ES2889926T3 - Tienopiridinas y benzotiofenos útiles como inhibidores de IRAK4 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal o un solvato del mismo, en donde: X es CR4 o N; Y es CR5 o N; siempre que solo uno de X e Y sea N; R1 es: **(Ver fórmula)** cada R1a es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 o cicloalquilo C3-6 o dos R1a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros; cada R1b es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 o cicloalquilo C3-6 o dos R1b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros; cada R1c es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 o cicloalquilo C3-6 o dos R1c, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros; R1a y R1b, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; R1b y R1c, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; R2 es H, halo, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; R3 es alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 o cicloalcoxi C3-6; R4 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6 y R5 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6.

Description

d e s c r ip c ió n

Tienopiridinas y benzotiofenos útiles como inhibidores de IRAK4

La presente invención se refiere, en general, a compuestos de tienopiridina y benzotiofeno que son útiles como inhibidores de quinasa, que incluyen la modulación de IRAK-4. En la presente se proporcionan compuestos de tienopiridina y benzotiofeno, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de ^uso. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, que es útil para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de quinasa y métodos para inhibir la actividad de quinasas, que incluyen IRAK-4, en un mamífero.

L^os miembros de la familia de receptores T ^oII/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y la resistencia al huésped. La familia de receptores tipo T ^oII (TLR) reconoce patrones moleculares que derivan de organismos infecciosos, que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (reseña en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La fijación del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplasmático conservado en el receptor denominado dominio del receptor de T ^oII/IL-1 (TIR). Excepto por TLR3, todos I^os TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia del receptor IL-1 también contiene un motivo TIR citoplasmático y recluta MyD88 luego de la fijación del ligando (reseña en Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (201^o)).

L^os miembros de la familia IRAK de serina/treonina quinasas son reclutados por el receptor mediante las interacciones con MyD88. La familia consiste en cuatro miembros. Varias líneas de investigación indican que IRAK4 tiene una función crucial y no redundante en la iniciación de la señalización mediante TLR dependientes de MyD88 y miembros de la familia IL-1R. L^os datos estructurales confirman que IRAK4 interactúa directamente con MyD88 y luego recluta IRAK1 ^o IRAK2 para el complejo de receptores, a fin de facilitar la señalización corriente abajo (Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (20ⁱ 0)). IRA ^k 4 fosforila directamente IRAK1 para facilitar la señalización corriente abajo en la ubiquitina ligasa E3 TRAF6, I^o cual da como resultado la activación de la serina/treonina quinasa TAK1 con la posterior activación de la vía de N F ^kB y la cascada de MAPK (Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80:1981-1991 (201^o)). Se identificó un subconjunto de pacientes humanos que carecen de la expresión de IRAK4 (Picard, C. et al., Science, 299:2076-2079 (2003)). Las células de estos pacientes no respondieron a ninguno de I^os agonistas de TLR, excepto por TLR3, así como I^os miembros de la familia IL-1, que incluyen IL-1p e IL-18 (K^u, C. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007)). La eliminación de IRAK4 en I^os ratones genera un grave bloqueo de IL-1, IL-18 y todas las respuestas dependientes de TLR, excepto por TLR3 (Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002)). Por el contrario, la eliminación de IRAK1 (Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164:4301-4306 (2000) ^o IRAK2 (Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009)) da como resultado la pérdida parcial de la señalización. Además, IRAK4 es el único miembro de la familia IRAK, cuya actividad de quinasa ha demostrado ser necesaria para la iniciación de la señalización. El reemplazo de IRAK4 de tipo silvestre en el genoma del ratón con un mutante inactivo de quinasa (KDKI) perjudica la señalización mediante todos I^os receptores dependientes de MyD88, que incluyen IL-1, IL-18 y todos I^os TLR, excepto por TLR3 (Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024 (2007); y Fraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008)).

En comparación con I^os animales de tipo silvestre, I^os ratones IRAK4 KDKI mostraron una disminución mucho mayor de la gravedad de la enfermedad en modelos de ratón con esclerosis múltiple (Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577 (2009)), artritis reumatoide (Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60:1661-1671 (2009)), ateroesclerosis (Kim, T.W. et al., J. Immunol., 186:2871-2880 (2011) y Rekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367:642-648 (2008)) e infarto de miocardio (Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (20^o9)). Como se describe, I^os inhibidores de IRAK4 bloquearán la señalización dependiente de MyD88. Se ha demostrado que I^os TLR dependientes de MyD88 contribuyen a la patogénesis de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico, sepsis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades intestinales inflamatorias, que incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, uveítis autoinmunitaria, asma, alergia, diabetes tipo I y rechazo al aloinjerto (Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. S^cí., 32:435-442 (2011); Mann, D.L., Circ. Res., 108:1133-1145 (2011); Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 49898^o (201^o), D^oí:10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); y Cario, E., Inflamm. Bowel D^ís., 16:1583-1597 (201^o)). Se identificaron mutaciones MyD88 oncogénicamente activas en I^os linfomas difusos de linfocitos B grandes que son sensibles a la inhibición de IRAK4 (Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011)). La secuenciación del genoma completo también identificó mutaciones en MyD88 asociadas a la leucemia linfática crónica, lo cual sugiere que I^os inhibidores IRAK4 también pueden ser útiles para el tratamiento de leucemia (Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011)).

Además de bloquear la señalización de TLR, I^os inhibidores de IRAK4 también bloquearán la señalización de I^os miembros de la familia IL-1. Se ha demostrado que la neutralización de IL-1 es eficaz en múltiples enfermedades, que incluyen gota; artritis gotosa; diabetes tipo 2 ; enfermedades autoinflamatorias, que incluyen síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (T^r A PS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico; apoplejía; enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD); mieloma múltiple quiescente; pericarditis recurrente; osteoartritis; enfisema (Dinarello, C.A., Eur J. Immunol., 41:1203-1217 (2011) y Couillin, I. et al., J. Immunol., 183:8195-8202 (2009)). En un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer, el bloqueo del receptor IL-1 mejoró los defectos cognitivos, atenuó la patología tau y redujo las formas oligoméricas de amiloide-p (Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011)). IL-1 también ha demostrado ser un ligador crucial para la inmunidad adaptativa, dirigiendo la diferenciación del subconjunto de linfocitos T del efector TH17 (Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009)). Por lo tanto, se prevé que los inhibidores de IRAK4 son eficaces en enfermedades asociadas a TH17, que incluyen esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades intestinales inflamatorias, uveítis autoinmunitaria y artritis reumatoide (Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011)).

En W02013/106612, W02013/106614, W02013/106641, W02014/074657 y W02014/074675 se describen compuestos de piridilo sustituido útiles como inhibidores de quinasa, que incluyen la modulación de IRAK4. En WO 2016/144844 y W ^o 2016/144849 se describen la carboxamida y la tienopirazina como inhibidores de la actividad de IRAK4.

En función de las enfermedades que podrían beneficiarse mediante el tratamiento que incluye la modulación de proteínas quinasas, es evidente que los compuestos novedosos capaces de modular proteínas quinasas, tales como IRAK-4, y los métodos para usar estos compuestos podrían proporcionar beneficios terapéuticos considerables a una amplia variedad de pacientes.

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos sustituidos con tienopiridina y benzotiofeno que, según se descubrió, son inhibidores eficaces de proteínas quinasas, que incluyen IRAK-4. Estos compuestos se proporcionan por ser de utilidad como compuestos farmacéuticos con valores deseables de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad, que son importantes para ^su accesibilidad a fármacos.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de IRAK-4 y para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias, ^o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables ^o solvatos de aquellos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención ^o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables ^o solvatos de aquellos.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención ^o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables ^o solvatos de aquellos para ^{su uso} para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias en un huésped que necesita dicho tratamiento.

Una forma de realización de la presente invención se refiere a enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, en donde se prefiere aún más el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias particulares incluyen, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo al aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.

Una forma de realización se refiere a la gota y la artritis gotosa.

Una forma de realización preferida alternativa se refiere a enfermedades metabólicas, que incluye diabetes tipo 2 y ateroesclerosis.

Una forma de realización proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención ^o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables ^o solvatos de aquellos para ^{su uso} en el tratamiento del cáncer en un huésped que necesita ese tratamiento.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención ^o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables ^o solvatos de aquellos, para ^{su uso} en terapia.

La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula (I) ^o una composición farmacéutica en un kit con instrucciones para usar el compuesto ^o la composición.

La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención, ^o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables ^o solvatos de aquellos.

Estas y otras características de la invención se explicarán a continuación en forma extendida en la descripción.

Descripción detallada

El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I):

^o una sal ^o un solvato de aquel, en donde:

X es CR4 ^o N;

Y es CR5 ^o N; siempre que solo uno de X e Y sea N;

R i es:

cada Ría es independientemente H, -O ^h , F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1.3, fluoroalcoxi C1.3 ^o cicloalquilo C3-6; ^o dos R1a, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

cada R1b es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 ^o cicloalquilo C3-6; ^o dos R1b, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

cada R1c es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1.3, fluoroalcoxi C1.3 ^o cicloalquilo C3-6; ^o dos R 1^c, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R1a y R1b, Junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R1b y R 1^c, Junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R2 es H, halo, alquilo C1-3 ^o cicloalquilo C3-6;

R3 es alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1.4 ^o cicloalcoxi C3-6;

R4 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1.4 ^o cicloalquilo C3-6; y

R5 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1.4 ^o cicloalquilo

C3-6.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal ^o un solvato de aquel, en donde X es CR4; Y es CR5; y R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. L^os compuestos de esta forma de realización tienen la estructura de la Fórmula (II):

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal ^o un solvato de aquel, en donde X es N; Y es CR5; y R1, R2, R3 y R5 se definen en el primer aspecto. L^os compuestos de esta forma de realización tienen la estructura de la Fórmula (III):

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal ^o un solvato de aquel, en donde X es CR4; Y es N; y R ⁱ , R2, R3 y R4 se definen en el primer aspecto. L^os compuestos de esta forma de realización tienen la estructura de la Fórmula (IV):

(iv ).

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato de aquel, en donde Ri es:

y X, ^y , R2, R3, Ría y Rib se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde Ri es

Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde Ri es

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal ^o un solvato de aquel, en donde Ri es:

y X, ^y , R2, R3, Ría, Rib y Ríe se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde Ri es

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal ^o un solvato de aquel, en donde R i es:

y X, ^y , Ría, Rib, R ^ic, R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde cada Ría es independientemente H ^o alquilo C1-2; cada Rib es independientemente H, F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo; y cada Ríe es H.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde cada Ría es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 ^o eieloalquilo C3-6; y X, Y, R1, R2 y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde cada R1a es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1.2, fluoroalcoxi C1.2 ^o eieloalquilo C3-6. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde cada R1a es independientemente H ^o alquilo C1-2; y los compuestos en donde un R1a es H, y el otro R1a es -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.3, alcoxi C1.3, fluoroalcoxi C1.3 ^o eieloalquilo C3-6.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde dos R1a, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espiroeieloalquilo de 3 a 4 miembros; y X, Y, R1, R2 y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde dos R1a, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espiroeieloalquilo de 3 miembros. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde dos R1a, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espiroeieloalquilo de 4 miembros.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde cada R1b es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 ^o eieloalquilo C3-6; y X, Y, R1, R2, y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde cada R1b es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1-2 ^o eieloalquilo C3-6. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde cada R1b es independientemente H, F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo; y los compuestos en donde un R1b es H, y otro R1b es F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo. De manera adicional, esta forma de realización incluye los compuestos en donde cada R1b es H; cada R1b es F; y los compuestos en donde cada R1b es -CH3.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde dos R1b, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espiroeieloalquilo de 3 a 4 miembros; y X, Y, R1, R2 y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde dos R1b, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espiroeieloalquilo de 3 miembros. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde dos R1b, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espiroeieloalquilo de 4 miembros.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde R1 es: cada Ríe es independientemente H, -O^h , F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.3, alcoxi C1.3, fluoroalcoxi C1.3 ^o cicloalquilo C3.6; y X, ^y , R2 y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde cada Ríe es independientemente H, -O^h , F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-2, fluoroalcoxi C1.2 ^o eieloalquilo C3-6. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde cada R^ es independientemente H ^o alquilo C1-2; y los compuestos en donde cada R^ es H.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde R1 es:

dos R1c Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros; y X, ^y , R1a, R1b, R2 y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde dos R1c, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo de 3 miembros. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde dos R^, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo de 4 miembros.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde R1a y R1b, Junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; cada R1b es independientemente H, OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 ^o cicloalquilo C3-6; y X, ^y , R1, R2 y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde R1a y R1b, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 miembros. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde R1a y R^h>, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 4 miembros.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde R1 es:

cada R1a es independientemente H, OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 ^o cicloalquilo C3-6; R1c y R1c Junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros; y X, ^y , R2 y R3 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde R1b y R^, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 miembros. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde R1b y R^, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 4 miembros.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde R3 es alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-2 ^o cicloalcoxi C3-6; y X, ^y , R1, R2, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde R3 es alcoxi C1-3 y cicloalcoxi C3-6. Esta forma de realización también incluye compuestos en donde R3 es -OCH3, -OCH(CH3)2 ^o -O(ciclopropilo).

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde X es CR4; R4 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 ^o cicloalquilo C3-6; y Y, R1, R2, R3 y R5 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde R4 es H, F, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 ^o cicloalquilo C3-6. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde R4 es H, F, -CH3 ^o -CF3; y los compuestos en donde R4 es H.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde Y es CR5; R5 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4 ^o cicloalquilo C3-6; y Y, R1, R2, R3 y R4 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde R5 es H, F, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1.2 ^o cicloalquilo C3-6. Esta forma de realización también incluye los compuestos en donde R5 es H, F, -CH3 ^o -CF3; y los compuestos en donde R5 es H.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde cada R1a es independientemente H, -O ^h , F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C ⁱ -2, alcoxi C ⁱ -2, fluoroalcoxi C ⁱ -2 ^o cicloalquilo C3.6; ^o dos R -u Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros; cada Rib es independientemente H, -O ^h , F, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C ⁱ -2, fluoroalcoxi C ⁱ -2 ^o cicloalquilo C3-6; ^o dos Rib, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros; cada Ric es independientemente H, F, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 ^o cicloalquilo C3-6; ^o dos Ric, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros; R2 es H, F, Cl, alquilo C1-2 ^o cicloalquilo C3-6; R3 es alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C ⁱ -2 ^o cicloalcoxi C3-6; R4 es H, halo, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1-4 ^o cicloalquilo C3-6; R5 es H, halo, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1-4 ^o cicloalquilo C3-6; y X, Y y Ri se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde X es CH. Esta forma de realización también incluye compuestos en donde X es CH; e Y es N.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde cada Ría es independientemente H ^o alquilo C1-2; cada Rib es independientemente H, F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo; ^o dos Rib, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 miembros; cada Ríe es H; R2 es H ^o -CH3; R3 es -OCH3, -O C H (^c H3)2 ^o -O(ciclopropilo); R4 es H; R5 es H; y X, Y y Ri se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde X es CH. Esta forma de realización también incluye compuestos en donde X es CH; e Y es N.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde cada Ría es independientemente H ^o alquilo C1-2; cada Rib es independientemente H, F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo; ^o dos Rib, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo de 3 miembros; y X, Y, R i , R2, R3, R4 y R5 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde X es CH. Esta forma de realización también incluye compuestos en donde X es CH; e Y es N.

En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), ^o una sal de aquel, en donde X es CH; Y es N; R i es:

y Ría, Rib, R2, R3, R4, R5 se definen en el primer aspecto. Esta forma de realización incluye los compuestos en donde R4 es H; y R5 es H. También incluye compuestos en donde un Ría es H, y el otro Ría es H ^o alquilo C1-2.

Una forma de realización proporciona un compuesto de la Fórmula (I) ^o una sal ^o un solvato de este, en donde dicho compuesto se selecciona de: 3-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il) metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b] piridin-6-earboxamida (1); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b] piridin-6-earboxamida (2 ); (S)-5-metoxi-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[2,3-b]piridin-6-earboxamida (3); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-earboxamida (4); (S)-5-metoxi-3-((5-oxopirrolidin-2-il) metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (5); 3-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (6); 5-metoxi-3-((5-oxomorfolin-3-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (7); 3-(((2S,3s,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (8); 3-(((6S,7R)-7-etil-4-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-6-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (9); 3-(((2S,3R)-3-etil-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (10); 3-(((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (11); 3-(((2S,3R)-3-(difluorometil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (12); 5-metoxi-3-(((2S)-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (13-14); 3-(((2S)-4-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (15-16); 5-metoxi-3-(((2S,3R)-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b] piridin-6-earboxamida (17); 3-(((2S,3S,4R)-3-ciclopropil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (18); 3-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxi-2-metiltieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (19); 5-eiclopropoxi-3-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b] piridin-6-earboxamida (20); 3-(((2S,3S)-4,4-difluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il) metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (21); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxi-2-metiltieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (22); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-isopropoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (23); 5-eiclopropoxi-3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (24); (S)-5-metoxi-2-metil-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (25); 3-(((4R,5S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)-5-metoxitieno [3,2-b]piridin-6-earboxamida (26); 3-(((2S,3S,4R)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (27); 3-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-earboxamida (28); y 3-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-earboxamida (29).

Una forma de realización proporciona compuestos de la Fórmula (I) que tienen valores IC50 de IRAK4 < 0,6 |ⁱ M.

Una forma de realización proporciona compuestos de la Fórmula (I) que tienen valores IC50 de IRAK4 < 0,1 |ⁱ M. Una forma de realización proporciona compuestos de la Fórmula (I) que tienen valores IC50 de IRAK4 < 0,05 |ⁱ M. Una forma de realización proporciona compuestos de la Fórmula (I) que tienen valores IC50 de IRAK4 < 0,025 |ⁱ M. Una forma de realización proporciona compuestos de la Fórmula (I) que tienen valores IC50 de IRAK4 < 0,015 |ⁱ M. Una forma de realización proporciona compuestos de la Fórmula (I) que tienen valores IC50 de IRAK4 < 0,01 |ⁱ M. Definiciones

Las personas del oficio de nivel medio podrán tener una mejor comprensión de las características y ventajas de la invención con la lectura de la siguiente descripción detallada. Cabe destacar que ciertas características de la invención que se describen, para mayor claridad, anteriormente y más adelante en el contexto de formas de realización individuales, podrán también combinarse para formar una sola forma de realización. Por el contrario, las diversas características de la invención que, a los fines de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de estas. Las formas de realización identificadas en la presente como ejemplificativas o preferidas pretenden ilustrar y no limitar.

A menos que se especifique lo contrario en la presente, las referencias realizadas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, “un” y “uno/a” se pueden referir a uno/a ^o más.

Como se usa en la presente, el término "compuestos" se refiere al menos a un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) incluye un compuesto de la Fórmula (I) y dos ^o más compuestos de la Fórmula (ⁱ). A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene los suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Las definiciones que se establecen en la presente prevalecerán sobre las definiciones en cualquier otra patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente.

A continuación se enumeran las definiciones de los diversos términos que se usan para describir la presente descripción. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan en toda la memoria descriptiva (a menos que se limiten en momentos específicos), ya sea individualmente ^o como parte de un grupo más grande.

En toda la memoria descriptiva, la persona del oficio de nivel medio puede elegir los grupos y ^sus sustituyentes para proporcionar compuestos y porciones estables.

De acuerdo con una convención usada en el estado de la técnica,

se usa en fórmulas estructurales en la presente para representar el enlace que es el punto de unión de la porción ^o el sustituyente con el núcleo ^o la estructura principal.

L^os términos “halo” y “halógeno”, como se usan en la presente, se refieren a F, Cl, Br e I.

El término “ciano” se refiere al grupo -CN.

El término “amino” se refiere al grupo -NH2.

El término "^oxo" se refiere al grupo =0.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, y de 1 a 4 átomos de carbono. L^os ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define, con mayor especificidad, la cantidad de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo, "C i -6 alquilo" indica grupos alquilo de cadena lineal ^o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "fluoroalquilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada sustituidos con uno ^o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C -^m " Incluye grupos C ⁱ , C2, C3 y C4 alquilo sustituidos con uno ^o más átomos de flúor. Algunos ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, entre otros, -CF3 y -CH2CF3.

Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo derivado de una molécula de hidrocarburo policíclico ^o monocíclico no aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. L^os ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define, con mayor especificidad, la cantidad de átomos de carbono que un grupo cicloalquilo particular puede contener. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" indica grupos cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, un grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, “alcoxi C1-3” indica grupos alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono.

L^os términos “fluoroalcoxi” y “-O(fluoroalquilo)” representan un grupo fluoroalquilo, como se definió anteriormente, unido mediante un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, “fluoroalcoxi C1-4” incluye grupos C ⁱ , C2, C3 y C4 fluoroalcoxi.

El término “espirocicloalquilo” se refiere a un anillo de carbociclilo unido a la porción molecular mediante un átomo de carbono en el anillo de cicloalquilo que se comparte con la porción molecular.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente descripción para referirse a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ^u otros problemas ^o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable. L^os compuestos de la Fórmula (I) se pueden proporcionar como sólidos amorfos ^o sólidos cristalinos. La liofilización se puede utilizar para proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) como sólidos amorfos.

Además, cabe destacar que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la Fórmula (I) también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la Fórmula (I) con una ^o más moléculas de solvente, ya sean orgánicas ^o inorgánicas. Esta asociación física incluye la fijación al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una ^o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. L^os solvatos de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. L^os métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.

En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos, y estas se describen en:

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., capítulo 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

^c ) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Cap. 5, páginas 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

Además, los compuestos de la Fórmula (I), después de ^su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual ^o superior a 99 % de un compuesto de la Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que luego se usa ^o se formula como se describe en la presente. L^os compuestos "sustancialmente puros" de la Fórmula (I) también se contemplan en la presente como parte de la presente invención.

Un “compuesto estable” y una “estructura estable” indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza y la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende comprender compuestos estables.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo ^o en una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados ^o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos eficaces para actuar como inhibidor de IRAK4; ^o eficaces para el tratamiento ^o la prevención de condiciones patológicas autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide; ^o eficaces para tratar el cáncer.

Como se usan en la presente, "tratar" ^o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) evitar que ocurra la enfermedad en un mamífero, en particular, cuando el mamífero tiene predisposición a la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener ^su desarrollo y/o (^c ) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad.

L^os compuestos de la presente invención incluyen todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. L^os isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). L^os isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio ^o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupos metilo deuterados, tales como -CD3.

u t i l i d a d

L^os compuestos de la invención modulan la actividad de quinasa, incluida la modulación de IRAK-4. Otros tipos de actividad de quinasa que pueden ser modulados por los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, la familia Pelle/IRAK y ^sus mutantes.

En consecuencia, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para tratar afecciones asociadas a la modulación de la actividad de quinasa y, en particular, la inhibición selectiva de la actividad de IRAK-4 ^o la inhibición de IRAK y otras quinasas de la familia Pelle. Dichas afecciones incluyen las enfermedades asociadas al receptor de la familia TLR/IL-1 en donde los niveles de citocina son modulados como consecuencia de la señalización intracelular. Asimismo, los compuestos de la Fórmula (I) tienen selectividad ventajosa con respecto a la actividad de IRAK-4, preferentemente, desde al menos 20 veces hasta más de 1000 veces mayor selectividad.

Como se usan en la presente, los términos "tratar" ^o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) prevenir ^o demorar la aparición de la enfermedad en un mamífero, en particular, cuando este mamífero tiene una predisposición a la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener ^su desarrollo; y/o (^c ) lograr la reducción total ^o parcial de los síntomas ^o de la enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir ^o curar la enfermedad ^o el trastorno y/o ^sus síntomas.

En vista de ^su actividad como inhibidores selectivos de IRAK-4, I^os compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas al receptor de la familia TLR/IL-1 que incluyen, entre otras, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo al aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas, que incluyen diabetes tipo 2 , ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos, tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica; trastornos angiogénicos, tales como tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas, tales como sepsis, choque séptico y Shigellosis; enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral ^o enfermedades neurodegenerativas causadas por lesiones traumáticas, enfermedades oncológicas y enfermedades virales, tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VlH, y retinitis por CMV y SIDA, respectivamente.

Más en particular, las afecciones ^o enfermedades específicas que se pueden tratar con I^os compuestos de la invención incluyen, entre otras, pancreatitis (aguda ^o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreática; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo al aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infecciones, caquexia secundaria a las infecciones, formación de queloides, formación de cicatrices tisulares, colitis ulcerosa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y Shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral ^o enfermedad neurodegenerativa causada por lesiones traumáticas; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales, que incluyen infección por hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC ^o neoplasia maligna y herpes; apoplejía, isquemia miocárdica, isquemia en apoplejía y ataques cardíacos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2 y pénfigo vulgar. Las formas de realización de la invención preferidas son aquellas en donde la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo al aloinjerto, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. De manera alternativa, las formas de realización preferidas son aquellas en los que la afección se selecciona de lesión por isquemia-revascularización, que incluye lesión por isquemia-revascularización cerebral derivada de apoplejía, y lesión por isquemiarevascularización cardíaca derivada de infarto de miocardio. Otra forma de realización preferida es aquel en donde la afección es mieloma múltiple.

En una forma de realización, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para tratar el cáncer, que incluyen macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma cutáneo difuso de linfocitos B grandes y linfoma primario del SNC.

Además, los inhibidores de quinasa de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles, tales como prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. En consecuencia, las afecciones asociadas a IRAK-4 adicionales incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor como consecuencia del cáncer, odontalgia y dolor artrítico. L^os compuestos de la invención se pueden usar para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, entre otros, el virus de la anemia infecciosa equina; ^o infecciones por retrovirus, que incluyen el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.

Cuando las expresiones "afección asociada a IRAK-4" ^o " enfermedad ^o trastorno asociados a IRAK-4" se usan en la presente, cada una pretende abarcar todas las afecciones antes identificadas como si se repitieran en ^su totalidad, así como cualquier otra afección que sea afectada por la actividad de IRAK-4 quinasa.

La presente invención proporciona al menos un compuesto de la Fórmula (I) ^o una sal de este para ^{su uso} para tratar dichas afecciones. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo ^o en combinación para inhibir IRAK-4 y/o para tratar enfermedades.

La forma de realización de la invención se refiere a afecciones asociadas a IRAK-4 pueden comprender administrar los compuestos de la Fórmula (I) solos ^o combinados entre ^{s í} y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles para el tratamiento de esas afecciones. En consecuencia, "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados, que es eficaz para inhibir IRAK-4 y/o para tratar enfermedades asociadas a IRAK-4.

L^os ejemplos de estos otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calphostin, fármacos antiinflamatorios supresores de citocina (CSAID), Interleucina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID), tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides, tales como prednisona ^o dexametasona; agentes antivirales, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); agentes contra la malaria, tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos, tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de T N F -ü , tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF ^o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus ^o RAPAMUNE®) ^o derivados de estos.

L^os otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Physiáans' Desk Reference (^p D ^r ) ^o según lo determine una persona del oficio de nivel medio. En las formas de realización de la presente invención, dichos otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, durante ^o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a la quinasa IRAK-4, que incluyen las enfermedades mediadas por el receptor de la familia TLR y IL-1, como se describieron anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos, como se describió anteriormente, y se pueden formular, por ejemplo, mediante el ^uso de vehículos ^o diluyentes sólidos ^o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo con las técnicas conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

En consecuencia, la presente invención también incluye composiciones que comprenden uno ^o más compuestos de la Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a medios generalmente aceptados en el estado de la técnica para suministrar agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. L^os vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas del oficio de nivel medio. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. L^os vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Las descripciones de vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables y los factores involucrados en ^su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17.a edición (1985).

L^os compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se desea tratar, que puede depender de la necesidad de un tratamiento específico del sitio ^o de la cantidad del compuesto de la Fórmula (I) que debe administrarse.

Esta invención también abarca una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) y uno ^o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (denominados, en forma conjunta, materiales "vehículos") y, si se desea, otros ingredientes activos. L^os compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, preferentemente, en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento que se desea realizar. L^os compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, mucosa ^o parenteral, que incluye intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intraesternal en formulaciones de dosis unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol ^o lactosa, y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales, tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, y un agente de desintegración, tal como crospovidona. La mezcla del vehículo puede colocarse en una cápsula de gelatina ^o puede tener forma de comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar como una forma de dosificación oral ^o una infusión, por ejemplo.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, en forma de un comprimido, una cápsula, una cápsula líquida, una suspensión ^o un líquido. La composición farmacéutica se realiza, preferentemente, en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un comprimido ^o una cápsula que comprende una cantidad del ingrediente activo en el rango de alrededor de 0,1 a 1000 mg, preferentemente, de alrededor de 0,25 a 250 mg y, con mayor preferencia, de alrededor de 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano ^u otro mamífero puede variar ampliamente, en función de la afección del paciente y de otros factores, pero puede determinarse usando métodos de rutina.

Cualquier composición farmacéutica contemplada en la presente se puede administrar, por ejemplo, por vía oral mediante cualquier preparación oral adecuada y aceptable. Las preparaciones orales de ejemplo incluyen, entre otras, comprimidos, pastillas, caramelos, suspensiones acuosas y aceitosas, polvos ^o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elíxires. Las composiciones farmacéuticas previstas para la administración oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en el estado de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas previstas para la administración oral. Con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticas de sabor agradable, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, demulcentes, antioxidantes y agentes conservantes.

Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, adecuado para la fabricación de comprimidos. L^os excipientes de ejemplo incluyen, entre otros, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona y acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede no estar recubierto ^o puede estar recubierto mediante técnicas conocidas, a fin de disimular el sabor desagradable de un fármaco ^o retrasar la desintegración y la absorción del ingrediente activo en el tubo gastrointestinal y, de esa manera, prolongar los efectos del ingrediente activo durante más tiempo. L^os ejemplos de materiales hidrosolubles para disimular el sabor incluyen, entre otros, hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropil-celulosa. L^os materiales retardadores de tiempo incluyen, entre otros, celulosa de etilo y acetato butirato de celulosa.

Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín.

Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un vehículo hidrosoluble, tal como polietilenglicol, y al menos un medio oleoso, tal como aceite de maní, parafina líquida y aceite de oliva.

Una suspensión acuosa puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una solución acuosa. L^os ejemplos de excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, entre otros, agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes ^o humectantes, tales como un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como heptadecaetilen-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como monooleato de polioxietileno sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de polietileno sorbitán. Una suspensión acuosa tambián puede contener al menos un conservante, tal como phidroxibenzoato de n-propilo y etilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente endulzante, que incluye, entre otros, sacarosa, sacarina y aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de la Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sásamo y aceite de ^coco; ^o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Una suspensión oleosa tambián puede contener, al menos, un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina sólida y alcohol de cetilo. A fin de obtener una suspensión oleosa de sabor agradable, puede añadirse, al menos, uno de los agentes endulzantes descritos anteriormente y/o, al menos, un agente saborizante a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa tambián puede contener al menos un conservante, que incluye, entre otros, un antioxidante, tal como hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.

L^os polvos y gránulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de la Fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante, al menos un agente de suspensión y/o al menos un conservante. L^os agentes dispersantes adecuados, los agentes humectantes y los agentes de suspensión son como se ya se los describió anteriormente. L^os conservantes de ejemplo incluyen, entre otros, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables tambián pueden contener al menos un excipiente, que incluye, entre otros, agentes endulzantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.

Una emulsión de al menos un compuesto de la Fórmula (I) puede prepararse, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de la Fórmula (I) puede formarse con ingredientes conocidos en una forma conocida. La fase oleosa se puede proporcionar mediante, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como aceite de oliva y aceite de arachis; un aceite mineral, tal como parafina liquida; y mezclas de estos. Si bien la fase puede comprender solo un emulsionante, puede comprender una mezcla de, al menos, un emulsionante con una grasa ^o con un aceite, ^o con ambos. L^os agentes emulsionantes adecuados incluyen, entre otros, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja, ásteres ^o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de ásteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. Tambián se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante con ^o sin el estabilizador constituye la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones cremosas. Una emulsión tambián puede contener un agente endulzante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. L^os emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención incluyen Tween 6^o, Span 80, alcohol cetoestearilo, alcohol miristilo, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo ^o con una cera, ^u otros materiales conocidos en el estado de la tácnica.

L^os compuestos de la Fórmula (I) tambián se pueden administrar, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacáuticamente aceptable. Las formas inyectables de ejemplo incluyen, entre otros, soluciones acuosas estáriles que comprenden vehículos aceptables y solventes, tales como agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico; microemulsiones de aceite en agua estáriles; y suspensiones acuosas ^u oleaginosas.

Las formulaciones para la administración parenteral pueden presentar la forma de soluciones ^o suspensiones inyectables isotónicas estáriles acuosas ^o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse de polvos ^o gránulos estáriles usando uno ^o más de los vehículos ^o diluyentes mencionados para usar en formulaciones para la administración oral ^o usando otros agentes dispersantes ^o humectantes y agentes de suspensión adecuados. L^os compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de maní, aceite de sásamo, bencilalcohol, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos amortiguadores. En las artes farmacáuticas, se conocen ampliamente otros adyuvantes y modos de administración. El ingrediente activo tambián puede administrarse mediante inyección como una composición con vehículos adecuados, que incluyen solución salina, dextrosa ^o agua, ^o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización cosolvente (es decir, propilenglicol) ^o solubilización micelar (es decir, Tween 80).

La preparación inyectable estéril también puede ser una solución ^o suspensión inyectable estéril en un diluyente ^o solvente aceptable para la administración parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar, se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean de manera convencional como un solvente ^o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluidos los monoglicéridos ^o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, pueden usarse en la preparación de inyectables.

Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril se puede preparar, por ejemplo, mediante 1) la disolución de al menos un compuesto de la Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) la combinación de la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de glicerol y agua; y 3) el procesamiento de la combinación para formar una microemulsión.

Una suspensión acuosa ^u oleaginosa estéril se puede preparar de acuerdo con los métodos ya conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, una solución ^o suspensión acuosa estéril puede prepararse con un diluyente ^o solvente no tóxico aceptable para la administración parenteral, tal como 1,3-butandiol; y una suspensión oleaginosa estéril puede prepararse con un solvente ^o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como aceites fijos estériles, por ejemplo, monoglicéridos ^o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como ácido oleico.

L^os vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas autoemulsionantes de administración de fármacos (SEDDS), tales como d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica, tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado, tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), ^u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales ^o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, ^o I^os derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2- y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ^u otros derivados solubilizados, también pueden usarse de manera beneficiosa para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente.

L^os compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con métodos farmacéuticos convencionales, a fin de producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos I^os seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, amortiguadores, etc. L^os comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, endulzantes, saborizantes y perfumantes.

Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con I^os compuestos y/o las composiciones de la presente invención dependen de varios factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular que se emplea. Por ello, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de forma rutinaria mediante métodos estándares. Puede ser adecuada una dosis diaria de alrededor de 0,001 a 100 mg/kg en peso corporal, preferentemente, de alrededor de 0,0025 a alrededor de 50 mg/kg en peso corporal y, con máxima preferencia, de alrededor de 0,005 a 10 mg/kg en peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Otros cronogramas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.

A I^os efectos terapéuticos, I^os compuestos activos de la presente invención se combinan de manera ordinaria con uno ^o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, I^os compuestos de pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego se comprimen ^o encapsulan para una administración conveniente. Tales cápsulas ^o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como se puede proporcionar en una dispersión de un componente activo en hidroxipropilmetilcelulosa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier vehículo, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptables. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) que se describe en la presente y un vehículo, adyuvante ^o vehículo farmacéuticamente aceptables.

La presente descripción también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en la presente, un artículo de fabricación pretende incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende un primer agente terapéutico que comprende un compuesto de la presente invención ^o una sal de este farmacéuticamente aceptable; y (^c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno cardiovascular, diuresis y/o natriuresis. En otra forma de realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular, diuresis y/o natriuresis. El artículo de fabricación también puede comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (^c) se ubica dentro ^o fuera del segundo recipiente. La expresión "que se ubica dentro del primer y segundo recipiente" significa que el recipiente respectivo contiene el ítem dentro de ^sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede servir para la fabricación, el almacenamiento, el envío y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, una Jarra, un vial, un matraz, una Jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) ^o cualquier otro recipiente para fabricar, contener, almacenar ^o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. L^os ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de cartón ^o plástico), cajones, cartones, bolsos (por ejemplo, bolsas de papel ^o de plástico), bolsas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, una grapa ^u otro método de unión, ^o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. De manera alternativa, el prospecto se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas ^u otro método de sujeción. De manera alternativa, puede estar adyacente ^o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujeción física.

El prospecto es una etiqueta, un rótulo, un marcador ^u otra hoja escrita que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la información proporcionada es determinada por un ente regulador a cargo del área donde se vende el artículo de fabricación (por ejemplo, la FDA). Preferentemente, el prospecto proporciona específicamente indicaciones para las cuales la composición farmacéutica fue aprobada. El prospecto puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en él. Preferentemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel ^o plástico adhesivos) sobre el cual se formó (por ejemplo, se imprimió ^o aplicó) la información deseada.

m é t o d o s d e p r e p a r a c i ó n

L^os compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras bien conocidas por una persona del oficio de nivel medio en el campo de la síntesis orgánica. L^os compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el ámbito de la química orgánica sintética ^{o sus} variaciones consideradas por las personas del oficio de nivel medio. L^os métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación.

Las reacciones y las técnicas descritas en la presente sección se llevaron a cabo en solventes adecuados para los reactivos y materiales utilizados, y son adecuadas para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción propuestas, incluso la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, se eligen por ser condiciones estándares para esa reacción, que debe reconocer fácilmente una persona del oficio de nivel medio. La persona del oficio de nivel medio de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio y, por ello, se deben usar métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis ^o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención. Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una explicación con autoridad que describe muchas alternativas para el médico experto es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley and Sons (1999)).

L^os compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos indicados en los siguientes esquemas. En el Esquema 1, el intermediario de tienopiridina 1.2 se puede preparar a partir de oxima 1.1 como se describe en US2010/298334. El tratamiento del intermediario 1.2 con distintos alcóxidos tales como metóxido de sodio en solventes tales como metanol pueden producir los correspondientes intermediarios de alcoxi 1.3 (R3 = OCH3, por ejemplo). La introducción de un grupo halo tal como bromo en la posición 3 de 1.3 produce 1.4 que se puede lograr mediante el tratamiento con N-bromosuccinimida en solventes tales como DMF. El grupo bromo de 1.4 se puede reemplazar por un grupo hidroxilo mediante tratamiento directo de 1.4 con agua en presencia de Rock Phos PD G3 y carbonato de cesio en solventes tales como dioxano, lo que produce 1.5. De manera alternativa, 1.5 se puede preparar en 2 etapas a partir de 1.4 mediante el correspondiente ácido borónico 1.6. El tratamiento de 1.4 con bis-pinacolatodiboro en presencia de aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 y acetato de potasio en solventes tales como dioxano produce 1.6 que se puede convertir en 1.5 mediante el tratamiento con peróxido de hidrógeno en presencia de una base tal como carbonato de sodio ^o potasio en solventes tales como THF y agua.

El acoplamiento del compuesto de hidroxi 1.5 con intermediarios que abarcan los grupos R de los compuestos de la Fórmula I se pueden llevar a cabo mediante reacciones de desplazamiento nucleofílico en RX, en donde X es tosilato, mesilato o un haluro tal como cloruro o bromuro. De manera alternativa, 1.5 se puede acoplar directamente con alcoholes ROH mediante reacción de Mitsunobu, lo que produce 1.7. El tratamiento de 1.7 con carbonato de potasio y peróxido de hidrógeno en solventes tales como DMSO produce un compuesto de la Fórmula I.

e s q u e m a 1

Algunos compuestos de la Fórmula I se pueden preparar como se indica en el Esquema 2. El desplazamiento del grupo cloro en la posición 2 del compuesto 2.1 con un éster del ácido mercaptoacético en presencia de una base tal como LiHMDS en solventes tales como THF produce el intermediario 2.2. La conversión de 2.2 a 2.3 se puede lograr mediante el tratamiento con una base tal como DBU en tolueno. La hidrólisis del nitrilo 2.3 para obtener la amida primaria 2.4 se puede lograr mediante el tratamiento con un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado. El compuesto 2.4 se puede convertir en 2.5 mediante el tratamiento con t-butóxido de potasio en DMSO a alrededor de 80 0C. El acoplamiento de 2.5 con R1OH ^o R1X como se describe en el Esquema 1 puede producir compuestos de la Fórmula 2.6. El compuesto 2.6 se puede convertir en 2.7 mediante desplazamiento nucleofílico del grupo cloro para obtener compuestos de la Formula general I.

ESQUEMA 2

Algunos compuestos de la Fórmula I se pueden preparar como se Indica en el Esquema 3. La alquilación del tlol 3.1 con bromoacetaldehído dietilacetal en presencia de una base tal como carbonato de potasio en solventes tales como DMF produce 3.2 que se puede convertir en el benzotiofeno 3.3 mediante calentamiento en solventes tales como clorobenceno en presencia de ácido polifosfórico. La reacción puede generar una mezcla de 3.3 y el correspondiente producto regioisomérico. La conversión del grupo bromo de 3.3 en ciano para generar 3.4 se puede lograr mediante tratamiento con cianuro de zinc en presencia de tetrakis paladio en solventes tales como DMF. El nitrilo 3.4 se puede convertir en los compuestos correspondientes de la Fórmula I a través de la secuencia descrita en el Esquema I.

ESQUEMA 3

Ejemplos

L^os compuestos de la presente invención y los intermediarios usados para la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los procedimientos que se muestran en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. L^os métodos y las condiciones que se usan en estos ejemplos, y los compuestos propiamente dichos preparados en estos ejemplos, no son limitativos, sino que tienen como fin demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de la presente invención. L^os materiales de inicio y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en la presente, en general, están disponibles en el comercio ^o se informan en la literatura química, ^o se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la literatura química. La invención también se define en los siguientes ejemplos. Cabe destacar que los ejemplos solo se proporcionan a modo ilustrativo. De la descripción anterior y los ejemplos, una persona del oficio de nivel medio puede determinar las características principales de la invención, y sin apartarse de ^su espíritu ni de ^su alcance, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diversos ^usos y condiciones. Como resultado, la invención no se limita a los ejemplos establecidos a continuación, sino que se define mediante las reivindicaciones adjuntas a esta.

En los ejemplos, la frase "se secó y se concentró", en general, se refiere al secado de una solución en un solvente orgánico, ya sea en sulfato de sodio ^o sulfato de magnesio, y la posterior filtración y eliminación del solvente del filtrado (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice preenvasados usando un aparato de cromatografía de presión media I^sco (Teledyne Corporation), que se eluyó con el solvente ^o la mezcla de solventes indicados. La cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) preparativa se llevó a cabo usando una columna de fase inversa (Waters Sunfire C i 8, Waters Xbridge C i 8, P ^h EN ^o M^e N^e X ® Axia C i 8, YMC S5 ODS ^o similares) de un tamaño adecuado a la cantidad de material que se separa, en general, que se eluyó con un gradiente de concentración en aumento de metanol ^o acetonitrilo en agua, que también contiene 0,05 % ^o 0,1 % de ácido trifluoroacético ^o 10 mM de acetato de amonio, a una velocidad de elución adecuada al tamaño de columna y la separación que se desea lograr. L^os nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usaron las siguientes abreviaturas:

a b r e v i a t u r a s

ac. acuoso

salmuera cloruro de sodio acuoso saturado

dbu 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

dcm diclorometano

d m f W,W-dimetilformamida

d m so sulfóxido de dimetilo

dppf 1,1’-b/s(difenilfosfino)ferroceno

Et etilo

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

g gramo(s)

h hora(s)

hplc cromatografía de líquidos de alta resolución

lc /ms cromatografía de líquidos-espectroscopia de masa

líh m d s bis(trimetilsilil)amida de litio

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

nbs W-bromosuccinimida

PdCh(dppf)-CH2Cl2 complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano

PPA ácido polifosfórico

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

Métodos de HPLC y LC/MS:

Método A: columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 ^x 50 mm), gradiente 5:95 MeCN-agua, cada uno con 10 mM de acetato de amonio, a 95:5 MeCN-agua, cada uno con 10 mM de acetato de amonio a 0,8 ml/min durante 1 minuto, luego un mantenimiento de 0,5 min, temperatura de columna de 50 °C.

Método B: columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 ^x 50 mm), gradiente 2:98:0,1 MeCN-agua-TFA a 98:2:0,1 MeCN-agua-TFA a 0,8 ml/min durante 1 minuto, luego un mantenimiento de 0,5 min, temperatura de columna de 50 °C.

Método C: columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 ^x 50 mm), gradiente 5:95:0,1 MeCN-agua-TFA a 95:5:0,1 MeCN-agua-TFA a 1 ml/min durante 3 minuto, luego un mantenimiento de 0,75 min, temperatura de columna de 50 °C.

e je m p lo 1

3-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b] piridin-6-carboxamida

Intermediario 1A: 5-clorotieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo

A una solución de 1-(tiofen-3-il)etanona (25 g, 198 mmol) en etanol (450 ml) y agua (150 ml), se añadió hidroxilamina clorhidrato (27,5 g, 396 mmol), y luego se añadió acetato de sodio (32,5 g, 396 mmol). La mezcla se sometió suavemente a reflujo durante 4 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se añadió agua helada (200 ml), y la mezcla se almacenó a 4 °C durante la noche. El precipitado se recolectó mediante filtración para obtener (Z)-1-(tiofen-3-il)etanona oxima (26,5 g, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Se añadió por goteo POCI3 (46,5 ml, 0,499 mol) a una solución agitada de (Z)-1-(tiofen-3-il)etanona oxima (7,06 g, 0,05 mol) en éter (0,3 I) a 7-10 °C (solicitud internacional PCT 2010 13565). La mezcla se agitó a 7-10 °C durante 2 h, y luego se añadió por goteo DMF (12 ml, 0,155 mol). La mezcla de reacción se calentó para destilar la mayor parte de éter, hasta que la temperatura interna alcanzara gradualmente los 110 °C. La mezcla se calentó a 110 °C durante una i h más. Luego se añadió cuidadosamente hidroxilamina clorhidrato (6,95 g, 0,100mol) en pequeñas porciones a aproximadamente 110°C, y la mezcla se agitó durante un período adicional de 20 min a 110°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente.

La mezcla se vertió lentamente en una mezcla agitada de hielo y agua. El sólido marrón precipitado se aisló mediante filtración. La reacción se repitió, y así se consumió un total de 27 g de (Z)-1-(tiofen-3-iI)etanona oxima, lo que produjo 5-cIorotieno[3,2-b]piridin-6-carbonitriIo (13,5 g).

Intermediario IB: 5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitriIo

Una suspensión de 5-cIorotieno[3,2-b]piridin-6-carbonitriIo (1,71 g, 8,79 mmol) y metóxido de sodio (25 % en MeOH) (2,130ml, 9,31 mmol) en MeOH (35 ml) se agitó a 55 °C durante 5,5 h. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2X), se secó (MgS04) y se concentró. El material crudo se trituró usando hexanos para obtener 5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitriIo (1,56 g, 93 % de rendimiento) como un sólido marrón. 1H NMR (400 MH^z , cloroformo-d) 68,35 (d, J=0,6 H^z , 1H), 7,96 (d, J=5,5 H^z , 1H), 7,44 (dd, J=5,5, 0,6 H^z , 1H), 4,13 (^s , 3H).

Intermediario 1C: 3-bromo-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitriIo

Una solución de 5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitriIo (3,15 g, 16,56 mmol) y NBS (3,54 g, 19,87 mmol) en DMF (100 ml) se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se añadió agua (20 ml). El producto precipitado sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se trituró con MeOH para obtener 3-bromo-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitriIo (3,14 g, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MH^z , cloroformo-d) 88,35 (^s , 1H), 7,95 (^s , 1H), 4,21 (^s , 3H).

Intermediario ID: ácido (6-ciano-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-3-il)borónico

Una mezcla de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (49,3 g, 194 mmol), 3-bromo-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo (47,5 g, 177 mmol), acetato de potasio (34,6 g, 353 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (11,53 g, 14,12 mmol) en THF (700 ml) se purgó con nitrógeno durante alrededor de 10 min y se agitó a 60 °C durante la noche. El análisis de LC/MS reveló que la reacción no se había completado (quedó alrededor de 20 % de material de inicio). Se añadió catalizador de paladio adicional (2 g), y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C (temperatura del baño) durante 5 h.

La mezcla se enfrió hasta 15 °C, y luego se añadió solución acuosa (aproximadamente 10 %) de N-acetil-L-cisteína (alrededor de 300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Un sólido marrón se precipitó durante este tiempo, el cual se aisló mediante filtración; lo que produjo ácido (6-ciano-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-3-il)borónico crudo (40 g, 97 % de rendimiento crudo) (sólido marrón). LC/MS (Método A) ír 0,7 min, m/z 235 [M+H]+.

Intermediario 1E: 3-hidroxi-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo

A una solución de carbonato de sodio (3,12 g, 29,5 mmol) en agua (200 ml), se añadió una solución de (6-ciano-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-3-il)borónico (2,3 g, 9,83 mmol) en THF (500 ml). A la mezcla de reacción transparente resultante, se añadió 35 % de peróxido de hidrógeno (2,87 g, 29,5 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se monitoreó mediante LC/MS usando iones moleculares del material de inicio y del producto deseado (el material de inicio y el producto deseado presentaron tiempos de retención idénticos en dos sistemas de LC/MS separados).

Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con tiosulfato semisaturado (2X) y salmuera (1X). Todas las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró, lo que produjo el producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía flash (gel de sílice/gradiente DCM:MeOH 100:0 a 90:10) para obtener 3-hidroxi-5-metoxitieno[3,2-b] piridin-6-carbonitrilo (1,55 g, 76 % de rendimiento). LC/MS (Método A) ír 0,7 min, m/z 207 [M+H]+.

Intermediario 1F: ((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metil metansulfonato

Se añadieron secuencialmente cloruro de metansulfonilo (52,6 pl, 0,675 mmol) y TEA (111 pl, 0,798 mmol) a una solución agitada de (4S,5S)-4-etil-3,3-difluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (110 mg, 0,614 mmol) (véase la referencia WO 2015/150995) en THF (0,1 ml) y ^d C ^m (0,3 ml) a -10 °C, se agitó durante 5 min y se calentó hasta 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente EtOAc-MeOH 100:0 a 90:10, que se eluyó fácilmente) para obtener ((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metil metansulfonato (150 mg, 95 % de rendimiento) como una goma incolora. 1H NMR (400 MH^z , cloroformo-d) 67,08 (^s a, 1H), 4,49-4,35 (m, 1H), 4,17-3,92 (m, 2H), 3,09 (^s , 3H), 2,85-2,55 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,13 (t, J=7,4 H^z , 3H).

Intermediario 1G: 3-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo

Una mezcla de ((2S,3S)-3-etil-4,4-d¡fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-il)met¡l metansulfonato (150 mg, 0,583 mmol), 3-hidroxi-5-metoxit¡eno[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-carbonitr¡lo (110 mg, 0,533 mmol) se absorbió en THF (3 ml) y se concentró hasta secarse. El residuo y carbonato de cesio anhidro (348 mg, 1,067 mmol) se absorbieron en DMF (3 ml) y se calentaron a 90 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente hexano-EtOAc 100:0 a 0:100) para obtener 3-(((2S,3S)-3-et¡l-4,4-difluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5-metoxit¡eno[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-carbonitr¡lo (170 mg, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (Método A) ^ír 0,88 min, m/z 368 [M+H]+.

Ejemplo 1:

Se añadió peróxido de hidrógeno (35%, 135 mg, 1,388 mmol) a una mezcla agitada de 3-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5-metox¡tieno[3,2-b] piridin-6-carbonitrilo (170 mg, 0,463 mmol) y carbonato de potasio (192 mg, 1,388 mmol) en DMSO (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se sometió a HPLC preparativa (columna ODS/gradiente agua-MeOH-TFA 90:10:0,05 a 10:90:0,05) para obtener un sólido blanco. El material sólido se disolvió en DCM y algunas gotas de MeOH, y se lavó con NaHCOa saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener el producto que se recristalizó de MeOH para obtener 3-(((2S,3S)-3-et¡l-4,4-d¡fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5-metox¡tieno[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-carboxamida (82 mg, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco (la concentración del licor madre produjo 40 mg de un lote menos puro). LC/MS (Método A) ^ír 0,72 min, m/z 386 [M+H]+.1H NMR (400 MH^z , metanol-d4 CDCI^s) 6 8,86 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,31 (dd, J=8,8, 3,5 Hz, 1H), 4,22-4,07 (m, 5H), 2,92-2,56 (m, 1H), 1,96-1,51 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,4 H^z , 3H).

EJEMPLO 2

3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5-metox¡tieno[3,2-b] piridin-6-carboxamida

Intermediario 2A: 3-(((2S,3S,4S)-3-et¡l-4-fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-il)metox¡)-5-metox¡t¡eno[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-carbon¡tr¡lo

Se añadieron secuencialmente cloruro de mesilo (148 pl, 1,904 mmol) y TEA (314 pl, 2,250 mmol) a una solución agitada de (3S,4S,5S)-4-etiI-3-fIuoro-5-(hidroximetiI) pirrolidin-2-ona (279 mg, 1,731 mmol) en DCM (5 ml) a -10 0C, se agitó durante 5 min y luego se calentó hasta 0 oc. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener el producto crudo.

El producto crudo y 3-hidroxi-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo (321 mg, 1,558 mmol) se absorbieron en DMF (5 ml), y luego se añadió carbonato de cesio ( ll28 mg, 3,46 mmol). La mezcla se agitó a 60 oc durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente hexano-EtOAc 100:0 a 0:100) para obtener 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 33 % de rendimiento). ^lC/MS (Método B) T^r 0,86 min, m/z 350 [M+H]+.

Ejemplo 2: 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida Se añadió peróxido de hidrógeno (35%, 167 mg, 1,717 mmol) a una mezcla agitada de 3-(((2S,3S,4S)-3-etiI-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b] piridin-6-carbonitrilo (200 mg, 0,572 mmol) y carbonato de potasio (237 mg, 1,717 mmol) en DMSO (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna ODS/ gradiente agua-MeOH-TFA 90:10:0.1 a 10:90:0.1) para obtener el sólido blanco. El material sólido se disolvió en DCM y algunas gotas de MeOH, y se lavó con NaHCOa saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener el producto que se trituró con MeOH para obtener 3-(((2S,3S,4S)-3-etiI-4-fIuoro-5-oxopirroIidin-2-iI)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (125 mg, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz , metanol-d4) 68,78 (s, 1H), 8,73-8,71 (m, 1H), 7,24 (^s, 1H), 4,84 (dd, J=53,1, 5,6 H^z , 1H, se superpone con el pico de agua), 4,54-4,29 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 5H), 2,76-2,49 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 2H), 1,12 (t, J=7.3 Hz , 3H). 19F NMR (376 MHz , m etanol^) 6 -200,62 (^s, 1F). LC/MS (Método B) T^r 0,7 min, m/z 368 [M+H]+.

EJEMPLO 3

(S)-5-metoxi-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[2,3-b]piridin-6-carboxamida

Intermediario 3A: Metil 5-cloro-6-ciano-2-((2-metoxi-2-oxoetil)tio)nicotinato

Metil 2,5-dicloro-6-cianonicotinato (0,495 g) se preparó a partir de 2,5-dicloronicotinato como se describió en la solicitud internacional PCT 2011130342.

Se añadió LiHMDS (1 M en THF) (1,35 ml, 1,35 mmol) a 0°C a una solución de metil 2-mercaptoacetato (0,12 ml, 1,29mmol) en THF (1 ml) y se agitó durante 5 minutos. Luego, se añadió una solución de metil 2,5-dicIoro-6-cianonicotinato (0,297 g, 1,29 mmol) en THF (5 ml) y se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua. La mezcla se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4CI saturado, se secó (MgS04) y se concentró. El crudo se purificó usando cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente hexanos/ acetato de etilo 100:0 a 0:100) para obtener metil 5-cIoro-6-ciano-2-((2-metoxi-2-oxoetiI)tio)nicotinato (0,258 g, 66,7% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 ^m H^z , cloroformo-d) 68,36 (^s , 1H), 4,00 (^s , 3H), 3,88 (^s , 2H), 3,80 (^s , 3H).

Intermediario 3B: Metil 5-cloro-6-ciano-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato

Una solución de metil 5-cloro-6-ciano-2-((2-metoxi-2-oxoetil)tio)nicotinato (0,258 g, 0,86 mmol) y DBU (0,142ml, 0,94 mmol) en tolueno (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl (1 N) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó usando cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente hexanos-acetato de etilo 100:0 a 0:100) para obtener metil 5-cloro-6-ciano-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato (0,181 g, 79 % de rendimiento) como un sólido naranja. LC MS (Método A) ír 0,72, ^m /^z 267 [M-H]. 1H NMR (400 MH^z , cloroformo-d) 610,08 (^s , 1H), 8,35 (^s , 1H), 4,02 (^s , 3H). Intermediario 3C: Metil 6-carbamoN-5-cloro-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato

Una solución de metil 5-cloro-6-ciano-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato (0,602 g, 2,24 mmol) en ácido sulfúrico (3 ml, 56,3 mmol) se agitó a 60 °C durante 2 horas, se enfrió hasta 0 °C, y luego se añadió HCl 1 N. El sólido precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para obtener metil 6-carbamoil-5-cloro-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato (0,625 g, 97 % de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (Método B) ^ír 0,69, ^m /^z 287 [M-H]+.

Intermediario 3D: 5-cloro-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-6-carboxamida

A una solución agitada de ter-butóxido de potasio (2,446 g, 21,8mmol) en DMSO (15ml), se añadió metil 6-carbamoil-5-cloro-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato (0,625 g, 2,18 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2,5 horas (BMCL 22 (2012) 5031-5034). La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, agua, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se disolvió en piridina (10 ml) y se agitó a 80 °C durante 15 minutos. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, agua, se secó (MgS04) y se concentró. El material crudo se purificó usando cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente hexanos-acetato de etilo-metanol 100:0:0 a 0:90:10) para obtener 5-cloro-3-hidroxitieno[2,3-b]piridin-6-carboxamida (0,369 g, 74 % de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (Método B) ír 0,54, ^m /^z 229 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol^) 68,19 (s, 1H), 6,66 (s, 1H).

Intermediario 3E: (S)-5-cloro-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[2,3-b]piridin-6-carboxamida

Una mezcla de 5-cloro-3-h¡drox¡t¡eno[2,3-b]p¡rid¡n-6-carboxam¡da (0,1 g, 0,44 mmol) (S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metil 4 metilbencensulfonato (0,118 g, 0,44 mmol) y carbonato de cesio (0,285 g, 0,88 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a 65 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El material crudo se purificó usando HPLC preparativa (columna Phen. Luna Axia C18 5 ^m; 30 X 100 mm; detección a 220 nm; velocidad de flujo 40 ml/min; gradiente continuo de 0 % de B a 100 % de B durante 10 min, un mantenimiento de 2 min a 100 % de B, en donde A = 10:90:0,1 Me0 H-H20 -TFA y B = 90:10:0,1 Me0 H-H20 -TFA) para obtener (S)-5- ^c I^oto-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi) tieno[2,3-b]piridin-6-carboxamida (21 mg, 14% de rendimiento) como un sólido marrón claro. LC/MS (Método B) ír 0,58, m/z 326 [M+H]+. 1H NMR (400 MH^z , DMSO-da) 88,42 (s, 1H), 8,12 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,10 (^s , 1H), 4,22 (dd, J=9,0, 3,4 H^z , 1H), 4,03-3,90 (m, 2H), 2,37-2,12 (m, 3H), 1,87-1,78 (m, 1H).

Ejemplo 3:

Una solución de (S)-5-cloro-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[2,3-b] piridin-6-carboxamida (12 mg, 0,04 mmol), yoduro de cobre(l) (0,702 mg, 3,68 pmol) y metóxido de sodio (25% en MeOH) (0,13ml, 0,55 mmol) se agitó a 65 °C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró. El producto crudo se purificó usando HPLC preparativa (columna Phen. Luna Axia C18 5 ^m; 21,2 X 100 mm; detección a 220 nm; velocidad de flujo = 40 ml/min; gradiente continuo de 0 % de B a 100 % de B durante 10 min un mantenimiento de 2 min a 100 % de B, donde A = M^e O H -H 2O -T F A 10:90:0,1 y B = M^e O H -H 2O -T F A 90:10:0,1) para obtener (S)-5-metoxi-3-((5-oxopirrolidin-2- il)metoxi)tieno[2,3-b] piridin-6-carboxamida (4,1 mg, 33,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (Método A) ír 0,48, m/z 322 [M+H]+.

EJEMPLO 4

3- (((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carboxamida

Intermediario 4A: 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno

Una mezcla de 3-bromo-4-metoxitiofenol (1,08g, 4,93 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,001 g, 5,08 mmol) y K2CO3 (0,783 g, 5,67 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a 110 °C durante 7 horas. La mezcla alcanzó temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con 10 % de LiCl. La capa orgánica luego se secó en Na2S04 y se concentraron para obtener (3-bromo-4-metoxifenil)(2,2-dietoxietil)sulfano (1,6 g, 4,77 mmol, 97 % de rendimiento). Intermediario 4B: 5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo

Una solución de (3-bromo-4-metoxifenil)(2,2-dietoxietil)sulfano (1,6 g, 4,77 mmol) en clorobenceno (2 mi) se añadió a una mezcla agitada precalentada de clorobenceno (8 mi) y PPA (0,534 mi, 4,93 mmol) a 120 °C. La mezcla se agitó a 120 °C durante 6 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica luego se concentró, y el producto crudo se sometió a cromatografía flash (gel de sílice/gradiente hexanos-EtOAc 100:0 a 0:100) para obtener una mezcla de dos regioisómeros (535 mg).

La mezcla anterior, cianuro de zinc (700 mg, 5,96 mmol) y tetrakis trifenilfosfina paladio (197 mg, 0,170 mmol), se absorbió en DMF (9 ml), se purgó con nitrógeno y se agitó a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4C1 saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se cometió a cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente hexano-EtOAc 100:0 a 30:70) para obtener una mezcla más pura de los dos regioisómeros. El material se sometió a SFC (columna de celulosa-4 de 5 |jm/C02-Me0 H 85:15 a 350C) para obtener 5-metoxibenzo[b]tiofen-4-carbonitrilo como el isómero que se eluyó más rápido, y el producto 5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (225 mg) como el isómero que se eluyó más lento. 1H N^m R (400 MH^z , cloroformo-d) 68,09 (^s , 1H), 7,71-7,72(d, 1H), 7,34 (^s , 1H), 7,32-7,33 (d, J=5,2 H^z , 1H), 4,01 (^s , 3H).

Intermediario 4C: 3-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo

Una mezcla de 5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (225 mg, 1,189mmol) y NBS (275 mg, 1,546 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 60 °C durante 3 h, se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con 10 % de LiCl y salmuera. La capa orgánica luego se secó en Na2S04, se concentró, y el residuo se trituró con MeOH para obtener 3-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (245 mg, 7 % de rendimiento). 1H NMR (400 MH^z , cloroformo-d) 68.06 (^s , 1H), 7.69 (^s , 1H), 7.30 (^s , 1H), 4.09-4.05 (m, 4H).

Intermediario 4D: 3-hidroxi-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo

A una solución agitada de 3-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carbonitrilo (242 mg, 0,903 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml), se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) (248 mg, 0,975 mmol) y acetato de potasio (186 mg, 1,895 mmol). La mezcla se purgó con N2, luego se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (73,7 mg, 0,090 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con sílice unido a mercaptopropilo en THF (5 ml) a 40 °C durante 24 h. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado luego se trató secuencialmente con bicarbonato de sodio (379 mg, 4,51 mmol) en agua (3 ml) y 35% de peróxido de hidrógeno (0,138ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica luego se secó en Na2S04, se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía flash (gel de sílice/ gradiente hexano-EtOAc 100:0 a 0:100) para obtener 3-hidroxi-5-metoxibenzo[b] tiofen-6-carbonitrilo (10 mg, 0,049 mmol, 5,4 % de rendimiento).

Ejemplo 4:

Una mezcla de ((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metil 4-metilbencensulfonato (24,43 mg, 0,077 mmol), 3-hidroxi-5-metoxibenzo[b] tiofen-6-carbonitrilo (15 mg, 0,073 mmol) y CS2CO3 (50 mg, 0,153 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 10 % de LiCl. La capa orgánica se secó en Na2S04 y luego se concentró. El residuo se disolvió en D ^m SO (1,5 ml). Se añadieron K2CO3 (25,3 mg, 0,183 mmol) y 35 % de peróxido de hidrógeno (0,112 ml, 1,096 mmol). La mezcla se agitó a 48 °C durante 12 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se sometió a HPLC preparativa (columna C18/agua-acetonitrilo con 10 mM de acetato de amonio gradiente 90:10 a 10:90) para obtener 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carboxamida (4,2 mg). LC/MS (Método C) ^ír 1,19, m/z 367 [M+H]+. 1H NMR (500 MH^z , DMSO-d6) 68,86 (^s a, 1H), 8,24 (^s , 1H), 7,77 (^s a, 1H), 7,55 (^s a, 1H), 7,46 (^s , 1H), 6,98 (^s , 1H), 4,87 (dd, J=53,4, 5,5 H^z , 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,04 (^s a, 1H), 3,93 (^s , 3H), 3,52 (d a, J=7,6 H^z , 1H), 1,72-1,48 (m, 2H), 1,00 (t a, J=7,6 H^z , 3H).

L^os ejemplos en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos para los Ejemplos 1-4 usando materiales de inicio adecuados.

Tabla 1

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

e n s a y o s b i o l ó g i c o s

Las propiedades farmacológicas de I^os compuestos de la presente invención se pueden confirmar mediante varios ensayos biológicos. L^os ejemplos de ensayos biológicos, que aparecen a continuación, se llevaron a cabo con I^os compuestos de la invención.

Ensayo de inhibición de IRAK4

L^os ensayos se realizaron en placas de 384 cavidades con fondo en forma de U. El volumen final del ensayo fue de 30 |^j I, preparado de adiciones de 15 |^j I de enzimas y sustratos (péptido con fluoresceína y ATP) y compuestos de prueba en el amortiguador de ensayo (20 mM de HEPES, pH 7,2, lo mM de MgCh, 0,015 % de Brij 35 y 4 mM de DTT). La reacción se inició mediante la combinación de IRAK4 con sustratos y compuestos de prueba. La mezcla reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos y finalizó mediante la adición de 45 |jl de 35 mM de EDTA a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante la separación electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. L^os datos de inhibición se calcularon comparando las reacciones de control no enzimáticas para 100 % de inhibición y reacciones solo de vehículo para 0 % de inhibición. Las concentraciones finales de I^os reactivos en I^os ensayos son ATP, 500 |^j M; FL-IPTSPITTTYFFFKKK péptido 1,5 |^j M; IRAK4, 0,6 nM; y DMSO, 1,6 %.

Ensayo de permeabilidad de Caco-2

13 a 27 días antes del ensayo, se sembraron células Caco-2 en membranas con filtro de policarbonato recubierto con colágeno en placas Transwell de 24 cavidades a una densidad de 1,45 ^x 105 células/cm2, aproximadamente, 4,8 ^x 104 células por cavidad. Las células se cultivaron en un medio de cultivo que consistía en ^d M^e M enriquecido con 10 % de suero bovino fetal, 10 mM de HEPES, 1 % de aminoácidos no esenciales, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina G y 100 |ig/ml de estreptomicina. El medio de cultivo se reemplazó cada 3 días, y las células se mantuvieron a 37 °C en 95 % de humedad relativa y 5 % de atmósfera de CO2. Las células se evaluaron para identificar la formación de uniones herméticas justo antes del ensayo. El compuesto de prueba se solubilizó a 10 mM en 100 % de DMSO y se diluyó a 3 |iM en amortiguador de ensayo. L^os estudios de permeabilidad se iniciaron añadiendo 200 |il de amortiguador de ensayo con/sin compuesto al compartimiento de Transwell apical y 600 |il de amortiguador de ensayo con/sin compuesto al compartimiento basolateral del paquete de placas de baja fijación Transwell de 24 cavidades. Para la permeabilidad (dirección de absorción) apical a basolateral (A a B), se ^co I^ocó amortiguador que contenía compuesto en el compartimiento apical (cavidades donantes), mientras que se ^coI^{ocó so} I^o amortiguador en I^os compartimientos basolaterales correspondientes (cavidades receptoras). Para la permeabilidad (dirección secretora) basolateral a apical (B a A), se ^co I^ocó amortiguador que contenía compuesto en el compartimiento basolateral (cavidades donantes), mientras que se ^co I^{ocó so} I^o amortiguador en I^os compartimientos apicales correspondientes (cavidades receptoras). Las placas Transwell luego se incubaron durante 2 horas a 37 °C en 95 % de humedad relativa y 5 % de atmósfera de CO2 con agitación leve. Después de la incubación, se retiraron 100 |il de cada compartimiento apical y basolateral y se transfirieron a placas de baja fijación de 96 cavidades previamente cargadas con 100 |il/cavidad de acetonitrilo que contenía 250 nM de propranolol, 250 nM de diclofenaco y 500 nM de tolbutamida como estándares internos. Las muestras se analizaron posteriormente mediante LC-MS/MS para determinar las concentraciones de compuesto.

Ensayo de IRAK4 en sangre

La sangre humana que contenía el anticoagulante ACD-A se ^coI^ocó en una placa de 384 cavidades (25 pl/cavidad) y se incubó con compuestos durante 60 minutos a 37 °C en una incubadora con 5 % de CO2. La sangre se estimuló con un agonista de TLR2, 10 pg/ml de concentración final de ácido lipoteicoico (Invivogen, San Diego, CA) en 25 |jl de RPMI (Gibco) durante 5 horas en una incubadora con 5 % de CO2. Al final de la incubación, las placas se centrifugaron a 2300 rpm durante 5 minutos. L^os sobrenadantes se recolectaron y se analizaron para determinar I^os niveles de IL-6 mediante ensayo de citometría de flujo con microesferas (BD Biosciences, San J ^{o s é} , CA).

Ensayo de IL-6 inducido por PBMC TLR2.

Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana que contenía el anticoagulante EDTA (2,5 mM) mediante centrifugación en un gradiente F ^ícoII. Las PBMC (250000 células/cavidad) se cultivaron en un medio de ensayo (RPMI con 10 % de FCS termoinactivado) con compuestos durante 30 minutos a 37 °C en una incubadora con 5 % de CO2. Después del pretratamiento con compuestos, las células se estimularon durante 5 horas con 10 pg/ml de ácido lipoteicoico (Invivogen, San Diego, CA), un agonista de TLR2. Al final del cultivo, las placas se centrifugaron a 1800 rpm durante 10 minutos para convertir las células en pelets. L^os sobrenadantes se cosecharon y se analizaron para determinar I^os niveles de IL-6 mediante ELISA (BD Biosciences, San J ^{o s é} , CA).

La siguiente tabla enumera I^os valores IC50 de IRAK4, I^os valores EC50 en sangre y I^os valores de permeabilidad de Caco-2 para I^os siguientes ejemplos de la presente invención medidos en el ensayo de inhibición de IRAK4, el ensayo de IRAK4 en sangre y el ensayo de permeabilidad de Caco-2. De acuerdo con I^os ejemplos que se encuentran a continuación, I^os compuestos de la presente invención mostraron valores de inhibición IC50 de IRAK menores de 0,6 |i M.

Tabla 2

Claims (13)

r e iv in d ic a c io n e s

1. Un compuesto de fórmula (I)

^o una sal ^o un solvato del mismo, en donde:

X es CR4 ^o N;

Y es CR5 ^o N; siempre que solo uno de X e Y sea N;

R i es:

cada Ría es independientemente H, -O^h , F, alquilo C1.3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1.3, fluoroalcoxi C1.3 ^o cicloalquilo C3-6 ^o dos R1a, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

cada R1b es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1-3 ^o cicloalquilo C3-6 ^o dos R1b, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

cada R1^c es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1.3, fluoroalcoxi C1.3 ^o cicloalquilo C3-6 ^o dos R1^c, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R1a y R1b, Junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R1b y R1^c, Junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R2 es H, halo, alquilo C1-3 ^o cicloalquilo C3-6;

R3 es alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4 ^o cicloalcoxi C3-6;

R4 es H, halo, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1-4 ^o cicloalquilo C3-6 y

R5 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1.4 ^o cicloalquilo C3-6.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ^o una sal ^o un solvato del mismo, en donde:

cada R-ia es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1.2, fluoroalcoxi C1-2 ^o cicloalquilo C3-6 ^o dos R1a, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

cada R1b es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1.2, fluoroalcoxi C1.2 ^o cicloalquilo C3-6 ^o dos R1b, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

cada R1^c es independientemente H, F, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 ^o cicloalquilo C3-6 ^o dos R1^c, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 a 4 miembros;

R2 es H, F, Cl, alquilo C1-2 ^o cicloalquilo C3-6;

R3 es alcoxi C1-3, fluoroalcoxi C1.2 ^o cicloalcoxi C3-6;

R4 es H, halo, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1.4 ^o cicloalquilo C3-6 y

R5 es H, halo, alquilo C1.4, fluoroalquilo C1-4 ^o cicloalquilo C3-6.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 ^o una sal ^o un solvato del mismo, en donde:

cada R1a es independientemente H ^o alquilo C1-2;

cada R1b es independientemente H, F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo ^o dos R ^u , Junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de espirocicloalquilo de 3 miembros;

cada Ríe es H;

R2 es H ^o CH3;

R3 es -OCH3, -OCH(CH3)2 ^u -O(eielopropilo);

R4 es H y

R5 es H.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones í a 3, o una sal o un solvato del mismo, en donde:

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones í a 2 y 4 ^o una sal ^o un solvato del mismo, en donde:

cada Ría es independientemente H ^o alquilo C1-2 y

cada Ríb es independientemente H, F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo ^o dos Ríb, Junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo de 3 miembros.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación í ^o una sal ^o un solvato del mismo, en donde: Rí es

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones í a 6 ^o una sal ^o un solvato del mismo, en donde:

cada Ría es independientemente H ^o alquilo C1-2;

cada Ríb es independientemente H, F, -CH3, -CHF2 ^o ciclopropilo y

cada Ríc es H.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación í ^o una sal ^o un solvato del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de: 3-(((2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (1); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-N)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b] piridin-6-carboxamida (2); (S)-5-metoxi-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[2,3-b]piridin-6-carboxamida (3); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxibenzo[b]tiofen-6-carboxamida (4); (S)-5-metoxi-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (5); 3-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (6); 5-metoxi-3-((5-oxomorfolin-3-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (7); 3-(((2S,3S,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (8); 3-(((6S,7R)-7-etil-4-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-6-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (9); 3-(((2S,3R)-3-etil-4,4-dimetil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (^í 0); 3-(((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida ( í í ); 3-(((2S,3R)-3-(difluorometil)-5-oxopirrolidin-2-N)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (í 2); 5-metoxi-3-(((2S)-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida ( í 3-í 4); 3-(((2S)-4-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (í 5-í 6); 5-metoxi-3-(((2S,3R)-3-metii-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (í 7); 3-(((2S,3S,4R)-3-ciclopropil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida ( ^í 8); 3-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxi-2-metiltieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (^í 9); 5-ciclopropoxi-3-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (20); 3-(((2S,3S)-4,4-difluoro-3-metN-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (2í ); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxi-2-metiltieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (22); 3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-isopropoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (23); 5-ciclopropoxi-3-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (24); (S)-5-metoxi-2-metil-3-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (25); 3-(((4R,5S)-5-etil-2-oxooxazolidin-4-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (26); 3-(((2S,3S,4R)-4-fiuoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-5-metoxitieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (27); 3 (((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-met¡l-5-oxop¡rrol¡din-2-¡l)metox¡)-5-metox¡t¡eno[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-carboxam¡da (28) y 3-(((2S,3R)-3-et¡l-5-oxopirrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-5-metox¡benzo[b]t¡ofen-6-carboxam¡da (29).

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ^o una sal ^o un solvato de aquel, en donde dicho compuesto es

10. Una composición farmacéutica que comprende uno ^o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo ^o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 ^o una sal ^o un solvato del mismo ^o una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para ^{su uso} en terapia.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 ^o una sal ^o un solvato del mismo ^o una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para ^{su uso} en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria ^o un cáncer.

13. El compuesto ^o la sal ^o el solvato del mismo para ^{su uso} de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra huésped, rechazo al aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; síndromes periódicos asociados a criopirina, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple, dolor neuropático, gota y artritis gotosa.