOAc/CH2Cl2，使粗材料经受硅胶色层分离，得到4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺。
参考2
合成3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺
步骤1
将4-溴-3-甲氧基苯胺(3.70g，18.3mmol；Aldrich)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40ml，500mmol)中并且添加三乙胺(2.68ml，19.2mmol)。添加乙酸酐(1.81ml，19.2mmol)并且搅拌反应混合物5小时。用水稀释反应混合物并且用二乙醚萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤和用己烷(hexames)稀释。浓缩该层至最小体积，过滤所得的浆液并且用己烷洗涤，得到N-(4-溴-3-甲氧苯基)乙酰胺，淡桃色固体。
步骤2
将N-(4-溴-3-甲氧苯基)乙酰胺(700mg，3mmol)和(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(400mg，3mmol；Asymchem)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(22ml，220mmol)和乙醇(6.3ml，110mmol)中。向该混合物中添加溶于水(9.7ml，540mmol)的碳酸钠水溶液(920mg，8.7mmol)。使反应混合物脱气并随后添加四(三苯膦)钯(0)(200mg，0.1mmol)。再次使反应混合物脱气并随后将其置于在95℃预热的油浴中。2小时后，冷却反应混合物并且添加溶于水的第二剂量的4-吡啶硼酸和碳酸钠并且使反应混合物脱气。添加第二剂量的四(三苯膦)钯(0)并且再次使反应混合物脱气和将其置于在95℃预热的油浴中过夜。冷却反应混合物并且在真空条件下除去挥发物。用水和DCM稀释混合物。相分离后，再萃取水5次以便完全从水中取出产物。合并DCM，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩和在硅胶柱上使用10-30％丙酮/DCM洗脱来提纯，得到N-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)乙酰胺。
步骤3
将N-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)乙酰胺(570mg，0.0024mol)溶解在乙醇(11ml，0.19mol)和2M的氢氧化钠/水(9.4ml)中并且在氮气下在油浴中在70℃加热反应混合物过夜。除去挥发物并且所得的混合物用水和DCM稀释。分离各相并且用DCM萃取水另外两次。DCM层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩成粗制的深色残余物，其在硅胶柱上提纯，用0-8％MeOH/DCM洗脱，来分离3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺，其通过重结晶可进一步提纯。
参考3
合成4-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯胺
步骤1
将1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(4.5g，0.019mol；Alfa Asear)、(2-氯吡啶-4-基)硼酸(3.10g，0.0197mol；Combi-Blocks)、和四(三苯膦)-钯(0)(1.9g，0.0016mol)添加到烧瓶并且用氮气吹扫烧瓶。添加1，2-二甲氧基乙烷(150ml，1.4mol)并且使溶液脱气。将碳酸铯(19g，0.060mol)溶解在水(70.6ml，3.92mol)中并且该溶液被添加到该反应混合物并且再次使反应混合物脱气。加热暗红色浆液至回流(油浴，在95℃)并且固体全部在溶液中。在回流下加热反应混合物18小时并随后冷却过夜并且在室温下保持过周末。在真空条件下除去挥发物并且用DCM和补给水稀释所得的浆液并且置于分液漏斗中。分离各相并且用DCM萃取水另外两次。合并DCM层，用Na2SO4干燥并且浓缩至褐红色固体。向其中添加MTBE并且研磨混合物并随后减体积而得到浆液。浆液在冰浴中冷却，过滤并且用1∶1MTBE/己烷清洗并随后用己烷清洗，得到2-氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶。来自上述结晶的滤液被浓缩成暗红色固体(3.5g)并且装在6g硅胶(DCM)上并且通过柱色谱法(用15-55％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)提纯而得到副产物。
步骤2
将2-氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(4.11g，13.2mmol)溶解在四氢呋喃(40ml，500mmol)和水(20ml，1mol)中，添加甲酸铵(20g，300mmol)、和铁(9g，200mmol)。加热反应混合物至回流(油浴，在82℃)2小时并随后冷却至室温。通过TLC(50％乙酸乙酯/己烷)分析反应混合物并且原材料被消耗了。
除去挥发物并且混合物用DCM稀释并且滤过硅藻土-545，用DCM清洗。添加水并且分离各相。使用随后的DCM萃取来分离产物，尽管混合物是少许乳液的。粗产物(3.18g)被装在硅胶(6.2g)上并且通过柱色谱法提纯，用15-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，而得到4-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯胺。
参考4
合成3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)苯胺
步骤1
在25℃向3，甲氧基-4-溴硝基苯(5g，0.026mol)/DMF(50ml)的搅拌溶液添加4-甲基咪唑(32g，0.038mol)、CuI(0.49g，0.0026mol)和Cs2C03(21g，0.065mol)。在这一温度搅拌反应混合物30分钟。向该2，4-二甲基中添加庚3，5-二酮(催化)并且在90℃搅拌过夜。(来自Buchwald group J.Am.Chem.Soc.，2006，128，8742-8743的改进程序).反应被冷却，在乙酸乙酯(200ml)和水之间分配。用乙酸乙酯(200ml)萃取含水部分。合并有机层，用硫酸钠干燥并且在真空条件下浓缩。通过柱色谱法提纯产物，使用硅胶(100-200目)和0-2％甲醇、二氯甲烷(作为洗脱液)，获得2.1g的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
步骤2
在氮气气氛下向1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(3.5g，0.0150mol)/乙醇(45ml)的搅拌溶液添加10％Pd/C(1.6g，0.0015mol)。然后使用氢气球，施加氢气气氛。通过TLC监控反应过程。使反应混合物通过硅藻土，滤液被蒸发掉。从二氯甲烷和戊烷中重结晶所获得的固体，而获得标题化合物。
参考5
合成2-(3-氟苯基)丙酸
在-50℃向二异丙胺(1mL，10mmol)/THF(3ml)溶液中从注射器滴加丁基锂，1.6M/己烷(6mL，10mmol)。在搅拌30分钟下，将溶液升温至0℃，添加3-氟苯基乙酸(0.75g，5mmol)/THF(5ml)溶液。在室温搅拌30分钟后，添加碘甲烷(0.6mL，10mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时，用1N HCl溶液稀释，和用DCM萃取。DCM层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩而得到2-(3-氟苯基)丙酸，其被使用而无需进一步提纯。
参考6
合成4-甲基-2-间甲苯基戊酸
向间甲苯基乙酸(500mg，3.329mmol)(与甲苯共沸的)/2ml的无水甲苯溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1.0M溶液/四氢呋喃(8.3ml的1N溶液/THF)。在室温搅拌20分钟后，滴加1-碘-2-甲基丙烷(674μL，3.662mmol)。10分钟后，用2N HCl使反应猝灭至pH＝2，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，滤过硅胶垫而得到粗制的4-甲基-2-间甲苯基戊酸，无色的油。粗产物被使用而无需进一步提纯。
参考7
合成2-(3-溴-5-氯苯基)丙酸
步骤1
在可靠的氮气流动下，厚壁烧瓶装上氢化钠(9.5g，239mmol)(60％油分散体)/NMP(75ml)。滴加2-氰基乙酸乙酯(27g，239mmol)。搅拌反应混合物直到观察到不再有鼓泡。1-溴-3-氯-5-氟苯(10.00g，48mmol)被添加到该反应混合物。烧瓶被加盖并且加热反应混合物到115℃。15小时后，反应混合物被冷却并且用水稀释。用2N HCl将反应混合物的pH值调节到3并且用醚萃取。合并有机层并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水并随后用盐水洗涤。有机层然后用硫酸钠干燥并且在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用5-40％EtOAc/己烷的梯度，而得到2-(3-溴-5-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(10.00g，69％收率)，白色半固体。
步骤2
在室温在氮气下，TBAF 1M THF溶液(73mL，73mmol)被添加到2-(3-溴-5-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(10.00g，33mmol)/DMSO(50ml)溶液。10分钟搅拌后，慢慢地添加碘甲烷(7.2mL，116mmol)至反应中。搅拌反应混合物30分钟并随后倒入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水并随后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，蒸发和在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用5-30％EtOAc/己烷的梯度，而得到油状2-(3-溴-5-氯苯基)-2-氰基丙酸乙酯(9.0g，86％收率)，其静置时变为白色固体。
步骤3
将2-(3-溴-5-氯苯基)-2-氰基丙酸乙酯(9g)悬浮在2N NaOH(100ml)中并且加热混合物到100℃。15小时后，反应被冷却并且在冷却下用5N HCl调节到pH＝2。用EtOAc萃取混合物。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水并随后用盐水洗涤。然后有机层用硫酸钠干燥，和蒸发而得到2-(3-溴-5-氯苯基)丙酸，白色固体。
参考7
合成(±)-2-(3-溴-5-甲基苯基)丙酸
步骤1
在氮气气氛下，向KOt-Bu(14.8g，133mmol)/1，4-二氧杂环己烷(200ml)的悬浮液顺序地添加氰基乙酸乙酯(6g，53mmol)和3，-5-二溴甲苯(26.5g，106mmol)，产生黄色悬浮液。然后添加Pd(OAc)2(240mg，1.1mmol，2％)和DPPF(1.18g，2.1mmol)/1，4-二氧杂环己烷(4-mL)的预制备溶液。在70℃加热所得的混合物1小时，此时反应混合物的气相色谱(GC)分析表示氰基乙酸乙酯完全消耗。将反应混合物冷却至室温并且添加甲基碘(12ml，187mmol)。在环境温度搅拌所得的混合物16小时，GC分析表示2-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氰基乙酸乙酯的完全消耗。然后添加己烷(100ml)并且所得的悬浮液被通过过滤。浓缩滤液，通过柱色谱(SiO2，100％己烷至10％EtOAc/己烷)提纯而得到2-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氰基丙酸乙酯，无色的油。
步骤2
2-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氰基丙酸乙酯(8.23g，28mmol)/二氧己环(27mL)的混合物与浓HCl(25mL，306mmol)合并并且加热反应混合物至100℃过夜。通过气相色谱法监控反应。完全反应后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3中和，用乙酸乙酯稀释并且分离各层。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层并且用饱和氯化钠洗涤。通过快速硅胶色谱提纯粗制材料，使用0-10％己烷/乙酸乙酯梯度，而得到2-(3-溴-5-甲基苯基)丙腈，外消旋混合物。
步骤3
2-(3-溴-5-甲基苯基)丙腈(2730mg，12182μmol)与2N氢氧化钠(22ml，43856μmol)合并并且被加热到100℃过夜。使反应混合物冷却至室温。添加1N HCl使pH为2-4。析出(crashed out)白色固体，其被过滤，然后在DCM中吸收，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩和干燥而得到2-(3-溴-5-甲基苯基)-丙酸。使用粗制材料而没有提纯。
参考8
合成2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)丙酸
步骤1
在氮气气氛下在微波小瓶中向氢化钠，60％在矿物油中的分散体(572mg，14.9mmol)/NMP(5ml)的浆液中慢慢地添加氰基乙酸乙酯(1.59mL，14.9mmol)。搅拌溶液直到H2析出已经停止。1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.21g，4.98mmol)被添加到小瓶，其然后被密封。在110℃搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，与水和足量的2NHCl混合而使pH为2-3并且用醚萃取产物。合并有机层，干燥(Na2SO4)并且浓缩。粗产物通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(40g)色谱分离，用0％至30％EtOAc/己烷的梯度洗脱，而得到2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氰基乙酸乙酯(908mg，54％收率)，无色的油。
步骤2
在95-100℃加热2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氰基乙酸乙酯(905mg，2.69mmol)/氢氧化钠水溶液(538mg，13.5mmol/10ml的水)的混合物6小时。冷却反应混合物并且添加足量的2N HCl以使pH为2-4。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤，干燥而得到2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯乙酸，灰白色固体。
步骤3
在0℃向2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酸(283mg，1.0mmol)/THF(5ml)溶液中滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/THF(2.3mL，2.3mmol)。搅拌30分钟后，移去冷却浴并且逐渐地升温反应混合物至室温。然后滴加碘甲烷(75μL，1.2mmol)。在室温搅拌反应混合物4小时。添加5N HCl水溶液来调节pH至1。用EtOAc萃取产物并且合并的有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。粗产物通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(40g)色谱分离，用0％至60％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-丙酸(52mg，18％收率)，灰白色固体。
参考9
合成2-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)丙酸
步骤1
向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g，26mmol)、DAST(10g，65mmol)、和DCM(2ml)溶液中添加1滴MeOH。在室温下搅拌所得的混合物过夜。通过滴加反应混合物(通过pippet)至强力搅拌的水烧瓶，猝灭反应。所得的混合物用EtOAc稀释，通过分液漏斗分离两相层。有机层用硫酸钠干燥和蒸发，得到1-(二氟甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯。
步骤2
加热1-(二氟甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(6.6g，31mmol)、2-氰基丙酸乙酯(16g，124mmol)、和碳酸铯(40g，124mmol)/31ml的DMF溶液至100℃过夜。反应混合物用DCM萃取并且将有机层用水和盐水洗涤而除去DMF。有机层被干燥、浓缩和通过Biotage提纯残余物(0-10％MeOH/DCM)。然后将分离的材料悬浮在过量的1N NaOH溶液中并且加热所得的混合物至105℃并且搅拌2天。用浓HCl酸化反应混合物并且用DCM和EtOAc萃取，得到2-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-苯基)丙酸。
参考10
合成2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基戊酸
在N2下向2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酸(1g，6mmol)/THF溶液中添加LHMDS(13mL，13mmol)。在室温下搅拌所得的混合物1小时，然后添加1-碘-2-甲基丙烷(0.6mL，6mmol)。在室温下搅拌反应混合物直到反应完成。用1N HCl猝灭反应混合物并且用DCM萃取。通过Biotage提纯(0-10％MeOH/DCM)得到标题化合物。
参考11
合成5-氨基-2-(2-甲基吡啶-4-基)苄腈
步骤1
向用氮气吹扫的磷酸钾水合物(2.3g，9.9mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(1.2g，8.8mmol)、2-溴-5-硝基苯甲腈(1.0g，4.4mmol)/二氧己环(45ml)和水(9ml)的混合物中添加双(二叔丁基苯基膦)-二氯钯催化剂(0.096g，0.15mmol)。加热反应混合物至100℃过夜。反应混合物被稀释(以)饱和Na2CO3和EtOAc。分离有机相。用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取水相3次。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(25-100％，然后100％EtOAc-己烷)得到2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-硝基苯甲腈，棕褐色固体(0.67g，64％)。
步骤2
用氢气球吹扫2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-硝基苯甲腈(0.67g，2.8mmol)、EtOH(22ml)、CH3CN(8ml)和钯，10wt％/活性碳(0.30g)的混合物并且在室温搅拌。使催化剂滤过硅藻土并且用DCM洗涤和在真空中浓缩该滤液而得到5-氨基-2-(2-甲基吡啶-4-基)苄腈，浅黄色固体(0.59g，100％)。
参考13
合成2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸
步骤1
向2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)乙酸(1.03g，4.30mmol)/MeOH(2.0ml)、THF(2ml)和甲苯(10ml)溶液中滴加三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，2.0M/己烷(2.58mL，5.17mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟。在真空中浓缩溶液而得到2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)乙酸甲酯，白色固体，其被直接用于下一步(1.09g，100％)。
步骤2
在0℃向2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)乙酸甲酯(1.40g，5.5mmol)/THF(10ml)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1.0M溶液/THF(7.2mL，7.2mmol)。搅拌反应混合物30分钟，添加碘甲烷(0.45mL，7.2mmol)，再继续搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，用NaHCO3稀释并且用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯粗制品(0-20％EtOAc-己烷10分钟，然后20-25％EtOAc-己烷15分钟)而得到2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸甲酯，粘性油(0.55g，37％)。
步骤3
向2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸甲酯(0.55g，2.1mmol)/THF∶MeOH∶H2O(10ml，3∶1∶1)混合溶剂的混合物中添加氢氧化锂水合物(0.43g，10.0mmol)。在rt搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩粗制品。添加2N HCl直到pH＝2，随后添加二乙醚。通过过滤收集沉淀物并且用水洗涤和在真空烘箱中干燥过夜而得到2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸，棕褐色固体(0.32g，61％)。
参考14
合成2-(3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸
步骤1
向2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(0.60g，3.48mmol)/CH3CN(10ml)和DMF(5ml)的混合物中添加2-溴丙酸甲酯(0.43mL，3.83mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.21mL，6.97mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(20-50％CH3CN-CH2Cl2)提纯粗制品得到2-(3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸甲酯，褐色粘性的固体(0.88g，98％)。
步骤2
向2-(3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸甲酯(0.80g，3.1mmol)/THF∶MeOH∶H2O(10ml，3∶1∶1)的混合溶剂的混合物中添加氢氧化锂水合物(0.52g，12mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时并且在真空中浓缩。添加2N HCl直到pH＝2并随后添加二乙醚。沉淀物被过滤，用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜而得到2-(3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸，棕褐色固体(0.64g，85％)。
参考15
合成2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酸
向3-溴苯基乙酸(3.00g，14mmol)(与甲苯共沸的)/2ml的无水甲苯溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1.0M溶液/四氢呋喃(32ml的1N溶液/THF)。在室温搅拌20分钟后，滴加1-碘-2-甲基丙烷(2mL，15mmol)。10分钟后，用2N HCl猝灭反应混合物至pH＝2，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。CC(SiO2，DCM至DCM/EtOAc＝10∶1至4∶1至2∶1)得到2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酸(3.43g，91％收率)，无色的油，其静置过夜时变成灰白色固体。
实施例1
合成(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺
4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(50mg，0.27mmol)/NMP(0.5ml)溶液被添加到(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(69mg，0.30mmol)、HATU(115mg，0.30mmol)、DIEA(0.81mmol，144uL)、和NMP(0.9ml)溶液。摇动反应混合物24小时并且直接由制备HPLC提纯(10-60％CH3CN/H2O，用0.1％TFA来改性)而得到(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，TFA盐。[M+1]＝397.
实施例2
合成2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901072
2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)丙酸(110mg，384μmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(77mg，418μmol)/DMF(10ml)被添加(到)HOBT(40mg)和EDC0.14g(2eq)。搅拌反应混合物18小时。添加乙酸乙酯并且将有机层用盐水洗涤，用Na2CO3干燥和蒸发。粗产物的柱色谱分离提纯(40-70％EtOAc/己烷)得到标题化合物。
实施例3
合成4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-间甲苯基戊酰胺
Figure GPA00001159165901073
4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(260mg，1.411mmol)、4-甲基-2-间甲苯基戊酸(378mg，1.835mmol)、PYBOP(1175mg，2.258mmol)和二异丙基乙胺(737μL，4.234mmol)/0.5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷＝2∶1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM至DCM/EtOAc＝4∶1至3∶1至2∶1至1∶1)得到4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-间甲苯基戊酰胺(450mg，85.6％收率)，灰白色胶。MS(ESI，正离子)m/z：373(M+1).
实施例4
合成2-(3-溴-5-氯苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901081
在氮气下在室温搅拌2-(3-溴-5-氯苯基)丙酸(8.00g，30mmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(5.6g，30mmol)、TBTU(11g，33mmol)和TEA(6.3mL，46mmol)/DMF(30ml)的混合物过夜。用水稀释反应混合物和用DCM萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水并随后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层并且在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用0-3％MeOH/乙酸乙酯的梯度，而得到2-(3-溴-5-氯苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固体。
实施例5
合成2-(3-氯-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901082
小瓶装上2-(3-溴-5-氯苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(0.140g，0.33mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(0.151g，0.419mmol)、碳酸钠(0.064g，0.65mmol)、四(三苯膦)钯(0.0175g，0.016mmol)、水(0.4ml)和二氧己环(3.6ml)。小瓶被加盖并且加热反应到70℃。2小时后，反应混合物被冷却并且用乙酸乙酯和水稀释。将有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水并随后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，还原并且在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用40至100％EtOAc/己烷的梯度，而得到Boc保护的产物。该产物被吸收在DCM(3ml)中并且用TFA(1.5ml)处理。搅拌反应混合物过夜。在真空条件下除去挥发物并且残余物在饱和碳酸氢钠和DCM中吸收。浓缩有机部分并且通过RP-HPLC提纯，使用5％ACN 0.1％TFA至95％ACN 0.1％TFA/水0.1％TFA的梯度。用氢氧化铵中和纯级分，在减压除去挥发物。析出(crashed out)水层的固体被滤出，用水洗涤并且在真空烘箱中干燥而得到2-(3-氯-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固体。
实施例6
合成2-(3-氯-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901091
透明的微波小瓶装上2-(3-溴-5-氯苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(0.150g，0.349mmol)、1-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.0981g，0.419mmol)、四(三苯膦)钯(0.0202g，0.0175mmol)、碳酸钠(0.349mL，0.698mmol)和二氧己环(4ml)。小瓶被冲入氮气并且加盖。小瓶在Personal Chemistry SmithSynthesizer中加热至110℃达10分钟。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。将有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水并随后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，还原并且通过RP-HPLC提纯，使用5％ACN 0.1％TFA至95％ACN 0.1％TFA/水0.1％TFA的梯度。用氢氧化铵中和纯级分，在减压除去挥发物。析出(crashed out)水层的固体被滤出，用水洗涤并且在45度在真空烘箱中干燥而得到2-(3-氯-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固体。
实施例7
合成(±)-2-(3-甲基-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
2-(3-溴-5-甲基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(129mg，315μmol)、叔丁醇钠(75.7mg，788μmol)、2-双环己基膦基-2′，6′-二甲氧-1，1′-联苯(12.9mg，31.5μmol)、和1-(吡啶-2-基)哌嗪(55.2μL，378μmol)/甲苯与三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)(14.4mg，15.8μmol)结合。小瓶被置于Ar(g)下并且被加热到80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，滤过微孔过滤器，通过快速硅胶色谱提纯而得到标题化合物，外消旋混合物。
实施例8
合成(±)-2-(3-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901102
磷酸钾水合物(215mg，0.934mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(171mg，1.246mmol)、2-(3-溴-5-甲基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(170mg，0.415mmol)/二氧己环(0.75ml)和水(0.25ml)的混合物用氩气吹扫并随后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(44.1mg，62.3μmol)。加热反应混合物至100℃过夜并随后冷却至室温，滤过微孔过滤器，和通过快速硅胶色谱提纯，使用1.5-4.5％MeOH/DCM梯度，而得到标题化合物，外消旋混合物。
实施例9
合成2-(7-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺
向4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(540mg，2.93mmol)和三乙胺(1.22mL，8.79mmol)/DCM(5ml)的溶液添加2-溴丙酰氯(0.274mL，2.64mmol)。搅拌10分钟后，添加7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(808mg，3.81mmol)。搅拌反应混合物过夜，用DCM稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥。过滤和浓度后，通过硅胶快速柱色谱(用CM∶EtOAc∶MeOH，4∶1∶0.1洗脱)获得标题化合物，黄色油。MS m/z：450(M+1).
实施例10
合成2-(7-(2-甲基吡啶-4-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
用氮气使微波反应容器中的2-(7-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(275mg，0.61mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(125mg，0.916mmol)和磷酸钾(907mg，4.27mmol)/甲苯(3ml)的混合物脱气30秒。添加Pd催化剂[(tBu)2PPh]2PdCl2(34mg，55μmol)，密封反应容器并且在90℃搅拌反应混合物1小时。在较低压下除去溶剂，用水(20ml)稀释残余物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。过滤和浓度后，通过硅胶快速柱色谱(用DCM∶EtOAc∶MeOH，4∶1∶0.1洗脱)获得期望的产物，一种半固体。MS m/z：463(M+1).
实施例11
合成2-(4-(异丙基氨基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
步骤1
在室温搅拌2-(4-硝基苯基)丙酸(1.36g，6.97mmol)、CH2Cl2(16ml)、草酰氯(2.44mL，27.9mmol)和2滴的DMF的混合物过夜。在真空中浓缩粗制的2-(4-硝基苯基)丙酰氯，在真空干燥而得到2-(4-硝基苯基)丙酰氯，其直接用于下一步。
步骤2
在室温搅拌4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.59g，3.2mmol)、CH2Cl2(11ml)、2-(4-硝基苯基)丙酰氯(0.75g，3.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.4mmol)的混合物过夜。用Na2CO3(50ml)稀释反应混合物并且用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(0-100％，然后100％EtOAc-己烷)得到N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺，灰白色固体(0.93g，81％，两步)。
步骤3
将N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺(0.44g，1.2mmol)、EtOH(12ml)和钯(10wt％/活性碳，65mg，0.061mmol)的混合物连接到氢气球并且在室温搅拌3小时。使粗制物滤过硅藻土并且在真空中浓缩该滤液。获得2-(4-氨基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固体(0.40g，99％)。
步骤3
在室温向2-(4-氨基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(100mg，0.30mmol)、丙酮(0.044ml，0.60mmol)、和ClCH2CH2Cl(2ml)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后用饱和Na2CO3稀释并且用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(0-10％MeOH-CH2Cl2)得到2-(4-(异丙基氨基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，白色固体。通过反相制备HPLC(Phenomenex GeminiC18 5mm 100x30mm，5％-70％CH3CN(0.1％TFA)-水(含0.1％TFA)，10分钟，30mL/min)进一步提纯产物而得到它，，白色固体(78mg，69％)。MS(M+1)：374.
实施例12
合成N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-丙酰胺
Figure GPA00001159165901131
步骤1
在0℃向2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(1.00g，5.83mmol)/THF(10ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1.0M/THF(13.4mL，13.4mmol)溶液。搅拌反应混合物30分钟。滴加碘甲烷(0.44mL，6.99mmol)并且移走冷却浴。搅拌反应混合物2小时，添加HOAc到混合物直到pH为4。用CH2Cl2和水稀释反应混合物。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸，浅黄色固体(0.89g，82％)。
步骤2
在室温搅拌2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸(0.111g，0.597mmol)、DMF(1.5ml)、PYBOP(0.424g，0.814mmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.1000g，0.543mmol)、和三乙胺(0.151mL，1.09mmol)的混合物过夜。加热反应混合物至60℃达3小时。用饱和Na2CO3稀释反应混合物并且用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(0-10％MeOH-EtOAc)得到具有杂质的2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，黄色固体。进一步提纯化合物(0-50％CH3CN-EtOAc)，获得产物，白色固体(36mg，19％)。
步骤3
加热在密封管中的2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(23mg，0.066mmol)和哌啶(0.5ml)的混合物至110℃过夜。通过反相制备HPLC(Phenomenex Gemini C 18 5mm 100x30mm，15％-60％CH3CN(0.1％TFA)-水(含0.1％TFA)，15分钟，30mL/min)提纯粗制品而得到N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺，白色固体(14mg，51％)。MS：401(M+1).
实施例13
合成N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901141
在室温向2-(4-氨基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(133mg，0.40mmol)、戊二醛，50％水溶液(105mg，1.00mmol)、ClCH2CH2Cl(12ml)和DMF(0.5ml)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(187mg，0.89mmol)。搅拌反应混合物过夜，用饱和Na2CO3稀释，用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(5-50％EtOAc-己烷)得到产物，无色的油。通过反相制备HPLC(Phenomenex Gemini C 18 5mm 100x30mm，15％-60％CH3CN(0.1％TFA)-水(含0.1％TFA)，15分钟，30mL/min)进一步提纯产物而得到标题化合物，白色固体(118mg，74％)。MS：400(M+1).
实施例14
合成3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901142
步骤1
向氢化钠，60％在矿物油中的分散体(1.8g，74mmol)/THF(30ml)和二氧己环(20ml)的混合物中添加丙二酸二甲酯(8.4mL，74mmol)。搅拌反应混合物15分钟，添加2-氟-5-硝基吡啶(3.0g，21mmol)/二氧己环(10ml)溶液。向反应混合物添加DMF(10ml)并且搅拌过夜。5N HCl被添加到混合物直到pH为1(40ml)。反应混合物用EtOAc萃取并且将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(0％-50％EtOAc-己烷)得到2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯，黄色固体(5.1g，95％)。
步骤2
在0℃向氢化钠，60％在矿物油中的分散体(0.404g，16.8mmol)/THF(10ml)的混合物中添加2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(1.07g，4.21mmol)/THF(10ml)和DMF(10ml)溶液。搅拌反应混合物5分钟，然后添加(溴乙烷)环丙烷(1.63mL，16.8mmol)。移走冷却浴并且加热混合物至70℃并且搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，用5NHCl中和至pH为5，和用饱和NaHCO3中和至碱性，并且用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-30％EtOAc-己烷)提纯粗制品而得到2-(环丙基甲基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯，黄色油(0.697g，54％)。
步骤3
向2-(环丙基甲基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(0.690g，2.24mmol)/DMSO(10ml)溶液中添加氯化锂(1.138g，26.86mmol)和水(0.81mL，44.76mmol)。加热反应混合物至100℃并且搅拌过夜。冷却反应混合物并且用EtOAc和盐水稀释。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-15-50％EtOAc-己烷)提纯粗制品而得到3-环丙基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯，黄色油(0.209g，37％)。
步骤4
向3-环丙基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.100g，0.40mmol)/MeOH(10ml)溶液中添加钯，10wt％/碳(0.043g，0.40mmol)。将反应混合物连接到H2气球并且搅拌2小时。使反应混合物滤过硅藻土。在真空中浓缩该滤液而得到2-(5-氨基吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸甲酯(0.080g，91％)。
步骤5
在室温向2-(5-氨基吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸甲酯(0.066g，0.30mmol)、丙酮(0.066mL，0.90mmol)、ClCH2CH2Cl(2ml)、DMF(0.2ml)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g，0.90mmol)。用饱和Na2CO3稀释反应混合物并且用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过ISCO提纯(40g，5-50％EtOAc-己烷)得到3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯，无色的油(0.066g，84％)。MS：263(M+1).
步骤6
在室温搅拌3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.066g，0.253mmol)、THF(1.5ml)、MeOH(0.5ml)、水(0.5ml)和氢氧化锂水合物(0.080g，1.90mmol)的混合物过夜。在真空中浓缩粗制品。添加醚并且蒸发而除去水而得到3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸，灰白色固体(0.063g，100％)。
步骤7
在室温搅拌3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸(0.063g，0.25mmol)、DMF(1.5ml)、PYBOP(0.20g，0.38mmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯胺(0.070g，0.38mmol)、和三乙胺(0.070mL，0.51mmol)的混合物过夜。用饱和Na2CO3稀释反应混合物并且用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(10-100％EtOAc-己烷以除去杂质，和然后10％MeOH-CH2Cl2)，得到粗产物，黄色油，其进一步通过制备TLC提纯(7％MeOH-CH2Cl2)而得到3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-丙酰胺，浅黄色固体(0.020g，19％)。
实施例15
合成2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)-戊酰胺
Figure GPA00001159165901161
步骤1
在DCM中合并4-甲基-2-氧代戊酸(1g，8mmol)和2-溴苯胺(3g，15mmol)的混合物并且在室温下搅拌过夜。然后向溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2g，8mmol)并且搅拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物并且通过Biotage提纯(0-10％MeOH/DCM)而得到2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基戊酸。
步骤2
向2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基戊酸(0.7g，2mmol)/DMF(4ml)溶液中添加HATU(0.9g，2mmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.4g，2mmol)、和DIPEA(0.4mL，2mmol)(最后)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。添加乙酸乙酯(50ml)并且用盐水洗涤，干燥，和蒸发。残余物通过Biotage(0-10％MeOH/DCM)并随后通过Biotage(0-100％EtOAc/己烷)提纯而得到2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺。
实施例16
合成2-(3-溴苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺
Figure GPA00001159165901171
4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(1000mg，5.43mmol)、2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酸(1.62g，5.97mmol)、PYBOP(4.52g，8.68mmol)和二异丙基乙胺(2.84mL，16.3mmol)/0.5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷＝2∶1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM/EtOAc＝4∶1至3∶1至2∶1)得到2-(3-溴苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺(2.31g，97.3％收率)，灰白色胶。
实施例17
合成2-(3-联苯)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺
Figure GPA00001159165901172
在微波辐射中在130℃加热2-(3-溴苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)戊酰胺(230mg，526μmol)、苯基硼酸(76.9mg，631μmol)、四(三苯膦)钯(60.8mg，52.6μmol)和碳酸钠一水合物(58.0μL，1.05mmol)/3ml的二氧己环/水＝2∶1的混合物30分钟。冷却到室温后，借助于过量的EtOAc，使反应混合物滤过硅胶并且蒸干。使得残余物经受快速色谱法(SiO2，己烷至DCM/EtOAc＝3∶1至2∶1至1∶1)而得到2-(3-苯基苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺，无色的油。
实施例18
合成4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(3-吗啉代苯基)-戊酰胺
Figure GPA00001159165901181
向50ml干燥烧瓶中装入CuI(3.8mg)、Cs2CO3(65mg)和2-(3-溴苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺(44mg，101μmol)。在N2下向该混合物中添加吗啉(26mg，302μmol)，随后2-乙酰环己酮(5.2μL，40μmol)(1滴)和0.1ml的DMF。在100℃搅拌反应混合物过夜。在降温至室温后，将反应混合物直接加载到柱(SiO2，DCM至DCM/EtOAc＝2∶1至1∶1至1∶2至1∶3)而得到4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(3-吗啉代苯基)戊酰胺，黄色固体。
实施例19
合成2-(6-氟吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
步骤1
在15分钟内在室温向2，6-二氟吡啶(1.207g，10.486mmol)和双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾(22ml的0.5M在甲苯中的溶液)的溶液中滴加丙酸乙酯(1.151mL，10mmol)。20分钟后，用饱和NH4Cl猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。柱色谱分离(SiO2，DCM至DCM/EtOAc＝10∶1至5∶1至3∶1)得到2-(6-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯(820mg，41.6％收率)，无色的油。
步骤2
在100℃加热2-(6-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯(150mg，0.76mmol)/2ml的37％HCl溶液的溶液1小时。冷却后，在高真空下蒸发溶剂而得到粗制的2-(6-氟吡啶-2-基)丙酸盐酸盐(150mg，95.9％收率)，一种胶。这种材料直接用于下一步。
步骤3
4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(70mg，0.380mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.456mmol)、1-羟基苯并三唑(15mg，0.114mmol)、三乙胺(79μL，0.570mmol)和2-(6-氟吡啶-2-基)丙酸盐酸盐(120mg，0.584mmol)/0.5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷＝2∶1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM/)得到2-(6-氟吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(100mg，78％收率)，灰白色固体。
实施例20
合成N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(6-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)-丙酰胺
Figure GPA00001159165901191
步骤1
向丙腈(800mg，14.53mmol)和2，6-二氯吡啶(2579mg，17.430mmol)的共沸混合物中滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾(34ml的0.5M在甲苯中的溶液)。1小时后，用2N HCl猝灭反应混合物至pH＝4，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM/己烷＝1∶1至2∶1至纯的DCM)得到2-(6-氯吡啶-2-基)丙腈(840mg，35％收率)，无色的油和2，2-双(6-氯吡啶-2-基)丙腈(80mg，2.0％收率)，无色的油。
步骤2
在100℃加热2-(6-氯吡啶-2-基)丙腈(300mg，1.80mmol)/5ml的37％HCl溶液的溶液1小时。冷却后，在高真空下蒸发溶剂而得到粗制的2-(6-氯吡啶-2-基)丙酸盐酸盐(360mg，90.0％收率)，一种胶。这种材料直接用于下一步。
步骤3
向2-(6-氯吡啶-2-基)丙酸盐酸盐(188mg，0.847mmol)/5ml的DCM的无水溶液中添加草酰氯(116μL，1.30mmol)随后2滴的DMF。1小时后，蒸发溶剂，残余物与甲苯共沸并且再溶于5ml的无水DCM中。向其中添加4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(120mg，0.65mmol)随后三乙胺(181μL，1.303mmol)。在室温搅拌15分钟后，蒸发溶剂至干燥并且使残余物经受柱色谱分离(SiO2，DCM/EtOAc＝4∶1至2∶1至1∶1)，得到粗制的2-(6-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(160mg，69.8％收率)，灰白色固体。
步骤4
在微波辐照下在120℃加热磷酸钾(63mg，0.30mmol)、双(苯基-二叔丁基膦)氯化钯(II)(1.2mg，2.0μmol)、4-吗啉代苯基硼酸(31mg，0.15mmol)和2-(6-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(35mg，0.10mmol)/1.5ml的二氧己环/水＝5∶1的混合物30分钟。冷却到室温后，蒸干反应混合物。使残余物经受快速色谱法(SiO2，己烷至DCM/EtOAc＝3∶1至1∶1至纯的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(6-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)丙酰胺(20mg，42％收率)，白色固体。
实施例21
合成N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-基)-丙酰胺
Figure GPA00001159165901201
步骤1
2-氰基丙酸乙酯(4mL，30mmol)/3ml的NMP的混合物小心地添加氢化钠，60％在矿物油中的分散体(0.8mL，31mmol)(900mg，60％，在矿物油中)并且在室温搅拌反应混合物直到氢析出停止。添加2-氰基丙酸乙酯(4mL，30mmol)并且密封反应混合物和在75℃加热3小时。冷却后，用水猝灭反应混合物，用EA萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，己烷/DCM＝1∶1至1∶2至1∶3)得到2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氰基丙酸乙酯(1.90g，27％收率)，粘性油。
步骤2
在90℃加热2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氰基丙酸乙酯(900mg，3.77mmol)/3ml的37％HCl的悬浮液过夜。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，和蒸干。使残余物经受柱色谱分离(SiO2，DCM至DCM/MeOH＝10∶1至5∶1)而得到2-(2-氯吡啶-4-基)丙酸(640mg，91.4％收率)，白色固体。
步骤3
在室温搅拌4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(255mg，1.38mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(318mg，1.66mmol)、1-羟基苯并三唑(56.1mg，0.415mmol)和2-(2-氯吡啶-4-基)丙酸(257mg，1.38mmol)/0.5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷＝2∶1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM/EA＝2∶1至1∶1至1∶2)得到2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-丙酰胺(460mg，94.5％收率)，灰白色固体。
步骤4
在120℃在微波辐照下加热磷酸钾(217mg，1.02mmol)、双(苯基-二叔丁基膦)氯化钯(II)(6.4mg，10μmol)、4-吗啉代苯基硼酸(141mg，0.68mmol)和2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺(120mg，0.34mmol)/2ml的二氧己环/水＝5∶1的混合物30分钟。冷却到室温后，蒸干反应混合物。使残余物经受快速色谱法(SiO2，己烷至DCM/EtOAc＝3∶1至1∶1至纯的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-基)丙酰胺(32mg，20％收率)，白色固体。
实施例22
合成N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(4-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)-丙酰胺
Figure GPA00001159165901221
步骤1
向2-吡啶基乙酸乙酯(10.08g，61mmol)/100ml的THF溶液中按份添加氢化钠，60％在矿物油中的分散体(1.6mL，64mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加碘甲烷(4.0mL，64mmol)，在室温搅拌所得混合物过夜。用盐水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，H/E＝10∶1至10∶2至1∶1)，得到2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(4.2g，38％收率)和被回收的原材料。
步骤2
在室温搅拌2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(3.73g，20.8mmol)和3-氯过氧苯甲酸(4.67g，27.1mmol)/50ml的DCM溶液3小时。浓缩后，使反应混合物直接经受快速色谱法(SiO2，DCM/EtOAc＝2∶1至纯的EtOAc至DCM/MeOH＝10∶1)而得到2-(乙氧羰基-甲基)吡啶N-氧化物(3.08g，75.8％收率)，无色的油。
步骤3
在100℃加热磷氯氧化物(phosphorous oxychloride)(3.6mL，38mmol)和2-(乙氧羰基-甲基)吡啶N-氧化物(1.25g，6.4mmol)/甲苯的混合物5小时。冷却后，反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。使残余物经受柱色谱分离(SiO2，己烷/EtOAc＝5∶1至3∶1至1∶1)而得到2-(6-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.320g，23％收率)和2-(4-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(0.16g，12％收率)，油。
步骤4
在100℃搅拌2-(4-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(100mg，0.47mmol)/4ml的37％HCl溶液2小时。在HPLC显示完全转化为酸后，在真空条件下蒸干溶剂。添加4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(86mg，0.47mmol)、1-羟基苯并三唑(63mg，0.47mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，0.47mmol)、0.5ml的DMF和0.5ml的DIPEA并且搅拌所得的溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷＝2∶1萃取，用盐水洗涤，用Na28O4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，己烷/EtOAc＝2∶1至1∶1至纯的EtOAc)得到2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(90mg，55％收率)，白色胶。
步骤5
在120℃在微波辐照下加热磷酸钾(53mg，0.25mmol)、双(苯基-二叔丁基膦)氯化钯(II)(1.6mg，2.5μmol)、4-吗啉代苯基硼酸(34mg，0.17mmol)和2-(4-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-丙酰胺(29.3mg，83μmol)/2ml的二氧己环/水＝5∶1的混合物30分钟。冷却到室温后，蒸干反应混合物。使残余物经受快速色谱法(SiO2，己烷至DCM/EtOAc＝3∶1至1∶1至纯的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(4-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)丙酰胺(34mg，85％收率)，白色固体。
实施例23
合成2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)戊酰胺
Figure GPA00001159165901231
步骤1
向异戊基氰(2mL，15mmol)和2，6-二溴吡啶(4g，19mmol)/甲苯的共沸混合物中滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾(24ml的0.5mL在甲苯中)。1小时后，用2N HCl猝灭反应混合物至pH＝4，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM/己烷＝1∶1至2∶1至纯的DCM)得到2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(2.58g，66％收率)，无色的油。
步骤2
在90℃搅拌粗制的2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(2.58g，10.2mmol)/10ml的37％HCl的悬浮液3小时。蒸发溶剂至干燥。向残余物中添加2ml的饱和NaHCO3和DCM并且将混合物直接加载于柱(SiO2，己烷至DCM至DCM/EtOAc＝3∶1至1∶1至DCM/MeOH＝100∶5)而得到2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基戊酸(1.55g，55.9％收率)，浅黄色固体。
步骤3
4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(300mg，1.63mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(375mg，1.95mmol)、1-羟基苯并三唑(66.0mg，0.50mmol)和2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基戊酸(487mg，1.79mmol)/0.5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷＝2∶1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM/EtOAc＝#3∶1至2∶1至1∶1至1∶2)得到2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-戊酰胺(520mg，72.8％收率)，米色固体。
实施例24
合成4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(3-(吗啉代甲基)-苯基)戊酰胺
步骤1
向4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(3-乙烯基苯基)-戊酰胺(700mg，1.82mmol)、4-甲基吗啉4-氧化物(235mg，2.0mmol)和高碘酸钠(0.40mL，7.23mmol)/MeCN(20ml)和水(10ml)溶液中添加四氧化锇，2.5wt％，在2-甲基-2-丙醇中的溶液(1.9μL，36μmol)(30mg)，在室温搅拌反应混合物过夜。溶剂蒸发后，用水稀释残余物，用EA萃取，用Na2SO4干燥，和蒸干。柱色谱分离(SiO2，DCM/EA＝2∶1至1∶1至1∶2)得到2-(3-甲酰基苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺(420mg，60％收率)，胶。
步骤2
向2-(3-甲酰基苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)戊酰胺(19.3mg，50μmol)和吗啉(13mg，0.15mmol)/二氯乙烷溶液中添加丙-2-醇钛(IV)(28mg，0.10mmol)并且在室温搅拌所得的溶液过夜。向其中添加2ml的MeOH，随后四氢硼酸钠(9.4mg，0.25mmol)。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥和蒸干。柱色谱分离(SiO2，EtOAc至EtOAc/MeOH＝100∶5至100∶10至100∶15至100∶20)得到4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(3-(吗啉代甲基)苯基)戊酰胺(15mg，66％收率)。
实施例25
合成6-溴-2，2-二甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-甲酰胺
步骤1
向5″-溴-2″-羟苯乙酮(10.0g，47mmol)/甲苯(30ml)溶液中添加丙-2-酮(7.0mL，70mmol)和吡咯烷(1.0mL，15mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后回流24小时。在减压下除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，用6N HCl、2N NaOH和水洗涤，用MgSO4干燥。过滤和浓度后，残余物在真空下干燥过夜而得到6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢色烯-4-酮，白色固体。产物用于下一反应而无需进一反应提纯。
步骤2
向6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢色烯-4-酮(2.0g，7.8mmol)和碘化锌(106μL，1.6mmol)/二氯甲烷(30ml)的混合物中慢慢地添加氰化三甲基甲硅烷(1.6ml，11.8mmol)。在室温搅拌混合物(红色溶液)4小时。所得的混合物被带入二氯甲烷中并且用水洗涤，和用MgSO4干燥。过滤和浓度后，固体残余物在己烷中研磨，过滤而得到6-溴-2，2-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-腈，褐色固体。
步骤3
向6-溴-2，2-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-腈(900mg，2.66mmol)和氯化锡(II)(504mg，2.66mmol)/冰醋酸(3.07mL，53.21mmol)的混合物中慢慢地添加氢氯酸(3.3mL，106mmol)。在回流下搅拌反应混合物2天，冷却至室温，过滤来收集6-溴-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸。其用于下一步而无需进一步提纯。
步骤4
向4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(165mg，894μmol)、6-溴-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-4-羧酸(255mg，0.894mmol，根据描述于Journal ofMedicinal Chemistry，49(26)，7600-7602；2006中的程序制备的)和PYBOP(558mg，1.07mmol)/DCM(1ml)的混合物添加DIPEA(0.3ml)。搅拌溶液混合物过夜并且用水猝灭，用DCM萃取，用水洗涤和用MgSO4干燥。过滤和浓度后，通过硅胶快速柱色谱(用己烷∶EtOAc，4∶1洗脱)获得6-溴-2，2-二甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-甲酰胺，固体。MS m/z：450(M+1).
实施例26
合成2-(1H-吲哚-1-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901261
在室温从注射器中向4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.5g，3mmol)/DCM(5ml)溶液中滴加三甲基铝，2.0m溶液，在甲苯中(2mL，4mmol)并且在室温搅拌15分钟后，添加2-(1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(0.577g，3mmol)。搅拌反应混合物18小时并且用饱和罗谢尔盐溶液，50mL，(注意，滴加罗谢尔盐以避免反应沸溢)和DCM(50ml)稀释。强力搅拌反应混合物1小时并且倒入分液漏斗中。分离有机层，干燥并且浓缩。通过ISCO柱色谱分离，使用0-4％MeOH/DCM，提纯残余物而得到2-(1H-吲哚-1-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(0.36g，36％收率)。
按照上述程序，制备以下化合物
Figure GPA00001159165901262
上述化合物的原材料如下制备：
步骤1
在室温向吲哚(1.7mL，17mmol)/DMF(10ml)溶液中添加NaH(0.49g，20mmol)随后2-溴丙酸甲酯(4.3g，26mmol)。搅拌悬浮液4小时，用水稀释并且用DCM萃取。干燥DCM并且在真空中浓缩。使用0-20％EtOAc/DCM通过ISCO柱色谱分离提纯残余物而得到2-(1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(2.82g，81％收率)。
步骤2
在室温从注射器向吲哚-3-乙酸甲酯(1.85g，10mmol)/THF(5ml)溶液中滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂，1.0M溶液，在四氢呋喃中(22mL，22mmol)。在15分钟后在室温，添加甲基碘(1mL，21mmol)。在室温再搅拌反应混合物2小时，用1N HCl溶液稀释，并且用DCM萃取。DCM层被干燥(Na2SO4)，浓缩通过ISCO柱色谱分离提纯残余物，使用0-10％EtOAc/己烷，而得到2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(0.2g，9％收率)。
实施例27
合成2-(3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901271
在140℃在微波中加热2-(3-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-丙酰胺(0.150g，0.36mmol)和二甲胺，2.0m溶液，在甲醇中(20mL，377mmol)的溶液1小时并且浓缩。通过ISCO柱色谱分离，使用0-50％EtOAc/DCM，提纯残余物而得到标题化合物(0.040g，25％收率)。MS(ESI，正离子)m/z：437.2(M+1)
按照上述程序，制备以下化合物
Figure GPA00001159165901281
实施例28
合成2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
Figure GPA00001159165901282
步骤1
在-78℃在氮气下向2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.60g，2.2mmol)/THF(10ml)的搅拌的溶液中添加双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂，(1M，在THF中，2.4ml，2.4mmol)。在搅拌15分钟后，添加碘甲烷(0.145ml，2.3mmol)。在40分钟后移走冷却浴并且用饱和氯化铵(5ml)猝灭反应混合物，在乙酸乙酯(75ml)和5％碳酸氢钠水溶液(15ml)之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯，棕色油。
步骤2
含2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯(0.63g，2mmol)/二氯甲烷(8ml)溶液的50ml-圆底烧瓶用三氟乙酸(4ml，54mmol)处理并且在室温下搅拌反应混合物6小时。在后处理期间，浓缩反应混合物至干燥，得到2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸，其被用于下一步。
步骤3
含2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-丙酸(0.125g，0.54mmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.100g，0.54mmol)、和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.248g，0.56mmol)/无水DMF(7ml)溶液的50ml圆底烧瓶用N，N-二异丙基乙胺(0.200ml，1.1mmol)处理并且在室温下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物转移到闪烁管，用甲醇(5ml)洗涤并且蒸干，得到红褐色粘性残余物。由制备HPLC提纯残余物[梯度10-90％MeCN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)]而得到纯产物，将其溶解在甲醇(5ml)中并且通过使溶液通过Polymer Lab-HCO3大孔树脂筒来中和，浓缩滤液而得到2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，橙色油。MS(ESI正离子)m/z：398(M+1).
实施例29
合成2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酰胺
Figure GPA00001159165901291
2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酸(76mg，280μmol)和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(57mg，0.28mmol)/2mlNMP被添加133mgTBTU。搅拌反应混合物20小时，添加50ml的乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥和蒸发。
柱色谱分离提纯(0-2-5％MeOH/DCM)，随后RP-HPLC提纯(20-100％ACN至TFA体系)，得到标题产物。
实施例30
合成N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001159165901301
步骤1
向三氯乙酰氯(13.6mL，122mmol)/DCM(60ml)溶液中滴加1-甲基咪唑(9.69mL，122mmol)/DCM(60ml)达2小时。在室温搅拌反应混合物4小时，冷却0℃，和在1小时滴加三乙胺(16.9mL，122mmol)。添加后，在真空中蒸发溶剂并且使用直DCM通过ISCO提纯残余物而得到2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(21.5g，77.6％收率)。
步骤2
在-10℃向2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(12.42g，54.6mmol)/THF(40ml)的搅拌溶液添加n-溴琥珀酰亚胺(6.95mL，81.9mmol)。将反应混合物保持在-10℃达2小时，在搅拌下升温至室温达12小时并且浓缩。使用直DCM用ISCO提纯残余物。将所获得的固体溶解在MeOH(40mL)中，添加60％NaH(80mg)并且将反应混合物加热到75℃达1小时。反应混合物被浓缩，使用0-10％EtOAc/DCM用ISCO提纯残余物而得到4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(1.86g，15.6％收率)。
步骤3
根据实施例29由4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯和3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺制备4-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺。
步骤4
由4-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺和苯基硼酸的Suzuki偶联制备N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺(例如根据实施例20步骤4)。
同样，根据上述程序制备1-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-4-苯基-1H-咪唑-2-甲酰胺和4-溴-1-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺。
实施例37
手性分离
在其中最终的化合物具有1或2个手性中心的情况下，它们以立体异构体的混合物的形式被合成，除非实施例中另外说明的。这些异构体可以使用各种手性柱来分离。这里是分离在本申请中提及的一些对映异构体所用的条件。
分析和制备超临界流体
色谱(SFC)条件：
分析SFC条件：
柱：Chiralcel OD-H(250x4.6mm，5μm)
等浓度条件：
流动相：80∶20(A∶B)
A：液体CO2
B：异丙醇(0.1％二乙胺(DEA))
流速：3.0mL/min
出口压力：100巴
220nm波长
制备SFC条件：
柱：Chiralcel OD-H(200x20mm，5μm)
等浓度条件：
流动相：85∶15(A∶B)
A：液体CO2
B：异丙醇(0.1％DEA)
流速：50.0mL/min
出口压力：100巴
220nm波长
以30mg/mL的浓度将样品溶解在乙醇中。每一次喷射大约0.5ml(15mg的样品)的溶液。
生物学实施例
实施例1
基于细胞的分析
设计GSM基于细胞的分析来测量由过表达APP的HEK 293细胞的Aβ42的调节。
三个同时的基于细胞分析，即Aβ42抑制或减小、Aβ40抑制或减小和测量从中获得Aβ42/40读数的细胞的细胞生存性，一起给出了γ分泌酶调节(GSM)的解读。分析测量了来自测试化合物处理的HEK 293细胞的条件培养基的Aβ42和Aβ40。
HEK293细胞，其稳定地表达全长淀粉状蛋白前体蛋白(APP)，以100K细胞/池的密度被置于96池板(Costar)上。在补充有10％FBS的DMEM中在37℃和5％CO2的条件下培养6小时。然后以10-点剂量响应浓度将测试化合物添加到细胞中，其中起始浓度是10μM。由DMSO中的储备溶液稀释化合物，并且细胞上测试化合物的最终的DMSO浓度是0.1％。在用测试化合物培养24小时后，收集上层清液条件培养液并且使用夹层ELISA测定Aβ42、Aβ40含量。就Aβ42或Aβ40读数来说，对从中收获条件培养液的细胞的细胞生存性测试(CellTiter-Blue Cell Viability(蓝细胞生存性)分析，Promega)给出了细胞生存性的指标作为假阳性Aβ42或40减小或抑制读数的可能的理由。作为测试化合物的浓度的函数，由对照组的百分比或者Aβ42或者Aβ40的百分比抑制，计算化合物的IC50(对Aβ42或Aβ40)。
在用羊抗兔IgG(Pierce)预处理的96池微量滴定板中进行用于检测Aβ42或Aβ40的夹层ELISA。用于检测来自细胞上层清液的Aβ42和Aβ40的捕获和检测抗体对是兔单克隆抗体42(RabMAb42)和亲合力提纯的多克隆抗体40 pAB40(Biosource)作为捕获抗体和生物素酰化的6E10(Signet Labs Inc.)作为检测抗体。在补充有0.05％Tween 20(Sigma)的Superblock/TBS(Pierce)中，RabMAb 42的最优浓度是1μg/mL。在补充有0.05％Tween 20(Sigma)的Superblock/TBS(Pierce)中，pAb40抗体的最优浓度是3μg/mL。在补充有的2％正常山羊血清和2％正常小鼠血清的Superblock/TBS(Pierce)中，检测抗体6E10-生物素酰化的最佳浓度是0.5μg/mL。
细胞上层清液用捕获抗体在4℃培养16-20小时，随后在TBS-tween(0.05％)中的三次洗涤步骤。在4℃检测抗体培养3小时，同样随后是如前所述的洗涤步骤。使用Delfia试剂抗生蛋白链菌素(Streptavidin)-铕和增强溶液(Perkin Elmer)和EnVision Multilabel板读数器(Perkin Elmer)，ELISA的最终读数是时间分辨荧光(计数/分)。
细胞生存性分析使用了CellTiter-蓝细胞生存性(BlueCellViability)分析(Promega)，使用该厂家的规程。
取近似值，在下表中给出了该分析中的代表号码的式(I)的化合物的IC50值。
  Cpd#   IC50(uM)   Cpd#   IC50(uM)   Cpd#   IC50(uM)
  1   0.256   31   0.854   314   ＞10
  66   0.205   279   ＞10   315   2.16
  20   2.61   280   ＞10   321   ＞10
  21   1.70   282   ＞10   322   2.69
  24   1.967   19   0.557   18   0.644
  79   1.18   16   0.473   157   0.256
  87   0.461   37   0.567   158   0.139
  453   1.42   10   1.38   228   0.135
  156   0.246   286   6.71   454   0.806
  190   0.349   48   ＞10   161   ＞10
  180   0.367   288   1.77   455   0.908
  191   0.179   290   ＞10   163   0.184
  135   0.154   27   2.45   460   5.76
  9   0.181   51   ＞10   461   0.911
  86   ＞10   52   ＞10   165   1.16
  87   0.461   53   ＞10   166   2.84
  15   0.883   300   ＞10   481   2.13
  8   0.79   54   ＞10   168   ＞10
  34   2.93   55   ＞10   171   2.48
  38   2.37   60   ＞10   172   0.54
  39   0.474   22   1.58   497   ＞10
  88   ＞10   35   4.28   173   ＞10
  89   ＞10   305   5.54   502   ＞10
  91   ＞10   308   ＞10   174   1.27
  275   ＞10   310   0.573   522   0.32
  46   ＞10   312   ＞10   524   1.20
  526   0.31   182   ＞10   183   0.827
  184   1.09   583   4.61   336   ＞10
  185   0.91   584   ＞10   200   1.05
  186   ＞10   188   2.59   105   1.73
  558   ＞10   625   ＞3.33   338   1.35
  574   ＞10   637   ＞10   65   0.108
  575   1.52   639   ＞10   106   ＞10
  580   0.616   662   5.10   344   ＞10
  332   1.169   345   1.87   110   3.27
  111   3.30   351   2.39   112   5.78
  113   ＞10   116   4.14   117   3.86
  368   2.65   120   ＞3.33   122   0.328
  386   0.874   124   0.282   125   0.272
  127   0.129   129   ＞10   414   1.02
  131   0.191   419   ＞10   134   0.242
  135   0.154   425   ＞10   138   ＞10
  139   0.166   140   ＞10   141   8.57
  142   1.05   143   0.485   441   1.84
  145   ＞10   147   0.116   442   0.628
  443   0.302   151   0.582   154   0.216
实施例2
在大鼠中的体内效力分析
雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)在12小时光照/黑暗周期上饲养，自由接触食物和水，直到使用。为典型的筛选研究，大鼠口服以测试化合物，按照30mg/kg，在2％HPMC和1％吐温80中。对于剂量响应研究，化合物的剂量为10，30，100和300mg/kg。组织样品在给药后4小时收集。用CO2吸入2分钟对大鼠实施安乐死，通过除去其上的皮肤和肌肉，迅速地使小脑延髓池暴露。通过覆盖小脑延髓池的硬脑膜，用30-号针收集CSF(50-100uL)。丢弃具有可见血液污染的CSF样品。通过心脏穿刺取出血液并且通过离心作用获得血浆以便药物暴露。除去脑，以及CSF，立刻冻结在干冰上并且在-80℃存储直到使用。冻结的脑随后在10体积(w/v)的0.5％Triton X-100/TBS(具有蛋白酶抑制剂)中均化。在4℃以100,000rpm离心匀浆液30分钟。等分上层清液并且在-80℃存储。使用标准夹层ELISA，利用电化学发光检测((MesoScaleDiscovery平台)，测量Aβ肽水平。捕获抗体是生物素酰化的-4G8，用于Aβ40和Aβ42的检测抗体分别是钌标记的Fab40和钌标记的ConFab42。对于pK分析，使用蛋白质沉淀程序，处理血液和脑样品，而其余滤液通过LC/MS/MS进行分析来确定药物暴露水平，脑穿透率和ED50/EC50，在合适的情况下。
Aβ曲线的质谱分析：
在10cm盘中使细胞生长到80-100％汇合，并且再补充以10mL具有10％FBS和测试化合物的新鲜的介质(DMEM，获自Invitrogen(Gibco))。在16小时后收获条件培养液并且在1,000xg下离心5分钟。上层清液脉冲加入0.5ml 0.5M Hepes，pH 7.3+20mM EDTA和1nM Aβ1-28，随后在4℃用抗Aβ抗体，6E10和4G8以及30ul羊抗鼠IgG磁珠过夜培养(抗体购自Covance Research Products，羊抗鼠e珠获自Invitrogen(Dynal))。使用磁力分离器收集珠子并且用下述洗涤4次：1)1x STEN，2)1x 0.5M NaCl-STEN，3)2x OTG缓冲液，和4)5mM Tris-HCl pH 7.50.1％OTG。最后洗涤以后，添加4uL MALDI基质到珠子和混合池。在MALDI目标板(CM10)上加样(spotted)2uL并且在黑暗中空气干燥然后在Ciphergen质谱仪上分析。100飞摩尔(femtomole)牛胰岛素用作校准物。
制剂实施例
以下是包含式(I)的化合物的典型的药物制剂。
片剂制剂
以下成分紧密混合并且压成带刻痕片剂。
胶囊制剂
以下成分紧密混合并且输入硬壳的明胶胶囊。
Figure GPA00001159165901361
为了清楚和理解，通过例证和实施例已经详细描述了上述发明。对于本领域技术人员来说显见的是在所附权利要求的范围内可以实施改变和变化。因此，应将理解的是上述说明书意图举例说明而非限制。本发明的范围因此应当不是参考上述说明书来确定，相反应当参考以下所附权利要求，以及这样的权利要求的等同物的全部范围来确定。
因此本申请中引用的全部专利、专利申请和出版物以其全部内容引入作出参考，就如同每个单独的专利、专利申请或出版物分别地被指出一样。

Claims (19)

1.式(I)的化合物：
Figure FPA00001159165800011
其中：
n是0或1；
alk是任选被环烷基或1-3个氟原子取代的1-6个碳原子的直或支链的亚烷基链；
X是-CH-或-N-；
R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，氰基，或卤素；
Ar1是式(iv)的环；
Figure FPA00001159165800012
其中：
R5是烷基；和
Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Rc独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基；或
其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Rc不是被取代的或未被取代的乙内酰脲环；(ii)R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是-CH-，R1和R2是氢，n是0，那么Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基环丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二氢-1H-茚-2-基或1，2，3，4-四氢萘-2-基；和(iv)当X是-CH-，R1和R2是氢，n是1，alk是-CHCH3或-CH(CH2)CH3，那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。
2.权利要求1的化合物，其中n是1并且Ar1是2-烷基吡啶-4-基。
3.权利要求2的化合物，其中X是-N-。
4.权利要求2的化合物，其中X是-CH-。
5.权利要求3或4的化合物，其中R1和R2是氢。
6.权利要求2、3、4或5中任一项的化合物，其中Ar1是2-甲基吡啶-4-基。
7.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是-CH2-。
8.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是(R)或(S)-CH(CH3)-。
9.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是(R)或(S)-CH(CH2环丙基)-
10.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是(R)或(S)-CH(异丁基)-
11.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是任选被Ra、Rb或Rc取代的芳基。
12.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Rc独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。
13.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是3，5-二CF3苯基；1-(4-F-苯基)环戊-1-基；3，4-二氯苯基；2，4-二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6-二氯苯基；萘-1-基；3，4-亚甲基二氧苯基；4-氯苯基；2，3-二氢茚-2-基；联苯-4-基；5-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶2-基；苯基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5-二氟苯基；5-溴吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基；2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧苯基；
Figure FPA00001159165800031
；3，5-二甲基苯基；2，3-二氯苯基；3-二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6-二氯吡啶-4-基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基；环丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；
Figure FPA00001159165800041
；6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-1H-吲唑-3-基；1H-吲哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-联苯基；4-二甲基氨基苯基；4，5，6，7-四氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5-二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；4-甲氧基-3-甲基苯基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；2-(4-吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4-二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；S-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)-苯基；4-(N，N-二环丙基甲基氨基)-苯基；四氢吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二环丁基-氨基苯基；3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-环丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯基；2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2-二甲基环丙-1-基；2，2-二氟环丙-1-基；；2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氢吡喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1-甲基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；1，2，3，4-四氢萘-1-基；联苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4-哌嗪-1-基苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-吗啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；6-吗啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；5-环丙基-1H-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；1-苯基环丙-1-基；1-(4-Cl苯基)环丙-1-基；2，4-二甲氧基苯基；2，5-二甲氧基苯基；2，5-二甲基苯基；3，4-二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；1-(2-F苯基)-环丙-1-基；1-(4-F苯基)环丙-1-基；1-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基)环己-1-基；4-氯吡啶-2-基；1-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2-苯基乙基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氯-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；3-甲基吡啶-2-基；1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；2-苯基环丙基(jeff需要立体化学)；2-氟苯基；1，2，3，4-四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；2，3-二甲氧基苯基；1-(4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1-(2，4-二氯苯基)-环丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4-二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6-二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；吲哚-1-基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2-二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基苯基；吲哚-5-基；3-溴-5-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚-5-基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1-甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；3R，5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3，4，5-二甲氧基苄基-氨基)苯基；3-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基氨基)苯基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；3-(6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-甲基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四氢呋喃-3-基；2，4-二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；6-氯吡啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(4-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；4-N，N-二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-正丙基-氨基)苯基；3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2-甲氧基乙基-氨基)吡啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3-二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；异喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-基；4-吗啉-4-基甲基苯基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二氟甲氧基苯基；3，5-二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-氯-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；4，6-二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；3-乙酰氨基苯基；6-异丙基氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄基氨基苯基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯基；4-溴噻吩-2-基；4-N-苄基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2-二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羟基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。
14.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是芳基或杂芳基，其中每一个上述环任选地被Ra、Rb或Rc取代。
15.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或者任选被Ra、Rb或Rc取代的稠合的杂环基。
16.选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包括权利要求1-16中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
18.一种通过调节患者中的γ-分泌酶治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将药物组合物给药于患者，所述药物组合物包括式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的混合物和药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求1-16中任一项的化合物用于制备治疗阿尔茨海默病用的药物的用途。
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