CN110612298A - 用作irak4抑制剂的噻吩并吡啶及苯并噻吩化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)的化合物或其盐或前药，其中：X为CR4或N；Y为CR5或N；前提是X及Y中仅一个为N；R1为：其中R1、R1a、R1b、R1c、R2及R3在本文中定义。本发明亦公开使用此类化合物作为IRAK4的调节剂的方法及包含此类化合物的医药组合物。这些化合物适用于治疗、预防或减缓发炎性疾病及自体免疫性疾病或可用于治疗癌症。

Description

用作IRAK4抑制剂的噻吩并吡啶及苯并噻吩化合物
描述
本发明大体上涉及适用作激酶抑制剂，包括IRAK-4的调节的噻吩并吡啶及苯并噻吩化合物。本文提供噻吩并吡啶及苯并噻吩化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的医药组合物，其可用于治疗与激酶调节相关的病况；及抑制哺乳动物中包括IRAK-4激酶的活性的方法。
Toll/IL-1受体家族成员为发炎及宿主耐药性的重要调节剂。Toll样受体(TLR)家族识别衍生自传染性生物体的分子模式，该传染性生物体包括细菌、真菌、寄生虫及病毒(综述于Kawai,T.等人，Nature Immunol.,11:373-384(2010)中)。配体与受体结合引发衔接分子二聚及募集至受体中称为Toll/IL-1受体(TIR)域的保守细胞质基序。除了TLR3的外，所有TLR均募集衔接分子MyD88。IL-1受体家族亦含有细胞质TIR基序且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010)中)。
丝胺酸/苏胺酸激酶的IRAK家族的成员经由与MyD88的相互作用募集至受体中。该家族由四个成员组成。一些证据表明IRAK4经由MyD88依赖型TLR及IL-1R家族成员在启动信号传导中起关键且非冗余的作用。结构数据确定IRAK4与MyD88直接相互作用且随后募集IRAK1或IRAK2至受体复合物以辅助下游信号传导(Lin,S.等人，Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1来辅助下游向E3泛素连接酶TRAF6的信号传导，其导致丝胺酸/苏胺酸激酶TAK1的活化以及NFκB路径及MAPK级联的后续活化(Flannery,S.等人，Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。一部分人类患者经鉴别为缺乏IRAK4表现(Picard,C.等人，Science,299:2076-2079(2003))。来自此等患者的细胞无法对除了TLR3的外的所有TLR激动剂以及IL-1家族的成员，包括IL-1β及IL-18起反应(Ku,C.等人，J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4的缺失引起IL-1、IL-18及除了TLR3的外的所有TLR依赖型反应的严重阻断(Suzuki,N.等人，Nature,416:750-754(2002))。相比之下，IRAK1(Thomas,J.A.等人，J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人，J.Immunol.,164:4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人，J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))中的任一者的缺失引起信号传导的部分损失。此外，IRAK4为已显示其激酶活性为启动信号传导所需的唯一的IRAK家族的成员。在小鼠基因组中野生型IRAK4替换为激酶非活性突变体(KDKI)损害经由所有MyD88依赖型受体，包括IL-1、IL-18及除了TLR3的外的所有TLR的信号传导(Koziczak-Holbro,M.等人，J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人，J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；及Fraczek,J.等人，J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。
相比于野生型动物，IRAK4 KDKI小鼠显示在多发性硬化(Staschke,K.A.等人，J.Immunol.,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro,M.等人，ArthritisRheum.,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人，J.Immunol.,186:2871-2880(2011)及Rekhter,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,367:642-648(2008))及心肌梗塞(Maekawa,Y.等人，Circulation,120:1401-1414(2009))的小鼠模型中疾病严重程度大大降低。如所描述，IRAK4抑制剂将阻断所有MyD88依赖型信号传导。已显示MyD88依赖型TLR促成以下各者的致病机制：多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、系统性红斑狼疮、包括克罗恩氏病(Crohn's disease)及溃疡性结肠炎的发炎性肠道疾病、自体免疫性眼色素层炎、哮喘、过敏、I型糖尿病及同种异体移植排斥反应(Keogh,B.等人，Trends Pharmacol.Sci.,32:435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108:1133-1145(2011)；Horton,C.G.等人，Mediators Inflamm.,Article ID 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人，J.Heart Lung Transplant.,24:1721-1729(2005)；及Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597(2010))。弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突变已鉴别为对IRAK4抑制敏感(Ngo,V.N.等人，Nature,470:115-121(2011))。全基因组测序亦鉴别与慢性淋巴白血病相关的MyD88中的突变，其表明IRAK4抑制剂亦可用于治疗白血病(Puente,X.S.等人，Nature,475:101-105(2011))。
除阻断TLR信号传导之外，IRAK4抑制剂亦将阻断藉由IL-1家族的成员的信号传导。已显示IL-1的中和在多种疾病中有效，该等疾病包括：痛风；痛风性关节炎；2型糖尿病；自体发炎性疾病，其包括隐热蛋白相关周期性综合征(Cryopyrin-Associated PeriodicSyndrome，CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TNF Receptor Associated PeriodicSyndrome，TRAPS)、家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever，FMF)、成年人发作斯蒂尔病(adult onset stills)；全身发作幼年特发性关节炎；中风；移植物抗宿主病(Graft-versus-Host Disease，GVHD)；郁积型多发性骨髓瘤；复发性心包炎；骨关节炎；肺气肿(Dinarello,C.A.,Eur.J.Immunol.,41:1203-1217(2011)及Couillin,I.等人，J.Immunol.,183:8195-8202(2009))。在阿兹海默症(Alzheimer's disease)的小鼠模型中，IL-1受体的阻断改善认知缺陷，减轻tau病变且减少类淀粉-β的寡聚形式(Kitazawa,M.等人，J.Immunol.,187:6539-6549(2011))。亦已显示IL-1为适应性免疫的关键联系，其驱动TH17效应T细胞子集分化(Chung,Y.等人，Immunity,30:576-587(2009))。因此，预测IRAK4抑制剂在TH17相关疾病(其包括多发性硬化、牛皮癣、发炎性肠道疾病、自体免疫性眼色素层炎及类风湿性关节炎)中具有功效(Wilke,C.M.等人，Trends Immunol.,32:603-661(2011))。
WO2013/106612、WO2013/106614、WO2013/106641、WO2014/074657及WO2014/074675公开经取代的吡啶基化合物，其可作为激酶抑制剂，包括IRAK4的调节。
考虑到可能得益于涉及调节蛋白激酶的治疗的病况，显然能够调节诸如IRAK-4的蛋白激酶的新化合物及使用此等化合物的方法可为各种患者提供实质治疗益处。
本发明涉及一种新类别的经噻吩并吡啶及苯并噻吩取代的化合物，该等化合物经发现为包括IRAK-4的蛋白激酶的有效抑制剂。此等化合物可提供以用作药物，该等药物具有对其可药性而言重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数及毒性值。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其适用作IRAK-4的抑制剂及适用于治疗增生性疾病、过敏性疾病、自体免疫性疾病及发炎性疾病。
本发明亦提供医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂及本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明亦提供一种抑制IRAK-4的方法，其包括向需要此类治疗的宿主投与治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明亦提供一种用于治疗增生性、代谢、过敏性、自体免疫性及发炎性疾病的方法，其包括向需要此类治疗的宿主投与治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
一个实施方案提供用于治疗发炎性及自体免疫性疾病的方法，其中治疗发炎性疾病甚至更优选。具体而言，发炎性及自体免疫性疾病包括但不限于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥反应、慢性阻塞性肺病、格雷夫氏病(Graves'disease)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、牛皮癣、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)、成年人发作斯蒂尔病、全身发作幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经痛、痛风及痛风性关节炎。
一个实施方案提供一种用于治疗痛风及痛风性关节炎的方法。
一种替代性优选实施方案为一种用于治疗代谢疾病，包括2型糖尿病及动脉粥样硬化的方法。
一个实施方案提供一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的宿主投与治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明亦提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于疗法中。
本发明亦提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于制造治疗癌症的药剂的用途。
本发明亦提供式(I)的化合物或医药组合物，其与使用该化合物或组合物的说明书一起在试剂盒中。
本发明亦提供制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、医药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法及中间体。
本发明的此等及其他特征将随本发明的继续而得以充分阐述。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)的化合物：
或其盐或前药，其中：
X为CR4或N；
Y为CR5或N；前提是X及Y中仅一者为N；
R1为：
各R1a独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1a连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
各R1b独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
各R1c独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1c连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
R1a及R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元环烷基环；
R1b及R1c连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元环烷基环；
R2为H、卤基、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基或C3-6环烷氧基；
R4为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基；且
R5为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中X为CR4；Y为CR5；且R1、R2、R3、R4及R5在第一方面中定义。此实施方案的化合物具有式(II)的结构：
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中X为N；Y为CR5；且R1、R2、R3及R5在第一方面中定义。此实施方案的化合物具有式(III)的结构：
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中X为CR4；Y为N；且R1、R2、R3及R4在第一方面中定义。此实施方案的化合物具有式(IV)的结构：
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1为：且X、Y、R2、R3、R1a及R1b在第一方面中定义。此实施方案中包括其中R1为以下结构的化合物：此实施方案中亦包括其中R1为以下结构的化合物：
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1为：且X、Y、R2、R3、R1a、R1b及R1c在第一方面中定义。此实施方案中包括其中R1为以下结构的化合物：
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1为：且X、Y、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4及R5在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中各R1a独立地为H或C1-2烷基；各R1b独立地为H、F、-CH3、-CHF2或环丙基；且各R1c为H。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中各R1a独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；且X、Y、R1、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中各R1a独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷基。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中各R1a独立地为H或C1-2烷基；及如下的化合物，其中一个R1a为H且另一R1a为-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中两个R1a连同其所连接的碳原子一起形成3至4元螺环烷基环；且X、Y、R1、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中两个R1a连同其所连接的碳原子一起形成3元螺环烷基环。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中两个R1a连同其所连接的碳原子一起形成4元螺环烷基环。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中各R1b独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；且X、Y、R1、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中各R1b独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷基。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中各R1b独立地为H、F、-CH3、-CHF2或环丙基；及如下的化合物，其中一个R1b为H且另一R1b为F、-CH3、-CHF2或环丙基。另外，此实施方案中包括如下的化合物，其中各R1b为H；各R1b为F；及如下的化合物，其中各R1b为-CH3。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中两个R1b连同其所连接的碳原子一起形成3至4元螺环烷基环；且X、Y、R1、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中两个R1b连同其所连接的碳原子一起形成3元螺环烷基环。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中两个R1b连同其所连接的碳原子一起形成4元螺环烷基环。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1为：各R1c独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；且X、Y、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中各R1c独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷基。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中各R1c独立地为H或C1-2烷基；及如下的化合物，其中各R1c为H。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1为：两个R1c连同其所连接的碳原子一起形成3至4元螺环烷基环；且X、Y、R1a、R1b、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中两个R1c连同其所连接的碳原子一起形成3元螺环烷基环。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中两个R1c连同其所连接的碳原子一起形成4元螺环烷基环。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1a及R1b连同其所连接的碳原子一起形成3至4元环烷基环；各R1b独立地为H、OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；且X、Y、R1、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中R1a及R1b连同其所连接的碳原子一起形成3元环烷基环。另外，此实施方案中包括如下的化合物，其中R1a及R1b连同其所连接的碳原子一起形成4元环烷基环。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1为：各R1a独立地为H、OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；R1c及R1c连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元环烷基环；且X、Y、R2及R3在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中R1b及R1c连同其所连接的碳原子一起形成3元环烷基环。另外，此实施方案中包括如下的化合物，其中R1b及R1c连同其所连接的碳原子一起形成4元环烷基环。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中R3为C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷氧基；且X、Y、R1、R2、R4及R5在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中R3为C1-3烷氧基及C3-6环烷氧基。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中R3为-OCH3、-OCH(CH3)2或-O(环丙基)。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中X为CR4；R4为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基；且Y、R1、R2、R3及R5在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中R4为H、F、C1-2烷基、C1-2氟烷基或C3-6环烷基。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中R4为H、F、-CH3或-CF3；及如下的化合物，其中R4为H。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中Y为CR5；R5为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基；且Y、R1、R2、R3及R4在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中R5为H、F、C1-2烷基、C1-2氟烷基或C3-6环烷基。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中R5为H、F、-CH3或-CF3；及如下的化合物，其中R5为H。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中各R1a独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1a连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；各R1b独立地为H、-OH、F、C1-2烷基、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；各R1c独立地为H、F、C1-2烷基、C1-2氟烷基或C3-6环烷基；或两个R1c连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；R2为H、F、Cl、C1-2烷基或C3-6环烷基；R3为C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷氧基；R4为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基；R5为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基；且X、Y及R1在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中X为CH。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中X为CH；且Y为N。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中各R1a独立地为H或C1-2烷基；各R1b独立地为H、F、-CH3、-CHF2或环丙基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3元螺环烷基环；各R1c为H；R2为H或-CH3；R3为-OCH3、-OCH(CH3)2或-O(环丙基)；R4为H；R5为H；且X、Y及R1在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中X为CH。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中X为CH；且Y为N。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中各R1a独立地为H或C1-2烷基；各R1b独立地为H、F、-CH3、-CHF2或环丙基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起形成3元螺环烷基环；且X、Y、R1、R2、R3、R4及R5在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中X为CH。此实施方案中亦包括如下的化合物，其中X为CH；且Y为N。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物或其盐或前药，其中X为CH；Y为N；R1为：且R1a、R1b、R2、R3、R4、R5在第一方面中定义。此实施方案中包括如下的化合物，其中R4为H；且R5为H。亦包括如下的化合物，其中一个R1a为H且另一R1a为H或C1-2烷基。
一个实施方案提供式(I)的化合物或其盐，其中该化合物选自：3-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(1)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(2)；(S)-5-甲氧基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(3)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(4)；(S)-5-甲氧基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(5)；3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(6)；5-甲氧基-3-((5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(7)；3-(((2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(8)；3-(((6S,7R)-7-乙基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(9)；3-(((2S,3R)-3-乙基-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(10)；3-(((2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(11)；3-(((2S,3R)-3-(二氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(12)；5-甲氧基-3-(((2S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(13-14)；3-(((2S)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(15-16)；5-甲氧基-3-(((2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(17)；3-(((2S,3S,4R)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(18)；3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(19)；5-环丙氧基-3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(20)；3-(((2S,3S)-4,4-二氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(21)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(22)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(23)；5-环丙氧基-3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(24)；(S)-5-甲氧基-2-甲基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(25)；3-(((4R,5S)-5-乙基-2-氧代恶唑烷-4-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(26)；3-(((2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(27)；3-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(28)；及3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(29)。
一个实施方案提供其IRAK4 IC50值≤0.6μM的式(I)的化合物。
一个实施方案提供其IRAK4 IC50值≤0.1μM的式(I)的化合物。
一个实施方案提供其IRAK4 IC50值≤0.05μM的式(I)的化合物。
一个实施方案提供其IRAK4 IC50值≤0.025μM的式(I)的化合物。
一个实施方案提供其IRAK4 IC50值≤0.015μM的式(I)的化合物。
一个实施方案提供其IRAK4 IC50值≤0.01μM的式(I)的化合物。
定义
本领域一般技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明的特性及优势。应了解，为了清楚起见，在单独实施方案的背景中在上文及下文中所描述的本发明的某些特性亦可组合形成单个实施方案。相反地，为简洁起见，描述于单个实施方案的背景中的本发明的各种特性亦可组合以形成其子组合。本文中标识为例示性或优选的实施方案意欲为说明性且非限制性的。
除非本文中另外具体说明，否则以单数形式的指代亦可包括复数形式。举例而言，“一(a/an)”可指一个(种)，或一或多个(种)。
如本文所用，词组“化合物”指至少一种化合物。举例而言，式(I)的化合物包括式(I)的化合物及两种或更多种式(I)的化合物。
除非另外规定，否则设想具有不饱和价数的任何杂原子具有足以使价数饱和的氢原子。
本文所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请案及/或专利申请公开案中所阐述的定义。
下文列举用于描述本发明的各种术语的定义。在整个本说明书中无论该等术语单独地或作为较大基团的一部分使用，此等定义皆适用于该等术语(除非在特定情况下另外加以限制)。
在整个本说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分及化合物。
根据本技术中所使用的惯例，
在本文的结构式中用于描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。
如本文中所使用，术语“卤基”及“卤素”指F、Cl、Br及I。
术语“氰基”指基团-CN。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“氧代”指基团＝O。
如本文中所使用，术语“烷基”指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子及1至4个碳原子的分支链及直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。当数字以下标形式出现在符号“C”之后时，下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子数目。举例而言，“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链及分支链烷基。
如本文所使用的术语“氟烷基”意欲包括经一或多个氟原子取代的分支链及直链饱和脂族烃基。举例而言，“C1-4氟烷基”意欲包括经一或多个氟原子取代的C1、C2、C3及C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3及-CH2CF3。
如本文中所使用，术语“环烷基”指藉由自饱和环碳原子移除一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基及环己基。当数字以下标形式出现在符号“C”之后时，下标更具体地定义特定环烷基可含有的碳原子数目。举例而言，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
如本文中所使用，术语“烷氧基”指经由氧原子连接至母分子部分的烷基，例如，甲氧基(-OCH3)。举例而言，“C1-3烷氧基”表示具有一至三个碳原子的烷氧基。
术语“氟烷氧基”及“-O(氟烷基)”代表如上文所定义的经由氧键(-O-)连接的氟烷基。举例而言，“C1-4氟烷氧基”意欲包括C1、C2、C3及C4氟烷氧基。
术语“螺环烷基”指藉由环烷基环中与分子部分共享的碳原子连接至分子部分的碳环基环。
词组“医药学上可接受的”在本文中用于指这些化合物、材料、组合物及/或剂型：其在合理医学判断的范畴内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比率相匹配。
式(I)的化合物可提供为非晶形固体或结晶固体。可采用冻干提供呈非晶形固体状的式(I)的化合物。
应进一步理解，式(I)的化合物的溶剂合物(例如水合物)亦在本发明的范畴内。术语“溶剂合物”意指式(I)的化合物与一或多个溶剂分子(无论有机还是无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键结。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如当一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相及可分离溶剂合物。例示性溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物、乙腈溶剂合物及乙酸乙酯溶剂合物。溶合的方法为本领域中已知的。
前药的各种形式为本领域中熟知的且描述于以下中：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人，第31章,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编著,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson及H.Bundgaard编，第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa及JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
此外，式(I)的化合物在其制备后可经分离及纯化以获得含有按重量计的量等于或大于99％的式(I)的化合物(“基本上纯净”)的组合物，其随后如本文中所描述地使用或调配。本文中亦涵盖此类“基本上纯净”式(I)的化合物作为本发明的一部分。
“稳定化合物”及“稳定结构”意指足够稳固能经受自反应混合物分离至适用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲体现稳定化合物。
“治疗有效量”意欲包括有效用作IRAK4的抑制剂；或有效治疗或预防自体免疫性及/或发炎性疾病状态，诸如多发性硬化及类风湿性关节炎；或有效治疗癌症的本发明的化合物单独的量或所要求保护的化合物的组合的量或本发明的化合物与其他活性成分组合的量。
如本文中所使用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物，尤其人类的疾病状态，且其包括：(a)预防哺乳动物出现该疾病状态，尤其在此类哺乳动物倾向于患上该疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即遏制其发展；及/或(c)缓解该疾病状态，即使得疾病状态消退。
本发明化合物意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的这些原子。作为一般实例但非限制性，氢的同位素包括氘(D)及氚(T)。碳的同位素包括13C及14C。经同位素标记的本发明化合物一般可藉由本领域技术人员已知的常规技术或藉由类似于本文中所描述的方法的方法，使用适当的经同位素标记的试剂代替在其他情况下使用的未经标记的试剂来制备。举例而言，甲基(-CH3)亦包括氘化甲基，诸如-CD3。
实用性
本发明的化合物调节激酶活性，包括调节IRAK-4。可藉由本发明的化合物调节的其他类型的激酶活性包括但不限于Pelle/IRAK家族及其突变体。
相应地，式(I)的化合物可用于治疗与激酶活性的调节，且尤其IRAK-4活性的选择性抑制或IRAK及其他Pelle家族激酶的抑制相关的病况。此类病况包括其中细胞因子含量由于胞内信号传导而调节的TLR/IL-1家族受体相关疾病。而且，式(I)的化合物对IRAK-4活性具有有利选择性，优选地具有至少20倍至超过1,000倍的选择性。
如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗哺乳动物，尤其人类的疾病状态，且其包括：(a)预防或延迟哺乳动物出现该疾病状态，尤其在此类哺乳动物倾向于患上该疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，亦即遏制其发展；及/或(c)达成症状或疾病状态的完全或部分减少，及/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症及/或其症状。
考虑到式(I)的化合物作为IRAK-4选择性抑制剂的活性，其可用于治疗TLR/IL-1家族受体相关疾病，但不限于发炎疾病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥反应、慢性阻塞性肺病；自体免疫性疾病，例如格雷夫氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣；自体发炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成年人发作斯蒂尔病、全身发作幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨骼病症，诸如骨骼再吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松、多发性骨髓瘤相关骨骼病症；增生性病症，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，诸如包括实体肿瘤、眼部血管再生及婴儿血管瘤的血管生成病症；感染性疾病，诸如败血症、败血性休克及志贺杆菌病(Shigellosis)；神经退化性疾病，诸如阿兹海默症、帕金森病(Parkinson's disease)、大脑缺血或由外伤性损伤引起的神经退化性疾病；肿瘤及病毒性疾病，分别诸如转移性黑素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性骨髓瘤及HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS。
更特定而言，可用本发明化合物治疗的特定病况或疾病包括但不限于胰脏炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少、异位性皮肤炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、发炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、由内毒素诱发的发炎反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病体质、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰脏β-细胞疾病；特征为大规模嗜中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及其他关节炎病况、大脑疟疾、慢性肺部发炎性疾病、硅肺病、肺部类肉瘤病、骨骼再吸收疾病、同种异体移植排斥反应、由感染引起的发热及肌痛、继发于感染的恶病体质、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流感、骨质疏松、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克及志贺杆菌病；阿兹海默症、帕金森病、大脑缺血或由外伤性损伤引起的神经退化性疾病；血管生成病症，包括实体肿瘤、眼血管再生及婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性病及疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作的缺血、器官低氧、血管增生、心肌及肾再灌注损伤、血栓、心肥大、凝血酶诱发的血小板凝集、内毒素血症及/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2相关的病况及寻常天疱疮。优选治疗方法为其中病况选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、类风湿性关节炎、牛皮癣、僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎及寻常天疱疮的方法。或者优选治疗方法为其中病况选自缺血再灌注损伤，包括由中风产生的大脑缺血再灌注损伤及由心肌梗塞产生的心脏缺血再灌注损伤的治疗方法。另一优选治疗方法为其中病况系多发性骨髓瘤的治疗方法。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可用于治疗癌症，包括巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia，WM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B celllymphoma，DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤及原发性CNS淋巴瘤。
此外，本发明的激酶抑制剂抑制诸如前列腺素内过氧化物合成酶-2(prostaglandin endoperoxide synthase-2，PGHS-2)(亦称为环加氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子的诱导性促炎性蛋白的表现。相应地，其他IRAK-4相关病况包括水肿、镇痛、发热及疼痛，诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛及关节炎疼痛。本发明化合物亦可用于治疗兽病毒感染，诸如慢病毒感染，包括但不限于马感染性贫血病毒；或反转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒。
当本文使用术语“IRAK-4相关病况”或“IRAK-4相关疾病或病症”时，各意欲涵盖上文所标识的所有病况(如同详细重复一般)以及受IRAK-4激酶活性影响的任何其他病况。
本发明因此提供用于治疗此类病况的方法，其包括向有需要的个体投与治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐。“治疗有效量”意欲包括当单独或组合投与时有效抑制IRAK-4及/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IRAK-4激酶相关病况的方法可包括单独或彼此组合及/或与可用于治疗此类病况的其他适合治疗剂组合投与式(I)的化合物。相应地，“治疗有效量”亦意欲包括有效抑制IRAK-4及/或治疗与IRAK-4相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
例示性此类其他治疗剂包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、钙磷酸蛋白、遏制细胞因子的抗炎药(cytokine-suppressive anti-inflammatory drug，CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、氧化氮及其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(deoxyspergualin，DSG)；非类固醇抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，诸如布洛芬(ibuprofen)、塞内昔布(celecoxib)及罗非考昔(rofecoxib)；类固醇，诸如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦(abacavir)；抗增生剂，诸如甲胺喋呤、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、)；抗疟疾药，诸如羟基氯奎(hydroxychloroquine)；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤及环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体及雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合使用时，以上其他治疗剂可例如以Physicians'DeskReference(PDR)中所指示的或本领域普通技术人员以其他方式测定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其他治疗剂可在投与本发明化合物之前、同时或之后投与。本发明亦提供能够治疗IRAK-4激酶相关病况，包括如上文所描述的TLR及IL-1家族受体介导的疾病的医药组合物。
本发明组合物可含有如上文所描述的其他治疗剂，且可例如根据诸如医药调配的领域中所熟知的技术藉由使用常规固体或液体媒剂或稀释剂以及适合于所需投与模式的一类医药添加剂(例如赋形剂、黏合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)调配。
相应地，本发明另外包括包含一或多种式(I)的化合物及医药学上可接受的载剂的组合物。
“医药学上可接受的载剂”指用于将生物活性剂递送至动物，尤其哺乳动物的本领域中普遍接受的介质。医药学上可接受的载剂根据本领域普通技术人员的权限内的多个因素调配。此等因素包括但不限于所调配的活性剂的类型及性质；待投与含药剂的组合物的个体；组合物的预期投与途径；及所靶向的治疗适应症。医药学上可接受的载剂包括水性及非水性液体介质，以及各种固体及半固体剂型。此类载剂可包括除活性剂之外的许多不同成分及添加剂，此类额外成分出于本领域普通技术人员所熟知的多种原因包括在制剂中，例如稳定活性剂、黏合剂等。适合的医药学上可接受的载剂的描述及其选择所涉及的因素见于多个容易获得的来源中，诸如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版(1985)，其以全文引用的方式并入本文中。
根据式(I)的化合物可藉由适合于待治疗病况的任何手段投与，其可视定点治疗的需要或待递送的式(I)的化合物的量而定。
本发明内亦包涵包含式(I)的化合物及一或多种医药学上可接受的无毒载剂及/或稀释剂及/或佐剂(在本文中统称为“载剂”材料)及(必要时)其他活性成分的一类医药组合物。式(I)的化合物可藉由任何适合途径投与，优选呈适于此类途径的医药组合物形式且以预期治疗有效的剂量。本发明的化合物及组合物可例如以含有常规医药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂的剂量单位制剂形式经口、经黏膜或非经肠，包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内及胸骨内投与。举例而言，医药载剂可含有甘露糖醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有额外组分，诸如润滑剂，例如硬脂酸镁；及崩解剂，诸如交联聚维酮(crospovidone)。载剂混合物可填充至明胶胶囊中或压缩为片剂。医药组合物可例如以口服剂型或输注形式投与。
对于经口投与，医药组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式。医药组合物优选以含有特定量的活性成分的剂量单位的形式制备。举例而言，医药组合物可以包含约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，且更优选0.5至100mg范围内的量的活性成分的片剂或胶囊形式提供。用于人类或其他哺乳动物的适合日剂量可视患者的病况及其他因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
本文中涵盖的任何医药组合物均可例如经由任何可接受且适合的口服制剂经口递送。例示性口服制剂包括但不限于，例如，片剂、糖衣锭、口含锭、水性及油性悬浮液、可分散粉末或粒剂、乳液、硬及软胶囊、液体胶囊、糖浆及酏剂。意欲经口投与的医药组合物可根据本领域中已知的用于制造意欲经口投与的医药组合物的任何方法制备。为了提供医药学上适口的制剂，根据本发明的医药组合物可含有至少一种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂及防腐剂。
片剂可例如藉由将至少一种式(I)的化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒医药学上可接受的赋形剂掺合来制备。例示性赋形剂包括但不限于，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙及磷酸钠；粒化剂及崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉及海藻酸；黏合剂，诸如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯啶酮及阿拉伯胶；及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸及滑石。另外，片剂可为未包衣或藉由已知技术包衣以掩蔽口味不佳药物的不良味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解及吸收，从而使活性成分的作用持续较长时间。例示性水溶性味道掩蔽材料包括但不限于羟丙基-甲基纤维素及羟丙基-纤维素。例示性延时材料包括但不限于乙基纤维素及乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如藉由将至少一种式(I)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂，诸如碳酸钙、磷酸钙及高岭土混合来制备。
软明胶胶囊可例如藉由将至少一种式(I)的化合物与至少一种水溶性载剂，诸如聚乙二醇；及至少一种油介质，诸如花生油、液体石蜡及橄榄油混合来制备。
水性悬浮液可例如藉由将至少一种式(I)的化合物与适用于制造水性悬浮液的至少一种赋形剂掺合来制备。适用于制造水性悬浮液的例示性赋形剂包括但不限于例如悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯-吡咯啶酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如十七伸乙基(heptadecaethylene)-氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；及环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，诸如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液亦可含有至少一种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯及对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种调味剂；及/或至少一种甜味剂，包括但不限于，例如，蔗糖、糖精及阿斯巴甜。
油性悬浮液可例如藉由将至少一种式(I)的化合物悬浮于植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油及椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来制备。油性悬浮液亦可含有至少一种增稠剂，诸如蜂蜡；硬石蜡；及鲸蜡醇。为了提供适口的油性悬浮液，可向油性悬浮液中添加上文已描述的甜味剂中的至少一者及/或至少一种调味剂。油性悬浮液可另外含有至少一种防腐剂，包括但不限于，例如，抗氧化剂，诸如丁基化羟基苯甲醚及α-生育酚。
可分散粉末及粒剂可例如藉由将至少一种式(I)的化合物与至少一种分散剂及/或湿润剂、至少一种悬浮剂及/或至少一种防腐剂掺合来制备。适合的分散剂、湿润剂及悬浮剂如上文已描述。例示性防腐剂包括但不限于，例如，抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散粉末及粒剂亦可含有至少一种赋形剂，包括但不限于，例如，甜味剂、调味剂及着色剂。
至少一种式(I)的化合物的乳液可例如制备成水包油乳液。包含式(I)的化合物的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可由(但不限于)例如以下各者提供：植物油，诸如橄榄油及花生油；矿物油，诸如液体石蜡；及其混合物。尽管该相可仅包含乳化剂，但其亦可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。适合的乳化剂包括但不限于，例如，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。亦优选包括油与脂肪。总的，在存在或不存在稳定剂的情况下乳化剂构成所谓乳化蜡，且该蜡与油及脂肪一起构成所谓乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳液亦可含有甜味剂、调味剂、防腐剂及/或抗氧化剂。适合用于本发明的制剂中的乳化剂及乳液稳定剂包括吐温60(Tween60)、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单独或含蜡的二硬脂酸甘油酯或本领域中所熟知的其他材料。
式(I)的化合物亦可例如经由任何医药学上可接受且适合的可注射形式静脉内、皮下及/或肌内递送。例示性可注射形式包括但不限于，例如，包含可接受的媒剂及溶剂的无菌水溶液，诸如水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；及水性或油性悬浮液。
用于非经肠投与的制剂可呈水性或非水性等张无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液及悬浮液可由无菌粉末或粒剂，使用所提及的用于经口投与的制剂的载剂或稀释剂中的一或多者或藉由使用其他适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂来制备。化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶及/或各种缓冲液中。其他佐剂及投与模式在医药领域中广泛熟知。活性成分亦可藉由以具有适合载剂(包括生理盐水、右旋糖或水)或具有环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)的组合物形式注射来投与。
无菌可注射制剂亦可为于非经肠可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的为水、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和非挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。
无菌可注射水包油微乳液可例如藉由以下制备：1)在油相中，诸如大豆油与卵磷脂的混合物中，溶解至少一种式(I)的化合物；2)将含有油相的式(I)与水及甘油混合物组合；及3)加工该组合以形成微乳液。
无菌水性或油性悬浮液可根据本领域中已知的方法制备。举例而言，无菌水性溶液或悬浮液可用非经肠可接受的无毒稀释剂或溶剂(诸如1,3-丁二醇)制备；且无菌油性悬浮液可用可接受的无菌无毒溶剂或悬浮介质(诸如无菌非挥发性油(例如合成单甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(诸如油酸))制备。
可用于本发明的医药组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用于医药剂型中的表面活性剂，诸如吐温、聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF))或其他类似聚合递送基质；血清蛋白质，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解液，诸如鱼精蛋白硫酸盐；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯啶酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精)或经化学改质的衍生物(诸如羟烷基环糊精，包括2-羟丙基-环糊精及3-羟丙基-环糊精)或其他溶解的衍生物亦可有利地用于增强本文所描述的式的化合物的递送。
本发明的医药学活性化合物可根据药剂学的常规方法加工以产生用于向包括人类及其他哺乳动物的患者投与的药剂。医药组合物可经历诸如灭菌的常规医药操作及/或可含有常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲液等。片剂及丸剂可另外制备为具有肠溶衣的。此类组合物亦可包含佐剂，诸如湿润剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
所投与的化合物的量及使用本发明的化合物及/或组合物治疗疾病病况的给药方案视多种因素而定，这些因素包括个体的年龄、体重、性别、医学病况；疾病类型；疾病严重程度；投与途径及频率；及所采用的特定化合物。因此，给药方案可广泛变化，但可使用标准方法常规地确定。约0.001至100mg/kg体重，优选约0.0025mg/kg体重至约50mg/kg体重且最优选约0.005mg/kg体重至10mg/kg体重的日剂量可为适当的。日剂量可以每天一至四次剂量投与。其他给药时程包括每周一次剂量及每两天一次剂量循环。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与适合于指定投与途径的一或多种佐剂组合。若经口投与，则可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸及硫酸的钠盐及钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇掺合且随后制片或胶囊化以便方便投与。此类胶囊或片剂可含有如可以于羟丙基甲基纤维素中的活性化合物的分散体形式提供的控制释放制剂。
本发明的医药组合物包含至少一种式(I)的化合物及任选地选自任何医药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂的其他试剂。本发明的替代组合物包含本文中所描述的式(I)的化合物或其前药及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
本发明亦涵盖一种制品。如本文中所使用，制品意欲包括但不限于试剂盒及套装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的医药组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐形式；及(c)阐述医药组合物可用于治疗心血管病症、多尿症及/或尿钠排泄的包装说明书。在另一实施例中，包装说明书阐述医药组合物可与治疗心血管病症、多尿症及/或尿钠排泄的第二治疗剂组合使用(如上文所定义)。制品可另外包含：(d)第二容器，其中组分(a)及(b)位于第二容器中，且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一及第二容器内意谓对应的容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳医药组合物的收容器。此容器可用于制造、储存、运送及/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶子、罐、小瓶、烧瓶、注射器、试管(例如用于乳膏制剂)或用以制备、容纳、储存或分配医药产品的任何其他容器。
第二容器为用于容纳第一容器及任选地包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如卡纸板或塑料)、板条箱、纸盒、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋及大袋。包装说明书可经由胶带、胶、短纤维或另一附着方法物理附着于第一容器的外部，或其可置于第二容器内部而不藉助于任何物理方式附着于第一容器。替代地，包装说明书位于第二容器的外部上。当位于第二容器的外部上时，包装说明书优选经胶带、胶、短纤维或另一附着方法物理附着。替代地，其可与第二容器外部相邻或接触但不物理附着。
包装说明书为叙述与位于第一容器内的医药组合物相关的信息的标识、卷标、标记或其他书写纸片。所述信息通常将由控管出售制品的地区的监管机构(例如美国食品与药物管理局(the United States Food and Drug Administration))决定。优选地，包装说明书具体叙述医药组合物已审批通过的适应症。包装说明书可由个人可读取其中或其上所含的信息的任何材料制成。优选地，包装说明书为所需信息已形成于上(例如印刷或涂覆)的可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、背胶纸或塑料)。
制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域的技术人员所熟知的多种方式制备。本发明化合物可使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式合成。优选方法包括但不限于下文所描述的方法。
此部分中描述的反应及技术在适于所用试剂及材料的溶剂中进行且适合于所进行的转化。另外，在以下所描述的合成方法的描述中，应理解所提出的所有反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间及处理程序的选择)均经选择为本领域技术人员容易识别的该反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应了解，分子的各个部分上所存在的官能团须与所提出的试剂及反应相容。对与反应条件兼容的取代基的这些限制对于本领域技术人员而言将显而易知，且于是须使用替代方法。有时需要作出判断以修改合成步骤顺序或选择一种特定方法流程而非另一种，从而获得本发明的所需化合物。亦将认识到，在本领域中在任何合成途径的规划中，另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基。一种向经培训的从业者描述多种替代方案的权威说明为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley andSons(1999))。
式(I)的化合物可根据以下方案中所概述的方法制备。在流程1中，噻吩并吡啶中间体1.2可由肟1.1制备，如US2010/298334中所描述。在诸如甲醇的溶剂中用各种醇盐(诸如甲醇钠)处理中间体1.2可得到对应的烷氧基中间体1.3(例如R3＝OCH3)。在1.3的3-位置引入卤基(诸如溴)得到1.4，其可藉由在溶剂(诸如DMF)中用N-溴丁二酰亚胺处理实现。经由在溶剂(诸如二恶烷)中在Rock Phos PD G3及碳酸铯存在下直接用水处理1.4，1.4的溴基可由羟基置换，得到1.5。替代地，1.5可分2步骤自1.4经由对应的硼酸1.6制备。在溶剂(诸如二恶烷)中在PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物及乙酸钾存在下用双(频哪醇合)二硼处理1.4得到1.6，其可经由在溶剂(诸如THF及水)中在碱(诸如碳酸钠或钾)存在下用过氧化氢处理转化为1.5。
羟基化合物1.5与涵盖式I的化合物的R基团的中间体的偶合可藉由在RX处的亲核取代反应进行，其中X为甲苯磺酸根、甲磺酸根或卤离子，诸如氯离子或溴离子。替代地，1.5可经由光延(Mitsunobu)反应直接与醇ROH偶合，得到1.7。在溶剂(诸如DMSO)中用碳酸钾及过氧化氢处理1.7得到式I的化合物。
流程1
某些式I的化合物可如流程2中所概述地制备。在溶剂(诸如THF)中在碱(诸如LiHMDS)存在下用巯基乙酸的酯取代化合物2.1的2位置的氯基得到中间体2.2。2.2向2.3的转化可藉由在甲苯中用碱(诸如DBU)处理来实现。腈2.3的水解得到一级酰胺2.4，其可藉由用酸(诸如浓硫酸)处理实现。化合物2.4可藉由在约80℃在DMSO中用叔丁醇钾处理转化为2.5。2.5与如针对流程1所描述的R1OH或R1X的偶合可提供式2.6的化合物。化合物2.6可藉由氯基的亲核取代转化为2.7以得到通式I的化合物。
流程2
某些式I的化合物可如流程3中所概述地制备。在溶剂(诸如DMF)中在碱(诸如碳酸钾)存在下用溴乙醛二乙醇缩乙醛烷基化硫醇3.1得到3.2，其可经由在溶剂(诸如氯苯)中在多磷酸存在下加热来转化为苯并噻吩3.3。反应可生成3.3与对应的区域异构产物的混合物。3.3的溴基向氰基的转化以生成3.4可藉由在溶剂(诸如DMF)中在四氯化钯(palladiumtetrakis)存在下用氰化锌处理来实现。腈3.4可经由针对流程1所描述的工序转化为相应的式I的化合物。
流程3
实施例
本发明的化合物及本发明的化合物的制备中所使用的中间体可使用以下实施例中所展示的程序及相关程序制备。这些实施例中所使用的方法及条件及在这些实施例中制备的实际化合物并不意欲为限制性的，而是意欲展示可如何制备本发明的化合物。当不藉由本文所描述的程序制备时，这些实施例中所使用的起始材料及试剂通常为可商购的或在化学文献中报导或可藉由使用化学文献中所描述的程序制备。在以下实施例中进一步定义本发明。应理解仅作为说明而提供这些实施例。依据以上论述及实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，且在不背离其精神及范围的情况下，可进行各种改变及修改以使本发明适于各种用途及条件。因此，本发明不受下文所阐述的说明性实施例限制，而是由所附权利要求书限定。
在所给出的实施例中，短语“干燥且浓缩”一般指在有机溶剂中经硫酸钠或硫酸镁对溶液进行干燥，接着自滤液过滤及移除溶剂(一般减压及在适合于材料稳定性的温度下)。使用Isco中压层析装置(Teledyne Corporation)，利用预装填的硅胶滤筒，用指定溶剂或溶剂混合物洗脱进行柱层析。使用大小适于待分离材料的量的反相柱(WatersSunfire C18、Waters XBridge C18、Axia C18、YMC S5 ODS等)，通常用亦含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵的递增浓度的甲醇或乙腈/水梯度洗脱，在适合于柱大小及待实现的分离的洗脱速率下进行制备型高效液相色谱(HPLC)。使用ChemDrawUltra,9.0.5版(CambridgeSoft)确定化学名称。使用以下缩写：
缩写
aq. 水溶液
brine 饱和氯化钠水溶液
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HPLC 高效液相色谱
LC/MS 液相色谱-质谱
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)胺基锂
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NBS N-溴丁二酰亚胺
PdCl2(dppf)-CH2Cl2[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物
PPA 多磷酸
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
HPLC及LC/MS方法：
方法A：Waters Acquity UPLC BEH C18柱(2.1×50mm)，5:95的各具有10mM乙酸铵的MeCN-水至95:5的各具有10mM乙酸铵的MeCN-水梯度以0.8mL/min历时1分钟，随后保持0.5分钟，柱温度50℃。
方法B：Waters Acquity UPLC BEH C18柱(2.1×50mm)，2:98:0.1MeCN-水-TFA至98:2:0.1MeCN-水-TFA梯度以0.8mL/min历时1分钟，随后保持0.5分钟，柱温度50℃。
方法C：Waters Acquity UPLC BEH C18柱(2.1×50mm)，5:95:0.1MeCN-水-TFA至95:5:0.1MeCN-水-TFA梯度以1mL/min历时3分钟，随后保持0.75分钟，柱温度50℃。
实施例1
3-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
中间体1A：5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈
向1-(噻吩-3-基)乙酮(25g，198mmol)于乙醇(450mL)及水(150mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(27.5g，396mmol)，接着添加乙酸钠(32.5g，396mmol)。混合物温和地回流4小时且使其降至室温。随后添加冰冷水(200mL)且将混合物在4℃储存过夜。藉由过滤收集沉淀物得到呈白色固体状的(Z)-1-(噻吩-3-基)乙酮肟(26.5g，产率95％)。
在7至10℃将POCl3(46.5mL，0.499mol)逐滴添加至经搅拌的(Z)-1-(噻吩-3-基)乙酮肟(7.06g，0.05mol)于醚(0.3L)中的溶液中(PCT国际申请案2010 13565)。将混合物在7至10℃搅拌2小时，接着逐滴添加DMF(12mL，0.155mol)。将反应混合物加热至蒸馏出大部分的醚，直至内部温度逐渐达到110℃。将混合物在110℃再加热1小时。随后在约110℃小心地以小份添加羟胺盐酸盐(6.95g，0.100mol)且将混合物在110℃再搅拌20分钟时间。使混合物冷却至室温。
将混合物缓慢倾倒至经搅拌的冰与水的混合物中。藉由过滤分离沉淀的棕色固体。重复反应使得总共消耗27g(Z)-1-(噻吩-3-基)乙酮肟，得到5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(13.5g)。
中间体1B：5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈
将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(1.71g，8.79mmol)与甲醇钠(于MeOH中25％)(2.130mL，9.31mmol)于MeOH(35mL)中的悬浮液在55℃搅拌5.5小时。浓缩混合物，用EtOAc稀释，用水洗涤(2次)，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗材料使用己烷研磨，得到呈棕色固体状的5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(1.56g，产率93％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝0.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.5Hz,1H),7.44(dd,J＝5.5,0.6Hz,1H),4.13(s,3H)。
中间体1C：3-溴-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈
将5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(3.15g，16.56mmol)与NBS(3.54g，19.87mmol)于DMF(100mL)中的溶液在60℃搅拌4小时。使混合物冷却至室温，接着添加水(20mL)。藉由过滤收集沉淀的固体产物，用水洗涤且用MeOH研磨，得到呈白色固体状的3-溴-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(3.14g，产率71％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(s,1H),7.95(s,1H),4.21(s,3H)。
中间体1D：(6-氰基-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)硼酸
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(49.3g，194mmol)、3-溴-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(47.5g，177mmol)、乙酸钾(34.6g，353mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11.53g，14.12mmol)于THF(700mL)中的混合物用氮气净化约10分钟且在60℃搅拌过夜。LC/MS分析显示反应不完全(残余约20％起始材料)。添加额外钯催化剂(2g)且将反应混合物在70℃(浴温)搅拌5小时。
将混合物冷却至15℃，接着添加N-乙酰基-L-半胱胺酸的水溶液(约10％)(约300mL)。将混合物在室温搅拌1小时。藉由过滤分离在此期间沉淀的棕色固体，得到粗(6-氰基-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)硼酸(40g，粗产率97％)(棕色固体)。LC/MS(方法A)tR 0.7min,m/z 235[M+H]+。
中间体1E：3-羟基-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈
向碳酸钠(3.12g，29.5mmol)于水(200mL)中的溶液中添加(6-氰基-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)硼酸(2.3g，9.83mmol)于THF(500mL)中的溶液。在室温，同时搅拌下，向所得清澈反应混合物添加35％过氧化氢(2.87g，29.5mmol)。使用起始材料的分子离子及所需产物以LC/MS监测反应混合物(在两个独立LC/MS系统中，起始材料及所需产物显示相同滞留时间)。
在室温搅拌约1小时之后，将反应混合物用EtOAc稀释。用半饱和硫代硫酸钠(2次)及盐水(1次)依序洗涤有机层。所有水层均用EtOAc反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)且浓缩，得到粗产物。将粗产物进行急骤层析(硅胶/DCM:MeOH 100:0至90:10梯度)，得到3-羟基-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(1.55g，产率76％)。LC/MS(方法A)tR 0.7min,m/z207[M+H]+。
中间体1F：甲烷磺酸((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯
在-10℃，向经搅拌的(4S,5S)-4-乙基-3,3-二氟-5-(羟基甲基)吡咯啶-2-酮(110mg，0.614mmol)(参见参考WO 2015/150995)于THF(0.1mL)及DCM(0.3mL)中的溶液中依序添加甲磺酰氯(52.6μL，0.675mmol)及TEA(111μL，0.798mmol)，搅拌5分钟且使其升温至0℃。反应混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)且浓缩，得到粗产物。将粗产物进行急骤层析(硅胶/EtOAc-MeOH 100:0至90:10梯度，可轻易地洗脱)，得到呈无色胶状的甲烷磺酸((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯(150mg，产率95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08(br s,1H),4.49-4.35(m,1H),4.17-3.92(m,2H),3.09(s,3H),2.85-2.55(m,1H),1.90-1.74(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体1G：3-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈
将甲烷磺酸((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯(150mg，0.583mmol)、3-羟基-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(110mg，0.533mmol)的混合物溶于THF(3mL)中且浓缩至干燥。将残余物及无水碳酸铯(348mg，1.067mmol)溶于DMF(3mL)中且在90℃下加热10分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物进行急骤层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的3-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(170mg，产率87％)。LC/MS(方法A)tR 0.88min,m/z 368[M+H]+。
实施例1：
向经搅拌的3-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(170mg，0.463mmol)与碳酸钾(192mg，1.388mmol)于DMSO(3mL)中的混合物中添加过氧化氢(35％，135mg，1.388mmol)，且在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物进行制备型HPLC(ODS柱/水-MeOH-TFA 90:10:0.05至10:90:0.05梯度)，得到白色固体。将固体材料溶解于DCM及几滴MeOH中且用饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)且浓缩，得到产物，将其由MeOH再结晶得到呈白色固体状的3-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(82mg，产率46％)(浓缩母液得到40mg不太纯净批料)。LC/MS(方法A)tR 0.72min,m/z 386[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4+CDCl3)δ8.86(s,1H),7.01(s,1H),4.31(dd,J＝8.8,3.5Hz,1H),4.22-4.07(m,5H),2.92-2.56(m,1H),1.96-1.51(m,2H),1.14(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例2
3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
中间体2A：3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈
在-10℃向经搅拌的(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯啶-2-酮(279mg，1.731mmol)于DCM(5mL)中的溶液中依序添加甲磺酰氯(148μL，1.904mmol)及TEA(314μL，2.250mmol)，搅拌5分钟且随后使其升温至0℃。反应混合物用DCM稀释且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)且浓缩，得到粗产物。
将粗产物及3-羟基-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(321mg，1.558mmol)溶于DMF(5mL)中，接着添加碳酸铯(1128mg，3.46mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物进行急骤层析(硅胶/己烷-EtOAc100:0至0:100梯度)，得到3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(200mg，产率33％)。LC/MS(方法B)tR0.86min,m/z 350[M+H]+。
实施例2：3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
向经搅拌的3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈(200mg，0.572mmol)与碳酸钾(237mg，1.717mmol)于DMSO(3mL)中的混合物中添加过氧化氢(35％，167mg，1.717mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。藉由制备型HPLC(ODS柱/水-MeOH-TFA 90:10:0.1至10:90:0.1梯度)纯化粗产物，得到白色固体。将固体材料溶解于DCM+几滴MeOH中且用饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)且浓缩，得到产物，将其用MeOH研磨，得到呈白色固体状的3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(125mg，产率58％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,1H),8.73-8.71(m,1H),7.24(s,1H),4.84(dd,J＝53.1,5.6Hz,1H,与水峰重叠),4.54-4.29(m,1H),4.23-4.15(m,5H),2.76-2.49(m,1H),1.83-1.62(m,2H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-200.62(s,1F)。LC/MS(方法B)tR 0.7min,m/z368[M+H]+。
实施例3
(S)-5-甲氧基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
中间体3A：5-氯-6-氰基-2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)烟碱酸甲酯
2,5-二氯-6-氰基烟碱酸甲酯(0.495g)由2,5-二氯烟碱酸酯制备，如PCT国际申请案2011130342中所描述。
在0℃向2-巯基乙酸甲酯(0.12mL，1.29mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiHMDS(于THF中1M)(1.35mL，1.35mmol)，且搅拌5分钟。随后，添加2,5-二氯-6-氰基烟碱酸甲酯(0.297g，1.29mmol)于THF(5mL)中的溶液且在0℃搅拌30分钟。将反应混合物升温至室温。用水淬灭反应物。用EtOAc稀释混合物。将有机相用饱和NH4Cl洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物使用急骤层析(硅胶/己烷/乙酸乙酯100:0至0:100梯度)纯化，得到呈黄色固体状的5-氯-6-氰基-2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)烟碱酸甲酯(0.258g，产率66.7％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(s,1H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.80(s,3H)。
中间体3B：5-氯-6-氰基-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将5-氯-6-氰基-2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)烟碱酸甲酯(0.258g，0.86mmol)与DBU(0.142mL，0.94mmol)于甲苯(6mL)中的溶液在室温搅拌过夜。添加HCl(1N)且搅拌5分钟。将混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物使用急骤层析(硅胶/己烷-乙酸乙酯100:0至0:100梯度)纯化，得到呈橙色固体状的5-氯-6-氰基-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.181g，产率79％)。LC MS(方法A)tR 0.72,m/z 267[M-H]。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.08(s,1H),8.35(s,1H),4.02(s,3H)。
中间体3C：6-氨基甲酰基-5-氯-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将5-氯-6-氰基-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.602g，2.24mmol)于硫酸(3mL，56.3mmol)中的溶液在60℃搅拌2小时，冷却至0℃，接着添加1N HCl。藉由过滤收集所得沉淀固体且用水洗涤，得到呈棕色固体状的6-氨基甲酰基-5-氯-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.625g，产率97％)。LC/MS(方法B)tR 0.69,m/z 287[M-H]+。
中间体3D：5-氯-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
在室温向经搅拌的叔丁醇钾(2.446g，21.8mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加6-氨基甲酰基-5-氯-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.625g，2.18mmol)。在室温30分钟后，将反应混合物在80℃加热2.5小时(BMCL 22(2012)5031-5034)。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物溶解于吡啶(10mL)中且在80℃搅拌15分钟。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用1N HCl、水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗材料使用急骤层析(硅胶/己烷-乙酸乙酯-甲醇100:0:0至0:90:10梯度)纯化，得到呈棕色固体状的5-氯-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(0.369g，产率74％)。LC/MS(方法B)tR 0.54,m/z 229[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),6.66(s,1H)。
中间体3E：(S)-5-氯-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
将5-氯-3-羟基噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(0.1g，0.44mmol)、4-甲基苯磺酸(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯(0.118g，0.44mmol)及碳酸铯(0.285g，0.88mmol)于DMF(2mL)中的混合物在65℃搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温且过滤。粗材料使用制备型HPLC(Phen.Luna Axia C18 5μ；30×100mm柱；在220nm检测；流动速率40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟，在100％B保持2分钟，其中A＝10:90:0.1MeOH-H2O-TFA且B＝90:10:0.1MeOH-H2O-TFA)纯化，得到呈浅棕色固体状的(S)-5-氯-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(21mg，产率14％)。LC/MS(方法B)tR 0.58,m/z 326[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.12(br.s.,1H),8.08(s,1H),7.78(br.s.,1H),7.10(s,1H),4.22(dd,J＝9.0,3.4Hz,1H),4.03-3.90(m,2H),2.37-2.12(m,3H),1.87-1.78(m,1H)。
实施例3：
将(S)-5-氯-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(12mg，0.04mmol)、碘化亚铜(I)(0.702mg，3.68μmol)及甲醇钠(于MeOH中25％)(0.13mL，0.55mmol)的溶液在65℃搅拌1小时，冷却至室温且随后过滤。将粗产物使用制备型HPLC(Phen.Luna Axia C18 5μ；21.2×100mm柱；在220nm检测；流动速率＝40mL/min；连续梯度0％B至100％B历时10分钟+保持在100％B2分钟，其中A＝10:90:0.1MeOH-H2O-TFA且B＝90:10:0.1MeOH-H2O-TFA)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-5-甲氧基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(4.1mg，产率33.3％)。LC/MS(方法A)tR 0.48,m/z322[M+H]+。
实施例4
3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺
中间体4A：6-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩
将3-溴-4-甲氧基硫酚(1.08g，4.93mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.001g，5.08mmol)及K2CO3(0.783g，5.67mmol)于DMF(10mL)中的混合物在110℃搅拌7小时。使混合物降至室温，用DCM稀释且用10％LiCl洗涤。随后将有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到(3-溴-4-甲氧苯基)(2,2-二乙氧基乙基)硫烷(1.6g，4.77mmol，产率97％)。
中间体4B：5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈
在120℃向经预加热的经搅拌的氯苯(8mL)与PPA(0.534mL，4.93mmol)的混合物中添加(3-溴-4-甲氧苯基)(2,2-二乙氧基乙基)硫烷(1.6g，4.77mmol)于氯苯(2mL)中的溶液。将混合物在120℃搅拌6小时，使其冷却至室温，用EtOAc稀释，且用水洗涤。随后将有机层浓缩，且将粗产物进行急骤层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到两种区域异构体的混合物(535mg)。
将以上混合物、氰化锌(700mg，5.96mmol)及四(三苯基膦)钯(197mg，0.170mmol)溶于DMF(9mL)中，用氮气净化且在120℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将粗产物进行急骤层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至30:70梯度)，得到两种区域异构体的更纯净的混合物。将材料进行SFC(Cellulose-4 5μm柱/CO2-MeOH 85:15，在35℃)，得到作为较快洗脱异构体的5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-甲腈及作为较慢洗脱异构体的产物5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈(225mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.71-7.72(d,1H),7.34(s,1H),7.32-7.33(d,J＝5.2Hz,1H),4.01(s,3H)。
中间体4C：3-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈
将5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈(225mg，1.189mmol)与NBS(275mg，1.546mmol)于DMF(5mL)中的混合物在60℃搅拌3小时，用DCM稀释且用10％LiCl及盐水依序洗涤。随后将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，且将残余物用MeOH研磨，得到3-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈(245mg，产率7％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(s,1H),7.69(s,1H),7.30(s,1H),4.09-4.05(m,4H)。
中间体4D：3-羟基-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈
向经搅拌的3-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈(242mg，0.903mmol)于1,4-二恶烷(8mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-22'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(248mg，0.975mmol)及乙酸钾(186mg，1.895mmol)。将混合物用N2净化，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(73.7mg，0.090mmol)。将混合物在60℃搅拌24小时。将混合物用EtOAc稀释，经由硅藻土过滤且浓缩滤液。将残余物在40℃在THF(5mL)中与巯基丙基键结二氧化硅一起搅拌24小时。经由硅藻土过滤混合物。随后将滤液依序用于水(3mL)中的碳酸氢钠(379mg，4.51mmol)及35％过氧化氢(0.138mL)处理。将反应混合物在室温搅拌45分钟，用EtOAc稀释且用水及盐水洗涤。随后将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，且将残余物进行急骤层析(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到3-羟基-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈(10mg，0.049mmol，产率5.4％)。
实施例4：
将4-甲基苯磺酸((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯(24.43mg，0.077mmol)、3-羟基-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲腈(15mg，0.073mmol)及Cs2CO3(50mg，0.153mmol)于DMF(2mL)中的混合物在60℃搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc稀释且用10％LiCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，且随后浓缩。将残余物溶解在DMSO(1.5mL)中。添加K2CO3(25.3mg，0.183mmol)及35％过氧化氢(0.112mL，1.096mmol)。将混合物在48℃搅拌12小时。过滤混合物且将滤液进行制备型HPLC(C18柱/具有10mM乙酸铵的水-乙腈90:10至10:90梯度)，得到3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(4.2mg)。LC/MS(方法C)tR 1.19,m/z 367[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(br s,1H),8.24(s,1H),7.77(br s,1H),7.55(br s,1H),7.46(s,1H),6.98(s,1H),4.87(dd,J＝53.4,5.5Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),4.04(br s,1H),3.93(s,3H),3.52(br d,J＝7.6Hz,1H),1.72-1.48(m,2H),1.00(br t,J＝7.6Hz,3H)。
使用针对实例1至4所概述的方法使用适当起始材料制备表1中的实施例。
表1
生物学分析
本发明的化合物的药理学特性可藉由多种生物学分析确认。已对本发明的化合物进行下文所例示的生物学分析。
IRAK4抑制分析
分析在U形底384孔板中进行。最终分析体积为30μL，由分析缓冲液(20mM HEPESpH 7.2、10mM MgCl2、0.015％Brij 35及4mM DTT)中酶及底物(荧光化肽及ATP)及测试化合物的15μL添加物制备。反应由组合IRAK4与底物及测试化合物开始。将反应混合物在室温培育60分钟，且藉由向各样品中添加45μL的35mM EDTA终止。在Caliper3000(Caliper,Hopkinton,MA)上藉由电泳分离荧光底物与磷酸化产物来对反应混合物进行分析。藉由与100％抑制的无酶对照反应及0％抑制的仅媒剂反应进行比较来计算抑制数据。分析中试剂的最终浓度为ATP，500μM；FL-IPTSPITTTYFFFKKK肽1.5μM；IRAK4，0.6nM；以及DMSO，1.6％。
Caco-2渗透性分析
在分析前十三天至27天，将Caco-2细胞以1.45×105个细胞/cm2，约每孔4.8×104个细胞的密度接种在24孔transwell板中的经胶原蛋白涂布的聚碳酸酯滤膜上。在由补充有10％胎牛血清、10mM HEPES、1％非必需胺基酸、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素-G及100μg/mL链霉素的DMEM组成的培养基中生长细胞。每3天更换培养基且细胞在37℃保持在95％相对湿度及5％CO2氛围中。就在分析前，针对紧密连接形成评估细胞。将测试化合物在100％DMSO中溶解至10mM且在分析缓冲液中稀释至3μM。渗透性研究藉由向顶部transwell隔室添加200μL分析缓冲液加/减化合物且向24孔transwell低结合簇板的基底外侧隔室添加600μL分析缓冲液加/减化合物开始。对于顶部至基底外侧(A至B)渗透性(吸收方向)，含有化合物的缓冲液置于顶部隔室(供体孔)中，而单独缓冲液置于对应基底外侧隔室(受体孔)中。对于基底外侧至顶部(B至A)渗透性(分泌方向)，含有化合物的缓冲液置于基底外侧隔室(供体孔)中，而单独缓冲液置于对应顶部隔室(受体孔)中。接着在轻缓搅动下，Transwell在37℃在95％相对湿度及5％CO2氛围中培育2小时。在培育之后，自各顶部及基底外侧隔室移除100μL且转移至先前装载有100微升/孔的含有250nM普萘洛尔(propranolol)、250nM双氯芬酸(diclofenac)及500nM甲苯磺丁尿(tolbutamide)作为内标的乙腈的96孔低结合板中。随后藉由LC-MS/MS分析样品以确定化合物的浓度。
IRAK4全血分析
将含有抗凝剂ACD-A的人类全血接种在384孔板(25微升/孔)中且与化合物在5％CO2培育箱中在37℃一起培育60分钟。在5％CO2培育箱中将血液在25μL RPMI(Gibco)中用TLR2激动剂10μg/mL最终浓度的脂磷壁酸(Invivogen，San Diego，CA)刺激5小时。在培育结束时，将板以2300rpm离心5分钟。收集上清液且藉由流式细胞术珠粒分析(BDBiosciences，San Jose，CA)分析IL-6含量。
PBMC TLR2诱导的IL-6分析
自含有抗凝剂EDTA(2.5mM)的人类血液藉由菲可(Ficoll)梯度离心来分离外周血液单核细胞(PBMC)。在5％CO2培育箱中在37℃将PBMC(250000个细胞/孔)与化合物一起在分析培养基(RPMI，含有10％热灭活FCS)中培养30分钟。在用化合物预处理之后，将细胞用TLR2激动剂10μg/mL脂磷壁酸(Invivogen，San Diego，CA)刺激5小时。在培养结束时，将板以1800rpm离心10分钟来集结细胞。收集上清液且藉由ELISA(BD Biosciences,San Jose,CA)分析IL-6含量。
下表列出在IRAK4抑制分析、IRAK4全血分析及Caco-2渗透性分析中量测的本发明的以下实施例的IRAK4 IC50值、全血EC50值及Caco-2渗透性值。如由以下实施例所例示，本发明的化合物显示小于0.6μM的IRAK IC50抑制值。
表2
IRAK4抑制数据

Claims (12)

1.一种式(I)的化合物
或其盐或前药，其中：
X为CR4或N；
Y为CR5或N；前提是X及Y中仅一个为N；
R1为：
各R1a独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1a连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
各R1b独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
各R1c独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1c连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
R1a及R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元环烷基环；
R1b及R1c连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元环烷基环；
R2为H、卤基、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基或C3-6环烷氧基；
R4为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基；及
R5为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：
各R1a独立地为H、-OH、F、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1a连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
各R1b独立地为H、-OH、F、C1-2烷基、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
各R1c独立地为H、F、C1-2烷基、C1-2氟烷基或C3-6环烷基；或两个R1c连同其所连接的碳原子一起可形成3至4元螺环烷基环；
R2为H、F、Cl、C1-2烷基或C3-6环烷基；
R3为C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基或C3-6环烷氧基；
R4为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基；及
R5为H、卤基、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C3-6环烷基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其盐或前药，其中：
各R1a独立地为H或C1-2烷基；
各R1b独立地为H、F、-CH3、-CHF2或环丙基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3元螺环烷基环；
各R1c为H；
R2为H或-CH3；
R3为-OCH3、-OCH(CH3)2或-O(环丙基)；
R4为H；及
R5为H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐或前药，其中：
R1为：
5.根据权利要求1至2及4中任一项所述的化合物或其盐或前药，其中：
各R1a独立地为H或C1-2烷基；及
各R1b独立地为H、F、-CH3、-CHF2或环丙基；或两个R1b连同其所连接的碳原子一起可形成3元螺环烷基环。
6.根据权利要求1的所述化合物或其盐或前药，其中：
R1为
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐或前药，其中：
各R1a独立地为H或C1-2烷基；
各R1b独立地为H、F、-CH3、-CHF2或环丙基；及
各R1c为H。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
3-(((2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(1)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(2)；(S)-5-甲氧基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺(3)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(4)；(S)-5-甲氧基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(5)；3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(6)；5-甲氧基-3-((5-氧代吗啉-3-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(7)；3-(((2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(8)；3-(((6S,7R)-7-乙基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(9)；3-(((2S,3R)-3-乙基-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(10)；3-(((2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(11)；3-(((2S,3R)-3-(二氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(12)；5-甲氧基-3-(((2S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(13-14)；3-(((2S)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(15-16)；5-甲氧基-3-(((2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(17)；3-(((2S,3S,4R)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(18)；3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(19)；5-环丙氧基-3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(20)；3-(((2S,3S)-4,4-二氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(21)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(22)；3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-异丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(23)；5-环丙氧基-3-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(24)；(S)-5-甲氧基-2-甲基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(25)；3-(((4R,5S)-5-乙基-2-氧代恶唑烷-4-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(26)；3-(((2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(27)；3-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(28)；及3-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-6-甲酰胺(29)。
9.一种医药组合物，其包含一或多种根据权利要求1至8中任一项所述的化合物及医药学上可接受的载剂或稀释剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求11所述的组合物，其用于疗法。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其盐或根据权利要求9所述的组合物，其用于治疗发炎性疾病、自体免疫性疾病或癌症。
12.根据权利要求11使用的所述化合物，其中所述疾病选自：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥反应、慢性阻塞性肺病、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、牛皮癣、隐热蛋白相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成年人发作斯蒂尔病、全身发作幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经痛、痛风及痛风性关节炎。
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