CN114478537A - 环酰胺并环化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及环酰胺并环化合物及其医药用途。具体而言，本公开提供式I所示化合物或其可药用盐，该类化合物或其可药用盐具有NLRP3炎性体抑制活性，可用于治疗或预料NLRP3相关疾病。
Description
技术领域
本公开涉及医药领域，具体涉及一类环酰胺并环化合物及其医药用途。
背景技术
NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)是一种蛋白编码基因，该蛋白属于核苷酸结合和寡聚化域样受体(nucleotide-binding and oligomerizationdomain-like receptors,NLRs)家族，也被称为“含脓素域蛋白3”(Inoue et al，Immunology，2013，139，1 1-18)。该基因编码一种蛋白，该蛋白包含一个吡啶结构域，一个核苷酸结合位点结构域(NBD)和一个富含亮氨酸的重复(LRR)基序。通过响应无菌的炎性危险信号，NLRP3与衔接蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及酶原-1相互作用，形成NLRP3炎性体。之后，NLRP3炎性体的激活导致炎性细胞因子IL-1b和IL-18的释放，而当NLRP3炎性体的激活失调时，则会驱动许多疾病的发生。
研究表明，NLRP3炎性体的激活与多类疾病相关，包括：炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。因此，需要提供新的NLRP3炎性体通路抑制剂，来为上述疾病的治疗提供新的可选方式。
发明内容
第一方面，本公开提供式I化合物或其可药用盐，
其中，环A为5元杂芳环，所述杂芳环包含1-3个选自N、O、S的杂原子；
X选自CH或N；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-CR6aR6b-或Q，其中Q为5元杂芳环，所述杂芳环包含1-3个选自N、O、S的杂原子；
L’选自-NR7-、-CH2-，或L’不存在；
R1选自氢、氘、卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、-OH、-NH2、C1-4环烷基的取代基所取代；
R2选自氢、氘或任选被一个或多个取代基取代的以下基团：-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；所述取代基选自：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)O-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；
R3、R4独立地选自氢、氘、卤素或任选被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷硫基、芳基、-O-芳基、-S-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、-S-杂环基；所述取代基选自：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)O-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个氘或卤素取代；
或者，R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成芳环、杂芳环、杂环或C3-10环烷烃，所述芳环、杂芳环、杂环或C3-10环烷烃任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2或-CN；所述C1-4烷基任选进一步被一个或多个氘、卤素或-OH取代。
R5a和R5b独立地选自氢、氘、卤素、任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基、或任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基；或者，R5a、R5b与其共同相连的碳原子形成任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基。
R6a和R6b独立地选自氢、氘、卤素、任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基、或任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基；
R7选自氢、氘、任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基、或任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基；
当X为N，R5a和R5b均为氢，L为-C(＝O)-，L’为-NR7-，且R3、R4相连接，并与环A形成选自以下的结构时：
R2与R7均不为氢。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐中环A选自：
其中，R8选自氢、氘、卤素或任选被一个或多个氘或卤素取代的以下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷氧基。
在一些实施方案中，环A选自以下的结构：
其中，R8选自氢、氘、卤素或任选被一个或多个卤素取代的以下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷氧基；
在一些实施方案中，R8选自氢、卤素或任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；优选为氢或氟；甚至更优选为氢。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐中环A选自：
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐中X为N。
在另一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐选自：
其中，R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、L、L’如式I化合物所定义。
在一些实施方案中，式I或式II-a至式II-e化合物或其可药用盐中，R5a与R5b均选自氘。
在另一些实施方案中，式I或式II-a至式II-e化合物或其可药用盐中，R5a为氢，R5b选自氢、氘、卤素、任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5a为氢，R5b选自氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基；R5b优选为氢、氟或甲基；更优选为氢或甲基。
在另一些实施方案中，式I或式II-a至式II-e化合物或其可药用盐中，R5a、R5b与其共同相连的碳原子形成任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基；优选为环丙基。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐选自：
其中，R1、R2、R3、R4、L、L’式I化合物所定义。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e或式III-a至式III-g化合物或其可药用盐中，L选自Q，Q为五元杂芳环。
在一些实施方案中，Q选自：
在另一些实施方案中，Q选自：
而在一些实施方案中，Q还可以进一步选自：
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e或式III-a至式III-g化合物或其可药用盐中，L为-C(＝O)-。
在另一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e或式III-a至式III-g化合物或其可药用盐中，L为-S(＝O)2-。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e或式III-a至式III-g化合物或其可药用盐中，L为-CR6aR6b-，其中，R6a、R6b独立地选自氢、氘、卤素、任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基、或任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R6a为氢，R6b选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；优选R6a为氢，R6b为三氟甲基。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e或式III-a至式III-g化合物或其可药用盐中，L’选自-CH2-。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e或式III-a至式III-g化合物或其可药用盐中，L’选自-NR8-，R8选自氢、氘、任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基、或任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R8选自氢或任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基的C1-4烷基；在一个实施方案中，R8选自氢；而在一个实施方案中，R8选自甲基。
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐选自：
其中，R1、R2、R3、R4如式I化合物所定义。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g或式IV-a至式IV-l化合物或其可药用盐中，R3选自氢、氘、卤素，或任选被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷硫基；所述取代基选自：氘、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)O-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个氘或卤素取代。
在一些实施方案中，R3选自氢、氘、卤素，或任选被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基或C3-10环烷基，所述取代基如前述定义。
在一些实施方案中，R3为氢或卤素；而在另一个实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g或式IV-a至式IV-l化合物或其可药用盐中，R4选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷硫基、芳基、-O-芳基、-S-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、-S-杂环基；所述取代基选自：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)O-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个氘或卤素取代。
在一些实施方案中，R4选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷硫基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基或-S-杂芳基，所述取代基如前述定义。
在另一些实施方案中，R4选自：
其中，R4a独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；
R4b选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；q为选自1-5的整数。
在一些实施方案中，R4选自：
在前述R4可选的芳基或杂芳基中，R4a独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；
在一些实施方案中，R4a独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；
在前述R4可选的芳基或杂芳基中，R4b选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。在一些实施方案中，R4b选自氢。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g或式IV-a至式IV-l化合物或其可药用盐中，R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下的结构：
其中，R34a独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基任选被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；r为选自1-4的整数。
在一些实施方案中，其中R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下的结构：
在另一些实施方案中，其中R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下的结构：
在一些实施方案中，其中R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下的结构：
在另一些实施方案中，其中R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下具体的结构：
在另一些实施方案中，其中R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下具体的结构：
在一些实施方案中，式I化合物或其可药用盐选自：
其中，R1、R2如式I化合物所定义。
R34b、R34c独立地选自氢、氘、氟、氯或甲基。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R1选自-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、-OH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R1选自乙基、异丙基、环丙基，所述异丙基、叔丁基、环丙基任选被一个或多个-OH取代。
在另一些实施方案中，R1选自：
而在一些实施方案中，其中R1为
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R2为氢。
在另一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R2选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基，所述取代基选自：氘、卤素、C3-6环烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基或-OH，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R2选自-S(＝O)2-C1-4烷基，所述-S(＝O)2-C1-4烷基任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C3-6环烷基或-OH，所述C3-6环烷基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。在一些实施方案中，R2选自-S(＝O)2-CH3。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R2选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C3-6环烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)O-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，所述C1-6烷基任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C3-6环烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NH2、-OH或-COOH，所述C3-6环烷基和-NHC(＝O)-C1-4烷基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在另一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R2选自C3-10环烷基或C3-6环烷基亚甲基，所述C3-10环烷基或C3-6环烷基亚甲基任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R2选自：
其中，R2a、R2b和R2c独立地选自：氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R2选自：
在一些实施方案中，前述R2a、R2b和R2c还可独立地选自以下取代基：氢、氘、卤素、C1-4烷基、-NH2、-OH或-COOH，所述C1-4烷基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R2选自：
优选为
更优选为
在另一些实施方案中，R2选自
在另一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R2选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R2选自：
其中，R2d与芳香环的碳连接，R2e与非芳香环的碳连接，R2d和R2e独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；R2f选自氢或任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基；m为1-5的整数；n为1-4的整数。
在另一些实施方案中，R2d和R2e独立地选自氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；R2f选自氢。
在一些实施方案中，R2选自：
在另一些实施方案中，式I、式II-a至式II-e、式III-a至式III-g、式IV-a至式IV-l或式V-a至式V-q化合物或其可药用盐中，R2选自杂环基，所述杂环基任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R2选自：
其中，R2g选自氢、氘、卤素、-OH或任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；R2h选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)-C1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；p为选自1-6的整数。
在一些实施方案中，R2g选自氢、氘、卤素或-OH；
在另一些实施方案中，R2h选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，，R2选自：
优选
更优选
甚至更优选
第二方面，本公开还提供式VI化合物或其可药用盐，
其中，
Y选自CH或N；
R9选自氢、氘、卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基或任选被一个或多个氘或卤素取代的C3-6环烷基；
R10选自氢、氘、卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、-OH、-NH2、C1-4环烷基的取代基所取代；
R11选自氢、氘或任选被一个或多个取代基取代的以下基团：-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、芳基，所述芳基稠合于杂环或环烷烃，并通过芳基与母体结构连接，所述取代基选自：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)O-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，式VI化合物或其可药用盐中，Y为CH。
在一些实施方案中，式VI化合物或其可药用盐中，R9选自氢、氘、氟、氯、甲基或环丙基；优选为氢、氟或氯；更优选为氢或氯；甚至更优选为氯。
在一些实施方案中，式VI化合物或其可药用盐中，R1选自-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基任选被一个或多个选自卤素、氘、-OH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R1选自乙基、异丙基、环丙基，所述异丙基、叔丁基、环丙基任选被一个或多个-OH取代。
在另一些实施方案中，R1选自：
而在一些实施方案中，其中R1为
在一些实施方案中，式VI化合物或其可药用盐中，R11选自氢。
在另一些实施方案中，式VI化合物或其可药用盐中，R11选自-C(＝O)-C1-4烷基或-S(＝O)2-C1-4烷基，其任选被一个或多个如下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-NH2、-CN、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基，上述取代基中与碳连接的氢任选进一步被一个或多个的卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R11选自-S(＝O)2-C1-4烷基，其任选被一个或多个如下的取代基取代：卤素、C3-6环烷基、-NH2、-CN、-OH、-COOH，上述取代基中与碳连接的氢任选进一步被一个或多个的卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R11选自：
其中，R11a与芳香环的碳连接，R11b与非芳香环的碳连接，R11a和R11b独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-CN、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基氢任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；R11c选自氢或任选被一个或多个氘或卤素取代的C1-4烷基；s为1-3的整数；t为1-4的整数。
在一些实施方案中，R11a和R11b独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-CN、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；R11c选自氢。
在一些实施方案中，R11a选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-NH2、-CN、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个的卤素或-OH取代。
在一些实施方案中，R11b选自氢、氘或卤素。
在另一些实施方案中，R11选自：
第三方面，本公开还提供一系列化合物或其可药用盐，选自：
第四方面，本公开还提供一系列化合物或其可药用盐，选自：
第五方面，本公开还提供一种药物组合物，其包含第一至四方面所述的化合物或其可药用盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的化合物或其可药用的盐。
第六方面，本公开还提供第一至四方面所述的化合物或其可药用盐，或第五方面所述药物组合物在制备治疗与NLRP3活性相关的疾病的药物中的用途。
NLRP3活性相关的疾病包括炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病。
本公开还提供第一至四方面所述的化合物或其可药用盐，或第五方面所述药物组合物在制备治疗炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的药物中的用途。
本公开还提供一种预防和/或治疗与NLRP3活性相关的疾病的患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的第一至四方面所述的化合物或其可药用盐，或第五方面所述药物组合物。
本公开还提供一种治疗和/或预防炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的第一至四方面所述的化合物或其可药用盐，或第五方面所述药物组合物。
所述炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病可具体选自：自身炎症发热综合征(如冷吡啉相关周期性综合征)，镰状细胞性贫血症，系统性红斑狼疮，肝脏相关疾病(如慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病)，炎症性关节炎相关疾病(如痛风、软骨钙化病、骨关节炎、类风湿关节炎、急性或慢性关节炎)，肾脏相关疾病(如高草酸尿症、狼疮性肾炎、高血压性肾病、血液透析相关炎症、I型或II型糖尿病和其并发症(如肾病、视网膜病))，神经炎症相关疾病(如脑部感染、急性损伤、多发性硬化症，阿尔茨海默氏病和神经退行性疾病)，心血管及代谢相关紊乱或疾病(如降低心血管疾病风险(CvRR)、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病以及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭和高血压)，伤口愈合，疤痕形成，炎性皮肤疾病(例如痤疮、化脓性汗腺炎)，哮喘，结节病，年龄相关性黄斑变性，与癌症有关的疾病/病症(例如骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌)。
本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐，本公开所述化合物可与酸性或碱性物质反应成相应盐。
另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
本发明所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或者同时包含
两种构型。虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本发明可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
术语解释：
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
“环烷基”指饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“环烃”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃基团，包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子。环烃可与芳环、杂芳环、杂环、环烃进一步稠合，当其与杂芳环或杂环稠合时，稠合化学键的两端不包含杂原子。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“杂环烷基”非限制性实例包括：
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自如卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
所述杂环基环可以稠合于芳环、杂芳环或环烃上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
“芳基”或“芳环”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
所述芳基环可以稠合于杂芳环、杂环或环烃上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
“杂芳基”或“杂芳环”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
等等。
含有氮原子的杂芳基的示例包括但不限于吡咯基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或噻唑基等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C5-8环烯基、C3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C5-8环烯氧基、C6-10芳基或5至6元杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。
所述杂芳基环可以稠合于芳环、杂环或环烃上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。同理，“环烷氧基”的定义如上述“烷氧基”定义。
“烷硫基”指-S-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基。同理，“环烷硫基”的定义如上述“烷硫基”定义。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化合物的光学异构体(异构体)空间构型可进一步通过测量单晶参数的方式确认。
HPLC的测定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色谱柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
MS的测定用Waters SQD2质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为100～1200。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mmI.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色谱柱；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60，12g,，25g，40g，80g或其他规格)。
反相柱层析一般使用常州三泰预填超纯C18硅胶柱(20-45μm，
40g，80g，120g，220g或其他规格)。
高压柱纯化系统使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBDPrep Column，
5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3OBD Prep Column，
5μm，19mm X 150mm。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。
实施例1
步骤1：1H-吲哚-2-甲酰肼(化合物1b)的合成
向化合物1a(2g,11.41mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入水合肼(5.84mL,114.2mmol)。混合物在80℃氮气条件下充分反应后冷却至室温，过滤。滤饼用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到化合物1b(1.8g,收率90％)。
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.57(s,1H),9.85-9.62(m,1H),7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),4.48(br d,J＝3.5Hz,2H)
步骤2：异丁亚胺酸甲酯盐酸盐(化合物1d)的合成
将化合物1c(2.6mL,28.94mmol)的甲醇(12.9mL)溶液冷却至0℃，在0℃下缓慢滴加乙酰氯(16.5mL,231.51mmol)。然后将混合物缓慢升至室温后充分反应。混合物在25℃以下真空浓缩，加入甲基叔丁基醚(50mL)后在20℃下搅拌10分钟，过滤。滤饼用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤后真空干燥，得到化合物1d(2.6g，收率65％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.06(br s,1H),11.20(br s,1H),4.09(s,3H),2.99(q,J＝6.8Hz,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,6H).
步骤3：4-异丙基-[1,2,4]三联氮基[4,5-a]吲哚-1(2H)-酮(化合物1e)的合成
将化合物1b(800mg,4.56mmol)和化合物1d(907.7mg,5.94mmol)加入DMF(8mL)中，在氮气下20～25℃下搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(1229.8mg,10.96mmol)后在90℃下氮气下充分反应。将混合物冷却到0℃，加入水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩，得到的粗品混合于乙酸乙酯(5mL)，过滤。滤饼用乙酸乙酯(2mL)洗涤。收集合并的滤液在真空中浓缩以得到粗品。通过快速柱层析(淋洗剂：0-20％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化，得到化合物1e(70mg，收率7％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.88(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.48(s,1H),7.46-7.39(m,1H),3.93-3.75(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)
步骤4：2-(4-异丙基-1-羰基-[1,2,4]三联氮基[4,5-a]吲哚-2(1H)-基)乙酸乙酯(化合物1f)的合成
将碳酸铯(301mg,0.92mmol)，溴乙酸乙酯(0.04mL,0.34mmol)和化合物1e(70mg,0.308mmol)混合于DMF(1mL)中。混合物在30℃下搅拌充分反应。加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(10mL×2)洗涤后分液，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩得到粗品，粗品通过快速柱层析(淋洗剂：0-20％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化，得到化合物1f(90mg，收率93％)。
LCMS:tR＝0.761min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M(UPLCMS-F)MS(ESI)m/z＝314.1[M+H]+
1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 7.89(dd,J＝8.5,20.0Hz,2H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),7.44-7.38(m,1H),4.82(s,2H),4.30-4.24(m,2H),3.80-3.62(m,2H),1.47(d,J＝7.0Hz,6H),1.30(t,J＝7.5Hz,4H)
步骤5：2-(4-异丙基-1-羰基-[1,2,4]三联氮基[4,5-a]吲哚-2(1H)-基)乙酸(化合物1g)的合成
在化合物1f(90mg,0.29mmol)的四氢呋喃(1mL)和水(1mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(60.26mg,1.44mmol)，混合物在30℃下搅拌充分反应。加水(5mL)稀释后用氢氧化锂将混合物的pH调至(10～11)。用乙酸乙酯(3mL)洗涤后分液。收集水相用2N盐酸调节调水相pH至3～4，固体析出，过滤，滤饼在真空下干燥获得化合物1g(60mg,收率73％)。
LCMS:tR＝0.677min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M(UPLCMS-F)MS(ESI)m/z＝286.1[M+H]+
1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.03(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.49-7.41(m,1H),4.66(s,2H),4.02-3.68(m,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,6H)
步骤6：N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(4-异丙基-1-羰基-[1,2,4]三联氮基[4,5-a]吲哚-2(1H)-基)乙酰胺(化合物1)的合成
化合物1g(20mg,0.07mmol)和化合物1h(13mg,0.09mmol)混合于DMF(1.5mL)中，加入三乙胺(0.03mL,0.21mmol)和HATU(40mg,0.11mmol)。反应混合物在20℃下搅拌充分反应。加入水(15mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用盐水(15mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗品。用反相制备HPLC[柱:Boston Prime C18150*30mm*5um,28-58％(A:水0.05％氨水v/v,B:乙腈)，流速:30mL/min]对粗品进行纯化后冻干，得到化合物1(13.1mg，收率50.72％)。
LCMS:tR＝1.718min in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm(ChromolithFlash RP-C18 25-3mm)MS(ESI)m/z＝369.2[M+H]+.
HPLC:tR＝3.46min in 10-80AB_8min.met(Ultimate XB-C18,3um,3.0*50mm).
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(d,J＝6.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.47-7.41(m,1H),4.97(s,1H),4.52(s,2H),3.90-3.82(m,1H),3.82-3.70(m,1H),2.27-2.18(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H),1.21(s,3H).
实施例2
步骤1：(Z)-甲基2-叠氮-3-(噻吩-3-基)丙烯酰酸酯(化合物4b)的合成
将甲醇钠(856mg,26.75mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，在0℃下缓慢滴加化合物3b(3.08g,26.75mmol)，然后在0℃下滴加化合物4a(0.78mL,8.92mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌反应充分。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(20mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩，通过快速柱层析(淋洗剂：0-50％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物4b(1.3g，收率70％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(dd,J＝3.2,5.2Hz,1H),6.88(s,1H),3.82(s,3H).
步骤2：6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸甲酯(化合物4c)的合成
将化合物4b(1.3g,6.21mmol)溶于甲苯(15mL)中，在110℃下搅拌充分反应。将混合物冷却至室温，过滤。将滤饼在减压下干燥，得到化合物4c(700mg,3.86mmol，收率62％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 9.51(br s,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),6.84(d,J＝5.6Hz,1H),3.84(s,3H).
步骤3：6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰肼(化合物4d)的合成
向化合物4c(700mg,3.86mmol)的乙醇(7mL)溶液中加入一水合肼(1.97mL,38.63mmol)。混合物在80℃下搅拌充分反应。将混合物倒入水(80mL)中，有固体析出，过滤。滤饼在减压下干燥，得到化合物4d(500mg，收率71％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.89(br s,1H),9.46(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.99(d,J＝5.2Hz,2H).
步骤4：8-异丙基噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-5(6H)-酮(化合物4e)的合成
将化合物4d(400mg,2.20mmol)和化合物1d(394.87mg,2.87mmol)混合于DMF(2mL)中，在25℃下搅拌30min，再加入叔丁醇钾(594.43mg,5.29mmol)，混合物在90℃下搅拌充分反应。冷却至室温，加入水(30mL)淬灭，用2N盐酸将混合物的pH调至5。混合液用乙酸乙酯(50mL×3)提取，合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗品。通过快速柱层析(淋洗剂：0-70％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物4e(347mg，收率67％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.79(s,1H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J＝5.6Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤5：2-(8-异丙基-5-羰基噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-6(5H)-基)乙酸乙酯(化合物4f)的合成
将化合物4e(150mg,0.64mmol)，溴乙酸乙酯(0.08mL,0.71mmol)和碳酸铯(0.15mL,1.93mmol)混合于DMF(4mL)，在25℃下搅拌充分反应。混合液用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩得到粗品，通过快速柱层析(淋洗剂：50％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物4f(120mg，收率58％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.36(s,1H),7.16-7.10(m,2H),4.73(s,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.29(spt,J＝6.8Hz,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤6：2-(8-异丙基-5-羰基噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-6(5H)-基)乙酸(化合物4g)的合成
将化合物4f(120mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，加入一水合氢氧化锂(79.0mg,1.88mmol)，混合物在室温搅拌充分反应。用2N盐酸将混合物的pH调至2-3，有固体析出，过滤。滤饼在减压下干燥，得到化合物4g(80mg，收率73％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.02(br s,1H),7.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝5.6Hz,1H),4.77-4.54(m,2H),3.42-3.36(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,6H).
步骤7：N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(8-异丙基-5-羰基噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-6(5H)-基)乙酰胺(化合物4)的合成
将化合物4g(30mg,0.10mmol)和化合物1h(17.00mg,0.12mmol)混合于DMF(2mL)中，加入三乙胺(0.07mL,0.52mmol)，EDCI(0.027mL,0.15mmol)和HOBt(20.87mg,0.15mmol)。然后混合物在25℃下搅拌充分反应。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，通过反相制备HPLC(Column Boston Prime C18 150*30mm*5um；35-60％,水(0.05％氨水v/v)-乙腈；流速(25mL/min))纯化后冻干，获得化合物4(22.96mg，收率60％)。
LCMS:tR＝1.651min in 10-80AB_3min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z375.1(M+H)+.
HPLC:tR＝3.93min in 1-100AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.38(s,1H),7.19-7.12(m,2H),6.37(br d,J＝7.6Hz,1H),4.64(s,2H),3.94(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.38-3.23(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.00-1.90(m,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H),1.29(s,3H).
实施例3
步骤1：4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰肼(化合物5b)的合成
向化合物5a(2g,11.03mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入一水合肼(5.6mL,110.36mmol)。混合物在80℃下氮气条件下充分反应。冷却至室温后过滤。滤饼用水(6mL)洗，在真空中干燥，得到化合物5b(1.89g,95％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.69(s,1H),9.48(s,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(br d,J＝3.2Hz,2H)
步骤2：5-异丙基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮(化合物5c)的合成
将化合物5b(500mg,2.76mmol)和化合物1d(548.4mg,3.58mmol)混合于DMF(5mL)中，在室温氮气下搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(743mg,6.62mmol)，混合物在90℃下氮气下搅拌充分反应。将混合物冷却至0℃，加入水(10mL)淬灭，用2N盐酸将混合物的pH调至5。有固体析出，过滤得到粗品，通过快速柱层析(淋洗剂：10-35％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物5c(120mg，收率58％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.78(s,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(s,1H),3.73-3.56(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)
步骤3：2-(5-异丙基-8-羰基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯(化合物5d)的合成
向化合物5c(300mg,1.28mmol)的DMF溶液中，加入碳酸铯(1256.9mg,3.86mmol)和溴乙酸乙酯(6,0.17mL,1.54mmol)。混合物在30℃下搅拌充分反应。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL×2)洗，盐水(20mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空浓缩，通过快速柱层析(淋洗剂：5-25％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物5d(390mg，收率95％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.84(d,J＝5.6Hz,1H),7.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.55(s,1H),4.75(s,2H),4.19-4.13(m,2H),3.67-3.65(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H),1.20(d,J＝7.2Hz,6H).
步骤4：2-(2-氯-5-异丙基-8-羰基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯(化合物5e)的合成
向化合物5d(430mg,1.34mmol)的DMF(0.8mL)溶液中加入NCS(179.7mg,1.35mmol)。混合物在55℃下氮气下搅拌充分反应。加入乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空浓缩，通过快速柱层析(淋洗剂：0-20％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物5e(390mg，收率82％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.40(s,1H),7.20(s,1H),4.80(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.44-3.29(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：2-(2-氯-5-异丙基-8-羰基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸(化合物5f)的合成
向化合物5e(190mg,0.54mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中加入一水合氢氧化锂(113mg,2.69mmol)，混合物在室温下搅拌充分反应。用2N盐酸将混合物的pH调至3～4。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩干燥，获得化合物5f(180mg，收率97％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.03(br s,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),4.64(s,2H),3.67-3.53(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H).
步骤6：2-(2-氯-5-异丙基-8-羰基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(2-羰基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(化合物5)的合成
将化合物5f(160mg,0.49mmol)和化合物5g(73.7mg,0.49mmol)混合和于DMF(5mL)中，加入EDCI(114.4mg,0.74mmol)，HOBt(99.5mg,0.74mmol)和三乙胺(0.21mL,1.47mmol)，将混合物在室温下搅拌充分反应。加入水(30mL)淬灭，用的乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(20mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩得到粗品，通过反相制备HPLC[Column:Boston Prime C18 150*30mm*5um,36-66％(水(0.05％氨水v/v)-乙腈),流速:25mL/min]纯化后冻干，获得化合物5(16.3mg，收率7％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.54(br s,1H),10.23(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.22(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.71-3.53(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)
LCMS:tR＝1.889min in\10-80AB_3min_220&254_Shimadzu.lcm(Chromolith.Flash RP-18e 25-2mm)MS(ESI)m/z＝458.0[M+H]+.
HPLC:tR＝3.99min in 0-80AB_8min.met
实施例4
以7a为起始原料，按照实施例1中描述的方法制备化合物7。
LCMS:tR＝1.56min in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm(ChromolithFlash RP-C18 25-3mm)MS(ESI)m/z＝359.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.17-6.52(m,1H),5.12-4.79(m,1H),4.44(s,2H),3.76(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),3.09(br t,J＝7.1Hz,2H),2.75-2.60(m,2H),2.49-2.42(m,2H),2.25-2.16(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.23(d,J＝6.7Hz,6H),1.21(s,3H)
实施例5
步骤1：2-(4-异丙基-1-羰基-7-(苯基硫代)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-2(1H)-基)乙酸乙酯(化合物8a)的合成
向化合物2a(1g,4.90mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入一水合肼(5.0mL,98.03mmol)，混合物在80℃氮气条件下搅拌充分反应。冷却后将混合物倒入水(80mL)中，沉淀析出，过滤。滤饼在减压下干燥，得到化合物2b(850mg，收率85％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.83(br s,1H),9.36(br s,1H),6.96(s,1H),6.79(s,1H),4.34(br d,J＝3.6Hz,2H)
将化合物2b(400mg,1.96mmol)和化合物1d(390mg,2.55mmol)混合于DMF(6mL)中，在氮气下20～25℃下搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(528mg,4.70mmol)。将混合物在90℃下氮气下搅拌充分反应。将混合物冷却到0℃，加入水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩，得到的粗品通过快速柱层析(淋洗剂：0-25％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化，得到化合物2c(100mg，收率20％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.87(s,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),3.38-3.38(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)
将碳酸铯(381.70mg,1.17mmol)和溴乙酸乙酯(0.05mL,0.423mmol)加入到化合物2c(100mg,0.39mmol)的DMF(1mL)溶液中。混合物在30℃下搅拌充分反应。加入乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(10mL×2)洗，盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩以得到粗品。通过快速柱层析[C-18柱,甲醇/水0-70％)]纯化后冻干，获得化合物2d(200mg,收率69％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.19-2.94(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)
将化合物2d(150mg,0.438mmol)，苯硫酚(0.063mL,0.617mmol)，碳酸铯(285.65mg,0.877mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(64.15mg,0.088mmol)在氮气氛围下混合于DMF(2mL)中，混合物在90℃下搅拌充分反应。冷却至室温后，加水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并的有机相用盐水(20mL)洗，通过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的粗品通过快速柱层析(淋洗剂：0-25％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化，得到化合物8a(100mg，收率61.4％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.29-7.26(m,5H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.16-3.10(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,2H),1.37-1.35(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：2-(4-异丙基-1-羰基-7-(苯基硫代)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-2(1H)-基)乙酸(化合物8b)的合成
向化合物8a(100mg,0.269mmol)的四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中加入一水合氢氧化锂(113mg,2.69mmol)，混合物在室温下搅拌充分反应。用2N盐酸将混合物的pH调至3～4。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩干燥，获得化合物8b(50mg，收率54％)。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.16(m,4H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),4.75(s,2H),3.40-3.32(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H).
步骤3：N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(4-异丙基-1-羰基-7-(苯基硫代)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-2(1H)-基)乙酰胺(化合物8)的合成
将化合物8b(50mg,0.146mmol)和化合物1h(16.20mg,0.160mmol)混合和于DMF(2mL)中，加入HATU(110.72mg,0.291mmol)和三乙胺(0.081mL,0.582mmol)，将混合物在室温下搅拌充分反应。加入水(20mL)淬灭，用的乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(30mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩得到粗品，通过反相制备HPLC[Column:Boston Prime YMC Triart C18 250*50mm*7um,25-65％(水(0.05％氨水v/v)-乙腈),流速:25mL/min]纯化后冻干，获得化合物8(17.1mg，收率27.5％)。
LCMS:tR＝3.237min in 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm；MS(ESI)m/z＝427.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.22-7.16(m,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),3.94-3.90(m,1H),3.40-3.32(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.34-1.32(m,1H),1.33(s,3H).
实施例6
步骤1：2-(2-氯-5-异丙基-8-羰基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)-N-(甲磺酰)乙酰胺(化合物9)的合成
将化合物5f(20mg,0.061mmol)和化合物9a(11.68mg,0.123mmol)混合和于二氯甲烷(2mL)中，DMAP(3.75mg,0.031mmol)和DCC(12.67mg,0.061mmol)，将混合物在40℃下搅拌充分反应。加入水(0.2mL)淬灭，混合物在真空中浓缩得到粗品，通过反相制备HPLC[Column:Boston Prime C18 150*30mm*5um,0-28％(水(0.05％氨水v/v)-乙腈),流速:30mL/min]纯化后冻干，获得化合物9(2.8mg，收率11％)。
LCMS:tR＝1.940min in 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm(ChromolithFlash RP-C18 25-3mm),MS(ESI)m/z＝403.0[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.16(br s,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),4.72(s,2H),3.64-3.57(m,1H),3.26(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例7
以10a为起始原料，按照实施例4中描述的方法制备化合物10。
LCMS:tR＝1.338min in 10-80AB_3min_220&254_Shimadzu.lcm(ChromolithFlash RP-C18 25-3mm)MS(ESI)m/z＝387.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(s,1H),4.98(s,1H),4.44(s,2H),3.76(q,J＝8.4Hz,1H),3.26-3.20(m,1H),2.93(s,2H),2.51-2.51(m,2H),2.26-2.16(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.23(d,J＝4.0Hz,9H),1.20(s,6H)
实施例8
以2d和异丙硫醇为起始原料，按照实施例5中描述的方法制备化合物11。
LCMS:tR＝1.574min in 10-80AB_3min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z393.2(M+H)+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.22(d,J＝1.2Hz,1H),6.38(br d,J＝8.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.12-3.92(m,1H),3.27-3.11(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.42-1.36(m,9H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例9
以12a为起始原料，按照实施例4中描述的方法制备化合物12。
LCMS:tR＝1.537min in 10-80AB_3min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z373.3(M+H)+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(s,1H),4.97(s,1H),4.42(s,2H),3.80-3.72(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.03(br t,J＝6.0Hz,2H),2.61(br t,J＝6.0Hz,2H),2.24-2.17(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.84(br d,J＝5.6Hz,2H),1.70(br d,J＝5.6Hz,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,9H).
实施例10
步骤1：甲基苯亚胺酸酯盐酸(化合物13b)的合成
将化合物13a(0.99mL,9.70mmol)的甲醇(4.32mL)溶液冷却至0℃，缓慢滴加乙酰氯(5.54mL,77.6mmol)后，混合物在室温搅拌充分反应。混合物在真空下浓缩，加入甲基叔丁基醚(20mL)打浆，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(15mL)洗，干燥后获得化合物13b(1.0g，收率60％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.89-7.86(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.46-7.42(m,2H),3.05(s,3H).
步骤2：5-苯基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-8(7H)-酮(化合物13c)的合成
将化合物5b(300mg,1.655mmol)和化合物13b(568.25mg,3.311mmol)混合于DMF(5mL)中，在室温氮气下搅拌30分钟。然后加入叔丁醇钾(650.15mg,5.794mmol)，混合物在90℃下氮气下搅拌充分反应。将混合物冷却至0℃，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(45mL x2)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩得到粗品，通过快速柱层析(淋洗剂：0-50％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物13c(320mg，收率72.3％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.05(s,1H),7.95(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.72-7.68(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝5.6Hz,1H),7.47-7.42(m,1H).
步骤3：2-(8-羰基-5-苯基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸乙酯(化合物13d)的合成
向化合物13c(100mg,0.374mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入碳酸铯(365.67mg,1.122mmol)和溴乙酸乙酯(0.046mL,0.412mmol)。混合物在室温下搅拌充分反应。加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩得到粗品，通过快速柱层析(淋洗剂：0-60％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物13d(130mg，收率98.3％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.69-7.62(m,3H),7.62-7.55(m,3H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.88(s,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：2-(8-羰基-5-苯基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酸(化合物13e)的合成
向化合物13d(130mg,0.368mmol)的四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中加入一水合氢氧化锂(71.8mg,1.91mmol)，混合物在室温下搅拌充分反应。用2N盐酸将混合物的pH调至3～4。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空中浓缩干燥，获得化合物13e(55mg，收率46.0％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.07(br s,1H),7.75-7.69(m,3H),7.68-7.61(m,3H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),4.73(s,2H).
步骤5：N-((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(8-羰基-5-苯基噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-7(8H)-基)乙酰胺(化合物13)的合成
化合物13e(55mg,0.169mmol)和化合物1h(27.8mg,0.203mmol)混合于DMF(2mL)中，加入三乙胺(0.070mL,0.507mmol)和HATU(96.42mg,0.254mmol)。反应混合物在20℃下搅拌充分反应。加入水(20mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗品。用反相制备HPLC[柱:BostonPrime C18 150*30mm*5um,35-58％(A:水0.05％氨水v/v,B:乙腈)，流速:35mL/min]对粗品进行纯化后冻干，得到化合物13(31mg，收率44.9％)。
LCMS:tR＝1.472min in 10-80AB_3min_220&254_Shimadzu.lcm ES-MS m/z409.1(M+H)+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.74-7.68(m,3H),7.67-7.62(m,2H),7.59(s,1H),7.54(d,J＝5.6Hz,1H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),4.97(s,1H),4.58(s,2H),3.87-3.73(m,1H),2.22(dt,J＝2.8,8.0Hz,2H),1.98-1.92(m,2H),1.21(s,3H).
实施例11
以化合物5d和化合物14b为原料，按照实施例3中描述的方法制备化合物14。
LCMS:tR＝2.933min in 0-95CD_7MIN.M(Waters Xbridge C18 30*2.0mm,3.5um)ES-MS m/z 388.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.61(br s,1H),7.81(br d,J＝5.2Hz,1H),7.58(br d,J＝5.2Hz,1H),7.49(s,1H),4.59(br s,2H),4.12(s,2H),3.72-3.57(m,1H),1.31(br s,12H).
实施例12
步骤1：化合物15c的合成
将甲醇钠的甲醇溶液(7.60g,42.22mmol)加入无水甲醇(25mL)中，在0℃下缓慢滴加化合物15b(4.86g,42.22mmol)，然后在0℃下滴加化合物15a(1.6mL,14.08mmol)。混合物升温至在20～30℃搅拌充分反应。加入饱和氯化铵溶液(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(35mL x3)萃取，合并的有机相用盐水(35mL x 2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液经真空浓缩得到粗品，通过快速柱层析(淋洗剂：0-10％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物15c(2.03g，收率60.2％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 7.87-7.79(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.16(td,J＝8.4,10.0Hz,1H),6.80(s,1H),3.93(s,3H)
步骤2：化合物15d的合成
将化合物15c(1.8g,7.53mmol)溶于甲苯(18mL)，在氮气下，110℃下搅拌至充分反应。混合物冷却到室温，过滤。滤饼通过快速柱层析(淋洗剂：0-10％乙酸乙酯的石油醚)进行纯化得到化合物15d(538mg，收率33.8％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.15(br s,1H),7.69(dd,J＝8.4,11.2Hz,1H),7.36(dd,J＝7.2,10.8Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),3.88-3.86(m,3H)
步骤3：化合物15的合成
以化合物15d为原料，按照实施例1中描述的方法制备化合物15。
LCMS:tR＝3.403min in 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm(Xtimate C18,2.1*30mm3um)MS(ESI)m/z＝405.1[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.30-8.11(m,2H),8.04-7.88(m,1H),7.58-7.44(m,1H),4.96(br d,J＝12.4Hz,1H),4.49(br d,J＝14.4Hz,2H),3.85-3.71(m,1H),3.29-3.27(m,1H),2.30-2.13(m,2H),2.03-1.83(m,2H),1.43-1.13(m,9H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些测试例并非意味着限制本公开中的范围。
实验例1在人类单核细胞中的NLRP3炎症体抑制活性测定
1.实验仪器和试剂
1.1实验仪器
Plate washer:BioTek 405Select 405TSUS Microplate Washer 96and 384Wellw/Ultrasonic(6025)(BioTek,cat#405TSUS)
Plate reader:PerkinElmer 2104EnVision Multilabel Plate Readers
1.2实验试剂
| 试剂 | 供应商 |
| Human IL-1b ELISA kit | BD |
| Penicillin/Streptomycin | Gibco |
| RPMI1640medium | Gibco |
| RPMI1640medium | Gibco |
| HEPES | Gibco |
| FBS | Gibco |
| Lipopolysaccharides | Sigma |
| hygromycin B | Client |
| Normocin | Client |
| ATP | Sigma |
| 96well plates,Elisa | Greiner |
| 96well plates | Corning |
| 15mL centrifuge tube | Corning |
2.实验方案
第1天：通过密度梯度离心从人体血液中分离PBMC，用含有2％FBS的PBS清洗PBMC两次(300g离心8分钟)。然后使用人类泛单核细胞分离试剂盒和LS柱将单核细胞从PBMC中分离。细胞在4℃下与CD14-FITC染色30分钟，FACS在BD FACSVerse上运行，以分析泛单核细胞的纯度。计数并调整细胞密度至2.5x105细胞/毫升。将细胞种至96孔板中，2.5x104单核细胞/100mL悬浮液/孔。在5％CO2,37℃，孵育过夜。
第2天：预滴定测试化合物，使所有滴定点，包括DMSO对照孔包含0.1％的DMSO。去除培养基，预处理单核细胞(通过将150mL化合物(在无血清1640培养基中稀释)或DMSO添加到各自的孔中，在5％的CO2，37℃下孵育0.5小时)。然后处理细胞(通过加入含有700ng/mLLPS(最终浓度为100ng/mL)的1640(无血清)溶液25mL，在37℃下5％CO2中孵育3.5小时)。在3.5小时的孵育结束时，刺激细胞(加入25mL的40mM ATP(最终浓度将是5mM)处理45分钟)。将80mL的上清转移到新板中，并在-80℃下储存。
第3天：根据制造商的说明将上清溶液稀释20倍用于人类单核细胞IL-1bELISA。
第3-4天：ELISA实验
1)第3天：在板中加入100mL/孔捕获抗体(用包被缓冲液稀释)。密封板，并在4℃下孵育过夜。
2)第4天：吸掉孔中液体，每次用300uL/≥洗缓冲液洗3次。最后一次洗涤后，将板反转过来，在吸水纸上吸干，以去除任何残留缓冲液。
3)在板中加入试验稀释液，≥200uL/孔。在室温中孵育1小时。
4)吸干/洗涤，如步骤2。
5)用试验稀释液制备标准和样品稀释液。
6)将每个标准品、样品和对照加入对应的孔中，100mL/孔。密封板并在室温中孵育2小时。
7)吸干/洗涤如步骤2，但要洗涤5次。
8)将检测抗体用试验稀释液稀释，加入孔中，100mL/孔。
9)密封板并在室温中孵育1小时。
10)吸干/洗涤如步骤2，但要洗涤5次。
11)将酶试剂用试验稀释液稀释，并加入孔中，100mL/孔。密封板并在室温中孵育30分钟。
12)吸干/洗涤，使用30秒-1分钟的浸泡步骤，共洗7次。
13)在每个孔中加入100mL的底物溶液。在黑暗中室温下孵育板(无板密封剂)30分钟。
14)向每孔添加50mL终止溶液。
15)在停止反应后30分钟内通过仪器Envision读取450nm的吸收值。如果波长校正可用，则从吸收度450nm中减去570nm的吸收度。
3.实验结果
| 化合物编号 | IL-1βinhibition(EC<sub>50</sub>)/nM |
| 化合物1 | 9.97 |
| 化合物4 | 18.4 |
| 化合物5 | 409 |
| 化合物7 | 22.2 |
| 化合物8 | >1000 |
| 化合物9 | >1000 |
| 化合物10 | 148.9 |
| 化合物11 | >1000 |
| 化合物12 | 155.6 |
| 化合物13 | 779.9 |
| 化合物14 | >1000 |
| 化合物15 | 231.9 |
Claims (10)
1.式IV-a化合物或其可药用盐，
其中，R1选自氢、氘、卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、-OH、-NH2、C1-4环烷基的取代基所取代；
R2选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基，所述取代基选自：氘、卤素、C3-6环烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基或-OH，上述取代基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；R3、R4独立地选自氢、氘、卤素或任选被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷硫基、芳基、-O-芳基、-S-芳基、杂芳基、-O-杂芳基、-S-杂芳基、杂环基、-O-杂环基、-S-杂环基；所述取代基选自：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)O-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-OH、-COOH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-4烷基，上述取代基任选进一步被一个或多个氘或卤素取代；
或者，R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成芳环、杂芳环、杂环或C3-10环烃，所述芳环、杂芳环、杂环或C3-10环烃任选被一个或多个如下的取代基取代：氘、卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2或-CN；所述C1-4烷基任选进一步被一个或多个氘、卤素或-OH取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下的结构：
其中，R34a独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基亚甲基任选被一个或多个的氘、卤素或-OH取代；r为选自1-4的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3、R4相连接，并与环A中和其连接的原子形成以下的结构：
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中R1选自乙基、异丙基、环丙基，所述异丙基、叔丁基、环丙基任选被一个或多个-OH取代；优选为
更优选为
更优选为
5.根据权利要求1-4任一所述的化合物，R2选自：
其中R2a、R2b和R2c独立地选自以下取代基：氢、氘、卤素、C1-4烷基、-NH2、-OH或-COOH，所述C1-4烷基任选进一步被一个或多个的氘、卤素或-OH取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，R2选自：
优选为
更优选为
7.化合物或其可药用盐，选自：
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7所述的化合物或其可药用盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
9.权利要求1-7所述的化合物或其可药用盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与NLRP3活性相关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7所述的化合物或其可药用盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗炎性体相关疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的药物中的用途。
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