CN104640859A - 作为γ分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物 - Google Patents

作为γ分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104640859A
CN104640859A CN201380038142.0A CN201380038142A CN104640859A CN 104640859 A CN104640859 A CN 104640859A CN 201380038142 A CN201380038142 A CN 201380038142A CN 104640859 A CN104640859 A CN 104640859A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
group
acid
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380038142.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104640859B (zh
Inventor
B.怀塔克
C.斯蒂勒
D.哈迪克
D.米歇尔
V.波梅尔
A.夸特罗帕尼
D.贝赫尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ares Trading SA
Original Assignee
Ares Trading SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ares Trading SA filed Critical Ares Trading SA
Publication of CN104640859A publication Critical patent/CN104640859A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104640859B publication Critical patent/CN104640859B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供可用作γ分泌酶调节剂(GSM)、用于治疗阿尔茨海默氏病和相关疾病的式(I)稠合二环三唑衍生物。

Description

作为 γ 分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物
本发明提供可用作γ分泌酶调节剂(GSM)的稠合二环三唑衍生物。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗包括但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和唐氏综合征(Down’s Syndrome)的淀粉样变性和神经退化性疾病中的用途。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)是以记忆、认知和行为稳定性丧失为标志的渐进性神经退行性病症。AD影响着6-10%的65岁以上和高达50%的85岁以上人群。它是痴呆的主要原因并且是继心血管疾病和癌症之后第三位的主要死亡原因。目前，对于AD尚没有有效的治疗，并且治疗仅限于使用诸如胆碱酯酶抑制剂、多奈哌齐(donepezil)(Aricept®，Pfizer)的对症剂。在美国，与AD有关的净成本总额每年超过$1000亿。
AD通过在大脑的边缘和皮层区域中存在特异性病变来病理表征。这些包括由超磷酸化tau蛋白质组成的细胞内神经纤维化缠结和以淀粉样蛋白斑(老年斑)形式的淀粉样蛋白-β肽的纤维状聚集物的胞外沉积。淀粉样蛋白斑的主要组分为各种长度(39-42个氨基酸)的淀粉样蛋白-β (A-β、Abeta或Aβ)肽。认为其变体(其为Aβ1-42 (Abeta1-42、Aβ42)肽)是AD脑中的主要病原性物质且可充当淀粉样蛋白斑形成的种子。另一变体为Aβ1-40 (Abeta1-40、Aβ40)肽。
增加Aβ生产并引起家族形式的AD早期发病的在β-淀粉样前体蛋白(beta-APP、β-APP或APP)、早老蛋白(Presenilin)-1 (PS-1)和早老蛋白-2 (PS-2)基因中的突变的鉴定已经给出了AD的“淀粉样蛋白级联假说”的强烈支持(Hardy, 2006 Curr Alzheimer Res. 3 (1): 71-73；Tanzi和 Bertram, 2005 Cell 120, 545)和靶向Aβ生产的治疗方法。涌现出关于Aβ肽在包括但不限于唐氏综合征(DS)、轻度认知损伤(MCI)、淀粉样脑血管病(CAA)、包涵体肌炎(IBM)和年龄相关性黄斑变性的其他疾病中的作用的数据。因此，Aβ降低剂可有益于治疗其中牵涉到Aβ肽的各种病变。
Aβ肽在APP的蛋白水解过程之后产生。Αβ肽的产生通过称为β-部位APP分裂酶1 (BACE-1)和γ-分泌酶的至少两种蛋白水解活性调节。APP最初由BACE-1在Aβ域的N-末端(Met-Asp键)分裂，引起分泌可溶性ΑΡΡβ (sAPPβ)并保留12kDa膜结合型羧基端基片段(CTFβ)。其随后通过γ-分泌酶分裂以产生不同长度的Aβ肽和APP细胞内域(AICD)。
现在已经清楚γ-分泌酶活性不能归于单一蛋白质，而实际上与不同蛋白质的组装相关。γ-分泌酶活性存在于含有至少四种组分的多蛋白复合体内：早老蛋白(PS)杂二聚体、呆蛋白(nicastrin)、Aph-1和早老蛋白增强子2 (Pen-2)。PS杂二聚体由通过PS的内切蛋白酶解产生的氨基-和羧基端基片段组成且在催化部位的两个天冬氨酸酯在该杂二聚体的界面上。近来已经提出呆蛋白充当γ-分泌酶-底物受体。γ-分泌酶的其他成员的功能尚不明确，但它们全部是活性所需要的(De Strooper, 2003 Neuron 38: 9-12；Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181)。除了分裂APP之外，γ-分泌酶牵涉在包括Notch的许多其他蛋白质的膜内蛋白水解中(Haapasalo & Kovacs, 2011 J. Alz. Dis. 25: 3-28)。
由于γ-分泌酶在Aβ肽产生中的关键作用，所以其是用于AD治疗的主要靶标。已经提出了各种方案来靶向γ-分泌酶，范围为直接靶向催化部位(γ-分泌酶抑制剂)、研发底物特异性抑制剂(选择性γ-分泌酶抑制剂)和研发γ-分泌酶活性的调节剂(GSM) (Beher, 2008 Curr Top Med Chem. 8: 34-37，Marjaux等，2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies，第1卷，1-6)。因此，描述了用分泌酶作为靶标的多种化合物(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。然而，由于该基本作用，γ-分泌酶在其他蛋白质的膜内蛋白水解中起作用，所以γ-分泌酶抑制剂的研发受到与Notch信号抑制相关的基于机制的毒性所阻碍(Wong等，2004 J. Biol. Chem. 279: 12876-12882；Schor, 2011 Ann Neurol. 69: 237-239)。
优选研发对Notch过程没有影响且因此将比γ-分泌酶抑制剂更安全且更具耐受性的GSM。实际上，该发现通过其中显示某些非类固醇消炎药(NSAID)对γ-分泌酶的影响的生物化学研究所支持(US 2002/0128319；Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 1 12, 440)。具体地讲，显示这些药物使APP的γ-分泌酶分裂从淀粉样蛋白Aβ42部位移向Aβ37和Aβ38部位的分裂，使得Aβ42的减少伴随着较短较小的淀粉样蛋白Aβ肽的增加。没有观察到对Notch过程的影响。使用NSAID预防或治疗AD的潜在局限性包括它们抑制环加氧酶(COX)酶，这可导致不想要的副作用和它们的低CNS穿透率(Peretto等，2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720)。随后鉴定了没有COX抑制活性、但保留Aβ42降低活性的诸如R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)(FlurizanTM)的NSAID衍生物并进行了临床试验(Wilcock等，2008 Lancet Neurol. 7: 483-493)。然而，R-氟比洛芬(FlurizanTM)由于其弱效价和不良的脑穿透率而在3期临床试验中未能显示出功效(Green等，2009 JAMA 302: 2557-2564)。关于GSM的其他专利文献包括WO-2009/032277，其涉及可用作γ-分泌酶调节剂的杂环化合物；和WO-2010/083141、WO-2011/086098，它们涉及用于降低β-淀粉样蛋白生产的二环化合物。
强烈需要调节γ-分泌酶活性、由此开启治疗AD的新途径的新型化合物。本发明的一个目的在于解决或改善现有技术的缺点中的至少一个或提供有用的供选方案。因此，本发明的一个目的在于提供这样的新型化合物。
发明简述
本发明提供式(I)化合物：
(I)
其中
A表示5-7元饱和碳环，其中1个-CH2-基团可被氧原子置换，
R1、R1’彼此独立地选自卤素、CF3、任选被1-3个卤素取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、C1-C6-烷基磺酰基和胺，
Q选自双键、-NR4-、-(CH2)NR4CO-、-NR4CO-或-CONR4-和-CONR4-，
Z为CH或N，
R2为含有1-3个独立地选自O、N或S的杂原子的5-6元不饱和或芳族杂环且其可被1-3个独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基的基团取代，
R3选自H、C1-C6-烷氧基、CN和卤素，
R4表示H或C1-C6-烷基，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括其以所有比率的混合物。
在式(I)中，基团
优选表示以下基团中的一种：
基团R1和R1’优选选自卤素和CF3。
在式(I)中，R2优选表示以下基团中的一种：甲基吡啶、甲基咪唑和甲基吡唑。
Q优选表示选自-NH-、-(CH2)NHCO-、-NHCO-或-CONH-和-CONH-的基团。。
特别地讲，本发明还涵盖式(I’)化合物：
(I’)
其中R1、R1’、R2、R3和Q如上定义且其中n为1或2。
更优选在式(I)和(I’)中，R1表示卤素或CF3，且R1’为H或卤素。
在式(I)和(I’)中，Q最优选表示NH、-CONH-、CON(CH3)-或-NHCO-。
优选的化合物选自：
以下缩写分别是指以下定义：
aq (水溶液)、h (小时)、g (克)、L (升)、mg (毫克)、MHz (兆赫)、μM (微摩尔浓度)、min (分钟)、mmol (毫摩尔)、mM (毫摩尔浓度)、eq (当量)、mL (毫升)、μL (微升)、ACN (乙腈)、BOC (叔丁氧基羰基)、CDCl3 (氘化氯仿)、CD3OD (氘化甲醇)、CH3CN (乙腈)、DCM (二氯甲烷)、dba (二亚苄基丙酮)、DIPEA (二异丙基乙胺)、DMF (二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲亚砜)、DMSO-d6(氘化二甲亚砜)、DPPA (二苯基磷酰基叠氮化物)、ESI (电喷雾电离)、EtOAc (乙酸乙酯)、Et2O (乙醚)、EtOH (乙醇)、HATU (六氟磷酸二甲氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵)、HPLC (高效液相色谱)、i-PrOH (2-丙醇)、K2CO3 (碳酸钾)、LC (液相色谱)、MeOH (甲醇)、MgSO4 (硫酸镁)、MS (质谱)、MTBE (甲基叔丁基醚)、MW (微波)、NaHCO3 (碳酸氢钠)、NaBH4 (硼氢化钠)、NMM (N-甲基吗啉)、NMR (核磁共振)、Py (吡啶)、Rt (保留时间)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、THF (四氢呋喃)、TLC (薄层色谱)、UV (紫外线)。
通常，根据本发明的式(I)和相关式的稠合三唑化合物可由容易得到的起始材料制备。如果这样的起始材料不是市售的，则它们可通过标准合成技术制备。通常，式(I)和相关式的任何单个化合物的合成途径将取决于各分子的特定取代基，这些因素将被本领域的普通技术人员所了解。可采用下文在实施例中描述的以下通用方法和程序来制备式(I)和相关式的化合物。在以下方案中描绘的反应条件如温度、溶剂或助溶剂仅作为实例给出，而不是限制性的。应了解，在给出典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他实验条件。最佳的反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变，但这样的条件可由本领域技术人员使用常规优化程序来确定。对于所有保护和去保护方法，参见Philip J. Kocienski，“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994和Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience，第三版，1999。
根据R1、R1’、R2、R3、A、Q和Z的性质，可选择不同的合成方案来合成式(I)化合物。在以下方案中说明的方法中，除非另作说明，否则R1、R1’、R2、R3、A、Q和Z如上文在描述中所定义。
当式(I)化合物作为对映异构体的混合物得到时，它们可通过常规方法如手性HPLC柱，诸如但不限于下文在实施例中描述的方法来分离。
式(I)化合物，其中R1、R1’、R2、R3、A、Q和Z如上定义，可由式(II)的酯制备，其中R1和A如上定义且R为小烷基，诸如但不限于Me、Et、tBu(方案1)。三唑酯(II)到相应胺(III)的处置，其中R1和A如上定义，可通过使该酯转化成相应羧酰胺且随后用在氢氧化钠水溶液中的溴在25℃-80℃的温度下处理该酰胺来实现。或者，在回流的叔丁醇中用DPPA处理由酯(II)产生的羧酸(IV)将提供可在诸如二噁烷或DCM的溶剂中用诸如HCl或TFA的合适酸去保护的氨基甲酸酯。可使用酯(II)和胺(III)来制备本文报道的酰胺和氨基连接的最终式(I)化合物。典型地，酯(II)可转化成羧酸(IV)，可在诸如DMF或DCM的溶剂中在25℃下使用典型的脲鎓偶合剂如HATU使羧酸(IV)与多种胺(XVIII)反应，其中R2、R3和Z如上定义且D为氨基。或者，可使胺(III)与适当的芳族卤化物(XVIII)在诸如二噁烷的溶剂中在50℃-100℃的温度下用Pd催化剂反应，其中R2、R3和Z如上定义且D为卤化物或磺酸酯。胺(III)也可用各种羧酸(XVIII)使用本文所述的典型脲鎓偶合条件衍生化，其中R2、R3和Z如上定义且D为羧酸。
方案 1
制备选自以下的式(III)的胺衍生物的方法在实施例中更详细地描述：
7-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
7-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
7-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
7-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
7-[2-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
7-(2-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
6-(4-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-胺
6-(2-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-胺
6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-胺
6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-胺。
制备选自以下的式(IV)的羧酸衍生物的方法在实施例中更详细地描述：
7-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
7-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
7-(2-氯-4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
7-[2-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
7-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
7-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
7-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
7-(4-氯苯基)-6,7-二氢-4H [1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸
6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸
6-(4-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸
6-(2-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸
6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸。
中间体(XVIII)，其中R2、R3和Z如上定义且D可为COOR、COOH、NH2或卤素，为市售的或可根据所报道的文献制备(例如，Pettersson, M.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 2906-2911；Lübbers, T.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6554-6558)。
式(II)的酯，其中R1和A如上定义且R为小烷基，诸如但不限于Me、Et、tBu，可根据方案2制备。起始材料可为被合适取代的炔醇(V)，该炔醇(V)被适当的醚保护基团PG如叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基或烷基保护，且其中n = 1-3。炔烃的酰基化可用诸如丁基锂或二异丙基氨基锂的碱在诸如THF或乙醚的溶剂中在-78℃至0℃的温度下实现。合适的酰化剂可尤其包括氯甲酸乙酯或二(叔丁氧基羰基)，由此描述R取代基。根据标准条件除去保护基团PG且随后在DCM中在0℃-25℃下用例如戴斯-马丁高价碘化物(Dess-Martin periodinane)或氯铬酸吡啶鎓氧化所生成的醇，产生醛(VI)的分离。该醛与被合适取代的苯基锂或苯基格利雅试剂的反应可在THF或乙醚中在-78℃至0℃的温度下实现。苯基的取代包括但不限于卤素、烷氧基、氟烷基、氟烷氧基。所生成的醇(VII)的溴化可用诸如三溴化磷的试剂在乙醚或DCM中，或用四溴化碳/三苯基膦在类似溶剂中且在0℃-25℃的温度下完成。三唑(IIa)的环化可通过在诸如DMF或DMSO的溶剂中在40℃-100℃的温度下用叠氮化钠处理(VII)来实现。
方案 2
任选环A可在供选位置被将在受保护的炔醇(V)中反映出的取代基或杂原子取代。作为说明，式(IIa)的酯，其中A表示具有被氧原子置换的一个-CH2-基团的6元饱和碳环，可根据方案3制备。环氧化物(IX)可用诸如但不限于叠氮化钠的叠氮基作为亲核试剂来开环。所产生的醇(X)可用炔丙基烷基化，产生中间体(XI)。该中间体首先在与上述类似的条件下使用诸如但不限于氯甲酸乙酯或二(叔丁氧基羰基)的合适酰化剂来酰基化，由此描述R取代基。随后在室温下观察到环化成为三唑酯(IIa)。
方案3
合成式(II)的酯的另一变体可如在方案4中所述来实现。通过在现有技术中描述的那些方法制备或商业得到的被合适取代的内酰胺(XII)可在诸如DCM或乙醚的溶剂中在0℃-25℃下用四氟硼酸三甲基氧鎓转化成(XIII)。R1如上所述且n的值可为1-3。该甲氧基的取代可用合适的乙酸硝基烷酯实现，由此限定R基团的性质。(XIV)随后转化成三唑(IIb)可在两个阶段内完成：首先用在酸性溶剂中的合适金属如在乙酸或盐酸中的锌还原硝基，接着用在例如TFA的酸性溶剂中的叔丁腈处理。三唑酯(IIb)随后可以与本文所述相同的方式处置。
方案 3
或者，式(IIc)的酯，其中A为6元环且R1如上定义，可如在方案4中所述制备。2-溴-6-甲基吡啶可转变成酯(XV)，做法是，使用诸如二异丙基氨基锂的适当碱在诸如THF或乙醚的溶剂中在-78℃至0℃的温度下，接着加入酰化剂。该酰化剂可尤其选自氯甲酸乙酯或二(叔丁氧基羰基)，由此描述R取代基。(XV)随后转化成三唑(XVI)可在诸如但不限于DBU的碱存在下用对乙酰氨基苯磺酰叠氮化物完成(Chuprakov, S.; Hwang, F. W.; Gevorgyan, V.Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4757-59)。随后使所生成的咪唑并吡啶(XVI)与芳基偶合，其中R1如上定义。式(IIc)的酯在还原中间体(XVII)之后得到(Abarca, B.等，Tetrahedron 1999, 55, 12881)。
方案 4
制备选自以下的式(II)的酯衍生物的方法在实施例中更详细地描述：
7-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
7-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
7-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
7-[2-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
7-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
7-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
7-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯
7-(4-氯苯基)-6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸叔丁酯
6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸乙酯
6-(4-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸乙酯
6-(2-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸乙酯
6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸乙酯
更特定地描述在实施例中。
式(II)的酯衍生物作为对映异构体的混合物得到且可通过手性HPLC柱，诸如但不限于下文在实施例中描述的方法，来分离。
本发明的化合物可通过蒸发适当溶剂结晶而与溶剂分子缔合分离。含有碱性中心的式(I)和相关式的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以常规方式制备。例如，游离碱的溶液可用纯净的或在合适溶液中的合适酸处理，且所产生的盐通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂而分离。药学上可接受的碱加成盐可以类似的方式通过用合适碱处理含有酸性中心的式(I)和相关式的化合物的溶液而得到。两种类型的盐可使用离子交换树脂技术形成或互变。
如果上述组的通用合成方法不适合得到根据式(I)的化合物和/或合成式(I)化合物的必需中间体，则应该使用本领域的技术人员已知的合适制备方法。通常，式(I)的任何单个化合物的合成途径将取决于各分子的特定取代基和必需中间体的可得性；此外这些因素将被本领域的普通技术人员所了解。对于所有保护和去保护方法，参见Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994；和Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 第三版，1999。
通用方法
所有NMR都在Bruker仪器上在400MHz下得到。
MS数据用LC/MS Waters ZMD (ESI)或Micromass ZQ单四极LC-MS (ESCI)得到。
IUPAC名称使用Cambridgesoft Chemistry Cartridge软件产生。
涉及对空气或水分敏感的试剂的所有反应都在氮气氛下使用干燥的溶剂和玻璃仪器进行。
HPLC方法(保留时间是指通过以下方法纯化的化合物)。
方法A：管柱：- Waters Xterra MS 5µm C18 , 100 x 4.6mm，用ACN/10mM碳酸氢铵(在4分钟之后，95% ACN)洗脱且流速为2mL/min。
方法B：管柱：- Phenomenex Luna 5µm C18 (2), 100 x 4.6mm，用ACN/水/0.1%甲酸(在3.5分钟之后，100% ACN)洗脱且流速为2mL/min。
方法C：管柱：- Phenomenex, Gemini NX, 3µm C18, 150 x 4.6mm，用ACN/10mM碳酸氢铵(在9分钟之后，100% ACN)洗脱且流速为1mL/min。
方法D：管柱：- Supelco, Ascentis® Express C18或Hichrom Halo C18, 2.7µm C18, 150 x 4.6mm，用ACN/水/0.1%甲酸(在9分钟之后，100% ACN)洗脱，流速为1mL/min。
方法E：管柱：- Hichrom ACE 3 C18-AR混合模式管柱，2.7µm C18, 100 x 4.6mm，用ACN/水/0.1%甲酸(在12分钟之后，100% ACN)洗脱，流速为1mL/min。
方法F：管柱：- Chiralpak IC, 250 x 4.6mm x 5 µm，用50/50 EtOH (0.1%甲酸)/庚烷洗脱，流速为1mL/min。
方法G：管柱：- Chiralpak IB, 250 x 4.6mm x 5µm，用50/50 IPA/MeOH (50/50/0.1%甲酸)/庚烷洗脱，流速为4mL/min。
方法H：管柱：- X-Bridge C8, 50 x 4.6mm x 3.5µm；用在H2O中的0.1%TFA和在ACN中的0.1%TFA洗脱，流速为2.0mL/min。
方法I：Chiralpak IC (Daicel), 250 x 20mm；用以20/80比率的庚烷(具有0.1%二乙胺的乙醇)洗脱，流速为10mL/min，在254nm下检测UV。
分析方法(a-i)在以下文献中列出 的数据表中提到。
质量导向(mass directed)制备型HPLC纯化用Waters Fractionlynx制备型HPLC系统(2525泵、2996/2998 UV/VIS检测器、2767液体处理器)进行。Waters 2767液体处理器充当自动采样器和馏份收集器。
用于化合物的制备型纯化的管柱为Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl或Waters Xbridge Phenyl，10μm，19 x 150mm。
适当关注的梯度基于乙腈和甲醇溶剂体系在酸性或碱性条件下选择。所使用的标准梯度为经1分钟从5% ACN至20% ACN，保持1分钟，经5分钟至80% ACN，保持4分钟。后面是1分钟100% ACN和1.5分钟在初始条件下的再平衡。使用20mL/min的流速。
合成中间体 -1
步骤1：7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚-2-酸叔丁酯B
在氮气氛下将2-(己-5-炔基氧基)四氢-2H-吡喃A (16g，87.9mmol，描述在EP1144368中)溶解于THF (120mL)中并冷却到-78℃。经45分钟逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，60mL，96mmol)，维持内部温度低于-65℃。随后将混合物在-78℃下搅拌1.5小时。在-78℃下缓慢加入二碳酸二(叔丁基)酯(21g，96mmol)在THF(40mL)中的溶液。添加一旦完成，则允许混合物经2小时缓慢温至25℃。随后将混合物冷却到0℃，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用Et2O萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空下蒸发以给出为黄色油的7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚-2-酸叔丁酯B (23.7g，87mmol，99%)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 4.57 (1 H, d, J = 4.25 Hz), 3.90-3.82 (1 H, m), 3.80-3.71 (1 H, m), 3.53-3.46 (1 H, m), 3.44-3.37 (1 H, m), 2.35 (2 H, t, J = 6.56 Hz), 2.06-1.28 (19 H, m)。
步骤2：7-羟基庚-2-酸叔丁酯C
将7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)庚-2-酸叔丁酯B (23.7g，87mmol)溶解于MeOH (175mL)中并加入水(17.5mL)，后面加入对甲苯磺酸(2g，10.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌22小时。反应进展通过TLC追踪。一旦认为反应完成，则将混合物用NaHCO3水溶液(4g NaHCO3在20mL水中)处理并搅拌10分钟，之后在真空中浓缩以除去大部分MeOH。将所产生的浆料用Et2O (×2)萃取且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并在真空下蒸发以给出17g粗油。粗产物通过柱色谱法使用在异己烷中的0-50% EtOAc的梯度洗脱来纯化以给出为无色液体的纯7-羟基庚-2-酸叔丁酯C (10g，53.4mmol，62%)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 3.67 (2 H, t, J = 5.40 Hz), 2.38-2.33 (2 H, m), 1.70-1.65 (4 H, m), 1.49 (9 H, s), 1.35 (1 H, t, J = 5.33 Hz)。
步骤3：7-氧代庚-2-酸叔丁酯D
将乙二酰氯(12.8g，100mmol，8.66mL)在DCM (225mL)中的溶液在三颈圆底烧瓶中在氮气氛下冷却到-78℃。将DMSO (9.45g，120mmol，8.6mL)在DCM (5mL)中的溶液经滴液漏斗逐滴加入并将混合物搅拌15分钟。将7-羟基庚-2-酸叔丁酯C (10g，50mmol)在DCM (20mL)中的溶液逐滴加入，维持温度为-78℃，以给出白色悬浮液，将其再搅拌15分钟。随后缓慢加入三乙胺并将混合物在-78℃下搅拌15分钟，之后缓慢温至25℃，且随后再搅拌30分钟。将反应混合物倾到水上并将有机相分离。随后将有机相用1N HCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发以给出为浅黄色油的7-氧代庚-2-酸叔丁酯D(10g，50mmol，定量)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 9.80 (1 H, s), 2.66-2.59 (2 H, m), 2.39 (2 H, t, J = 6.92 Hz), 1.90 (2 H, p, J = 7.05 Hz), 1.49 (9 H, s)。
步骤4：中间体E
将7-氧代庚-2-酸叔丁酯D (6g，30mmol)溶解于THF (40mL)中并将该溶液在氮气氛下冷却到-78℃。将被合适取代的苯基格利雅试剂(36mmol)的溶液逐滴加入，维持内部温度低于-65℃。随后将混合物在-78℃下搅拌2小时，且随后允许缓慢温至25℃并再搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc (×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下蒸发以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法使用在异己烷中的0-40% EtOAc梯度洗脱来纯化以提供纯醇E。例如，分离出为黄色油的7-(3,4-二氯苯基)-7-羟基庚-2-酸叔丁酯(3.35g，32%)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.48-7.39 (2 H, m), 7.21-7.15 (1 H, m), 4.77-4.60 (1 H, m), 2.35 (2 H, t, J = 6.98 Hz), 1.99 (1 H, d, J = 3.59 Hz), 1.86-1.79 (2 H, m), 1.75-1.50 (2 H, m), 1.49 (9 H, s)。
步骤5：中间体F
将醇E (9.7mmol)溶解于无水Et2O(150mL)中并加入四溴化碳(6.46g，19mmol)。将混合物在盐-冰浴中冷却，且随后逐份加入固体三苯基膦(5.11g，19mmol)。形成白色沉淀物并将反应物搅拌2小时。固体沉淀物通过过滤除去且将母液在真空下蒸干(使用最低程度的加热)。粗残留物通过柱色谱法使用在异己烷中的0-15% EtOAc的梯度洗脱纯化以提供纯溴化物F。例如，分离出为无色油的7-溴-7-(3,4-二氯苯基)庚-2-酸叔丁酯(0.73g，19%)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.49 (1 H, d, J = 2.19 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.31 Hz), 7.26-7.21 (1 H, m), 4.86 (1 H, dd, J = 8.47, 6.50 Hz), 2.40-2.14 (4 H, m), 1.87-1.73 (1 H, m), 1.66-1.52 (1 H, m), 1.49 (9 H, s). LC/MS 407 (MH+)。
步骤6：中间体G
将溴化物F (1.7mmol)溶解于DMF (10mL)中并加入叠氮化钠(0.116g，1.7mmol)。将混合物在40℃下加热过夜。将反应混合物在真空下浓缩(注意：在仍然存在任何残留的叠氮化物的情况下，混合物不能蒸发到完全干燥)。将残留物溶解于水中并用9:1 EtOAc:异己烷(×2)萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下蒸干以给出粗产物，该粗产物通过柱色谱法使用在异己烷中的0-50% EtOAc梯度洗脱来纯化以提供纯四氢三唑并吡啶G。例如，分离出为无色油的7-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.555g，66%)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.40 (1 H, d, J = 8.34 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 2.22 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 8.35, 2.24 Hz), 5.74 (1 H, t, J = 5.34 Hz), 3.23 (1 H, dt, J = 18.37, 5.71 Hz), 3.11 (1 H, dt, J = 18.42, 7.27 Hz), 2.43-2.33 (1 H, m), 2.21-2.09 (1 H, m), 1.92-1.77 (2 H, m), 1.64 (8 H, s). LC/MS 369 (MH+)。
步骤7：中间体H
将四氢-三唑并吡啶G (1.7mmol)溶解于DCM (20mL)中并逐滴加入三氟乙酸(1.30mL，17mmol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去并将粗残留物用Et2O湿磨以提供为固体的三唑并羧酸H，其通过真空过滤收集。例如，分离出为灰白色固体的7-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.45g，83%)。¹HNMR δ (ppm)(DMSO-d6): 7.67-7.60 (1 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 2.12 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 8.37, 2.15 Hz), 5.82 (1 H, t, J = 6.20 Hz), 3.10 (2 H, t, J = 6.34 Hz), 2.39-2.29 (1 H, m), 2.12-2.01 (1 H, m), 1.80 (2 H, d, J = 7.16 Hz). LC/MS 313 (MH+)。
步骤8：中间体I
向三唑并羧酸H (1.44mmol)和三乙胺(0.24mL，1.72mmol)在无水叔丁醇(15mL)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.38mL，1.72mmol)。将反应混合物在85℃下加热过夜。将反应混合物在减压下蒸发并将残留物直接装载到二氧化硅上且通过柱色谱法使用在异己烷中的0-50% EtOAc的梯度洗脱来纯化以提供纯三唑并氨基甲酸叔丁酯I。例如，分离出为无色泡沫的7-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.117g，21%)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.44-7.37 (1 H, m), 7.12 (1 H, s), 6.82 (1 H, dd, J = 8.33, 2.21 Hz), 6.62 (1 H, s), 5.58 (1 H, t, J = 5.86 Hz), 3.04-2.87 (2 H, m), 2.43-2.33 (1 H, m), 2.14-2.03 (1 H, m), 1.92-1.78 (2 H, m), 1.51 (9 H, s). LC/MS 384 (MH+)。
步骤9：中间体J
将三唑并氨基甲酸叔丁酯I (0.26mmol)溶解于在二噁烷(4mL)中的4M HCl中并将混合物在25℃下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去并将粗残留物用Et2O湿磨以提供固体，其通过真空过滤收集。将固体溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相收集，干燥(MgSO4)、过滤并在真空下蒸干以提供三唑并胺J。例如，分离出为灰白色固体的7-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(0.135g，37%)。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.31-7.26 (2 H, m), 6.92-6.85 (2 H, m), 5.60 (1 H, t, J = 5.56 Hz), 3.48 (2 H, br s), 2.81-2.64 (2 H, m), 2.38-2.28 (1 H, m), 2.13-2.03 (1 H, m), 1.90-1.79 (2 H, m). LC/MS 249 (MH+)。
合成中间体 -2
步骤1：中间体L
向在DCM (180mL)中的被合适取代的苯基-4-氧代丁酸K (84.71mmol)中加入三乙胺(10.3g，0.102mol)并冷却到0℃。在搅拌下经15分钟逐滴加入氯甲酸乙酯(12.9g，0.118mol)，后面加入DMAP (2.1g，16.9mmol)，在25℃下18小时之后，将反应混合物用水(3×50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩以提供苯基-氧代丁酸酯L。例如，分离出4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸乙酯，产率89%。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.92 (2 H, d), 7.45 (2H, d), 4.18 (2H, q), 3.28 (2H, d), 2.76 (2H, d), 1.28 (3H, t). LC/MS (M+H)+ 241。
步骤2：中间体M
向在MeOH (450mL)中的苯基4-氧代丁酸酯L (81.9mmol)中加入乙酸铵(63.1g，0.819mol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(5.14g，81.9mmol)加到反应中并在回流下搅拌。在18小时之后，将反应物冷却且随后在减压下浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)中并用水(3×50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残留物通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH)纯化以提供纯吡咯烷-2-酮M。例如，分离出5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮，产率60%。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.34 (2 H, d), 7.25 (2H, d), 6.15 (1H, bs), 4.74 (2H, t), 2.62-2.50 (1H, m), 2.50-2.35 (2H, m), 1.98-1.89 (1H, m). LC/MS (M+H)+ 196。
步骤3：中间体N
向吡咯烷-2-酮M (51.3mmol)和碳酸钾(205mmol)在二氯甲烷(450mL)中的搅拌悬浮液中加入四氟硼酸三甲基氧鎓(102mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩以提供3,4-二氢-2H-吡咯N。例如，2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯，产率93%。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.29 (2 H, d), 7.22 (2H, d), 4.94 (1H, t), 3.90 (3H, s), 2.60-2.55 (3H, m), 1.84-1.79 (1H, M)。
步骤4：中间体O
将3,4-二氢-2H-吡咯N (23.9mmol)悬浮在硝基乙酸乙酯(94mmol)中并在65℃下加热。在7小时之后，将反应物冷却且随后在减压下浓缩。残留物通过色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化以提供纯硝基酯O。例如，2-(5-(4-氯苯基)吡咯烷-2-叉基)-2-硝基乙酸乙酯，产率46%。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 9.82 (0.4H, bs), 9.53 (0.6H, bs), 7.37 (2H, d), 7.21 (2H, d), 5.09-5.02 (1H, m), 4.36-4.27 (2H, m), 3.46-3.16 (2H, m), 2.64-2,58 (1H, m), 2.04-1.31 (1H, m), 1.35 (3H, m)-产物为E异构体和Z异构体的1:1混合物。
步骤5：中间体P
在5℃下向在乙酸(50mL)中的硝基酯O (16mmol)中加入锌粉(98mmol)并在25℃下搅拌1小时，将反应物过滤并将合并的滤液搅拌并冷却到5℃，用TFA(57mmol)处理，后面用亚硝酸叔丁酯(53mmol)处理，允许温至25℃并搅拌2小时。将混合物用水(50mL)处理并在减压下浓缩。残留物通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH)纯化以提供纯二氢-4H-吡咯并三唑P。例如，6-(4-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸乙酯，产率55%。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.32 (2H, d), 7.08 (2H, d), 5.68 (1H, q), 4.39 (2H, q), 3.38-3.12 (3H, m), 2.78-2.70 (1H, m), 1.41 (3H, t)。
步骤6：中间体Q
向在二噁烷(15mL)和MeOH (5mL)中的二氢-4H-吡咯并三唑P (3.6mmol)中加入在水(5mL)中的氢氧化锂(4.6mmol)并在25℃下搅拌18小时，将反应物在减压下浓缩。将残留物溶解于水(20mL)中并用HCl水溶液调节pH到7并过滤以提供三唑并羧酸Q。例如，分离出为灰白色固体的6-(2-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲酸，产率73%。¹HNMR δ (ppm)(DMSOd6): 13.20 (1H, bs), 7.58 (1H, d), 7.45-7.01(2H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 6.20-6.11 (1H, m), 3.40-3.30 (1H, m), 3.20-3.09 (2H, m), 2.70-2.58 (1H, m)。
步骤7：中间体R
使用先前对于三唑并羧酸H转化成三唑并胺J所描述的方案将三唑并羧酸Q转化成三唑并胺R。例如，分离出为无色油的6-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-胺，产率50%。¹HNMR δ (ppm)(CHCl3-d): 7.15-6.98 (4H, m), 5.51-5.47 (1H, q), 3,97 (2H, bs), 3.19-3.10 (1H, m), 2.90-2.77 (2H, m), 2.61-2.50 (1H, m)。
合成中间体 -3
步骤1：中间体T
向在蒸馏水(120mL)中的被适当取代的苯基氧杂环丙烷S (22.64mmol)中加入叠氮化钠(4.41g，68.1mmol)。将反应混合物在70℃下加热5小时，且在冷却到25℃之后，用水(20mL)和DCM (150mL)稀释。将有机相分离，用硫酸镁干燥并蒸干以产生粗产物，该粗产物通过快速管柱色谱法(60-120目硅胶；洗脱剂：在石油醚中的20% EtOAc)纯化，提供中间体T。例如，使用4-氯苯基氧杂环丙烷，得到为白色粉末的2-叠氮基-2-(4-氯苯基)乙醇(4.2g，94%)。1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 1.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H). HPLC (方法H) Rt 3.48分钟(纯度：99.9%)。
步骤2：中间体U
向氢化钠(57-63%油分散体，447mg，11.2mmol)在无水THF (10mL)中的冰冷却的悬浮液中逐滴加入被适当取代的叠氮基醇T (8.6mmol)的THF溶液(10mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，之后引入18-冠-6醚(2.95g，11.2mmol)和3-溴-丙炔(2.05g，17.2mmol)的THF溶液(5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并缓慢温至25℃历时18小时。将反应混合物用水猝灭且用EtOAc萃取。将有机相用硫酸镁干燥并蒸干以产生粗产物，该粗产物通过快速管柱色谱法(60-120目硅胶；洗脱剂：在石油醚中的5% EtOAc)纯化，提供中间体U。例如，得到为白色油的1-(1-叠氮基-2-(丙-2-炔基氧基)乙基)-4-氯苯(2.1g，98%)。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7 Hz, 1H). HPLC (方法H) Rt 4.76分钟(纯度：96.2%)。
步骤3：中间体V
在-70℃下在氮气下向在无水THF (150mL)中的溶液中加入被合适取代的叠氮基炔烃U (9.34mmol)，后面加入正丁基锂(2.5M，4.1mL，10.3mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，之后逐滴加入BOC酸酐(3.05g，14mmol)的THF溶液(15mL)。将反应混合物温至25℃过夜且随后猝灭到冰-水溶液(100mL)中，后面用Et2O (2 x 50mL)萃取所产生的混合物。将萃取物合并，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在除去溶剂之后，粗产物通过快速管柱色谱法(60-120目硅胶；洗脱剂：在石油醚中的50% EtOAc)纯化，提供中间体V。例如，得到为白色油的7-(4-氯苯基)-6,7-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸叔丁酯(0.37g，12%)。1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H). LC/MS 336.2 (M+H)+. HPLC (方法H) Rt 4.44分钟(纯度：95.9%)。
步骤4：中间体W
将HCl/二噁烷(4M，10mL)加到被适当取代的叔丁酯(1.10mmol)中并将反应物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，将有机溶剂在真空下除去并将残留物溶解在DCM (20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)的混合物中。将有机相分离，用硫酸镁干燥并蒸干以产生为粗产物的中间体W。例如，得到为褐色油的7-(4-氯苯基)-6,7-二氢-4H[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸(220mg，71%)，其纯度足够，从而在无需进一步纯化的情况下使用。1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H). LC/MS 280.1 (M+H)+. HPLC (方法H) Rt (2.97分钟(纯度：94.2%)。
合成中间体 -4
步骤1：(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯(X)
将二异丙胺(19.6mL，0.14mol)溶解于THF (200mL)中并冷却到-70℃，其中逐滴加入正丁基锂的市售溶液(79mL，1.6M，在己烷中，0.13mol)。20分钟之后，将混合物逐渐温至-10℃且随后在-70℃下再次冷却。向该溶液中加入在THF (100mL)中的2-溴-6-甲基吡啶(20g，0.11mol)并将所产生的混合物在该温度下搅拌30分钟。加入在THF (50mL)中的Boc酸酐(27.7g，0.13mol)并使反应物在-70℃下2小时且随后经4小时的时间缓慢温至室温。将反应混合物用水猝灭并用EtOAc (3 x 200mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下除去且粗物质通过快速管柱色谱法使用硅胶(60-120目硅胶；洗脱剂：在石油醚中的10% EtOAc)作为洗脱剂纯化以提供为浅黄色液体的标题化合物(15g，48%)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.73-7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步骤2：7-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(Y)
在0℃下在N2气氛下向(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯(40g，0.15mol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入DBU (78.5g，0.52mol)。向该冷溶液中逐份加入4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(52.9g，0.22mol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时并经2小时的时间缓慢温至室温。将反应混合物用水(10mL)猝灭并用EtOAc (3 x 300mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下除去且粗物质通过快速管柱色谱法使用硅胶(60-120目硅胶；洗脱剂：在石油醚中的10% EtOAc)纯化以提供为白色固体的标题化合物(15g，34%)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.17-8.15 (d , J = 8.6 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 1.60 (s, 9H. LC/MS (方法A): 298.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 4.06分钟(纯度：98.1%).
步骤3：中间体Z
将7-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(4.5g，0.015mol)和被合适取代的苯基硼酸(0.017mol)溶解于二噁烷和水(80mL:20mL)的混合物中。在惰性气氛下加入碳酸钠(1.6g，0.020mol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.53g，0.7mmol)并将反应混合物在80℃下加热5小时。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温并经硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩并将所产生的残留物用EtOAc (200mL)稀释且用水(2 x 100mL)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下除去且粗物质通过快速管柱色谱法使用硅胶(60-120目硅胶；洗脱剂：在石油醚中的20% EtOAc)纯化以提供为中间体Z。例如，得到为白色固体的7-(4-氟苯基)[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(3g，61%)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.17-8.15 (d , J = 8.6 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 1.60 (s, 9H. LC/MS (方法A): 298.2 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.06分钟(纯度：98.1%)。
或者，得到为白色固体的7-[3-(三氟甲基)苯基][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(66%)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.30-8.28 (d , J = 7.8 Hz, 1H), 8.22-8.20 (dd, J= 1.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 1.62 (s, 9H)。
步骤4：中间体AA
向中间体Z (9.2mmol)在EtOAc (70mL)中的溶液中加入乙酸(19.4g，0.139mol)和Pd/C (3g，10% w/w)。将该混合物在30Kg/cm2的压力下氢化48小时。使溶液穿过硅藻土垫并将滤液在减压下浓缩。粗物质通过快速管柱色谱法使用硅胶(60-120目硅胶；洗脱剂：在石油醚中的20% EtOAc)纯化以提供中间体AA。例如，得到为白色固体的7-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.5g，51%)。1HNMR (CDCl3, 400MHz)δ 7.04-7.0 (m, 2H), 6.90-6.86 (m , 2H), 5.81-5.78 (t, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)。
或者，得到为白色固体的7-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(82%)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.71-7.61 (d, J= 7.8 HZ, 1H), 7.61-7.57 (m , 2H), 7.36-7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)。
步骤5：中间体AB
将中间体AA (0.005mol)溶解于二噁烷(20mL)中。缓慢加入HCl在二噁烷中的市售溶液(4M，20mL)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成(TLC：CHCl3:MeOH (9:1)，Rf-0.7)后，将有机溶剂在减压下蒸发。将粗物质用乙醚浆化(slurred)并过滤以提供中间体AB。例如，得到为灰白色固体的7-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(1.0g，82%)。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 12.9 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 4H), 5.82-5.79 (t , J = 11.9 Hz, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.05-2.0 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H). LC/MS (方法A): 263.2 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 3.20分钟(纯度：99.4%)。
或者，得到为白色固体的7-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(62%)。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.71-7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m , 2H), 7.37-7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.92-5.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H). LC/MS (方法A): 313.1 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 3.90分钟(纯度：99.3%)。
通用方法
通用方法A：
将转盘管(carousel tube)装上被合适取代的芳基卤(0.247mmol)、被合适取代的三唑并胺J (0.247mmol)、Pd2dba3 (11mg，0.012mmol)、Xantphos (21mg，0.037mmol)和Cs2CO3 (80mg，0.247mmol)。加入二噁烷(3mL)并使氮气鼓泡穿过混合物5分钟。将转盘管密封并将反应物在110℃下搅拌过夜。允许反应混合物冷却到25℃且随后在DCM (30mL)和水(25mL)之间分配。收集有机相并将水相用DCM (2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下蒸干。将粗残留物溶解在DMSO中并通过制备型HPLC纯化。
以下化合物由中间体J制备。
通用方法B：
将转盘管装上被合适取代的芳基卤(0.247mmol)、被合适取代的三唑并胺J (0.247mmol)、Pd2dba3 (11mg，0.012mmol)、Xantphos (21mg，0.037mmol)和Cs2CO3 (80mg，0.247mmol)。加入二噁烷(3mL)并使氮气鼓泡穿过混合物5分钟。将转盘管密封并将反应物在70℃下搅拌过夜。允许反应混合物冷却到25℃且随后在DCM (30mL)和水(25mL)之间分配。收集有机相且将水相用DCM (2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下蒸干。将粗残留物溶解在DMSO中并通过制备型HPLC纯化。
以下化合物由中间体R制备。
通用方法C：
向在DMF (1mL)中的被合适取代的三唑并羧酸H (0.224mmol)中加入被合适取代的苯胺(0.224mmol)、HATU (六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓)(0.246mmol)，后面加入二异丙基乙胺(0.673mmol)并在25℃下搅拌18小时。反应混合物通过制备型HPLC直接纯化以提供纯酰胺。
以下化合物由中间体H制备。
以下化合物由中间体Q制备。
以下化合物由中间体W制备。
通用方法D：
向在DMF (1mL)中的被合适取代的三唑并胺(0.247mmol)中加入被合适取代的羧酸(0.247mmol)、HATU (六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓)(0.272mmol)，后面加入二异丙基乙胺(0.742mmol)并在25℃下搅拌18小时。反应混合物通过制备型HPLC直接纯化以提供纯酰胺。
以下化合物由中间体J制备。
以下化合物由中间体R制备。
通用方法E：
向在THF (4mL)中的被合适取代的酰胺(0.422mmol)中加入NaH (0.422mmol，60%，在油中)且将反应物在25℃下搅拌1小时。随后在搅拌下在25℃下在密封管中将其用碘化甲烷(0.422mol)处理24小时。将反应物在DCM和水之间分配。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下蒸干。将粗残留物溶解在DMSO中并通过制备型HPLC纯化。
例如，分离出7-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，产率19%。¹HNMR δ (ppm) (CHCl3-d): 7.71 (1H, s), 7.28 (2H, m), 7.21 (1H, d), 6.97 (1H, s), 6.87 (4H, m), 5.63 (1H, t), 3.81 (3H, s), 3.67 (3H, bs), 3.22-3.12 (2H, m), 2.4-2.33 (1H m), 2.30 (3H, s), 2.16-2.08 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m). LC/MS (M+H)+ 477。
本发明的化合物可通过从适当的溶剂中结晶或通过蒸发适当的溶剂而与溶剂分子结合来分离。
含有碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的阴离子盐可以常规方式制备。例如，游离碱的溶液可用纯净的或在合适溶液中的合适酸处理，且所产生的盐通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂而分离。
含有酸性的中心的式(I)化合物的药学上可接受的阳离子盐可以常规方式制备。例如，游离酸的溶液可用纯净的或在合适溶液中的合适碱处理，且所产生的盐通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂而分离。在一些情况下，盐可通过采用所要的式(I)化合物的碱或碱土金属盐在其中沉淀的溶剂混合酸的溶液与碱或碱土金属(诸如，乙基己酸钠、油酸镁)的溶液来制备，或者可另外通过浓缩和加入非溶剂来分离。
两种类型的盐都可使用离子交换树脂技术形成或互变。
根据所使用的条件，反应时间通常为几分钟到14天。反应温度为约-30℃至约140℃，通常为-10℃至90℃，尤其是约0℃-70℃。
式(I)和相关式的化合物因此可此外通过通过用溶剂分解(solvolyse)或氢解剂处理从式(I)化合物的官能性衍生物之一释放式(I)化合物来得到。
用于溶剂分解或氢解的优选起始材料为符合式I和相关式、但含有相应的受保护氨基和/或羟基而不是一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选带有氨基保护基团而不是与N原子键结的H原子的那些，特别是带有R*-N基团的那些，其中R*表示氨基保护基团而不是HN基团；和/或带有羟基保护基团而不是羟基的H原子的那些，例如符合式I，但带有-COOR**基团的那些，其中R**表示羟基-保护基团，而不是-COOH基团。
还有可能多个相同或不同的受保护氨基和/或羟基存在于起始材料的分子中。如果存在的保护基团彼此不同，则在许多情况下它们可选择性地解离。
术语“氨基保护基团”大体上已知且涉及适合保护(阻断)氨基以免化学反应、但在所要的化学反应在分子中的其他地方进行之后易于除去的基团。典型的这样的基团尤其是未被取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基团在所要的反应(或反应序列)之后除去，所以它们的类型和大小此外不是关键的；但是，优选具有1-20个、尤其1-8个碳原子的那些。术语“酰基”将结合本发明方法以广义理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，且尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基且特别是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例有烷酰基，诸如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，诸如苯乙酰基；芳酰基，诸如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，诸如POA；烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，诸如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，诸如Mtr。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr，此外为CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样大体上已知且是指适合保护羟基以免化学反应、但在所要的化学反应在分子中的其他地方进行之后易于除去的基团。这样的基团典型的是上文提到的未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基团的性质和大小并不是关键的，因为它们在所要的化学反应或反应序列之后被再次除去；优选具有1-20个、尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。
式I和相关式的化合物根据所使用的保护基团如强无机酸如盐酸、高氯酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸、TFA或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸而从它们的官能性衍生物释放。另外惰性溶剂的存在也是可能的，但这并不总是需要的。合适的惰性溶剂优选为有机溶剂，例如羧酸，诸如乙酸；醚，诸如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，诸如DMF；卤代烃，诸如二氯甲烷；此外还有醇，诸如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。此外合适的是上文提到的溶剂的混合物。在不加入另一溶剂的情况下，优选以过量使用TFA，且高氯酸优选以乙酸和70%高氯酸以9:1比率的混合物的形式使用。用于解离的反应温度有利地为约0-约50℃，优选为15-30℃(室温)。
BOC、OtBut和Mtr基团可例如优选使用在二氯甲烷中的TFA或使用在二噁烷中的约3-5N HCl在15-30℃下解离，且FMOC基团可使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50%溶液在15-30℃下解离。
可氢解除去的保护基团(例如，CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放脒基)可例如通过在催化剂(例如，有利地在诸如碳的载体上的诸如钯的贵金属催化剂)存在下用氢气处理来解离。在此合适的溶剂为如上指出的那些，尤其是例如醇，诸如甲醇或乙醇；或酰胺，诸如DMF。氢解通常在约0-100℃的温度和约1和200巴的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在5-10% Pd/C上在甲醇中或使用甲酸铵(代替氢气)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20-30℃下良好地进行。
合适的惰性溶剂的实例有烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，诸如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(DMF)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
酯可例如使用HCl、H2SO4；或使用在水中的LiOH、NaOH或KOH；水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷在0-100℃下水解。
游离氨基此外可以常规方式使用酰氯或酸酐酰基化或使用未被取代或被取代的卤代烷、有利地在诸如二氯甲烷或THF的惰性溶剂中和/或在诸如三乙胺或吡啶的碱存在下在-60℃至+30℃的温度下烷基化。
式(I)和相关式还涵盖旋光体(立体异构体)、对映异构体、消旋体、非对映异构体和这些化合物的水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”用以指由于它们的相互吸引力形成的吸收惰性溶剂分子到化合物上。溶剂合物例如为单或二水合物或醇化物。
术语“药物学可用的衍生物”是指例如式I化合物的盐或所谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”是指已经用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰且在生物体中快速解离以形成活性化合物的式I化合物。优选式I化合物的“前药”是指在体内快速转变，例如通过在血液中水解，以产生式I的母体化合物的衍生化合物。T. Higuchi和V. Stella在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.专题座谈会文件集的第14卷, 美国化学学会(American Chemical Society) (1975)中提供前药概念的全面论述。可用作含有羧基的化合物的前药的酯的实例可见于E. B. Roche编的“Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”, Pergamon Press: New York (1987)的第14-21页。希望这些文献和在本说明书中提到的任何其他文献通过引用结合到本文中来。
这些还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中描述。
式(I)和相关式还涵盖式I化合物的混合物、例如以比率1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物。
这些特别优选为立体异构的化合物的混合物。
药物制剂可以剂量单位给予，其包含预定量的活性成分/剂量单位。这样的单位可根据治疗的疾病情况、给予方法和患者的年龄、体重和情况而包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg的根据本发明的化合物，或者药物制剂可以包含预定量的活性成分/剂量单位的剂量单位的形式给予。优选的剂量单位制剂为包含如上指出的日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，该类型的药物制剂可使用药物领域中通常已知的方法来制备。
药物制剂可适合经任何所要的合适方法，例如经口(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)方法给予。这样的制剂可使用药物领域中已知的所有方法通过例如合并活性成分与赋形剂或助剂来制备。
适合口服的药物制剂可作为独立单位，诸如胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫体或泡沫食品；或水包油液体乳液或油包水液体乳液给予。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂口服的情况下，可将活性成分组分与诸如乙醇、甘油、水等口服无毒且药学上可接受的惰性赋形剂组合。粉末剂通过将化合物粉碎成合适小尺寸并将其与诸如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露糖醇的以类似方式粉碎的药物赋形剂混合来制备。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成型的胶囊壳来生成。在填充操作之前，可将诸如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态的聚乙二醇的助流剂和润滑剂加到粉末混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂，诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以在摄取胶囊剂之后改善药物的利用率。
另外，如果需要或必需的话，还可将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料并入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉；明胶；诸如葡萄糖或β-乳糖的天然糖；由玉米制造的甜味剂；诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠的天然和合成橡胶；羧甲基纤维素；聚乙二醇；石蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括而不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、斑脱土、黄原胶等。片剂可通过例如制备粉末混合物、制粒或压干混合物、加入润滑剂和崩解剂和挤压全部混合物以给出片剂来配制。粉末混合物通过如上所述将以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或基质和任选与诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂、诸如链烷烃的溶解延缓剂、诸如季盐的吸收加速剂和/或诸如斑脱土、高岭土或磷酸二钙的吸收剂混合来制备。粉末混合物可通过将其用诸如糊浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液的粘合剂润湿并挤压穿过筛网来制粒。作为制粒的供选方案，可使粉末混合物穿过制片机，给出不均匀形状的块，将这些块破碎以形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑，以免粘到片剂铸造模具上。随后将润滑的混合物挤压以给出片剂。还可将活性成分与自由流动的惰性赋形剂组合且随后直接挤压以给出片剂，而无需进行制粒或压干步骤。可存在由虫胶封闭层、糖或聚合物材料层和石蜡光泽层组成的透明或不透明保护层。可将染料加到这些涂层中，从而能够区分开不同的剂量单位。
诸如溶液、糖浆剂和酏剂的口服液体可以剂量单位的形式制备，从而给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解在具有合适调味剂的水溶液中来制备，而酏剂使用无毒的醇媒剂来制备。混悬剂可通过将化合物分散在无毒媒剂中来配制。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧化异十八醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂如洋薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。
如果需要，则可将用于口服的剂量单位制剂包封在微囊中。该制剂也可以诸如通过涂布或将微粒物质包埋在聚合物、石蜡等中延长或延迟释放的方式制备。
式(I)和相关式的化合物和其盐、溶剂合物和生理学上的官能性衍生物及其他活性成分也可以诸如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体的脂质体传递体系的形式给予。脂质体可由诸如胆甾醇、十八胺或磷脂酰胆碱的各种磷脂形成。
式(I)及相关式的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的官能性衍生物及其他活性成分也可使用单克隆抗体作为偶合化合物分子的单个载剂来传递。这些化合物也可与作为靶向药物载剂的可溶性聚合物偶合。所述聚合物可涵盖聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟基乙基丁二酰亚氨基苯酚或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。所述化合物此外可与一类适合实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物偶合，所述聚合物例如为聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适合经皮给予的药物制剂可作为独立的膏给予以便与接受体的表皮密切紧密接触。因此，例如，活性成分可通过如在Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)中的通用做法中所述的离子电渗从膏中传递出来。
适合局部给予的药物化合物可配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。
为了治疗眼睛或例如口或皮肤的其他外部组织，可将制剂优选作为局部软膏或乳膏给予。当配制为软膏时，活性成分可与链烷烃或水混溶性膏基一起采用。或者，活性成分可与水包油软膏基或油包水基一起配制为乳膏。
适合局部施用到眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载剂、尤其是水性溶剂中。
适合在口中局部给予的药物制剂涵盖锭剂、软锭剂和嗽口水。
适合直肠给予的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给予。
适合鼻给予的药物制剂(其中载剂物质为固体)包含具有例如在20-500微米范围内的粒度的粗粉，其以吸进鼻，即通过从保持靠近鼻子的含有该粉末的容器中经鼻道迅速吸入的方式给予。作为具有作为载剂物质的液体的鼻喷雾剂或滴鼻剂给予的合适制剂包含在水或油中的活性成分。
适合通过吸入给予的药物制剂包含细微粒粉剂或烟雾，其可通过具有雾化器、喷雾器或吹入器的各种类型的加压分配器产生。
适合阴道给予的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾制剂给予。
适合肠胃外给予的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂；缓冲剂；抑菌剂；和溶质，由此使制剂与待治疗的接受体的血液等渗质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含悬浮介质和增稠剂。这些制剂可以例如密封安瓿和小瓶的单剂量或多剂量容器给予，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，从而仅需要在使用前一刻加入无菌载液，例如注射用途的水即可。
根据配方制备的注射溶液和混悬剂可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。
不用说，除了上文特定提到的成分之外，制剂还可包含在本领域中对于特定类型的制剂常用的其他试剂；因此，例如，适合口服的制剂可包含调味剂。
式(I)和相关式的化合物和其他活性成分的治疗有效量取决于许多因素，例如包括动物的年龄和体重、需要治疗的确切疾病情况及其严重程度、制剂的性质和给予方法，且最终由治疗医师或兽医确定。然而，化合物的有效量通常在0.1-100mg/kg体重接受体(哺乳动物)/日范围内且特别典型地在1-10mg/kg体重/日范围内。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物的每日实际量通常为70-700mg，这里该量可作为单个剂量/日给予或通常以一系列分次剂量(诸如两次、三次、四次、五次或六次)/日，从而使总日剂量相同。盐或溶剂合物或其生理学上的官能性衍生物的有效量可确定为化合物本身有效量的分数(fraction)。
实施例 49 ：体外测定
淀粉样蛋白 β 肽释放 (Aβ42 & Aβ 总 ) 测定，以确定 IC50 值。
淀粉样蛋白β肽释放(Aβ42 & Aβ总)测定在384孔微量滴定板(Perkin Elmer AlphaPlate # 6008350)中以20ml的最终体积使用来自暴露于试验化合物的APPswe-HEK细胞的上清液进行。将化合物在100% DMSO中溶解并稀释且在37℃下在5% CO2中与APPswe-HEK细胞培育24小时。将来自APPswe-HEK细胞的上清液与抗体混合：对于 Aβ42 检测：AlphaLisa淀粉样蛋白ß1-42试剂盒(Perkin Elmer AL203L)抗-淀粉样蛋白ß1-42-特异性抗体受体珠粒、生物素化抗-淀粉样蛋白“ß1-42”抗体和抗生蛋白链菌素(SA)供体珠粒稀释在AlphaLisa缓冲剂(按照供应商的说明书)。对于 Aβ 总检测：常规抗淀粉样蛋白β总受体珠粒(6E10受体珠粒)、生物素化抗-淀粉样蛋白“ß1-42”抗体(Perkin Elmer AL203L)和抗生蛋白链菌素(SA)供体珠粒稀释在AlphaLiPerkin缓冲剂(按照供应商的说明书)。在将上清液加到抗体混合物中之后，将测定物培育4小时30分钟。淀粉样蛋白β肽释放(Aβ42 & Aβ总)用Pherastar FS (BMG)多模式读取器使用alphascreen模块测量。
细胞生存率测定，以确定 IC50 值。
细胞生存率测定在384孔微量滴定板(Corning # 3712)中以30mL的最终体积使用含有暴露于试验化合物24小时的APPswe-HEK细胞的板进行。在将等体积的CellTiter-Glo (Promega)加到细胞中之后，将测定物培育10分钟。细胞生存率用Pherastar FS (BMG)多模式读取器使用Luminescence plus模块测量。
免疫沉淀和 MALDI-TOF 质谱
过度表达APP Swedish变体K595N/M596L的人类胚肾细胞(HEK-APPsw)在0.5%二甲亚砜(DMSO)或化合物存在下生长16小时。在室温下使Aβ肽从用单克隆抗体小鼠抗体6E10和4G8(两者Covance, Princeton, NJ, USA)调适的培养基中免疫沉淀3小时。在免疫沉淀之前，所有样品都用60ng同位素标记的13C15N β-淀粉样蛋白(1-40) (Anaspec, Fremont, CA, USA)内部校准物示踪。免疫复合物用山羊抗小鼠IgG磁化Dynabeads (Invitrogen, Paisley, UK)在4℃下捕集过夜，随后根据(Beher, 2002, J. Neurochem. 82: 563-575)重复洗涤珠粒。肽用0.1%三氟乙酸从珠粒中洗脱。样品在MALDI TOF板上成斑且当量1:1体积的在0.1%三氟乙酸、50%乙腈中的α-氰基-4-羟基肉桂酸基质也在该板上成斑。Aβ肽的基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱随后在Voyager-DE™ PRO质谱(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)上以线性正离子模式对于每种样品平均5×100次激光(5 time 100 shots)进行。对于数据分析，通过计算肽与校准物峰强度的比率而将各个峰强度对于内部校准物标准化。在化合物治疗之后的改变相对于对于DMSO对照物得到的各个比率来表示。
实施例 49 ：体内测定：
在脑中的 Aβ 肽的测量
将大鼠脑在在50mm NaCl, pH 10 (10% v/w)中的0.2%二乙胺(Thermo Fischer Scientific, MA, USA)中均质化并在355,000 x g下离心35分钟。将上清液移出并用0.5M Tris HCl pH 6.8 (10% v/v)中和。使用敏感性免疫测定采用生物素化中区(mid-region)Aβ抗体4G8 (Covance, Princeton, NJ, USA)和钌化C-末端Aβ40抗体G2-10 (Millipore, Billerica, MA, USA)测定DEA脑萃取物的Aβ40来。用SECTOR®成像器6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD, USA)对板进行分析。使用人类/大鼠β淀粉样蛋白(42) ELISA试剂盒(Wako Chemicals, GmbH, Neuss, Germany)测定脑萃取物的Aβ42。

Claims (13)

1. 式(I)化合物，
(I)
其中
A表示5-7元饱和碳环，其中1个-CH2-基团可被氧原子置换，
R1、R1’彼此独立地选自卤素、CF3、任选被1-3个卤素取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、CN、C1-C6-烷基磺酰基和胺，
Q选自双键、-NR4-、-(CH2)NR4CO-、-NR4CO-或-CONR4-和-CONR4-，
Z为CH或N，
R2为含有1-3个独立地选自O、N或S的杂原子的5-6元不饱和或芳族杂环且其可被1-3个独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基的基团取代，
R3为H、C1-C6-烷氧基、CN或卤素，
R4表示H或C1-C6-烷基。
2. 权利要求1的式(I)化合物，其中所述基团
选自以下基团：
。
3. 权利要求1或2的式(I)化合物，其中R2选自甲基吡啶、甲基咪唑和甲基吡唑。
4. 权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
。
5. 用作药物的权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括其以所有比率的混合物。
6. 权利要求5的化合物，其用于治疗或预防神经退化性疾病及相关疾病。
7. 权利要求6的化合物，其中所述神经退化性疾病选自阿尔茨海默氏病、痴呆、疼痛。
8. 权利要求1的式(I)化合物，其用于预防和/或治疗与γ分泌酶过度表达相关的疾病。
9. 试剂盒，其由以下单独小包组成：
(a) 有效量的式(I)化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物、盐、水合物和立体异构体，包括其以所有比率的混合物，和
(b) 有效量的另一药物活性成分。
10. 药物组合物，其含有至少一种权利要求1-4中任一项的式(I)化合物。
11. 权利要求10的药物组合物，其另外含有至少一种在炎性疾病或免疫病症的治疗中使用的另外药物。
12. 权利要求11的药物组合物，其另外含有至少一种另外的免疫调节剂。
13. 制备权利要求1-4的式(I)化合物的方法，其包括如下形成稠合三唑体系：
。
CN201380038142.0A 2012-07-17 2013-06-14 作为γ分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物 Active CN104640859B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261672436P 2012-07-17 2012-07-17
US61/672436 2012-07-17
EP20120176726 EP2687528A1 (en) 2012-07-17 2012-07-17 Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
EP12176726.3 2012-07-17
PCT/EP2013/001774 WO2014012614A1 (en) 2012-07-17 2013-06-14 Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104640859A true CN104640859A (zh) 2015-05-20
CN104640859B CN104640859B (zh) 2017-03-01

Family

ID=46514224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380038142.0A Active CN104640859B (zh) 2012-07-17 2013-06-14 作为γ分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9527853B2 (zh)
EP (2) EP2687528A1 (zh)
JP (1) JP6229717B2 (zh)
CN (1) CN104640859B (zh)
AU (1) AU2013292782B2 (zh)
CA (1) CA2879195C (zh)
ES (1) ES2617241T3 (zh)
WO (1) WO2014012614A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107200737A (zh) * 2017-06-29 2017-09-26 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁氧羰基‑3‑(羟甲基)‑[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]哌啶‑6‑酰胺制法
CN107922437A (zh) * 2015-09-09 2018-04-17 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
CN109311878B (zh) * 2016-06-27 2022-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 作为γ-分泌酶调节剂的三唑并吡啶类化合物
EP3484884B1 (en) * 2016-07-14 2021-01-27 Hoffmann-La Roche AG Fused pyrimidine derivatives
CN109476670B (zh) * 2016-10-04 2022-06-28 豪夫迈·罗氏有限公司 二环杂芳基衍生物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101400657A (zh) * 2006-03-09 2009-04-01 卫材R&D管理有限公司 多环肉桂酰胺衍生物
WO2009073777A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010098487A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
CN101896461A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 安姆根有限公司 γ分泌酶调节剂
US20120059030A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Tatsuki Koike Heterocyclic compound and use thereof
CN102482276A (zh) * 2009-07-13 2012-05-30 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035313A1 (es) 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
EP1284729A4 (en) 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
JP4847868B2 (ja) * 2003-05-14 2011-12-28 ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
CN101848897A (zh) 2007-09-06 2010-09-29 先灵公司 γ分泌酶调节剂
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP2012051806A (ja) * 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
US9079886B2 (en) 2010-01-15 2015-07-14 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazole derivatives as gamma secretase modulators
US20110190269A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101400657A (zh) * 2006-03-09 2009-04-01 卫材R&D管理有限公司 多环肉桂酰胺衍生物
WO2009073777A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101896461A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 安姆根有限公司 γ分泌酶调节剂
WO2010098487A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
CN102482276A (zh) * 2009-07-13 2012-05-30 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
US20120059030A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Tatsuki Koike Heterocyclic compound and use thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107922437A (zh) * 2015-09-09 2018-04-17 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物
CN107200737A (zh) * 2017-06-29 2017-09-26 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁氧羰基‑3‑(羟甲基)‑[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]哌啶‑6‑酰胺制法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6229717B2 (ja) 2017-11-15
US9527853B2 (en) 2016-12-27
AU2013292782A1 (en) 2015-02-26
CA2879195C (en) 2021-02-16
EP2875025A1 (en) 2015-05-27
EP2687528A1 (en) 2014-01-22
CN104640859B (zh) 2017-03-01
EP2875025B1 (en) 2016-11-30
JP2015522592A (ja) 2015-08-06
CA2879195A1 (en) 2014-01-23
WO2014012614A1 (en) 2014-01-23
US20150183790A1 (en) 2015-07-02
AU2013292782B2 (en) 2017-07-13
ES2617241T3 (es) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105873932B (zh) (6S,9aS)‑N‑苄基‑6‑[(4‑羟基苯基)甲基]‑4,7‑二氧‑8‑({6‑[3‑(哌嗪‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]吡啶‑2‑基}甲基)‑2‑(丙‑2‑烯‑1‑基)‑八氢‑1H‑吡嗪并[2,1‑c][1,2,4]三嗪‑1‑甲酰胺化合物
CN103429585B (zh) 作为白细胞介素-1受体相关激酶抑制剂的吲唑基三唑衍生物
CN104640859A (zh) 作为γ分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物
TW201609751A (zh) 雜環化合物
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
CN102245602B (zh) 用于治疗多发性硬化症的与恶二唑稠合的杂环衍生物
CN102827073A (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2016169504A1 (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
NZ713233A (en) Methods and compositions for the treatment and/or prophylaxis of clostridium difficile associated disease
EP3274335A1 (en) Aminoindazole derivatives as sodium channel inhibitors
CN104114558A (zh) 呋喃并吡啶衍生物
WO2019201297A1 (zh) 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
CN104364258A (zh) 用于治疗神经变性疾病的螺四氢-苯并噻吩衍生物
WO2013169631A2 (en) Wnt protein signalling inhibitors
BR112019018843A2 (pt) composto, processo para preparar compostos, composição farmacêutica, combinação, processo para fabricação de uma composição farmacêutica, e, método de tratamento e/ou prevenção de um distúrbio
JP7395723B2 (ja) 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用
WO2016121782A1 (ja) スルホンアミド化合物
CN104395324A (zh) 咪唑并-噁二唑和咪唑并-噻二唑衍生物
US20160052937A1 (en) Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine compound
CA2784153C (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
WO2023274280A1 (zh) 一种联苯类衍生物抑制剂的晶型及其制备方法
WO2023125376A1 (zh) 作为蛋白质聚集抑制剂的稠合双环杂芳基酰胺化合物
WO2024066984A1 (zh) 三并环类衍生物、药物组合物以及应用
JPWO2019146670A1 (ja) 光応答性Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄリガンド
NZ720718B2 (en) (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]-4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZINE-1-YL)AZETIDINE-1-YL]PYRIDINE-2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant