JP2012507512A - アミロイドβのモジュレーター - Google Patents
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Abstract
この発明は、式Iの新規な化合物及びその治療的に許容される塩、その医薬組成物、その製造方法及び様々な疾患を処置及び/又は予防するための治療方法としてのその使用に関する。特に、本発明はAβ40及びAβ42の産生を阻害し、Aβ37及びAβ38の産生を増加させ、そしてノッチシグナル伝達を維持する化合物に関連し、そしてこうした化合物は、アルツハイマー病、ダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーなど、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する疾患など[これらには限定されない]、MCI(“軽度認知機能障害”)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、パーキンソン病、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性症に関連する血管性と変性起源の混合型認知症、初老期認知症、老人性認知症及び認知症を含むアルツハイマー病又は認知症のような疾患に関連する神経変性など[これらには限定されない]のAβ関連病変の処置及び/又は予防のために使用される。
【化1】
【化1】
Description
新規化合物563
発明の技術分野
この発明は、新規化合物及びその製薬学的に許容される塩に関する。更に、この発明は又、上記化合物を含んでなる医薬組成物、上記化合物の製造方法並びに様々な疾患の処置及び/又は予防のための薬剤としてのその使用に関する。特に、この発明は、γ−セクレターゼ及び/又はその基質を阻害し、従ってAβペプチドの産生をモジュレートする化合物に関する。こうした化合物は、アルツハイマー病、ダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーなど、例えば、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する疾患など[これらには限定されない]、MCI(“軽度認知機能障害(mild cognitive impairment)”)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、パーキンソン病、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性症に関連する血管性と変性起源の混合型認知症、初老期認知症(pre-senile dementia)、老人性認知症及び認知症を含むアルツハイマー病又は認知症のような疾患に関連する神経変性など[これらには限定されない]のAβ関連病変の処置及び、又は予防のために使用される。
発明の技術分野
この発明は、新規化合物及びその製薬学的に許容される塩に関する。更に、この発明は又、上記化合物を含んでなる医薬組成物、上記化合物の製造方法並びに様々な疾患の処置及び/又は予防のための薬剤としてのその使用に関する。特に、この発明は、γ−セクレターゼ及び/又はその基質を阻害し、従ってAβペプチドの産生をモジュレートする化合物に関する。こうした化合物は、アルツハイマー病、ダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーなど、例えば、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する疾患など[これらには限定されない]、MCI(“軽度認知機能障害(mild cognitive impairment)”)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、パーキンソン病、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性症に関連する血管性と変性起源の混合型認知症、初老期認知症(pre-senile dementia)、老人性認知症及び認知症を含むアルツハイマー病又は認知症のような疾患に関連する神経変性など[これらには限定されない]のAβ関連病変の処置及び、又は予防のために使用される。
発明の背景
アルツハイマー病(AD)を鑑別する主要な神経病理学的事象は、脳実質及び脳血管内のアミロイドβ−ペプチド(Aβ)の沈着である。多くの遺伝的、生化学的及びインビボデータは、最終的にはADをもたらす病理学的なキャスケードにおけるAβの重要な役割を支持している。患者は、その60歳代又は70歳代において初期の症状(通常、記憶喪失)を示すのが通例である。この疾患は、認知症の増加及びAβの沈着の増加と共に進行する。並行して、高リン酸化した形態の微小管関連タンパク質タウが、ニューロン内に蓄積し、ニューロン機能に多量の有害な作用を及ぼすことになる。Aβとタウ病変状態の間の時間的関係に関して普及している有力な仮説では、疾患のヒト及び動物モデルではAβ沈着がタウ凝集に先行することが述べられている。この関連において、現在、この病理学的機能を仲介しているAβの正確な分子の性質が、精力的な研究課題であるということは注目に値する。おそらく、低オーダーのAβオリゴマーからAβ原線維のような超分子集合体に及ぶ連続した毒性種があるようである。
アルツハイマー病(AD)を鑑別する主要な神経病理学的事象は、脳実質及び脳血管内のアミロイドβ−ペプチド(Aβ)の沈着である。多くの遺伝的、生化学的及びインビボデータは、最終的にはADをもたらす病理学的なキャスケードにおけるAβの重要な役割を支持している。患者は、その60歳代又は70歳代において初期の症状(通常、記憶喪失)を示すのが通例である。この疾患は、認知症の増加及びAβの沈着の増加と共に進行する。並行して、高リン酸化した形態の微小管関連タンパク質タウが、ニューロン内に蓄積し、ニューロン機能に多量の有害な作用を及ぼすことになる。Aβとタウ病変状態の間の時間的関係に関して普及している有力な仮説では、疾患のヒト及び動物モデルではAβ沈着がタウ凝集に先行することが述べられている。この関連において、現在、この病理学的機能を仲介しているAβの正確な分子の性質が、精力的な研究課題であるということは注目に値する。おそらく、低オーダーのAβオリゴマーからAβ原線維のような超分子集合体に及ぶ連続した毒性種があるようである。
Aβペプチドは、ヒト組織で偏在的に発現されるタンパク質であり、I型タンパク質のAPP(Aβアミロイド前駆体タンパク質)の完全な断片である。Aβは血漿、脳脊髄液(CSF)中、そして培地中で培養細胞から見出すことができ、APPタンパク質分解の結果として生じる。APPには、Aβ産生をもたらす、いわゆるβ及びγ切断の二つの主たる切断がある。AβのN末端を産生するβ切断は、膜貫通型アスパルチルプロテアーゼBACE1によって触媒される。AβのC末端を産生し、引き続いてペプチドの放出をもたらすγ切断は、γ−セクレターゼと名づけられている多サブユニットのアスパルチルプロテアーゼによって行なわれる。BACE1及びγ−セクレターゼの双方は、異なった部位でAPPを処理し、異なった長さであり、そして非相同のN及びC末端のAβペプチドとなる。本明細書中で述べられている本発明は、AβのN末端変異体をすべて包含する。それ故、簡潔性のために、N末端変異体は、すべて、Aβの表現によって包含される。
γ−セクレターゼ活性は、Aβ37、Aβ38、Aβ39、Aβ40、Aβ42及びAβ43などの多くのAβペプチドの遊離を引き起こすが、このうちAβ40が最も一般的である。こうしたペプチドは、様々な凝集傾向を示し、そして特にAβ42は、オリゴマー及び原線維沈着を形成する傾向がある。興味深いことに、ヒト遺伝学によれば、アルツハイマー病因のキーとなるメディエーターとしてAβ42がキーとなる役割をしていることが強く支持されている。確かに、家族性アルツハイマー病を引き起こす150を超える様々な突然変異は、形成されるAβ42/40ペプチドの比の増加をもたらすか、あるいはAβの内因性の凝集挙動に影響を与える。この情報に基づくと、Aβ42は、ADの治療介在の一次標的になった(非特許文献1)。しかしながら、γ−セクレターゼ活性レベルでAβ42をターゲティングするには、γ−セクレターゼによって、重要な生理学的な機能を有する多くのタンパク質のタンパク質分解が触媒されるので、慎重に行なわれなければならない。この多くの基質の間には、ノッチ受容体ファミリーがあり、そのシグナル伝達は多くの異なる細胞運命決定のプロセス、例えば、胚形成の間及び成人において必須である。しかるがゆえに、γ−セクレターゼのレベルでのAβ42を減少させるストラティジーは、ノッチシグナル伝達の維持に適合する必要がある。
大変な科学的努力及び進歩によって、ノッチシグナル伝達の悪化のため、毒性副作用が付与されることなしにγ−セクレターゼの介在とAβ42産生の低下を兼ね備えることが実際に可能であるということが示唆されたことは励みになることである。例えば、γ−セクレターゼのアロステリックなモジュレーションがAβ42の産生を減少させることとノッチシグナル伝達の維持とを兼ね備えることを想定するレポートが存在している(非特許文献2)。加えて、γ−セクレターゼとAβ産生を阻害するいくつかの化合物が、例えば、特許文献1〜11中に示唆されている。
この発明は新規な部類の化合物を述べており、上記化合物はAβ40及び42の産生を阻害し、Aβ37及びAβ38のレベルを増加させ、ノッチシグナル伝達を維持するものである。すなわち、こうした化合物はアルツハイマー病(AD)の予防及び/又は処置に有用である。
Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1):34-7
Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003)
発明の開示
本明細書中において、(この)発明の化合物として言及されている、式(I)の化合物は、Aβ37及びAβ38の分泌レベルの増加をもたらし、そしてノッチシグナル伝達を維持しながら、APPのγ−セクレターゼによって仲介されるプロセシングに影響を及ぼし、それによってAβ42及びAβ40ペプチドの分泌を低下させるということが見出された。こうした化合物は、Aβ関連病変を処置及び/又は予防するのに使用することができる。
本明細書中において、(この)発明の化合物として言及されている、式(I)の化合物は、Aβ37及びAβ38の分泌レベルの増加をもたらし、そしてノッチシグナル伝達を維持しながら、APPのγ−セクレターゼによって仲介されるプロセシングに影響を及ぼし、それによってAβ42及びAβ40ペプチドの分泌を低下させるということが見出された。こうした化合物は、Aβ関連病変を処置及び/又は予防するのに使用することができる。
Wは、−C(R6)2−、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C(O)ヘテロシクリル又はSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C(O)ヘテロシクリル又はSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして、残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の非芳香族の飽和環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
E及びBは、一緒に二環式環系を形成しており;
但し、次の化合物は除外するものとする:
V及びXは、Nであり、YはNR8であり;Bは、−N(R1)−モイエティを含み、R8が水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、場合により、O又はSから選択されるリンカー(linker)を含む基で置換されていることもあるアリールアルキルである、式(I)による化合物〕
による化合物及び遊離塩基として式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして、残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の非芳香族の飽和環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
E及びBは、一緒に二環式環系を形成しており;
但し、次の化合物は除外するものとする:
V及びXは、Nであり、YはNR8であり;Bは、−N(R1)−モイエティを含み、R8が水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、場合により、O又はSから選択されるリンカー(linker)を含む基で置換されていることもあるアリールアルキルである、式(I)による化合物〕
による化合物及び遊離塩基として式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
この発明はまた、遊離塩基として式(I):
〔式中、
Eは、
[ここで、X及びVは、独立して、窒素またはCHから選択され、そしてここで、X又はVの少なくとも一つは窒素である]であり;
Wは、−C(R6)2−、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−NH−モイエティを含んでいる場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−NH−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
Eは、
Wは、−C(R6)2−、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−NH−モイエティを含んでいる場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−NH−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C(O)ヘテロシクリル又はSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、
OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、
OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり
、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
E及びBは、一緒になって二環式環系を形成し;
但し、次の化合物は除外するものとする:
V及びXは、Nであり;YはNR8であり;R8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、場合により、O又はSから選択されるリンカーを含む基で置換されていることもあるアリールアルキルであり、そしてBが−N(R1)−モイエティを含んでいる、式(I)による化合物、
並びに
V及びXは、Nであり;YはNR8であり;R8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、アリールアルキルであり、またR7及びR8は、一緒になって環を形成し、該環は、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、そして場合により、ヒドロキシ、オキソ又は−C(O)を含む基で置換されていることもあり、そしてBが−N(R1)−モイエティを含んでいる、式(I)による化合物〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり
、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
E及びBは、一緒になって二環式環系を形成し;
但し、次の化合物は除外するものとする:
V及びXは、Nであり;YはNR8であり;R8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、場合により、O又はSから選択されるリンカーを含む基で置換されていることもあるアリールアルキルであり、そしてBが−N(R1)−モイエティを含んでいる、式(I)による化合物、
並びに
V及びXは、Nであり;YはNR8であり;R8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、アリールアルキルであり、またR7及びR8は、一緒になって環を形成し、該環は、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、そして場合により、ヒドロキシ、オキソ又は−C(O)を含む基で置換されていることもあり、そしてBが−N(R1)−モイエティを含んでいる、式(I)による化合物〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
この発明の一実施態様によれば、Xは窒素である。
この発明の一実施態様によれば、Vは窒素である。
この発明の一実施態様によれば、X及びVは、窒素である。
この発明の一実施態様によれば、WはNR6である。
この発明の別の実施態様によれば、R6は水素である。
この発明の一実施態様によれば、Yは−N(R8)−である。
この発明の別の実施態様によれば、R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもある。
この発明の別の実施態様によれば、R8及びR7は、窒素原子と一緒になって、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成し、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもある。
この発明の一実施態様によれば、Yは−O−である。
この発明の一実施態様によれば、Yは−C(R12)(R13)−である。
この発明の別の実施態様によれば、R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選
択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもある。
択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもある。
この発明の一実施態様によれば、R2及びR4は、水素である。
この発明の一実施態様によれば、R3は、水素、シアノ、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される。
この発明の一実施態様によれば、R5は、水素、シアノ、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される。
この発明の一実施態様によれば、Aは、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリル(pyrryl)、チアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される。
この発明の別の実施態様によれば、Aは、オキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される。
この発明の別の実施態様によれば、Aは、C1-4アルキル又はハロゲンで置換される。
この発明の一実施態様によれば、Bは、非芳香族の6員環であり、ここで、環を形成する原子の1個は、N(R1)であり、環を形成する原子の5個は、炭素である。
この発明の一実施態様によれば、Bは、非芳香族の6員環であり、ここで、環形成原子の1個は、Oであり、そして環形成原子の5個は炭素である。
この発明の一実施態様によれば、Bは、非芳香族の6員環であり、ここで、環形成原子の1個は、C(R9)であり、そして環形成原子の5個は、炭素であり、そしてここでR9は、水素及びC1-4アルキル[ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもある]から選択される。
この発明の一実施態様によれば、EとBによって形成される環系は、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−d]アゼピン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5,4−c]アゼピン;
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン;
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン;
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン 6−オキシド;
7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン;
及び
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
から選択される。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−d]アゼピン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5,4−c]アゼピン;
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン;
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン;
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン 6−オキシド;
7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン;
及び
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
から選択される。
この発明の別の実施態様によれば、前記環系は、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン;
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン 6−オキシド;
7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン;
又は
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
である。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン;
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン 6−オキシド;
7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン;
又は
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
である。
この発明の一実施態様によれば、
Eは、
であり;
Wは−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル及びC(O)ヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
Eは、
Wは−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル及びC(O)ヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキル
から選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環を形成する原子の少なくとも一つは窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン又はC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは、−N(R1)−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもある。
から選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環を形成する原子の少なくとも一つは窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン又はC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは、−N(R1)−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもある。
この発明の一実施態様によれば、
Eは、
[ここで、X及びVは、窒素である]であり、
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の
置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は炭素であり、ここで一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは1である。
Eは、
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の
置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は炭素であり、ここで一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは1である。
この発明の一実施態様によれば、
Eは、
[ここで、X及びVは、窒素である]であり;
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルアルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
R14は、水素又はC1-4アルキルであり、ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、一つのC1-4アルキルで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−O−、−S(O)−、−C(R14)−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、そしてここで、該環は、場合により、C1-4アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもある。
Eは、
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルアルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
R14は、水素又はC1-4アルキルであり、ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、一つのC1-4アルキルで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−O−、−S(O)−、−C(R14)−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、そしてここで、該環は、場合により、C1-4アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもある。
この発明の一実施態様によれば、
Eは、
[ここで、X及びVは、窒素である]であり;
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、水素であり;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アル
キルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルアリール又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル又はカルボシクリルであり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つの置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、一つのC1-4アルキルで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−O−、又は−N(R1)−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素である。
Eは、
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、水素であり;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アル
キルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルアリール又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル又はカルボシクリルであり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つの置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、一つのC1-4アルキルで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−O−、又は−N(R1)−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素である。
この発明はまた、式(Ia):
〔式中、
R1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−、−O−、−C(R12)(R13)−N(R8)−、−N(R8)−C(R12)(R13)−、−C(R12)(R13)−O−、又は−O−C(R12)(R13)−であり;
R’は、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、1〜3個の、R’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル又はC(O)C1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり、
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、O、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、ジアルキルアミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルから選択される〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
R1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−、−O−、−C(R12)(R13)−N(R8)−、−N(R8)−C(R12)(R13)−、−C(R12)(R13)−O−、又は−O−C(R12)(R13)−であり;
R’は、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、1〜3個の、R’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル又はC(O)C1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり、
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、O、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、ジアルキルアミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルから選択される〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
更に、この発明の一実施態様は、式Iaにおいて、
R1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−、−O−、−C(R12)(R13)−N(R8)−、−N(R8)−C(R12)(R13)−、−C(R12)(R13)−O−、又は−O−C(R12)(R13)−であり;
R’は、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、1〜3個の、R’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、又はC(O)C1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、1〜3個のR’基で置換されていることもあり;
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、O、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、アミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルから選択される、
式Iaの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
R1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−、−O−、−C(R12)(R13)−N(R8)−、−N(R8)−C(R12)(R13)−、−C(R12)(R13)−O−、又は−O−C(R12)(R13)−であり;
R’は、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、1〜3個の、R’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、又はC(O)C1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、1〜3個のR’基で置換されていることもあり;
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、O、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、アミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルから選択される、
式Iaの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
更に、この発明の一実施態様は、式Iaにおいて、
R1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基は、更に、場合により、C1-4アルコキシ基又はハロゲン化C1-4アルコキシ基で置換されていることもあり、そしてヘテロアリール基は、場合により、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−又はC(R12)(R13)−O−であり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1アルキルアリール、C1アルキルヘテロアリール、C1アルキルヘテロシクリル、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていてもいることもあり;
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)及びOから選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;そして
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、アミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルから選択される、
式Iaの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
R1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基は、更に、場合により、C1-4アルコキシ基又はハロゲン化C1-4アルコキシ基で置換されていることもあり、そしてヘテロアリール基は、場合により、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−又はC(R12)(R13)−O−であり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1アルキルアリール、C1アルキルヘテロアリール、C1アルキルヘテロシクリル、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていてもいることもあり;
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)及びOから選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;そして
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、アミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルから選択される、
式Iaの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
更に、この発明の一実施態様は、式Iaにおいて、
R1は、3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル、4−(2−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、又は4−オキサゾール−5−イルフェニルから選択され;
R2は、[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]メチル、(2−フルオロフェニル)メチル、(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−メチル−アミノ、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(3−アセチルフェニル)アミノ、(3−メトキシフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ、[(2R)−ノルボルナン−2−イル]アミノ、[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ、[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル−メチル−アミノ、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ、1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−フェニルエチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、2−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、2−シクロヘキシルエチル、2−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、2−テトラヒドロフラン−2−イルエチル、3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ、インドリン−1−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−(2−ピリジルメチル)アミノ、メチル−(3−ピリジルメチル)アミノ、p−トリルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、及びOから選択され;
R3aは、トリフルオロメチルであり;そして
R3bは、水素、(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ジメチルアミノアセチル、2−ヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
式Iaの化合物
又はその製薬学的に許容される塩である。
R1は、3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル、4−(2−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、又は4−オキサゾール−5−イルフェニルから選択され;
R2は、[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]メチル、(2−フルオロフェニル)メチル、(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−メチル−アミノ、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(3−アセチルフェニル)アミノ、(3−メトキシフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ、[(2R)−ノルボルナン−2−イル]アミノ、[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ、[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル−メチル−アミノ、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ、1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−フェニルエチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、2−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、2−シクロヘキシルエチル、2−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、2−テトラヒドロフラン−2−イルエチル、3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ、インドリン−1−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−(2−ピリジルメチル)アミノ、メチル−(3−ピリジルメチル)アミノ、p−トリルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、及びOから選択され;
R3aは、トリフルオロメチルであり;そして
R3bは、水素、(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ジメチルアミノアセチル、2−ヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
式Iaの化合物
又はその製薬学的に許容される塩である。
更に、この発明の一実施態様は、式Iaにおいて、
R1は、3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル、4−(2−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、又は4−オキサゾール−5−イルフェニルから選択され;
R2は、[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]メチル、(2−フルオロフェニル)メチル、(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−メチル−アミノ、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(3−アセチルフェニル)アミノ、(3−メトキシフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ、[(2R)−ノルボルナン−2−イル]アミノ、[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ、[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル−メチル−アミノ、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ、1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−フェニルエチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、2−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、2−シクロヘキシルエチル、2−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、2−テトラヒドロフラン−2−イルエチル、3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ、インドリン−1−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−(2−ピリジルメチル)アミノ、メチル−(3−ピリジルメチル)アミノ、p−トリルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノから選択され;
Zは、CH−R3a、N−R3b、O及びSから選択され;
R3aは、トリフルオロメチルであり;そして
R3bは、水素、(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ジメチルアミノアセチル、2−ヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
式Iaの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
R1は、3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル、4−(2−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、又は4−オキサゾール−5−イルフェニルから選択され;
R2は、[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]メチル、(2−フルオロフェニル)メチル、(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−メチル−アミノ、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(3−アセチルフェニル)アミノ、(3−メトキシフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ、[(2R)−ノルボルナン−2−イル]アミノ、[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ、[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル−メチル−アミノ、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ、1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−フェニルエチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、2−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、2−シクロヘキシルエチル、2−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、2−テトラヒドロフラン−2−イルエチル、3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ、インドリン−1−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−(2−ピリジルメチル)アミノ、メチル−(3−ピリジルメチル)アミノ、p−トリルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノから選択され;
Zは、CH−R3a、N−R3b、O及びSから選択され;
R3aは、トリフルオロメチルであり;そして
R3bは、水素、(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ジメチルアミノアセチル、2−ヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
式Iaの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
この発明はまた、
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((6−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
N4−((2R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−シクロヘキシル−N4,6−ジメチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−(ベンジルオキシ)−N−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
(R)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((6−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
N4−((2R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−シクロヘキシル−N4,6−ジメチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−(ベンジルオキシ)−N−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
(R)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン
シクロプロピル(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)メタノン
2−(ジメチルアミノ)−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシエタノン
2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン
2−((6−(メチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((6−(エチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
メチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキサミド
1−(4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
シクロプロピル(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)メタノン
2−(ジメチルアミノ)−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシエタノン
2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン
2−((6−(メチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((6−(エチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
メチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキサミド
1−(4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
(S)−1−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
(S)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
3−((6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル
1−(4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(3−(6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)エタノン
1−(4−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
(R)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
2−((6−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
(S)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
3−((6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル
1−(4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(3−(6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)エタノン
1−(4−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
(R)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
2−((6−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−(4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
4−ベンジル−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(4−フルオロベンジル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロフェネチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
4−ベンジル−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(4−フルオロベンジル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロフェネチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(2−シクロヘキシルエチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
1−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(2−シクロヘキシルエチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
1−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
4−(4−フルオロベンジル)−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−[メトキシ(フェニル)メチル]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6,6−ジオキシド
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
N4−シクロヘキシル−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
(S)−(1−(6−メチル−2−(メチル(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
(S)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−[メトキシ(フェニル)メチル]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6,6−ジオキシド
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
N4−シクロヘキシル−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
(S)−(1−(6−メチル−2−(メチル(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
(S)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(ベンジル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
3−(シクロプロピル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル
6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
N4−エチル−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
4−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(1−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン
1−(4−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
3−(シクロプロピル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル
6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
N4−エチル−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
4−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(1−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン
1−(4−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−アミン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1−(4−(インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−アミン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)アセトニトリル
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
4−(シクロペンチルオキシメチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1−(2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)エチル)ピロリジン−2−オン
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
から選択される遊離塩基としての化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)アセトニトリル
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
4−(シクロペンチルオキシメチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1−(2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)エチル)ピロリジン−2−オン
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
から選択される遊離塩基としての化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
この出願中で述べられている定義は、この出願を通して使用されている用語を明確にする意図である。用語“本明細書中(herein)”とは、本出願全体を意味する。
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキル(alkyl)”とは、1〜12個の炭素原子を有する分岐鎖及びは直鎖の飽和した脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“C1-6アルキル”は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。下付き文字が整数0(ゼロ)である場合には、下付き文字が意味する基とは、基が存在しなくてもよいこと、すなわち、基の間に直接結合が存在することを示す。
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルケニル(alkenyl)”とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合(−C=C−)を含み、そして2〜12個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“C2-6アルケニル”は、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキニル(alkynyl)”とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合(−C≡C−)を含み、そして2〜12個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“C2-6アルキニル”は、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“カルボシクリル(carbocyclyl)”とは、3〜14個の環炭素原子の環状の非芳香族炭化水素基[ここで、−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよい]を含むことを意図している。一実施態様では、“カルボシクリル”は、5又は6個の原子を含む単環式環であるか、又は9又は10個の原子を含む二環式環である。カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル1−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は1−オキソインダニルが含まれる。一実施態様によれば、シクロアルキル基は、縮合環を含む他の環で置換されているシクロアルキル基を包含することができる。縮合環で置換されているシクロアルキル基の例としては、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル(camphenyl)、ビシクロ[2.2.2]オクチル(bicycle[2.2.2]octyl)、テトラヒドロナフチル及びインダニル基が含まれるが、これらに限定されない。
用語“アルコキシ(alkoxy)”とは、別途述べられない限り、一般式−O−Rのラジカル[ここで、Rは炭化水素ラジカルから選択される]を意味する。例えば、“C1-6アルコキシ”は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルコキシを意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ及びイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される際には、用語“アリール(aryl)”とは、5〜14個の炭素原子から成る芳香族式環構造を意味する。5、6、7及び8個の炭素原子を含む環構造は、単環式芳香族基、例えば、フェニルである。8、9、10、11、12、13、又は14個を含む環構造は、多環式であり、例えば、ナフチルである。この芳香族式環は、上記に述べられているような置換基で一つ又は複数の環位置で置換されていてもよい。用語“アリール”はまた、二つ又はそれより多い環式環(cyclic ring){上記の環において、二つ又はそれより多い炭素は、二つの隣接している環に共通であり(この環は“縮合環”である)、ここで、この環の少なくとも一つは芳香族であり、そして、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び/又はヘテロシクリルであることができる}を有する多環式環系を含む。
本明細書中で使用される際には、“ハロ(halo)”又は“ハロゲン(halogen)”又は“ハロゲン化(halogenated)”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。“対イオン(Counterion)”は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタート、スルファート(sulfate)、トシラート、ベンゼンスルホナート(benezensulfonate)などのような負に弱く帯電した種(small, negatively charged species)を表すのに用いられる。
本明細書中で使用される際には、“ヘテロアリール(heteroaryl)”とは、硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも一つのヘテロ原子環員を有するヘテロ芳香族式へテロ環を意味する。ヘテロアリール基は、単環式及び多環式(例えば、2、3又は4個の縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジル(すなわち、ピリジニル)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル(すなわち、フラニル)、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル(pyrryl)、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル(benzthiazolyl)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、イミダゾチアゾリルなどが含まれるが、制限されない。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、1〜16個の炭素原子、そして更なる実施態様では、3〜16個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、3〜14、4〜14、3〜7、又は5〜6個の環形成する原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、1〜4、1〜3、又は1〜2個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、1個のヘテロ原子を有する。
“ヘテロシクリル(heterocyclyl)”とは、4〜7個の原子[このうち、少なくとも一つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択される]を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式環であり、これは、特段明記しない限り、リンクした炭素又は窒素でありえ、ここで、−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、又は環窒素及び/又は硫黄原子は、場合により、酸化してN−オキシド及び、又はS−オキシドを形成していてもよい。この発明の一局面では、“ヘテロシクリル”は、4又は5又は6個の原子を含む飽和した単環式環である。ヘテロ環基(heterocyclic groups)の例には、アゼチジル、モルホリノ、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,2−オキサチオラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びチオモルホリノが含まれるが、制限されない。
本明細書中で使用される際には、フレーズ“保護基(protecting group)”とは、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学変化から保護する、一時的な置換基を意味する。こうした保護基の例には、カルボン酸エステル、アルコールのシリルエーテル、そしてアルデヒド及びケトン、それぞれのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学分野は広範に検討されてきている(例えば、Jarowicki, K; Kocienski, P. Perkin Trans. 1, 2001, issue 18, p. 2109)。
本明細書中で使用される際には、“製薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは併発症がなく、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット/リスク比に相応している、そうした化合物、物質、組成物及び/又は投与形態に言及するのに本明細書中で使用される。
本明細書中で使用される際には、“製薬学的に許容される塩(pharmaceutically acceptable salts)”とは、親化合物をその酸又は塩基塩にすることによって変換される、開示化合物の誘導体を意味する。製薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが含まれるが、それらに限定されない。製薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、こうした非毒性塩には、塩酸などの無機酸から誘導される塩が含まれる。
この発明の製薬学的に許容される塩は、化学的方法によって塩基又は酸モイエティ(basic or acid moiety)を含む親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水中若しくは有機溶媒、又はこの二つの混合物中[通例、ジエチルエーテルのような非水媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが使用される]で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。
この発明の様々な化合物は、特定の幾何又は立体異性体形態で存在することができる。この発明は、シス及びトランス異性体、R−及びS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、そのラセミ体混合物、及びその他の混合物を含む、こうした化合物を、この発明の範囲内に包含されているものとしてすべて考慮に入れている。更なる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基内に存在しうる。こうした異性体並びにその混合物は、すべてこの発明中に含まれることが意図されている。本明細書中で述べられている化合物は、不斉中心を持つことができる。不斉的に置換された原子を含むこの発明の化合物は、光学的に活性であるか、又はラセミ体形態で単離することができる。どのように光学的に活性である形態を調製するかは、当技術分野においてよく知られており、ラセミ体形態を分割すること、光学的に活性である出発物質から合成すること、又は光学的に活性である試薬を用いて合成することなどによる。必要な場合には、ラセミ体物質を単離することは、当技術分野で知られている方法によって達成することができる。多くのオレフィンの幾何異性体、C=N二重結合などは、本明細書中で述べられている化合物中にも存在しえ、そしてこうした安定な異性体はすべて、この発明で意図されているところである。この発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、それらは異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離することができる。特定の立体化学又は異性体形態が明確に指示されていなくても、キラル、ジアステレオマー、ラセミ体形態はすべて、そして構造の幾何異性体形態はすべて意図されている。
本明細書中で使用される際には、“互変異性体(tautomer)”とは、水素原子の移動から生じる平衡状態で存在する他の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性では、その結果生じる化合物は、ケトンと不飽和アルコールの双方の特性を有している。
本発明の化合物は更に、水和物及び溶媒和物を含む。
この発明は更に、本発明の同位体的に標識された化合物を含む。“同位体的に(isotopically)”又は“放射標識された(radio-labeled)”化合物とは、一つ又はそれより多い原子が自然界に通例見出される(すなわち、天然に存在する)原子質量又は質量番号とは異なる原子質量又は質量番号を有する原子で置き換えられているか、又は置換されている本発明の化合物である。この発明の化合物に組み入れることができる適切な放射性核種には、2H(ジュウテリウムとしてDとも書かれる)、3H(トリチウムとしてTとも書かれる)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及び131Iが含まれるが、それらに限定されない。本放射標識された化合物に組み入れられる放射性核種は、この放射標識された化合物の特定の応用に左右されることになる。例えば、インビトロ受容体標識及び競合アッセイの場合には、3H、14C、82Br、125I、131I又は35Sを組み入れる化合物が、通例、最も有用であろう。放射線イメージング応用(radio-imaging applications)の場合には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br又は77Brが、通例、最も有用であろう。
“放射標識された化合物(radio-labeled compound)”は、少なくとも一つの放射性核種を組み入れた化合物であるということが理解される。いくつかの実施態様では、放射性核種は、3H、14C、125I、35S及び82Brから成る群から選択される。
この発明はまた、Aβ関連病変を処置するか、又は予防する薬剤の製造のための、遊離塩基としての式(I):
〔式中、
Eは、
[X及びVは、独立して、窒素又はCHから選択され、そしてここで、X又はVの少なくとも一つは、窒素である]であり;
Eは、
Wは、−C(R6)2−、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−NH−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−NH−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C(O)C3-6ヘテロシクリル又はSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−NH−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−NH−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C(O)C3-6ヘテロシクリル又はSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の飽和又は部分的に飽和の環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
EとBは、一緒になって二環式環系を形成する〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の飽和又は部分的に飽和の環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
EとBは、一緒になって二環式環系を形成する〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
この発明の化合物は、経口的、非経口的、バッカル、膣、直腸、吸入(inhalation)、吸入(insufflation)、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内(intrathoracially)、静脈内、硬膜外、髄腔内(intrathecally)、側脳室内及び関節内への注入によって投与することができる。
投与量は、特定の患者に最も適したものとしてそれぞれの投与計画及び投与レベルを決定する場合、投与ルート、疾患の重症度、患者の年齢及び体重並びに主治医によって通例考慮される他の要素に左右されるであろう。
投与されるべき化合物の量は、処置されている患者によって異なるであろうが、一日当たり、約100ng/kg(体重)〜100mg/kg(体重)を変動し、そして一日当たり10pg/kg〜50mg/kgが好ましいであろう。例えば、投与量は、当技術分野の当業者は、この開示と当技術分野の知識から容易に確定することができる。すなわち、当業者であれば、組成物中で、かつ本発明方法で投与されるべき化合物の量及び所望の添加剤、ビヒクル、及び/又は担体の量を容易に決定することができる。
本明細書中で定義されているAβ関連病変の処置は、単独治療法として適用してもよいし、あるいは、本発明の化合物に加えて、本明細書中で言及されている一つ又はそれより多い疾患状態を処置する際に、価値のある従来行なわれている治療法と併用した処置を伴ってもよい。こうした従来行なわれている治療法は、一つ又はそれより多い次のカテゴリーの薬剤を含むことができる:アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知及び/又は記憶増強剤又は非定型抗精神病薬。認知増強剤、記憶増強剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、ドネペジル(onepezil)(アリセプト)、ガランタミン(レミニール又はラザダイン)、リバスチグミン(エクセロン)、タクリン(コグネックス)及びメマンチン(ナメンダ、アクスラ(Axura)又はエビクサ(Ebixa))が含まれるがこれらに限定されない。非定型抗精神病薬には、オランザピン(ジプレキサ(Zyprexa)として市販されている)、アリピプラゾール(エビリファイとして市販されている)、リスペリドン(リスバダール(Risperdal)として市販されている)、クエチアピン(セロクエルとして市販されている)、クロザピン(Clozapine)(クロザリルとして市販されている)、ジプラシドン(Ziprasidone)(ゲオドン(Geodon)として市販されている)及びオランザピン/フルオキセチン(シンビアックスとして市販されている)が含まれるが、それらに限定されない。
こうした併用処置は、処置の個別成分を同時に、連続して又は分離して投与することによって達成することができる。こうした組み合わせ製品には、本発明化合物が使用される。
更なる従来から行なわれている治療法は、一つ又はそれより多い次のカテゴリーの薬剤を含むことができる:
(i)抗うつ剤、例えば、ゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン(tranylcypromaine)、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)。
(ii)非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)を含む。
(iii)抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン(lamotrigine)、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)。
(iv)抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、アジナゾラムなどのバルビツレート、アルプラゾラム、バルゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)。
(v)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロギン(lamotrogine)、ガバペンチン及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)。
(vi)アルツハイマー病治療剤、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)を含む。
(vii)パーキンソン病治療剤、例えば、デプレニル、L−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレギン及びラサギリンなどのMAOB阻害剤、タスマールなどのcomP阻害剤、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)を含む。
(viii)偏頭痛治療剤、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール(butalbital)、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)を含む。
(ix)卒中治療剤、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル(traxoprodil)、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可)及び代謝物(複数可)を含む。
(x)尿失禁治療剤、例えば、ダラフェナシン(darafenacin)、フラボキセート(falvoxate)、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、及びそれらの同等物、製薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)を含む。
(xi)神経障害性疼痛治療薬、例えば、ガバペンチン(gabapentin)、リドダーム、プレガバリン(pregablin)、及びそれらの同等物並びに製薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)を含む。
(xii)侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、及びそれらの同等物並びに製薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)。
(xiii)不眠症治療薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート(clorethate)、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、及びそれらの同等物、製薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)。
(xiv)気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、及びそれらの同等物、並びに製薬学的に活性な異性体(複数可)および代謝物(複数可)。
このような併用製品は、この発明化合物を本明細書中で述べられている投与量の範囲内で、また他の製薬学的に活性な化合物又は化合物(複数)を承認された投与量範囲及び/又は公表文献に述べられている投与量内で使用する。
この発明の化合物の製造方法
式(I)の化合物の製造については下記に説明されている。
式(I)の化合物の製造については下記に説明されている。
次の各製造法において、定義されている基が反応条件のもとで変化するか、又はその方法を行なうのに適していない場合は、その製造は、その基を、官能基の保護及び/又は脱保護のような有機合成化学で従来使用されている手順に付することによって容易に行なうことができる(例えば、Protection Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, Wiley
& Sons Inc. (1999)参照)。
& Sons Inc. (1999)参照)。
必要ならば、置換基の導入のような反応プロセス工程の順序を変更することができる。溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当技術分野の当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、商業上入手可能であるか、又は当技術分野の当業者によって容易に製造することができる。式(I)の化合物は、例えば、製造方法1〜4の方法を用いて製造することができる。
式(A1)の化合物は、例えば、製造方法1〜5を用いることによって製造することができる。下記の製造方法において、PGは、保護基又は式(I)中と同様に定義されている任意のしかるべきR1を表す。PGは、下記に言及されているプロセシングの前、間に、またはすぐ後に、置き換えることもできるし、又は変換することもできる。
製造方法1:
[ここで、
J1−Wは、置換ArNR6、ArO又はArC(R6)2であり、
J2は、CF3、CH3又はアリールであり、
Y、R6、R7及びBは、上記式(I)の化合物の場合の定義と同様である]。
J1−Wは、置換ArNR6、ArO又はArC(R6)2であり、
J2は、CF3、CH3又はアリールであり、
Y、R6、R7及びBは、上記式(I)の化合物の場合の定義と同様である]。
式(Ia)の環状β−ケトエステルを、適切な塩基(ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど)の存在下で、式(II)のしかるべき置換グアニジン又は置換アセトアミドと縮合させると、式(III)のピリミジノンが提供される。式(III)のピリミジノンは、適切な塩基(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン及びトリエチルアミンなど)の存在下で、試薬(トリフラート無水物又は1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド又はスルホニルクロリドなど)を用いて、式(IV)のスルホナートに変換する。
アミン、アルコール及びチオールなどのしかるべき求核試薬(V)の存在下で、式(IV)のスルホナートの置き換えを行うと、式(A1)の化合物が得られる。式(IV)のスルホナートを置き換える条件は、式(V)の反応性の性質に左右されるところであり、そして通例、当業者によるところである(例えば、European J. Med. Chem; 2007, 42, 256, and Synlett; 1997, 12; 1400; and Org. Lett., 2000, 2, 927参照)。
クロスカップリング反応は、式(IV)の化合物を式(I)の化合物に変換する代替方法である。式(IV)と式(V)の化合物を、触媒(Pd(OAc)2及びPd(dba)2など)、リガンド(BINAP、dppf及びキサントホスなど)、適切な溶媒中の適切な塩基(カリウムtert−ブトキシド及びCsCO3など)の存在下で加熱する(例えば、Accounts of Chemical Research, 2002, 35, 717; 及びJ. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653参照)。
式(VI)の化合物は、例えば、US 2007/0037834に述べられている方法に従って、合成することができる。すなわち、式(VI)の化合物は、式(Ia)のβ−ケトエステルを、塩基(ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど)の存在下で、1当量から過剰の尿素と反応させることによって得ることができる。式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物を過剰の塩素化剤と反応させることによって製造することができる。塩素化剤の例には、オキシ塩化リン及び五塩化リンがある。式(VIII)の化合物は、場合により塩基の存在下で、式(VII)の化合物を1当量から大過剰の式(V)の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、ピリジン及び炭酸ナトリウムがある。
式(VIII)の化合物はまた、上記に言及した加熱置換(thermal displacement)の代替として“ブッフバルト−ハートウィッグ クロスカップリング(Buchwald-Hartwig cross-coupling)”方法を用いることによって得ることができる。前記方法では、式(VII)の化合物を、適切な塩基(CsCO3又はカリウム tert−ブトキシドなど)、適切な触媒(Pd(OAc)2など)及び適切なリガンド(トリフェニルホスフィン又はBINAPなど)の存在下で、アミン、チオール又はアルコールでありうる式(V)の反応物質と反応させると、式(VIII)の化合物が提供される(例えば、Acc. Chem. Res. 1998, 31, 803-818 及び J. Am. Chem. Soc., 125, 6653参照)。
式(BI)の化合物は、“光延(Mitsunobu)”方法を用いて一工程で製造することができる(例えば、Tetra. Lett. 1994, 35, 2819 及びSynlett. 2005, 18, 2808参照)。トリアルキル又はトリアリールホスフィン(トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなど)及び適切なジアルキルアゾジカルボキシラート(DEADなど)を、適切な溶媒(THFなど)中、式(Va)のしかるべきアルコールの存在下で、式(II)の化合物に加えると、式(BI)の化合物が生じる。
式(Ia)の環状β−ケトエステルを、適切な塩基(ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど)の存在下で、式(XI)のしかるべきチオ尿素と縮合させると、式(XII)の化合物が提供される。式(XII)の化合物を、適切な塩基(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン又はトリエチルアミンなど)の存在下で、試薬(トリフラート無水物、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド又はスルホニルクロリド)を用いて式(XIII)のスルホナートに変換する。式(XIII)のスルホナートを、アミン、アルコール及びチオールなどの式(V)のしかるべき求核試薬の存在下で置換する(displacement)と、式(XIV)の化合物が生じる。
式(XIV)の化合物はまた、上記に言及した加熱置換(thermal displacement)の代替として“ブッフバルト−ハートウィッグ クロスカップリング”方法によって得ることができる。式(XIII)の化合物を、適切な塩基(CsCO3又はカリウム tert−ブトキシドなど)、適切な触媒(Pd(OAc)2など)及び適切なリガンド(トリフェニルホスフィン又はBINAPなど)の存在下で、アミン、チオール又はアルコールでありうる式(V)の反応物質と反応させると、式(VIII)の化合物が提供される。
式(XIV)の化合物の式(XV)の対応するスルホンへの変換は、式(XIV)の化合物を適切な溶媒中でを酸化剤(m−クロロ過安息香酸など)と反応させることによって得ることができる。式(XV)の化合物を、アミン、アルコール及びチオールなどの式(XVI)の適切な求核試薬を用いて置換すると、式(A1)の化合物が提供される。
製造方法5:
[ここで、
Yは、−C(R12)(R13)、−C(R12)(R13)−O−、−C(R12)(R13)−N(R8)−であり;
J2は、置換アリールであり;
Wは、炭素又は窒素であり;
Xは、Cl又はイミダゾリルであり;
Bは、上記式(I)の化合物の場合の定義と同様であり;
R13、R13及びR8は、上記式(Ia)の化合物の場合の定義と同様である]。
Yは、−C(R12)(R13)、−C(R12)(R13)−O−、−C(R12)(R13)−N(R8)−であり;
J2は、置換アリールであり;
Wは、炭素又は窒素であり;
Xは、Cl又はイミダゾリルであり;
Bは、上記式(I)の化合物の場合の定義と同様であり;
R13、R13及びR8は、上記式(Ia)の化合物の場合の定義と同様である]。
工程1
適切な塩基(リチウムジイソプリルアミド(lithium diisoprylamide)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなど)を、適切な溶媒(ヘキサン、THFなど)中、好ましくは、室温以下で、式(XVII)のケトンの溶液に加え、引き続いて、酸クロリド又は式(XVI)のイミダゾリルなどの他の活性化形態を添加すると、式(XVIII)のジケトンが生じる。
適切な塩基(リチウムジイソプリルアミド(lithium diisoprylamide)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなど)を、適切な溶媒(ヘキサン、THFなど)中、好ましくは、室温以下で、式(XVII)のケトンの溶液に加え、引き続いて、酸クロリド又は式(XVI)のイミダゾリルなどの他の活性化形態を添加すると、式(XVIII)のジケトンが生じる。
工程2
式(XVIII)のジケトンを、適切な塩基(ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど)の存在下で、しかるべき式(II)の化合物と縮合すると、式(Ic)の化合物が提供される。縮合は、適切な溶媒(エタノール又はDMFなど)中、室温と150℃の間で行なうことが好ましい。
式(XVIII)のジケトンを、適切な塩基(ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど)の存在下で、しかるべき式(II)の化合物と縮合すると、式(Ic)の化合物が提供される。縮合は、適切な溶媒(エタノール又はDMFなど)中、室温と150℃の間で行なうことが好ましい。
〔実施例〕
実施例は、CambridgeSoft MedChem ELN v2.1を用いて命名された。
実施例は、CambridgeSoft MedChem ELN v2.1を用いて命名された。
略語
app みかけの
aq. 水溶性の
Ar アルゴン(又はアルゴン雰囲気)
br ブロード
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
CI 化学イオン化
δ 内部標準(standard)からダウンフィールドした百万分率(part per million)(ppm)での化学シフト
d 二重線
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EI 電子衝撃法
当量 当量
ES エレクトロスプレー
ELS エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
HCl 塩酸
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
m 多重線
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MP-CNBH3 マクロポーラス・シアノボロヒドリド
MS 質量分析法
NMR 核磁気共鳴
o.n. 終夜
Pd(dba)2 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAc)2 パラジウム(II)アセタート
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PDA フォトダイオードアレイ検出器
prep. 分取
q 四重線
r.t. 室温(約21〜25℃)
s 一重線
t 三重線
THF テトラヒドロフラン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
app みかけの
aq. 水溶性の
Ar アルゴン(又はアルゴン雰囲気)
br ブロード
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
CI 化学イオン化
δ 内部標準(standard)からダウンフィールドした百万分率(part per million)(ppm)での化学シフト
d 二重線
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EI 電子衝撃法
当量 当量
ES エレクトロスプレー
ELS エレクトロスプレー
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
HCl 塩酸
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
m 多重線
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MP-CNBH3 マクロポーラス・シアノボロヒドリド
MS 質量分析法
NMR 核磁気共鳴
o.n. 終夜
Pd(dba)2 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAc)2 パラジウム(II)アセタート
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PDA フォトダイオードアレイ検出器
prep. 分取
q 四重線
r.t. 室温(約21〜25℃)
s 一重線
t 三重線
THF テトラヒドロフラン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
実施例
下記の記述によって、本発明の化合物のいくつかの実施例が伴うが、それらに限定されない。
下記の記述によって、本発明の化合物のいくつかの実施例が伴うが、それらに限定されない。
ピリミジン類の一般的製造手順
ジケトン(1当量)、グアニジン(1当量)及び炭酸カリウム(2当量)を、EtOH中に懸濁させた。この反応物をマイクロ波オーブン中で130℃に加熱した。DCM及び水を加え、そしてこの有機相を分離した。粗生成物をそれ自体用いるか、又は分取HPLCによって精製した。
ジケトン(1当量)、グアニジン(1当量)及び炭酸カリウム(2当量)を、EtOH中に懸濁させた。この反応物をマイクロ波オーブン中で130℃に加熱した。DCM及び水を加え、そしてこの有機相を分離した。粗生成物をそれ自体用いるか、又は分取HPLCによって精製した。
ジケトン類の一般的製造手順
ケトンをトルエン中に溶解し、そして0℃に冷却した。LHMDS(1.1当量)を加え、そして2分後、酸クロリドを加えた。5分後この反応物を水中の5当量酢酸でクエンチした。この有機相を分離し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:EtOAc(ヘプタン中))で精製した。
ケトンをトルエン中に溶解し、そして0℃に冷却した。LHMDS(1.1当量)を加え、そして2分後、酸クロリドを加えた。5分後この反応物を水中の5当量酢酸でクエンチした。この有機相を分離し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:EtOAc(ヘプタン中))で精製した。
還元的アミノ化の一般的手順
アミンに、アルデヒド、0.1当量の酢酸及び2当量のMP−シアノボロヒドリドを加えた(2mlのMeOH中)。室温で2時間撹拌した後、固体反応物(solid reagent)をろ別し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をMS作動分取HPLCで精製した。
アミンに、アルデヒド、0.1当量の酢酸及び2当量のMP−シアノボロヒドリドを加えた(2mlのMeOH中)。室温で2時間撹拌した後、固体反応物(solid reagent)をろ別し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をMS作動分取HPLCで精製した。
アミンのboc脱保護の一般的手順
bocによって保護されたアミンをDCM(5mL)中に溶解した。TFA(10当量)を加え、そしてこの反応物を2時間加熱・還流した。この混合物を飽和NaHCO3で中和すると相分離した。この有機相は、二つの場合を除いてすべての場合に、脱保護された生成物を含んでいた、この有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、そしてこの溶媒を蒸発させた。脱保護された生成物が水相に見いだされうる場合には、双方の相を一緒に蒸発させ、そしてそれ自体使用した。
bocによって保護されたアミンをDCM(5mL)中に溶解した。TFA(10当量)を加え、そしてこの反応物を2時間加熱・還流した。この混合物を飽和NaHCO3で中和すると相分離した。この有機相は、二つの場合を除いてすべての場合に、脱保護された生成物を含んでいた、この有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、そしてこの溶媒を蒸発させた。脱保護された生成物が水相に見いだされうる場合には、双方の相を一緒に蒸発させ、そしてそれ自体使用した。
N−アセチル化の一般的手順
酢酸無水物(1当量)を、DCM(いくつかの場合には、数滴のMeOHを加える)中の第2級アミン(1当量)の溶液に加えた。2時間後、この溶媒を蒸発させ、その残留物をMeOH(1mL)に再び溶解し、その後48 pos MTPに移した。この生成物をUV又はMS作動分取HPLCで精製した。
酢酸無水物(1当量)を、DCM(いくつかの場合には、数滴のMeOHを加える)中の第2級アミン(1当量)の溶液に加えた。2時間後、この溶媒を蒸発させ、その残留物をMeOH(1mL)に再び溶解し、その後48 pos MTPに移した。この生成物をUV又はMS作動分取HPLCで精製した。
酸クロリドの製造の一般的手順
カルボン酸(1当量)を、チオニルクロリド(3当量)中に溶解し、そして1時間加熱・還流した。過剰のチオニルクロリドを蒸発させ、それ自体使用した。
カルボン酸(1当量)を、チオニルクロリド(3当量)中に溶解し、そして1時間加熱・還流した。過剰のチオニルクロリドを蒸発させ、それ自体使用した。
実施例1
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
塩酸(2M,2ml)を、メタノール(4mL)中のtert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(150mg,0.28mmol,実施例1a)の溶液に加えた。水(2mL)を加え、そしてこの溶液を、70℃で30分間撹拌した。残存している溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をDMSO中に溶解した。分取HPLCによる精製により、2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(72mg,54.8%)が生じた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 429/427
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (t, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 2.78 (t, 2 H) 3.66 (t, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 4.83 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 2
H) 7.50 (s, 1 H) 7.60 (d, 2 H) 7.87 (d, Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H)
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 429/427
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (t, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 2.78 (t, 2 H) 3.66 (t, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 4.83 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 2
H) 7.50 (s, 1 H) 7.60 (d, 2 H) 7.87 (d, Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H)
実施例1a
tert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
2−(フェニルアミノ)エタノール(0.051g,0.37mmol)を、DMSO(3mL)中のtert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.2g,0.37mmol,実施例1b)に加えた。この反応混合物を、マイクロウェーブ反応器中、70℃で3時間加熱した。水(1mL)をこの溶液に加え、そして沈殿物を水で洗浄し、ろ過すると、tert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(150mg,77%)が生じた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 529/527
tert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 529/527
実施例1b
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1.396g,3.91mmol)を、DCM(20mL)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.6g,3.91mmol,実施例3b)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.589ml,3.91mmol)に加えた。4−ジメチルアミノピリジン(0.01g,0.08mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で30分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物をDCM中に再び溶解し、H2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を数滴の水を加えたエタノール中から再結晶すると、tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートが生じた(1.700g,80%)。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 542/540
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 542/540
実施例1c
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
ナトリウムエトキシド(0.106g,1.55mmol)を、エタノール(4mL)中の1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(0.400g,1.55mmol,実施例3c)及び1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)グアニジン(実施例1eから得られた,0.314g,1.55mmol)に加え、そしてマイクロウェーブ反応器中、100℃で15分間加熱した。この懸濁液をエタノール(5mL)で希釈し、そして沈殿した生成物をろ別し、そして冷エタノールで洗浄すると、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.480g,75%)が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) M/Z 410/408
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) M/Z 410/408
実施例1d
1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
二炭酸ジ−tert−ブチル(2.227g,10.20mmol)を、氷浴で冷却したDCM(20mL)中のメチル 4−オキソピペリジン−3−カルボキシラート(2.000g,10.20mmol)及びトリエチルアミン(2.84mL,20.41mmol)の溶液に加えた。一つのDMAP結晶を加え、そしてこの懸濁液を15分間撹拌した。この溶液を氷上に注ぎ、そして飽和NaHCO3水溶液及びH2Oで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮すると、1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(2.500g,95%)が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 258/256
1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 258/256
実施例1e
1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)グアニジン
塩酸(4.04mL,24.35mmol)を、エタノール(50mL)中の4−(オキサゾール−5−イル)アニリン(5g,31.22mmol)及びカルボジイミド(1.444g,34.34mmol)の溶液に加えた。この結果生じた混合物を5時間加熱・還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして水(50.00mL)中の炭酸カリウム(2.59g,18.73mmol)を加えた。形成された結晶をろ別し、炭酸カリウム(水溶液)で数回に分けて洗浄し、そして終夜減圧下で乾燥した。この粗固体をDCM中に懸濁し、そしてろ過すると、1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)グアニジン(7.00g,86%)が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 203/201
1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)グアニジン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 203/201
実施例2
2−((6−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
トリエチルアミン(0.038ml,0.27mmol)を、DMF(2mL)中の2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
(0.058g,0.14mmol,実施例1)に加えた。メチルヨージド(9.28μl,0.15mmol)を加え、そしてこの反応混合物を25℃で1時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの生成物を分取HPLCによって精製すると、2−((6−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(0.022g,36.7%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 443/441
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.64 (s, 2 H) 2.69 (t, 2 H) 2.84 (t,
2 H) 3.80 (t, 2 H) 4.15 (t, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 3 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 7.66
(d, 2 H) 7.81 (d, 2 H) 8.20 (s, 1 H)
2−((6−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
(0.058g,0.14mmol,実施例1)に加えた。メチルヨージド(9.28μl,0.15mmol)を加え、そしてこの反応混合物を25℃で1時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの生成物を分取HPLCによって精製すると、2−((6−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(0.022g,36.7%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 443/441
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.64 (s, 2 H) 2.69 (t, 2 H) 2.84 (t,
2 H) 3.80 (t, 2 H) 4.15 (t, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 3 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 7.66
(d, 2 H) 7.81 (d, 2 H) 8.20 (s, 1 H)
実施例3
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
アニリン(0.017mL,0.18mmol)を、DMSO(4mL)中のtert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.1g,0.18mmol,実施例1b)に加えた。この溶液を、マイクロウェーブ反応器中、80℃で1時間加熱した。HCl(2M水溶液,1.5mL)を加え、そしてこの反応物を開放容器中、76℃で30分間撹拌した。この反応物を冷却せしめ、そしてDMSOをこの溶液に加えた。この生成物を分取HPLCによって精製すると、N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(0.017g,24%)が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 - 2.60 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 7.36 (t, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 3 H) 7.64 (d, 2 H) 7.80 (d, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 385/383
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 - 2.60 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 7.36 (t, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 3 H) 7.64 (d, 2 H) 7.80 (d, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 385/383
実施例4
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
トリエチルアミン(0.022mL,0.16mmol)を、DMF(1mL)及びジオキサン(1mL)中のN2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(0.06g,0.16mmol,実施例3)に加えた。ヨードメタン(0.031g,0.22mmol)を加え、そしてこの反応物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をDMSO中に再び溶解した。この粗生成物を分取HPLCによって精製すると、6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(0.014g,23%)が得られた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 2.83 (d, 2 H) 2.88 (d, 2 H) 3.55 (s,
2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.50 (d, 2 H) 7.58 (d, 2 H) 7.68 (d, 2 H) 8.19 (s, 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 2.83 (d, 2 H) 2.88 (d, 2 H) 3.55 (s,
2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.50 (d, 2 H) 7.58 (d, 2 H) 7.68 (d, 2 H) 8.19 (s, 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
実施例5
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
塩化水素(2mL,0.20mmol,2M水溶液)を、MeOH(5mL)中のtert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート(0.1g,0.20mmol,実施例5a)の溶液に加え、そして開放反応容器中、1時間76℃に加熱した。残存している溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をDMSO中に再び溶解し、そして分取HPLCによって精製すると、N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(38mg,47.5%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (t, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 4.65 (d, 2 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 4 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 (d,
2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (t, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 4.65 (d, 2 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 4 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 (d,
2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)
実施例5a
tert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート
ベンジルアミン(0.030g,0.28mmol)を、ジオキサン(10mL)及びDMF(0.5mL)中のtert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート(0.15g,0.28mmol,実施例5b)に加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、EtOAc中に再び溶解し、飽和NaHCO3水溶液及びH2Oで洗浄した。この有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮すると、tert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート(0.120g,87%)が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 499/497
tert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 499/497
実施例5b
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート
1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.698g,1.95mmol)を、DCM(30mL)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート(0.8g,1.95mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.292mL,1.95mmol)に加えた。4−ジメチルアミノピリジン(0.024g,0.20mmol)を加え、そしてこの溶液を、で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をDCM中に溶解し、そしてH2Oで洗浄した。この有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮した。粗混合物をエタノール中に溶解し、数滴の水を添加すると沈殿が生じ、tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート(0.850g,80%)が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 542/540
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 542/540
実施例5c
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート
ナトリウムエトキシド(0.476g,7.00mmol)を、エタノール(10mL)中の1−tert−ブチル 4−エチル 3−オキソピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(1.899g,7.00mmol,実施例1d)及び1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)グアニジン(1.415g,7.00mmol,実施例1e)に加えた。反応バイアルを、マイクロウェーブ反応器中、100℃で15分間加熱した。この懸濁液をエタノール(5ml)で希釈し、そして沈殿した粗生成物を、ろ別し、そして冷エタノールで洗浄すると、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート(1.200g,41.9%)が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 410/408
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 410/408
実施例5d
1−tert−ブチル 4−エチル 3−オキソピペリジン−1,4−ジカルボキシラート
二炭酸ジ−tert−ブチル(3.19g,14.60mmol)を、氷浴で冷却したDCM(50mL)中のエチル 3−オキソピペリジン−4−カルボキシラート(2.5g,14.60mmol)及びトリエチルアミン(2.030mL,14.60mmol)の溶液に加えた。一つのDMAP結晶を加え、そしてこの懸濁液を15分間撹拌した。この溶液を、氷上に注ぎ、そしてHCl(2M,水溶液)で中和した。この有機層を、HCl(0.1M)、H2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮すると、1−tert−ブチル 4−エチル 3−オキソピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(2.60g,65.6%)が得られた。
MS (ESI-) m/z 270
1−tert−ブチル 4−エチル 3−オキソピペリジン−1,4−ジカルボキシラート
MS (ESI-) m/z 270
実施例6
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
塩酸(2M水溶液,2ml)を、MeOH(4mL)中のtert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.15g,0.30mmol,実施例6a)の溶液に加えた。この反応物を開放反応容器中、1時間76℃に加熱し、それを冷却すると生成物が溶液から沈殿として生じた。この粗生成物をろ別し、水で洗浄した。この粗製の塩は水中に溶解され、そして飽和NaHCO3を加えると沈殿した。この生成物をろ別し、そして分取HPLCによって精製すると、N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(0.090g,75%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (t, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.64
(d, 2 H) 7.14 (t, 1 H) 7.21 (t, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 (d, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H)
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (t, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.64
(d, 2 H) 7.14 (t, 1 H) 7.21 (t, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 (d, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H)
実施例6a
tert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
ベンジルアミン(0.061mL,0.55mmol)を、ジオキサン(4mL)中のtert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.3g,0.55mmol,実施例3c)に加え、そしてこの反応混合物を25℃で終夜撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの反応混合物をDCMに再び溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮すると、tert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.238g,86%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 499/497
tert−ブチル 4−(ベンジルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 499/497
実施例7
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
アニリン(0.032g,0.34mmol)を、DMF(2mL)中のtert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.2g,0.34mmol,実施例7a)の溶液に加えた。この溶液を70℃で1時間撹拌した。HCl 2M水溶液(2ml)を加え、そしてこの溶液を1時間76℃に加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして分取HPLCで精製すると、N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(0.060g,41.0%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 428/426
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.56 (t, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.61 (d, 1 H) 7.65 (d, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H)
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 428/426
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.56 (t, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.61 (d, 1 H) 7.65 (d, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H)
実施例7a
tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
DCM(20mL)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.5g,1.10mmol,実施例7b)、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.395g,1.10mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.165ml,1.10mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.013g,0.11mmol)を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてDCM/MeOH(9/1)を用いるシリカゲルカラムで精製した。画分を集めプールし、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.400g,61.9%)が得られた。
MS (ESI+) m/z 585
tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI+) m/z 585
実施例7b
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
マイクロウェーブバイアル中、1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(0.577g,2.24mmol,実施例7c)、ナトリウムエトキシド(0.153g,2.24mmol)、及び1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(0.55g,2.24mmol)をエタノール(10mL)中に加えると、懸濁液が生じた。この反応物を、マイクロウェーブオーブン中、100℃で20分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、最少量のEtOHに溶解し、そして数滴の水を加えると、生成物が沈殿した。この沈殿した生成物をろ過し、そして乾燥すると、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.400g,39.4%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 453/450
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 453/450
実施例7c
1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
エタノール(20mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリン・塩酸塩(3g,12.52mmol)、シアナミド(cyanamide)(0.684g,16.27mmol)及び塩酸(1.564mL,18.77mmol)を終夜加熱・還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その後この結果生じた混合物を水(60mL)中の炭酸カリウム(1.730g,12.52mmol)の溶液に注ぎ、そして終夜冷蔵庫の中に放置した。形成された炭酸塩をろ別し、真空オーブン中で終夜乾燥した。この固形物をDCMで数回洗浄し、乾燥し、そして次の工程でそのまま使用した。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 246/244
1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 246/244
実施例7d
3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン
10%Pd/Cを、酢酸エチル(20mL)中の1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール(616mg,2.6mmol,実施例7e)の溶液に加えた。この結果生じた混合物を、水素雰囲気下、35psi、室温で終夜振とうした。この混合物を、セライトパッドろ過し、そして酢酸エチル(2×15mL)で洗浄した。このろ液を、10mLまで濃縮し、そしてエーテル(50mL)で希釈した。ジオキサン(2mL)中の2M HClを、この結果生じた溶液に0℃で撹拌しながら加え、そして室温で更に1時間撹拌を継続した。分離された固形物をろ過し、エーテル(3×15mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥すると、HCl塩として表題化合物が生じた(603mg,95%)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H), 6.91 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.44 - 7.67 (m, 2 H), 9.10 (d, 1 H),
分子式: C11H13N3O.1.8 HCl
元素分析: 実測値 C48.99, H5.86, N 15.27;計算値 C 49.14, H 5.55, N 15.63
MS m/z [M + H] 204
3−メトキシ−4−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニルアミン
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H), 6.91 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.44 - 7.67 (m, 2 H), 9.10 (d, 1 H),
分子式: C11H13N3O.1.8 HCl
元素分析: 実測値 C48.99, H5.86, N 15.27;計算値 C 49.14, H 5.55, N 15.63
MS m/z [M + H] 204
実施例7e
1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール及び1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール
DMF(15mL)中の4−メチルイミダゾール(500mg,6mmol)、2−フルオロ−5−ニトロアニソール(1.02g,5.9mmol)及び炭酸カリウム(1.68g,12mmol)の混合物を、密封管中、85℃で終夜加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルが入っている丸底フラスコ中に移し、そして高真空のもとで5mL量まで濃縮した。残留物を水中に懸濁し、そしてジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を集め、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮すると、橙色の固形物が得られた。この固形物を、ジクロロメタン(10mL)中に溶解し、この溶液が少し混濁してくるまでヘキサンで希釈した。この混濁した溶液を室温で放置した。分離した橙色の固形物をろ過し、ヘキサンで洗浄すると、1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール及び1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール(577mg,43%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.21 (s, 1 H)
7.62 (d, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H)
1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1H−イミダゾール及び1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.21 (s, 1 H)
7.62 (d, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H)
実施例8
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
酢酸(0.803μL,0.01mmol)を、MeOH(5mL)中のN2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例7,0.03g,0.07mmol)及び2−ヒドロキシアセトアルデヒド(4.21mg,0.07mmol)の溶液に加えた。この反応混合物を10分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(4.41mg,0.07mmol)を加えた。この反応物を更に15分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、MeOH/DMSO中に溶解し、そして分取HPLCによって精製すると、2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(0.018g,53.5%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 472/470
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.64 (t, 2 H) 2.68 (t, 2 H) 2.76 (t, 2 H) 3.45 (s, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 3.64 (q, 2 H) 4.51 (t, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.68 (br. s., 1 H) 8.25 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 472/470
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.64 (t, 2 H) 2.68 (t, 2 H) 2.76 (t, 2 H) 3.45 (s, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 3.64 (q, 2 H) 4.51 (t, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.68 (br. s., 1 H) 8.25 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)
実施例9
(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
(S)−インドリン−2−イルメタノール(25.5mg,0.17mmol)を、DMSO(1mL)中の6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(80mg,0.17mmol,実施例9a)の溶液に加えた。この反応物を、2時間80℃に加熱した。この溶液を冷却せしめ、ろ過し、そしてこの生成物を分取HPLCで精製すると、(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール(22.00mg,27.6%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 468/466
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.66 (s, 1 H) 2.80 - 2.87 (m, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 2.98 (t, 2 H) 3.13 (dd, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.42 (d, 1 H) 3.65 (dd, 1 H) 3.82 (dd, 1 H) 4.73 - 4.80 (m, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 6.85 (t, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.78 - 7.89 (m, 2 H)
(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 468/466
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.66 (s, 1 H) 2.80 - 2.87 (m, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 2.98 (t, 2 H) 3.13 (dd, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.42 (d, 1 H) 3.65 (dd, 1 H) 3.82 (dd, 1 H) 4.73 - 4.80 (m, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 6.85 (t, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.78 - 7.89 (m, 2 H)
実施例9a
6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート
DCM(10mL)中の6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(0.4g,1.19mmol,実施例9b)、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.425g,1.19mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.179mL,1.19mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.015g,0.12mmol)を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗製物を最少量のEtOH中に溶解し、数滴の水を加えると所望の生成物が沈殿した。この沈殿物を、ろ過し、そして氷冷却エタノールで注意深く洗浄すると、6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(0.500g,90%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 469/467
6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 469/467
実施例9b
6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
MeOH(25mL)中の2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(1.4g,4.34mmol、実施例9c)、ホルムアルデヒド(0.423g,5.21mmol)及び酢酸(0.025mL,0.43mmol)の懸濁液を、10分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(0.273g,4.34mmol)を加え、そしてこの反応物を、更に10分間撹拌し、その後、水(2mL)を加えた。溶媒を蒸発させ、そしてEtOAc(2mL)を加え、引き続いて炭酸カリウム溶液(飽和水溶液,1mL)を添加した。この溶液を撹拌し、形成された沈殿物をろ別すると、6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(0.500g,34.2%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 337/335
6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 337/335
実施例9c
2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(2.3g,5.44mmol,実施例9d)を、エタノール(20mL)中の塩化水素(10mL,5.44mmol)の溶液に加えた。この溶液を75℃で30分間撹拌し、EtOHを蒸発させた。この溶液を、炭酸カリウムで塩基性にし、そしてEtOAc(20mL)を加えた。10分間撹拌後、沈殿した生成物をろ別し、そして乾燥すると、2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール(1.300g,74.1%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 323/321
2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−オール
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 323/321
実施例9d
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(1.4g,6.50mmol,実施例9e)、1−tert−ブチル−3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(1.673g,6.50mmol)及びナトリウムエトキシド(0.443g,6.50mmol)を、マイクロウェーブバイアル中に入れ、そしてエタノール(1mL)を加えた。このバイアルを、マイクロウェーブオーブン中、100℃で20分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗製物をEtOAc中に溶解した。この有機溶液を飽和NaHCO3及びH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、tert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(2.300g,84%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 423/421
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 423/421
実施例9e
1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
エタノール(25mL)中の4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリン(2g,11.55mmol)の溶液に、シアナミド(0.728g,17.32mmol)及び塩酸(1.422mL,17.32mmol)を加えた。この反応混合物を4時間還流した。塩酸(1.422ml,17.32mmol)を更に1当量加えると、沈殿が生じた。沈殿した生成物をろ別し、そしてDCMで洗浄すると、1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(1.600g,64.4%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 216/214
1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 216/214
実施例10
N4−((2R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
エキソ−2−アミノノルボルナン(20.24μl,0.17mmol)を、DCM(10mL)中の6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(80mg,0.17mmol,実施例9a)の溶液に加えた。この反応物を、35℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗混合物をMeOH/DMSO中に溶解し、そして分取HPLCで精製するとN4−((2R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(40.0mg,47.8%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 430/428
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 1 H) 1.10 - 1.19 (m, 1 H) 1.26 - 1.34 (m, 1 H) 1.45 (t, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.64 (d, 2 H) 2.24 (s, 4 H) 2.29 (d,
1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.58 (br. s., 4 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.85 (q, 1 H) 6.02 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 3 H) 7.95 (d, 2 H) 9.19 (s, 1 H)
N4−((2R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 430/428
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 1 H) 1.10 - 1.19 (m, 1 H) 1.26 - 1.34 (m, 1 H) 1.45 (t, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.64 (d, 2 H) 2.24 (s, 4 H) 2.29 (d,
1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.58 (br. s., 4 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.85 (q, 1 H) 6.02 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 3 H) 7.95 (d, 2 H) 9.19 (s, 1 H)
実施例11
N4−シクロヘキシル−N4,6−ジメチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N−メチルシクロヘキサンアミン(9.67mg,0.09mmol)を、DMSO(1mL)中の6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(40mg,0.09mmol,実施例9a)の溶液に加え、そしてこの反応物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を冷却せしめ、ろ過し、そしてこの生成物を分取HPLCで精製すると、N4−シクロヘキシル−N4,6−ジメチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(22.00mg,59.7%)が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 432/430
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 1 H) 1.35 (q, 2 H) 1.51 - 1.66 (m, 3 H) 1.70 - 1.84 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 2 H) 2.69 (t, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25 (d, 2 H) 7.88 (d, 2 H) 9.28 (s, 1 H)
N4−シクロヘキシル−N4,6−ジメチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 432/430
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 1 H) 1.35 (q, 2 H) 1.51 - 1.66 (m, 3 H) 1.70 - 1.84 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 2 H) 2.69 (t, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25 (d, 2 H) 7.88 (d, 2 H) 9.28 (s, 1 H)
実施例12
4−(ベンジルオキシ)−N−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
THF(5mL)中のtert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.2g,0.49mmol,実施例3d)、フェニルメタノール(0.063ml,0.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.160g,0.61mmol)を、10分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.119mL,0.61mmol)を加え、そしてこの反応物を50℃で終夜撹拌した。HCl(2M水溶液,2mL)を加え、そしてこの溶液を1時間75℃に加熱し、THFを蒸発させた。残存している溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、MeOH/DMSO中に溶解し、そして分取HPLCで精製すると、4−(ベンジルオキシ)−N−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(0.089g,39.7%)が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.61 (m, 2 H) 2.94 - 3.02 (m, 2 H) 3.65 (br. s., 2 H) 5.47 (s, 2 H) 7.33 (t, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.47 (d, 2 H) 7.52 (s, 1
H) 7.60 (d, 2 H) 7.82 (d, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.61 (br. s., 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 400/398
4−(ベンジルオキシ)−N−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.61 (m, 2 H) 2.94 - 3.02 (m, 2 H) 3.65 (br. s., 2 H) 5.47 (s, 2 H) 7.33 (t, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.47 (d, 2 H) 7.52 (s, 1
H) 7.60 (d, 2 H) 7.82 (d, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.61 (br. s., 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 400/398
実施例13
(R)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
DMSO(3mL)中の6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(65mg,0.14mmol,実施例9a)及び(R)−インドリン−2−イルメタノール(20.70mg,0.14mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、2時間80℃に加熱した。この反応混合物をろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(R)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール(31.0mg,47.8%)が生じた。
HPLC, MS検出: (ESI) (M+1) m/z 468.3;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 2.97 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 (d, 1 H) 3.15 - 3.21 (m,
1 H) 3.35 (dd, 1 H) 3.65 (dd, 1 H) 3.77 (dd, 1 H) 4.68 (tt, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 6.90 (t, 1 H) 6.99 (d, 2 H) 7.12 (t, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 4 H) 7.70 (d, 2 H)
(R)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
HPLC, MS検出: (ESI) (M+1) m/z 468.3;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 2.97 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 (d, 1 H) 3.15 - 3.21 (m,
1 H) 3.35 (dd, 1 H) 3.65 (dd, 1 H) 3.77 (dd, 1 H) 4.68 (tt, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 6.90 (t, 1 H) 6.99 (d, 2 H) 7.12 (t, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 4 H) 7.70 (d, 2 H)
実施例14
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(25mg,0.06mmol,実施例1)を、メタノール(1mL)中に溶解した。酢酸(0.013mL,0.23mmol)及びプロピオンアルデヒド(4.25μL,0.06mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で10分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(3.67mg,0.06mmol)を加え、15分後、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(6.3mg,22.95%)が生じた。
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 471;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H) 1.33 (br. s., 2 H) 2.04 (s, 1 H) 2.19 (br. s., 2 H) 2.60 (br. s., 2 H) 2.65 (br. s., 2 H) 2.87 (br. s., 2 H) 3.75 (t, 2 H) 4.18 (t, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.22 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.69 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 471;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H) 1.33 (br. s., 2 H) 2.04 (s, 1 H) 2.19 (br. s., 2 H) 2.60 (br. s., 2 H) 2.65 (br. s., 2 H) 2.87 (br. s., 2 H) 3.75 (t, 2 H) 4.18 (t, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.22 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.69 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
実施例15
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(85mg,0.20mmol,実施例1)を、DMF(0.5mL)及びジクロロメタン(4mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.028mL,0.20mmol)、引き続いてプロピオニルクロリド(0.021mL,0.24mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン(8.0mg,8.32%)が生じた。
MS m/z (ES+),(M+H)+ = 485;
回転異性体(rotamers)の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (t) 1.10 (t) 1.94 (t) 2.12 (s) 2.31
(q) 2.73 - 2.86 (m) 3.53 (s) 3.59 (t) 3.68 (s) 3.71 (t) 3.77 (dt) 4.20 (dt) 7.20 - 7.26 (m) 7.28 (s) 7.36 - 7.47 (m) 7.60 - 7.66 (m) 7.68 - 7.73 (m) 7.90 (s))
スペクトルの全プロトン数(Total no of protons in spectrum):28
メジャー:マイナー比:1.2:1.5
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン
MS m/z (ES+),(M+H)+ = 485;
回転異性体(rotamers)の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (t) 1.10 (t) 1.94 (t) 2.12 (s) 2.31
(q) 2.73 - 2.86 (m) 3.53 (s) 3.59 (t) 3.68 (s) 3.71 (t) 3.77 (dt) 4.20 (dt) 7.20 - 7.26 (m) 7.28 (s) 7.36 - 7.47 (m) 7.60 - 7.66 (m) 7.68 - 7.73 (m) 7.90 (s))
スペクトルの全プロトン数(Total no of protons in spectrum):28
メジャー:マイナー比:1.2:1.5
実施例16
シクロプロピル(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)メタノン
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(50mg,0.12mmol,実施例1)を、DMF(3mL)中に溶解した。シクロプロパンカルボニルクロリド(10.59μL,0.12mmol)を加え、そしてこの反応物を室温で4時間撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリドを更に追加した当量を加え、そしてこの反応物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、シクロプロピル(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)メタノンが生じた(1.8mg,2.96%)。
回転異性体の混合物:
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 497;
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (d, 1 H) 0.74 (d, 1 H) 0.87 (br. s., 1 H) 0.92 (br. s., 1 H) 2.12 (s, 2 H) 2.78 (br. s., 1 H) 2.89 (t, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 5 H) 4.15 - 4.26 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
スペクトルの全プロトン数:26
メジャー:マイナー比:1.3:1
シクロプロピル(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)メタノン
回転異性体の混合物:
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 497;
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (d, 1 H) 0.74 (d, 1 H) 0.87 (br. s., 1 H) 0.92 (br. s., 1 H) 2.12 (s, 2 H) 2.78 (br. s., 1 H) 2.89 (t, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 5 H) 4.15 - 4.26 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
スペクトルの全プロトン数:26
メジャー:マイナー比:1.3:1
実施例17
2−(ジメチルアミノ)−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(100mg,0.23mmol,実施例1)を、メタノール(0.5mL)及びジクロロメタン(5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.033mL,0.23mmol)、引き続いてジメチルアミノアセチルクロリド・塩酸塩(43.4mg,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、2−(ジメチルアミノ)−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(27.3mg,20.39%)が生じた。
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 514.3;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.09 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.77 (t, 1 H) 2.84 (t, 1 H) 2.91 (s, 1 H) 3.12 (s, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 4 H) 3.75 (t, 1 H) 3.80 (t, 1 H) 4.19 (ddd, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.39 (ddd, 2 H) 7.61 (d, 2 H) 7.71 (dd, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
2−(ジメチルアミノ)−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 514.3;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.09 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.77 (t, 1 H) 2.84 (t, 1 H) 2.91 (s, 1 H) 3.12 (s, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 4 H) 3.75 (t, 1 H) 3.80 (t, 1 H) 4.19 (ddd, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.39 (ddd, 2 H) 7.61 (d, 2 H) 7.71 (dd, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
実施例18
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシエタノン
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(40mg,0.09mmol,実施例1)を、メタノール(0.5mL)及びジクロロメタン(3mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.013mL,0.09mmol)、引き続いてメトキシアセチルクロリド(8.55μL,0.09mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシエタノン(8.4mg,16.96%)が生じた。
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 501;
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.77 - 2.89 (m) 3.27 (s, H) 3.37 (s) 3.57 (s) 3.62 (t) 3.66 (s) 3.70 - 3.82 (m) 4.06 (s) 4.16 - 4.24 (m) 7.17 - 7.32 (m, 溶媒シグナルと一部オーバーラップする) 7.41 (m) 7.63 (d, H) 7.67 - 7.73 (m) 7.81 (m) 7.90 (s).
スペクトルの全プロトン数:27
回転異性体1:回転異性体2比:1:1
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシエタノン
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 501;
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.77 - 2.89 (m) 3.27 (s, H) 3.37 (s) 3.57 (s) 3.62 (t) 3.66 (s) 3.70 - 3.82 (m) 4.06 (s) 4.16 - 4.24 (m) 7.17 - 7.32 (m, 溶媒シグナルと一部オーバーラップする) 7.41 (m) 7.63 (d, H) 7.67 - 7.73 (m) 7.81 (m) 7.90 (s).
スペクトルの全プロトン数:27
回転異性体1:回転異性体2比:1:1
実施例19
2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(100mg,0.23mmol,実施例1)を、DMF(5mL)中に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(0.081mL,0.47mmol)、引き続いて、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(115mg,0.30mmol)及びグリコール酸(0.025mL,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物をDMF及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCで精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、そして週末にわたって凍結乾燥すると、2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(21.0mg,18.49%)が生じた。
MS m/z (ES-) 485.2 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.82 (ddd, 2 H) 3.33 (s, 1
H) 3.43 (t, 1 H) 3.71 (d, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 3 H) 4.15 (s, 1 H) 4.19 (dt, 2 H) 7.23 (t, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 2 H)
2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS m/z (ES-) 485.2 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.82 (ddd, 2 H) 3.33 (s, 1
H) 3.43 (t, 1 H) 3.71 (d, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 3 H) 4.15 (s, 1 H) 4.19 (dt, 2 H) 7.23 (t, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 2 H)
実施例20
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(100mg,0.23mmol,実施例1)をDMF(5mL)中に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(0.081mL,0.47mmol)、引き続いてO−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(115mg,0.30mmol)及びL−乳酸(21.02mg,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をMeOH及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン(30.0mg,26%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 501.3
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 (d, 2 H) 1.30 (d, 1 H) 2.12 (s, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 2 H) 3.37 (d, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.70 (d, 1 H) 3.76 (ddd, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31 (t, 1 H) 7.39 (t, 1 H) 7.45 (t, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 7.71 (dd, 2 H) 7.79 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン
MS (ESI) (M+1) m/z 501.3
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 (d, 2 H) 1.30 (d, 1 H) 2.12 (s, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 2 H) 3.37 (d, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.70 (d, 1 H) 3.76 (ddd, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31 (t, 1 H) 7.39 (t, 1 H) 7.45 (t, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 7.71 (dd, 2 H) 7.79 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
実施例21
2−((6−(メチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(40mg,0.09mmol,実施例1)を、メタノール(0.5mL)及びジクロロメタン(3mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.013mL,0.09mmol)及びメタンスルホニルクロリド(7.23μL,0.09mmol)を加え、そしてこの反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を、数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、2−((6−(メチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(5.2mg,10.15%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 507
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.91 (t, 2 H) 3.31 (s, 2 H) 3.42 (t, 2 H) 3.77 (t, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 7.22 (d, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.64 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
2−((6−(メチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
MS (ESI) (M+1) m/z 507
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.91 (t, 2 H) 3.31 (s, 2 H) 3.42 (t, 2 H) 3.77 (t, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 7.22 (d, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.64 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
実施例22
2−((6−(エチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(100mg,0.23mmol,実施例1)を、MeOH(0.5mL)及びジクロロメタン(5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.033mL,0.23mmol)、引き続いてエタンスルホニルクロリド(0.022mL,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、分取HPLCによって精製すると、2−((6−(エチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(22.0mg,18.11%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 521;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (t, 3 H) 2.75 (q, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 3.76 (t, 2 H) 4.19 (t, 2 H) 7.21 (d, 2 H) 7.28 (s, 2 H) 7.40 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H)
2−((6−(エチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
MS (ESI) (M+1) m/z 521;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (t, 3 H) 2.75 (q, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 3.76 (t, 2 H) 4.19 (t, 2 H) 7.21 (d, 2 H) 7.28 (s, 2 H) 7.40 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H)
実施例23
メチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(80mg,0.19mmol,実施例1)を、DMF(5mL)中に溶解した。メチルクロロホルマート(0.014mL,0.19mmol)を加え、そしてこの反応物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そしてHPLCによって精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、そして終夜凍結乾燥すると、メチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(28.0mg,30.8%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 487;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 1 H) 2.82 (t, 2 H) 3.53 (br. s., 2 H) 3.59 (br. s., 3 H) 3.65 (br. s., 2 H) 3.74 - 3.81 (m, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 (s, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.67 (m, 4 H) 7.90 (s, 1 H)
メチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI) (M+1) m/z 487;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 1 H) 2.82 (t, 2 H) 3.53 (br. s., 2 H) 3.59 (br. s., 3 H) 3.65 (br. s., 2 H) 3.74 - 3.81 (m, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 (s, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.67 (m, 4 H) 7.90 (s, 1 H)
実施例24
エチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾ
ール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(100mg,0.23mmol,実施例1)を、MeOH(0.5mL)及びジクロロメタン(5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.033mL,0.23mmol)、引き続いて、エチルカルボノクロリデート(ethyl carbonochloridate)(0.022mL,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、エチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(28.0mg,24%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 501;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (br. s., 3 H) 2.13 (s, 1 H) 2.77 (t, 2 H) 3.46 - 3.65 (m, 4 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.05 (d, 2 H) 4.18 (br. s., 2 H) 7.20 (d, 3 H) 7.39 (br. s., 2 H) 7.62 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
エチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾ
ール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI) (M+1) m/z 501;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (br. s., 3 H) 2.13 (s, 1 H) 2.77 (t, 2 H) 3.46 - 3.65 (m, 4 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.05 (d, 2 H) 4.18 (br. s., 2 H) 7.20 (d, 3 H) 7.39 (br. s., 2 H) 7.62 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
実施例25
4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキサミド
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(50mg,0.12mmol,実施例1)をジクロロメタン(5mL)及びメタノール(1mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.016mL,0.12mmol)、引き続いてジメチルカルバミルクロリド(10.72μL,0.12mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そしてHPLCによって精製すると、4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキサミド(19.0mg,33%)が生じた。
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 500;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.69 (s, 6 H) 2.85 (t, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 3.38 (t, 2 H) 3.77 (t, 2 H) 4.21 (t, 2 H) 7.22 (d, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.40 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキサミド
HPLC,MS検出: (ESI) (M+1) m/z 500;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.69 (s, 6 H) 2.85 (t, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 3.38 (t, 2 H) 3.77 (t, 2 H) 4.21 (t, 2 H) 7.22 (d, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.40 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
実施例26
1−(4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol)を、ライブラリープレート(library plate)に分配した。シクロヘキサンアミン(6.94mg,0.07mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で終夜撹拌し、その後これをろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(11.2mg,36%)が得られた。
MS m/z (ES-),(M-H)- = 431.2
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.35 (m), 1.40 - 1.53 (m), 1.70 - 1.91 (m), 2.09 - 2.18 (m), 2.20 - 2.27 (m) 2.68 - 2.82 (m), 3.69 - 3.78 (m), 3.84 - 3.92 (m), 3.98 - 4-12 (m), 4.15 - 4.25 (m), 4.34 (s), 7.27 - 7.29 (m), 7.56 - 7.62 (m), 7.70 - 7.72 (m), 7.89 (s)
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:0.7:0.4
1−(4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol)を、ライブラリープレート(library plate)に分配した。シクロヘキサンアミン(6.94mg,0.07mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で終夜撹拌し、その後これをろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(11.2mg,36%)が得られた。
MS m/z (ES-),(M-H)- = 431.2
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.35 (m), 1.40 - 1.53 (m), 1.70 - 1.91 (m), 2.09 - 2.18 (m), 2.20 - 2.27 (m) 2.68 - 2.82 (m), 3.69 - 3.78 (m), 3.84 - 3.92 (m), 3.98 - 4-12 (m), 4.15 - 4.25 (m), 4.34 (s), 7.27 - 7.29 (m), 7.56 - 7.62 (m), 7.70 - 7.72 (m), 7.89 (s)
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:0.7:0.4
実施例26a
6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート
1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(2.9g,8.25mmol)をジクロロメタン(50mL)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.232mL,8.25mmol)中に溶解した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(3.24g,9.08mmol)、引き続いて4−ジメチルアミノピリジン(1.01mg,8.25μmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物をエタノール中に溶解させた。水を生成物が沈殿するまで加えた。得られた固形物をろ過し、そして真空オーブン中、40℃で終夜乾燥すると、6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(0.720g,18%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 484.2
6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI) (M+1) m/z 484.2
実施例26b
1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
エタノール(15mL)中の1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)グアニジン(2.7g,13.35mmol)、メチル 1−アセチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシラート(2.66g,13.35mmol)及びナトリウムエトキシド(0.946g,13.35mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、100℃で15分間加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そして水を加えた。得られた固形物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(2.90g,61.8%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 352.2
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.90 (s, 7 H) 2.20 (d, 3 H) 2.63 (t, 1 H) 2.72 (t,
1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 4.41 (d, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.64
(dd, 2 H) 7.75 - 7.85 (m, 4 H) 8.20 (d, 1 H) 8.28 (s, 1 H)
1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ESI) (M+1) m/z 352.2
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.90 (s, 7 H) 2.20 (d, 3 H) 2.63 (t, 1 H) 2.72 (t,
1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 4.41 (d, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.64
(dd, 2 H) 7.75 - 7.85 (m, 4 H) 8.20 (d, 1 H) 8.28 (s, 1 H)
実施例26c
メチル 1−アセチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシラート
メチル 4−オキソ−3−ピペリジンカルボキシラート・塩酸塩(10g,51.65mmol)を、ジクロロメタン(130mL)中に溶解した。トリエチルアミン(7.20mL,51.65mmol)、引き続いて無水酢酸(4.87mL,51.65mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、メチル 1−アセチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシラート(6.10g,59.3%)が得られ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+1) m/z 200.1
メチル 1−アセチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシラート
MS (ESI) (M+1) m/z 200.1
実施例27
(S)−1−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレート中に分配した。(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(7.08mg,0.07mmol)を、このプレートに加え、80℃で終夜振とうしたままにしておき、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(S)−1−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(12.7mg,40.4%)が得られた。
MS m/z (ES-) 433 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (ddd, 1 H) 1.76 - 2.00 (m, 4 H) 2.11 (s, 3
H) 2.64 - 2.67 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 3 H) 3.58 - 3.74 (m, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 2 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.56 (dd, 2 H) 7.88 (d, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.19 - 9.28 (m, 1 H)
(S)−1−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレート中に分配した。(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(7.08mg,0.07mmol)を、このプレートに加え、80℃で終夜振とうしたままにしておき、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(S)−1−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(12.7mg,40.4%)が得られた。
MS m/z (ES-) 433 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (ddd, 1 H) 1.76 - 2.00 (m, 4 H) 2.11 (s, 3
H) 2.64 - 2.67 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 3 H) 3.58 - 3.74 (m, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 2 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.56 (dd, 2 H) 7.88 (d, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.19 - 9.28 (m, 1 H)
実施例28
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(30mg,0.07mmol,実施例26a)を、ジクロロメタン(1mL)及びTHF(1mL)中に溶解した。無水酢酸(6.61μL,0.07mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(5.9mg,17.91%)が生じた。MS (ESI) (M+1) m/z 471
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.75 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.12 (s, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 2.88 (t, 1 H) 3.52 (s, 1 H) 3.59 (t, 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.70 (t, 1 H) 3.79 (ddd, 2 H) 4.21 (ddd, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.91 (s, 1 H)
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.75 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.12 (s, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 2.88 (t, 1 H) 3.52 (s, 1 H) 3.59 (t, 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.70 (t, 1 H) 3.79 (ddd, 2 H) 4.21 (ddd, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.91 (s, 1 H)
実施例29
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。(3−アミノフェニル)メタノール(8.62mg,0.07mmol)を、ロートに加えて、このプレートを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後これをろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(7.2mg,22%)が得られた。
MS (ESI) (M+1) m/z 457
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10-2.20 (m), 2.57 - 2.65 (m), 3.70-3.80 (q), 4.48 - 4.54 (m), 5.18 - 5.26 (m), 7.05-7.13 (m), 7.29-7.38 (m), 7.45 - 7.60 (m),
7.50 - 7.81 (m), 8.14 (s, 1 H), 8.41-8.61 (m), 9.10 - 9.18 (m)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比=1:0.7
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。(3−アミノフェニル)メタノール(8.62mg,0.07mmol)を、ロートに加えて、このプレートを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後これをろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(7.2mg,22%)が得られた。
MS (ESI) (M+1) m/z 457
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10-2.20 (m), 2.57 - 2.65 (m), 3.70-3.80 (q), 4.48 - 4.54 (m), 5.18 - 5.26 (m), 7.05-7.13 (m), 7.29-7.38 (m), 7.45 - 7.60 (m),
7.50 - 7.81 (m), 8.14 (s, 1 H), 8.41-8.61 (m), 9.10 - 9.18 (m)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比=1:0.7
実施例30
(S)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)(1mL)をライブラリープレートに分配した。(S)−インドリン−2−イルメタノール(10.44mg,0.07mmol)を加え、これを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(11.5mg,24%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 483
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 (s), 2.14 (s), 2.81 - 3.07 (m), 3.30 - 3.46 (m), 3.62 - 4.00 (m), 4.02 - 4.42 (m), 4.67 - 4.81 (m), 6.49 - 6.61 (m), 6.86 - 7.00 (m), 7.07 - 7.17 (m), 7.20 - 7.24 (m), 7.27 - 7.30 (m), 7.58 - 7.69 (m), 7.89 (s)
スペクトルの全プロトン数:26
メジャー:マイナー比:1:0.6
(S)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)(1mL)をライブラリープレートに分配した。(S)−インドリン−2−イルメタノール(10.44mg,0.07mmol)を加え、これを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(11.5mg,24%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 483
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 (s), 2.14 (s), 2.81 - 3.07 (m), 3.30 - 3.46 (m), 3.62 - 4.00 (m), 4.02 - 4.42 (m), 4.67 - 4.81 (m), 6.49 - 6.61 (m), 6.86 - 7.00 (m), 7.07 - 7.17 (m), 7.20 - 7.24 (m), 7.27 - 7.30 (m), 7.58 - 7.69 (m), 7.89 (s)
スペクトルの全プロトン数:26
メジャー:マイナー比:1:0.6
実施例31
3−((6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。3−(シクロプロピルアミノ)プロパンニトリル(7.71mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、3−((6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル(15.5mg,48%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 444
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 (d, 2 H) 0.89 (d, 2 H) 2.07 (d, 3 H) 2.70 (t, 1 H) 2.82 (t, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.02 - 3.16 (m, 1 H) 3.73 (q, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.66 (d, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.79 (dd, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.43 (d, 1 H)
スペクトルの全プロトン数:25
メジャー:マイナー比:0.5:0.6
3−((6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。3−(シクロプロピルアミノ)プロパンニトリル(7.71mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、3−((6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル(15.5mg,48%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 444
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 (d, 2 H) 0.89 (d, 2 H) 2.07 (d, 3 H) 2.70 (t, 1 H) 2.82 (t, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.02 - 3.16 (m, 1 H) 3.73 (q, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.66 (d, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.79 (dd, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.43 (d, 1 H)
スペクトルの全プロトン数:25
メジャー:マイナー比:0.5:0.6
実施例32
1−(4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。1−(3−アミノフェニル)エタノン(−,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(16.5mg,49%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 485
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.64 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.46 (t, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.61 - 3.77 (m, 4 H) 4.53 (d, 2 H) 4.73 - 4.83 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.44 - 7.57 (m, 3 H) 7.72 (t, 2 H) 8.35 (d, 1 H) 9.36 (d, 1 H)
1−(4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。1−(3−アミノフェニル)エタノン(−,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(16.5mg,49%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 485
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.64 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.46 (t, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.61 - 3.77 (m, 4 H) 4.53 (d, 2 H) 4.73 - 4.83 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.44 - 7.57 (m, 3 H) 7.72 (t, 2 H) 8.35 (d, 1 H) 9.36 (d, 1 H)
実施例33
1−(3−(6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)を、ライブラリープレートに分配した。1−(3−アミノフェニル)エタノン(9.5mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(3−(6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)エタノン(17.5mg,49%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 469
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.20 (m) 2.54 (s) 2.56 (s) 2.60 - 2.66 (m) 2.77 (t) 3.75 (m) 4.53 (d) 7.41 - 7.49 (m) 7.50 - 7.58 (m) 7.71 (m) 7.75 (m) 8.02 (m) 8.13 (s) 8.36 (s) 9.36 - 9.45 (m)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比:1:0.4
1−(3−(6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)を、ライブラリープレートに分配した。1−(3−アミノフェニル)エタノン(9.5mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(3−(6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)エタノン(17.5mg,49%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 469
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.20 (m) 2.54 (s) 2.56 (s) 2.60 - 2.66 (m) 2.77 (t) 3.75 (m) 4.53 (d) 7.41 - 7.49 (m) 7.50 - 7.58 (m) 7.71 (m) 7.75 (m) 8.02 (m) 8.13 (s) 8.36 (s) 9.36 - 9.45 (m)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比:1:0.4
実施例34
1−(4−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノール(10.58mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(21.9mg,63%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 485
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.11 (m, 3 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.77 (t, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.55 - 3.79 (m, 4 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.61 (m,
1 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 5.51 (d, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.55 (t, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H)
1−(4−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノール(10.58mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(21.9mg,63%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 485
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.11 (m, 3 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.77 (t, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.55 - 3.79 (m, 4 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.61 (m,
1 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 5.51 (d, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.55 (t, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H)
実施例35
1−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。(1−アミノシクロペンチル)メタノール(8.06mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(8.5mg,26%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 449.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.49 (d, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 6 H) 1.91 - 2.00 (m, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 5 H) 2.61 (t, 1 H) 3.54 (d, 2 H) 3.68 (q, 3 H) 4.44 (d, 2 H) 6.12 (d, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.63 (d, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.34 - 8.38 (m, 1 H) 8.38 - 8.42 (m, 1 H)
1−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。(1−アミノシクロペンチル)メタノール(8.06mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(8.5mg,26%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 449.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.49 (d, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 6 H) 1.91 - 2.00 (m, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 5 H) 2.61 (t, 1 H) 3.54 (d, 2 H) 3.68 (q, 3 H) 4.44 (d, 2 H) 6.12 (d, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.63 (d, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.34 - 8.38 (m, 1 H) 8.38 - 8.42 (m, 1 H)
実施例36
1−(4−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。N−メチル−1−(ピリジン−3−イル)メタンアミン(8.55mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(17mg,52%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 456.3
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (s) 2.07 (s) 2.67 (t) 2.81 (t) 3.03 (s) 3.09 (s) 3.67 - 3.79 (m) 4.52 (s) 4.59 (s) 4.68 - 4.76 (m) 7.35 - 7.43 (m) 7.44 - 7.53 (m) 7.65 - 7.80 (m) 8.35 (s) 8.45 - 8.51 (m) 8.51 - 8.62 (m) 9.35 - 9.46 (m)
スペクトルの全プロトン数:25
メジャー:マイナー比:1.4:0.7
1−(4−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。N−メチル−1−(ピリジン−3−イル)メタンアミン(8.55mg,0.07mmol)を加え、そしてこれを80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、1−(4−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(17mg,52%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 456.3
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (s) 2.07 (s) 2.67 (t) 2.81 (t) 3.03 (s) 3.09 (s) 3.67 - 3.79 (m) 4.52 (s) 4.59 (s) 4.68 - 4.76 (m) 7.35 - 7.43 (m) 7.44 - 7.53 (m) 7.65 - 7.80 (m) 8.35 (s) 8.45 - 8.51 (m) 8.51 - 8.62 (m) 9.35 - 9.46 (m)
スペクトルの全プロトン数:25
メジャー:マイナー比:1.4:0.7
実施例37
(R)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(35mg,0.07mmol,実施例26a)をライブラリープレートに分配した。(R)−インドリン−2−イルメタノール(10.44mg,0.07mmol)をこれに加え、そしてこの反応混合物を80℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(R)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(12.7mg,36%)が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 483.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.96 (s, 1 H) 2.05 - 2.12 (m, 2 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 3 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 (ddd, 1 H) 4.17 (d, 1 H) 4.35 (d, 1 H) 4.50 (d, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 4.83 - 4.89 (m, 1 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 7.04 (t, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.81 - 7.89 (m, 2 H) 8.34 - 8.39 (m, 1 H)
(R)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ESI) (M+1) m/z 483.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.96 (s, 1 H) 2.05 - 2.12 (m, 2 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 3 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 (ddd, 1 H) 4.17 (d, 1 H) 4.35 (d, 1 H) 4.50 (d, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 4.83 - 4.89 (m, 1 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 7.04 (t, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.81 - 7.89 (m, 2 H) 8.34 - 8.39 (m, 1 H)
実施例38
2−((6−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(40mg,0.09mmol)を、メタノール(2mL)中に溶解した。酢酸(1.037μL,0.02mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.014mL,0.18mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後ナトリウムシアノボロヒドリド(11.39mg,0.18mmol)を加えた。20分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を数滴のDMF及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、2−((6−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(9.8mg,21%)が酢酸塩として生じた。
MS (ESI) (M+H) m/z 456;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 2.23 (br. s., 3 H) 2.70 (m, 4 H) 2.91 (br. s., 2 H) 3.74 (t, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.36 (t, 2 H) 7.44 (d, 2 H) 7.57 - 7.62 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H)
2−((6−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
MS (ESI) (M+H) m/z 456;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 2.23 (br. s., 3 H) 2.70 (m, 4 H) 2.91 (br. s., 2 H) 3.74 (t, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.36 (t, 2 H) 7.44 (d, 2 H) 7.57 - 7.62 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H)
実施例38a
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
tert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(882mg,1.63mmol)をメタノール(5mL)中に溶解した。塩酸(0.136mL,1.63mmol)を加え、そしてこの反応混合物を70℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物は、更に精製することはせず次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+H) m/z 442
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
MS (ESI) (M+H) m/z 442
実施例38b
tert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド(3mL)中のtert−ブチル 2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1g,1.80mmol)及び2−(フェニルアミノ)エタノール(0.228mL,1.80mmol)を、厚いガラス壁容器(thick wall glass)に入れ、密封し、そしてマイクロウェーブ照射のもとで、70℃で7時間加熱した。溶媒を、トルエンと一緒に蒸発させ、この粗製物をシリカゲルに注ぎ、そして溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(0−10%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)によって精製し、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、tert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.882g,90%)が生じた。
MS (ESI) (M+H) m/z 542
tert−ブチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI) (M+H) m/z 542
実施例38c
tert−ブチル 2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1g,2.37mmol)を、ジクロロメタン(25mL)中に溶解した。2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(0.360g,2.37mmol)、引き続いて、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(0.846g,2.37mmol)を加えた。ほんの少量の4−ジメチルアミノピリジンの結晶を加え、そしてこの反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール(0−10%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)によって精製し、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、tert−ブチル 2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.020g,78%)が生じた。
MS (ESI) (M+H) m/z 555
tert−ブチル 2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI) (M+H) m/z 555
実施例38d
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
DMF(5mL)、水(2.5mL)及びエタノール(0.833mL)中のtert−ブチル 2−(4−ブロモフェニルアミノ)−4−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.4g,3.32mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.691g,3.32mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、Pd−118(0.108g,0.17mmol)及び炭酸カリウム(1.837g,13.29mmol)を厚いガラス壁容器に入れ、密封し、そして110℃で20分間加熱した。この反応混合物を冷却せしめ、粗製物をセライトろ過し、そしてフィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物は、更に精製することはせずに次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+1) m/z 423
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI) (M+1) m/z 423
実施例38e
tert−ブチル 2−(4−ブロモフェニルアミノ)−4−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エタノール(8mL)中の1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(1g,3.89mmol)、1−(4−ブロモフェニル)グアニジン(0.832g,3.89mmol)及びナトリウムエトキシド(0.264g,3.89mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、15分間100℃に加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、得られた固形物をろ過し、そして冷エタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥すると、tert−ブチル 2−(4−ブロモフェニルアミノ)−4−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.45g,72%)が生じた。この化合物は精製することはせず次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+H) m/z 423
tert−ブチル 2−(4−ブロモフェニルアミノ)−4−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ESI) (M+H) m/z 423
実施例38f
1−(4−ブロモフェニル)グアニジン
塩酸(1.503mL,9.07mmol)を、エタノール(10mL)中の4−ブロモアニリン(2g,11.63mmol)及びカルボジイミド(0.538g,12.79mmol)に加え、90分加熱・還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして水(10.00mL)中の炭酸カリウム(0.964g,6.98mmol)を加えた。結晶をろ別し、そしてDCMで数回洗浄すると、表題化合物が得られた(1.9g,60%)。
MS (ES+) m/z 214 (M+H)+
1−(4−ブロモフェニル)グアニジン
MS (ES+) m/z 214 (M+H)+
実施例39
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(40mg,0.09mmol,実施例38a)を、メタノール(2mL)中に溶解した。酢酸(1.037μL,0.02mmol)、引き続いてプロピオンアルデヒド(0.013mL,0.18mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後ナトリウムシアノボロヒドリド(11.39mg,0.18mmol)を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール(7.6mg,15.4%)が酢酸塩として生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 484
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H) 1.30 - 1.40 (m, 2 H) 2.02 (s, 3 H) 2.21 - 2.28 (m, 2 H) 2.68 (s, 2 H) 2.72 (t, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.75 (t,
2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.37 (t, 2 H) 7.43 (d, 2 H) 7.57 - 7.61 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H)
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール
MS (ESI) (M+1) m/z 484
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H) 1.30 - 1.40 (m, 2 H) 2.02 (s, 3 H) 2.21 - 2.28 (m, 2 H) 2.68 (s, 2 H) 2.72 (t, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.75 (t,
2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.37 (t, 2 H) 7.43 (d, 2 H) 7.57 - 7.61 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H)
実施例41
2−(4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(75mg,0.19mmol)を、メタノール(2mL)中に溶解した。酢酸(10.83μL,0.19mmol)、引き続いてグリコアルデヒド(glycoaldehyde)(11.36mg,0.19mmol)及びナトリウムシアノボロヒドリド(11.89mg,0.19mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、2−(4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(18.10mg,19.7%)が生じた。
MS (ES+) (M+H)+ = 441.3
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.72 - 2.80 (m, 2 H) 2.89 (dd, 4 H) 3.61 (s, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 6.98 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
2−(4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) (M+H)+ = 441.3
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.72 - 2.80 (m, 2 H) 2.89 (dd, 4 H) 3.61 (s, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 6.98 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
実施例41a
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル 4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(270mg,0.54mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸(0.017mL,0.54mmol)を加え、そしてこの反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(150mg,69.6%)が生じ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS m/z (ES+),(M+H)+ = 397.2
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 2.81 (t, 2 H) 3.16 (t, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 6.98 (dd, 3 H) 7.12 (d, 2 H) 7.21 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H)
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS m/z (ES+),(M+H)+ = 397.2
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 2.81 (t, 2 H) 3.16 (t, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 6.98 (dd, 3 H) 7.12 (d, 2 H) 7.21 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H)
実施例41b
tert−ブチル 4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エタノール(5mL)中の1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(224mg,1.04mmol)、tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(330mg,1.04mmol)及びナトリウムエトキシド(70.8mg,1.04mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、1時間20分間、110℃に加熱した。この反応物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をMgSO4のもとで乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、tert−ブチル 4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(280mg,54.2%)が生じ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS m/z (ES+) 497 (M+H)+
tert−ブチル 4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS m/z (ES+) 497 (M+H)+
実施例41c
1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
4−(2−メチルイミダゾール−1−イル)フェニルアミン(10g,57.73mmol)を、エタノール(100mL)中に溶解した。硝酸(3.96mL,57.73mmol)、引き続いてシアナミド(2.427g,57.73mmol)を注意深く加えた。この反応混合物を終夜、加熱・還流した。更にシアナミド(1.942g,46.19mmol)及び硝酸(2.98mL,46.19mmol)を加え、その後この反応混合物を16時間還流した。この反応混合物を室温に達せしめ、そしてエチルエーテル(100mL)を加えた。この混合物を2時間冷却し、得られた固形物をろ別し、そしてエチルエーテルで洗浄すると、1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(9.40g,76%)が生じた。
MS m/z (ES+) 216 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 7.49 (m, 2 H) 7.60 (s, 4 H) 7.68 (m, 2 H) 7.81 (dd, 2 H) 9.90 (s, 1 H)
1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
MS m/z (ES+) 216 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 7.49 (m, 2 H) 7.60 (s, 4 H) 7.68 (m, 2 H) 7.81 (dd, 2 H) 9.90 (s, 1 H)
実施例41d
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 4−モルホリノ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(6.7g,24.97mmol)を、アルゴン雰囲気のもとでジオキサン(60mL)中に溶解した。2−フェニルアセチルクロリド(3.64mL,27.46mmol)を滴下しそしてこの反応混合物を終夜還流した。この反応物を室温に達せしめ、そして固形物をろ別した。このろ液(filtrated)を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.510g,6.44%)が生じた。
MS m/z (ES-) 316 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.57 (t, 2 H) 3.72 (br. s., 2 H) 3.86 - 3.90 (m, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 5
H)
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS m/z (ES-) 316 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.57 (t, 2 H) 3.72 (br. s., 2 H) 3.86 - 3.90 (m, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 5
H)
実施例41e
tert−ブチル 4−モルホリノ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(5g,25.09mmol)を、トルエン(25mL)中に溶解した。モルホリン(2.186mL,25.09mmol)を加え、そしてこの反応混合物を、ディーン・スターク還流装置中、アルゴン雰囲気下で終夜加熱した。この混合物を室温に達せしめ、そしてこれを蒸発・乾固すると、tert−ブチル 4−モルホリノ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(6.70g,99%)が生じた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.16 (br. s., 2 H) 2.77 - 2.82 (m, 4 H) 3.54 (t, 2 H) 3.72 - 3.77 (m, 4 H) 3.94 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 1 H)
tert−ブチル 4−モルホリノ−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.16 (br. s., 2 H) 2.77 - 2.82 (m, 4 H) 3.54 (t, 2 H) 3.72 - 3.77 (m, 4 H) 3.94 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 1 H)
実施例42
4−ベンジル−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(75mg,0.19mmol,実施例41a)を、メタノール(2mL)中に溶解した。酢酸(10.83μL,0.19mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.014mL,0.19mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてMP−CNBH3を加えた。この反応物を1時間撹拌し、このMP−CNBH3をろ別し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、4−ベンジル−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(23.00mg,27%)が生じた。
MS m/z (ES+) 411 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.72 - 2.81 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 6.97 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H)
4−ベンジル−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS m/z (ES+) 411 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.72 - 2.81 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 6.97 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H)
実施例43
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(16.00mg,3.7%)を、ピリミジン製造の場合の一般的手順によって3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン及び1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジンから得た。
MS (ES+) m/z 428.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.10 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 (t, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 4.00 (t, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (t, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H)
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 428.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.10 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 (t, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 4.00 (t, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (t, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H)
実施例43a
1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
エタノール(20mL)中の3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリン・塩酸塩(3g,12.52mmol)、シアナミド(0.684g,16.27mmol)及び塩酸(1.564mL,18.77mmol)を、終夜加熱・還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その後この残留物を水(60mL)中の炭酸カリウム(1.730g,12.52mmol)上に注ぎ、その後冷蔵庫に終夜入れておいた。形成された炭酸塩をろ別し、そして真空オーブン中で終夜乾燥した。この固形物はDCMで数回洗浄し、乾燥し、そのまま次の工程で使用した(52.3%)。
MS (ES+) m/z 246.2 (M+H)+
1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン
MS (ES+) m/z 246.2 (M+H)+
実施例43b
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.538g,49.4%)を、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.923mL,9.99mmol)及びフェニルアセチルクロリド(0.660mL,4.99mmol)から、ケトン製造の場合の一般的手順によって合成した。
MS (ES+) m/z 219.2 (M+H)+
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
MS (ES+) m/z 219.2 (M+H)+
実施例44
4−(4−フルオロベンジル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
4−(4−フルオロベンジル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(254mg,0.55mmol)及びメタ−クロロ過安息香酸(95mg,0.55mmol)を、DCM(4mL)中に懸濁した(slurrified)。飽和NaHCO3及び水を、この反応混合物に加え、この有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、分取HPLCで精製すると、4−(4−フルオロベンジル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド(49.0mg,18%)が生じた。
MS (ES+) m/z 478.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s) 2.92 - 3.00 (m) 3.06 (dt) 3.24 - 3.31 (m) 3.56 (ddd) 3.71 (d) 3.82 (s) 3.91 (dd) 4.03 (s) 6.88 (s) 7.02 (t) 7.08 (dd) 7.14 - 7.17 (m) 7.19 (dd) 7.36 (s) 7.66 (s) 7.69 (d)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比:1:1
4−(4−フルオロベンジル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
MS (ES+) m/z 478.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s) 2.92 - 3.00 (m) 3.06 (dt) 3.24 - 3.31 (m) 3.56 (ddd) 3.71 (d) 3.82 (s) 3.91 (dd) 4.03 (s) 6.88 (s) 7.02 (t) 7.08 (dd) 7.14 - 7.17 (m) 7.19 (dd) 7.36 (s) 7.66 (s) 7.69 (d)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比:1:1
実施例44a
4−(4−フルオロベンジル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(200mg,0.79mmol)、1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(194mg,0.79mmol)及び炭酸カリウム(200mg,1.45mmol)を、EtOH(5mL)中に懸濁し、そして16時間60℃に加熱した。DCM及び水を冷却した反応混合物に加えた。この有機相を分離し、そしてMg2SO4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。この粗生成物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 462.2 (M+H)+
4−(4−フルオロベンジル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 462.2 (M+H)+
実施例44b
3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(508mg,78%)を、ジケトンの製造の場合の一般的な手順によってテトラヒドロチオピラン−4−オン及び4−フルオロフェニルアセチルクロリドから得た。MS (ES+) m/z 253.1 (M+H)+
3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
実施例45
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(42.0mg,11.5%)が、ピリミジンの製造の一般的手順によって、1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン及び3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンから得られた。この粗生成物を分取HPLCによって2回精製した。酢酸アンモニウムバッファーを用いる精製に引き続いて、0.1%TFAを用いる精製を行った。
MS (ES+) m/z 398.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.07 (t, 2 H) 4.02 - 4.05 (m, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.25 (d, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 7.83 (d, 2 H) 11.78 (br. s., 1 H)
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 398.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.07 (t, 2 H) 4.02 - 4.05 (m, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.25 (d, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 7.83 (d, 2 H) 11.78 (br. s., 1 H)
実施例45a
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.855g,61%)を、ジケトンの製造の一般的手順を用いて、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン及びフェニルアセチルクロリドから得た。
MS (ES+) m/z 219.1 (M+H)+
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
MS (ES+) m/z 219.1 (M+H)+
実施例46
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミンを、ピリミジンの製造の場合の一般的手順に従って3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オンから合成した。MS (ES+) m/z 422.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 (dd, 2 H) 2.18
(ddd, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.65 (d, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.12 (t, 2 H) 3.42 (td, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 4.00 (dd, 2 H) 7.04 (d, 2 H) 7.25 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.81 (m, 2 H)
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 (dd, 2 H) 2.18
(ddd, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.65 (d, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.12 (t, 2 H) 3.42 (td, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 4.00 (dd, 2 H) 7.04 (d, 2 H) 7.25 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.81 (m, 2 H)
実施例46a
3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(0.300g,83%)を、ジケトン合成の一般的手順に従って合成した。
3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
実施例47
2−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノールを、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って、4−(2−シクロヘキシルエチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例47a)及びグリコールアルデヒドから合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-1.0 (m, 2 H) 1.10 - 1.27 (m, 4 H) 1.32 (m,
1 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 1.65 - 1.73 (m, 2 H) 1.73-1.82 (m, 2H) 2.25 (s, 3 H) 2.55-2.60 (m, 2 H) 2.62 (t, 2 H) 2.77 (m, 4 H) 3.53 (s, 2 H) 3.60 (q, 2 H) 4.49 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.93 (m, 2 H) 9.58 (s, 1 H)
2−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-1.0 (m, 2 H) 1.10 - 1.27 (m, 4 H) 1.32 (m,
1 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 1.65 - 1.73 (m, 2 H) 1.73-1.82 (m, 2H) 2.25 (s, 3 H) 2.55-2.60 (m, 2 H) 2.62 (t, 2 H) 2.77 (m, 4 H) 3.53 (s, 2 H) 3.60 (q, 2 H) 4.49 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.93 (m, 2 H) 9.58 (s, 1 H)
実施例47a
4−(2−シクロヘキシルエチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(2−シクロヘキシルエチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(655mg,99%)を、アミンのboc脱保護の一般的手順に従って製造した。
MS (ES+) m/z 417.3 (M+H)+
4−(2−シクロヘキシルエチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 417.3 (M+H)+
実施例47b
tert−ブチル 4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(393mg,45%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってtert−ブチル 3−(3−シクロヘキシルプロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES+) m/z 517.1 (M+H)+
tert−ブチル 4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 517.1 (M+H)+
実施例47c
tert−ブチル 3−(3−シクロヘキシルプロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(3−シクロヘキシルプロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(570mg,99%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び2−(3−メトキシフェニル)アセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 337 (M-H)-
tert−ブチル 3−(3−シクロヘキシルプロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 337 (M-H)-
実施例48
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノールを、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.58 (t, 2 H) 2.75 (dd, 4 H) 3.53 (s, 2 H) 3.57 (q, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.47 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.15 (m, 4 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.83 (d, 2 H) 9.64 (s, 1 H)
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.58 (t, 2 H) 2.75 (dd, 4 H) 3.53 (s, 2 H) 3.57 (q, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.47 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.15 (m, 4 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.83 (d, 2 H) 9.64 (s, 1 H)
実施例48a
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(2−シクロヘキシルエチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミンを、アミンのboc脱保護の一般的手順に従って合成した。
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
実施例48b
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(236mg,44%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってtert−ブチル 4−オキソ−3−(2−p−トリルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES+) m/z 511.1 (M+H)+
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 511.1 (M+H)+
実施例48c
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−p−トリルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−p−トリルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラートを、ジケトンの製造の一般的手順に従ってtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び2−p−トリルアセチルクロリドから合成した。
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−p−トリルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例49
2−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノールを、還元的アミノ化の一般的手順に従って合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) 2.60 (t, 2 H) 2.71 - 2.80 (m, 4 H)
2.89 (t, 2 H) 3.07 (t, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.59 (q, 2 H) 4.47 (t, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.01 (t, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.90 (d, 2 H) 9.62 (s, 1 H)
2−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) 2.60 (t, 2 H) 2.71 - 2.80 (m, 4 H)
2.89 (t, 2 H) 3.07 (t, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.59 (q, 2 H) 4.47 (t, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.01 (t, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.90 (d, 2 H) 9.62 (s, 1 H)
実施例49a
4−(3−フルオロフェネチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル 4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(295mg,55%)を、アミンのboc脱保護の場合の一般的手順に従って脱保護した。
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
4−(3−フルオロフェネチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
実施例49b
tert−ブチル 4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(430mg,67%)を、ピリミジンの合成の一般的手順に従って合成した。
MS (ES+) m/z 528.0 (M+H)+
tert−ブチル 4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 528.0 (M+H)+
実施例49c
tert−ブチル 3−(3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(285mg,48%)を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従ってtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び3−(3−フルオロフェニル)プロパノイルクロリドから合成した。
MS (ES+) m/z 250 (M+H)+
tert−ブチル 3−(3−(3−フルオロフェニル)プロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 250 (M+H)+
実施例50
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(3.5 mg,3.5%,実施例 48a)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って合成した。
MS (ES+) m/z 425.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 2.75 - 2.82 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 4 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.83 (d, 2 H) 9.65 (s, 1 H)
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 425.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 2.75 - 2.82 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 4 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.83 (d, 2 H) 9.65 (s, 1 H)
実施例51
4−(3−フルオロフェネチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロフェネチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(5.92mg,4.7%,実施例49a)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って4−(3−フルオロフェネチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 443.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H)
2.75 - 2.81 (m, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.07 (t, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.90 (d, 2 H) 9.63 (s, 1 H)
4−(3−フルオロフェネチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 443.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H)
2.75 - 2.81 (m, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.07 (t, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.90 (d, 2 H) 9.63 (s, 1 H)
実施例52
4−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(3.8mg,4%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.68 (t, 2 H) 2.80 (t, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 9.60 (s, 1 H)
4−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.68 (t, 2 H) 2.80 (t, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 9.60 (s, 1 H)
実施例52a
4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル 4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(186mg,53%)を、アミンのboc脱保護の手順に従って脱保護した。
MS (ES+) m/z 414.7 (M+H)+
4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 414.7 (M+H)+
実施例52b
tert−ブチル 4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペ
リジン−1−カルボキシラート(292mg,65%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってtert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES-) m/z 513.1 (M-H)-
tert−ブチル 4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
リジン−1−カルボキシラート(292mg,65%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってtert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES-) m/z 513.1 (M-H)-
実施例52c
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(295mg,52%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び2−(2−フルオロフェニル)アセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 334.1(M-H)-
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 334.1(M-H)-
実施例53
4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(14.3mg,10.4%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って4−(3−メトキシベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 2 H)
2.79 (t, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 6.80 - 6.85 (m, 2 H) 6.87 (s, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.83 (d, 2 H) 9.67 (s, 1 H)
4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 2 H)
2.79 (t, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 6.80 - 6.85 (m, 2 H) 6.87 (s, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.83 (d, 2 H) 9.67 (s, 1 H)
実施例53a
4−(3−メトキシベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(3−メトキシベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(268mg,54%)を、アミンのboc脱保護の場合の一般的手順に従って製造した。
MS (ES+) m/z 426.9 (M+H)+
4−(3−メトキシベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 426.9 (M+H)+
実施例53b
tert−ブチル 4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(373mg,62%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってtert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。MS (ES+) m/z 527.1 (M+H)+
tert−ブチル 4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
実施例53c
tert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(388mg,66%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び2−(3−メトキシフェニル)アセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 346.1 (M-H)-
tert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 346.1 (M-H)-
実施例54
4−(2−シクロヘキシルエチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(2−シクロヘキシルエチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(20.0mg,10.4%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って4−(2−シクロヘキシルエチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 431.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 2 H) 1.11 - 1.26 (m, 4 H) 1.31 (m, 1 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.77 (d, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 2.78 (t, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.94 (m, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
4−(2−シクロヘキシルエチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 431.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 2 H) 1.11 - 1.26 (m, 4 H) 1.31 (m, 1 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.77 (d, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 2.78 (t, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.94 (m, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
実施例55
4−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(5.7mg,6%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って4−(シクロペンチルメチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 403.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 1.52 (dd, 2 H) 1.63 (m, 2 H) 1.74 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.32 - 2.38 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.58 (d, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 2.79 (t, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.29
(m, 2 H) 7.94 (m, 2 H) 9.58 (s, 1 H)
4−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 403.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 1.52 (dd, 2 H) 1.63 (m, 2 H) 1.74 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.32 - 2.38 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.58 (d, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 2.79 (t, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.29
(m, 2 H) 7.94 (m, 2 H) 9.58 (s, 1 H)
実施例55a
4−(シクロペンチルメチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(シクロペンチルメチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(187mg,51%)を、アミンのboc脱保護の場合の一般的手順に従って製造した。
MS (ES+) m/z 389.3 (M+H)+
4−(シクロペンチルメチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 389.3 (M+H)+
実施例55b
tert−ブチル 4−(シクロペンチルメチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4−(シクロペンチルメチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(199mg,39%)を、ピリミジンの合成の一般的手順に従ってtert−ブチル 3−(2−シクロペンチルアセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES+) m/z 489.1 (M+H)+
tert−ブチル 4−(シクロペンチルメチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 489.1 (M+H)+
実施例55c
tert−ブチル 3−(2−シクロペンチルアセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−シクロペンチルアセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(311mg,59%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート及び2−シクロペンチルアセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 308.1 (M-H)-
tert−ブチル 3−(2−シクロペンチルアセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 308.1 (M-H)-
実施例56
2−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(4.7mg,4.5%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例52a)及びグリコールアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 459.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.79 (s, 4 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 4.01 (s, 2 H) 4.50 (t, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
2−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 459.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.79 (s, 4 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 4.01 (s, 2 H) 4.50 (t, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
実施例57
2−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(19.6mg,13%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って4−(3−メトキシベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例53a)及びグリコールアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.60 (t, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 4 H) 3.52 - 3.62 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.48 (t, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 6.87 (s, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.83 (d, 2 H) 9.66 (s, 1 H)
2−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.60 (t, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 4 H) 3.52 - 3.62 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.48 (t, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 6.87 (s, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.83 (d, 2 H) 9.66 (s, 1 H)
実施例58
1−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(51mg,26%)を、N−アセチル化の場合の一般的手順に従って4−(2−シクロヘキシルエチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例54a)及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.01 (m) 1.12 - 1.28 (m) 1.31 - 1.40 (m)
1.55 - 1.64 (m) 1.68 (dd) 1.78 (d) 2.08 - 2.15 (m) 2.25 (s) 2.57 - 2.68 (m) 2.71 (t) 2.85 (t) 3.74 (m) 4.50 - 4.59 (m) 6.87 (s) 7.20 (d) 7.30 (d) 7.94 (d) 9.68 (s)
スペクトルの全プロトン数:34
メジャー:マイナー比:1.7:1
1−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.01 (m) 1.12 - 1.28 (m) 1.31 - 1.40 (m)
1.55 - 1.64 (m) 1.68 (dd) 1.78 (d) 2.08 - 2.15 (m) 2.25 (s) 2.57 - 2.68 (m) 2.71 (t) 2.85 (t) 3.74 (m) 4.50 - 4.59 (m) 6.87 (s) 7.20 (d) 7.30 (d) 7.94 (d) 9.68 (s)
スペクトルの全プロトン数:34
メジャー:マイナー比:1.7:1
実施例59
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(11.3mg,10.6%)を、N−アセチル化の場合の一般的手順に従ってN−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例50a)及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 453.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (d) 2.02 (s) 2.23 - 2.29 (m) 2.77 - 2.90 (m) 3.72 (m) 3.96 (d) 4.54 (s) 4.62 (d) 6.87 (d) 7.07 (d) 7.11 - 7.25 (m) 7.83 (dd) 9.74 (d)
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 453.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (d) 2.02 (s) 2.23 - 2.29 (m) 2.77 - 2.90 (m) 3.72 (m) 3.96 (d) 4.54 (s) 4.62 (d) 6.87 (d) 7.07 (d) 7.11 - 7.25 (m) 7.83 (dd) 9.74 (d)
実施例60
1−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(15.8mg,12%)を、N−アセチル化の場合の一般的手順に従って4−(3−フルオロフェネチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例51a)及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (d) 2.26 (s) 2.34 - 2.38 (m) 2.62 - 2.66 (m) 2.69 - 2.74 (m) 2.86 (t) 2.92 - 3.01 (m) 3.09 (d) 3.71 (q) 4.50 (d) 6.87 (d) 7.02 (br. s) 7.10 - 7.19 (m) 7.21 (d) 7.28 - 7.36 (m) 7.90 (dd) 9.72 (d)
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:1.5:1
1−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (d) 2.26 (s) 2.34 - 2.38 (m) 2.62 - 2.66 (m) 2.69 - 2.74 (m) 2.86 (t) 2.92 - 3.01 (m) 3.09 (d) 3.71 (q) 4.50 (d) 6.87 (d) 7.02 (br. s) 7.10 - 7.19 (m) 7.21 (d) 7.28 - 7.36 (m) 7.90 (dd) 9.72 (d)
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:1.5:1
実施例61
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(8mg,5%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従ってN−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 419.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 - 1.52 (m, 2 H) 1.67 (dd, 2 H) 2.13
- 2.26 (m, 4 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.81 (t, 2 H) 2.95 (t, 2 H) 3.42 (td, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.99 (dd, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.85 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H)
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 419.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 - 1.52 (m, 2 H) 1.67 (dd, 2 H) 2.13
- 2.26 (m, 4 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.81 (t, 2 H) 2.95 (t, 2 H) 3.42 (td, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.99 (dd, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.85 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H)
実施例61a
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(480mg,80%)を、アミンのboc脱保護の場合の手順に従ってtert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートから製造した。
MS (ES+) m/z 405.0 (M+H)+
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 405.0 (M+H)+
実施例61b
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(745mg,86%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従ってtert−ブチル 4−オキソ−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES-) m/z 503.3 (M-H)-
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 503.3 (M-H)-
実施例61c
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(510mg,78%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってテトラヒドロピランアセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 324.2 (M-H)-
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 324.2 (M-H)-
実施例62
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(20.00mg,11.3%)を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従ってN−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例61a)及びグリコールアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 449.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 (dd, 2 H) 2.14
- 2.27 (m, 4 H) 2.37 (br. s., 3 H) 2.54 (d, 2 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.93 (br. s., 3 H) 3.42 (td, 2 H) 3.66 (br. s., 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 3.99 (dd, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.23 (d, 2 H) 7.85 (d, 2 H) 8.49 (s, 1 H)
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 449.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 (dd, 2 H) 2.14
- 2.27 (m, 4 H) 2.37 (br. s., 3 H) 2.54 (d, 2 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.93 (br. s., 3 H) 3.42 (td, 2 H) 3.66 (br. s., 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 3.99 (dd, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.23 (d, 2 H) 7.85 (d, 2 H) 8.49 (s, 1 H)
実施例63
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(27.0mg,15.3%)を、N−アセチル化の場合の一般的手順に従ってN−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例61a)及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 447.2 (M+H)+
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 447.2 (M+H)+
実施例64
4−(4−フルオロベンジル)−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(103mg,0.24mmol)をDCM(3mL)中に溶解した。mCPBA(61.8mg,0.36mmol)を加え、そしてこの反応物を室温で2時間撹拌した。水を加え、そして生成物を、有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させることによって得た。この粗生成物を、分取HPLCを用いて精製すると4−(4−フルオロベンジル)−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド(21.0mg,18.9%)が生じた。
MS (ES+) m/z 448.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s) 2.92 - 3.02 (m) 3.08 (dt) 3.25 - 3.35 (m) 3.58 (ddd) 3.74 (d) 3.94 (dd) 4.04 (d) 6.99 - 7.09 (m) 7.17 - 7.24 (m) 7.54 (s) 7.66 - 7.69 (m) 7.69 - 7.72 (m)
スペクトルの全プロトン数:22
メジャー:マイナー比:1.25:1
4−(4−フルオロベンジル)−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド
MS (ES+) m/z 448.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s) 2.92 - 3.02 (m) 3.08 (dt) 3.25 - 3.35 (m) 3.58 (ddd) 3.74 (d) 3.94 (dd) 4.04 (d) 6.99 - 7.09 (m) 7.17 - 7.24 (m) 7.54 (s) 7.66 - 7.69 (m) 7.69 - 7.72 (m)
スペクトルの全プロトン数:22
メジャー:マイナー比:1.25:1
実施例64a
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(103mg,78%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従って3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES+) m/z 432.2 (M+H)+
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 432.2 (M+H)+
実施例64b
3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(77mg,61%)を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って4−フルオロフェニルアセチルクロリドから合成した。
MS (ES+) m/z 253.1 (M+H)+
3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
MS (ES+) m/z 253.1 (M+H)+
実施例65
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(100mg,0.40mmol)、1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)(87mg,0.40mmol)及び炭酸カリウム(55.7mg,0.40mmol)を、EtOH(4mL)中に懸濁し、そして50℃で15時間加熱した。DCM及び水を加えた。この有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、そして分取HPLCによって精製すると、4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(10.0mg,5.7%)が生じた。
MS (ES+) m/z 428.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 2.89 - 2.94 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 4.75 (d, 2 H) 5.27 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.32 - 7.46 (m, 6 H) 7.72 (m, 2 H)
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 428.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 2.89 - 2.94 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 4.75 (d, 2 H) 5.27 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.32 - 7.46 (m, 6 H) 7.72 (m, 2 H)
実施例65a
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(54mg,14.5%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従って2−メトキシ−2−フェニルアセチルクロリド及びジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンから合成した。
MS (ES-) m/z 247.1 (M-H)-
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
MS (ES-) m/z 247.1 (M-H)-
実施例66
4−[メトキシ(フェニル)メチル]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6,6−ジオキシド
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(105mg,0.24mmol)を、DCM(4mL)中に溶解した。mCPBA(230mg,1.33mmol)を一度に2当量、少しずつ加えた。mCPBAを、飽和NaHCO3を用いて抽出し、そしてこの有機相を蒸発によって濃縮した。この粗生成物を分取HPLCを用いて精製すると44−[メトキシ(フェニル)メチル]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6,6−ジオキシド(12.0mg,10.7%)が生じた。
MS (ES+) m/z 476.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.31 - 3.37 (m, 2 H) 3.44 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 4.07 (d, 1 H) 4.55 (d, 1 H) 5.39 (s, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.40 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.71 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.40 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.71 (m, 2 H)
4−[メトキシ(フェニル)メチル]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6,6−ジオキシド
MS (ES+) m/z 476.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.31 - 3.37 (m, 2 H) 3.44 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 4.07 (d, 1 H) 4.55 (d, 1 H) 5.39 (s, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.40 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.71 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.40 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.71 (m, 2 H)
実施例66a
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(31.5mg,11%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従って3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。
MS (ES+) m/z 444.0 (M+H)+
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 444.0 (M+H)+
実施例66b
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(54mg,14.5%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従って2−メトキシ−2−フェニルアセチルクロリド及びジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オンから合成した。
MS (ES-) m/z 263.1 (M-H)-
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
MS (ES-) m/z 263.1 (M-H)-
実施例67
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(200mg,0.88mmol)、1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(190mg,0.88mmol,実施例41c)及び炭酸カリウム(122mg,0.88mmol)を、EtOH(4mL)中に懸濁し、そして15時間、50℃に加熱した。DCM及び水を加えた。この有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、分取HPLCを用いて精製すると、N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(15.0mg,4.0%)が生じた。
MS (ES+) m/z 406.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 2 H) 1.66 (dd, 2 H) 2.17
(ddd, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.45 (d, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.41 (td, 2 H) 3.98 (dd, 2
H) 4.04 (t, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.79 (m, 2 H)
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 406.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 2 H) 1.66 (dd, 2 H) 2.17
(ddd, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.45 (d, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.41 (td, 2 H) 3.98 (dd, 2
H) 4.04 (t, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.79 (m, 2 H)
実施例67a
3−(2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
3−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(170mg,50%)を、ジケトンの製造の一般的手順に従って2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチルクロリド及びジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンから合成した。
MS (ES+) m/z 227.1 (M+H)+
3−(2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
MS (ES+) m/z 227.1 (M+H)+
実施例68
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(400mg,0.94mmol,実施例106)を、メタノール(5mL)中に溶解した。酢酸(0.054mL,0.94mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.070mL,0.94mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(58.9mg,0.94mmol)を加えた。1時間後には、LCMS分析によって完全な変換が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をメタノール中に再び溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(74.0mg,17.60%)が生じた。
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.76 (t, 2 H) 2.93 (t, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.24 (d, 3 H) 7.31 (t, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H)
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.76 (t, 2 H) 2.93 (t, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.24 (d, 3 H) 7.31 (t, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H)
実施例69
N4−シクロヘキシル−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−シクロヘキシル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(93mg,0.23mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.013mL,0.23mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.017mL,0.23mmol)及びナトリウムシアノボロヒドリド(14.48mg,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を数滴のメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLC(酸性系(acidic system))によって精製すると、N4−シクロヘキシル−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(15.00mg,15.59%)が生じた。
MS (ES+) m/z 418.2 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 1.31 (m, 1 H) 1.36 - 1.44 (m, 4 H) 1.72 (d,
1 H) 1.87 (d, 2 H) 2.05 (d, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.09 (d, 5 H) 3.61 (br. s., 2 H)
4.04 - 4.17 (m, 3 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H) 7.97 (d, 2 H)
N4−シクロヘキシル−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 418.2 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 1.31 (m, 1 H) 1.36 - 1.44 (m, 4 H) 1.72 (d,
1 H) 1.87 (d, 2 H) 2.05 (d, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.09 (d, 5 H) 3.61 (br. s., 2 H)
4.04 - 4.17 (m, 3 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H) 7.97 (d, 2 H)
実施例69a
N4−シクロヘキシル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
tert−ブチル 4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピ
リミジン−6(5H)−カルボキシラート(124mg,0.25mmol)を、メタノール(2mL)中に溶解した。塩酸(7.48μL,0.25mmol)を加え、そしてこの反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ。そしてこの粗N4−シクロヘキシル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(93mg,94%)を、次の工程でそのまま用いた。
MS (ES+) m/z 404.3 (M+H)+
N4−シクロヘキシル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
リミジン−6(5H)−カルボキシラート(124mg,0.25mmol)を、メタノール(2mL)中に溶解した。塩酸(7.48μL,0.25mmol)を加え、そしてこの反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ。そしてこの粗N4−シクロヘキシル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(93mg,94%)を、次の工程でそのまま用いた。
MS (ES+) m/z 404.3 (M+H)+
実施例69b
tert−ブチル 4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol)を、DMF(2mL)中に溶解した。シクロヘキサンアミン(44.7mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル 4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(124mg,54.6%)が生じた。
MS (ES+) m/z 504.4 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 - 1.45 (m, 4 H) 1.52 (s, 9 H) 1.82 (dd, 4 H) 2.10 (d, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.72 (t, 2 H) 3.70 (t, 2 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.13 (q, 1 H) 4.20 (br. s., 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H)
tert−ブチル 4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 504.4 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 - 1.45 (m, 4 H) 1.52 (s, 9 H) 1.82 (dd, 4 H) 2.10 (d, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.72 (t, 2 H) 3.70 (t, 2 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.13 (q, 1 H) 4.20 (br. s., 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H)
実施例69c
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.97g,4.66mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中に溶解した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.697mL,4.66mmol)、引き続いてN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.666g,4.66mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.570mg,4.66μmol)を加えた。この反応物を室温で2時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(2.56g,99%)が得られた。
MS (ES+) m/z 555.0 (M+H)+
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 555.0 (M+H)+
実施例69d
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エタノール(10mL)中の1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(1.8g,8.36mmol,実施例9e)、1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(2.151g,8.36mmol)及びナトリウムエトキシド(0.569g,8.36mmol)を、厚いガラス壁のバイアルに入れ、密封し、そしてマイクロウェーブ照射のもと110℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をMgSO4のもとで乾燥し、そして減圧下で濃縮すると、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.970g,55.8%)が生じた。この生成物をそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 423.3 (M+H)+
tert−ブチル 4−ヒドロキシ−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 423.3 (M+H)+
実施例69e
1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
メチル 4−オキソ−3−ピペリジンカルボキシラート・塩酸塩(5g,25.82mmol)を、ジクロロメタン(50mL)及びトリエチルアミン(3.60mL,25.82mmol)中に溶解した。二炭酸ジ−tert−ブチル(5.93mL,25.82mmol)を注意深く加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を2M HCl(水溶液)及び塩水で洗浄した。この有機相をMgSO4のもとで乾燥し、そして減圧下で濃縮すると、1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(6.55g,99%)が生じた。
MS (ES+) m/z 256.1 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.49 (s, 3 H) 2.38 (t, 2 H) 3.57 (t, 2 H) 3.77 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.06 (br. s., 2 H) 11.98 (s, 1 H)
1−tert−ブチル 3−メチル 4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ES+) m/z 256.1 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.49 (s, 3 H) 2.38 (t, 2 H) 3.57 (t, 2 H) 3.77 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.06 (br. s., 2 H) 11.98 (s, 1 H)
実施例70
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
キラル分離により異性体1(P1)=(−)旋光度(PDR−キラル検出器)が得られた。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66 (d, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.73 (dt, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 3.27 (d, 1 H) 3.58 (d, 1 H) 4.14 (q, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.19 (d, 4 H) 7.28 (d, 3 H) 7.76 (d, 2 H)
MS (ES+) m/z 425.3 (M+H)+
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66 (d, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.73 (dt, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 3.27 (d, 1 H) 3.58 (d, 1 H) 4.14 (q, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.19 (d, 4 H) 7.28 (d, 3 H) 7.76 (d, 2 H)
MS (ES+) m/z 425.3 (M+H)+
実施例71
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
キラル分離により異性体2(P2)=(+)旋光度(PDR−キラル検出器)が得られた。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66 (d, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 2.73 (dt, 1 H) 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 3.27 (d, 1 H) 3.58 (d, 1 H) 4.14 (q, 1 H) 6.99 (d, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 4 H) 7.28 (br. s., 3 H) 7.76 (d, 2 H)
MS (ES+) m/z 425.2 (M+H)+
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66 (d, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 2.73 (dt, 1 H) 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 3.27 (d, 1 H) 3.58 (d, 1 H) 4.14 (q, 1 H) 6.99 (d, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 4 H) 7.28 (br. s., 3 H) 7.76 (d, 2 H)
MS (ES+) m/z 425.2 (M+H)+
実施例71a
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(1−フェニルエチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(612mg,1.20mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解した。塩酸(0.098mL,1.20mmol)を加え、そして反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(490mg,100%)はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 411 (M+H)+
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 411 (M+H)+
実施例71b
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(1−フェニルエチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エタノール(6mL)中の1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(700mg,3.25mmol,実施例9e)、tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1293mg,3.90mmol)及びナトリウムエトキシド(221mg,3.25mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、4時間、110℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をMgSO4のもとで乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(1−フェニルエチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(612mg,36.9%)が得られた。
MS (ES+) m/z 511 (M+H)+
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(1−フェニルエチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 511 (M+H)+
実施例71c
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(2.363g,11.86mmol)を、トルエン(7mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。THF中のLHMDS(12.45mL,12.45mmol)を加えた。2分後、2−フェニルプロパノイルクロリド(0.855mL,5.93mmol)を加えた。2分後、冷却浴を取り除き、そして5分後に酢酸:水 1:1(3ml)を加えた。激しく撹拌した後、水相を分離し、そしてこの有機相をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−25%EtOAc(ヘプタン中))による精製により、tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.319g,67.1%)が生じた。
MS (ES-) m/z 330.1 (M-H)-
tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 330.1 (M-H)-
実施例72
(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
(S)−(1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール(49mg,0.11mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(6.18μL,0.11mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.016mL,0.22mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌せしめ、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(13.58mg,0.22mmol)を加えた。1時間後、溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物を数滴のメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(S)−(1−(6−メチル−2−(メチル(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール(14.80mg,26.2%)及び(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール(4.60mg,8.07%)が酢酸塩として得られた。
MS (ES+) m/z 482.2 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.78 (d, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 6 H) 3.26 (dd, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.56 - 4.62 (m, 2 H) 6.48 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.08 (d, 1
H) 7.11 (t, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H)
(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
MS (ES+) m/z 482.2 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.78 (d, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 6 H) 3.26 (dd, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.56 - 4.62 (m, 2 H) 6.48 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.08 (d, 1
H) 7.11 (t, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H)
実施例72a
(S)−(1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
(S)−tert−ブチル 4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(65.3mg,0.12mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸(9.69μL,0.12mmol)を加え、そしてこの反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 454.3 (M+H)+
(S)−(1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール
MS (ES+) m/z 454.3 (M+H)+
実施例72b
(S)−tert−ブチル 4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。(S)−インドリン−2−イルメタノール(67.3mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜加熱した。この反応物を室温に達せしめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)−tert−ブチル 4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(65.3mg,26.2%)を得た。
MS (ES+) m/z 554.4 (M+H)+
(S)−tert−ブチル 4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 554.4 (M+H)+
実施例73
(S)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(55mg,0.14mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(7.76μL,0.14mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(10.10μL,0.14mmol)及びナトリウムシアノボロヒドリド(8.52mg,0.14mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を分取HPLCによって精製すると、(S)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(19.30mg,33.9%)が生じた。
MS (ES+) m/z 417.8 (M-H)-
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.15 (t, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 3.85 - 3.89 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 (d, 2 H) 7.68 (d, 1 H) 7.96 (d, 2 H)
(S)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 417.8 (M-H)-
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.15 (t, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 3.85 - 3.89 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 (d, 2 H) 7.68 (d, 1 H) 7.96 (d, 2 H)
実施例73a
(S)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(75mg,0.15mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸(4.51μL,0.15mmol)を加え、そしてこの反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗(S)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(55.0mg,91%)をそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 406.3 (M+H)+
(S)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 406.3 (M+H)+
実施例73b
(S)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(45.6mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、そして溶媒を蒸発させると、(S)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(50.0mg,21.94%)が生じた。
MS (ES+) m/z 506.4 (M+H)+
(S)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 506.4 (M+H)+
実施例74
(R)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(56mg,0.14mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(7.91μL,0.14mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(10.28μL,0.14mmol)及びナトリウムシアノボロヒドリド(8.68mg,0.14mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を分取HPLCによって精製すると、(R)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(18.70mg,32.3%)が生じた。
MS (ES+) m/z 419.9 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.89 - 1.98 (m, 2 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.14 (t, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.73 - 3.77 (m, 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 4.15 - 4.22 (m, 3 H) 7.59 (d, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.96 (d, 2 H)
(R)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 419.9 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.89 - 1.98 (m, 2 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.14 (t, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.73 - 3.77 (m, 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 4.15 - 4.22 (m, 3 H) 7.59 (d, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.96 (d, 2 H)
実施例74a
(R)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(75mg,0.15mmol)を、メタノール(2mL)中に溶解した。塩酸(4.51μL,0.15mmol)を加え、そしてこの反応混合物を75℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗(R)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(56.0mg,93%)はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 406.3 (M+H)+
(R)−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 406.3 (M+H)+
実施例74b
(R)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(45.6mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして(R)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(75mg,33%)を得た。
MS (ES+) m/z 506.4 (M+H)+
(R)−tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 506.4 (M+H)+
実施例75
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(400mg,0.94mmol,実施例106)を、メタノール(10mL)中に溶解した。酢酸(0.054mL,0.94mmol)、引き続いてグリコアルデヒド(56.3mg,0.94mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(58.9mg,0.94mmol)を加えた。1時間後、溶媒を蒸発させ、この粗製物を分取HPLCによって精製すると、2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(112mg,25.2%)が生じた。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.75 (t, 2 H) 2.83 - 2.89 (m, 2 H) 2.89 - 2.93 (m, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.70 (t, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s,
2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 3 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.76 (d, 1 H)
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.75 (t, 2 H) 2.83 - 2.89 (m, 2 H) 2.89 - 2.93 (m, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.70 (t, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s,
2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 3 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.76 (d, 1 H)
実施例76
2−(ベンジル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール
2−(ベンジル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール(95mg,0.21mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.012mL,0.21mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.016mL,0.21mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(13.10mg,0.21mmol)を加えた。1時間後に溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物を分取HPLCによって精製すると、2−(ベンジル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール(8.60mg,7.8%)が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 470.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.42 (d, 6 H) 2.79 - 2.85 (m, 2 H) 2.96 (t, 2 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.69 (t, 2 H) 3.86 (t, 2 H) 4.76 (s, 2
H) 7.00 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.17 (m, 2 H) 7.31 (t, 2 H) 7.38 (t, 3 H) 7.67 (m, 2 H)
2−(ベンジル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール
MS (ES+) m/z 470.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.42 (d, 6 H) 2.79 - 2.85 (m, 2 H) 2.96 (t, 2 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.69 (t, 2 H) 3.86 (t, 2 H) 4.76 (s, 2
H) 7.00 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.17 (m, 2 H) 7.31 (t, 2 H) 7.38 (t, 3 H) 7.67 (m, 2 H)
実施例76a
2−(ベンジル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール
tert−ブチル 4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(121mg,0.22mmol)を、メタノール(2mL)に溶解した。塩酸(0.018mL,0.22mmol)を加え、そしてこの反応物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗2−(ベンジル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール(95mg,96%)はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+
2−(ベンジル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+
実施例76b
tert−ブチル 4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。2−(ベンジルアミノ)エタノール(68.2mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応物を85℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル 4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(121mg,48.3%)が生じた。MS (ES-) m/z 554 (M-H)-
tert−ブチル 4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
実施例77
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
N4−エチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(95mg,0.22mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.013mL,0.22mmol)、引き続いてグリコアルデヒド(13.16mg,0.22mmol)を加えた。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(13.77mg,0.22mmol)を加えた。この反応物を1時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をメタノール中に再び溶解しろ過し、そして分取HPLCによって2回精製すると、2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(7.10mg,6.6%)が生じた。
MS (ES+) m/z 478.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, 3 H) 1.48 - 1.57 (m, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.73 - 2.79 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 4 H) 3.44 (dd, 1 H) 3.48 - 3.63 (m, 4 H) 3.68 - 3.77 (m, 4 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 4.15 - 4.20 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.20 (d, 2 H) 7.71 (d, 2 H)
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 478.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, 3 H) 1.48 - 1.57 (m, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.73 - 2.79 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 4 H) 3.44 (dd, 1 H) 3.48 - 3.63 (m, 4 H) 3.68 - 3.77 (m, 4 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 4.15 - 4.20 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.20 (d, 2 H) 7.71 (d, 2 H)
実施例77a
N4−エチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
tert−ブチル 4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(253mg,0.47mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸(0.017mL,0.47mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗N4−エチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(190mg,92%)は、次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 434.3 (M+H)+
N4−エチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 434.3 (M+H)+
実施例77b
tert−ブチル 4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)エタンアミン(58.2mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応物を室温に達せしめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 534.4 (M+H)+
tert−ブチル 4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 534.4 (M+H)+
実施例78
3−(シクロプロピル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル
3−(シクロプロピル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル(94mg,0.23mmol)を、メタノール(2mL)中に溶解した。酢酸(0.013mL,0.23mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.017mL,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(14.25mg,0.23mmol)を加えた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ろ過し、そして分取HPLC(酸性系)によって精製すると、3−(シクロプロピル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル(3.50mg,3.16%)が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.68 - 0.74 (m, 2 H) 0.88 - 0.95 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.71 (t, 2 H) 2.75 - 2.81 (m, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 3.91 (t, 2 H) 6.98 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H)
3−(シクロプロピル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.68 - 0.74 (m, 2 H) 0.88 - 0.95 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.71 (t, 2 H) 2.75 - 2.81 (m, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 3.91 (t, 2 H) 6.98 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H)
実施例78a
3−(シクロプロピル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル
tert−ブチル 4−((2−シアノエチル)(シクロプロピル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(240mg,0.47mmol)を、メタノール(5mL)中に溶解した。塩酸(0.014mL,0.47mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗3−(シクロプロピル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル(189mg,98%)はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 415.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.68 - 0.75 (m, 2 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.75 (t, 2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.11 (d, 1 H) 3.29 - 3.35 (m, 2 H) 3.92 (t, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 6.99 (d, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 2 H)
3−(シクロプロピル(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル
MS (ES+) m/z 415.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.68 - 0.75 (m, 2 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.75 (t, 2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.11 (d, 1 H) 3.29 - 3.35 (m, 2 H) 3.92 (t, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 6.99 (d, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 2 H)
実施例78b
tert−ブチル 4−((2−シアノエチル)(シクロプロピル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニ
ルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。3−(シクロプロピルアミノ)プロパンニトリル(49.7mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この混合物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗tert−ブチル 4−((2−シアノエチル)(シクロプロピル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(241mg,104%)はそのまま次の工程で使用した。
tert−ブチル 4−((2−シアノエチル)(シクロプロピル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
ルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。3−(シクロプロピルアミノ)プロパンニトリル(49.7mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この混合物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗tert−ブチル 4−((2−シアノエチル)(シクロプロピル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(241mg,104%)はそのまま次の工程で使用した。
実施例79
6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(49mg,0.12mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(6.69μL,0.12mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(8.70μL,0.12mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(7.34mg,0.12mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を分取HPLC(酸性系)によって2回精製すると、6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(16.40mg,32.4%)が生じた。
MS (ES+) m/z 434.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, アセトン) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 3 H) 1.72 (d, 2 H) 2.07 - 2.09
(m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.13 (t, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.52 - 3.62 (m, 4 H) 3.84 (dd, 2 H) 4.20 (br. s., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.70
(m, 2 H) 8.06 (m, 2 H)
6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 434.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, アセトン) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 3 H) 1.72 (d, 2 H) 2.07 - 2.09
(m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.13 (t, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.52 - 3.62 (m, 4 H) 3.84 (dd, 2 H) 4.20 (br. s., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.70
(m, 2 H) 8.06 (m, 2 H)
実施例79a
N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(62mg,0.12mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸(3.63μL,0.12mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で1時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(49.0mg,98%)はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 420.3 (M+H)+
N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 420.3 (M+H)+
実施例79b
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(250mg,0.45mmol,実施例69c)を、DMF(2mL)中に溶解した。4−アミノメチルテトラヒドロピラン(51.9mg,0.45mmol)を加え、そしてこの反応混合物を85℃で終夜撹拌した。この反応物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(62.0mg,26.5%)が生じた。
MS (ES+) m/z 520.4 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.40 (s, 3 H) 2.74 (t, 2 H) 3.23 (t, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 4 H) 3.69 - 3.73 (m, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 5 H) 4.22 (br. s., 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.77 (d, 2 H) 8.23 (d, 1 H)
tert−ブチル 2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 520.4 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.40 (s, 3 H) 2.74 (t, 2 H) 3.23 (t, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 4 H) 3.69 - 3.73 (m, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 5 H) 4.22 (br. s., 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.77 (d, 2 H) 8.23 (d, 1 H)
実施例80
(R)−2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
(R)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(135mg,0.34mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.020mL,0.34mmol)、引き続いて(R)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(135mg,0.34mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(21.62mg,0.34mmol)(MP−CNBH3)を加え、この反応物を終夜撹拌した。この粗製物をろ過し,減圧下で濃縮し、メタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製すると、(R)−2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(31.0mg,18.15%)が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 437.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 6 H) 3.36 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 3.78 - 3.95 (m, 3 H) 4.10 - 4.20 (m, 1 H) 5.12 (t, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.77 (br. s., 1 H)
(R)−2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 437.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 6 H) 3.36 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 3.78 - 3.95 (m, 3 H) 4.10 - 4.20 (m, 1 H) 5.12 (t, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.77 (br. s., 1 H)
実施例80a
(R)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(323mg,0.66mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸(0.020mL,0.66mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で1時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 393.3 (M+H)+
(R)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 393.3 (M+H)+
実施例80b
(R)−tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(350mg,0.65mmol,実施例1b)を、DMF(2mL)中に溶解した。(R)−(−)−テトラヒドロフルフリルアミン(0.067mL,0.65mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で6時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物は次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 493.3 (M+H)+
(R)−tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 493.3 (M+H)+
実施例81
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
N4−エチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(125mg,0.30mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.017mL,0.30mmol)、引き続いてグリコアルデヒド(17.85mg,0.30mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(18.68mg,0.30mmol)(MP−CNBH3)を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、MP−CNBH3をろ別し、この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を分取HPLCによって精製すると、2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(54.0mg,34.6%)が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 465.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (t, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 1 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.82 - 2.94 (m, 4 H) 3.38 (dd, 1 H) 3.50 - 3.79 (m, 7 H) 3.79 - 3.92 (m, 2 H) 4.13 - 4.25 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 10.19 (br. s., 1 H)
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 465.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (t, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 1 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.82 - 2.94 (m, 4 H) 3.38 (dd, 1 H) 3.50 - 3.79 (m, 7 H) 3.79 - 3.92 (m, 2 H) 4.13 - 4.25 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 10.19 (br. s., 1 H)
実施例81a
N4−エチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
tert−ブチル 4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(320mg,0.61mmol)を、メタノール(5mL)中に溶解した。塩酸(0.019mL,0.61mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で1時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 421.0 (M+H)+
N4−エチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 421.0 (M+H)+
実施例81b
tert−ブチル 4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(350mg,0.65mmol,実施例1b)を、DMF(2mL)中に溶解した。N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)エタンアミン(84mg,0.65mmol)を加え、そしてこの反応物を80℃で終夜撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 521.1 (M+H)+
tert−ブチル 4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 521.1 (M+H)+
実施例82
N4−エチル−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N4−エチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(125mg,0.30mmol,実施例81a)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.017mL,0.30mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.022mL,0.30mmol)を加えた。この反応物を室温で15分間撹拌しそしてナトリウムシアノボロヒドリド(18.7mg,0.30mmol)(MP−CNBH3)を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した。MP−CNBH3をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をメタノール中に溶解させ、そして分取HPLCによって精製すると、N4−エチル−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(29.8mg,21.04%)が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 435.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 1 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.66 - 2.80 (m,
2 H) 2.88 (t, 2 H) 3.35 - 3.50 (m, 3 H) 3.59 (tt, 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 3 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H)
N4−エチル−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 435.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 1 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.66 - 2.80 (m,
2 H) 2.88 (t, 2 H) 3.35 - 3.50 (m, 3 H) 3.59 (tt, 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 3 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H)
実施例83
(S)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(120mg,0.31mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.018mL,0.31mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.023mL,0.31mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(19.22mg,0.31mmol)MP−CNBH3を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、MP−CNBH3をろ別し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。HPLCによる精製により、(S)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(67.0mg,48%)が得られた。
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 1 H) 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 3.27 (s, 2 H) 3.45 (ddd, 1 H) 3.76 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 (qd, 1 H) 5.19 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 10.59 (br. s., 1 H)
(S)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 1 H) 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 3.27 (s, 2 H) 3.45 (ddd, 1 H) 3.76 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 (qd, 1 H) 5.19 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 10.59 (br. s., 1 H)
実施例83a
(S)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートを、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸を加え、そしてこの反応混合物を75℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物は次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 393.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.96 (qd, 2 H) 2.02
- 2.10 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.69 (t, 2 H) 3.15 (t, 2 H) 3.46 (ddd, 1 H) 3.67 (d, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 4 H) 4.14 (qd, 2 H) 5.04 (t, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.89 (br. s., 1 H)
(S)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 393.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.96 (qd, 2 H) 2.02
- 2.10 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.69 (t, 2 H) 3.15 (t, 2 H) 3.46 (ddd, 1 H) 3.67 (d, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 4 H) 4.14 (qd, 2 H) 5.04 (t, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.89 (br. s., 1 H)
実施例83b
(S)−tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(350mg,0.65mmol,実施例1b)を、DMF(2mL)中に溶解した。(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを加え、そしてこの反応混合物を80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物は精製せずに次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 493.3 (M+H)+
(S)−tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 493.3 (M+H)+
実施例84
(R)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
(R)−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(135mg,0.34mmol,実施例80a)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.020mL,0.34mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.026mL,0.34mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド(21.62mg,0.34mmol)MP−CNBH3を加えた。この反応物を終夜撹拌し、このMP−CNBH3をろ別し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そしてHPLCによって精製すると、(R)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(46.0mg,30.3%)が生じた。
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (dq 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.73 - 2.80 (m, 3 H) 3.25 (d, 2 H) 3.45 (ddd, 1 H)
3.77 - 3.95 (m, 4 H) 4.10 - 4.18 (m, 1 H) 5.01 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.40 (br. s., 1 H)
(R)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (dq 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.73 - 2.80 (m, 3 H) 3.25 (d, 2 H) 3.45 (ddd, 1 H)
3.77 - 3.95 (m, 4 H) 4.10 - 4.18 (m, 1 H) 5.01 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.40 (br. s., 1 H)
実施例85
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(134mg,0.33mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.019mL,0.33mmol)、引き続いてホルムアルデヒド(0.025mL,0.33mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてMP−CNBH3を加えた。この反応物を終夜撹拌した。このMP−CNBH3をろ別し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そしてHPLCによって精製すると、6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(23.00mg,15.8%)が生じた。
MS (ES+) m/z 421.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 1.70 (dd, 2 H) 1.93
- 2.03 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.76 (dd, 4 H) 3.23 (s, 2 H) 3.39 (td, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 4.02 (dd, 2 H) 4.59 (t, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 421.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 1.70 (dd, 2 H) 1.93
- 2.03 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.76 (dd, 4 H) 3.23 (s, 2 H) 3.39 (td, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 4.02 (dd, 2 H) 4.59 (t, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
実施例85a
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(330mg,0.65mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解した。塩酸(0.020mL,0.65mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で30分間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
実施例85b
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(350mg,0.65mmol,実施例1b)を、DMF(2mL)中に溶解した。4−アミノメチルテトラヒドロピラン(74.4mg,0.65mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 507.3 (M+H)+
tert−ブチル 2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 507.3 (M+H)+
実施例86
2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(134mg,0.33mmol,実施例85a)を、メタノール(3mL)中に溶解した。酢酸(0.019mL,0.33mmol)、引き続いてグリコアルデヒド(19.80mg,0.33mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてMP−CNBH3を加えた。この反応混合物を終夜撹拌し、MP−CNBH3をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をHPLCによって2回精製すると、2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール(38.0mg,22.58%)が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 451.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 1.69 (dd, 2 H) 1.94
- 2.05 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.73 - 2.83 (m, 4 H) 2.83 - 2.91 (m, 2 H) 3.30 - 3.44 (m, 4 H) 3.47 (t, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 4.02 (dd, 2 H) 4.77 (t, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.79 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.80 (br. s., 1 H)
2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール
MS (ES+) m/z 451.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 1.69 (dd, 2 H) 1.94
- 2.05 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.73 - 2.83 (m, 4 H) 2.83 - 2.91 (m, 2 H) 3.30 - 3.44 (m, 4 H) 3.47 (t, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 4.02 (dd, 2 H) 4.77 (t, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.79 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.80 (br. s., 1 H)
実施例87
4−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(1−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン
エタノール(5mL)中の1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(953mg,4.43mmol,実施例9e)、5−フェニルヘキサン−2,4−ジオン(842mg,4.43mmol)及びナトリウムエトキシド(301mg,4.43mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、100℃で15分間加熱した。この混合物を室温に達せしめ、そしてこの粗製物をHPLCによって精製すると、4−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(1−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン(23.00mg,1.313%)が生じた。
MS (ES+) m/z 370.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64 (d, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 4.04 (q, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.96 (dd, 2 H) 7.09 - 7.24 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H)
4−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(1−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 370.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64 (d, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 4.04 (q, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.96 (dd, 2 H) 7.09 - 7.24 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H)
ピリミジンのトシラートのアミン置換の一般的手順
アミン(1当量)を、DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(1当量)に加え、そして80℃で終夜撹拌し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製した。
アミン(1当量)を、DMSO(1mL)中の6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(1当量)に加え、そして80℃で終夜撹拌し、ろ過し、そして分取HPLCによって精製した。
実施例88
1−(4−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(12.6mg,17%)を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従って、N−メチルシクロヘキサンアミン及び6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナートから製造した。
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.22 (m) 1.31 - 1.46 (m) 1.56 - 1.70 (m)
1.70 - 1.87 (m) 2.02 - 2.10 (m) 2.78 (t) 2.83 - 2.95 (m) 3.66 - 3.76 (m) 4.42 -
4.54 (m) 7.46 - 7.55 (m) 7.58 (m) 7.86 (m) 8.36 (s) 9.36 (br. s.)
スペクトルの全プロトン数:29
メジャー:マイナー比:3:1.4
1−(4−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.22 (m) 1.31 - 1.46 (m) 1.56 - 1.70 (m)
1.70 - 1.87 (m) 2.02 - 2.10 (m) 2.78 (t) 2.83 - 2.95 (m) 3.66 - 3.76 (m) 4.42 -
4.54 (m) 7.46 - 7.55 (m) 7.58 (m) 7.86 (m) 8.36 (s) 9.36 (br. s.)
スペクトルの全プロトン数:29
メジャー:マイナー比:3:1.4
実施例88a
6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート
1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(1.4g,3.98mmol)を、ジクロロメタン(40mL)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.595mL,3.98mmol)中に溶解し、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1.566g,4.38mmol)を少しずつ加え、引き続いて4−ジメチルアミノピリジン(0.487mg,3.98μmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この粗製物をシリカゲルに注ぎ、そして溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール(0〜10%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(1.340g,69.6%)が生じた。
MS (ES+) m/z 484.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.13 (br. s., 3 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 4.52 (br. s., 2 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.67 (br. s., 3 H) 7.79 (br. s., 2 H) 8.40 (br. s., 1 H) 10.37 (br. s., 1 H)
6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ES+) m/z 484.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.13 (br. s., 3 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 4.52 (br. s., 2 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.67 (br. s., 3 H) 7.79 (br. s., 2 H) 8.40 (br. s., 1 H) 10.37 (br. s., 1 H)
実施例88b
1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
エタノール中の1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)グアニジン(2g,9.89mmol,実施例1e)、メチル 1−アセチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシラート(1.970g,9.89mmol)及びナトリウムエトキシド(0.673g,9.89mmol)を、厚い壁のガラス容器に入れ、密封し、そしてマイクロウェーブ照射のもと、100℃で加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そして水を固形物が得られるまで加えた。この固形物をろ過し、そして真空オーブン中、40℃で終夜乾燥すると、1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(1.400g,40.3%)が生じた。
MS (ES+) m/z 352.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10 (s, 4 H) 2.61 - 2.67 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.26 (d, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.64 (dd, 3 H) 7.93 (d, 2 H) 8.38 (s, 1 H)
1−(4−ヒドロキシ−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 352.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10 (s, 4 H) 2.61 - 2.67 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.26 (d, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.64 (dd, 3 H) 7.93 (d, 2 H) 8.38 (s, 1 H)
実施例89
1−(4−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(15mg,18%)を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従って4−フルオロ−N−メチルアニリン及び6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(実施例88a)から製造した。
MS (ES+) m/z 459.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (s, 1 H) 1.97 (s, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.77 (t, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 7.18 - 7.36 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 7.62 (m, 2 H) 7.91 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.52 - 9.59 (m, 1 H)
1−(4−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 459.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (s, 1 H) 1.97 (s, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.77 (t, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 7.18 - 7.36 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 7.62 (m, 2 H) 7.91 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.52 - 9.59 (m, 1 H)
実施例90
1−(4−(インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(14.3mg,19.1%)を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってインドリン及び6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(実施例88a)から製造した。
MS (ES+) m/z 453.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s) 2.08 (s) 2.76 (s) 2.90 (t) 3.15 (t) 3.74 - 3.86 (m) 4.06 - 4.23 (m) 4.39 - 4.51 (m) 6.89 - 6.98 (m) 7.05 (d) 7.10 - 7.23 (m) 7.28 (d) 7.51 (s) 7.52 - 7.59 (m) 7.79 - 7.91 (m) 8.36 (s) 9.61 (s)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比:1.7:0.7
1−(4−(インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 453.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s) 2.08 (s) 2.76 (s) 2.90 (t) 3.15 (t) 3.74 - 3.86 (m) 4.06 - 4.23 (m) 4.39 - 4.51 (m) 6.89 - 6.98 (m) 7.05 (d) 7.10 - 7.23 (m) 7.28 (d) 7.51 (s) 7.52 - 7.59 (m) 7.79 - 7.91 (m) 8.36 (s) 9.61 (s)
スペクトルの全プロトン数:24
メジャー:マイナー比:1.7:0.7
実施例91
1−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(12.3mg,15.3%)を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従って(2−((メチルアミノ)メチル)フェニル)メタノール及び6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(実施例88a)から製造した。
MS (ES+) m/z 485.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (s, 2 H) 2.05 (s, 2 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.65 (t, 1 H) 3.72 (t, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 4 H) 4.71 (d, 2 H) 5.18 (dt, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.45 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 9.33 (s, 1 H)
1−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 485.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (s, 2 H) 2.05 (s, 2 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.65 (t, 1 H) 3.72 (t, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 4 H) 4.71 (d, 2 H) 5.18 (dt, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.45 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 9.33 (s, 1 H)
実施例92
1−(4−(メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(8.8mg,12%)を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってN−メチル−1−(ピリジン−2−イル)メタンアミン及び6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(実施例88a)から製造した。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.89 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.66 (t, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.12 - 3.17 (m, 3 H) 3.66 - 3.75 (m, 2 H) 4.55 - 4.62 (m,
2 H) 4.73 - 4.79 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.65 - 7.75
(m, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 8.32 - 8.35 (m, 1 H) 8.55 - 8.61 (m, 1 H)
1−(4−(メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.89 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.66 (t, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.12 - 3.17 (m, 3 H) 3.66 - 3.75 (m, 2 H) 4.55 - 4.62 (m,
2 H) 4.73 - 4.79 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.65 - 7.75
(m, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 8.32 - 8.35 (m, 1 H) 8.55 - 8.61 (m, 1 H)
実施例93
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(25.7mg,34.6%)を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってピペリジン−3−イルメタノール及び6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(実施例88a)から製造した。
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.42 (m), 1.60 - 2.06 (m), 2.16 (s, 3 H), 2.79 - 2.95 (m), 3.05 - 3.15 (m), 3.20 - 3.30 (m), 3.52 - 3.95 (m), 4.36 - 4.46 (m), 7.25 (s, 1 H), 7.56 - 7.73 (m), 7.87 (s, 1 H)
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:1:0.4
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.42 (m), 1.60 - 2.06 (m), 2.16 (s, 3 H), 2.79 - 2.95 (m), 3.05 - 3.15 (m), 3.20 - 3.30 (m), 3.52 - 3.95 (m), 4.36 - 4.46 (m), 7.25 (s, 1 H), 7.56 - 7.73 (m), 7.87 (s, 1 H)
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:1:0.4
実施例94
1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(18.3mg,56.4%)を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってピペリジン−2−イルメタノール及び6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル トリフルオロメタンスルホナート(実施例88a)から製造した。
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.27 (m) 1.50 - 1.63 (m) 1.68 - 1.84 (m)
2.01 - 2.11 (m) 2.52 - 2.73 (m) 2.80 - 3.00 (m) 3.65 - 3.89 (m) 4.33 - 4.52 (m)
4.59 - 4.64 (m) 7.50 (s) 7.55 - 7.63 (m) 7.89 (d) 8.36 (s) 9.38 - 9.48 (m).
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:3:1
1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.27 (m) 1.50 - 1.63 (m) 1.68 - 1.84 (m)
2.01 - 2.11 (m) 2.52 - 2.73 (m) 2.80 - 3.00 (m) 3.65 - 3.89 (m) 4.33 - 4.52 (m)
4.59 - 4.64 (m) 7.50 (s) 7.55 - 7.63 (m) 7.89 (d) 8.36 (s) 9.38 - 9.48 (m).
スペクトルの全プロトン数:27
メジャー:マイナー比:3:1
実施例95
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
ホルムアルデヒド(3.15μL,0.04mmol)を、メタノール(1.5mL)中のN−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(13.70mg,0.03mmol)の溶液に加えた。ナトリウムシアノボロヒドリド(0.943mg,0.02mmol)及び酢酸(1.030μL,0.02mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして分取HPLCによって精製すると、表題化合物が生じた。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.76 (s, 2 H) 2.92 (s, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.77 (d, 6 H) 3.95 (s, 2 H) 6.79 (s, 3 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 (d, 1 H)
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.76 (s, 2 H) 2.92 (s, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.77 (d, 6 H) 3.95 (s, 2 H) 6.79 (s, 3 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 (d, 1 H)
実施例95a
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
ジクロロメタン(2mL)中のトリフルオロ酢酸(2mL,26.05mmol)を、tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(14mg,0.03mmol)に加え、そして室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物は更に精製することはせずに使用した。
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+
実施例95b
tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エタノール(4mL)中のtert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(320mg,0.92mmol)、1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン・二硝酸塩(342mg,0.92mmol,実施例43a)及び炭酸カリウム(382mg,2.76mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、130℃で3時間加熱した。DCM及び水を加え、そしてこの有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮、そして分取HPLCによって精製すると、tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(15.00mg,3%)が生じた。
MS (ES+) m/z 557.4 (M+H)+
tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 557.4 (M+H)+
実施例95c
tert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(323mg,74%)を、ジケトン製造の場合の一般的手順に従って2−(3−メトキシフェニル)アセチルクロリドから製造した。
MS (ES+) m/z 346.2 (M+H)+
tert−ブチル 3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 346.2 (M+H)+
実施例96
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(137mg,0.3mmol,実施例95a)を、DCM(3mL)中に溶解し、そして無水酢酸(0.028mL,0.30mmol)を加えた。この粗生成物を分取HPLCによって精製すると、1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(25.00mg,16.7%)が生じた。
MS (ES+) m/z 499.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.98 (s) 2.08 (s) 2.20 (s) 2.31 (s) 2.85
(t) 2.91 (t) 3.74 (t) 3.78 (s) 3.80 (s) 3.82 (s) 3.87 (t) 3.97 - 4.03 (m) 4.43 (s) 4.66 (s) 6.76 - 6.89 (m) 7.04 - 7.09 (m) 7.12 - 7.17 (m) 7.23 (t) 7.28 (br. s) 7.64 (d) 7.72 (d)
スペクトルの全プロトン数:30
メジャー:マイナー比:2:1
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 499.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.98 (s) 2.08 (s) 2.20 (s) 2.31 (s) 2.85
(t) 2.91 (t) 3.74 (t) 3.78 (s) 3.80 (s) 3.82 (s) 3.87 (t) 3.97 - 4.03 (m) 4.43 (s) 4.66 (s) 6.76 - 6.89 (m) 7.04 - 7.09 (m) 7.12 - 7.17 (m) 7.23 (t) 7.28 (br. s) 7.64 (d) 7.72 (d)
スペクトルの全プロトン数:30
メジャー:マイナー比:2:1
実施例97
1−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(18.2mg,12.5%)を、N−アセチル化の場合の一般的手順に従って4−(3−メトキシベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(実施例53a)から製造した。
MS (ES+) m/z 469.4 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.03 (s) 2.11 (s) 2.25 (s) 2.72 (t) 2.86 (t) 3.72 (m) 3.98 (s) 4.03 (s) 4.57 (s) 6.78 - 6.94 (m) 7.17 - 7.29 (m) 7.83 (dd) 9.72 - 9.79 (m)
スペクトルの全プロトン数:28
メジャー:マイナー比:1.5:1
1−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 469.4 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.03 (s) 2.11 (s) 2.25 (s) 2.72 (t) 2.86 (t) 3.72 (m) 3.98 (s) 4.03 (s) 4.57 (s) 6.78 - 6.94 (m) 7.17 - 7.29 (m) 7.83 (dd) 9.72 - 9.79 (m)
スペクトルの全プロトン数:28
メジャー:マイナー比:1.5:1
実施例98
1−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(12mg,12%)を、N−アセチル化の場合の一般的手順に従って4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン及び無水酢酸から製造した。
MS (ES+) m/z 457 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.95 (d) 2.10 - 2.15 (m) 2.23 (s) 2.74 (t) 2.87 (t) 3.76 (t) 4.05 (s) 4.11 (s) 4.62 (s) 4.65 (s) 6.87 (s) 7.06 - 7.15 (m) 7.17 (s) 7.23 (dd) 7.37 (d) 7.58 (m) 9.68 (d)
スペクトルの全プロトン数:25
メジャー:マイナー比:1.3:1
1−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 457 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.95 (d) 2.10 - 2.15 (m) 2.23 (s) 2.74 (t) 2.87 (t) 3.76 (t) 4.05 (s) 4.11 (s) 4.62 (s) 4.65 (s) 6.87 (s) 7.06 - 7.15 (m) 7.17 (s) 7.23 (dd) 7.37 (d) 7.58 (m) 9.68 (d)
スペクトルの全プロトン数:25
メジャー:マイナー比:1.3:1
実施例98a
4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル 4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラートを、DCM(5mL)中に溶解した。TFA(10当量)を加え、そしてこの反応物を2時間加熱・還流した。この混合物を飽和NaHCO3で中和すると、相分離した。この有機相をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(186mg,53%)が生じた。
MS (ES+) m/z 414.7 (M+H)+
4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 414.7 (M+H)+
実施例98b
tert−ブチル 4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート、(0.88mmol)を、1当量の1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン及び2当量の炭酸カリウムと共に4mlのEtOH中に懸濁した。この反応物をマイクロウェーブオーブン中、130℃で3時間加熱した。DCM及び水を加え、そしてこの有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、tert−ブチル 4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(292mg,65%)が生じた。
MS (ES+) m/z 515.0 (M+H)+
tert−ブチル 4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 515.0 (M+H)+
実施例98c
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(295mg,52%)を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って2−(2−フルオロフェニル)アセチルクロリドから製造した。
MS (ES-) m/z 334.1 (M-H)-
tert−ブチル 3−(2−(2−フルオロフェニル)アセチル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 334.1 (M-H)-
実施例98d
2−(2−フルオロフェニル)アセチルクロリド
2−(2−フルオロフェニル)酢酸、(1.7mmol)をチオニルクロリド(0.372ml,5.10mmol)中に溶解し、そして1時間加熱・還流した。この反応物を冷却し、そして過剰のチオニルクロリドを蒸発させた。残留物を速やかに乾燥THF中に溶解させ、そして使用するまで冷蔵庫で冷却した(refridgerated)。純度分析又は重量計測(weighing)は行わなかった。
2−(2−フルオロフェニル)アセチルクロリド
実施例99
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−アミン
2−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン(75mg,0.25mmol)、1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(53.4mg,0.25mmol)及び炭酸カリウム(68.6mg,0.50mmol)をマイクロウェーブバイアルに加えた。EtOH(3mL)を加え、そしてこの反応物を2時間、130℃に加熱した。DCM(3mL)及び水(3mL)を加えた。この有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させた。この生成物を分取HPLCによって精製すると、4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−アミン(30.0mg,25.1%)が生じた。
MS (ES+) m/z 482.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 1 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.54 (m, 1 H) 2.61 (dd, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 7.04 (t, 3 H) 7.14 - 7.19 (m, 3 H) 7.23 (dd, 2 H) 7.67 (d, 2 H)
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−アミン
MS (ES+) m/z 482.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 1 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.54 (m, 1 H) 2.61 (dd, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 7.04 (t, 3 H) 7.14 - 7.19 (m, 3 H) 7.23 (dd, 2 H) 7.67 (d, 2 H)
実施例99a
2−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン
2−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン(75mg,50%)を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って4−フルオロフェニルアセチルクロリドから製造した。
MS (ES+) m/z 303.1 (M+H)+
2−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサノン
MS (ES+) m/z 303.1 (M+H)+
実施例100
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
エタノール(2mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(85mg,0.35mmol)、3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(86mg,0.35mmol)及び炭酸カリウム(47.9mg,0.35mmol)を終夜60℃に加熱した。DCM及び水を加え、そしてこの有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を分取HPLCによって精製すると、N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(10.00mg,6%)が生じた。
MS (ES+) m/z 458.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.88 (t, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 (s, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.79 - 6.82 (m, 2 H) 6.84 (d, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.80 (d, 1 H)
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 458.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.88 (t, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 (s, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.79 - 6.82 (m, 2 H) 6.84 (d, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.80 (d, 1 H)
実施例100a
3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.138mL,1.50mmol)を、トルエン(1mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。LHMDS(1.573mL,1.57mmol)を加えた。2分後、3−メトキシフェニルアセチルクロリド(0.117mL,0.75mmol)を加えた。5分後、酢酸(0.129mL,2.25mmol)及び水を加えた。この有機相を分離し、そしてこの粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc0〜40%(ヘプタン中))によって精製すると、3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(86mg,46%)が生じた。
MS (ES-) m/z 247 (M-H)-
3−(2−(3−メトキシフェニル)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
MS (ES-) m/z 247 (M-H)-
実施例101
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
エタノール(5mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(0.300g,0.81mmol)と炭酸カリウム(0.337g,2.44mmol)の反応混合物を、50℃で5分間撹拌した。エタノール(0.5mL)中の3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.161g,0.65mmol)をこの反応混合物に滴下し、そしてこの結果生じた混合物を50℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を集め、これをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして分取HPLCによって精製すると、4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(8.00mg,2%)が生じた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.37 (t, 3 H) 7.31 (d, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.18 (d, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 5.36 (s, 1 H) 4.67 - 4.73 (m, 1 H) 4.57 (d, 1 H) 3.95 (dt, 5.62 Hz, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.35 (s, 4 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 2.12 - 2.17 (m, 3 H)
MS (ES+) m/z 458 (M+H)+
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.37 (t, 3 H) 7.31 (d, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.18 (d, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 5.36 (s, 1 H) 4.67 - 4.73 (m, 1 H) 4.57 (d, 1 H) 3.95 (dt, 5.62 Hz, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.35 (s, 4 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 2.12 - 2.17 (m, 3 H)
MS (ES+) m/z 458 (M+H)+
実施例101a
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−2−フェニルエタノン
ジ−(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(1.073g,6.62mmol)を、アルゴン下、室温でジクロロメタン(3mL)中の2−メトキシ−2−フェニル酢酸(1.047g,6.30mmol)の撹拌溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、1−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−2−フェニルエタノン(1.118g,82%)が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 - 8.56 (m, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.06 (dd, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 3.38 (s, 3 H);(適正なMSは得られなかった)。
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−2−フェニルエタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 - 8.56 (m, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.06 (dd, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 3.38 (s, 3 H);(適正なMSは得られなかった)。
実施例101b
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.024mL,10.78mmol)を、0℃でトルエン(3mL)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.948mL,10.27mmol)の撹拌溶液に加えた。2分後、1−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メトキシ−2−フェニルエタノン(1.110g,5.13mmol)を加え、そしてこの混合物を0℃で5分間撹拌した。この反応物を5mLの水中の酢酸(0.882mL,15.40mmol)でクエンチした。有機層を分離し、そして濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中の酢酸エチル(0〜40%)を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.245g,19%)が得られた。
MS (ES-) m/z 247 (M-H)-
3−(2−メトキシ−2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
MS (ES-) m/z 247 (M-H)-
実施例102
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
エタノール(3mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(0.305g,0.83mmol,実施例7c)と炭酸カリウム(0.343g,2.48mmol)の反応混合物を、アルゴン下、50℃で20分間撹拌した。3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.187g,0.83mmol)を2時間にわたって滴下し(ニートで(neat))、そして50℃で終夜撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そして残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を集め、これをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、この粗製物の1/4を分取HPLCによって精製し、濃縮した。この残留物をNaHCO3(水溶液)とジクロロメタンの間で分配し、そして水相をジクロロメタンで2回抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮すると、4mgの生成物が得られた。
MS (ES+) m/z 436 (M+H)+
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 436 (M+H)+
実施例102a
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン
ジ−(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(0.554g,3.42mmol)を、アルゴン下、室温でジクロロメタン(3mL)中の3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン酸(0.469g,3.25mmol)の撹拌溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、その結果として定量的な収率で1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン(632mg,100%)が生じた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 1 H) 7.71 (t, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.72 (td, 6.15 Hz, 1 H) 3.58 (td, 6.38 Hz, 1 H) 3.06 (td, 3.78 Hz, 2 H) 1.95 (dddd, 8.45, 6.50, 5.28 Hz, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H)
MS (ES-) m/z 194 (M-H)-
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 1 H) 7.71 (t, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.72 (td, 6.15 Hz, 1 H) 3.58 (td, 6.38 Hz, 1 H) 3.06 (td, 3.78 Hz, 2 H) 1.95 (dddd, 8.45, 6.50, 5.28 Hz, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H)
MS (ES-) m/z 194 (M-H)-
実施例102b
3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.283ml,6.83mmol)を、0℃でトルエン(3mL)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.601ml,6.51mmol)の撹拌溶液に加え、この結果生じた混合物を2分間撹拌した。トルエン(1mL)中の1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン(0.632g,3.25mmol)を加え、そしてこの反応混合物を5分間撹拌し、その後これを水(4mL)中の酢酸(0.559ml,9.76mmol)でクエンチした。有機層を分離し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル(ヘプタン中),0〜40%)によって精製すると、3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(117mg,16%)が生じた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 1 H) 3.74 - 3.78 (m, 2 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 3.56 (td, 6.31 Hz, 1 H) 2.54 - 2.62 (m, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.73 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H)
MS (ES-) m/z 225 (M-H)-
3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 1 H) 3.74 - 3.78 (m, 2 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 3.56 (td, 6.31 Hz, 1 H) 2.54 - 2.62 (m, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.73 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H)
MS (ES-) m/z 225 (M-H)-
実施例103
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
メチルマグネシウムブロミド(methylmagnesium bromide)(0.769mL,0.77mmol)を、0℃で、乾燥THF(5mL)中のエチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−カルボキシラート(150mg,0.37mmol)の溶液に加えた。更に4当量のメチルマグネシウムブロミドを2時間にわたって加えた。この粗生成物をDCMと水の間で分配した。この有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、分取HPLCで精製すると、2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール(11.00mg,7.59%)が生じた。
MS (ES+) m/z 396.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.96 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.05 (t, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.66 (d, 2 H)
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
MS (ES+) m/z 396.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.96 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.05 (t, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.66 (d, 2 H)
実施例103a
エチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−カルボキシラート
EtOH(8mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(418mg,1.36mmol)及び炭酸カリウム(469mg,3.40mmol)を50℃で10分間撹拌した。エチル 2−オキソ−2−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセタート(acetate)(272mg,1.36mmol)をゆっくり加え、そしてこの反応物を50℃で終夜撹拌した。この粗生成物を、DCMと水の間で分配した。この有機相を乾燥し、そして溶媒を蒸発させ、そして次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 410.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.44 (t, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.99 (t, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.06 (t, 2 H) 4.46 (q, 2 H) 5.02 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.96 (d, 1 H).
エチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 410.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.44 (t, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.99 (t, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.06 (t, 2 H) 4.46 (q, 2 H) 5.02 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.96 (d, 1 H).
実施例103b
エチル 2−オキソ−2−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセタート
エチル 2−オキソ−2−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセタート(272mg,19%)を、ジケトンの製造の場合の一般的な手順によってテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(1ml,10.83mmol)及びエチル 2−クロロ−2−オキソアセタート(0.808ml,7.22mmol)から合成した。
MS (ES-) m/z 199.1 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) 1.39 (t, 3 H) 2.65 (t, 2 H) 3.95 (t, 2 H) 4.36 (q, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 15.44 (s, 1 H)
この化合物は、互変異性のエノール形態で存在する。
エチル 2−オキソ−2−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセタート
MS (ES-) m/z 199.1 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) 1.39 (t, 3 H) 2.65 (t, 2 H) 3.95 (t, 2 H) 4.36 (q, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 15.44 (s, 1 H)
この化合物は、互変異性のエノール形態で存在する。
実施例104
4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
EtOH(7mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(86mg,0.28mmol)及び炭酸カリウム(77mg,0.56mmol)を、10分間60℃に加熱し、引き続いて3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(70mg,0.28mmol)を添加した。この反応物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物をDCM中に加え、そして水で洗浄した。生成物を分取HPLCで精製すると、4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(5.00mg,3.89%)が生じた。
MS (ES+) m/z 460.2 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.87 (d) 2.15 (s) 2.22 (s) 2.31 (s) 2.79
- 2.86 (m) 2.88 - 2.97 (m) 3.83 - 3.90 (m) 3.94 (d) 4.02 (m) 4.39 (d) 5.32 (q) 5.84 (s) 6.88 (s) 7.08 (dd) 7.16 (d) 7.34 (s) 7.65 (s) 7.76 (d)
スペクトルの全プロトン数:29
メジャー:マイナー比:2:1
4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 460.2 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.87 (d) 2.15 (s) 2.22 (s) 2.31 (s) 2.79
- 2.86 (m) 2.88 - 2.97 (m) 3.83 - 3.90 (m) 3.94 (d) 4.02 (m) 4.39 (d) 5.32 (q) 5.84 (s) 6.88 (s) 7.08 (dd) 7.16 (d) 7.34 (s) 7.65 (s) 7.76 (d)
スペクトルの全プロトン数:29
メジャー:マイナー比:2:1
実施例104a
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを、ジケトンの製造の場合の一般的手順によって2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイルクロリド(0.5g,2.97mmol)及びテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.549mL,5.95mmol)から合成した。
MS (ES+) m/z 251.1 (M+H)+
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
MS (ES+) m/z 251.1 (M+H)+
実施例104b
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイルクロリド
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイルクロリドを、実施例98aに述べられている手順と同様な反応条件を用いて2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸(0.5g,2.97mmol)から合成した。
2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイルクロリド
実施例105
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)アセトニトリル
ブロモアセトニトリル(0.031mL,0.45mmol)を、THF(3mL)中の4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(175mg,0.41mmol,実施例106)及びTEA(0.063mL,0.45mmol)の溶液に加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を、分取HPLCで精製すると、2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)アセトニトリル(72.0mg,37.7%)が生じた。
MS (ES+) m/z 466.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 4 H) 3.68 (s, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.00 - 7.05 (m,
1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 3 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.63 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H)
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)アセトニトリル
MS (ES+) m/z 466.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 4 H) 3.68 (s, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.00 - 7.05 (m,
1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 3 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.63 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H)
実施例106
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル 4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(1.0g,1.90mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解した。塩酸(0.156mL,1.90mmol)を加え、そしてこの反応混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物は次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 427.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.10 (t, 2 H) 3.56 (t, 2 H) 3.85 (s,
3 H) 4.09 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 6 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 7.50
(s, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 9.04 (d, 1 H)
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 427.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.10 (t, 2 H) 3.56 (t, 2 H) 3.85 (s,
3 H) 4.09 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 6 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 7.50
(s, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 9.04 (d, 1 H)
実施例106a
tert−ブチル 4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エタノール(4mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(300mg,1.22mmol,実施例43a)、tert−ブチル 4−オキソ−3−(2−フェニルアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(466mg,1.47mmol,実施例41d)及びナトリウムエトキシド(83mg,1.22mmol)を、マイクロウェーブ反応器中、100℃で20分間加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をMgSO4のもとで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させると、tert−ブチル 4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(590mg,92%)が生じ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 527.3 (M+H)+
tert−ブチル 4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 527.3 (M+H)+
実施例107
1−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
無水酢酸(0.039mL,0.41mmol)を、THF(3mL)中の4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(175mg,0.41mmol,実施例109)の溶液に加え、そして1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗生成物を分取HPLCで精製すると、1−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(64.0mg,33.3%)が生じた。
MS (ES+) m/z 469.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.95 (s), 2.21 (s), 2.26 (s), 2.38 (s), 2.85 (t), 2.92 (t), 3.71 - 3.77 (m), 3.79 (s), 3.82 (s), 3.87 (t), 4.02 - 4.06 (m), 4.43 (s), 4.66 (s), 6.90 (s), 7.03 - 7.18 (m), 7.25 (d), 7.28 - 7.37 (m), 7.76 (s), 7.83 (s), 7.87 (br. s)
スペクトルの全プロトン数:23
メジャー:マイナー比:1:1
1−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 469.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.95 (s), 2.21 (s), 2.26 (s), 2.38 (s), 2.85 (t), 2.92 (t), 3.71 - 3.77 (m), 3.79 (s), 3.82 (s), 3.87 (t), 4.02 - 4.06 (m), 4.43 (s), 4.66 (s), 6.90 (s), 7.03 - 7.18 (m), 7.25 (d), 7.28 - 7.37 (m), 7.76 (s), 7.83 (s), 7.87 (br. s)
スペクトルの全プロトン数:23
メジャー:マイナー比:1:1
実施例108
1−(4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
無水酢酸(0.016mL,0.17mmol)を、DCM(1mL)中の4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミンの溶液に加え、そして1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を、分取HPLCで精製すると、1−(4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(14.00mg,16.03%)が生じた。
MS (ES+) m/z 501.2 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86 (d) 1.93 (d) 1.96 (s) 2.10 (s) 2.14
(s) 2.17 (s) 2.19 (s) 2.22 (s) 2.29 - 2.33 (m) 2.83 - 2.88 (m) 2.88 - 2.94 (m) 3.54 - 3.61 (m) 3.61 - 3.68 (m) 3.81 - 3.86 (m) 3.87 (d) 3.95 - 4.01 (m) 4.12 (d) 5.41 - 5.49 (m) 5.86 (d) 6.88 (d) 7.07 - 7.13 (m) 7.13 - 7.20 (m) 7.44 (s) 7.68 (s) 7.71 - 7.77 (m)
スペクトルの全プロトン数:32
メジャー:マイナー比:1:1
1−(4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 501.2 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86 (d) 1.93 (d) 1.96 (s) 2.10 (s) 2.14
(s) 2.17 (s) 2.19 (s) 2.22 (s) 2.29 - 2.33 (m) 2.83 - 2.88 (m) 2.88 - 2.94 (m) 3.54 - 3.61 (m) 3.61 - 3.68 (m) 3.81 - 3.86 (m) 3.87 (d) 3.95 - 4.01 (m) 4.12 (d) 5.41 - 5.49 (m) 5.86 (d) 6.88 (d) 7.07 - 7.13 (m) 7.13 - 7.20 (m) 7.44 (s) 7.68 (s) 7.71 - 7.77 (m)
スペクトルの全プロトン数:32
メジャー:マイナー比:1:1
実施例108a
4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
DCM中のtert−ブチル 4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(397mg,0.71mmol)及びTFA(0.547mL,7.10mmol)の溶液を、40℃で1時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和NaHCO3水溶液を、この混合物が中性になるまで加えた。この有機相を分離し、そして水相をDCMで繰り返し洗浄すると、4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(250mg,77%)が生じた。
MS (ES+) m/z 459.1 (M+H)+
4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 459.1 (M+H)+
実施例108b
tert−ブチル 4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
EtOH(7mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(175mg,0.57mmol)及び炭酸カリウム(196mg,1.42mmol)を、50℃に加熱し、そしてtert−ブチル 3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(248mg,0.71mmol)を加えた。この反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてDCMを加えた。この有機相を水で洗浄し、そして濃縮した。この粗生成物は、次の工程でそのまま使用した(450mg,113%)。
MS (ES+) m/z 559.2 (M+H)+
tert−ブチル 4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 559.2 (M+H)+
実施例108c
tert−ブチル 3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(0.248g,23.87%(収率))を、ジケトンの製造の場合の一般的手順によって2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイルクロリド(0.5g,2.97mmol,実施例104b)及びtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(1.185g,5.95mmol)から合成した。
MS (ES-) m/z 348.7 (M-H)-
tert−ブチル 3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ES-) m/z 348.7 (M-H)-
実施例109
4−(シクロペンチルオキシメチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
3−(2−(シクロペンチルオキシ)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(280mg,1.24mmol)、1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(1当量)及び炭酸カリウム(2当量)を、EtOH(5mL)中で終夜、50℃に加熱した。この粗生成物を、DCM抽出し、この有機相を集め、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc(ヘプタン中))によって精製した。純度が満足するものでなかったので、分取HPLCで更に精製を行い、表題化合物(83mg,16%(収率))を得た。
MS (ES+) m/z 436.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.91 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.01 (dt, 1 H) 4.05 (t, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)
4−(シクロペンチルオキシメチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 436.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.91 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.01 (dt, 1 H) 4.05 (t, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)
実施例109a
3−(2−(シクロペンチルオキシ)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
2−(シクロペンチルオキシ)酢酸(476mg,3.3mmol)を、チオニルクロリド(0.365ml,5.00mmol)中で加熱・還流した。30分後、過剰のチオニルクロリドを蒸発させると、(2−(シクロペンチルオキシ)アセチルクロリド(3.3mmol)が生じ、これは次の工程で直接使用した。
3−(2−(シクロペンチルオキシ)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
3−(2−(シクロペンチルオキシ)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(280mg,21.5%)を、ジケトンの製造の場合の一般的手順によってジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.462ml,5.00mmol)及び(2−(シクロペンチルオキシ)アセチルクロリド(3.3mmol)から合成した。
MS (ES-) m/z 225.1 (M-H)-
MS (ES-) m/z 225.1 (M-H)-
実施例110
1−(2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)エチル)ピロリジン−2−オン
1−(3−オキソ−3−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン(202mg,0.84mmol)、1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(1当量)及び炭酸カリウム(2当量)を、EtOH(5mL)中、終夜50℃に加熱した。この粗生成物をDCM抽出し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc(ヘプタン中))、引き続いて分取HPLCによって精製すると、表題化合物が生じた。
MS (ES+) m/z 449.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.97 - 2.04 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.36 (t, 2 H) 2.73 - 2.78 (m, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 3.73 (t, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.03 (t, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.94 (br. s., 1 H)
1−(2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)エチル)ピロリジン−2−オン
MS (ES+) m/z 449.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.97 - 2.04 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.36 (t, 2 H) 2.73 - 2.78 (m, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 3.73 (t, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.03 (t, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.94 (br. s., 1 H)
実施例110a
1−(3−オキソ−3−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン
3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸(519mg,3.3mmol)を、チオニルクロリド(0.365ml,5.00mmol)中で30分間加熱・還流した。過剰のチオニルクロリドを蒸発させ、そして生成物,(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイルクロリド(3.3mmol))は次の工程でそのまま使用した。1−(3−オキソ−3−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン(202mg,15%)を、ジケトンの製造の場合の一般的手順によってジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(0.462ml,5.00mmol)及び3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイルクロリド(3.3mmol)から合成した。
MS (ES-) m/z 238.1 (M-H)-
1−(3−オキソ−3−(4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−オン
MS (ES-) m/z 238.1 (M-H)-
実施例111
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
ジクロロメタン(2mL)中のN−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(0.114g,0.26mmol)の溶液に、室温で無水酢酸(0.027mL,0.29mmol)を加えた。この反応混合物を45分間撹拌した。溶媒を濃縮した;この残留物をメタノールで懸濁し、そして分取HPLCによって精製した。画分をプールし、そして溶媒を蒸発させた。この残留物を水/アセトニトリル混合物(50:50)に溶解し、そして凍結乾燥すると、1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン(0.062g,49.6%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 3.81 - 3.85 (m, 1 H) 3.79 - 3.81 (m, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.15 (m, 3 H) 2.10 - 2.13 (m, 3 H) 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.38 - 1.51 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 477 (M+H)+
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 3.81 - 3.85 (m, 1 H) 3.79 - 3.81 (m, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.15 (m, 3 H) 2.10 - 2.13 (m, 3 H) 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.38 - 1.51 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 477 (M+H)+
実施例111a
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
トリフルオロ酢酸(0.238mL,3.09mmol)を、室温でDCM(3mL)中のtert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.330g,0.62mmol)の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を1時間、還流下で撹拌した。5当量のトリフルオロ酢酸を加え、そしてこの反応混合物を1時間、還流下で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却せしめた。有機混合物を炭酸カリウム(水溶液)で洗浄し、そして有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮すると、0.247g(92%)のN−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−8−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミンが得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 7 H) 3.57 - 3.60 (m, 1 H) 2.95 - 2.97 (m, 2 H) 2.63 - 2.65 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.50 - 1.53 (m, 1 H) 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 435 (M+H)+
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 7 H) 3.57 - 3.60 (m, 1 H) 2.95 - 2.97 (m, 2 H) 2.63 - 2.65 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.50 - 1.53 (m, 1 H) 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 435 (M+H)+
実施例111b
tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
エタノール(6mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(0.800g,2.17mmol)、tert−ブチル 4−オキソ−3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.705g,2.17mmol)及び炭酸カリウム(0.599g,4.33mmol)の反応混合物を60℃で終夜撹拌した。この反応混合物をマイクロウェーブバイアル(20mL)に移し、マイクロウェーブ中、120℃で45分間稼動させた。この反応混合物をろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン中のメタノール(0〜4%)のグラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート(0.335g,28.9%)が生成物として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.64 (s,1 H) 7.27 -
7.29 (m, 1 H) 7.19 - 7.21 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.44 (br. s., 2 H) 4.05 - 4.01
(m, 1 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.74 - 3.79 (m, 1 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 2.75 - 2.77 (m, 2 H) 2.66 - 2.72 (m, 1 H) 2.58 - 2.62 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H), 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.16 - 1.19 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 535 (M+H)+
tert−ブチル 2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.64 (s,1 H) 7.27 -
7.29 (m, 1 H) 7.19 - 7.21 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.44 (br. s., 2 H) 4.05 - 4.01
(m, 1 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.74 - 3.79 (m, 1 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 2.75 - 2.77 (m, 2 H) 2.66 - 2.72 (m, 1 H) 2.58 - 2.62 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H), 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.16 - 1.19 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 535 (M+H)+
実施例111c
tert−ブチル 4−オキソ−3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.231ml,11.88mmol)を、0℃でトルエン(3mL)中のtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(1.127g,5.66mmol)の撹拌溶液に加え、そしてこの結果生じた混合物を2分間撹拌した。トルエン(1mL)中の1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン(1.099g,5.66mmol)を加え、そしてこの反応混合物を5分間撹拌し、その後これを水(4mL)中の酢酸(0.972ml,16.97mmol)でクエンチした。有機層を分離し、そしてヘプタン中の酢酸エチル(0〜40%)のグラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル 4−オキソ−3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.717g,38.9%)が生成物として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 1 H) 3.81 (br. s., 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 5 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 2.33 - 2.36 (m, 4 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.59 - 1.74 (m, 2 H) 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H) 1.41 (s, 7 H) 1.40 (s, 2 H) 1.20 - 1.28 (m, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 2 H); MS (ES-) m/z 324 (M-H)-
tert−ブチル 4−オキソ−3−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 1 H) 3.81 (br. s., 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 5 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 2.33 - 2.36 (m, 4 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.59 - 1.74 (m, 2 H) 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H) 1.41 (s, 7 H) 1.40 (s, 2 H) 1.20 - 1.28 (m, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 2 H); MS (ES-) m/z 324 (M-H)-
実施例111d
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン
アルゴン下、室温で、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(1.196g,7.38mmol)を、ジクロロメタン(3mL)中の3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン酸(1.013g,7.03mmol)の撹拌溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン(1.099g,81%)が生成物として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 - 8.51 (m, 1 H), 7.64 - 7.79 (m, 1 H), 6.98 - 7.17 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.55 - 3.60 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.73 - 1.90 (m, 4 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H);
MS (ES-) m/z 194 (M-H)-
1−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 - 8.51 (m, 1 H), 7.64 - 7.79 (m, 1 H), 6.98 - 7.17 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.55 - 3.60 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.73 - 1.90 (m, 4 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H);
MS (ES-) m/z 194 (M-H)-
実施例112
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
メタノール(4mL)中のN−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(0.133g,0.31mmol,実施例114a)、ホルムアルデヒド(8.43μL,0.31mmol)及び酢酸(8.76μL,0.15mmol)を、室温で20分間撹拌した。ポリマー支持されたシアノボロヒドリド(0.46g,0.92mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。ポリマー支持されたシアノボロヒドリドをろ別し、そしてろ液を分取クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる画分をプールし、そして溶媒を蒸発させた。残留物を水/アセトニトリル混合物(50:50)中に溶解しそして凍結乾燥すると、N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(0.055g,40.1%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 5 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 3.41 - 3.43 (m, 2 H) 2.77 - 2.80 (m, 2 H) 2.63 - 2.67 (m, 3 H) 2.62 - 2.57 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.10 - 2.16 (m, 3 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 1.74 - 1.89 (m, 3 H) 1.34 - 1.52 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 449 (M+H)+
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 5 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 3.41 - 3.43 (m, 2 H) 2.77 - 2.80 (m, 2 H) 2.63 - 2.67 (m, 3 H) 2.62 - 2.57 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.10 - 2.16 (m, 3 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 1.74 - 1.89 (m, 3 H) 1.34 - 1.52 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 449 (M+H)+
実施例113
4−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
炭酸カリウム(222mg,1.61mmol)を、DMF(1mL)中の1−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(149mg,0.40mmol)に加え、そしてN2雰囲気のもとにおいた。3−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(95mg,0.40mmol)のDMF(1mL)の溶液をこの反応混合物に滴下し、そして50℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。このろ液を濃縮し、そしてこの粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール(0〜4%)のグラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が生じた(120mg,67%(収率))。
MS (ES+) m/z 446 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (δppm) 7.81 (d, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.09 (dd, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 4.82 (s, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 4.58 - 4.65 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 2 H) 4.06 (t, 2 H) 3.90 - 4.05 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H)
4−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
MS (ES+) m/z 446 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (δppm) 7.81 (d, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.09 (dd, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 4.82 (s, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 4.58 - 4.65 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 2 H) 4.06 (t, 2 H) 3.90 - 4.05 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H)
実施例113a
3−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
1,2−ジクロロエタン(8mL)中の2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)酢酸(0.382g,2.48mmol)を、チオニルクロリド(0.542mL,7.44mmol)で処理し、そしてN2雰囲気のもとにおいた。この混合物を45℃で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗油状物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
3−(2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)アセチル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン
0℃で、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.344mL,3.72mmol)のトルエン(5mL)溶液をN2雰囲気のもとでTHF(3.97mL,3.97mmol)中のLiHMDS(1M溶液)で処理した。2分後に、トルエン(1mL)中の2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)アセチルクロリド(428mg,2.48mmol)を加えた。5分後に酢酸(0.270mL,4.71mmol)及び10mlの水を加えた。相分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この溶媒を真空中で除去し、そして残存している油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン グラジエント)によって精製すると、表題の生成物が生じた(0.095g,16%(収率))。
MS (ES+) m/z 237 [M+1]
MS (ES+) m/z 237 [M+1]
実施例113b
2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)酢酸
ベンジル 2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)アセタート(0.91g,3.73mmol)を、THF(14mL)/水(7mL)混合物中に溶解し、そしてリチウムヒドロキシド・一水和物(0.469g,11.18mmol)で処理し、そして室温で16時間撹拌せしめた。この混合物を濃縮し、再び水中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。水相を2M HCl及びNaClで処理し、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、表題生成物(0.388g,67%(収率))が生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 3.90 - 4.06 (m, 1 H)
2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)酢酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 3.90 - 4.06 (m, 1 H)
実施例113c
ベンジル 2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)アセタート
DMF(20mL)/THF(12mL)混合物中のナトリウムtert−ブトキシド(0.923g,9.60mmol)を、0℃に冷却し、そしてN2雰囲気のもとにおいた。1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(0.717mL,9.25mmol)を、シリンジを介して加え、次いで40分間撹拌し、そしてベンジル 2−ブロモアセタート(1.373mL,8.73mmol)を、シリンジを介して滴下し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3溶液を加えると、相分離した。この水層を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を集め、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc グラジエント)によって精製すると、表題化合物が生じた(0.91g,43%(収率))。
MS (ES+) m/z 245 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.30 - 7.46 (m, 5 H) 5.21 (s,2 H) 4.66 (d, 2 H) 4.54 (d,2 H) 4.35 (s, 2 H) 3.84 - 4.07 (m,1 H)
ベンジル 2−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)アセタート
MS (ES+) m/z 245 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.30 - 7.46 (m, 5 H) 5.21 (s,2 H) 4.66 (d, 2 H) 4.54 (d,2 H) 4.35 (s, 2 H) 3.84 - 4.07 (m,1 H)
実施例114
4−ベンジル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキ
シド
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(90mg,0.22mmol)及びmCPBA(56.3mg,0.33mmol)を、DCM(4mL)中に溶解した。この反応は2時間後に完結した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を分取HPLCで精製すると、4−ベンジル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド(13.0mg,13.0%)が生じた。
MS (ES+) m/z 430.0 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38 (s), 2.92 - 3.01 (m), 3.04 (t),
3.09 (t), 3.25 - 3.33 (m), 3.58 (ddd), 3.72 - 3.81 (m), 3.91-3.98 (m), 4.02 - 4.13 (m), 7.00 (s), 7.06 (s), 7.17 - 7.41 (m), 7.69 - 7.75 (m), 7.83 (s)
スペクトルの全プロトン数:23
メジャー:マイナー比:1:1
4−ベンジル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキ
シド
MS (ES+) m/z 430.0 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38 (s), 2.92 - 3.01 (m), 3.04 (t),
3.09 (t), 3.25 - 3.33 (m), 3.58 (ddd), 3.72 - 3.81 (m), 3.91-3.98 (m), 4.02 - 4.13 (m), 7.00 (s), 7.06 (s), 7.17 - 7.41 (m), 7.69 - 7.75 (m), 7.83 (s)
スペクトルの全プロトン数:23
メジャー:マイナー比:1:1
実施例114a
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン(74mg,28%)を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従って3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン及び1−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)グアニジン(実施例41c)から合成した。MS (ES+) m/z 414.2 (M+H)+
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン
実施例114b
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(291mg,83%)を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って2−フェニルアセチルクロリド及びジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オンから合成した。
MS (ES-) m/z 233 (M-H)-
3−(2−フェニルアセチル)ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン
MS (ES-) m/z 233 (M-H)-
アッセイ
Aβ放出に対する化合物の活性レベルを次の方法を用いて試験した:
化合物を100%DMSO中に希釈し、そして使用前に20℃に保管した。スウェーデン変異(APPswe)でAPPを安定発現するヒト胎児由来腎臓(HEK)又はヒト神経芽腫(SH-SY5Y)細胞株を4500g/l グルコース、ピルビン酸ナトリウム及びグルタマックス(GlutaMAX)(それぞれ、10% FBS,100U/ml ペニシリン−ストレプトマイシン(PEST)を含む)、1× 非必須アミノ酸(NEAA)、10μM Hepes、100μg/ml ゼオシン(Zeocine)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)を用いて培養した。約80%コンフルエンスの細胞をPBSで洗浄し、PBSに希釈した1×トリプシン/EDTAを用いて培養フラスコから剥離し、25μLの細胞培地中、細胞培地に再懸濁し、そして384ウェルのポリ−d−リシンコート細胞培養プレートに約10000〜15000細胞/ウェルでプレーティングした。場合により、冷凍保存した細胞(冷凍し、そして−140℃で保管した(90%細胞培地及び10%DMSO中))を解凍し、洗浄し、そして上記と同様にプレーティングした。次いで細胞を37℃及び5%CO2で15〜24時間インキュベートし、その後、細胞培地を変更した。調製された化合物プレートから×200に希釈した試験化合物を含むフレッシュな培地を、細胞に加え、その後37℃、5%CO2で4〜6時間更にインキュベーションした。試験化合物をインキュベーションした後、Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38及びAβ37を含む細胞培地に分泌されたAβペプチドの量を、Meso Scale Discovery Technologyに起源する電気化学ルミネセンスアッセイ技術を種々のAβペプチドに対し産生された特異的抗体と組み合わせて用い解析した。化合物の細胞毒性作用の可能性については、細胞可溶化物からのATP含量(ViaLight)を測定することによって通常のごとくアッセイした。
Aβ放出に対する化合物の活性レベルを次の方法を用いて試験した:
化合物を100%DMSO中に希釈し、そして使用前に20℃に保管した。スウェーデン変異(APPswe)でAPPを安定発現するヒト胎児由来腎臓(HEK)又はヒト神経芽腫(SH-SY5Y)細胞株を4500g/l グルコース、ピルビン酸ナトリウム及びグルタマックス(GlutaMAX)(それぞれ、10% FBS,100U/ml ペニシリン−ストレプトマイシン(PEST)を含む)、1× 非必須アミノ酸(NEAA)、10μM Hepes、100μg/ml ゼオシン(Zeocine)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)を用いて培養した。約80%コンフルエンスの細胞をPBSで洗浄し、PBSに希釈した1×トリプシン/EDTAを用いて培養フラスコから剥離し、25μLの細胞培地中、細胞培地に再懸濁し、そして384ウェルのポリ−d−リシンコート細胞培養プレートに約10000〜15000細胞/ウェルでプレーティングした。場合により、冷凍保存した細胞(冷凍し、そして−140℃で保管した(90%細胞培地及び10%DMSO中))を解凍し、洗浄し、そして上記と同様にプレーティングした。次いで細胞を37℃及び5%CO2で15〜24時間インキュベートし、その後、細胞培地を変更した。調製された化合物プレートから×200に希釈した試験化合物を含むフレッシュな培地を、細胞に加え、その後37℃、5%CO2で4〜6時間更にインキュベーションした。試験化合物をインキュベーションした後、Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38及びAβ37を含む細胞培地に分泌されたAβペプチドの量を、Meso Scale Discovery Technologyに起源する電気化学ルミネセンスアッセイ技術を種々のAβペプチドに対し産生された特異的抗体と組み合わせて用い解析した。化合物の細胞毒性作用の可能性については、細胞可溶化物からのATP含量(ViaLight)を測定することによって通常のごとくアッセイした。
結果
この発明化合物のAβ42放出の通例のIC50値は、約1〜約16000nMの範囲である。最終化合物の生物学的データが下記の表1に与えられている。
この発明化合物のAβ42放出の通例のIC50値は、約1〜約16000nMの範囲である。最終化合物の生物学的データが下記の表1に与えられている。
Claims (30)
- 遊離塩基としての式(I):
Eは、
Wは、−C(R6)2−、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が、窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C(O)ヘテロシクリル又はSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
E及びBは、一緒になって二環式環系を形成しており;
但し、次の化合物は除外するものとする:
V及びXは、Nであり、YはNR8であり;Bは、−N(R1)−モイエティを含み、R8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、場合により、O又はSから選択されるリンカーを含んでいる基で置換されていることもあるアリールアルキルである、式(I)による化合物〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 遊離塩基としての式(I):
Eは、
Wは、−C(R6)2−、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は、水素、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、ここで、該C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル、NC(O)C1-4アルキル、C(O)C1-4アルコキシ又はSO2C1-6アルキルで置換されており;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はC1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
又は
R12及びR13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、N、O及びSから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−NH−モイエティを含んでいる場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換さされていることもあり;
又は
R12及びR7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−NH−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C(O)ヘテロシクリル又はSO2C1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9、SO2ヘテロシクリル、SO2カルボシクリル及びSO2N(R9)2から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2及びヒドロキシから選択され;
Aは、5〜7員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
R10及びR11は、独立して、水素、C1-4アルキル、CF3、CF2H及びCFH2から選択され;
Bは、5〜7員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
nは、0、1、2から選択され;
E及びBは、一緒になって二環式環系を形成し;
但し、次の化合物は除外するものとする:
V及びXは、Nであり;YはNR8であり;R8は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、場合により、O又はSから選択されるリンカーを含んでいる基で置換されていることもあるアリールアルキルであり、そしてBは、−N(R1)−モイエティを含む、式(I)による化合物;及び
V及びXは、Nであり;YはNR8であり;R8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7はアリールアルキルであり、またR7及びR8は、一緒になって環を形成し、該環は、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、そして場合により、ヒドロキシ、オキソ又は−C(O)を含む基で置換されていることもあり、そしてBは、−N(R1)−モイエティを含む、式(I)による化合物〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - X及びVが、窒素である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- WがNR6である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−N(R8)−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R8及びR7が、窒素原子と一緒になって、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成する[ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもある(ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもある)]、請求項5に記載の化合物。
- R2及びR4が、水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素、シアノ、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、水素、シアノ、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリル、チアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、非芳香族の6員の環[ここで、環形成原子の1個は、N(R1)であり、そして環形成原子の5個は炭素である]である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、非芳香族式の6員の環[ここで、環形成原子の1個は、Oであり、そして環形成原子の5個は炭素である]である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、非芳香族の6員の環[ここで、環形成原子の1個は、C(R9)であり、そして環形成原子の5個は炭素であり、そしてここで、R9は、水素及びC1-4アルキルから選択される(ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもある)]である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- E及びBによって形成される環系が、
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン;
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−d]アゼピン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン;
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[5,4−c]アゼピン;
5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン;
5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン;
7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン 6−オキシド;
7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン;及び
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
から選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - Eは、
Wは、−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R8は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C(O)シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル及びC(O)ヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-6アルキル)2、NC(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CF3、OCF3、OC1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、SO2NHC1-6アルキル、SO2N(C1-6アルキル)2、SO2N−ヘテロシクリル、C(O)NH2、C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2、C(O)N−ヘテロシクリル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、SO2C1-4アルキル、アミノ、NHC1-4アルキル、N(C1-4アルキル)2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)ヘテロシクリル、C(O)カルボシクリル、C(O)OR9、SO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C(O)OR9、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルコキシ、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルコキシ)2、SC1-6アルキル、SOC1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン又はC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは、−N(R1)−又は−O−から選択され,そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもある、
請求項1に記載の化合物。 - Eは、
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルOC1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル又はC1-6アルキルOC1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、N(C0-4アルキル)2、NC(O)C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル、SR10、NR10R11、OR10、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該C1-4アルキル、C2-4アルケニル又はC2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はC1-4アルコキシで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは、−N(R1)−、−C(R9)−、−S(O)n−又は−O−から選択され,そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−CH2−基は、場合により、−C(O)−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、NHC1-6アルキル、NHC1-6アルキルOC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6アルキルOC1-6アルキル)2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;そして
nは1である、
請求項1に記載の化合物。 - Eは、
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-4アルキル、及びC1-4アルキルアルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルカルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はC1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルOC1-4アルキル及びC1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルOC1-4アルキル又はC1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
R14は、水素又はC1-4アルキルであり、ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、一つのC1-4アルキルで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−N(R1)−、−O−、S(O)−、−C(R14)−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、そしてここで、該環は、場合により、C1-4アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもある、
請求項16に記載の化合物。 - Eは、
Wは、−O−又は−N(R6)−であり;
R6は水素であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−又は−O−であり;
R12及びR13は、水素であり;
R8は、水素、C1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、C1-4アルキルアリール又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、C1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該C1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)R9、C(O)N(R9)2、C(O)CH2N(R9)2、C(O)OR9及びSO2R9から選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり;
R9は、C1-6アルキル又はカルボシクリルであり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つの置換基で置換されていることもあり;
R4、R5、R3及びR2は、独立して、水素及びC1-4アルコキシから選択され;
Aは、5員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Aは、場合により、一つのC1-4アルキルで置換されていることもあり;
Bは、6員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは−O−又は−N(R1)−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素である、
請求項1に記載の化合物。 - 式(Ia):
R1は、パラ位においてヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、そしてここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−、−O−、−C(R12)(R13)−N(R8)−、−N(R8)−C(R12)(R13)−、−C(R12)(R13)−O−、又は−O−C(R12)(R13)−であり;
R’は、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、1〜3個の、R’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル又はC(O)C1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、O、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;そして
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、ジアルキルアミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから選択され;
但し、次の化合物は除外するものとする:
YはNR8であり、Zは、N−(R3b)であり、R8は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、アリールアルキルである式(Ia)による化合物〕
の請求項1に記載の化合物又は塩。 - R1は、パラ位でヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、そしてここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−、−N(R8)−、−C(R12)(R13)−N(R8)−、−N(R8)−C(R12)(R13)−、−C(R12)(R13)−O−、又は−O−C(R12)(R13)−であり;
R’は、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシから選択され;
R8は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていることもあり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクリル、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、1〜3個の、R’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、又はC(O)C1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
又は
R8及びR7は、YがNR8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、1〜3個のR’基によって置換されていることもあり;
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、O、S、S(O)、及びS(O)2から選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;そして
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、アミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから選択され;
但し、次の化合物は除外するものとする:
[YはNR8であり、ZはN−(R3b)であり、R8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてR7は、アリールアルキルである式(Ia)による化合物]、
請求項19に記載の化合物又は塩。 - R1は、パラ位でヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、そしてここで、フェニル基は、更に、場合により、C1-4アルコキシ基又はハロゲン化C1-4アルコキシ基で置換されていることもあり、そしてヘテロアリール基は、場合により、C1-4アルキル基又はハロゲン化C1-4アルキル基によって置換されていることもあり;
R2はY−R7であり;
Yは、−C(R12)(R13)−又はC(R12)(R13)−O−であり;
R7は、水素、アリール、ヘテロアリール、C1アルキルアリール、C1アルキルヘテロアリール、C1アルキルヘテロシクリル、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、C1-4アルキルアリール、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びC(O)C1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該C1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり;
R12及びR13は、独立して、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルコキシから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)及びOから選択され;
R3aは、C1-6アルキル及びハロゲン化C1-6アルキルから選択され;そして
R3bは、水素、C1-6アルキル、シアノ置換C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換C1-6アルカノイル、アミノ置換C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ置換C1-6アルカノイル、C3-6カルボシクリル−カルボニル、(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから選択される、
請求項19に記載の化合物又は塩。 - R1は、3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル、4−(2−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、又は4−オキサゾール−5−イルフェニルから選択され;
R2は、[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]メチル、(2−フルオロフェニル)メチル、(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−メチル−アミノ、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(3−アセチルフェニル)アミノ、(3−メトキシフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ、[(2R)−ノルボルナン−2−イル]アミノ、[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ、[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル−メチル−アミノ、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ、1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−フェニルエチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、2−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、2−シクロヘキシルエチル、2−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、2−テトラヒドロフラン−2−イルエチル、3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ、インドリン−1−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−(2−ピリジルメチル)アミノ、メチル−(3−ピリジルメチル)アミノ、p−トリルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノから選択され;
Zは、CH−(R3a)、N−(R3b)、及びOから選択され;
R3aは、トリフルオロメチルであり;そして
R3bは、水素、(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ジメチルアミノアセチル、2−ヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパン−カルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
請求項19に記載の化合物又は塩。 - R1は、3−メトキシ−4−(4−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル、4−(2−メチルイミダゾール−1−イル)フェニル、又は4−オキサゾール−5−イルフェニルから選択され;
R2は、[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]メチル、(2−フルオロフェニル)メチル、(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−メチル−アミノ、(2R)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル、(3−アセチルフェニル)アミノ、(3−メトキシフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)メチル、(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ、[(2R)−ノルボルナン−2−イル]アミノ、[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルアミノ、[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ、[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル−メチル−アミノ、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ、1−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、1−フェニルエチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(3−フルオロフェニル)エチル、2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、2−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、2−シクロヘキシルエチル、2−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、2−テトラヒドロフラン−2−イルエチル、3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ、インドリン−1−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−(2−ピリジルメチル)アミノ、メチル−(3−ピリジルメチル)アミノ、p−トリルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−4−イルメチルアミノから選択され;
Zは、CH−R3a、N−R3b、O及びSから選択され;
R3aはトリフルオロメチルであり;そして
R3bは、水素、(2S)−2−ヒドロキシプロパノイル、2−ジメチルアミノアセチル、2−ヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
請求項19に記載の化合物又は塩。 - 遊離塩基としての、
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール;
2−((6−メチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール;
N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−ベンジル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
(S)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール;
N4−((2R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−シクロヘキシル−N4,6−ジメチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
4−(ベンジルオキシ)−N−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
(R)−(1−(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール;
2−((2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール;
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン;
シクロプロピル(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)メタノン;
2−(ジメチルアミノ)−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)−2−メトキシエタノン;
2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
(S)−2−ヒドロキシ−1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)プロパン−1−オン;
2−((6−(メチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール;
2−((6−(エチルスルホニル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール;
メチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート;
エチル 4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキシラート;
4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−N,N−ジメチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−カルボキサミド;
1−(4−(シクロヘキシルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
(S)−1−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−((2−ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
(S)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
3−((6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル;
1−(4−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(3−(6−アセチル−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)エタノン;
1−(4−((2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
(R)−1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
2−((6−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール;
2−((2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニルアミノ)−6−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)(フェニル)アミノ)エタノール;
2−(4−ベンジル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
4−ベンジル−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(4−フルオロベンジル)−N−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド;
4−ベンジル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
2−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
2−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(3−フルオロフェネチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(2−シクロヘキシルエチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
2−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
2−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
1−(4−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(4−メチルベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(3−フルオロフェネチル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
2−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
1−(2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
4−(4−フルオロベンジル)−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド;
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−[メトキシ(フェニル)メチル]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6,6−ジオキシド;
N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
N4−シクロヘキシル−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
6−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(1−フェニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
(S)−(1−(6−メチル−2−(メチル(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)インドリン−2−イル)メタノール;
(S)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(R)−6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
2−(ベンジル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)エタノール;
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
3−(シクロプロピル(6−メチル−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)プロパンニトリル;
6−メチル−N2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(R)−2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
2−(4−(エチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
N4−エチル−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(S)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(R)−6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−メチル−N2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−N4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノール;
4−メチル−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(1−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン;
1−(4−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(インドリン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−((2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(メチル(ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(3−メトキシベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(2−フルオロベンジル)−2−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−アミン;
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−(メトキシ(フェニル)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
2−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)アセトニトリル;
4−ベンジル−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
1−(4−ベンジル−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
1−(4−(1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
4−(シクロペンチルオキシメチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
1−(2−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−イル)エチル)ピロリジン−2−オン;
1−(2−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−6(5H)−イル)エタノン;
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−6−メチル−4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;
4−((1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)メチル)−N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン;及び
4−ベンジル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7,8−ジヒドロ−5H−チオピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−アミン 6−オキシド;
から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 活性成分として治療的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
- Aβ関連病変を処置又は予防する際に使用するための、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
- 哺乳類におけるAβ関連病変を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項に定義されている化合物又はその製薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、上記方法。
- 哺乳類におけるAβ関連病変を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜24のいずれか1項に定義されている化合物と、少なくとも一つの認知増強剤、記憶増強剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、又は非定型抗精神病薬を該患者に投与することを含む、上記方法。
- 前記Aβ関連病変が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する疾患、MCI(“軽度認知機能障害”)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性症に関連する認知症である、請求項28又は29に記載の方法。
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