CN109415369B - 稠合嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物；或者涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或相应的对映体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

Description

稠合嘧啶衍生物
本发明涉及式I的化合物，
Figure GDA0003226668250000011
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3是选自以下各项的五元杂芳基：
Figure GDA0003226668250000012
其中
R6是氢或低级烷基；
R7是卤素或低级烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是氢或低级烷基；
R4是低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或低级烷基；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2；
X是CH或N；
或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和 /或光学异构体和/或立体异构体。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病 (cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性 (hereditarycerebral hemorrhage with amyloidosisDutch-type)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica) 和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD 表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的 APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域，从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM-和胞质结构域。 CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Ap38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在
Figure GDA0003226668250000021
分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R. Zhou，S.h。W.Scheres，Y.Shi，Nature 2015，525，第212-217页)。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ- 分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006) 2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86
Oehlrich，Gijsen等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，54(2011)669-698
Li等，Biochemistry(生物化学杂志)，52(2013)3197-3216
Hall等，Progress in Med.Chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145
Bursavich等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，59(2016)7389-7409
对于式I的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2- 丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语″低级烷氧基″表示如对于低级烷基所定义的含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，所述基团经由O-原子连接，例如甲氧基、乙氧基等。优选的烷氧基是甲氧基(OCH3)。
如本文中使用的，术语″被卤素取代的低级烷基″表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、 CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、 (CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。
如本文中使用的，术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代，例如-(CH2)2OH。
术语″卤素″表示氯、碘、氟和溴。
术语“C3-6-环烷基”选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003226668250000041
Figure GDA0003226668250000042
术语“-CH2-C3-6-环烷基”选自由以下各项组成的组：
Figure GDA0003226668250000043
Figure GDA0003226668250000044
术语“桥连C4-7-环烷基”是含有4至7个环碳原子的烷基环体系，其中如上所述的基础C3-6-环烷基环体系的两个碳原子通过单键、-CH2-或-CH2CH2-桥连。例如
Figure GDA0003226668250000051
术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目的是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明进一步的目的是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个目的是式I-1的化合物
Figure GDA0003226668250000052
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R4是低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R5/R5彼此独立地是氢或低级烷基；
R6是氢或低级烷基；
R7是卤素或低级烷基；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
N2-(4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5- 三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(3，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，3-二氟环丁基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基 -7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(2，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
2-((7-(4-氟苯基)-2-((5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
2-((2-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-8-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-8-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基 -5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5- 二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2-氯-4-氟苯基)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
(S)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
(R)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
本发明的一个目的是式I-2的化合物
Figure GDA0003226668250000081
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R4是低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或低级烷基；
R8是氢或低级烷基；
R9是卤素或低级烷基；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，3-二氟环丁基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基 -7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
2-((7-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
2-((2-((3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
8-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5- 二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
本发明的一个目的是式I-3的化合物
Figure GDA0003226668250000101
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R4是低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或低级烷基；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3，4-
Figure GDA0003226668250000103
二唑-2-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(5-甲基-1，3，4-
Figure GDA0003226668250000104
二唑-2-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
本发明的一个目的是式I-4的化合物
Figure GDA0003226668250000102
其中
R1是苯基、低级烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R4是低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或低级烷基；
对于n是1或2，-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物：
N2-(3-氟-4-(2-甲基
Figure GDA0003226668250000114
唑-5-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将式II的化合物
Figure GDA0003226668250000111
与式III的化合物反应，
Figure GDA0003226668250000112
得到式I的化合物
Figure GDA0003226668250000113
其中取代基具有如上所述的含义，并且Y是卤素，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)将式V的化合物
Figure GDA0003226668250000121
与下式的化合物反应，
H2NR4
得到式I的化合物
Figure GDA0003226668250000122
其中基团具有如上所述的含义，并且Y是卤素，或
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
更详细地，式I的化合物及其中间体可以通过方案1-8并且通过47 个具体实施例的描述制备。
方案1
Figure GDA0003226668250000123
在催化或化学计量量的合适过渡金属复合物，例如双(二亚苄基丙酮) 钯(0)，和分别地，催化或化学计量量的合适膦配体，例如2-二环己基膦基2’-(N，N-二甲基氨基)联苯存在下，以及此外，在合适的碱，例如碱金属(alkali)碳酸盐或碱金属磷酸盐，例如碳酸铯存在下，使式II的中间体(其中n、R1、R4、R5、R5’如上所定义并且Y是卤素，优选氯或溴)与式III 的化合物反应(其中X、R2、R3如上所定义)。反应可以在极性、非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中，在100℃至170℃，优选 140℃至160℃的温度，任选地在微波辐照下在封闭小瓶中进行。
备选地，式I的化合物可以在两步骤方法中如方案2中所示合成。
方案2
Figure GDA0003226668250000131
在第一步骤中，在合适的碱，例如三烷基胺，如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在极性溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮中，在120°至180℃，优选 150℃至170℃的升高温度，使式IV的中间体(其中n、R1、R5、R5’如上所定义，并且Y各自独立地选自卤素，优选氯)与式III的化合物(其中X、 R2、R3如上所定义)反应。备选地，在至少两当量的强的非亲核性碱，如双(三烷基甲硅烷基)氨基碱金属或二异丙基氨基碱金属，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下，通过式IV的中间体与式III的中间体反应，可以形成式V的中间体。优选地，所述碱在反应期间缓慢地加入。所述反应可以在极性非质子溶剂，例如四氢呋喃中，在0℃至80℃，优选50℃至60℃的温度进行。
第二步骤，式V的中间体与式H2NR4的胺(其中R4如上所定义)的反应可以利用过量的胺H2NR4，任选地以在合适溶剂中的溶液形式，如乙醇或甲醇中的溶液进行。所述转化可以在100℃至140℃，优选110℃至 130℃的升高温度，在极性的高沸点溶剂，如N-甲基吡咯烷酮中进行。对于具有低沸点的胺，如甲胺或乙胺，所述反应最好在封闭压力小瓶或高压釜中以高浓度进行。
方案3
Figure GDA0003226668250000141
式II的中间体可以通过本领域已知的方法制备。例如，式II的中间体(其中除了R5’不是氢，并且R5是甲基之外，R1、R4、R5和R5’如上所定义)可以利用方案3中所示的合成序列得到。在非亲核碱，如乙酸钠或三烷基胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，或碱金属六甲基二甲硅烷基叠氮化物，例如六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)存在下，在合适极性溶剂，如例如，四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中，式VI的嘧啶 (其中Y各自独立地选自卤素，优选氯，并且Z选自卤素，优选溴)可以与式H2NR1的胺(其中R1如上所定义)反应。在式H2NR1的胺以盐的形式例如作为盐酸盐反应的情况下，游离碱必须在反应之前释放，例如通过相应地增大所述碱的化学计量。在这种情况下，优选使用三烷基胺作为碱。之后，在合适的非亲核碱，例如氢化钠存在下，在极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在0℃至100℃，优选30℃至60℃的温度，式VII的中间体可以与合适的烷基化剂LG-[CH2]nC(R5’)＝CH2(其中n是1 或2，优选1，并且离去基团LG是卤素或磺酸酯OSO2R’，例如溴，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴，并且除了R5’不是氢之外， R5’如上所定义)反应。接下来，在适当极性溶剂，例如四氢呋喃中，通过与H2NR4的胺的反应，式VIII的中间体可以转化为式IX的中间体。所得的区域异构体混合物可以通过色谱法分离，或者备选地，混合物可以用于下一步骤并且将所得产物在此阶段分离。在下一步骤中，借助于Heck反应，式IX的中间体环化为式II的中间体。例如，任选地在合适膦配体，例如三苯基膦存在下，此外在合适的碱，如三烷基胺，例如三乙胺存在下，并且在合适还原剂，例如甲酸钠存在下，式IX的中间体可以与低于化学计量或化学计量量的合适含过渡金属的化合物，例如乙酸钯(II)反应。该反应可以在适当极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲醇中，任选地在合适四烷基铵盐，例如四丁基氯化铵存在下，在40℃至 100℃，优选70℃至90℃的升高温度发生。
方案4
Figure GDA0003226668250000151
备选地，如方案4中所示，在合适的碱，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾或氢化钠存在下，在适当极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在20℃至120℃，优选70℃至90℃的温度，通过式H2NR1的胺(其中R1如上所定义)与适当烷基化剂LG-[CH2]nC(R5’)＝CH2(其中n是1 或2，优选1)，并且离去基团LG是卤素或磺酸酯OSO2R’，其中R’是任选地被1-7个氟取代的低级烷基，或任选地被1-2个卤素取代的苯基，硝基或低级烷基，例如溴，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴，并且除了R5’不是氢之外，R5’如上所定义)反应，可以合成式VIII的中间体(其中Y各自单个地选自卤素，优选氯，并且Z选自卤素，优选溴，n 是1或2，并且除了R5’不是氢之外，R1、R5’如上所定义)。接下来，在非亲核碱，如乙酸钠存在下，在合适溶剂，例如四氢呋喃、乙腈、水或在其混合物中，所得的式X的中间体可以与式VI的结构单元(其中Y、Z如上所定义)反应。
方案5
Figure GDA0003226668250000161
式IV的中间体(其中Y是氯，n是1，R1如上所定义，并且R5、R5’如上所定义，优选氢)可以根据方案5中所示的序列合成。在至少1当量，优选2-3当量的合适的碱，如碱金属烷醇盐，例如乙醇钠存在下，在适当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，在30℃至120℃，优选60℃至 80℃的升高温度，式XI的化合物(其可商购获得或者可以如例如在专利 EP2050749(2009)中所述得到)可以与脲反应。之后，任选地在化学计量量的N，N-二甲基苯胺存在下，在60℃至110℃，优选90℃至100℃的温度，式XII的粗产物(其可以作为钠盐分离)可以与氯化剂，如三氯氧化磷、五氯化磷或亚硫酰(二)氯反应。然后，在合适的碱，如三烷基胺，例如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在适当的极性、非质子溶剂，如乙腈中，在 30℃至70℃，优选40℃至60℃的温度，通过与合适的胺H2NR1(其中 R1如上所定义)的反应，所得的式XIII的中间体可以转化为式IV的中间体(n＝1，Y＝Cl)。
备选地，得到式IV的中间体(Y＝Cl，n＝1)的更通用方式在方案6 中概述。
方案6
Figure GDA0003226668250000171
在合适的碱，如碱金属烷醇盐，例如乙醇钠存在下，在适当极性质子或非质子溶剂，例如乙醇中，式XIV的中间体(其中R’、R”选自低级烷基，优选甲基或乙基)，其可商购获得或者可以利用本领域已知的方法，例如如在ChineseChemical Letters 2015，26，第619-622页中所述合成) 可以与脲缩合。接下来，在合适的碱，例如三烷基胺，如二异丙基乙胺存在下，任选地在适当溶剂，例如甲苯中，在60℃至130℃，优选80℃至 110℃的升高温度，在本领域己知的标准氯化条件下，例如通过用三氯氧化磷、五氯化磷或亚硫酰(二)氯处理，例如通过用三氯氧化磷处理，式 XV的中间体可以转化为式XVI的三氯嘧啶。之后，在无水条件下，在合适溶剂，例如四氢呋喃中，并且在约1当量的适当烷基化剂R5-X(其中 R5如上所定义但不是氢，X是卤素或OSO2R’，其中R’是任选被1-7个氟取代的低级烷基，或任选被1-2个卤素取代的苯基，硝基或低级烷基，例如溴，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴或碘)存在下，所得的式XVI的中间体可以利用强非亲核性碱，如碱金属六甲基二甲硅烷基叠氮化物或二异丙基氨基碱金属，如六甲基二硅氨基锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)烷基化。该反应在-80℃至室温的低温进行。任选地，此烷基化步骤可以利用类似条件和烷基化剂R5-X(其中R5如上所定义但不是氢，X是卤素或OSO2R’，其中R’是任选被1-7个氟取代的低级烷基，或任选被1-2个卤素取代的苯基，硝基或低级烷基，例如溴，碘，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴或碘)进行。在R5’是氢的情况下，中间体XVIII与中间体XVII相同。之后，在合适的碱，如三烷基胺，例如二异丙基乙胺存在下，在合适极性溶剂，例如四氢呋喃中，在30℃至 100℃，优选50℃至80℃的升高温度，通过与胺H2NR1(其中R1如上所定义)的反应，式XVIII的中间体可以转化为式XX的中间体。该反应经由式XIX的中间体(其不能被分离，但在一些反应条件下立即环合)发生。在一些情况下，式XIX的中间体可以被分离。在这些情况下，在合适极性非质子溶剂，例如四氢呋喃中，在无水条件下，式XX的中间体的环化可以通过用适当的强非亲核性碱，如双(三烷基甲硅烷基)氨基碱金属或二异丙基氨基碱金属，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理而实现。然后，在合适极性非质子溶剂，例如四氢呋喃中，在无水条件下，在0℃至100℃的温度，通过与适当还原剂，如硼烷，例如硼烷四氢呋喃复合物反应，所得的羟吲哚(式XX的中间体)可以被还原而得到所需的式IV的中间体(Y＝ Cl，n＝1)。优选地，硼烷的添加在低温下进行，而所述反应最好在较高温度进行。
方案7
Figure GDA0003226668250000181
备选地，式IV的中间体(Y＝Cl)的更通用路线在方案7中示出。类似于方案6中所述的序列，经由上述的脲缩合、氯化、胺取代、环化和还原的相同序列，并且分别使用类似的方法或者本领域已知的其他方法，式 XXI的中间体(其可商购获得或者可以通过本领域已知的方法合成)可以转化为式IV的中间体(Y＝Cl)。
在R5与R5’不相同的情况下，对于含有R5和R5’的所有化合物，存在一对对映体。通过本领域已知的手段，例如通过由手性材料组成的固定相色谱(制备型手性色谱)，所述两种对映体可以作为最终式I的化合物分离或者在式II至XXV的中间体，优选高级中间体，例如式II或IV的中间体阶段分离。
方案8
Figure GDA0003226668250000191
式III的中间体(其中X以及R2和R3如上所定义)可商购获得或者可以通过本领域已知的方法，例如如在WO2015/109109、WO2015/066687、 WO2015/153709或WO2011/086098中所述合成。备选地，它们可以根据方案8中所示的通用路线得到。在合适碱，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾存在下，在恰当极性溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在20℃至100℃，优选40℃至60℃的温度，式XXVI的化合物(其中X和R2如上所定义，并且Y选自卤素，优选氟或氯)可以与式R3-H的三唑或咪唑化合物反应。接下来，利用本领域已知的还原方法，式XXVII 的化合物可以被还原而得到式III的胺。作为示例，在合适的极性、质子溶剂，例如乙醇中，它们可以用铁粉和乙酸处理。备选地，在合适的含过渡金属催化剂，例如炭载钯存在下，在合适的极性质子或非质子溶剂，如乙醇或甲醇中，这种转化可以在氢气氛下通过搅拌式XXVII的化合物而实现。
式XXVI的卤化物可商购获得，在文献中是已知的，所以它们可以通过本领域已知的方法制备。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中，在包含10％FCS、0.2mg/l潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并且在37℃、5％ CO2温育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl 以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。
将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清液进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清液转移至测定板。然后加入10μl的 AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min，并且在没有暴露于直接光的情况下恒定震荡。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在 Paradigm AlphaLisa Reader上读数。
然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于Aβ42分泌抑制的IC50值。
以下列表中包含所有化合物抑制Aβ42分泌(nM)的数据：
Figure GDA0003226668250000201
Figure GDA0003226668250000211
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式使用。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式。
可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的一个目的，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42 分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg 的通式I的化合物变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
Figure GDA0003226668250000221
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
Figure GDA0003226668250000231
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
实验部分
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅视为其代表。
分析方法
HPLC(方法LCMS_快速梯度)
柱子：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1x30 mm，1.8μm，产品编号959731-902
溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
Figure GDA0003226668250000241
缩写
在实验部分中使用以下缩写：
THF＝四氢呋喃；
MTBE＝甲基-叔丁基醚；
DMF＝二甲基甲酰胺；
TLC＝薄层色谱；
RT＝室温，20-25℃。
中间体
中间体5
2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003226668250000242
步骤1：5-溴-2，6-二氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-2)
将5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(1.880g，6.81mmol)溶解在THF(11mL)和水 (5mL)中，并加入乙酸钠(1.68g，20.4mmol)，接着加入4-氟苯胺(787mg， 0.68mL，6.87mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(15mL)并将所得的混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，在真空(40℃，5mbar) 中干燥之后得到标题化合物，为浅褐色固体(2.07g，90％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.36min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.12(dd，J ＝8.3，9.1Hz，2H)，7.43(br s，1H)，7.52(dd，J＝4.6，8.9Hz，2H)。MS(ES+) m/z 335.9，337.9，339.9[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-3)
将5-溴-2，6-二氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-2，1.45g，4.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(14mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，239mg，5.98mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(964mg，6.93mmol)并将所得的混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(20mL)，将混合物用甲基叔丁基醚(2x150mL)萃取，有机相用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.294g，69％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.63min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s，3H)，4.58(s，2H)，4.85-4.93(m，2H)，7.00-7.09(m，4H)。MS (ES+)m/z390.0，392.0，394.0[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6-二胺 (Int-4)
将5-溴-2，6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-3， 0.830g，1.91mmol)溶解在四氢呋喃(1.9mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，3.8mL，7.6mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x90mL)萃取，有机层用盐水(50mL) 洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40 g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(396mg，51％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.55min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s，3H)，3.05(d，J＝5.0Hz，3H)，4.52(s， 2H)，4.84-4.89(m，1H)，4.91-4.95(m，1H)，5.48-5.56(m，1H)，6.94-7.00(m， 4H)。MS(ES+)m/z 385.0，387.0，389.0[M+H，Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 胺(Int-5)
将5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6-二胺(Int-4，390mg，1.01mmol)、甲酸钠(73mg，1.07mmol)、四丁基氯化铵(287mg，1.03mmol)和乙酸钯(II)(52mg，0.232mmol)在氩气下装入 25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(3.2mL)，接着加入三乙胺(261mg， 2.58mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x60mL) 萃取，有机层用水(3x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至20∶80)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(259mg，83％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.41min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H)，3.07(d，J＝4.8Hz，3H)，3.71(s，2H)，4.25-4.34(m，1H)， 7.06(dd，J＝8.5，9.3Hz，2H)，7.58(dd，J＝4.6，9.3Hz，2H)。MS(ES+)m/z 307.1，309.1[M+H，Cl同位素]。
中间体9
2-氯-7-(3，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺
Figure GDA0003226668250000271
步骤1：5-溴-2，6-二氯-N-(3，4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-6)
将5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(3.00g，10.9mmol)溶解在THF(18mL)和水(9 mL)中，并加入乙酸钠(2.67g，32.6mmol)，接着加入3，4-二氟苯胺(1.43g，1.10mL，11.1mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(30mL)并将所得的混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，在真空(40℃，5mbar) 中干燥之后得到标题化合物，为淡黄色固体(3.32g，86％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.37min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.17-7.24 (m，2H)，7.43(br s，1H)，7.59-7.68(m，1H)。MS(ES+)m/z 353.9，355.9， 357.8[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-7)
将5-溴-2，6-二氯-N-(3，4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-6，3.32g，9.35mmol) 溶解在二甲基甲酰胺(30mL)并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，520mg，13mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(2.14mg，15.4mmol)并将所得混合物在室温搅拌 4.5h，接着在60℃搅拌16h。之后，加入水(20mL)，将混合物用甲基叔丁基醚(2x150mL)萃取，有机相用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(3.54g，83％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.59min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(d，J＝0.6Hz，3H)，4.59(s，2H)， 4.86-4.89(m，1H)，4.91-4.95(m，1H)，6.76-6.83(m，1H)，6.97(ddd，J＝2.7， 6.8，11.0Hz，1H)，7.08-7.19(m，1H)。MS(ES+)m/z 408.0，410.0，411.9 [M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(3，4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6- 二胺(Int-8)
将5-溴-2，6-二氯-N-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-7，3.53g，7.77mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，15.0mL，30.0mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(2x120mL)萃取，有机层用盐水(20 mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶， 120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(1.52g，48％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.56 min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(d，J＝0.6Hz，3H)，3.06(d，J＝4.8 Hz，3H)，4.52(s，2H)，4.87-4.90(m，1H)，4.93-4.96(m，1H)，5.52-5.63(m， 1H)，6.66-6.73(m，1H)，6.84(ddd，J＝2.6，6.8，11.7Hz，1H)，6.98-7.09(m， 1H)。MS(ES+)m/z 403.1，405.1，407.0[M+H，Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(3，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-胺(Int-9)
将5-溴-2-氯-N4-(3，4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6- 二胺(Int-8，1.50g，3.72mmol)、甲酸钠(268mg，3.94mmol)、四丁基氯化铵(1.05g，3.79mmol)和乙酸钯(II)(191mg，851μmol)在氮气下装入50 mL圆底烧瓶。加入二甲基甲酰胺(11mL)，接着加入三乙胺(944mg，9.33 mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18 h。在冷却之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x120mL)萃取，有机层用水(3x15mL)和盐水(1x15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至30∶70)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(839mg， 69％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.45min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.42(s，6H)，3.08(d，J＝4.8Hz，3H)，3.69(s，2H)，4.28-4.39(m，1 H)，7.07-7.18(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.67(ddd，J＝2.7，7.0，13.1Hz，1 H)。MS(ES+)m/z 325.0，327.0[M+H，Cl同位素]。
中间体13
2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺
Figure GDA0003226668250000291
步骤1：5-溴-2，6-二氯-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-10)
将5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(2.50g，9.05mmol)溶解在THF(16mL)和水(8 mL)中，并加入乙酸钠(2.23g，27.2mmol)，接着加入2，4-二氟苯胺(1.18g， 0.92mL，9.14mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(30mL)并将所得的混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，在真空(40℃，5mbar) 中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(2.22g，69％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.39min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.91-7.03 (m，2H)，7.56(br s，1H)，8.16(ddd，J＝5.8，9.7，9.7Hz，1H)。MS(ES+)m/z 353.9，355.9，357.9[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(2，4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 11)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-10，2.22g，6.25mmol) 溶解在二甲基甲酰胺(20mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，348mg，8.7mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(2.14mg，15.4mmol)并将所得混合物在40℃搅拌16h。之后，加入水(20mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x100mL)萃取，有机相用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.55g，61％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.65min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.79(s，3H)，4.56(s，2H)，4.80-4.83(m，1H)，4.87-4.90(m，1H)，6.82-6.95(m，2H)，7.14-7.23(m，1H)。MS(ES+)m/z 408.0，410.0，412.0 [M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(2，4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6- 二胺(Int-12)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2，4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺 (Int-11，1.54g，3.76mmol)溶解在四氢呋喃(7.5mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，6.5mL，13.0mmol)。将混合物在室温搅拌45 min。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x90mL)萃取，有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(717mg，47％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.54min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s，3H)，3.03(d，J ＝4.8Hz，3H)，4.47(s，2H)，4.82-4.86(m，2H)，5.43-5.53(m，1H)， 6.77-6.87(m，2H)，7.07-7.17(m，1H)。MS(ES+)m/z 403.0，404.8，406.9 [M+H，Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-胺(Int-13)
将5-溴-2-氯-N4-(2，4-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6- 二胺(Int-12，710mg，1.76mmol)、甲酸钠(127mg，1.86mmol)、四丁基氯化铵(500mg，1.80mmol)和乙酸钯(II)(90mg，401μmol)在氩气下装入 25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(5.4mL)，接着加入三乙胺(457mg， 4.52mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(10mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x80mL) 萃取，有机层用水(3x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至20∶80)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(491mg， 86％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.41(s，6H)，3.07(d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(d，J＝0.8Hz，2H)， 4.26-4.37(m，1H)，6.83-6.94(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)。MS(ES+)m/z 325.0，327.0[M+H，Cl同位素]。
中间体17
2-氯-7-(3，3-二氟环丁基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺
Figure GDA0003226668250000311
步骤1：5-溴-2，6-二氯-N-(3，3-二氟环丁基)嘧啶-4-胺(Int-14)
在室温，将5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(1.28g，4.88mmol)和3，3-二氟环丁胺盐酸盐(715mg，4.98mmol)悬浮在乙腈(6mL)中并加入N，N-二异丙基乙胺(1.55g，2.1mL，12mmol)。所得的黄色溶液在室温搅拌7h。之后，反应混合物在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，在真空(40℃，5mbar)中干燥之后得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.188g，73％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝1.31min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.48-2.67(m，2H)， 3.08-3.25(m，2H)，4.39-4.53(m，1H)，5.78-5.90(m，1H)。MS(ES+)m/z 330.0，332.0，334.0[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(3，3-二氟环丁基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 15)
将5-溴-2，6-二氯-N-(3，3-二氟环丁基)嘧啶-4-胺(Int-14，1.18g，3.54 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(12mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的 60％分散液，198mg，4.96mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(844mg，6.06mmol)并将所得的混合物在室温搅拌18h。之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x100mL) 萃取，有机相用水(3x15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(965mg， 70％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.55min。1HNMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.61(s，3H)，2.45-2.67(m，2H)，2.89-3.07(m，2H)，4.19(s，2H)，4.21-4.35(m，1H)，4.82-4.86(m，1H)，4.94-4.98(m，1H)。MS(ES+)m/z 385.9，387.9，389.8[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(3，3-二氟环丁基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-嘧啶-4， 6-二胺(Int-16)
将5-溴-2，6-二氯-N-(3，3-二氟环丁基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺 (Int-15，0.960g，2.48mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，2.0mL，4.0mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x90mL)萃取，有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(311mg，33％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.49min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.60(s，3H)，2.44-2.55(m， 2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，4.00(s，2H)，4.09-4.17(m， 1H)，4.85(br s，1H)，4.88(br s，1H)，5.52-5.57(m，1H)。MS(ES+)m/z 381.0，382.9，384.9[M+H，Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(3，3-二氟环丁基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-胺(Int-17)
将5-溴-2-氯-N4-(3，3-二氟环丁基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4，6-二胺(Int-16，300mg，0.786mmol)、甲酸钠(57mg，0.838mmol)、四丁基氯化铵(223mg，0.802mmol)和乙酸钯(II)(39mg，0.174mmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(2.4mL)，接着加入三乙胺 (203mg，2.01mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在 80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x70 mL)萃取，有机相用水(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至30∶70)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(204mg，86％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.34(s，6H)，2.67-2.95(m，4H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.26(s，2H)， 4.11-4.21(m，1H)，4.52-4.67(m，1H)。MS(ES+)m/z 303.1，305.0[M+H，Cl 同位素]。
中间体21
2-氯-N，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003226668250000341
步骤1：5-溴-2，6-二氯-N-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-胺 (Int-18)
在室温，将5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(1.30g，4.96mmol)和3-(三氟甲基)- 二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(985mg，4.99mmol)悬浮在乙腈(6.5mL)中并加入N，N-二异丙基乙胺(1.55g，2.1mL，12mmol)。所得的黄色溶液在室温搅拌7h。之后，反应混合物在真空中浓缩并且剩余物通过柱色谱(硅胶， 80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，在真空(40℃， 5mbar)中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(1.487g，80％)。HPLC (方法LCMS_快速梯度)tR＝1.50min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.46 (s，6H)，6.10(br s，1H)。MS(ES+)m/z 375.9，377.9，379.8[M+H，Br&2Cl 同位素]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(2-甲基烯丙基)-N-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷- 1-基)嘧啶-4-胺(Int-19)
将5-溴-2，6-二氯-N-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-胺 (Int-18，1.48g，3.93mmol)溶解在二甲基甲酰胺(13mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，220mg，5.50mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1.5h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(937mg，6.73 mmol)并将所得混合物在室温搅拌5h，接着在40℃搅拌14h。之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x100mL)萃取，有机相用水(3x15 mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1.372g，73％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝1.77min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.68(s，3H)，2.45 (s，6H)，4.25(s，2H)，4.85-4.91(m，1H)，4.97-5.02(m，1H)。MS(ES+)m/z 430.0，432.0，434.0[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-甲基-N6-(2-甲基烯丙基)-N6-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1] 戊烷-1-基)嘧啶-4，6-二胺(Int-20)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2-甲基烯丙基)-N-(3-(三氟甲基)-二环[1.1.1]-戊烷 -1-基)嘧啶-4-胺(Int-19，1.37g，2.86mmol)溶解在四氢呋喃(7.0mL)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，3.5mL，7.0mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x90mL) 萃取，有机相用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 10∶90)纯化，得到标题化合物，为区域异构体的混合物(通过1H nmr的比率约2.7∶1)并且为灰白色固体(1.179g，97％)。经分离的混合物在未经进一步纯化下用于下一步骤。主要区域异构体(标题化合物)：HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.69min。MS(ES+)m/z 425.1，427.1，429.0[M+H， Br&Cl同位素]。次要区域异构体(5-溴-6-氯-N2-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-N4-(3-(三氟甲基)-二环[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺)：HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.71min。MS(ES+)m/z 425.1，427.1，429.0[M+H， Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-N，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6，7-二 氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-21)
将5-溴-2-氯-N4-甲基-N6-(2-甲基烯丙基)-N6-(3-(三氟甲基)二环 [1.1.1]-戊烷-1-基)嘧啶-4，6-二胺(Int-20，区域异构体的约2.7∶1混合物1.17 g，2.75mmol)、甲酸钠(200mg，2.94mmol)、四丁基氯化铵(779mg，2.80 mmol)和乙酸钯(II)(136mg，0.605mmol)在氮气下装入50mL圆底烧瓶。加入二甲基甲酰胺(8.5mL)，接着加入三乙胺(726mg，7.17mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(10mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x90mL)萃取，有机相用水(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 20∶80)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(584mg，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.53min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.32(s，6 H)，2.34(s，6H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.17(s，2H)，4.11-4.22(m，1H)。 MS(ES+)m/z 347.0，349.0[M+H，Cl同位素]。
中间体23
2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure GDA0003226668250000361
步骤1：2-((5-溴-2-氯-6-((4-氟苯基)(2-甲基烯丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙 醇(Int-22)
将5-溴-2，6-二氯-N-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int-3，1.30g，3.32mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，并逐滴加入2-氨基乙醇(772 mg，12.6mmol)在四氢呋喃(4.3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱 (硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至30∶70)纯化，得到标题化合物，为白色固体(684mg，49％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝ 1.41min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.78(s，3H)，2.59(s，1H)， 3.64-3.68(m，2H)，3.83(t，J＝4.9Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.86-4.89(m，1H)， 4.92(s，1H)，5.90(t，J＝5.0Hz，1H)，6.95-7.03(m，4H)。MS(ES+)m/z 415.1，417.1，419.1[M+H，Br&Cl同位素]。
步骤2：2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基)氨基)乙醇(Int-23)
将2-((5-溴-2-氯-6-((4-氟苯基)(2-甲基烯丙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)- 乙醇(Int-22，670mg，1.61mmol)、甲酸钠(115mg，1.69mmol)、四丁基氯化铵(457mg，1.64mmol)和乙酸钯(II)(84mg，374μmol)在氮气下装入 50mL圆底烧瓶。加入二甲基甲酰胺(5mL)，接着加入三乙胺(414mg， 4.09mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x100mL) 萃取，有机层水(3x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至60∶40)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(393mg，72％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.27min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44(s，6H)，2.95(t，J＝4.9Hz，1H)，3.64-3.71(m，2H)，3.73(s，2H)， 3.81-3，87(m，2H)，4.81(t，J＝5.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，9.4Hz，2H)， 7.54-7.62(m，2H)。MS(ES+)m/z 337.2，339.2[M+H，Cl同位素]。
中间体27
2-氯-8-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]-嘧啶-4-胺
Figure GDA0003226668250000371
步骤1：4-氟-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯胺(Int-24)
将4-氟苯胺(498mg，4.48mmol)和碳酸钾(1.03g，7.46mmol)悬浮在DMF(9mL)。逐滴加入4-溴-2-甲基丁-1-烯(556mg，3.73mmol)在DMF (2mL)中的溶液并将反应混合物在80℃搅拌18h。在冷却至室温之后，加入水(10mL)并且所得混合物用叔丁基甲基醚(2x80mL)萃取，有机层用水(3x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100 至5∶95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(384mg，57％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.15min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.77(s， 3H)，2.31-2.39(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)，3.53(br s，1H)，4.77-4.82(m，1 H)，4.85-4.89(m，1H)，6.51-6.59(m，2H)，6.85-6.94(m，2H)。MS(ES+)m/z 180.1[M+H]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶-4-胺(Int-25)
将4-氟-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)苯胺(]nt-24，382mg，2.13mmol)溶解在THF(4mL)和水(2mL)中，并加入乙酸钠(525mg，6.39mmol)，接着加入5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(589mg，2.13mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(10mL)并且所得混合物用乙酸乙酯(2x80 mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，在真空(40℃，5mbar)中干燥之后得到标题化合物，为黄色固体(527mg， 61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.70min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.79(s，3H)，2.32-2.40(m，2H)，4.01-4.08(m，2H)，4.67-4.71(m，1 H)，4.78-4.82(m，1H)，7.06-7.11(m，4H)。MS(ES+)m/z 404.1，406.1，408.1 [M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶-4， 6-二胺(Int-26)
将5-溴-2，6-二氯-N-(4-氟苯基)-N-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶-4-胺 (Int-25，519mg，1.28mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，将溶液冷却至0-5℃ (冰浴)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，2.4mL，4.8mmol) 中。混合物在0-5℃搅拌1h，接着在室温搅拌1h。之后，加入水(5mL)，混合物用乙酸乙酯(2x40mL)萃取，有机层用盐水(1x5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(274mg，53％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.64min。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ1.79(s，3H)，2.31-2.39(m，2H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3 H)，3.93-4.01(m，2H)，4.66-4.70(m，1H)，4.75-4.78(m，1H)，5.40-5.50(m， 1H)，6.99-7.04(m，4H)。MS(ES+)m/z 399.1，401.1，403.1[M+H，Br&Cl 同位素]。
步骤4：2-氯-8-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4- 胺(Int-27)
将5-溴-2-氯-N4-(4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(3-甲基丁-3-烯-1-基)嘧啶 -4，6-二胺(Int-26，270mg，676μmol)、甲酸钠(51mg，750μmol)、四丁基氯化铵(188mg，676μmol)和乙酸钯(II)(76mg，339μmol)在氩气下装入 25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(1.7mL)，接着加入三乙胺(182mg， 1.79mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在110℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚/乙酸乙酯的混合物(1∶1v/v，2x40mL)萃取，有机层水(3x5mL)和盐水(1x5mL) 洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12 g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至20∶80)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(104mg，48％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.39min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.40(s，6H)，1.87-1.93(m，2H)，3.05(d，J＝ 4.6Hz，3H)，3.58-3.64(m，2H)，4.60-4.69(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)， 7.16-7.22(m，2H)。MS(ES+)m/z 321.2，323.2[M+H，Cl同位素]。
中间体30
2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GDA0003226668250000401
步骤1：2，4，6-三氯-5-(2-氯乙基)嘧啶(Int-29)
将2-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯(Int-28，5.20g，36.1mmol)溶解在乙醇(40mL)中并加入脲(2.17g，36.1mmol)，接着加入乙醇钠在乙醇中的溶液(21％m/m，24.3g，28mL，75mmol)。所得的悬浮液在75℃搅拌18h。之后，将其冷却至室温并在真空中浓缩。将剩余物，浅褐色固体(8.87g)，以小部分小心地加入至预冷却的(0-5℃，冰浴)三氯氧化磷(57.6g，35mL) 中。观察到强烈冒烟。之后，加入N，N-二甲基苯胺(5.74g，47.3mmol) 并将反应混合物在100℃搅拌18h。然后，将其冷却至室温，倒入冰水(480 g)中并搅拌1h，直至冰融化。将形成的沉淀滤掉，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为深褐色固体(3.8g，43％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.31(t，J＝7.2Hz， 2H)，3.86(t，J＝7.2Hz，2H)。
步骤2：2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Int-30)
将2，4，6-三氯-5-(2-氯乙基)嘧啶(Int-29，1.84g，7.48mmol)溶解在乙腈(40mL)中，并逐滴加入4-氟苯胺(833mg，7.5mmol)，接着逐滴加入 N，N-二异丙基乙胺(2.0g，2.7mL，15.5mmol)。将混合物在室温搅拌7h 并在50℃搅拌18h。然后，将其在真空中浓缩并且所得的粗产物直接通过柱色谱(硅胶，80g，用二氯甲烷/正庚烷洗脱，梯度0∶100至80∶20)纯化，得到黄色固体，将其用乙酸乙酯/正庚烷的混合物(1∶4，v/v)进一步研磨，在过滤和真空中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(893mg，42％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.37min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.19(dd，J＝8.3，9.1Hz，2H)，4.20(dd，J＝8.3，9.1Hz，2H)，7.12(dd，J＝ 8.1，9.3Hz，2H)，7.67(dd，J＝4.6，9.3Hz，2H)。MS(ES+)m/z284.1，286.0 [M+H，2Cl同位素]。
中间体34
2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GDA0003226668250000411
步骤1：2-(2，4，6-三氯嘧啶-5-基)丙酸乙酯(Int-32)
将2-(2，4，6-三氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(Int-31，如WO20120928800所述制备的，3.3g，12.2mmol)溶解在干燥四氢呋喃(75mL)中并将溶液冷却至 -76℃(干冰/丙酮浴)。在10min内加入六甲基二硅氨基锂在四氢呋喃/乙基苯中的溶液(1M，12.2mL，12.2mmol)，并将所得橙色溶液在-76℃搅拌 45min。然后，在室温在15min内加入碘甲烷(2.09g，14.7mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液。将所得混合物在-23至-16℃(冰/乙醇浴)搅拌3 h。之后，加入氯化铵的饱和水溶液(80mL)，接着加入水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯(2x80mL)萃取，合并的有机层用半饱和盐水(1x100 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度1∶99至2∶98)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(2.88g，82％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)， 4.16-4.27(m，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 283.0，285.0，287.0[M+H，3Cl同位素]。
步骤2：2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(Int- 33)
将2-(2，4，6-三氯嘧啶-5-基)丙酸乙酯(Int-32，8.9g，31.4mmol)溶解在四氢呋喃(70mL)中并加入4-氟苯胺(3.84g，34.5mmol)，接着加入二异丙基乙胺(5.27g，40.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将所得混合物在 66℃(回流)搅拌4h。在冷却之后，将溶剂蒸掉并且将粗产物直接通过柱色谱(硅胶，220g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度1∶99至15∶85)纯化，在用二乙醚/正庚烷(1∶4v/v，50mL)研磨并在真空(40℃，5mbar)中干燥之后，得到标题化合物，为黄色固体(2.1g，21％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.27min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.72(d，J＝7.7Hz，3H)， 3.77(q，J＝7.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，9.2Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.7，9.2 Hz，2H)。MS(ES+)m/z 312.0，314.0[M+H，2Cl同位素]。
步骤3：2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Int- 34)
将2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮 (Int-33，1.83g，5.86mmol)溶解在干燥四氢呋喃(75mL)中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并在15min内加入硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃中的溶液(1.0M，14.7mL，14.7mmol)。将混合物在75℃搅拌16h。在冷却至室温之后，逐滴加入甲醇(5mL)，接着加入水(40mL)和1M氯化氢的水溶液(40mL)。将混合物在室温搅拌30min。然后，通过加入固体碳酸氢钠将pH调节至6-7。将水层分离并用乙酸乙酯(60mL)萃取，合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度3∶97至20∶80)纯化，接着通过第二次柱色谱(硅胶，120g，用(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1(v/v))/正庚烷洗脱，梯度5∶95至10∶90)纯化，得到标题化合物，为白色固体(471mg， 27％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.44min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.44-1.51(m，3H)，3.48-3.62(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，4.29-4.39 (m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)。MS(ES+)m/z 298.0，300.0 [M+H，2Cl同位素]。
中间体34p和34q
(-)-2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (Int-34p)和(+)-2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Int-34q)
Figure GDA0003226668250000431
使用制备型手性HPLC(Reprosil Chiral-NR，用正庚烷/2-丙醇80∶20 (v/v)洗脱)，分离对映体中的外消旋2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Int-34，100mg)，在真空中浓缩合并的含产物的级分之后，得到作为第一个洗脱、(-)-旋转对映体的Int-34p(37mg，37％)，和作为第二个洗脱、(+)-旋转对映体的Int-34q(41mg，41％)。以上化学图示中的立体中心被随意归属以说明存在分离的对映体。确认的对映体分配是Int-34p-(-)-旋转和Int-34q-(+)-旋转。
中间体43
2-氯-7-(2，3-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺
Figure GDA0003226668250000432
步骤1：5-溴-2，6-二氯-N-(2，3-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-40)
将5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(2.30g，8.33mmol)溶解在THF(14mL)和水(7 mL)中，并加入乙酸钠(2.05g，25.0mmol)，接着加入2，3-二氟苯胺(1.15g， 0.90mL，8.7mmol)。将混合物在室温搅拌18h。之后，加入碳酸氢钠的水溶液(20mL)并将所得混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，在真空(40℃，5mbar)中干燥之后得到标题化合物，为浅褐色固体(1.23g，42％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.38min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.97-7.09 (m，1H)，7.13-7.23(m，1H)，7.72(br s，1H)，8.03-8.11(m，1H)。MS(ES+) m/z 353.8，355.8，357.8[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(2，3-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 41)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2，3-二氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-40，1.23g，3.47mmol) 溶解在二甲基甲酰胺(11mL)并小心地加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，193mg，4.82mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(830mg，6.15mmol)并将所得混合物在50℃搅拌16h。之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x80mL)萃取，有机相用水(3x15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.20g，76％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.65min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.80(s，3H)，4.60(s，2H)，4.83-4.86(m，1H)，4.88-4.91(m，1H)， 6.94-7.01(m，1H)，7.03-7.15(m，2H)。MS(ES+)m/z 408.1，410.1，412.1 [M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(2，3-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-嘧啶-4，6-二胺(Int-42)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2，3-二氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺 (Int-41，1.19g，2.62mmol)溶解在四氢呋喃(6.5mL)中，将溶液冷却至 0-5℃(冰浴)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，4.8mL，9.6 mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(2x80mL)萃取，有机层用盐水(10mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(578mg， 55％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.56min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.78(s，3H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，4.53(s，2H)，4.83-4.87(m，1 H)，4.87-4.90(m，1H)，5.45-5.56(m，1H)，6.87-6.94(m，1H)，6.95-7.03(m， 2H)。MS(ES+)m/z 402.9，404.8，406.9[M+H，Br&Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(2，3-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-胺(Int-43)
将5-溴-2-氯-N4-(2，3-二氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-嘧啶 -4，6-二胺(Int-42，565mg，1.40mmol)、甲酸钠(101mg，1.48mmol)、四丁基氯化铵(397mg，1.43mmol)和乙酸钯(II)(72mg，321μmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(4.2mL)，接着加入三乙胺(363 mg，3.59mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x70mL) 萃取，有机层用水(3x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至20∶80)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(382mg， 84％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.36min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.42(s，6H)，3.08(d，J＝4.8Hz，3H)，3.75(d，J＝1.6Hz，2H)， 4.29-4.40(m，1H)，6.93-7.03(m，1H)，7.03-7.12(m，1H)，7.35-7.43(m，1 H)。MS(ES+)m/z 325.0，327.0[M+H，Cl同位素]。
中间体47
2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺
Figure GDA0003226668250000461
步骤1：5-溴-2，6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-44)
将2-氯-4-氟苯胺(512mg，0.42mL，3.45mmol)溶解在THF(10mL) 中，将溶液冷却至0-5℃(冰浴)并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃/乙基苯中的溶液(1.0M，3.4mL，3.4mmol)。在0-5℃搅拌15min 之后，逐滴加入5-溴-2，4，6-三氯嘧啶(900mg，3.26mmol)在四氢呋喃(7mL) 中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18h。在此期间，分别在45min和 2h之后，在0-5℃加入另外两部分的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃/乙基苯中的溶液(1.0M，1.7mL&0.82mL，1.7mmol&0.82mmol)。然后，加入水(10mL)和氯化铵的饱和水溶液(30mL)并且所得的混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗制品通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，在真空(40℃，5mbar)中干燥之后得到标题化合物，为灰白色固体(956mg，79％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝1.47min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.08-7.16(m，1H)， 7.24(dd，J＝2.8，7.9Hz，1H)，7.99(br s，1H)，8.33(dd，J＝5.4，9.3Hz，1 H)。MS(ES+)m/z 370.0，372.0，374.0[M+H，Br&3Cl同位素]。
步骤2：5-溴-2，6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺(Int- 45)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-胺(Int-44，1.61g，4.33 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(14mL)中并小心地加入氢化钠(在矿物油中的 60％分散液，241mg，6.03mmol)(气体逸出)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.00g，7.44mmol)并将所得混合物在60℃搅拌4.5h。之后，加入第二部分的氢化钠(在矿物油中的60％分散液，80 mg，2.0mmol)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(335mg，2.48mmol)并将所得混合物在60℃搅拌16h。在冷却至室温之后，加入水(15mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x80mL)萃取，有机相用水(3x15mL)和盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(1.73g，84％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.71min。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ1.82(s，3H)，4.32-4.62(br s，exch.，2H)，4.77-4.82(m， 1H)，4.88-4.92(m，1H)，6.98-7.06(m，1H)，7.16-7.26(m，2H)。MS(ES+) m/z 423.8，425.8，427.8[M+H，Br&3Cl同位素]。
步骤3：5-溴-2-氯-N4-(2-氯-4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-嘧啶-4， 6-二胺(Int-46)
将5-溴-2，6-二氯-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基烯丙基)嘧啶-4-胺 (Int-45，1.73g，3.66mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，将溶液冷却至0-5℃ (冰浴)中并逐滴加入甲胺在四氢呋喃中的溶液(2.0M，6.75mL，13.5 mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。之后，加入水(15mL)，混合物用乙酸乙酯(2x110mL)萃取，有机层用盐水(15mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(658mg， 43％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.62min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.80(s，3H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，4.44(s，2H)，4.81-4.86(m，2 H)，5.42-5.52(m，1H)，6.95(ddd，J＝2.8，7.7，8.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.8， 8.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.6，8.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z 418.9，420.8， 422.9[M+H，Br&2Cl同位素]。
步骤4：2-氯-7-(2-氯-4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[23-d]嘧 啶-4-胺(Int-47)
将5-溴-2-氯-N4-(2-氯-4-氟苯基)-N6-甲基-N4-(2-甲基烯丙基)-嘧啶-4，6-二胺(Int-46，645mg，1.54mmol)、甲酸钠(111mg，1.63mmol)、四丁基氯化铵(435mg，1.57mmol)和乙酸钯(II)(79mg，352μmol)在氩气下装入25mL圆底烧瓶中。加入二甲基甲酰胺(4.6mL)，接着加入三乙胺(399 mg，3.95mmol)并将烧瓶小心地抽真空并用氩气回填。所得混合物在80℃搅拌18h。在冷却之后，加入水(5mL)，混合物用甲基叔丁基醚(2x70mL) 萃取，有机层水(3x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至20∶80)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(344mg，66％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.39min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，3.07(d，J＝4.8Hz，3H)，3.61(s，2H)，4.26-4.35(m，1H)， 7.03(ddd，J＝2.9，7.8，8.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.8，8.3Hz，1H)，7.35(dd， J＝5.4，8.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z341.2，343.1[M+H，2Cl同位素]。
实施例1
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000481
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，70mg，228μmol)溶解在NMP(1.5mL)中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(56mg，274 μmol)、碳酸铯(149mg，456μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基-氨基) 联苯(18mg，45.6μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(24mg，41.7μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100 至5∶95)纯化，得到黄色油状物。将其用叔丁基甲基醚/庚烷(约1∶1v/v，10 mL)研磨，将所得的悬浮液过滤并在真空中干燥，得到黄色固体。将固体溶解在二氯甲烷(5mL)中，将溶液在真空中浓缩并在高真空中干燥，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(60mg，55％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度) tR＝1.26min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H)，2.49(s，3H)，3.12 (d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(s，2H)，3.84(s，3H)，4.21-4.25(m，1H)，6.99-7.07 (m，4H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝4.7，9.2Hz，2H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，8.48(s，1H)。MS(ES+)m/z 475.3[M+H]。
实施例2
N2-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000491
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，55mg，179μmol)溶解在NMP(1.2mL)中，并依次加入3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(52mg，216 μmol)、碳酸铯(117mg，359μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基-氨基) 联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至 5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(71mg，78％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.38min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.50(s，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，4.22-4.30(m，1H)，6.49 (t，J＝73.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.06(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.24(dd，J＝ 2.3，8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝4.6，9.3Hz，2H)，8.21-8.25(m，1H)，8.40(s，1H)。MS(ES+)m/z 511.2[M+H]。
实施例3
N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000501
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，45mg，147μmol)溶解在NMP(1.0mL)中，并依次加入3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(34mg，177μmol)、碳酸铯(100mg，307μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12 mg，31μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5 x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(31mg，46％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.33min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.51(s， 3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，4.21-4.28(m，1H)，7.00(br s，1 H)，7.07(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.18(ddd，J＝1.1，2.4，8.9Hz，1H)， 7.57-7.68(m，3H)，8.18(dd，J＝2.2，14.7Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)。 MS(ES+)m/z 463.4[M+H]。
实施例4
N2-(4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000511
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，50mg，163μmol)溶解在NMP(1.1mL)中，并依次加入4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯胺(44mg，197μmol)、碳酸铯(110mg，338μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(13mg， 33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg，30μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL) 和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至50∶50)纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(46mg，54％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.40min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，3.12(d，J＝ 4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，3.79(s，3H)，4.20-4.28(m，1H)，6.96(br s，1H)， 6.99-7.15(m，5H)，7.55(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.8，9.3Hz，2H)， 7.85(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z494.3&496.2[M+H，Cl同位素]。
实施例5
N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000521
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，50mg，163μmol)溶解在NMP(1.1mL)中，并依次加入3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(38mg，198μmol)、碳酸铯(110mg，338μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(13 mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg，30μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(51mg，68％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.29min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 2.43(d，J＝1.4Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.69(s，2H)，4.22-4.29(m， 1H)，7.02-7.11(m，1H)，7.18(ddd，J＝0.7，2.2，8.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4， 8.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.6，9.3Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.19(dd，J＝2.2， 13.5Hz，1H)。MS(ES+)m/z 463.4[M+H]。
实施例6
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000522
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-胺(53mg，236μmol)、碳酸铯(140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16 mg，41μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(21mg，36μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 50∶50)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(49mg，48％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.45min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 3.13(d，J＝4.8Hz，3H)，3.69(s，2H)，3.87(s，3H)，4.27(q，J＝4.6Hz，1H)， 6.99(s，1H)，7.06(dd，J＝8.3，9.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝4.8，9.3Hz，2H)， 7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H)， 8.43(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 495.1&497.1[M+H，Cl同位素]。
实施例7
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000531
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(48mg，235 μmol)、碳酸铯(140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(16mg，41μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(21mg，36μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至 5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(33mg，34％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，3.12(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，3.86(s，3H)， 4.22-4.30(m，1H)，6.96(s，1H)，7.06(dd，J＝8.3，9.3Hz，2H)，7.38-7.41(m， 1H)，7.60(dd，J＝4.7，9.2Hz，2H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.19(d，J＝1.2 Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 475.3[M+H]。
实施例8
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000541
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-9，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL) 中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(44mg，215 μmol)、碳酸铯(125mg，384μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100 至80∶20)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(56mg，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.37min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6 H)，2.50(s，3H)，3.12(d，J＝4.8Hz，3H)，3.65(s，2H)，3.88(s，3H)， 4.22-4.30(m，1H)，6.98(s，1H)，7.06-7.23(m，3H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(ddd，J＝2.6，7.2，13.5Hz，1H)，7.89(s，1H)。 MS(ES+)m/z 493.3[M+H]。
实施例9
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(3-甲基-IH-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000551
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-9，50mg，154μmol)溶解在NMP(1.0mL) 中，并依次加入3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(36mg，187μmol)、碳酸铯(110mg，338μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12 mg，30.5μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，27.8μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 50∶50)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(33mg，45％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.43min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.51(s，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.65(s，2H)，4.24-4.31(m，1H)，7.03 (s，1H)，7.08-7.25(m，3H)，7.67(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.81(ddd，J＝2.4， 7.1，13.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.2，14.5Hz，1H)，8.44(d，J＝2.6Hz，1H)。 MS(ES+)m/z 481.4[M+H]。
实施例10
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000561
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(41mg，235μmol)、碳酸铯(140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16mg， 41μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL) 和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(49mg，53％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.03min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H)，2.51(s，3H)， 3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(s，2H)，4.21(q，J＝4.8Hz，1H)，6.94(s，1H)， 7.06(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.53(d，J＝9.1Hz，2H)，7.63(dd，J＝4.6，9.3 Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，8.36(s，1H)。MS(ES+)m/z445.2[M+H]。
实施例11
N2-(4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000571
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入6-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯胺(48mg，234μmol)、碳酸铯(140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16 mg，41μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95) 纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(58mg，62％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.97min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.25(d， J＝1.0Hz，3H)，2.27(d，J＝0.8Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2 H)，4.25(q，J＝4.6Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.01(s，1H)，7.06(dd，J＝8.4，9.2 Hz，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.61(dd，J＝4.6，9.3Hz，2H)，8.08-8.15(m，1 H)。MS(ES+)m/z 476.3[M+H]。
实施例12
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000572
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(40mg，231μmol)、碳酸铯(140 mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16mg，41μmol) 和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)。在真空中浓缩含产物的级分之后，剩余物(黄色油状物)用TBME(2mL)和乙酸乙酯 (几滴)研磨，在过滤和在真空中干燥之后，得到标题化合物，为灰白色固体(47mg，54％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.85min。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H)，2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，3.10(d，J＝5.0 Hz，3H)，3.67(s，2H)，4.21(q，J＝4.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.96-6.98(m，1 H)，7.05(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.63(dd，J＝4.8，9.3 Hz，2H)，7.70(d，J＝1.4Hz，1H)，7.73-7.79(m，2H)。MS(ES+)m/z 444.2 [M+H]。
实施例13
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000581
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-胺(41mg，234μmol)、碳酸铯(140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16 mg，41μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(61mg，66％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.11min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 2.83(s，3H)，3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，4.25(q，J＝4.8Hz，1H)， 6.97(s，1H)，7.06(dd，J＝8.3，9.3Hz，2H)，7.61(dd，J＝4.8，9.3Hz，2H)， 7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.42(dd，J＝2.8，8.9Hz，1H)，8.63(dd， J＝0.6，2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 446.3[M+H]。
实施例14
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(3，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000591
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-9，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL) 中，并依次加入6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-胺(50mg，223 μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100 至60∶40)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(53mg，56％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.47min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44(s，6 H)，3.14(d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(s，2H)，3.89(s，3H)，4.28-4.36(m，1H)， 7.05(s，1H)，7.07-7.20(m，2H)，7.63(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79-7.89(m，1H)， 8.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.4Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)。 MS(ES+)m/z 513.2&515.3[M+H，Cl同位素]。
实施例15
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5- 三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000601
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-9，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL) 中，并依次加入5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(45mg，220 μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至 5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(73mg，76％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝1.06min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，3.13(d，J＝4.8Hz，3H)，3.66(s，2H)，3.90(s，3H)， 4.27-4.35(m，1H)，7.04(s，1H)，7.06-7.21(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)，7.84 (ddd，J＝2.6，7.2，13.4Hz，1H)，8.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(d，J＝1.2Hz， 1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 493.2[M+H]。
实施例16
N2-(3-氟-4-(2-甲基
Figure GDA0003226668250000612
唑-5-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000611
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入3-氟-4-(2-甲基
Figure GDA0003226668250000613
唑-5-基)苯胺(45mg，234μmol)、碳酸铯(140 mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16mg，41μmol) 和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至50∶50)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(59mg，65％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.30min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H)，2.54(s，3H)， 3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(s，2H)，4.19-4.26(m，1H)，6.97(s，1H)，7.08 (dd，J＝8.3，9.3Hz，2H)，7.15(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1 H)，7.54-7.66(m，3H)，8.03(dd，J＝2.0，14.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 463.4 [M+H]。
实施例17
7-(3，3-二氟环丁基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000621
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3，3-二氟环丁基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-17，50mg，165μmol)溶解在NMP(1.1 mL)中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(41mg，201μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(13mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(17mg，30μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度 0∶100至70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(50mg，64％)。HPLC (方法LCMS_快速梯度)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.35(s， 6H)，2.49(s，3H)，2.77-2.91(m，4H)，3.07(d，J＝4.8Hz，3H)，3.20(s，2H)， 3.92(s，3H)，4.05-4.14(m，1H)，4.42-4.57(m，1H)，6.90(s，1H)，6.99(dd，J ＝2.2，8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.48(s， 1H)。MS(ES+)m/z 471.3[M+H]。
实施例18
7-(3，3-二氟环丁基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000622
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(3，3-二氟环丁基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-17，45mg，149μmol)溶解在NMP(1.0 mL)中，并依次加入5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(36mg， 176μmol)、碳酸铯(110mg，338μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12mg，30.5μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，27.8μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100 至5∶95)纯化，在用乙酸乙酯研磨后，得到标题化合物，为淡黄色固体(44 mg，60％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.87min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.35(s，6H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，2.77-2.90(m，4H)，3.07 (d，J＝5.0Hz，3H)，3.22(s，2H)，3.96(s，3H)，4.09-4.18(m，1H)，4.44-4.58 (m，1H)，6.89(s，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(d，J ＝1.2Hz，1H)，8.44(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z471.2[M+H]。
实施例19
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯
基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000631
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-13，55mg，169μmol)溶解在NMP(1.1mL) 中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(41mg，201 μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(14mg，35.6μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31.3μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度 0∶100至70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(55mg，66％)。HPLC (方法LCMS_快速梯度)tR＝1.05min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s， 6H)，2.48(s，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.63(d，J＝1.0Hz，2H)，3.71(s， 3H)，4.19-4.26(m，1H)，6.85-6.94(m，4H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.51-7.60(m，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45(s，1H)。MS(ES+)m/z 493.3[M+H]。
实施例20
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5- 三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000641
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-13，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL) 中，并依次加入5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(45mg，220 μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至 5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(36mg，40％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.95min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 2.29(d，J＝1.0Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.63(d，J＝0.8Hz，2H)， 3.72(s，3H)，4.22-4.30(m，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.35-7.37(m，1H)， 7.47-7.57(m，1H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，8.38(d， J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 493.2[M+H]。
实施例21
N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000651
在2mL微波小瓶中，将2-氯-N，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)-二环 [1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-21，60mg，173 μmol)溶解在NMP(1.2mL)中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4- 三唑-1-基)苯胺(42mg，206μmol)、碳酸铯(124mg，381μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0) (18mg，31μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚 (TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(47mg，53％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.17min。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ1.33(s，6H)，2.36(s，6H)，2.49(s，3H)，3.07(d，J＝4.8 Hz，3H)，3.14(s，2H)，3.90(s，3H)，4.08-4.15(m，1H)，6.95(s，1H)，7.11(dd， J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47 (s，1H)。MS(ES+)m/z 515.3[M+H]。
实施例22
N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000661
在2mL微波小瓶中，将2-氯-N，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)-二环 [1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-21，60mg，173 μmol)溶解在NMP(1.2mL)中，并依次加入5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1- 基)吡啶-3-胺(42mg，206μmol)、碳酸铯(124mg，381μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0) (l8mg，31μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚 (TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(64mg，72％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.10min。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ1.34(s，6H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，2.36(s，6H)， 3.08(d，J＝4.8Hz，3H)，3.15(s，2H)，3.94(s，3H)，4.11-4.19(m，1H)，6.93 (s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.4Hz，1H)， 8.29(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 515.3[M+H]。
实施例23
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(2，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000671
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-13，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL) 中，并依次加入6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-胺(50mg，223 μmol)、碳酸铯(130mg，300μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(15mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100 至70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(58mg，58％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44(s，6 H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.64(d，J＝0.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.23-4.31 (m，1H)，6.86-6.99(m，3H)，7.46-7.56(m，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)， 7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(d，J＝2.2Hz，1H)。 MS(ES+)m/z 513.3[M+H]。
实施例24
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000672
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-13，50mg，154μmol)溶解在NMP(1.1mL) 中，并依次加入3-氟-6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(32mg，166μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12 mg，30.5μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度0∶100至60∶40)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(34mg，44％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝1.19min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.50(s， 3H)，3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，3.66(d，J＝1.0Hz，2H)，4.21-4.29(m，1H)， 6.86-6.98(m，3H)，7.10(ddd，J＝1.0，2.4，8.9Hz，1H)，7.51-7.62(m，2H)， 8.10(dd，J＝2.2，14.7Hz，1H)，8.41(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/2481.3 [M+H]。
实施例25
N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000681
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(45mg，234μmol)、碳酸铯(140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(15 mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95) 纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(60mg，66％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.10min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.32(d， J＝1.0Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.69(s，2H)，4.24-4.31(m，1H)， 7.02(s，1H)，7.08(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.55-7.63(m， 2H)，8.16-8.19(m，2H)，8.64(dd，J＝2.2，14.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 463.3 [M+H]。
实施例26
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000691
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，4-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-13，60mg，185μmol)溶解在NMP(1.2mL) 中，并依次加入5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(42mg，219μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(15 mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(19mg，33μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95) 纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(45mg，51％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝1.06min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.31(d， J＝1.0Hz，3H)，3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(d，J＝0.8Hz，2H)，4.24-4.32 (m，1H)，6.87-6.96(m，2H)，7.01(s，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.47-7.56(m，1 H)，8.08-8.11(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.56(dd，J＝2.2，14.3Hz，1H)。 MS(ES+)m/z 481.3[M+H]。
实施例27
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3，4-
Figure GDA0003226668250000702
二唑-2-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000701
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3，4-
Figure GDA0003226668250000703
二唑-2-基)苯胺(48mg，234μmol)、碳酸铯(140mg，430℃mol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(15 mg，38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度0∶100至100∶0)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(66mg，67％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝1.19min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.60(s， 3H)，3.13(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，3.92(s，3H)，4.21-4.28(m，1H)， 7.02-7.10(m，4H)，7.58-7.65(m，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝ 2.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 476.3[M+H]。
实施例28
2-((7-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure GDA0003226668250000711
在2mL微波小瓶中，将2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(Int-23，60mg，178μmol)溶解在 NMP(1.2mL)中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺 (43mg，211μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N- 二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31 μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热 30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL) 萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至100∶0，接着甲醇/二氯甲烷，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(29mg，32％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.07min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.45(s，6H)，2.49(s，3H)， 3.46(br s，1H)，3.68-3.75(m，2H)，3.70(s，2H)，3.79(s，3H)，3.82-3.87(m， 2H)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.05(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)， 7.08(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，7.54-7.63(m，4H)，8.49(s，1H)。MS(ES+)m/z 505.4[M+H]。
实施例29
2-((7-(4-氟苯基)-2-((5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure GDA0003226668250000721
在2mL微波小瓶中，将2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(Int-23，60mg，178μmol)溶解在 NMP(1.2mL)中，并依次加入5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 (43mg，211μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N- 二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31 μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热 30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL) 萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(34mg，36％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.45(s，6H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，3.39(br s，1H)，3.68-3.75(m，2H)， 3.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.83-3.89(m，2H)，4.73(t，J＝5.6Hz，1H)，6.88 (s，1H)，7.05(dd，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.54-7.61(m，2H)， 7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)。 MS(ES+)m/z 505.4[M+H]。
实施例30
2-((2-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(4-氟苯基)-5，5- 二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure GDA0003226668250000731
在2mL微波小瓶中，将2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(Int-23，60mg，178μmol)溶解在 NMP(1.2mL)中，并依次加入6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-胺(40 mg，178μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31 μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热 30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL) 萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(50mg，53％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.21min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.46(s，6H)，3.16(br s，1H)，3.69-3.76(m，2H)，3.71(s，3H)，3.81(s，3H)， 3.84-3.89(m，2H)，4.74(t，J＝5.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.06(dd，J＝8.3， 9.1Hz，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz， 1H)，8.18(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 525.2 [M+H]。
实施例31
2-((2-((3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
Figure GDA0003226668250000741
在2mL微波小瓶中，将2-((2-氯-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇(Int-23，60mg，178μmol)溶解在 NMP(1.2mL)中，并依次加入3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(41 mg，213μmol)、碳酸铯(130mg，399μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(14mg，36μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(18mg，31 μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热 30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL) 萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(39mg，44％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.14min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.45(s，6H)，2.51(s，3H)，3.20(br s，1H)，3.67-3.74(m，2H)，3.71(s，2H)， 3.85-3.90(m，2H)，4.72(t，J＝5.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.09(dd，J＝8.4， 9.2Hz，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.56-7.69(m，3H)，8.07(dd，J＝2.4，14.5Hz， 1H)，8.44(d，J＝2.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z493.2[M+H]。
实施例32
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000742
步骤1：4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) 苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-35)
在螺旋盖小瓶中，将2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(Int-30，70mg，246μmol)悬浮在NMP(0.5mL)中，并加入3-甲氧基 -4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(55mg，269μmol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(96.2mg，744μmol)。小瓶用氩气冲洗，封闭并将混合物在 160℃搅拌66h。在冷却至室温之后，将乙醇蒸掉，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(4x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至70∶30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(38mg，27％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.38min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.50(s，3H)，3.14(t，J＝8.5 Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.12(t，J＝8.6Hz，2H)，6.99(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)， 7.06-7.14(m，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.77(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.52(s，1H)。MS(ES+)m/z 452.2，454.2[M+H，Cl同位素]。
步骤2：7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(32)
在螺旋盖小瓶中，将4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基 -1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-35，55 mg，97μmol)溶解在NMP(0.3mL)中，并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％ m/m，302mg，0.4mL，3.21mmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在120℃搅拌18h。在冷却至室温之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x40mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL) 洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12 g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至100∶0)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(21mg，46％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.99min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.50(s，3H)，2.90(t，J＝8.7Hz，2H)，3.12(d， J＝4.8Hz，3H)，3.85(s，3H)，4.04(t，J＝8.7Hz，2H)，4.08-4.15(m，1H)， 6.95(s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62-7.69(m，2H)， 7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(s，1H)。MS(ES+)m/z 447.3[M+H]。
实施例33
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4-甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000761
步骤1：4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-36)
在室温，将2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (Int-30，80mg，282μmol)和5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(70 mg，343μmol)悬浮在THF(1.0mL)中，并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1.0M，290μL，290μmol)。将混合物在55℃搅拌 5h，接着在室温搅拌10h。然后，加入水(3mL)并且混合物用乙酸乙酯(2 x40mL)萃取。有机层用水(1x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(46mg， 36％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.09min。1HNMR(DMSO-d6， 300MHz)：δ2.16(d，J＝1.0Hz，3H)，3.08(dd，J＝7.8，8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.16(t，J＝8.4Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.7，9.1Hz，2H)，7.41-7.44(m，1 H)，7.82-7.88(m，2H)，8.10(d，J＝1.4Hz，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.35(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z452.2，454.2[M+H，Cl同位素]。
步骤2：7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氢基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4- 甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(33)
在螺旋盖小瓶中，将4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-36，44mg，97 μmol)溶解在NMP(0.4mL)中，并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，302 mg，0.4mL，3.21mmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在130℃搅拌18h。然后加入第二部分的甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，302mg，0.4 mL，3.21mmol)。小瓶用氩气再次冲洗并封闭，将混合物在130℃搅拌 24h。在冷却至室温之后，加入水(3mL)并且混合物用乙酸乙酯/叔丁基甲基醚的混合物(1∶1v/v，2x40mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3 mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶， 12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(25mg，57％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.90min。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.16(d，J＝1.0Hz，3H)，2.84(dd，J＝8.3， 8.9Hz，2H)，2.96(d，J＝4.6Hz，3H)，3.87(s，3H)，3.98(t，J＝8.6Hz，2H)， 6.55-6.63(m，1H)，7.16(dd，J＝8.9，9.1Hz，2H)，7.38-7.40(m，1H)， 7.80-7.86(m，2H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d， J＝1.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z 447.1[M+H]。
实施例34
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000771
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(45mg，235μmol)、碳酸铯 (140mg，430μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(15mg， 38μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20mg，35μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL) 并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL) 和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，接着通过反相制备型HPLC(Gemini NX 3u 50x4.6mm，流速1.4mL/min，用乙腈/(水+0.05％三乙胺)40∶60)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(55 mg，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.01min。1H NMR(CDCl3， 300MHz)：δ1.43(s，6H)，2.31(d，J＝1.0Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，4.21-4.28(m，1H)，6.92-6.94(m，1H)，7.00(br s，1H)， 7.02-7.11(m，2H)，7.12-7.25(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.65-7.67(m，1H)， 8.12(dd，J＝2.4，14.1Hz，1H)。MS(ES+)m/z 462.4[M+H]。
实施例35
8-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000781
在2mL微波小瓶中，将2-氯-8-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-27，50mg，156μmol)溶解在NMP(1.0mL)中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(39mg，191 μmol)、碳酸铯(112mg，344μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(13mg，33μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(2x30mL)萃取。有机层用水(5x 3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至80∶20) 纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫(46mg，60％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝0.99min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H)， 1.88-1.95(m，2H)，2.48(s，3H)，3.08(d，J＝4.6Hz，3H)，3.59-3.64(m，2H)，3.63(s，3H)，4.54-4.62(m，1H)，6.65(s，1H)，6.90(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)， 7.02-7.10(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)。MS(ES+)m/z 489.3[M+H]。
实施例36
N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-8-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000791
在2mL微波小瓶中，将2-氯-8-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-27，50mg，156μmol)溶解在NMP(1.0mL)中，并依次加入5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(36mg，187μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12 mg，31μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(2x30mL)萃取。有机层用水(5x3 mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，25g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至80∶20)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(42mg，54％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝0.97min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 1.91-1.98(m，2H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，3.05(d，J＝4.6Hz，3H)， 3.59-3.66(m，2H)，4.57-4.64(m，1H)，6.81(s，1H)，7.07-7.16(m，2H)， 7.18-7.25(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝ 2.2，11.3Hz，1H)，8.10(d，J＝1.4Hz，1H)。MS(ES+)m/z 477.4[M+H]。
实施例37
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-8-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000801
在2mL微波小瓶中，将2-氯-8-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-27，50mg，156μmol)溶解在NMP(1.0mL)中，并依次加入3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(36mg，188μmol)、碳酸铯 (120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12mg， 31μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水 (1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱 (硅胶，24g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至80∶20)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(36mg，46％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.88min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.42(s，6H)，1.90-1.97(m，2H)，2.30(d，J＝0.8Hz，3H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，3.59-3.66(m，2H)， 4.53-4.61(m，1H)，6.70(s，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.99-7.14(m，3H)， 7.19-7.26(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)。MS(ES+)m/z 476.2[M+H]。
实施例38
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000802
步骤1：4-氯-N-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-37)
在室温，将2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (Int-30，75mg，264μmol)和3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(56mg，293 μmol)溶解在THF(1.0mL)中，并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/ 乙苯中的溶液(1.0M，280μL，280μmol)。将混合物在室温搅拌1h。然后，加入水(3mL)并且混合物用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。有机层用水(1x3 mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(43mg，37％)。HPLC(方法LCMS_ 快速梯度)tR＝1.06min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.32(d，J＝1.0Hz，3 H)，3.12-3.20(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)，6.93-6.95(m，1H)，7.09-7.18(m，4 H)，7.26(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，7.64-7.70(m，3H)，7.94(dd，J＝2.3，13.4 Hz，1H)。MS(ES+)m/z 439.1，441.0[M+H，Cl同位素]。
步骤2：N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基 -6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(38)
在螺旋盖小瓶中，将4-氯-N-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4- 氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-37，39mg，89μmol)悬浮在NMP(0.3mL)中，并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，333mg，0.44 mL，3.53mmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在120℃搅拌18h。在冷却至室温之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(2x40mL) 萃取。有机层用水(4x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(22mg，57％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.88min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 2.32(d，J＝1.0Hz，3H)，2.88-2.95(m，2H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，4.01-4.08(m，2H)，4.12-4.19(m，1H)，6.92-6.94(m，1H)，6.95(br s，1H)， 7.03-7.12(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.22(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)， 7.60-7.67(m，3H)，8.12(dd，J＝2.2，13.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z 434.1 [M+H]。
实施例39
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000821
步骤1：4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) 苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-38)
在室温，将2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(Int-34，185mg，621μmol)和3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1- 基)苯胺(185mg，906μmol)悬浮在干燥THF(10.0mL)中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1.0M，860μL，860μmol)。将混合物在室温搅拌40min。然后，加入第二部分的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1.0M，700μL，700μmol)并将所得的混合物在室温再搅拌30min。之后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，混合物用乙酸乙酯(2x80mL)萃取，合并的有机物用盐水(1x100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用在甲醇/二氯甲烷中的2N氨水洗脱，梯度0∶100至3∶97)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(205mg，61％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.09min。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)：δ1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.40-3.52(m， 1H)，3.70(dd，J＝4.3，10.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.30(dd，J＝9.9，9.9Hz，1 H)，7.22-7.31(m，2H)，7.38(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1 H)，7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81-7.88(m，2H)，8.66(s，1H)，9.83(s，1H)。 MS(ES+)m/z466.2，468.2[M+H，Cl同位素]。
步骤2：7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(39)
在螺旋盖压力小瓶中，将4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺 (Int-38，100mg，215μmol)溶解在NMP(1.0mL)中，并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，4.7g，50mmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在 120℃搅拌16h。在冷却至室温之后，将反应混合物在60℃在高真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，24g，用在甲醇/二氯甲烷中的2N氨水洗脱，梯度1∶99至2∶98)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(83mg，82％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.02min。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.19(d，J＝6.7Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.95(d，J＝4.6Hz，3H)， 3.26-3.33(m，1H)，3.51(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.09(dd，J＝9.7，9.7Hz，1H)，6.44-6.48(m，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)， 7.80-7.84(m，2H)，8.03(br s，1H)，8.62(s，1H)，9.10(br s，1H)。MS(ES+) m/z461.3[M+H]。
实施例40
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000831
步骤1：4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶 -3-基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-39)
在室温，将2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(Int-34，193mg，647μmol)和5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(193mg，945μmol)悬浮在干燥THF(10.0mL)中，并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1.0M，900μL，900μmol)。将混合物在室温搅拌30min。然后，加入第二部分的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1.0M，900μL，900μmol)，并将所得的混合物在室温再搅拌50min。之后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，混合物用乙酸乙酯(2x80mL)萃取，合并的有机物用盐水(1x100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，80g，用在甲醇/二氯甲烷中的2N氨水洗脱，梯度1∶99至4∶96)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(266mg，83％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.07min。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)：δ1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，2.16(d，J＝1.0Hz，3H)， 3.40-3.52(m，1H)，3.70(dd，J＝4.3，10.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.30(dd，J＝ 9.8，9.8Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.80-7.87(m，2H)， 8.10(d，J＝1.2Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(br s，1H)。MS(ES+) m/z 466.2，468.2[M+H，Cl同位素]。
步骤2：7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3- 基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(40)
在螺旋盖压力小瓶中，将4-氯-7-(4-氟苯基)-N-(5-甲氧基-6-(4-甲基 -1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺 (Int-39，55mg，118μmol)溶解在NMP(0.3mL)中，并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％m/m，4.7g，50mmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在 120℃搅拌16h。在冷却至室温之后，将反应混合物在60℃在高真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用在甲醇/二氯甲烷中的2N氨水洗脱，梯度1∶99至6∶94)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(46mg，82％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.93min。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.19(d，J＝6.7Hz，3H)，2.16(d，J＝0.7Hz，3H)，2.96(d，J＝4.6Hz， 3H)，3.28-3.33(m，1H)，3.52(dd，J＝3.4，9.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.09(dd， J＝9.7，9.7Hz，1H)，6.50-6.54(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.39-7.40(m，1 H)，7.80-7.83(m，2H)，8.08(d，J＝0.8Hz，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)， 8.48(br s，1H)。MS(ES+)m/z461.3[M+H]。
实施例41
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000851
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，3-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-43，50mg，154μmol)溶解在NMP(1.0mL) 中，并依次加入3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(35mg，171 μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(12mg，30.5μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度 0∶100至60∶40)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(44mg，58％)。HPLC (方法LCMS_快速梯度)tR＝1.13min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s， 6H)，2.48(s，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.72(d，J＝1.6Hz，2H)，3.73(s， 3H)，4.22-4.30(m，1H)，6.90-7.10(m，4H)，7.40-7.47(m，1H)，7.50(d，J＝ 8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45(s，1H)。MS(ES+)m/z 493.2 [M+H]。
实施例42
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000852
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，3-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-43，50mg，154μmol)溶解在NMP(1.0mL) 中，并依次加入5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(33mg，172μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12 mg，30.5μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 70∶30)，接着用TBME/乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(35 mg，45％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.10min。1H NMR(CDCl3， 300MHz)：δ1.44(s，6H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，3.10(d，J＝4.8Hz，3H)， 3.75(d，J＝1.4Hz，2H)，4.27-4.35(m，1H)，6.95-7.14(m，3H)，7.35-7.43(m， 2H)，8.11(dd，J＝0.6，2.2Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.4，1.4Hz，1H)，8.58(dd，J ＝2.2，14.3Hz，1H)。MS(ES+)m/z 481.7[M+H]。
实施例43
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000861
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，3-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-43，50mg，154μmol)溶解在NMP(1.0mL) 中，并依次加入3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(33mg，173μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(12 mg，30.5μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 80∶20)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(49mg，66％)。HPLC(方法 LCMS_快速梯度)tR＝0.99min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ1.43(s，6H)， 2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.74(d，J＝1.6Hz，2H)， 4.23-4.33(m，1H)，6.88-7.21(m，6H)，7.40-7.48(m，1H)，7.63(dd，J＝1.5， 1.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.3，14.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z 480.4[M+H]。
实施例44
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5- 三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000871
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2，3-二氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢 -5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-43，50mg，154μmol)溶解在NMP(1.0mL) 中，并依次加入5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺(35mg，171 μmol)、碳酸铯(120mg，368μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基) 联苯(12mg，30.5μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(16mg，28μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100 至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(51mg，67％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.00min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44(s，6 H)，2.29(d，J＝1.0Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.72(d，J＝1.4Hz，2 H)，3.74(s，3H)，4.25-4.34(m，1H)，6.93-7.12(m，3H)，7.34-7.43(m，2H)， 7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.38(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ES+)m/z 493.4[M+H]。
实施例45
7-(2-氯-4-氟苯基)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000881
在2mL微波小瓶中，将2-氯-7-(2-氯-4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-47，42mg，123μmol)溶解在NMP(0.8 mL)中，并依次加入3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(26mg，136μmol)、碳酸铯(90mg，276μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(10 mg，25.4μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(13mg，23μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。有机层用水(5x3mL)和盐水(1x3mL)洗涤，合并，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，梯度0∶100至 80∶20)纯化，接着通过制备型SFC(RP_ID：G-9989；柱：ViridisSilica 2-乙基吡啶；15％甲醇，等梯度)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(17mg，26％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.03min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.46(s，6H)，2.31(s，3H)，3.16(d，J＝4.8Hz，3H)，3.64(s，2H)， 4.30-4.41(m，1H)，6.90(s，1H)，7.03-7.19(m，3H)，7.22-7.28(m，2H)，7.41 (dd，J＝5.6，8.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.99(dd，J＝2.1，14.0Hz，1H)。MS (ES+)m/z 496.4[M+H]。
实施例46p
(S)-或(R)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000891
步骤1：(S)-或(R)-4-氯-N-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯 基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-48p)
在室温，将(-)-2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Int-34p，65mg，218μmol)和3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(45.9 mg，240μmol)溶解在THF(3.0mL)中，并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/乙苯中的溶液(l.0M，262μL，262μmol)。将混合物在室温搅拌 30min。然后，加入第二部分的在THF/乙苯中的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M，65μL，65μmol)，将混合物在室温再搅拌90min。之后，将深色反应混合物倒入冷的(0-4℃，冰浴)氯化铵饱和水溶液(5mL)中，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(68mg，64％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.13min。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，2.17(d，J＝0.8Hz，3H)，3.41-3.53(m，1H)， 3.71(dd，J＝4.4，10.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)，7.16-7.21(m， 1H)，7.27(dd，J＝8.7，9.1Hz，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.79-7.87(m，3H)， 7.92-8.00(m，1H)，10.0(s，1H)。MS(ES+)m/z 453.7，455.7[M+H，Cl同位素]。
步骤2：(S)-或(R)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(46p)
在螺旋盖小瓶中，将(S)-或(R)-4-氯-N-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-48p，68 mg，150μmol)悬浮在NMP(0.6mL)中，并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％ m/m，707mg，935μL，7.51mmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在120℃搅拌18h。在冷却至室温之后，加入水(20mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(2x50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(21mg， 30％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.93min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.31(d，J＝6.6Hz，3H)，2.32(d，J＝1.0Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz， 3H)，3.26-3.37(m，1H)，3.54(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)，4.13-4.23(m，2H)， 6.91-6.98(m，2H)，7.07(dd，J＝8.3，9.1Hz，2H)，7.12-7.25(m，2H)， 7.60-7.68(m，3H)，8.13(dd，J＝2.2，13.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z 448.8 [M+H]。手性HPLC：ChiralpakAD，洗脱剂：正庚烷/乙醇，80∶20v/v，等梯度，第一洗脱对映体，96％ee。
实施例46q
(R)-或(S)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000901
步骤1：(R)-或(S)-4-氯-N-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯 基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-48q)
在室温，将(+)-2，4-二氯-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Int-34q，69mg，231μmol)和3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(48.7 mg，255μmol)溶解在THF(3.0mL)中，并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF/乙苯中的溶液(1.0M，278μL，278μmol)。将混合物在室温搅拌 30min。然后，加入第二部分的在THF/乙苯中的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M，116μL，116μmol)，将混合物在室温再搅拌90min。之后，将深色反应混合物倒入冷的(0-4℃，冰浴)氯化铵饱和水溶液(5mL)中，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(72mg， 69％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.17min。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)：δ1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，2.17(d，J＝0.8Hz，3H)，3.41-3.53(m， 1H)，3.71(dd，J＝4.4，10.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝9.9，9.9Hz，1H)， 7.16-7.21(m，1H)，7.27(dd，J＝8.7，9.1Hz，2H)，7.45-7.55(m，2H)， 7.79-7.87(m，3H)，7.92-8.00(m，1H)，10.0(s，1H)。MS(ES+)m/z 453.7，455.7[M+H，Cl同位素]。
步骤2：(R)-或(S)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(46q)
在螺旋盖小瓶中，将(R)-或(S)-4-氯-N-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基) 苯基)-7-(4-氟苯基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(Int-48q，71 mg，157μmol)悬浮在NMP(0.6mL)中，并加入甲胺在乙醇中的溶液(33％ m/m，738mg，976μL，7.84mmol)。小瓶用氩气冲洗并封闭，将混合物在120℃搅拌16h。在冷却至室温之后，加入水(20mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(2x50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，用甲醇/二氯甲烷洗脱，梯度0∶100至5∶95)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(55mg， 74％)。HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝0.92min。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.31(d，J＝6.6Hz，3H)，2.32(d，J＝1.0Hz，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz， 3H)，3.26-3.37(m，1H)，3.54(dd，J＝4.0，9.5Hz，1H)，4.13-4.23(m，2H)， 6.91-6.98(m，2H)，7.07(dd，J＝8.3，9.1Hz，2H)，7.12-7.25(m，2H)， 7.60-7.68(m，3H)，8.13(dd，J＝2.2，13.9Hz，1H)。MS(ES+)m/z 448.8 [M+H]。手性HPLC：ChiralpakAD，洗脱剂：正庚烷/乙醇，80∶20v/v，等梯度，第二洗脱对映体，93％ee。
实施例47
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(5-甲基-1，3，4-
Figure GDA0003226668250000911
二唑-2-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure GDA0003226668250000921
在5mL微波小瓶中，将2-氯-7-(4-氟苯基)-N，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(Int-5，60mg，196μmol)溶解在NMP(1.3mL)中，并依次加入4-(5-甲基-1，3，4-
Figure GDA0003226668250000922
二唑-2-基)苯胺(41.5mg，237μmol)、碳酸铯 (127mg，391μmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(16.4mg， 41.7μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(20.7mg，36μmol)。小瓶用氩气冲洗并密封。反应混合物在150℃在微波辐照下加热30分钟。之后，加入水(3mL)并且混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2x30mL)萃取。合并的有机层用水(4x3mL)和盐水(1x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，12g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度30∶70至100∶0)纯化，接着通过第二柱色谱(硅胶，12g，在甲醇/二氯甲烷中的2N氨水，梯度1∶99至2∶98)纯化，得到标题化合物，为浅褐色冻干粉末(49mg，56％)。 HPLC(方法LCMS_快速梯度)tR＝1.16min。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.42(s，6H)，2.61(s，3H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.68(s，2H)，4.23(q，J＝ 4.8Hz，1H)，7.03-7.11(m，3H)，7.59-7.66(m，2H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)， 7.95(d，J＝8.9Hz，2H)。MS(ES+)m/z 446.2[M+H]。

Claims (12)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0003200372240000011
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷基；
R2是氢、卤素、C1-7-烷氧基、被卤素取代的C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷氧基；
R3是选自以下各项的五元杂芳基：
Figure FDA0003200372240000012
其中
R6是氢或C1-7-烷基；
R7是卤素或C1-7-烷基；
R8是氢或C1-7-烷基；
R9是氢或C1-7-烷基；
R4是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
2.根据权利要求1的化合物，其由式I-1表示：
Figure FDA0003200372240000021
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷基；
R2是氢、卤素、C1-7-烷氧基、被卤素取代的C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷氧基；
R4是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R6是氢或C1-7-烷基；
R7是卤素或C1-7-烷基；
-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
3.根据权利要求2的化合物，所述化合物是
N2-(4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(3，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，3-二氟环丁基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(2，4-二氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
2-((7-(4-氟苯基)-2-((5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
2-((2-((6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-8-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-8-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(5-氟-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(5-甲氧基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2-氯-4-氟苯基)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
(S)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
(R)-N2-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
4.根据权利要求1的化合物，其由式I-2表示：
Figure FDA0003200372240000041
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷基；
R2是氢、卤素、C1-7-烷氧基、被卤素取代的C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷氧基；
R4是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R8是氢或C1-7-烷基；
R9是卤素或C1-7-烷基；
-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
5.根据权利要求4的化合物，所述化合物是
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，4-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(3，3-二氟环丁基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-7-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(2，4-二氟苯基)-N2-(3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
2-((7-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
2-((2-((3-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基)-7-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙醇
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
8-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
7-(2，3-二氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
6.根据权利要求1的化合物，其由式I-3表示：
Figure FDA0003200372240000061
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷基；
R2是氢、卤素、C1-7-烷氧基、被卤素取代的C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷氧基；
R4是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
7.根据权利要求6的化合物，所述化合物是
7-(4-氟苯基)-N2-(3-甲氧基-4-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003200372240000062
二唑-2-基)苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，或
7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-N2-(4-(5-甲基-1，3，4-
Figure FDA0003200372240000073
二唑-2-基)苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
8.根据权利要求1的化合物，其由式I-4表示：
Figure FDA0003200372240000071
其中
R1是苯基、C1-7-烷基、C3-6-环烷基、-CH2-C3-6-环烷基或桥连C3-5-环烷基，其任选地被一个、两个或三个选自以下各项的取代基取代：卤素、C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷基；
R2是氢、卤素、C1-7-烷氧基、被卤素取代的C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷氧基；
R4是C1-7-烷基或被羟基取代的C1-7-烷基；
R5/R5’彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
-()n-是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体。
9.根据权利要求8的化合物，所述化合物是
N2-(3-氟-4-(2-甲基
Figure FDA0003200372240000074
唑-5-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-N4，5，5-三甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺。
10.一种用于制备如权利要求1-9中任一项所限定的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式II的化合物
Figure FDA0003200372240000072
与式III的化合物反应，
Figure FDA0003200372240000081
得到式I的化合物
Figure FDA0003200372240000082
其中取代基具有如上所述的含义，并且Y是卤素，并且
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)将式V的化合物
Figure FDA0003200372240000083
与下式的化合物反应，
H2NR4
得到式I的化合物
Figure FDA0003200372240000084
其中基团具有如上所述的含义，并且Y是卤素，或
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1-9中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
12.权利要求1-9中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
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