CN109311877B - 稠合嘧啶衍生物 - Google Patents

稠合嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN109311877B
CN109311877B CN201780039068.2A CN201780039068A CN109311877B CN 109311877 B CN109311877 B CN 109311877B CN 201780039068 A CN201780039068 A CN 201780039068A CN 109311877 B CN109311877 B CN 109311877B
Authority
CN
China
Prior art keywords
azabicyclo
pyrrolo
oct
dihydro
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780039068.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109311877A (zh
Inventor
比约恩·巴特尔斯
罗兰·雅各布-勒特
安雅·林贝格
维尔纳·奈德哈特
哈萨内·拉特尼
米夏埃尔·罗伊特林格
桑德拉·施奈纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN109311877A publication Critical patent/CN109311877A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109311877B publication Critical patent/CN109311877B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是苯基、低级烷基、C3‑6‑环烷基、‑CH2‑C3‑6‑环烷基或桥连C4‑6‑环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；R2是五元或六元杂芳基，选自或其中R6是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；并且R7是氢、低级烷氧基或卤素；R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基；R4是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；n是1或2；对于n是1或2，‑()n‑是–CH2‑或‑CH2CH2‑；或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

Description

稠合嘧啶衍生物
本发明涉及式I的化合物，
Figure BDA0001916394470000011
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；
R2是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BDA0001916394470000012
其中
R6是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；并且
R7是氢、低级烷氧基或卤素；
R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；
或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型(Dutch-type)遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage withamyloidosis)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在
Figure BDA0001916394470000021
分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai,C.Yan,G.Yang，P.Lu,D.Ma,L.Sun,R.Zhou,S.H.W.Scheres,Y.Shi,Nature 2015,525,第212–217页。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志),286(2011)37181-86
Oehlich,Gijsen等，J.Med.Chem.(医药化学杂志),54(2011)669–698
Li等,Biochemistry(生物化学杂志),52(2013)3197-3216
Hall等，Progress in Med.Chem.(医药化学进展),53(2014)101-145
Bursavich等，J.Med.Chem.(医药化学杂志),59(2016)7389-7409
对于式I的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语"低级烷基"表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语"卤素取代的低级烷基"表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。优选的基团是CF3。
如本文中使用的，术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代，例如-(CH2)2OH。
术语“低级烷氧基”表示如上所述的低级烷基，该基团经由O原子连接。
术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。
术语“C3-6-环烷基”是含有3至6个环碳原子的烷基环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“桥连C4-7-环烷基”是含有4至7个环碳原子的烷基环体系，其中如上所述的基础C3-6-环烷基环体系的两个碳原子通过单键、-CH2-或–CH2CH2-桥连。例如
Figure BDA0001916394470000041
术语"药用酸加成盐"包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明进一步的目标是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个目标是式I-1的化合物
Figure BDA0001916394470000051
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；
R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
R6是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；并且
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-((1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(3,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(3,3-二氟环丁基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(2,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-((7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-2-(((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇，
8-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(2,3-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
(R)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或
(S)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。
本发明的另一个目标是式I-2的化合物
Figure BDA0001916394470000061
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；
R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000072
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(3,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000073
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(3,3-二氟环丁基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000074
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或
7-(2,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000075
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。
本发明的一个目标是式I-3的化合物
Figure BDA0001916394470000071
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；
R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
R7是氢、卤素或低级烷氧基；并且
n是1或2；
对于n是1、2或3，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
7-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-((1R,5S,8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(3,4-二氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
7-(2,4-二氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，
2-((7-(4-氟苯基)-2-(((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇，
8-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或
7-(2,3-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。
本发明的一个目标是式I-4的化合物
Figure BDA0001916394470000091
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被低级烷基或卤素取代的低级烷基取代；
R3是低级烷基或被羟基取代的低级烷基：
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是–CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
7-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺，或
7-(2,3-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将式II的化合物
Figure BDA0001916394470000101
与式III的化合物反应，
Figure BDA0001916394470000102
得到式I的化合物
Figure BDA0001916394470000103
其中取代基具有如上所述的含义，并且Y是卤素，并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或
b)将式VI的化合物
Figure BDA0001916394470000111
与下式的化合物反应，
R2-X
得到式I的化合物
Figure BDA0001916394470000112
其中基团具有如上所述的含义，并且X是卤素，或如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或c)将式VIII的化合物
Figure BDA0001916394470000113
与下式的化合物反应，
H2N-R3
得到式I的化合物
Figure BDA0001916394470000121
其中基团具有如上所述的含义并且Y是卤素，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
更详细地，式I的化合物及其中间体可以通过方案1-11并且通过23个具体实施例的描述制备。
方案1
Figure BDA0001916394470000122
在催化或化学计量量的合适过渡金属复合物，例如双(二亚苄基丙酮)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，和分别地，催化或化学计量量的合适膦配体，例如2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯或Xantphos存在下，以及此外，在合适的碱，例如碱金属(alkali)碳酸盐、碱金属叔丁醇盐或碱金属磷酸盐，例如碳酸铯或叔丁醇钠存在下，使式II的中间体(其中n、R1、R3、R4、R5如上所定义并且Y是卤素，优选氯或溴)与式III的化合物反应(其中R2如上所定义)。反应可以在极性、非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮、1,4-二
Figure BDA0001916394470000123
烷或二甲基甲酰胺中，在100℃至170℃，优选140℃至160℃的温度，任选地在微波辐照下在封闭小瓶中进行。
备选地，式II的中间体到式I的化合物的转化可以在热条件下通过以下方式实现：在适当极性质子或非质子、高沸点溶剂，如N-甲基吡咯烷酮中，任选地在合适的碱，如三烷基胺，例如二异丙基乙胺存在下，在80℃至200℃，优选130℃至160℃的升高的温度下，使式II的中间体与式III的中间体反应。
方案2
Figure BDA0001916394470000131
备选地，式I的化合物(其中n、R1、R2、R3、R4、R5如上所定义)可以如方案2中所概述的得到。类似于方案1中所示的反应，在催化或化学计量量的合适过渡金属复合物，例如双(二亚苄基丙酮)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，和分别地，催化或化学计量量的合适膦配体，例如2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯或Xantphos存在下，以及此外，在合适的碱，例如碱金属碳酸盐、碱金属叔丁醇盐或碱金属磷酸盐，例如碳酸铯或叔丁醇钠存在下，式II的中间体(其中n、R1、R3、R4、R5如上所定义并且Y是卤素，优选氯或溴)可以与式IV的化合物(其中PG是合适的保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc))反应。反应可以在极性、非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮、1,4-二
Figure BDA0001916394470000132
烷或二甲基甲酰胺中，在100℃至170℃，优选140℃至160℃的温度，任选地在微波辐照下在封闭小瓶中进行。
备选地，式II的中间体到式V的化合物的转化可以在热条件下通过以下方式实现：在适当极性质子或非质子、高沸点溶剂，如N-甲基吡咯烷酮中，任选地在合适的碱，如三烷基胺，例如二异丙基乙胺存在下，在80℃至200℃，优选130℃至160℃的升高的温度下，使式II的中间体与式IV的中间体反应。
接下来，保护基PG可以利用本领域已知的方法切割。在PG是Boc的情况下，去保护可以通过如下方式实现：在作为在二
Figure BDA0001916394470000142
烷或水中的溶液的强酸，如三氟乙酸(TFA)或盐水(HCl)存在下，任选地在合适溶剂，例如二氯甲烷中搅拌式V的中间体。在合适的碱，如三烷基胺，例如三乙胺存在下，在适当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，在50℃至130℃，优选70℃至100℃的温度下，所得的式VI的中间体通过与(杂(het))芳基卤R2-X(其中R2如上所定义并且X是卤素，优选氯或溴)反应而可以转化为式I的化合物。
备选地，式I的化合物可以在两步骤方法中如方案3中所示合成。
方案3
Figure BDA0001916394470000141
在第一步骤中，任选地在合适的碱，例如三烷基胺，如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在极性质子或非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮或乙醇或其混合物中，在80°至160℃，优选110℃至130℃的升高的温度下，使式VII的中间体(Y各自独立地选自卤素，优选氯)与式III的化合物(其中R2如上所定义)反应。第二步骤，中间体VIII与式H2NR3的胺(其中R7如上所定义)的反应可以利用过量的胺H2NR3，任选地作为在合适溶剂，如乙醇或甲醇中的溶液进行。所述转化可以在100℃至140℃，优选110℃至130℃的升高的温度下，在极性质子或非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮或乙醇或其混合物中进行。对于具有低沸点的胺，如甲胺或乙胺，所述反应最好在封闭压力小瓶或高压釜中在高浓度进行。
方案4
Figure BDA0001916394470000151
备选地，类似于方案3中所示的顺序(sequnce)，利用与上述类似的反应条件，通过与式IV的化合物(其中PG是合适保护基，如叔丁氧基羰基(Boc))的反应，式VII的化合物(其中n、R1、R4、R5如上所定义并且Y各自独立地选自卤素，优选氯)，可以转化为式V的化合物(其中n、R1、R3、R4、R5如上所定义)。如已经在方案2中概述的，然后所得的式V的化合物可以转化为式I的化合物。
备选地，方案4和方案2中所示的单个步骤根据需要可以进行交换。同样，作为示例，式IX的化合物可以去保护，然后与式R2-X的化合物(其中R2如上所定义并且X是卤素，优选氯或溴)反应，并且最后与式R3-NH2的胺(其中R3如上所定义)反应，得到最终的式I的化合物。
方案5
Figure BDA0001916394470000161
式II的中间体可以通过本领域已知的方法制备。例如，式II的中间体(其中除了R5不是氢，并且R4是甲基之外，R1、R3、R4和R5如上所定义)可以利用方案5中所示的合成顺序得到。在非亲核碱，如乙酸钠或三烷基胺，例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，或碱金属六甲基二甲硅烷基叠氮化物，例如六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)存在下，在合适极性溶剂，如例如，四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中，式X的嘧啶(其中Y各自单个地选自卤素，优选氯，并且Z选自卤素，优选溴)可以与式H2NR1的胺(其中R1如上所定义)反应。之后，在合适非亲核碱，例如氢化钠存在下，在极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在0℃至100℃，优选30℃至60℃的温度，式XI的中间体可以与适当烷基化剂LG-[CH2]nC(R5)＝CH2(其中n是1、2、3，优选1，并且离去基团LG是卤素或磺酸酯OSO2R’，例如溴，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴，并且除了R5不是氢之外，R5如上所定义)反应。接下来，在适当极性溶剂，例如四氢呋喃中，通过与H2NR3的胺的反应，式XII的中间体可以转化为式XIII的中间体。所得的区域异构体混合物可以通过色谱法分离，或者备选地，混合物可以用于下一步骤并且将所得产物在此阶段分离。在下一步骤中，借助于Heck反应，式XIII的中间体环化为式II的中间体。例如，任选地在合适膦配体，例如三苯基膦存在下，此外在合适的碱，如三烷基胺，例如三乙胺存在下，并且在合适还原剂，例如甲酸钠存在下，式XIII的中间体可以与亚化学计量或化学计量量的合适含过渡金属的化合物，例如乙酸钯(II)反应。该反应可以在适当极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲醇中，任选地在合适四烷基铵盐，例如四丁基氯化铵存在下，在40℃至100℃，优选70℃至90℃的升高的温度发生。
方案6
Figure BDA0001916394470000171
备选地，如方案6中所示，在合适的碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾或氢化钠存在下，在适当极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在20℃至120℃，优选70℃至90℃的温度，通过式H2NR1的胺(其中R1如上所定义)与适当烷基化剂LG-[CH2]nC(R5)＝CH2(其中n是1、2、3，优选1)，并且离去基团LG是卤素或磺酸酯OSO2R’，其中R’是任选地被1-7个氟取代的低级烷基，或任选地被1-2个卤素、硝基或低级烷基取代的苯基，例如溴，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴，并且除了R5不是氢之外，R5如上所定义)反应，可以合成式XII的中间体(其中Y各自单个地选自卤素，优选氯，并且Z选自卤素，优选溴，n是1、2或3，并且除了R5不是氢之外，R1、R5如上所定义)。接下来，在非亲核碱，如乙酸钠存在下，在合适溶剂，例如四氢呋喃、乙腈、水或在其混合物中，所得的式XIV的中间体可以与式X的结构单元(其中Y、Z如上所定义)反应。
方案7
Figure BDA0001916394470000181
式VII的中间体(其中n是1，R1如上所定义，并且R4、R5如上所定义，优选氢)可以根据方案7中所示的顺序合成。在至少1当量，优选2-3当量的合适的碱，如碱金属烷醇盐，例如乙醇钠存在下，在适当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，在30℃至120℃，优选60℃至80℃的升高的温度下，式XV的化合物(其可商购获得或者可以如例如在专利EP2050749(2009)中所述得到)可以与脲反应。之后，任选地在化学计量量的N,N-二甲基苯胺存在下，在60℃至110℃，优选90℃至100℃的温度，式XVI的粗产物(其可以作为钠盐分离)可以与氯化剂，如三氯氧化磷、五氯化磷或亚硫酰(二)氯反应。然后，在合适的碱，如三烷基胺，例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在适当的极性、非质子溶剂，如乙腈中，在30℃至70℃，优选40℃至60℃的温度，通过与合适的胺H2NR1(其中R1如上所定义)的反应，所得的式XVII的中间体可以转化为式VII的中间体(n＝1，Y＝Cl)。
备选地，得到式VII的中间体(n＝1)的更通用方式在方案8中概述。
方案8
Figure BDA0001916394470000191
在合适的碱，如碱金属烷醇盐，例如乙醇钠存在下，在适当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，式XVIII的中间体[(其中R’、R”选自低级烷基，优选甲基或乙基)，其可商购获得或者可以利用本领域已知的方法，例如如在Chinese Chemical Letters 2015,26，第619-622页中所述合成]可以与脲缩合。接下来，在合适的碱，例如三烷基胺，如二异丙基乙胺存在下，任选地在适当溶剂，例如甲苯中，在60℃至130℃，优选80℃至110℃的升高的温度下，在本领域已知的标准氯化条件下，例如通过用三氯氧化磷、五氯化磷或亚硫酰(二)氯处理，例如通过用三氯氧化磷处理，式XIX的中间体可以转化为式XX的三氯嘧啶。之后，在无水条件下，在合适溶剂，例如四氢呋喃中，并且在约1当量的适当烷基化剂R4-X(其中R4如上所定义但不是氢，X是卤素或OSO2R’，其中R’是任选被1-7个氟取代的低级烷基，或任选被1-2个卤素、硝基或低级烷基取代的苯基，例如溴，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴或碘)存在下，所得的式XX的中间体可以利用强非亲核性碱，如碱金属六甲基二甲硅烷基叠氮化物或碱金属二异丙基氨基化物，如六甲基二硅氨基锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)烷基化。该反应在-80℃至室温的低温进行。任选地，此烷基化步骤可以利用类似条件和烷基化剂R5-X(其中R5如上所定义但不是氢，X是卤素或OSO2R’，其中R’是任选被1-7个氟取代的低级烷基，或任选被1-2个卤素、硝基或低级烷基取代的苯基，例如溴，碘，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴或碘)进行。在R5是氢的情况下，中间体XVIII与中间体XVII相同。之后，在合适的碱，如三烷基胺，例如二异丙基乙胺存在下，在合适极性溶剂，例如四氢呋喃中，在30℃至100℃，优选50℃至80℃的升高的温度下，通过与胺H2NR1(其中R1如上所定义)的反应，式XXII的中间体可以转化为式XXIV的中间体。该反应经由式XXIII的中间体(其不能被分离，但在一些反应条件下立即环合)发生。在一些情况下，可以分离式XXIII的中间体。在这些情况下，在合适极性非质子溶剂，例如四氢呋喃中，在无水条件下，式XXIV的中间体的环化可以通过用适当的强非亲核性碱，如碱金属双(三烷基甲硅烷基)氨基化物或碱金属二异丙基氨基化物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂处理实现。然后，在合适极性非质子溶剂，例如四氢呋喃中，在无水条件下，在0℃至100℃的温度，通过与适当还原剂，如硼烷，例如硼烷四氢呋喃复合物反应，所得的羟吲哚(式XXIV的中间体)可以被还原而得到所需的式VII的中间体(n＝1)。优选地，硼烷的添加在低温下进行，而所述反应最好在较高温度进行。
方案9
Figure BDA0001916394470000201
备选地，式VII的中间体的更通用路线在方案9中示出。类似于方案8中所述的顺序，经由上述的脲缩合、氯化、胺取代、环化和还原的相同顺序，并且分别使用类似的方法或者本领域已知的其他方法，式XXV的中间体(其可商购获得或者可以通过本领域已知的方法合成)可以转化为式VII的中间体。
在R4与R5不相同的情况下，对于含有R4和R5的所有化合物，存在一对对映体。通过本领域已知的手段，例如通过由手性材料组成的固定相色谱(制备型手性色谱)，所述两种对映体可以作为最终式I的化合物分离或者在式II至XXIX的中间体，优选高级中间体，例如式II或VII的中间体阶段分离。
方案10
Figure BDA0001916394470000211
式III的中间体(其中R2如上所定义)可商购获得或者可以通过本领域已知的方法，例如如在WO2012/116965中所述合成。备选地，它们可以根据方案10中所示的通用路线得到。在合适的碱，如三烷基胺，例如三乙胺存在下，在适当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，在70℃至150℃，优选90℃至130℃的升高的温度下，式XXX的化合物(其中PG是合适保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)，并且其可以根据WO2012/116965中所述的程序合成(对于PG＝Boc))可以与式R2-X的试剂(其中R2如上所定义并且X是卤素)反应。
备选地，在催化或化学计量量的合适过渡金属复合物，例如双(二亚苄基丙酮)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，或乙酸钯(II)，以及分别地，催化或化学计量量的合适膦配体，例如二环己基[2′,4′,6′-三(1-甲基乙基)[1,1′-联苯]-2-基]膦(“X-Phos”)或2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(“BINAP”)存在下，并且此外，在合适的碱，例如碱金属碳酸盐、碱金属叔丁醇盐或碱金属磷酸盐，例如碳酸铯或叔丁醇钠存在下，式XXX的化合物可以与式R2-X的卤化物(其中R2和X如上所定义)反应。该反应可以在非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮、1,4-二
Figure BDA0001916394470000212
烷或甲苯中，在80℃至130℃，优选90℃至120℃的温度下，任选地在微波辐照下在封闭小瓶中进行。
接下来，利用本领域已知的方法，保护基可以被切割而得到所需的式III的化合物。在PG是Boc的情况下，在合适溶剂，例如二氯甲烷、乙醇或水或其混合物中，通过与过量的强酸，例如三氟乙酸(TFA)或盐酸的反应，可以实现此转化。
式R2-X的卤化物可商购获得，在文献中是已知的，所以它们可以通过本领域已知的方法制备。
方案11
Figure BDA0001916394470000221
备选地，式III的某些化合物可以经由方案11中所示的中间体合成。同样，在合适极性溶剂，如N-甲基吡咯烷酮或醇，优选ROH(其中R与试剂MOR中相同)中，在50℃至120℃，优选80℃至90℃的升高的温度下，式XXXII的化合物[(其中PG是合适保护基，例如Boc，并且Y是N或CH)，其是式XXXI的化合物的特殊情形并且可以根据方案10中所示的反应制备]可以与式MOR的醇盐(其中M是碱金属，例如钠，并且R是低级烷基，例如甲基)反应。所得的式XXXIII的中间体同样是式XXXI的中间体的特殊情形，并且如方案10中所概述的，可以去保护而得到式III的化合物。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中，在包含10％FCS、0.2mg/l潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并且在37℃、5％CO2中温育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清转移至测定板。然后加入10μl的AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min而没有暴露于直接光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在Paradigm AlphaLisa Reader上读数。
然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于Aβ42分泌抑制的IC50值。
下表中示出了所有化合物抑制Aβ42分泌(nM)的数据：
Figure BDA0001916394470000231
Figure BDA0001916394470000241
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式。
可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA0001916394470000251
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
胶囊制剂
Figure BDA0001916394470000252
Figure BDA0001916394470000261
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
实验部分
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅视为其代表。
一般
分析方法
HPLC(方法LCMS_快速梯度)
柱子：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18,Rapid Resolution HT,2.1x30mm,1.8μm，Part.no.959731-902
溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
Figure BDA0001916394470000262
缩写
在实验部分中使用以下缩写：
THF＝四氢呋喃；
TBME＝甲基-叔丁基醚；
DMF＝二甲基甲酰胺；
TLC＝薄层色谱；
RT＝室温，20-25℃。
中间体
Int-5：2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000271
步骤1：5-溴-2,6-二氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-2)
将5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(1.880g，6.81mmol)溶解在THF(11mL)和水(5mL)中，并加入乙酸钠(1.68g，20.4mmol)，接着加入4-氟苯胺(787mg，0.68mL，6.87mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(15mL)并将所得的混合物用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为浅褐色固体(2.07g，90％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.36min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.12(dd,J＝8.3,9.1Hz,2H),7.43(br s,1H),7.52(dd,J＝4.6,8.9Hz,2H)。MS(ES+)m/z 335.9,337.9,339.9[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-3)
将5-溴-2,6-二氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-2，1.45g，4.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(14mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，239mg，5.98mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(964mg，6.93mmol)并将所得的混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(20mL)，将混合物用甲基叔丁基醚(2x 150mL)萃取，有机相用水(3x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.294g，69％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.63min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s,3H),4.58(s,2H),4.85-4.93(m,2H),7.00-7.09(m,4H)。MS(ES+)m/z 390.0,392.0,394.0[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6-二胺 (Int-4)
将5-溴-2,6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-3，0.830g，1.91mmol)溶解在四氢呋喃(1.9mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，3.8mL，7.6mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 90mL)萃取，有机层用盐水(50mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(396mg，51％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.55min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s,3H),3.05(d,J＝5.0Hz,3H),4.52(s,2H),4.84-4.89(m,1H),4.91-4.95(m,1H),5.48-5.56(m,1H),6.94-7.00(m,4H)。MS(ES+)m/z 385.0,387.0,389.0[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺(Int-5)
将5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6-二胺(Int-4，390mg，1.01mmol)、甲酸钠(73mg，1.07mmol)、四丁基氯化铵(287mg，1.03mmol)和乙酸钯(II)(52mg，0.232mmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(3.2mL)，接着加入三乙胺(261mg，2.58mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 60mL)萃取，有机层用水(3x10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至20:80)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(259mg，83％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.41min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s,6H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),3.71(s,2H),4.25-4.34(m,1H),7.06(dd,J＝8.5,9.3Hz,2H),7.58(dd,J＝4.6,9.3Hz,2H)。MS(ES+)m/z307.1,309.1[M+H,Cl同位素]。
Int-9：2-氯-7-(3,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000291
步骤1：5-溴-2,6-二氯-N-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-6)
将5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(3.00g，10.9mmol)溶解在THF(18mL)和水(9mL)中，并加入乙酸钠(2.67g，32.6mmol)，接着加入3,4-二氟苯胺(1.43g，1.10mL，11.1mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(30mL)并将所得的混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为淡黄色固体(3.32g，86％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.37min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.17-7.24(m,2H),7.43(br s,1H),7.59-7.68(m,1H)。MS(ES+)m/z353.9,355.9,357.8[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-7)
将5-溴-2,6-二氯-N-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-6，3.32g，9.35mmol)溶解在二甲基甲酰胺(30mL)并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，520mg，13mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(2.14mg，15.4mmol)并将所得混合物在室温搅拌4.5h，接着在60℃搅拌16h。之后，加入水(20mL)，将混合物用甲基叔丁基醚(2x 150mL)萃取，有机相用水(3x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(3.54g，83％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.59min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(d,J＝0.6Hz,3H),4.59(s,2H),4.86-4.89(m,1H),4.91-4.95(m,1H),6.76-6.83(m,1H),6.97(ddd，J＝2.7,6.8,11.0Hz,1H),7.08-7.19(m,1H)。MS(ES+)m/z 408.0,410.0,411.9[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(3，4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6- 二胺(Int-8)
将5-溴-2,6-二氯-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-7，3.53g，7.77mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃(2.0M，15.0mL，30.0mmol)中的溶液。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(2x120mL)萃取，有机层用盐水(20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(1.52g，48％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.56min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(d,J＝0.6Hz,3H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),4.52(s,2H),4.87-4.90(m,1H),4.93-4.96(m,1H),5.52-5.63(m,1H),6.66-6.73(m,1H),6.84(ddd,J＝2.6,6.8,11.7Hz,1H),6.98-7.09(m,1H)。MS(ES+)m/z 403.1,405.1,407.0[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(3,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺(Int-9)
将5-溴-2-氯-N4-(3,4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6-二胺(Int-8，1.50g，3.72mmol)、甲酸钠(268mg，3.94mmol)、四丁基氯化铵(1.05g，3.79mmol)和乙酸钯(II)(191mg，851μmol)在氮气下装入50mL圆底烧瓶。加入二甲基甲酰胺(11mL)，接着加入三乙胺(944mg，9.33mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 120mL)萃取，有机层用水(3x 15mL)和盐水(1x 15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至30:70)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(839mg，69％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.45min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),3.69(s,2H),4.28-4.39(m,1H),7.07-7.18(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.67(ddd,J＝2.7,7.0,13.1Hz,1H)。MS(ES+)m/z 325.0,327.0[M+H,Cl同位素]。
Int-13：2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000321
步骤1：5-溴-2,6-二氯-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-10)
将5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(2.50g，9.05mmol)溶解在THF(16mL)和水(8mL)中，并加入乙酸钠(2.23g，27.2mmol)，接着加入2,4-二氟苯胺(1.18g，0.92mL，9.14mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(30mL)并将所得的混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(2.22g，69％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.39min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.91-7.03(m,2H),7.56(br s,1H),8.16(ddd,J＝5.8,9.7,9.7Hz,1H)。MS(ES+)m/z353.9,355.9,357.9[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 11)
将5-溴-2,6-二氯-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-10，2.22g，6.25mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，348mg，8.7mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(2.14g，15.4mmol)并将所得混合物在40℃搅拌16h。之后，加入水(20mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 100mL)萃取，有机相用水(3x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.55g，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.65min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s,3H),4.56(s,2H),4.80-4.83(m,1H),4.87-4.90(m,1H),6.82-6.95(m,2H),7.14-7.23(m,1H)。MS(ES+)m/z 408.0,410.0,412.0[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(2,4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6- 二胺(Int-12)
将5-溴-2,6-二氯-N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-11，1.54g，3.76mmol)溶解在四氢呋喃(7.5mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，6.5mL，13.0mmol)。将混合物在室温搅拌45min。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x90mL)萃取，有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(717mg，47％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.54min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s,3H),3.03(d,J＝4.8Hz，3H)，4.47(s,2H),4.82-4.86(m,2H),5.43-5.53(m,1H),6.77-6.87(m,2H),7.07-7.17(m,1H)。MS(ES+)m/z 403.0,404.8,406.9[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺(Int-13)
将5-溴-2-氯-N4-(2，4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6-二胺(Int-12，710mg，1.76mmol)、甲酸钠(127mg，1.86mmol)、四丁基氯化铵(500mg，1.80mmol)和乙酸钯(II)(90mg，401μmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(5.4mL)，接着加入三乙胺(457mg，4.52mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(10mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 80mL)萃取，有机层用水(3x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至20:80)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(491mg，86％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.41(s,6H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),3.67(d,J＝0.8Hz,2H),4.26-4.37(m,1H),6.83-6.94(m,2H),7.45-7.55(m,1H)。MS(ES+)m/z325.0,327.0[M+H,Cl同位素]。
Int-17：2-氯-7-(3,3-二氟环丁基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000341
步骤1：5-溴-2,6-二氯-N-(3,3-二氟环丁基)嘧啶-4-胺(Int-14)
在室温，将5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(1.28g，4.88mmol)和3,3-二氟环丁胺盐酸盐(715mg，4.98mmol)悬浮在乙腈(6mL)中并加入N,N-二异丙基乙胺(1.55g，2.1mL，12mmol)。所得的黄色溶液在室温搅拌7h。之后，反应混合物在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.188g，73％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.31min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.48-2.67(m,2H),3.08-3.25(m,2H),4.39-4.53(m,1H),5.78-5.90(m,1H)。MS(ES+)m/z330.0,332.0,334.0[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(3,3-二氟环丁基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 15)
将5-溴-2,6-二氯-N-(3,3-二氟环丁基)嘧啶-4-胺(Int-14，1.18g，3.54mmol)溶解在二甲基甲酰胺(12mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，198mg，4.96mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(844mg，6.06mmol)并将所得的混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 100mL)萃取，有机相用水(3x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(965mg，70％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.55min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.61(s,3H),2.45-2.67(m，2H)，2.89-3.07(m，2H)，4.19(s，2H)，4.21-4.35(m，1H)，4.82-4.86(m，1H)，4.94-4.98(m,1H)。MS(ES+)m/z385.9,387.9,389.8[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(3,3-二氟环丁基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-嘧啶-4, 6-二胺(Int-16)
将5-溴-2,6-二氯-N-(3,3-二氟环丁基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-15，0.960g，2.48mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，2.0mL，4.0mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x90mL)萃取，有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(311mg，33％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.49min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60(s,3H),2.44-2.55(m,2H),2.85-2.95(m，2H)，3.05(d,J＝4.8Hz,3H),4.00(s,2H),4.09-4.17(m,1H),4.85(br s,1H),4.88(br s,1H),5.52-5.57(m,1H)。MS(ES+)m/z381.0,382.9,384.9[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(3,3-二氟环丁基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-胺(Int-17)
将5-溴-2-氯-N4-(3,3-二氟环丁基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6-二胺(Int-16，300mg，0.786mmol)、甲酸钠(57mg，0.838mmol)、四丁基氯化铵(223mg，0.802mmol)和乙酸钯(II)(39mg，0.174mmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(2.4mL)，接着加入三乙胺(203mg，2.01mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 70mL)萃取，有机相用水(3x 5mL)和盐水(5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至30:70)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(204mg，86％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.34(s,6H),2.67-2.95(m,4H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.26(s,2H),4.11-4.21(m,1H),4.52-4.67(m,1H)。MS(ES+)m/z 303.1,305.0[M+H,Cl同位素]。
Int-21：2-氯-N,5,5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000361
步骤1：5-溴-2,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-胺 (Int-18)
在室温，将5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(1.30g，4.96mmol)和3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(985mg，4.99mmol)悬浮在乙腈(6.5mL)中并加入N,N-二异丙基乙胺(1.55g，2.1mL，12mmol)。所得的黄色溶液在室温搅拌7h。之后，反应混合物在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(1.487g，80％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.50min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.46(s,6H),6.10(br s,1H)。MS(ES+)m/z 375.9,377.9,379.8[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(2-甲基烯丙基)-N-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷- 1-基)嘧啶-4-胺(Int-19)
将5-溴-2,6-二氯-N-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-胺(Int-18，1.48g，3.93mmol)溶解在二甲基甲酰胺(13mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，220mg，5.50mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(937mg，6.73mmol)并将所得混合物在室温搅拌5h，接着在40℃搅拌14h。之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 100mL)萃取，有机相用水(3x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1.372g，73％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.77min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.68(s,3H),2.45(s,6H),4.25(s,2H),4.85-4.91(m,1H),4.97-5.02(m,1H)。MS(ES+)m/z430.0,432.0,434.0[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-甲基-N6-(2-甲基烯丙基)-N6-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1] 戊烷-1-基)嘧啶-4,6-二胺(Int-20)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2-甲基烯丙基)-N-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-胺(Int-19，1.37g，2.86mmol)溶解在四氢呋喃(7.0mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，3.5mL，7.0mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 90mL)萃取，有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(通过1H nmr的比率约2.7:1)并且为灰白色固体(1.179g，97％)。经分离的混合物在未经进一步纯化下用于下一步骤。主要区域异构体(标题化合物)：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.69min。MS(ES+)m/z 425.1,427.1，429.0[M+H,Br&Cl同位素]。次要区域异构体(5-溴-6-氯-N2-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-N4-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺)：HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.71min。MS(ES+)m/z 425.1,427.1,429.0[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-N,5,5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二 氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-21)
将5-溴-2-氯-N4-甲基-N6-(2-甲基烯丙基)-N6-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4,6-二胺(Int-20，区域异构体的约2.7:1混合物1.17g，2.75mmol)、甲酸钠(200mg，2.94mmol)、四丁基氯化铵(779mg，2.80mmol)和乙酸钯(II)(136mg，0.605mmol)在氮气下装入50mL圆底烧瓶。加入二甲基甲酰胺(8.5mL)，接着加入三乙胺(726mg，7.17mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(10mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 90mL)萃取，有机相用水(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至20:80)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(584mg，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.53min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.32(s,6H),2.34(s,6H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.17(s,2H),4.11-4.22(m,1H)。MS(ES+)m/z 347.0,349.0[M+H,Cl同位素]。
Int-23：2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure BDA0001916394470000391
步骤1：2-((5-溴-2-氯-6-((4-氟苯基)(2-甲基烯丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙 醇(Int-22)
将5-溴-2,6-二氯-N-(3,4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-3，1.30g，3.32mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中并逐滴加入2-氨基乙醇(772mg，12.6mmol)在四氢呋喃(4.3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至30:70)纯化，得到标题化合物，为白色固体(684mg，49％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.41min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s,3H),2.59(s,1H),3.64-3.68(m,2H),3.83(t,J＝4.9Hz,2H),4.52(s,2H),4.86-4.89(m,1H),4.92(s,1H),5.90(t,J＝5.0Hz,1H),6.95-7.03(m,4H)。MS(ES+)m/z415.1,417.1,419.1[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤2：2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 4-基)氨基)乙醇(Int-23)
将2-((5-溴-2-氯-6-((4-氟苯基)(2-甲基烯丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇(Int-22，670mg，1.61mmol)、甲酸钠(115mg，1.69mmol)、四丁基氯化铵(457mg，1.64mmol)和乙酸钯(II)(84mg，374μmol)在氮气下装入50mL圆底烧瓶。加入二甲基甲酰胺(5mL)，接着加入三乙胺(414mg，4.09mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 100mL)萃取，有机层用水(3x5mL)和盐水(1x 5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至60:40)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(393mg，72％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.27min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44(s,6H),2.95(t,J＝4.9Hz,1H),3.64-3.71(m,2H),3.73(s,2H),3.81-3.87(m,2H),4.81(t,J＝5.3Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,9.4Hz,2H),7.54-7.62(m,2H)。MS(ES+)m/z 337.2,339.2[M+H,Cl同位素]。
Int-27：2-氯-8-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000401
步骤1：4-氟-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯胺(Int-24)
将4-氟苯胺(498mg，4.48mmol)和碳酸钾(1.03g，7.46mmol)悬浮在DMF(9mL)。逐滴加入4-溴-2-甲基丁-1-烯(556mg，3.73mmol)在DMF(2mL)中的溶液并将反应混合物在80℃搅拌18h。在冷却至室温之后，加入水(10mL)并且所得混合物用叔丁基甲基醚(2x 80mL)萃取，有机层用水(3x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(384mg，57％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.15min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.77(s,3H),2.31-2.39(m,2H),3.13-3.23(m,2H),3.53(br s,1H),4.77-4.82(m,1H),4.85-4.89(m,1H),6.51-6.59(m,2H),6.85-6.94(m,2H)。MS(ES+)m/z180.1[M+H]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶-4-胺(Int- 25)
将4-氟-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯胺(Int-24，382mg，2.13mmol)溶解在THF(4mL)和水(2mL)中，并加入乙酸钠(525mg，6.39mmol)，接着加入5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(589mg，2.13mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(10mL)并且所得混合物用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为黄色固体(527mg，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.70min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s,3H),2.32-2.40(m,2H),4.01-4.08(m,2H),4.67-4.71(m,1H),4.78-4.82(m,1H),7.06-7.11(m,4H)。MS(ES+)m/z 404.1,406.1,408.1[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶-4, 6-二胺(Int-26)
将5-溴-2,6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶-4-胺(Int-25，519mg，1.28mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，2.4mL，4.8mmol)。混合物在0-5℃搅拌1h，接着在室温搅拌1h。之后，加入水(5mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取，有机层用盐水(1x 5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(274mg，53％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.64min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s，3H)，2.31-2.39(m,2H)，3.03(d，J＝4.8Hz,3H),3.93-4.01(m,2H),4.66-4.70(m,1H),4.75-4.78(m,1H),5.40-5.50(m,1H),6.99-7.04(m,4H)。MS(ES+)m/z 399.1,401.1,403.1[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-8-(4-氟苯基)-N,5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4- 胺(Int-27)
将5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶-4,6-二胺(Int-26，270mg，676μmol)、甲酸钠(51mg，750μmol)、四丁基氯化铵(188mg，676μmol)和乙酸钯(II)(76mg，339μmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(1.7mL)，接着加入三乙胺(182mg，1.79mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在110℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯的混合物(1:1v/v，2x 40mL)萃取，有机层用水(3x 5mL)和盐水(1x 5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至20:80)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(104mg，48％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.39min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.40(s,6H),1.87-1.93(m,2H),3.05(d,J＝4.6Hz,3H),3.58-3.64(m,2H),4.60-4.69(m,1H),7.00-7.08(m,2H),7.16-7.22(m,2H)。MS(ES+)m/z 321.2，323.2[M+H,Cl同位素]。
Int-30：2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0001916394470000421
步骤1：2,4,6-三氯-5-(2-氯乙基)嘧啶(Int-29)
将2-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯(Int-28，5.20g，36.1mmol)溶解在乙醇(40mL)中并加入脲(2.17g，36.1mmol)，接着加入乙醇钠在乙醇中的溶液(21％m/m，24.3g，28mL，75mmol)。所得的悬浮液在75℃搅拌18h。之后，将其冷却至室温并在真空中浓缩。将剩余物，浅褐色固体(8.87g)，以小部分小心地加入至预冷却的(0-5℃，冰浴)三氯氧化磷(57.6g，35mL)中。观察到强烈冒烟。之后，加入N,N-二甲基苯胺(5.74g，47.3mmol)并将反应混合物在100℃搅拌18h。然后，将其冷却至室温，倒入冰水(480g)中并搅拌1h，直至冰融化。将形成的沉淀滤掉，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为深褐色固体(3.8g，43％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.31(t,J＝7.2Hz,2H),3.86(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2：2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Int-30)将2,4,6-三氯-5-(2-氯乙基)嘧啶(Int-29，1.84g，7.48mmol)溶解在乙腈(40mL)中，并逐滴加入4-氟苯胺(833mg，7.5mmol)，接着加入N,N-二异丙基乙胺(2.0g，2.7mL，15.5mmol)。将混合物在室温搅拌7h并在50℃搅拌18h。然后，将其在真空中浓缩并且所得的粗产物直接通过柱色谱(硅胶，80g，用二氯甲烷/正庚烷洗脱，梯度0:100至80:20)纯化，得到黄色固体，将其用乙酸乙酯/正庚烷的混合物(1:4，v/v)进一步研磨，在过滤和真空中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(893mg，42％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.37min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.19(dd,J＝8.3,9.1Hz,2H),4.20(dd,J＝8.3,9.1Hz,2H),7.12(dd,J＝8.1,9.3Hz,2H),7.67(dd,J＝4.6,9.3Hz,2H)。MS(ES+)m/z 284.1,286.0[M+H,2Cl同位素]。
Int-34：2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0001916394470000441
步骤1：2-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)丙酸乙酯(Int-32)
将2-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(Int-31，如WO20120928800所述制备的，3.3g，12.2mmol)溶解在无水四氢呋喃(75mL)中并将溶液冷却至-76℃(干冰/丙酮浴)。在10min内加入六甲基二硅氨基锂在四氢呋喃/乙基苯中的溶液(1M，12.2mL，12.2mmol)，并将所得橙色溶液在-76℃搅拌45min。然后，在室温在15min内加入碘甲烷(2.09g，14.7mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液。将所得混合物在-23至-16℃(冰/乙醇浴)搅拌3h。之后，加入氯化铵的饱和水溶液(80mL)，接着加入水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取，合并的有机层用半饱和盐水(1x 100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度1:99至2:98)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(2.88g，82％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),4.16-4.27(m,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,1H)。MS(ES+)m/z 283.0,285.0,287.0[M+H,3Cl同位素]。
步骤2：2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(Int- 33)
将2-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)丙酸乙酯(Int-32，8.9g，31.4mmol)溶解在四氢呋喃(70mL)中并加入4-氟苯胺(3.84g，34.5mmol)，接着加入二异丙基乙胺(5.27g，40.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将所得混合物在66℃(回流)搅拌4h。在冷却之后，将溶剂蒸掉并且将粗产物直接通过柱色谱(硅胶，220g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度1:99至15:85)纯化，在用二乙醚/正庚烷(1:4v/v，50mL)研磨并在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后，得到标题化合物，为黄色固体(2.1g，21％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.27min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.72(d,J＝7.7Hz,3H),3.77(q,J＝7.7Hz,1H),7.23(dd,J＝8.2,9.2Hz,2H),7.45(dd,J＝4.7,9.2Hz,2H)。MS(ES+)m/z 312.0,314.0[M+H,2Cl同位素]。
步骤3：2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Int- 34)
将2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(Int-33，1.83g，5.86mmol)溶解在无水四氢呋喃(75mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并在15min内加入硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃中的溶液(1.0M，14.7mL，14.7mmol)。将混合物在75℃搅拌16h。在冷却至室温之后，逐滴加入甲醇(5mL)，接着加入水(40mL)和1M氯化氢的水溶液(40mL)。将混合物在室温搅拌30min。然后，通过加入固体碳酸氢钠将pH调节至6-7。将水层分离并用乙酸乙酯(60mL)萃取，合并的有机层用盐水(1x 100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度3:97至20:80)纯化，接着通过第二次柱色谱(硅胶，120g，用(乙酸乙酯/二氯甲烷1:1(v/v))/正庚烷洗脱，梯度5:95至10:90)纯化，得到标题化合物，为白色固体(471mg，27％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.44min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44-1.51(m,3H),3.48-3.62(m,1H),3.68-3.77(m,1H),4.29-4.39(m,1H),7.08-7.18(m,2H),7.63-7.72(m,2H)。MS(ES+)m/z 298.0,300.0[M+H,2Cl同位素]。
Int-36：N2-((1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000461
步骤1：(1R,5S,8s)-8-((7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-4-(甲基氨基)-6,7-二氢- 5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯(Int-35)
在8mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，260mg，848μmol)溶解在NMP(5.5mL)中，并依次加入(1R,5S,8s)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯(288mg，1.27mmol)、碳酸铯(552mg，1.70mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(68mg，173μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(89mg，155μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(10mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 90mL)萃取。合并的有机层用水(5x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至50:50)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(284mg，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.09min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24-1.31(m,2H),1.38(s,6H),1.48(s,9H),1.54-1.64(m,2H),1.82-1.91(m,2H),2.29-2.41(m,2H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H),3.60(s,2H),3.85-3.95(m,2H),3.97-4.08(m,2H),4.57(d,J＝5.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,9.3Hz,2H),7.63-7.71(m,2H)。MS(ES+)m/z497.6。
步骤2：N2-((1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三 甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(Int-36)
将(1R,5S,8s)-8-((7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-4-(甲基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-甲酸叔丁酯(Int-35，280mg，564μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中并且将黄色溶液冷却至0-5℃(冰浴)。在该温度小心地加入三氟乙酸(592mg，0.4mL，5.19mmol)并使所得混合物温热至室温并搅拌18h。之后，将其在真空中浓缩，将剩余物再溶解在二氯甲烷(10mL)中，通过小心加入碳酸钠的饱和水溶液碱化至pH 10(约3mL)。将其用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到标题化合物，为橙色泡沫(233mg，94％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.71min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.40-1.45(m,2H),1.82-1.93(m,2H),2.01-2.12(m,2H),2.45-2.52(m,2H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H),3.13-3.18(m,2H),3.62(s,2H),4.02(d,J＝5.4Hz,1H),4.05-4.13(m,1H),4.56(br s,1H),4.71(br s,1H),7.02(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.59-7.66(m,2H)。MS(ES+)m/z 397.3。
Int-34p：(-)-2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和Int-34q：(+)-2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0001916394470000471
使用制备型HPLC(Reprosil Chiral-NR，用正庚烷/2-丙醇80:20(v/v)洗脱)，分离对映体中的外消旋2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Int-34，100mg)，在真空中浓缩含合并产物的级分之后，得到作为第一个洗脱、(-)-旋转对映体的Int-34p(37mg，37％)，和作为第二个洗脱、(+)-旋转对映体的Int-34q(41mg，41％)。以上化学图示中的立体中心任意分配以澄清存在分离的对映体。明显的对映体分配是Int-34p–(-)-旋转和Int-34q–(+)-旋转。
Int-38：2-氯-7-(2,3-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000481
步骤1：5-溴-2,6-二氯-N-(2,3-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-39)
将5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(2.30g，8.33mmol)溶解在THF(14mL)和水(7mL)中，并加入乙酸钠(2.05g，25.0mmol)，接着加入2,3-二氟苯胺(1.15g，0.90mL，8.7mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(20mL)并将所得混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为浅褐色固体(1.23g，42％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.38min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.97-7.09(m,1H),7.13-7.23(m,1H),7.72(br s,1H),8.03-8.11(m,1H)。MS(ES+)m/z 353.8,355.8,357.8[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(2,3-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 40)
将5-溴-2,6-二氯-N-(2,3-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-39，1.23g，3.47mmol)溶解在二甲基甲酰胺(11mL)并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，193mg，4.82mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(830mg，6.15mmol)并将所得混合物在50℃搅拌16h。之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 80mL)萃取，有机相用水(3x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.20g，76％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.65min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s,3H),4.60(s,2H),4.83-4.86(m,1H),4.88-4.91(m,1H),6.94-7.01(m,1H),7.03-7.15(m,2H)。MS(ES+)m/z 408.1,410.1,412.1[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(2,3-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6- 二胺(Int-41)
将5-溴-2,6-二氯-N-(2,3-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-40，1.19g，2.62mmol)溶解在四氢呋喃(6.5mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，4.8mL，9.6mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取，有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(578mg，55％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.56min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s,3H),3.05(d,J＝4.8Hz,3H),4.53(s,2H),4.83-4.87(m,1H),4.87-4.90(m,1H),5.45-5.56(m,1H),6.87-6.94(m,1H),6.95-7.03(m,2H)。MS(ES+)m/z 402.9,404.8,406.9[M+H,Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(2,3-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺(Int-38)
将5-溴-2-氯-N4-(2,3-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6-二胺(Int-41，565mg，1.40mmol)、甲酸钠(101mg，1.48mmol)、四丁基氯化铵(397mg，1.43mmol)和乙酸钯(II)(72mg，321μmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(4.2mL)，接着加入三乙胺(363mg，3.59mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 70mL)萃取，有机层用水(3x 5mL)和盐水(1x 5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至20:80)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(382mg，84％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.36min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s,6H),3.08(d,J＝4.8Hz,3H),3.75(d,J＝1.6Hz,2H),4.29-4.40(m,1H),6.93-7.03(m,1H),7.03-7.12(m,1H),7.35-7.43(m,1H)。MS(ES+)m/z 325.0,327.0[M+H,Cl同位素]。
Int-42：2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001916394470000501
步骤1：5-溴-2,6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-43)
将2-氯-4-氟苯胺(512mg，0.42mL，3.45mmol)溶解在THF(10mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃/乙基苯中的溶液(1.0M，3.4mL，3.4mmol)。在0-5℃搅拌15min之后，逐滴加入5-溴-2,4,6-三氯嘧啶(900mg，3.26mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18h。在此期间，分别在45min和2h之后，在0-5℃加入另外两部分的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃/乙基苯中的溶液(1.0M，1.7mL&0.82mL，1.7mmol&0.82mmol)。然后，加入水(10mL)和氯化铵的饱和水溶液(30mL)并且所得的混合物用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，在真空(40℃，5毫巴)中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(956mg，79％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.47min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.08-7.16(m,1H),7.24(dd,J＝2.8,7.9Hz,1H),7.99(br s,1H),8.33(dd,J＝5.4,9.3Hz,1H)。MS(ES+)m/z 370.0,372.0,374.0[M+H,Br&3Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2,6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 44)
将5-溴-2,6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-43，1.61g，4.33mmol)溶解在二甲基甲酰胺(14mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，241mg，6.03mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.00g，7.44mmol)并将所得混合物在60℃搅拌4.5h。之后，加入第二部分的氢化钠(在矿物油中的60％分散液，80mg，2.0mmol)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(335mg，2.48mmol)并将所得混合物在60℃搅拌16h。在冷却至室温之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 80mL)萃取，有机相用水(3x 15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(1.73g，84％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.71min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.82(s,3H),4.32-4.62(br s,exch.,2H),4.77-4.82(m,1H),4.88-4.92(m,1H),6.98-7.06(m,1H),7.16-7.26(m,2H)。MS(ES+)m/z 423.8,425.8,427.8[M+H,Br&3Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(2-氯-4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6- 二胺(Int-45)
将5-溴-2,6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-44，1.73g，3.66mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，6.75mL，13.5mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 110mL)萃取，有机层用盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(658mg，43％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.62min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s,3H),3.03(d,J＝4.8Hz,3H),4.44(s,2H),4.81-4.86(m,2H),5.42-5.52(m,1H),6.95(ddd,J＝2.8,7.7,8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝2.8,8.3Hz,1H),7.18(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H)。MS(ES+)m/z 418.9,420.8,422.9[M+H,Br&2Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(2-氯-4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺(Int-42)
将5-溴-2-氯-N4-(2-氯-4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4,6-二胺(Int-45，645mg，1.54mmol)、甲酸钠(111mg，1.63mmol)、四丁基氯化铵(435mg，1.57mmol)和乙酸钯(II)(79mg，352μmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(4.6mL)，接着加入三乙胺(399mg，3.95mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x 70mL)萃取，有机层用水(3x 5mL)和盐水(1x 5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至20:80)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(344mg，66％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.39min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s,6H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),3.61(s,2H),4.26-4.35(m,1H),7.03(ddd,J＝2.9,7.8,8.9Hz,1H),7.19(dd,J＝2.8,8.3Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,8.9Hz,1H)。MS(ES+)m/z 341.2,343.1[M+H,2Cl同位素]。
N-[(1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-47)根据WO2012/116965中所述的程序合成。
Int-49：(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000521
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0001916394470000531
步骤1：N-[(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000532
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛- 8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-48)
在密封管中，向N-[(1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-47，50mg，0.2mmol)在MeOH(1.3mL)中的溶液中加入2-溴-5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000533
二唑(Int-46，72mg，0.4mmol)和三乙胺(0.1mL，0.8mmol)。反应在130℃搅拌16h。在起始物料完全消耗(如通过TLC监测的)之后，反应混合物在真空中浓缩接着柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷60:40v/v洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(50mg，73％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(s,10H),1.79–1.87(m,2H),2.22(s,2H),2.31(s,3H),3.14(d,J＝11.5Hz,2H),3.47–3.52(m,3H),6.81(br s,1H)。MS(ES+)m/z 309.0[M+H]。
步骤2：(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000534
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8- 胺(Int-49)
在0℃，向N-[(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000535
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-48，500mg，1.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.2mL，16.2mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在相同温度继续搅拌2h。所得混合物在减压下浓缩，接着与甲苯共沸(3x 5mL)，得到粗制品，将其通过柱色谱(氨基改性硅胶，用MeOH/二氯甲烷10:90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(250mg，73％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.37(d,J＝7.6Hz,2H),1.87–1.89(m,2H),1.97(s,2H),2.30(s,3H),2.99(s,1H),3.07(d,J＝11.5Hz,2H),3.47(d,J＝11.5Hz,2H)。MS(ES+)m/z 209.1[M+H]。
Int-52：(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0001916394470000541
步骤1：N-[(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨 基甲酸叔丁酯(Int-51)
在密封管中，将N-[(1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-47，50mg，0.2mmol)和4-溴-2-甲氧基吡啶(Int-50，41mg，0.2mmol)在无水甲苯(2.5mL)中的溶液在5min时间段内用氩气脱气。然后向其中加入叔丁醇钠(63.7mg，0.7mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(“Xantphos”，CAS[161265-03-8]，1.3mg，0.0mmol)。反应混合物再次用氩气脱气5min，接着加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(“Pd2(dba)3”，CAS[51364-51-3]，4.0mg，0.0mmol)。反应混合物在100℃搅拌16h。然后反应混合物在减压下浓缩，得到粗制品，将其通过柱色谱(硅胶，用EtOAc/正己烷10:90v/v洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(30mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.39(s,9H),1.81(s,2H),2.26(br s,2H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),3.48(br s,1H),3.56(d,J＝10.4Hz,2H),3.74(s,3H),5.97(s,1H)，6.45(d，J＝4.2Hz,1H),6.79(s,1H),7.74(d,J＝5.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 334.2[M+H]。
步骤2：(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 52)
在0℃，向N-[(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-51，100mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.2mL，3.0mmol)。在5min之后，使反应混合物温热至25℃并在相同温度继续搅拌4h。所得混合物在减压下浓缩，接着用饱和碳酸钾溶液(10mL)稀释并用在二氯甲烷中的10％MeOH(6x20mL)萃取。在干燥分离的有机部分之后，将溶剂蒸发，得到标题化合物，为黄色半固体(50mg，粗制品)。MS(ES+)m/z 234.3[M+H]。
Int-55：(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0001916394470000551
步骤1：N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基 甲酸叔丁酯(Int-54)
在密封管中，将N-[(1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-47，500mg，2.21mmol)溶解在EtOH(10mL)中并加入4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)，接着加入三乙胺(894mg，1.23mL，8.84mmol)。将反应混合物在130℃搅拌过夜。粗制反应混合物在真空中浓缩。剩余物用20mL的CH2Cl2和20mL的水稀释。有机相用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在己烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(496mg，71％收率)。MS(ES+)m/z：319.2[M+H]。
步骤2：(1R，5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-55)
向N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-54，260mg，817μmol)在CH2Cl2(8mL)中的淡黄色溶液中加入TFA(931mg，629μl，8.17mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。粗制物料通过离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并且用MeOH(NH32M)释放)纯化，得到标题化合物(195mg，804μmol，98.5％收率)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。MS(ES+)m/z：219.2[M+H]。
Int-58：(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0001916394470000552
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨 基甲酸叔丁酯(Int-57)
类似于中间体Int-54的制备，在密封管中，在100℃，使用DMF作为溶剂，在K2CO3(458mg，3.31mmol)存在下，由N-[(1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-47，250mg，1.1mmol)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(Int-56，391mg，1.66mmol)获得标题化合物(315mg，85％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[M+H]。
步骤2：(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 58)
类似于中间体Int-55的制备，在CH2Cl2中在TFA(1.13g，760μl，9.87mmol)存在下，由N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-57，330mg，987μmol)获得标题化合物(222mg，96％收率)，为白色固体，并且在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]。
Int-62：(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
Figure BDA0001916394470000561
步骤1：N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲 酸叔丁酯(Int-60)
类似于中间体Int-54的制备，在密封管中，在90℃，使用EtOH作为溶剂，在Et3N(3.63g，5.0mL，35.9mmol)存在下，由N-[(1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-47，2.00g，8.84mmol)和3,5-二氯哒嗪(Int-59，2.0g，13.4mmol)获得标题化合物(1.71g，54％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[M+H]。
步骤2：N-[(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨 基甲酸叔丁酯(Int-61)
在密封管中，向N-[(1R，5S,8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-60，963mg，2.70mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中加入NaOMe在甲醇中的溶液(25％，1.9mL，8.3mmol)。反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物吸附在Isolute HM-N上并且柱色谱得到标题化合物(362mg，38％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[M+H]。
步骤3：(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int- 62)
类似于中间体Int-55的制备，在CH2Cl2中在TFA(1.12g，0.76mL，9.86mmol)存在下，由N-[(1R,5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-61，0.93g，2.72mmol)获得标题化合物(225mg，96％)，为白色固体，并且在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：235.2[M+H]。
Int-64：(1R,5S,8s)-3-(哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺盐酸盐
Figure BDA0001916394470000571
步骤1：(1R,5S,8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-63)
类似于中间体Int-55的制备，在CH2Cl2中在HCl 37％(1.61g，1.34mL，16.3mmol)存在下，由N-[(1R,5S,8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-60，0.93g，2.72mmol)获得标题化合物(0.65g，100％)，为白色固体，并且在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：239.1[M+H]。
步骤2：(1R,5S,8s)-3-(哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺盐酸盐(Int-64)
将(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(Int-63，350mg，1.47mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入披钯炭(10％m/m，156mg，0.15mmol)并且在氢气氛(气球)下在室温搅拌2h。之后，将其用短硅藻土塞过滤，用甲醇(40mL)洗涤并且滤液在真空中浓缩。作为盐酸盐获得粗产物，并且为灰白色泡沫，其在未经进一步纯化下用于下一步骤(350mg，99％)。MS(ES+)m/z：205.1[M+H]。
实施例
实施例1
7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000581
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，70mg，228μmol)溶解在NMP(1.5mL)中，并依次加入(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(75mg，344μmol)、碳酸铯(149mg，456μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(18mg，45.6μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(24mg，41.7μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(38mg，32％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.80min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.55-1.62(m,2H),1.89-1.99(m,2H),2.38(s,3H),2.51-2.58(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.14(d,J＝12.3Hz,2H),3.62(s,2H),4.03-4.25(m,4H),4.64(d,J＝5.4Hz,1H),6.38(s,1H),7.02(dd,J＝8.5,9.3Hz,2H),7.68(dd,J＝4.8,8.9Hz,2H),8.53(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 489.3[M+H]。
实施例2
7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000592
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000591
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，55mg，179μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8S)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000593
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(56mg，269μmol)、碳酸铯(117mg，359μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(31mg，34％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.94min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.63-1.73(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.41(s,3H),2.46-2.53(m,2H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H),3.32(d,J＝11.7Hz,2H),3.61(s,2H),3.77(dd,J＝3.2,12.3Hz,2H),4.01(d,J＝5.4Hz,1H),4.03-4.10(m,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,9.1Hz,2H),7.66(dd,J＝4.6,9.1Hz,2H)。MS(ES+)m/z 479.3[M+H]。
实施例3
7-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000601
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，50mg，163μmol)溶解在NMP(1.1mL)中并依次加入(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(60mg，256μmol)、碳酸铯(106mg，326μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(13mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg，30μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(31mg，38％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.86min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.58-1.67(m，2H)，1.96-2.04(m,2H),2.56-2.63(m,2H),3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.13-3.20(m，2H)，3.62(s，2H)，3.66(dd，J＝3.2,11.7Hz,2H),4.02-4.09(m,2H),4.09(s,3H),4.64(d,J＝5.4Hz,1H),6.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.62-7.69(m,2H),8.60(d，J＝2.6Hz,1H)。MS(ES+)m/z 505.3[M+H]。
实施例4
7-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000611
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，50mg，163μmol)溶解在NMP(1.1mL)中并依次加入(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(54mg，231μmol)、碳酸铯(106mg，326μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(13mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg，30μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(32mg，37％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.78min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.60-1.68(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.51-2.58(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.06-3.13(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.61(s,2H),3.91(s,3H),4.00-4.09(m,2H),4.65(d,J＝5.4Hz,1H),6.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(dd,J＝2.4,6.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.63-7.71(m,2H),7.89(d,J＝6.2Hz,1H)。MS(ES+)m/z 504.3[M+H]。
实施例5
N2-((1R,5S,8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000621
在螺旋帽压力瓶中，将N2-((1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(Int-36，50mg，113μmol)悬浮在乙醇(0.7mL)中并加入4,6-二氯嘧啶(26mg，175μmol)，接着加入三乙胺(47.2mg，65μL，466μmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭。反应混合物在90℃搅拌18h。之后，将其在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至50:50)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(24mg，41％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.04min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.51-1.61(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.52-2.60(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.18(d,J＝12.5Hz,2H),3.62(s,2H),3.81-4.50(br s,2H),4.05-4.11(m,2H),4.63(d,J＝5.2Hz,1H),6.52(d,J＝0.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.67(dd,J＝4.7,9.0Hz,2H),8.40(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 509.3&511.2[M+H,Cl同位素]。
实施例6
7-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000631
在螺旋帽压力瓶中，将N2-((1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(Int-36，50mg，113μmol)悬浮在乙醇(0.7mL)中并加入4-氯-6-甲氧基嘧啶(25mg，173μmol)，接着加入三乙胺(47.2mg，65μL，466μmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭。反应混合物在90℃搅拌18h。之后，将其在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至50:50)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(31mg，54％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.54-1.63(m,2H),1.89-1.98(m,2H),2.49-2.57(m,2H),3.01(d,J＝4.8Hz，3H)，3.12(d,J＝12.1Hz,2H),3.61(s,2H),3.93(s,3H),4.02-4.15(m,4H),4.64(d,J＝5.4Hz,1H),5.81(d,J＝0.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.6,9.2Hz,2H),7.67(dd,J＝4.6,8.9Hz,2H),8.34(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 505.4[M+H]。
实施例7
N2-((1R,5S,8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000641
在螺旋帽压力瓶中，将N2-((1R,5S,8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(Int-36，50mg，113μmol)悬浮在乙醇(0.7mL)中并加入3,5-二氯哒嗪(26mg，175μmol)，接着加入三乙胺(47.2mg，65μL，466μmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭。反应混合物在90℃搅拌18h。之后，将其在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0:100至100:0，接着二氯甲烷/甲醇，梯度100:0至95:5)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(10mg，17％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.58-1.66(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.60-2.66(m,2H),3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.24(dd,J＝1.4，11.5Hz，2H)，3.62(s,2H),3.70(dd,J＝3.0,11.9Hz,2H),4.06-4.12(m,2H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.65(dd,J＝4.7,9.2Hz,2H),8.75(d,J＝2.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 509.3&511.2[M+H,Cl同位素]。
实施例8
7-(3,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000642
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000651
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-9，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000652
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(60mg，288μmol)、碳酸铯(125mg，384μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(32mg，35％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.65-1.73(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.40(s,3H),2.48-2.54(m,2H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H),3.35(d,J＝11.7Hz,2H),3.59(s,2H),3.78(dd,J＝3.4,12.3Hz,2H),4.01(d,J＝5.4Hz,1H),4.06-4.13(m,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.05-7.12(m,2H),7.98-8.14(m,1H)。MS(ES+)m/z 497.5[M+H]。
实施例9
7-(3,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000661
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-9，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(65mg，298μmol)、碳酸铯(125mg，384μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(36mg，38％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.78min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.55-1.66(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.38(s,3H),2.52-2.60(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.17(d,J＝12.5Hz,2H),3.59(s,2H),4.03-4.26(m,4H)，4.69(d，J＝5.0Hz，1H),6.38(s,1H),7.04-7.11(m,2H),8.13(br s,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H)。MS(ES+)m/z 507.3[M+H]。
实施例10
7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000671
步骤1：4-氯-7-(4-氟苯基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(Int-37)
在螺旋帽小瓶中，将2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Int-30，90mg，317μmol)溶解在乙醇(0.7mL)和NMP(0.7mL)中并加入(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(146mg，668μmol)。将小瓶用氩气冲洗，封闭并将混合物在120℃搅拌18h。在冷却至室温之后，将乙醇蒸掉，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 40mL)萃取。有机层用水(4x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(83mg，56％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.97min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.64(m,2H),1.83-1.93(m,2H),2.39(s,3H),2.47-2.53(m,2H),3.04-3.17(m,4H),4.03-4.12(m,3H),4.13-4.24(m,2H),4.90-4.96(m,1H),6.37(s,1H),7.08(dd,J＝8.3,9.3Hz,2H),7.71-7.79(m,2H),8.53(s,1H)。MS(ES+)m/z466.2,468.2[M+H,Cl同位素]。
步骤2：7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂 二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(10)
在螺旋帽小瓶中，将4-氯-7-(4-氟苯基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(Int-37，80mg，172μmol)悬浮在乙醇(0.4mL)和NMP(0.4mL)中并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，302mg，0.4mL，3.21mmol)。将小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在110℃搅拌18h。然后计入第二部分的甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，302mg，0.4mL，3.21mmol)。将小瓶再次用氩气冲洗并封闭，将混合物在120℃搅拌24h。在冷却至室温之后，将乙醇蒸掉，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 40mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(34mg，41％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.41min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.55-1.63(m,2H),1.90-1.98(m,2H),2.38(s,3H),2.51-2.57(m,2H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.11-3.19(m,2H),3.94-4.02(m,3H),4.08(d，J＝5.6Hz,1H),4.10-4.23(m,2H),4.61-4.67(m,1H),6.38(s,1H),7.02(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.67-7.76(m，2H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H)。MS(ES+)m/z 461.2[M+H]。
实施例11
7-(3,4-二氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000681
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3，4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-9，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(65mg，277μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(42mg，41％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.92min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.60-1.69(m,2H),1.96-2.08(m,2H),2.58-2.64(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.20(d,J＝11.5Hz,2H),3.60(s,2H),3.67(dd,J＝3.2,11.7Hz,2H),4.02-4.14(m,2H),4.09(s,3H),4.68(d,J＝5.4Hz,1H),6.06(d,J＝2.6Hz,1H),6.96-7.13(m,2H),8.15(br s,1H),8.60(d,J＝2.6Hz,1H)。MS(ES+)m/z 523.4[M+H]。
实施例12
7-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000691
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺盐酸盐(60mg，249μmol)、碳酸铯(200mg，614μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(16mg，41μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入第二部分的2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16mg，41μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)并且将混合物在120℃在油浴中搅拌18h。然后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(16mg，16％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.76min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.58-1.68(m,2H),1.98-2.07(m,2H),2.59-2.66(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.16-3.23(m,2H),3.62(s,2H),3.72(dd,J＝3.0,11.7Hz,2H),4.04-4.12(m,2H),4.65(d,J＝5.0Hz,1H),6.63(dd，J＝3.4，6.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.66(dd,J＝4.7,9.2Hz,2H),8.70(dd,J＝0.7,6.3Hz,1H),8.85(dd,J＝0.6,3.4Hz,1H)。MS(ES+)m/z 475.2[M+H]。
实施例13
7-(3,3-二氟环丁基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000701
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3,3-二氟环丁基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-17，50mg，165μmol)溶解在NMP(1.1mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(54mg，247μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(13mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg，30μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(31mg，39％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.74min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.30(s,6H),1.52-1.61(m,2H),1.87-1.98(m,2H),2.37(s,3H),2.45-2.52(m,2H),2.73-2.94(m,4H),2.97(d,J＝4.6Hz,3H),3.08-3.16(m,4H),3.90-3.99(m,1H),4.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.25(br s,1H),4.48-4.59(m,1H),6.36(s,1H),8.51(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z485.3[M+H]。
实施例14
7-(3,3-二氟环丁基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000712
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000711
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3,3-二氟环丁基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-17，50mg，165μmol)溶解在NMP(1.0mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000713
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(52mg，250μmol)、碳酸铯(118mg，363μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(14mg，35.6μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg，29.6μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(35mg，45％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.90min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.30(s,6H),1.62-1.70(m,2H),1.88-1.99(m,2H),2.39(s,3H),2.41-2.47(m,2H),2.72-2.99(m,4H),2.96(d,J＝4.8Hz,3H),3.12(s,2H),3.30(d,J＝11.7Hz,2H),3.73(dd,J＝3.4,12.3Hz,2H),3.90-4.00(m,2H),4.25(br s,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,1H)。MS(ES+)m/z475.3[M+H]。
实施例15
7-(2,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000721
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-13，55mg，169μmol)溶解在NMP(1.1mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(56mg，257μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(14mg，35.6μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31.3μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(36mg，42％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.78min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.49-1.59(m,2H),1.83-1.95(m,2H),2.36(s,3H),2.44-2.51(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.07(d,J＝12.5Hz,2H),3.59(d,J＝1.0Hz,2H),3.97-4.16(m,4H),4.53-4.60(m,1H),6.35(s,1H),6.81-6.90(m,2H),7.54-7.65(m,1H),8.51(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 507.3[M+H]。
实施例16
7-(2,4-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000732
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000731
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-13，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA0001916394470000733
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(58mg，278μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(44mg，46％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.93min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.58-1.68(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.39(s,3H),2.40-2.46(m,2H),3.01(d,J＝4.8Hz,3H),3.25(d,J＝11.9Hz,2H),3.59(d,J＝1.2Hz,2H),3.71(dd,J＝3.3,12.2Hz,2H),3.92-3.97(m,1H),4.04-4.12(m,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,1H),6.80-6.90(m,2H),7.53-7.63(m,1H)。MS(ES+)m/z 497.3[M+H]。
实施例17
N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000741
在2mL微波小瓶中，将2-氯-N,5,5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-21，60mg，173μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(57mg，261μmol)、碳酸铯(124mg，381μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(31mg，34％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.88min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(s,6H),1.52-1.61(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.32(s,6H),2.37(s,3H),2.46-2.52(m,2H),2.96(d,J＝4.8Hz,3H),3.06-3.14(m,2H),3.08(s,2H),3.91-4.01(m,2H),4.06-4.27(m,2H),4.53(d,J＝5.0Hz,1H),6.36(s,1H),8.52(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z529.4[M+H]。
实施例18
N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000751
在2mL微波小瓶中，将2-氯-N,5,5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-21，60mg，173μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(61mg，260μmol)、碳酸铯(124mg，381μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为浅褐色泡沫(21mg，22％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.29(s,6H),1.58-1.65(m,2H),1.94-2.04(m,2H),2.32(s,6H),2.50-2.57(m,2H),2.96(d,J＝4.8Hz,3H),3.08(s,2H),3.09-3.16(m,2H),3.65(dd,J＝3.0,11.9Hz,2H),3.92-3.98(m,2H),4.08(s,3H),4.52(d,J＝5.4Hz,1H),6.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝2.6Hz,1H)。MS(ES+)m/z 545.4[M+H]。
实施例19
7-(2,4-二氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000761
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(65mg，277μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(40mg，39％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.90min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.53-1.69(m,2H),1.89-2.00(m,2H),2.47-2.56(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.57-3.64(m,2H),3.59(d,J＝1.0Hz,2H),3.98(d,J＝5.4Hz,1H),4.07-4.12(m,1H),4.08(s,3H),4.56(d,J＝5.4Hz,1H),6.02(d,J＝2.6Hz,1H),6.80-6.91(m,2H),7.52-7.62(m,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H)。MS(ES+)m/z 523.3[M+H]。
实施例20
2-((7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-2-(((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure BDA0001916394470000771
在2mL微波小瓶中，将2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(Int-23，60mg，178μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(59mg，270μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为浅褐色泡沫(26mg，28％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.82min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.41(s,6H),1.56-1.62(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.37(s,3H),2.48-2.53(m,2H),3.17(d,J＝12.5Hz,2H),3.58-3.66(m,2H),3.65(s,2H),3.77-3.82(m,2H),4.00(d,J＝5.8Hz,1H),4.07-4.22(m,1H),4.57-4.67(m,2H),5.23(br s,1H),6.37(br s,1H),7.03(dd,J＝8.4,9.2Hz,2H),7.60-7.69(m,2H),8.52(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z519.4[M+H]。
实施例21
2-((7-(4-氟苯基)-2-(((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure BDA0001916394470000781
在2mL微波小瓶中，将2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(Int-23，60mg，178μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(63mg，269μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(19mg，20％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.85min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.41(s,6H),1.59-1.68(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.51-2.57(m,2H),3.20(d,J＝11.1Hz,2H),3.59-3.68(m,6H),3.79(dd,J＝3.7,5.3Hz,2H),3.98(d,J＝5.8Hz,1H),4.08(s,3H),4.57-4.67(m,2H),5.25(br s,1H),6.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,9.1Hz,2H),7.59-7.66(m,2H),8.59(d,J＝2.6Hz,1H)。MS(ES+)m/z 535.2[M+H]。
实施例22
8-(4-氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000791
在2mL微波小瓶中，将2-氯-8-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-27，50mg，156μmol)悬浮在NMP(1.0mL)中并依次加入(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(40mg，183μmol)、碳酸铯(112mg，343μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(13mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，27.8μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(33mg，42％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.83min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.41-1.50(m,2H),1.78-1.92(m,4H),2.25-2.33(m,2H),2.36(s,3H),2.78-2.90(m,2H),2.99(d,J＝4.4Hz,3H),3.54-3.63(m,2H),3.67(br s,1H),3.89-4.09(m,2H),4.22-4.48(m,2H),6.30(s,1H),6.97-7.06(m,2H),7.18-7.25(m,2H),8.50(d,J＝1.0Hz,1H)。MS(ES+)m/z 503.4[M+H]。
实施例23
8-(4-氟苯基)-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4,5,5-三甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000801
在2mL微波小瓶中，将2-氯-8-(4-氟苯基)-N,5,5-三甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-27，90mg，281μmol)悬浮在NMP(1.8mL)中并依次加入(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(80mg，341μmol)、碳酸铯(200mg，614μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(22mg，56μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(29mg，50.5μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(31mg，21％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.87min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.44-1.54(m,2H),1.84-1.94(m,4H),2.28-2.37(m,2H),2.79-2.89(m,2H),2.99(d,J＝4.6Hz,3H),3.47(dd,J＝2.5,11.6Hz,2H),3.54-3.66(m,3H),4.08(s,3H),4.26(d,J＝4.8Hz,1H),4.39-4.47(m,1H),5.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.96-7.05(m,2H),7.16-7.23(m,2H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H)。MS(ES+)m/z 519.3[M+H]。
实施例24
7-(2,3-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000811
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2,3-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-38，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(57mg，261μmol)、碳酸铯(140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38.1μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33.0μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(22mg，22％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.81min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.50-1.59(m,2H),1.85-1.94(m,2H),2.37(s,3H),2.46-2.52(m,2H),3.03(d,J＝4.8Hz,3H),3.04-3.12(m,2H),3.69(d,J＝1.8Hz,2H),3.99-4.17(m,4H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),6.35(s,1H),6.85-6.95(m,1H),6.97-7.06(m,1H),7.44-7.52(m,1H),8.51(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 507.4[M+H]。
实施例25p
(S)-或(R)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000821
步骤1：(S)-或(R)-4-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶- 4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(Int-46p)
在螺旋帽小瓶中，将(-)-2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Int-34p，35mg，117μmol)溶解在NMP(1.3mL)中并加入(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(33.3mg，153μmol)，接着加入二异丙基乙胺(27.3mg，211μmol)。将小瓶用氩气冲洗，封闭并将混合物在130℃搅拌16h。在冷却至室温之后，加入水(10mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(1x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，得到标题化合物，为浅褐色泡沫(58mg，93％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.05min。MS(ES+)m/z 480.8,482.8[M+H,Cl同位素]。
步骤2：(S)-或(R)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧 啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 (25p)
在螺旋帽小瓶中，将(S)-或(R)-4-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(Int-46p，58mg，121μmol)悬浮在NMP(0.5mL)中并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，752μL，6.04mmol)。将小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在120℃搅拌48h。在冷却至室温之后，加入水(10mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(1x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(48mg，79％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.81min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.53-1.63(m,2H),1.88-1.99(m,3H),2.38(s,3H),2.50-2.60(m,2H),3.02(d,J＝5.0Hz,3H),3.10-3.19(m,2H),3.20-3.30(m,1H),3.48(dd,J＝3.9,9.6Hz,1H),3.98-4.26(m,4H),4.64-4.71(m,1H),6.38(s,1H),7.02(dd,J＝8.5,9.1Hz,2H),7.65-7.75(m,2H),8.53(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 475.8[M+H]。
实施例25q
(R)-或(S)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000831
步骤1：(R)-或(S)-4-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶- 4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(Int-46q)
在螺旋帽小瓶中，将(+)-2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Int-34q，36mg，121μmol)溶解在NMP(1.3mL)中并加入(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(34.3mg，157μmol)，接着加入二异丙基乙胺(28.1mg，217μmol)。将小瓶用氩气冲洗，封闭并将混合物在130℃搅拌16h。在冷却至室温之后，加入水(10mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(1x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，得到标题化合物，为浅褐色泡沫(56mg，97％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.05min。MS(ES+)m/z 480.8,482.8[M+H,Cl同位素]。
步骤2：(R)-或(S)-7-(4-氟苯基)-N4,5-二甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧 啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 (25q)
在螺旋帽小瓶中，将(R)-或(S)-4-氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(Int-46q，56mg，117μmol)悬浮在NMP(0.5mL)中并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，549mg，726μL，5.83mmol)。将小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在120℃搅拌48h。在冷却至室温之后，加入水(10mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(1x20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至10:90)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(41mg，74％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.79min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.53-1.63(m,2H),1.88-1.99(m,3H),2.38(s,3H),2.50-2.60(m,2H),3.02(d,J＝5.0Hz,3H),3.10-3.19(m,2H),3.20-3.30(m,1H),3.48(dd,J＝3.9,9.6Hz,1H),3.98-4.26(m,4H),4.64-4.71(m,1H),6.38(s,1H),7.02(dd,J＝8.5,9.1Hz,2H),7.65-7.75(m,2H),8.53(d,J＝0.8Hz,1H)。MS(ES+)m/z 475.9[M+H]。
实施例26
7-(2,3-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000841
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2,3-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-38，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(65mg，277μmol)、碳酸铯(126mg，388μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg，38.1μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33.0μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(23mg，24％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.89min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.39(s,6H),1.54-1.64(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.50-2.57(m,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),3.06-3.14(m,2H),3.61(dd,J＝3.0,11.7Hz,2H),3.68(d,J＝1.6Hz,2H),3.95-4.01(m,1H),4.08(s,3H),4.08-4.15(m,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),6.02(d,J＝2.6Hz,1H),6.86-7.05(m,2H),7.41-7.49(m,1H),8.57(d,J＝2.6Hz,1H)。MS(ES+)m/z 523.3[M+H]。
实施例27
7-(2,3-二氟苯基)-N4,5,5-三甲基-N2-((1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001916394470000851
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2,3-二氟苯基)-N,5,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(Int-38，52mg，160μmol)溶解在NMP(1.1mL)中并依次加入(1R,5S,8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(49mg，210μmol)、碳酸铯(110mg，336μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(13mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并将混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x 30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x 3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0:100至5:95)纯化，接着制备型HPLC(GeminiNX，50x 4.6mm x 3μm。流速1.4mL/min，用乙腈/(水+0.1％三乙胺)洗脱，梯度20:80至98:2v/v)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(13mg，16％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.81min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.38(s,6H),1.57-1.65(m,2H),1.89-1.96(m,2H),2.46-2.52(m,2H),2.99-3.07(m,5H),3.58(dd,J＝3.1,11.8Hz,2H),3.69(d,J＝1.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.94-3.99(m,1H),4.07-4.15(m,1H),4.60(d,J＝5.0Hz,1H),5.99(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(dd,J＝2.3,6.1Hz,1H),6.85-7.05(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,1H)。MS(ES+)m/z 522.5[M+H]。

Claims (13)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0002986406400000011
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被C1-7-烷基或卤素取代的C1-7-烷基取代；
R2是五元或六元杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FDA0002986406400000012
其中
R6是氢、C1-7-烷基、卤素或C1-7-烷氧基；并且
R7是氢、C1-7-烷氧基或卤素；
R3是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基：
R4是氢或C1-7-烷基；
R5是氢或C1-7-烷基；
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1的式I-1的化合物，
Figure FDA0002986406400000021
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被C1-7-烷基或卤素取代的C1-7-烷基取代；
R3是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基：
R4是氢或C1-7-烷基；
R5是氢或C1-7-烷基；
R6是氢、C1-7-烷基、卤素或C1-7-烷氧基；并且
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求2的式I-1的化合物，此处所述化合物是
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
N2-((1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(4-氟苯基)-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(3，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(4-氟苯基)-N4-甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(3，3-二氟环丁基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(2，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
2-((7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-2-(((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇，
8-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(2，3-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
(R)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
(S)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
4.根据权利要求1的式I-2的化合物，
Figure FDA0002986406400000031
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被C1-7-烷基或卤素取代的C1-7-烷基取代；
R3是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基：
R4是氢或C1-7-烷基；
R5是氢或C1-7-烷基；
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
5.根据权利要求4的式I-2的化合物，所述化合物是
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0002986406400000042
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(3，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0002986406400000043
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(3，3-二氟环丁基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0002986406400000044
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
7-(2，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0002986406400000045
二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
6.根据权利要求1的式I-3的化合物，
Figure FDA0002986406400000041
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被C1-7-烷基或卤素取代的C1-7-烷基取代；
R3是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基：
R4是氢或C1-7-烷基；
R5是氢或C1-7-烷基；
R7是氢、卤素或C1-7-烷氧基；并且
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
7.根据权利要求6的式I-3的化合物，所述化合物是
7-(4-氟苯基)-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
N2-((1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(3，4-二氟苯基)-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
7-(2，4-二氟苯基)-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，
2-((7-(4-氟苯基)-2-(((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)氨基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇，
8-(4-氟苯基)-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
7-(2，3-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
8.根据权利要求1的式I-4的化合物，
Figure FDA0002986406400000061
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C4-7-环烷基，其被一个、两个或三个卤素原子取代，或者被C1-7-烷基或卤素取代的C1-7-烷基取代；
R3是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基：
R4是氢或C1-7-烷基；
R5是氢或C1-7-烷基；
n是1或2；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
9.根据权利要求8的式I-4的化合物，所述化合物是
7-(4-氟苯基)-N2-((1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
7-(2，3-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-((1R，5S，8s)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
10.一种用于制备如权利要求1-9中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式II的化合物
Figure FDA0002986406400000071
与式III的化合物反应，
Figure FDA0002986406400000072
得到式I的化合物，
Figure FDA0002986406400000073
其中取代基具有如权利要求1中所述的含义，并且Y是卤素，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；或
b)将式VI的化合物
Figure FDA0002986406400000081
与下式的化合物反应，
R2-X
得到式I的化合物，
Figure FDA0002986406400000082
其中基团具有如权利要求1中所述的含义，并且X是卤素，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；或
c)将式VIII的化合物
Figure FDA0002986406400000083
与下式的化物反应，
H2N-R3
得到式I的化合物
Figure FDA0002986406400000091
其中基团具有如权利要求1中所述的含义，并且Y是卤素，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1-9中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
13.权利要求1-9中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
CN201780039068.2A 2016-07-14 2017-07-11 稠合嘧啶衍生物 Active CN109311877B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16179501.8 2016-07-14
EP16179501 2016-07-14
PCT/EP2017/067323 WO2018011164A1 (en) 2016-07-14 2017-07-11 Fused pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109311877A CN109311877A (zh) 2019-02-05
CN109311877B true CN109311877B (zh) 2021-05-28

Family

ID=56413521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780039068.2A Active CN109311877B (zh) 2016-07-14 2017-07-11 稠合嘧啶衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10730881B2 (zh)
EP (1) EP3484884B1 (zh)
JP (1) JP6980751B2 (zh)
CN (1) CN109311877B (zh)
WO (1) WO2018011164A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7012715B2 (ja) * 2016-06-27 2022-01-28 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー γ－セクレターゼモジュレーターとしてのトリアゾロピリジン
CN109415369B (zh) * 2016-07-08 2021-12-07 豪夫迈·罗氏有限公司 稠合嘧啶衍生物
JP7335248B2 (ja) * 2018-01-22 2023-08-29 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー トリアゾロ－アゼピン誘導体
CA3114113A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Frequency Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods related to otic therapeutic agents
AU2019413360A1 (en) * 2018-12-28 2021-08-12 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors
BR112021020141A2 (pt) 2019-04-08 2021-12-21 Frequency Therapeutics Inc Combinação de chir99021 e ácido valpróico para tratamento de perda auditiva
AU2021393968A1 (en) * 2020-12-11 2023-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (9s)-n-[3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin-2-amine and its solid form

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012116965A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090131430A1 (en) * 2004-11-23 2009-05-21 Palle Venkata P Pyrido'2,3-dipyrimidines as anti-inflammatory agents
KR101435692B1 (ko) 2006-08-08 2014-09-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｐｉ3ｋ 저해제로서의 피리미딘 유도체 및 그의 용도
TWI461425B (zh) * 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
KR20120050450A (ko) * 2009-07-15 2012-05-18 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체
CN102093364B (zh) 2011-01-07 2015-01-28 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
EP2687528A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-22 Ares Trading S.A. Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators
JP6072308B2 (ja) * 2013-02-21 2017-02-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノンｉｉ

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012116965A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20190177329A1 (en) 2019-06-13
EP3484884A1 (en) 2019-05-22
EP3484884B1 (en) 2021-01-27
US10730881B2 (en) 2020-08-04
JP2019520395A (ja) 2019-07-18
CN109311877A (zh) 2019-02-05
JP6980751B2 (ja) 2021-12-15
WO2018011164A1 (en) 2018-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109311877B (zh) 稠合嘧啶衍生物
CN109415369B (zh) 稠合嘧啶衍生物
CA2988896C (en) Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
CN111909131B (zh) Erbb/btk抑制剂
AU2018369759A1 (en) KRas G12C inhibitors
AU2017250369A1 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as EHMT1 and EHMT2 inhibitors
EP3288945B1 (en) Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as ampa receptor modulators
JP7145874B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤としてのベンゾアゼピン類似体
CN106967074A (zh) Cdk抑制剂
TWI757360B (zh) 苯氧基三唑
TW202136275A (zh) 嗒𠯤基─噻唑甲醯胺化合物
CA3228310A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
CN111032643B (zh) 新的喹啉酮化合物
KR20230007369A (ko) 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물
WO2023138583A1 (zh) 杂环类化合物、药物组合物及其应用
WO2020108500A1 (zh) 一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途
TW201609708A (zh) 新穎２，５－經取代之嘧啶
WO2023071998A1 (zh) 新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物
CN108137608B (zh) Janus激酶1选择性抑制剂及其药物用途
CN111655690B (zh) 吡唑并吡啶酮化合物
CN114805311A (zh) 螺环茚
CN112771032B (zh) 作为第四代egfr抑制剂的嘧啶吡唑类化合物
CN115667218A (zh) 激酶抑制剂
CN115279757A (zh) 用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物
WO2024061118A1 (zh) 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40000740

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant