ES2965164T3 - Compuestos de carbazol sustituidos - Google Patents

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Dharmpal S Dodd
Trevor C Sherwood
Shoshana L Posy
Alaric J Dyckman
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos, en los que R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en el presente documento. También se describen métodos para usar dichos compuestos como inhibidores de la señalización a través del receptor tipo Toll 7, 8 o 9, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de carbazol sustituidos
Campo de la invención
La invención se refiere en general a compuestos de carbazol sustituidos y a los compuestos para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
Antecedentes de la invención
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y de la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos, que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (analizado en Kawai, T.et al.,Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplásmico conservado en el receptor denominado dominio del receptor Toll/IL-1 ("Toll/IL-1 receptor", TIR) y, con la excepción de TLR3, todos los TLR reclutan a la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo TIR citoplásmico que recluta a MyD88 tras la unión del ligando (analizado en Sims, J. E.et al.,Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores de tipo Toll ("Toll-like receptors", TLR) son una familia de receptores evolutivamente conservados, receptores inmunitarios innatos transmembrana que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, se activan por patrones moleculares asociados a patógenos ("pathogen associated molecular patterns", PAMP), o en el tejido dañado, se activan por patrones moleculares asociados al peligro ("danger associated molecular patterns", DAMP). Se ha identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en el ser humano, que atraviesan la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7/8/9 se encuentran entre el grupo que se localiza en los endosomas y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación de TLR7/8/9 puede iniciar una diversidad de respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de linfocitos B y producción de IgG, respuesta al interferón de tipo I). En el caso de los trastornos autoinmunitarios, la activación anómala mantenida de TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Aunque se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la genoinactivación de TLR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. La doble genoinactivación de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citocinas, la producción de IFN y la actividad de los linfocitos B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular a TLR7 y/o TLR8 y/o TLR9, y los métodos de uso de estos compuestos, podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de carbazol sustituidos que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la transducción de señales a través de TLR7/8/9. Está previsto que estos compuestos sean útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su capacidad de tratamiento.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la transducción de señales a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias o los estereoisómeros, N-óxidos, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para la inhibición del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor de tipo Toll 7,<8>o 9, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesita al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos.
También se describen procesos e intermedios para preparar los compuestos de fórmula (I), incluidas sus sales y solvatos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sus sales y solvatos, para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I), o sus sales o solvatos, pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de profilaxis de afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7,<8>o 9, tales como enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
El compuesto de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7,<8>o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en una diversidad de áreas terapéuticas, tales como enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada de la invención
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I),
o una de sus sales, en donde:
Ri es H, R o -OR;
R<2>es -NHC(O)CH<3>o un grupo cíclico seleccionado de:
X es O, -NH o -NR;
R<3>y R<4>son independientemente H, R o -OR;
cada R es independientemente alquilo C1-3;
R<5>es:
R6 es H o alquilo C1-3;
cada R<7>es independientemente alquilo C<1-3>o alcoxi C<1-3>;
Re es H, -CH<2>CN, -CH<2>C(CH<3>)<2>OH, -C(O)CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH2CH2S(O)2CH3, oxetanilo o tetrahidropiranilo; ypes cero, 1 o 2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Ri es H.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<2>es -NHC(O)CH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<2>es un grupo cíclico seleccionado de:
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es O.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es -NR. En esta realización se incluyen compuestos en los que X es -NCH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde X es -NH.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R6 es H.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R6 es alquilo C<1-3>. En esta realización también se incluyen compuestos en los que R6 es -CH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R<7>es independientemente alquilo C<1-3>o alcoxi C<1-3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde al menos uno de R<7>es alquilo C<1-3>. En esta realización compuestos en los que R<7>es -CH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde al menos uno de R<7>es alcoxi C<1-3>;. En esta realización compuestos en los que R<7>es -OCH<3>.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en dondepes cero.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en dondepes 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en dondepes 2.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<3>y R<4>son independientemente H, alquilo C<1-2>o alcoxi C<1-2>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<3>y R<4>son independientemente H, -CH<3>o -OCH<3>.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<3>es H.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<3>es -CH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<3>es -OCH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<4>es H.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<4>es -CH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<4>es -OCH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R es -CH<3>.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<5>es:
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R<5>es:
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R8 es H.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R8 es -CH2C(CH3)2OH. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R8 es -C(O)CH2N(CH3)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R8 es -CH2CN.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R8 es -CH2CH2S(O)2CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R8 es oxetanilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R8 es tetrahidropiranilo. Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde:
R<1>es H;
R<2>es: -NHC(O)CH<3>o un grupo cíclico seleccionado entre:
R3 es H o -CH3;
R4 es H o -CH3;
R5 es:
y
R8 es hidrógeno, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, oxetanilo o tetrahidropiranilo. Otra realización proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el compuesto es:
�
�
�
Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, puede usarse en terapia en un método para tratar enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias crónicas.
Se puede usar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en un método para tratar enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias crónicas. La enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica puede seleccionarse entre lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
Ahora se hará referencia a las realizaciones ilustrativas, y en el presente documento se utilizará un vocabulario específico para describir las mismas. No obstante, se entenderá que no se pretende limitar el alcance de la invención con ello. Las alteraciones y modificaciones adicionales de las características inventivas ilustradas en este documento, que se le ocurrirían a un experto en la materia pertinente y que esté en posesión de esta divulgación, deben considerarse dentro del alcance de la invención.
Los expertos en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Cabe destacar que determinadas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito anteriormente y se describirán a continuación en el contexto de realizaciones distintas, pueden combinarse para formar una única realización. A la inversa, las diferentes características de la invención que, por motivos de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden combinar para formar subcombinaciones de las mismas.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos y expresiones usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" se pueden referir a uno o a uno o más.
A menos que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sus sustituyentes para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la materia,
se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que contienen, por ejemplo, de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et) y propilo (por ejemplo, n-propilo y /-propilo). Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo concreto. Por ejemplo, "alquilo C<1--3>" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH<3>). Por ejemplo, "alcoxi C<1-3>" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.
En el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una proporción entre beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos. Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Un "solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Algunos ejemplos de solvatos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la materia.
Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99% de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), el cual se usa o se formula después tal como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
Un "compuesto estable" y una "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención en solitario o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención combinado con otros principios activos, que es eficaz para actuar como inhibidor de TLR7/8/9, o eficaz para tratar o prevenir estados patológicos autoinmunitarios y/o inflamatorios, tales como LES, EII, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" abarca el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en especial, en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en especial, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Habitualmente, los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado que suele emplearse. Por ejemplo, metilo (-CH<3>) incluye también grupos metilo deuterados, tales como -CD<3>.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para la inhibición del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias, comprendiendo el método administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9, comprendiendo el método administrar a un mamífero que lo necesita, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sus sales y solvatos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sus sales y solvatos, para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y solvatos, pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de profilaxis de afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9, tales como enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
El compuesto de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden ser útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en una diversidad de áreas terapéuticas, tales como enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden causar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos desencadenantes no se comprenden bien en este momento, en las patologías autoinmunitarias, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las distintas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan normalmente por el órgano o tejidos diana predominantes o iniciales afectados; tales como las articulaciones en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la transducción de señales a través del receptor de tipo Toll 7 u 8 o 9 (TLR7, TLR8,<t>LR9) o combinaciones de los mismos. En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la transducción de señales a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en las que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la transducción de señales intracelular.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, en especial, en un ser humano, e incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en especial, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr una reducción completa o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, mejorar, reducir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores de la familia TLR7, TLR8 o TLR9, entre otras, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto frente a hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, que incluyen síndromes periódicos asociados a la criopirina (SPAC), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TRAPS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas, que incluyen diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores, tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos, tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos, tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas, tales como septicemia, choque séptico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas, tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más en concreto, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, entre otras, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreáticos; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos, que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas, que incluyen infección por hepatitis aguda (incluidas hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Esta realización incluye métodos de tratamiento en los que la afección se selecciona entre lupus, que incluye nefritis lúpica y lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Además, se incluyen métodos de tratamiento en los que la afección se selecciona de lesión por isquemia reperfusión, que incluye lesión cerebral por isquemia reperfusión debida a ictus y lesión cardíaca por isquemia reperfusión debida a infarto de miocardio. Otro método de tratamiento es un método en el que la afección es mieloma múltiple.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, que incluye macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.
Además, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles, tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. En consecuencia, otras afecciones asociadas a TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, entre otros, virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, que incluyen virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.
La presente invención proporciona, por tanto, compuestos para su uso en métodos para tratar dichas afecciones, que comprenden administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra en solitario o combinado para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender administrar compuestos de fórmula (I) en solitario o combinados entre sí y/u otros agentes terapéuticos útiles para tratar dichas afecciones. En consecuencia, también se pretende que la "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de TLR7, TLR8 o TLR9 y/o tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9.
Algunos ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (AISC), interleucina-1o, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides, tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria, tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos, tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales, como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de<t>N<f>soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean combinados con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas enPhysicians' Desk Reference(PDR) o como determine de otro modo un experto en la materia. Dichos otro u otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con el receptor TLR7/8/9, incluidas enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se describe anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la materia para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en especial, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se vaya a formular; el sujeto a quien se vaya a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, la estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Se pueden encontrar descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de fórmula (I) a administrar.
También se incluye dentro de la presente invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales "vehículo") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, que incluye por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y intraesternal en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener otros componentes, tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, y un agente disgregante, tal como crospovidona. La mezcla vehículo puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar en una forma farmacéutica oral o una infusión, por ejemplo.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, una cápsula, una cápsula líquida, una suspensión o un líquido. Preferentemente, la composición farmacéutica se fabrica en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad concreta del principio activo. Por ejemplo, se puede proporcionar la composición farmacéutica en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y, más preferentemente, de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar mucho, en función del estado del paciente y de otros factores, pero se puede determinar usando métodos habituales.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede administrarse, por ejemplo, por vía oral mediante cualquier preparado oral aceptable y adecuado. Algunos ejemplos de preparados orales incluyen, entre otros, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparados farmacéuticamente agradables al paladar, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Algunos ejemplos de excipientes incluyen, entre otros, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrir o puede recubrirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o para retrasar la disgregación y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante más tiempo. Algunos ejemplos de materiales enmascarantes del sabor hidrosolubles incluyen, entre otros, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Algunos ejemplos de materiales de retraso en el tiempo incluyen, entre otros, etilcelulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Algunos ejemplos de excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa incluyen, entre otros, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno); productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de n-propilo y etilo; al menos un agente colorante; al menos un agente aromatizante; y/o al menos un agente edulcorante, que incluye, entre otros, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, se puede añadir al menos uno de los agentes edulcorantes descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente aromatizante a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante que incluye, entre otros, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión son como se han definido anteriormente. Algunos ejemplos de conservantes incluyen, entre otros, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, entre otros, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) puede prepararse, por ejemplo, en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede ser suministrada, entre otros, por ejemplo, por un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, también puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, entre otros, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes conforman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa conforman la denominada base emulsionante de pomada, que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u otros materiales bien conocidos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Algunos ejemplos de formas inyectables incluyen, entre otras, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosos o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados, para su uso en las formulaciones para la administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, solución de cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y de manera extensa en la materia farmacéutica. El principio activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización en codisolventes (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se usan convenientemente aceites no volátiles, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, que incluye mono- y diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de los inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable, estéril, puede prepararse, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril según los métodos actualmente conocidos en la materia. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tales como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los vehículos, adyuvantes y portadores aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes ("self-emulsifying drug delivery systems", SEDDS), tales como succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado, tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices poliméricas de administración similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También pueden utilizarse de forma ventajosa ciclodextrinas, tales como alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2- y 3-hidroxipropilciclodextrinas u otros derivados solubilizados para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y las píldoras también se pueden preparar con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y la pauta posológica para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de la presente invención dependen de una diversidad de factores, incluidos la edad, el peso, el sexo, la patología del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto concreto empleado. Por tanto, la pauta posológica puede variar ampliamente, pero se puede determinar con facilidad usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferentemente entre aproximadamente 0,005 y 10 mg/kg de peso corporal, puede ser adecuada. La dosis diaria se puede administrar en forma de una a cuatro dosis por día. Otras pautas posológicas incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Para lograr un fin terapéutico, los compuestos activos de la presente invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y después comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, otro agente seleccionado entre cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en un artículo manufacturado. Tal como se usa en el presente documento, el artículo manufacturado puede incluir, entre otros, kits y envases. El artículo manufacturado puede comprender: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indique que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmunitaria (como se ha definido anteriormente). El prospecto puede indicar que la composición farmacéutica puede usarse combinada (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar una enfermedad inflamatoria y/o una enfermedad autoinmunitaria. El artículo manufacturado puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o en el exterior del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, el almacenamiento, el envío y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente incluya un frasco, un tarro, un vial, un matraz, un jeringuilla, un tubo (por ejemplo, para un preparado en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es recipiente que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Algunos ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto del envase es un rótulo, etiqueta, marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. La información descrita normalmente la determinará el organismo de control gubernamental de la zona en que se va a comercializar el artículo manufacturado (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). En una realización, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Por ejemplo, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo, etc.) en el que se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la materia de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluidas la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones convencionales para esa reacción, que reconocerán fácilmente los expertos en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser combatible con los reactivos y las reacciones que se proponen. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la materia y por tanto deberán usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier vía sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley and Sons, 1999).
Ejemplos
La preparación de los compuestos de fórmula (I) y de los intermedios usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) puede llevarse a cabo usando procedimientos mostrados en los ejemplos siguientes y los procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones que se usan en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se indican en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química.
En los ejemplos dados, la expresión "se desecó y se concentró" se refiere, en general, al desecado de una solución en un disolvente orgánico sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido de la filtración y la eliminación del disolvente de la fracción filtrada (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se está preparando). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice previamente cargados usando un aparato de cromatografía a presión intermedia Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. Se usan las abreviaturas siguientes:
ABREVIATURAS
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
ac. acuoso
Bu butilo
VC volumen de columna
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
h hora u horas
hex hexano
iiso
ISCO cromatografía automatizada
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LC cromatografía líquida
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min. minuto o minutos
min minuto o minutos
M+1 (M+H)+
MS espectrometría de masas
NBS N-bromosuccinimida
n o N normal
nm nanómetro
nM nanomolar
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(dppf)2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
Ph fenilo
PPhs trifenilfosfina
Pr propilo
psi libras por pulgada cuadrada
ta temperatura ambiente
Tiempo de ret. tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
PREPARACIONES
Las preparaciones que se exponen a continuación son para la síntesis de reactivos que no se obtuvieron de fuentes comerciales y que se emplearon para la preparación de compuestos de fórmula I de la invención. Todos los compuestos quirales de las tablas y esquemas son racémicos a menos que se especifique lo contrario.
La cromatografía líquida preparativa de alta resolución ("HPLC") de fase inversa se realizó con cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 o 30 x 250 milímetros ("mm")). La elución en gradiente se realizó con mezclas de metanol/agua en presencia de ácido trifluoroacético al 0,1 %.
Procedimientos de HPLC
Método A: (analítica) Columna: Waters Acquity BEH® C18, 2,0 x 50 mm, 1,7 ^m (Waters Corp.); fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: MeCN con TFA al 0,1 %; temperatura: 40 °C; caudal 1 ml/min; gradiente: B del 0 100 % durante 1,5 min, luego 0,5 min isocrático con B al 100 %.
Método B: (analítica) Columna: Waters Acquity UPLC® BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 ^m (Waters Corp.); fase móvil A: agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: MeCN con TFA al 0,05 %; temperatura: 50 °C; caudal 0,8 ml/min; gradiente: B del 0-100 % durante 1,8 min. Método C: (analítica) Columna: Waters Acquity UPLC® BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 ^m (Waters Corp.); fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: MeCN con TFA al 0,1 %; temperatura: 50 °C; caudal 1 ml/min; gradiente: B del 0-100 % durante 3 min, luego 0,5 min isocrático con B al 100 %.
Método D: (QC-ACN-AA-XB) Columna: Waters Acquity UPLC BEH® C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 ^m (Waters Corp.); fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; temperatura: 50 °C; gradiente: B del 0-100 % durante 3 minutos, después una retención de 0,75 minutos con B al 100 %; Flujo: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.
Método E: (TS1) Columna: Waters Acquity UPLC BEH®C18 (2,1 * 50 mm), 1,7 micrómetros (Waters Corp.); disolvente A = agua al 100 % con TFA al 0,05 %; disolvente B = acetonitrilo al 100 % con TFA al 0,05 %; gradiente = B del 2 98 % durante 1 minuto, después una retención de 0,5 minutos con B al 98 %; Caudal: 0,8 ml/min. ;Método F: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 ^m (Waters Corp.); fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; temperatura: 50 °C; gradiente: de B al 0% hasta B al 100% durante 3 min, después una retención de 0,75 min con B al 100 %; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm). ;EJEMPLO 1 ;3,5-Dimetil-4-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)isoxazol ;;; ;; Etapa 1: Preparación de 4-(9H-carbazol-2-il)-3,5-dimetilisoxazol ; ;;; A una mezcla que contenía 2-bromo-9H-carbazol (750 mg, 3,05 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (748 mg, 3,35 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(55,7 mg, 0,076 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (15 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (3,05 ml, 9,14 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (15 ml). La capa acuosa así obtenida se aspiró usando una pipeta Pasteur, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-100 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 4-(9H-carbazol-2-il)-3,5-dimetilisoxazol (1C) (700 mg, 2,67 mmol, rendimiento del 88 %), m/z (263, M+H). ;;Etapa 2: 4-(3,6-Dibromo-9H-carbazol-2-il)-3,5-dimetilisoxazol ;;; ;;; A una solución que contenía 4-(9H-carbazol-2-il)-3,5-dimetilisoxazol (500 mg, 1,906 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NBS (700 mg, 4,0 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. Se detectó un compuesto dibromado importante (m/z, 421, M+H). La mezcla de reacción se concentró y los sólidos obtenidos se suspendieron en agua y se agitaron. Luego los sólidos se filtraron y secaron, y el residuo obtenido se volvió a disolver en DCM, se adsorbió sobre un gel de sílice (5 g) y se purificó en el sistema de cromatografía en gel de sílice ISCO usando una columna de gel de sílice ISCO de 24 g con un gradiente de hexano/EtOAc del 0 %-50 % durante 15 min para obtener 4-(3,6-dibromo). -9H-carbazol-2-il)-3,5-dimetilisoxazol (1D) (550 mg, -90 % pureza), m/z (419/421, M+H). ;Etapa 3: 4-(6-Bromo-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato detere-butilo(122 mg, 0,393 mmol), 4-(3,6-dibromo-9H-carbazol-2-il)-3,5-dimetilisoxazol (150 mg, 0,357 mmol) y Xphos-Pd G2 (7,02 mg, 8,93 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (2 ml), seguido de solución acuosa de fosfato de potasio tribásico (0,357 ml, 1,071 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 40 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml) y la capa acuosa se aspiró usando una pipeta Pasteur, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-50 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 4-(6-bromo-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1F) relativamente limpio (110 mg, 0,211 mmol, rendimiento del 59,0 %, -90 % de pureza), m/z (524, M+H). ;;Etapas 4 y 5: ;;Una solución que contenía 4-(6-bromo-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo impuro (75 mg, 0,144 mmol ) en MeOH (10 ml) en una botella Parr se purgó con gas nitrógeno. ;A continuación, se añadió Pd-C (76 g, 0,072 mmol). El recipiente se instaló en un generador de hidrógeno Parr y se presurizó hasta 344,74 kPa (50 psi) con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h para obtener 4-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, m/z (446, M+H), junto con otras impurezas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró. El material bruto así obtenido se trató con TFA (2 ml) en DCM (2 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante lC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: B del 10-50 % durante 19 minutos, después una retención de 5 minutos con B al 100 %; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 3,5-dimetil-4-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)isoxazol (40 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 81 %), m/z (346, M+H). HPLCtR1,2 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,27-11,23 (m, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,79-3,55 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 3H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H). ;;EJEMPLO 2 ;;2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol ;;; ;;; Etapa 1: 2-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-bromo-9H-carbazol (1 g, 4,06 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,548 g, 6,10 mmol), acetato de potasio (1,196 g, 12,19 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(0,149 g, 0,203 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió DMF (15 ml). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una disolución acuosa de LiCl al 10 % (25 ml x 2) y una disolución acuosa saturada de NaCl (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un residuo bruto. El residuo bruto se volvió a disolver en DCM (20 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (15 g) y se purificó en el sistema de cromatografía en gel de sílice ISCO usando una columna de gel de sílice ISCO de 40 g con un gradiente de hexano/EtOAc (al 0%-50%) durante 15 min para obtener 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (2A) (1,1 g, 3,75 mmol, rendimiento del 92 %), m/z (294, M+H). ;;Etapa 2: 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (200 mg, 0,682 mmol), 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (133 mg, 0,716 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (12,48 mg, 0,017 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (5 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio tribásico (0,682 ml, 2,047 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (15 ml) y la capa acuosa se aspiró usando una pipeta Pasteur, se secó (Na2S o4), se filtró y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de dCm y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexano al 5 %-100 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol (2C) (130 mg, 0,477 mmol, rendimiento del 70,0 %), m/z (273, M+H). ;Etapa 3: 6-Bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol ;;; ;; A una solución de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol (100 mg, 0,367 mmol) en DCM se le añadió NBS (65,4 mg, 0,367 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. El análisis LCMS mostró 6-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol, junto con isómeros bromados en pequeña cantidad. A la mezcla de reacción se le añadió gel de sílice (5 g) y más DCM y el contenido se concentró hasta la sequedad. El material adsorbido sobre sílice se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo durante 15 min con un gradiente de CH2Cl2/EtOAc (al 0 %-50 %) durante 15 min para obtener 6-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol (2D) (75 mg), m/z (351/353, M+H), junto con isómeros bromados en pequeña cantidad. ;Etapas 4 a 6: ;A una mezcla que contenía 6-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol bruto (75 mg, 0,214 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (72,6 mg, 0,235 mmol) y Pd (dppf)Cl<2>(7,81 mg, 10,68 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (2,5 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio tribásico (0,214 ml, 0,641 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml) y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo bruto, m/z (454, M+H). ;Se disolvió 4-(7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo en metanol (5 ml) y se transfirió a una botella Parr. El recipiente se purgó con gas nitrógeno y se añadió Pd al 10 %/C (50 g, 0,047 mmol). Al recipiente se le instaló un agitador Parr, se presurizó con gas hidrógeno a 344,74 kPa (50 psi) y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró para obtener 4-(7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo bruto, m/z (456, M+H). ;Se disolvió 4-(7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo en DCM (1 ml) y se trató con TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h para facilitar la eliminación del grupo tere-butilcarboxi. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; gradiente: B del 0-30 % durante 24 minutos, después una retención de 5 minutos con B al 100 %; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol (3,9 mg, 10,97 pmol, rendimiento del 5,14%), m/z (356, M+H). HPLC fe 0,77 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,47 (s, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,12-2,98 (m, 4H), 2,66 2,62 (m, 6H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H) ;EJEMPLO 3 ;2-(8-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol ;;; ; Etapa 1: 2-(8-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (200 mg, 0,682 mmol), 6-bromo-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (145 mg, 0,682 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (12,48 mg, 0,017 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (5 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (0,682 ml, 2,047 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml) y la capa acuosa se eliminó usando una pipeta Pasteur y la capa orgánica se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-100 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol (3B) (150 mg), m/z (299, M+H), contaminado con 6-bromo-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. ;Etapa 2: 3,6-Dibromo-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol ;;; ;;; A una solución que contenía 2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol (100 mg, 0,335 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió NBS (119 mg, 0,670 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con más DCM (5 ml), se añadió gel de sílice seco (5 g) y se concentró hasta la sequedad. El material adsorbido sobre sílice se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo durante 15 min con un gradiente de CH<2>Ch/EtOAc (al 0 %-50 %) durante 15 min para obtener 3,6-dibromo-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol (3C) bruto (150 mg), m/z (457, m+H). ;Etapas 3 y 4: 4-(7-(8-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 3,6-dibromo-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol (150 mg, 0,329 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (112 mg, 0,362 mmol) y Pd (dppf)Cl2 (12,03 mg, 0,016 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (2,5 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (0,329 ml, 0,987 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml) y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 12 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(6-bromo-7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)-5, 6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo impuro, m/z (557/559, M+H). El producto bruto se suspendió en MeOH (2,5 ml) y Pd(OH<)2>(10 mg, 0,071 mmol), seguido de la adición de formiato de amonio (150 mg, 2,379 mmol). El vial de la mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró. El material bruto se purificó usando HPLC preparativa (disolvente A: H<2>O al 95 %/ACN al 5 %/TFA al 0,05 %, columna: 2-Phen Luna C18 (21 x 100) para obtener 4-(7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (3D) puro (30 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 18,94 %), m/z (482, M+H). ;;Etapa 5: ;;A una solución que contenía 4-(7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (30 mg, 0,062 mmol) en Dc M (1 ml) y se le añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico (1 ml) y se sometió a ultrasonidos hasta que se formó una suspensión fina. La suspensión se filtró, se enjuagó con más éter dietílico y se secó para obtener 2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol, TFA (25 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 72,9 %) en forma de un sólido, m/z (382, M+H). HPLCtR0,7 min (HPLC analítica método E). RMN de 1H (400 MHz, CDsOD_SPE) 58,73-8,71 (m, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,27 7,20 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,13-2,94 (m, 3H), 2,74-2,71 (m, 3H), 2,20-2,08 (m, 4H). ;;EJEMPLO 4 ;;6-(Piperidin-4-il)-2-(piridin-3-il)-9H-carbazol ;;; ;;; Se preparó 6-(piperidin-4-il)-2-(piridin-3-il)-9H-carbazol según el proceso general descrito en el ejemplo 1, comenzando con 2-bromo-9H-carbazol y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina para proporcionar 6-(piperidin-4-il)-2-(piridin-3-il)-9H-carbazol, 2 TfA, m/z (328, M+H). HPLC tR 0,7 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,43-11,39 (m, 1H), 9,09 (s a, 1H), 8,71-8,65 (m, 1H), 8,39 (d a,J= 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 2H), 3,15-2,96 (m, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 2H). ;;EJEMPLO 5 ;;1,3,4-Trimetil-5-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piridin-2(1H)-ona ;;; ;;; Etapa 1: 4'-Bromo-5-cloro-2-nitro-1 ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-bromo-4-cloro-1-nitrobenceno (1500 mg, 6,34 mmol), ácido (4-bromofenil)borónico (1299 mg, 6,47 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (116 mg, 0,159 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (15 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (6,34 ml, 19,03 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y la capa acuosa inferior se rechazó y la capa orgánica se secó (Na2S o4), se filtró y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-50 %/acetato de etilo durante 20 min para obtener 4'-bromo-5-cloro-2-nitro-1,1'-bifenilo (5C) (1850 mg, 5,92 mmol, rendimiento del 93 %), m/z no detectado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,11-8,07 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 3H), 7,38-7,33 (m, 2H). ;Etapa 2: 2-Bromo-6-cloro-9H-carbazol ;;; ;;; Se suspendió una mezcla que contenía 4'-bromo-5-cloro-2-nitro-1,1'-bifenilo (1900 mg, 6,08 mmol) y trifenilfosfina (4000 mg, 15,25 mmol) en o-diclorobenceno (20 ml) en un recipiente de alta presión, se cerró herméticamente y se purgó con bomba con gas nitrógeno y se calentó a 185 ° C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se adsorbió sobre gel de sílice (aproximadamente 20 g) y se cargó en seco en un cartucho vacío Teledyne ISCO y se instaló en un sistema ISCO Teledyne y se purificó usando una columna de gel de sílice ISCO de 80 g con un gradiente de hexano/EtOAc (al 0 %-50 %) durante 20 min para obtener 2-bromo-6-cloro-9H-carbazol (5D) (1500 mg, 5,35 mmol, rendimiento del 88 %), m/z (280, M+H). ;;Etapa 3: 6-Cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-bromo-6-cloro-9H-carbazol (500 mg, 1,782 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (566 mg, 2,228 mmol) y acetato de potasio (525 mg, 5,35 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió DMF (10 ml). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 85 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml), se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con una solución acuosa de LiCl al 10 % (2 x 30 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-50 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 6-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (5E) (510 mg, 1,557 mmol, rendimiento del 87 %), m/z (328, M+H). ;;Etapas 4 y 5: 4-(7-(1,4,5-Trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H) -carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 6-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (50 mg, 0,153 mmol), 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (33,0 mg, 0,153 mmol) y Xphos Pd G2 (3,00 mg, 3,82 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (1 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,305 ml, 0,916 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (59,0 mg, 0,191 mmol) y Xphos Pd Se añadió G2 (3,00 mg, 3,82 ^mol) en una porción. El vial se volvió a cerrar herméticamente con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al mismo protocolo de vacío/relleno con gas nitrógeno que el anterior (3 x). Se retiró la aguja y el vial se calentó a 75 °C durante 6 h más. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (1 ml). La capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de<d>C<m>y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 20 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6dihidropiridin-1(2H) -carboxilato de tere-butilo (5H) (60 mg, 80 %), m/z (484, M+H). ;Etapas 6 y 7: ;A una solución que contenía 4-(7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H) -carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,103 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd-C al 10 % (27,5 mg, 0,026 mmol), seguido de formiato de amonio (130 mg, 2,068 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 40 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó con más metanol (aproximadamente 5 ml). El filtrado se concentró, se volvió a disolver en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 5 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 5), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener 4-(7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se concentró y el producto bruto se sometió a purificación por HPLC. El material bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18 (19 x 200 mm), partículas de 5 ^m; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: B del 5-60 % durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 1,3,4-trimetil-5-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piridin-2(1H)-ona. (38 mg, 0,098 mmol, rendimiento 94 %), m/z (386, M+H). HPLC Ír 1,0 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,21-11,16 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,45 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,04 (d a,J= 7,9 Hz, 1H), 3,49 (4, 3H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,00 2,90 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H). ;EJEMPLO 6 ;1-Metil-4-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piperidin-2-ona ;;; ;; Etapas 1 y 2: 4-(7-(1-Metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato deíere-butilo ;;; ;; A una mezcla que contenía 6-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (35 mg, 0,107 mmol), 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (20,09 mg, 0,107 mmol) y Xphos Pd G2 (2,101 mg, 2,67 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió T<h>F (1 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (0,215 ml, 0,650 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íere-butilo (40 mg, 0,130 mmol) y Xphos Pd G2 (2,00 mg, 2,67 ^mol). El vial se volvió a cerrar herméticamente con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al mismo protocolo de vacío/relleno con gas nitrógeno descrito anteriormente (3 veces). Se retiró la aguja y el vial se calentó a 75 °C durante 6 h más. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (1 ml) y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 20 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íere-butilo (6B ) (36 mg, 0,079 mmol, rendimiento del 74,0 %), m/z (456, M+H). ;Etapas 3 y 4: 1-Metil-4-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piperidin-2-ona ;A una solución que contenía 4-(7-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,110 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd-C al 10 % (29,2 mg, 0,027 mmol), seguido de formiato de amonio (150 mg, 2,068 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 40 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y el lecho se enjuagó con más metanol. El filtrado se concentró, se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml) y una disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se sometió a purificación por HPLC. El material bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; gradiente: B del 10-60% durante 19 minutos, después una retención de 5 minutos con B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 1-metil-4-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piperidin-2-ona (25 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 63,0 %), m/z (362, M+H). HPLCtR0,90 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,06-11,03 (m, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,40 (d a,J= 8,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,06 (d a,J= 7,9 Hz, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,34-3,16 (m, 4H), 2,94-2,83 (m, 5H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,10-1,76 (m, 6H). ;;EJEMPLO 7 ;;N-(6-(Piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)acetamida ;;; ;;; Etapa 1: N-(6-Cloro-9H-carbazol-2-il)acetamida ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-bromo-6-cloro-9H-carbazol (25 mg, 0,089 mmol), (2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina de di-tere-butilo (2,57 mg, 5,35 pmol), acetamida (10,53 mg, 0,178 mmol), fosfato de potasio, tribásico (28,4 mg, 0,134 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1 mg, 1,092 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió t-butanol (1 ml). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en agua (1 ml) y se filtró y se secó para obtener N-(6-cloro-9H-carbazol-2-il)acetamida (7A) (13 mg, 0,050 mmol, 56 %), m/z (259, M+H). ;Etapa 2: 4-(7-Acetamido-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía N-(6-cloro-9H-carbazol-2-il)acetamida (15 mg, 0,05 mmol), Xphos Pd G2 (1,753 mg, 2,228 ^mol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (33,1 mg, 0,107 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (1 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,089 ml, 0,267 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 65 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y agua (1 ml). La capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un material bruto. El residuo bruto se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió Pd-C al 10 % (25 mg, 0,02 mmol), seguido de formiato de amonio (150 mg, 2,068 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 40 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y el lecho se enjuagó con más metanol. El filtrado se concentró, se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml) y una disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 2), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener 4-(7-acetamido-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (7B) bruto, m/z (408, M+H). ;Etapas 3 y 4: ;El residuo bruto se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se sometió a purificación por HPLC. Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B del 5-45% durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener N-(6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)acetamida (13 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 47,5 %, en 4 etapas), m/z (308, M+H). HPLC tR 0,73 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,07 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 3,36-3,29 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 3H). ;EJEMPLO 8 ;2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol ;;; ;; Etapas 1 a 3: 4-(7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo ;;; ;; A una mezcla que contenía 2-bromo-6-cloro-9H-carbazol (50 mg, 0,178 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (40,8 mg, 0,196 mmol) y Xphos Pd G2 (3,51 mg, 4,46 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió Th F (2 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (0,356 ml, 1,069 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 2 h. El análisis LCMS mostró la formación del intermedio 6-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-carbazol, m/z (282, M+H). La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (60,6 mg, 0,196 mmol) y Xphos Pd G2 (3,51 mg, 4,46 ^mol). El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó durante 20 h más a 55 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y agua (1 ml). La capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-50 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (8C) ligeramente impuro (60 mg, rendimiento del 55 %), m/z (429, M+H). ;Etapa 4: 4-(7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo ;;; ;; Una mezcla que contenía 4-(7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato deterc-butilo (50 mg, 0,117 mmol), Pd-C al 10%(31,0 mg, 0,029 mmol) y formiato de amonio (200 mg, 3,17 mmol) en MeOH (3 ml) se calentó a 40 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró hasta la sequedad. El residuo se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (2 x 2 ml) y una disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener 4-(7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (8D) bruto. ;;Etapa 5: ;;Se trató 4-(7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo bruto con TFA al 50 % (2 ml) durante 30 min y se concentró hasta la sequedad y se sometió a purificación por HPLC. El material bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B del 10-50 % durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol (19 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 46,8 % en dos etapas), m/z (331, M+H). HPLC te 0,73 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,07 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 8,03 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,89 (s a, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,25 (m a, 2H), 2,90-2,82 (m, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H). ;;EJEMPLO 9 ;;6-(Piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-9H-carbazol ;;; ;;; Etapas 1 y 2: 4-(7-Piridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 4-bromopiridina, HCl (16,32 mg, 0,084 mmol), 6-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (25 mg, 0,076 mmol) y Xphos Pd G2 (1,501 mg, 1,908 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (1 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,153 ml, 0,458 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 45 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (29,5 mg, 0,095 mmol) y una cantidad adicional de Xphos Pd<g>2 (1,501 mg, 1,908 ^mol). El vial se volvió a cerrar y se bombeó/purgó y se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (1 ml) y la capa acuosa inferior se decantó mediante aspiración usando una pipeta. La capa orgánica se filtró a través de un lecho corto de Celite y una mezcla de reacción de Na<2>SO<4>y se concentró hasta la sequedad para obtener 4-(7-(piridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (9A) (35 mg, bruto), m/z (426, M+H). ;;Etapa 3:;;Se disolvió 4-(7-(piridin-4-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (35 mg, 0,082 mmol) en TFA (2 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a purificación por HPLC. El material bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B del 10-50 % durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(piridin-4-il)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-9H-carbazol (13 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 48,6 %), m/z (326,2, M+H). HPLC tR 0,66 min (método F de HPlC analítica). r Mn de 1H parcial (500 MHz, DMSO-d6) 511,44-11,40 (m, 1H), 8,67 (s a, 2H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 7,88 7,77 (m, 3H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 1H), 6,24 (s a, 1H). ;EJEMPLO 10 ;1,3,4-Trimetil-5-(4-metil-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piridin-2(1H)-ona ;;; ;; Etapa 1: 4-Bromo-5’-cloro-2-metil-2'-nitro-1,1’-bifenilo ;;; ;; A una mezcla que contenía 2-bromo-4-cloro-1-nitrobenceno (100 mg, 0,423 mmol), ácido (4-bromo-2-metilfenil)borónico (100 mg, 0,465 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15,47 mg, 0,021 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (3 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,423 ml, 1,269 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta Pasteur, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un material bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-10 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-bromo-5'-cloro-2-metil-2'-nitro-1,1'-bifenilo (10C) (130 mg, 85 % puro). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,20-8,14 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,59 (dd,J= 9,3, 2,0 Hz, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 2,05 (s, 3H). ;Etapa 2: 2-Bromo-6-cloro-4-metil-9H-carbazol ;;; ;; Se suspendió una mezcla que contenía 4-bromo-5'-cloro-2-metil-2'-nitro-1,1'-bifenilo (130 mg, 0,398 mmol) y trifenilfosfina (261 mg, 0,995 mmol) en 1,2-diclorobenceno (2 ml) en un vial de 20 ml. El vial se purgó y se cerró herméticamente en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 175 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se cargó en una precolumna ISCO de gel de sílice seco de 5 g, se instaló en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó utilizando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-50 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 2-bromo-6-cloro-4-metil-9H-carbazol (10D) (100 mg, 0,339 mmol, rendimiento del 85 %), m/z (295, M+H). ;Etapa 3: 6-Cloro-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol ;;; ;; A una mezcla que contenía 2-bromo-6-cloro-4-metil-9H-carbazol (0,5 g, 1,697 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,539 g, 2,122 mmol), acetato de potasio (0,500 g, 5,09 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,062 g, 0,085 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió DMF (5 ml). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 85 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución acuosa. de LiCl al 10 % (25 ml x 2) y una disolución acuosa saturada de NaCl (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un material bruto. El residuo se volvió a disolver en d Cm (20 ml), se adsorbió sobre una pequeña cantidad de gel de sílice (10 g) y se purificó en el sistema de cromatografía en gel de sílice ISCO usando una columna de gel de sílice ISCO de 40 g con un gradiente de hexano/EtOAc (al 0 %-50 %) durante 15 min para obtener 6-cloro-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (10E) (400 mg, 1,171 mmol, rendimiento del 69,0 %), m/z (342, M+H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,51-11,47 (m, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,36-1,31 (m, 12H). ;;Etapas 4 y 5: 4-(5-Metil-7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 6-cloro-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol (50 mg, 0,146 mmol), 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (33,2 mg, 0,154 mmol) y Xphos Pd G2 (2,88 mg, 3,66 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (1 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (0,293 ml, 0,878 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (56,6 mg, 0,183 mmol). La mezcla de reacción se tapó, se sometió al vacío y se rellenó con gas nitrógeno y se calentó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtoAc (5 ml) y agua (1 ml) y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 5 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(5-metil-7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (10F) (60 mg, 0,121 mmol, rendimiento del 82 %), m/z (498, M+H). ;;Etapas 6 y 7: ;;A una solución que contenía 4-(5-metil-7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,100 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió formiato de amonio (100 mg, 1,586 mmol) y Pd-C al 10 % (26,7 mg, 0,025 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 40 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite y el lecho corto de Celite se enjuagó con acetato de etilo (aproximadamente 10 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 2 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (1 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener 4-(5-metil-7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, m/z (500, M+H). ;;Se disolvió 4-(5-metil-7-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de terebutilo en DCM (1 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se concentró hasta la sequedad. El residuo se volvió a suspender en éter dietílico (aproximadamente 2 ml), se sometió a ultrasonidos en un ultrasonicador para obtener un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó con más éter dietílico y se secó para obtener 1,3,4-trimetil-5-(4-metil-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piridin-2(1H)-ona, TFA (10) (35 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 64,4 %), m/z (400, M+H). HPLC tR 0,65 min (HPLC analítica método E). RMN de 1H (400 MHz, m etano l^) 58,08 8,04 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,92-2,89 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 8H), 2,14-2,00 (m, 2H). ;;Los ejemplos de la tabla 1 se prepararon usando un procedimiento similar al usado para preparar el ejemplo 10. ;TABLA 1 ;; ;; EJEMPLO 14 ;3-Metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol ;;; ;; Etapa 1: 4'-Cloro-3'-metil-2-nitro-1, ;;; ;; A una mezcla que contenía 1-bromo-2-nitrobenceno (889 mg, 4,40 mmol), ácido (4-doro-3-metNfenN)borónico (750 mg, 4,40 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0,110 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (15 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (4,40 ml, 13,20 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y la capa acuosa inferior se rechazó y la capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 40 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-50 %/acetato de etilo durante 20 min para obtener 4-cloro-3'-metil-2-nitro-1,1-bifenilo (14C) (1,04 g, 4,20 mmol, rendimiento del 95 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,03-7,99 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 2,37 (s, 3H). ;Etapa 2: 2-Cloro-3-metil-9H-carbazol (14D) y 2-cloro-1-metil-9H-carbazol (14E) ;;; ;; Una solución que contenía 4'-cloro-3'-metil-2-nitro-1,1'-bifenilo (1 g, 4,04 mmol) y trifenilfosfina (2,383 g, 9,08 mmol) en 1,2-diclorobenceno (15 ml) se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 180 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío para obtener una suspensión. El residuo se purificó mediante ISCO (hexano al 0 %-20/EtOAc; columna de 80 g). Se aisló una mezcla de 2-cloro-3-metil-9H-carbazol (14D) y 2-cloro-1-metil-9H-carbazol (14E) (800 mg, m/z (215, M+H). La RMN de 1H mostró una mezcla aproximadamente 1/1 de isómeros. ;;Etapa 3: ;;; ;;; A una solución que contenía una mezcla de 2-cloro-3-metil-9H-carbazol (450 mg, 2,086 mmol)/2-cloro-1-metil-9H-carbazol en DMF (10 ml) se le añadió una solución que contenía NBS (390 mg, 2,191 mmol) en DMF (5 ml) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa de LiCl al 10 % (3 x 30 ml) y una disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se purificó usando la técnica de purificación SFC para obtener isómeros individuales. Condiciones preparativas: Columna preparativa: IC (5 x 25 cm, 5 ^m); presión BPR, 10 MPa (100 bares); temperatura, 35 °C; caudal, 350 ml/min; fase móvil, CO<2>/MeOH (75/25); longitud de onda del detector, 220 nm. El producto, 6-bromo-2-cloro-3-metil-9H-carbazol (14F), eluyó como el segundo pico (170 mg), m/z (294, M+H). La estructura fue confirmada usando RMN de 1H. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,60-11,56 (m, 1H), 8,37 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 2,58 (s, 3H). ;;Etapa 4: 4-(7-Cloro-6-metil-9H-carbazol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 6-bromo-2-cloro-3-metil-9H-carbazol (170 mg, 0,577 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (187 mg, 0,606 mmol) y Pd (dppf)Cl2 (10,56 mg, 0,014 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (5 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,577 ml, 1,731 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (2 ml) y la capa acuosa inferior se eliminó usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de d Cm y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-30 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 4-(7-cloro-6-metil-9H-carbazol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (14H) (159 mg, rendimiento del 69,4 %), m/z (397, M+H). ;;Etapa 5a: 8-Metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina ;;; ;;; A una mezcla que contenía 6-bromo-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1 g, 4,72 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,317 g, 5,19 mmol), acetato de potasio (1,388 g, 14,15 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(0,173 g, 0,236 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió dioxano (20 ml). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 95 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (dos veces) y una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 5 %-100 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 8-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (14 L) (0,97 g, 3,74 mmol, rendimiento 79 %), ionizado como éster monometílico del ácido borónico, m/z (177,8/179). Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,81-8,78 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,57 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 2,59-2,54 (m, 3H), 1,37-1,32 (m, 12H). ;;Etapa 5b: 1,3,4-Trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona ;;; ;;; A una mezcla que contenía 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (275 mg, 1,273 mmol), bis(pinacolato)diboro (372 mg, 1,464 mmol), acetato de potasio (375 mg, 3,82 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (46,6 mg, 0,064 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió 1,4-dioxano (5 ml). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 90 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El residuo bruto filtrado y concentrado se volvió a disolver en DCM (20 ml), se adsorbió sobre una pequeña cantidad de gel de sílice (5 g) y se purificó en el sistema de cromatografía en gel de sílice ISCO usando una columna de gel de sílice ISCO de 12 g con un gradiente de hexano/EtOAc (al 5 %-100 %) durante 10 min para obtener 1,3,4-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2 (1H)-ona (14N) (200 mg, 0,760 mmol, rendimiento del 59,7 %), m/z (264, M+H). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,66 (s, 1H), 3,61-3,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s a, 3H), 1,35-1,31 (m, 12H). ;;Etapa 5c: 8-Metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina ;;; ;;; A una mezcla que contenía 6-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1 g, 4,39 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,225 g, 4,82 mmol), acetato de potasio (1,291 g, 13,16 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,160 g, 0,219 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió dioxano (20 ml). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 95 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua dos veces y una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un material bruto. El producto bruto se suspendió en hexanos/éter (aproximadamente 100 ml, 9/1), se sometió a ultrasonidos usando un ultrasonicador durante 30 minutos y se filtró a través de una lecho corto de Celite. Los sólidos se enjuagaron con más hexanos/éter y el filtrado amarillo se concentró para obtener 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (14P) (1 g, 3,63 mmol, rendimiento del 83 %), ionizado en LCMS como éster de ácido borónico, m/z (193). r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,59-8,54 (m, 1H), 8,51-8,47 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). ;;Etapa 5: 4-(6-Metil-7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)-3,6 -dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 8-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (23,50 mg, 0,091 mmol), 4-(7-cloro-6-metil-9H-carbazol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (30 mg, 0,076 mmol) y Xphos Pd G2 (1,487 mg, 1,890 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (1 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,076 ml, 0,227 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 55 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y la capa acuosa inferior se eliminó usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de d Cm y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 5 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(6-metil-7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)-3,6 -dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (14I) (28 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 75 %), m/z (494, M+H). ;;Etapa 6: 4-(6-Metil-7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una solución que contenía 4-(6-metil-7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (28 mg, 0,057 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió formiato de amonio (500 mg, 7,93 mmol), seguido de la adición de Pd(OH)<2>(15 mg, 0,021 mmol). La mezcla de reacción se cerró herméticamente en un vial de 40 ml que estaba equipado con una tapa de tabique de alivio de presión revestida de teflón y se calentó a 55 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se lavó con agua (2 x 5 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 5 %-100 %/acetato de etilo para durante 10 min obtener 4-(6-metil-7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (14J) (25 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 89 %), m/z (496, M+H). ;;Etapa 7: ;;A una solución que contenía 4-(6-metil-7-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (20 mg, 0,040 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió T<f>A (1 ml, 12,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se concentró hasta la sequedad. El residuo se suspendió en éter dietílico (2 ml) y se sometió a ultrasonidos hasta que se obtuvo un polvo fino. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con más éter dietílico y se secaron para obtener 3-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-6-( piperidin-4-il)-9H-carbazol, TFA (20 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 92 %), m/z (396, M+H). HPLC tR 0,67 min (Hp LC analítica método E). RMN de 1H (400 MHz, m etano l^) 58,69-8,65 (m, 1H), 8,51-8,47 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 2H), 3,17-3,04 (m, 1H), 2,73-2,69 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H). ;;EJEMPLO 15 ;;2-(8-Metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol ;;; ;;; Etapa 1: 2-(4-Bromo-2,3-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano ;;; ; A una solución que contenía 1-bromo-4-yodo-2,3-dimetilbenceno (975 mg, 3,14 mmol) en THF (20 ml), enfriada hasta -78 °C en un baño de acetona con hielo seco, se le añadió gota a gota BuLi (1,380 ml, 3,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,768 ml, 3,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a -78 °C y se calentó hasta aproximadamente -10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (5 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y se sat. q. Solución de NaCl (1 x 20 ml), seca (Na2SO4), filtrado y concentrado. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-30 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 2-(4-bromo-2,3-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano ( 15B) (620 mg, 1,993 mmol, rendimiento del 63,6 %). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,48-7,38 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). ;;Etapa 2: 4-Bromo-5’-cloro-2,3-dimetil-2'-nitro-1,1’-bifenilo ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-(4-bromo-2,3-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (600 mg, 1,929 mmol), 2-bromo-4-cloro-1-nitrobenceno (502 mg, 2,122 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (70,6 mg, 0,096 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (7,5 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,643 ml, 1,929 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (25 ml) y agua (2 ml) y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 24 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-30 %/acetato de etilo durante 15 min para obtener 4-bromo-5'-cloro-2,3-dimetil-2'-nitro-1,1'-bifenilo (15D) (620 mg, -85 % pureza). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,01 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,85 6,79 (m, 1H), 2,47-2,44 (3, 3H), 2,09 (s, 3H). ;;Etapa 3: 2-Bromo-6-cloro-3,4-dimetil-9H-carbazol ;;; ;;; Una solución que contenía 4-bromo-5'-cloro-2,3-dimetil-2'-nitro-1,1'-bifenilo (620 mg, 1,820 mmol) y trifenilfosfina (1194 mg, 4,55 mmol) en 1,2-diclorobenceno (10 ml) se calentó a 170 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se volvió a disolver en DCM (50 ml), se adsorbió sobre una pequeña cantidad de gel de sílice (10 g) y se purificó en el sistema de cromatografía en gel de sílice ISCO usando una columna de gel de sílice ISCO de 40 g con un gradiente de hexanos/acetato de etilo (al 0 %-30 %) durante de 20 min para obtener 2-bromo-6-cloro-3,4-dimetil-9H-carbazol (15E) (150 mg, 85 % de pureza), m/z (308, M-H)-. ;;Etapa 4: 6-Cloro-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-9H-carbazol ;;; ;;; A una mezcla que contenía 2-bromo-6-cloro-3,4-dimetil-9H-carbazol bruto (40 mg, 0,130 mmol), 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (37,4 mg, 0,136 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (4,74 mg, 6,48 ^mol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (1,5 ml), seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (0,130 ml, 0,389 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 0 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 6-cloro-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilo) -3,4-dimetil-9H-carbazol (15F) (50 mg), m/z (377, M+H). El material estaba contaminado con una impureza. Éste se usó tal cual para la siguiente etapa. Etapa 5: 4-(7-(8-Metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo ;;; ;; A una mezcla de reacción que contenía 6-cloro-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-9H-carbazol (aproximadamente 50 mg, bruto), Xphos Pd G2 (2,55 mg, 3,24 ^mol), y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (44,1 mg, 0,143 mmol) en un vial con tapa de rosca se le añadió THF (1,5 ml), seguido de una solución acuosa 3 N de fosfato de potasio, tribásico (0,130 ml, 0,389 mmol). El vial estaba equipado con un tapón de tabique revestido con teflón. El sistema se sometió al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. Se retiró la aguja y el vial se calentó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y la capa acuosa inferior se aspiró usando una pipeta. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo sobre un gradiente de hexanos al 0 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (15G) (31 mg, -85 % de pureza), m/z (524, M+H). ;Etapa 6: 4-(7-(8-Metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato detere-butilo ;;; ;; A una solución que contenía 4-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (30 mg, 0,057 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió formiato de amonio (250 mg, 3,96 mmol), seguido de la adición de Pd(OH<)2>(15 mg, 0,021 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se lavó con agua (2 x 5 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (5 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna de gel de sílice ISCO de 4 g y se purificó usando el sistema Teledyne ISCO, eluyendo con un gradiente de hexanos al 5 %-100 %/acetato de etilo durante 10 min para obtener 4-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (15H) impuro (26 mg), m/z (526, M+H). ;Etapa 7: ;Una solución que contenía 4-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (30 mg, 0,057 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad y el residuo se sometió a purificación por HPLC. El material bruto se purificó mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B del 6-46 % durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol, TFA (18 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 58,5%), m/z (426, M+H). HPLCtR1,1 min (método F de HPLC analítica). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,27-11,21 (m, 1H), 8,58-8,53 (m, 1H), 8,50-8,47 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,15-2,99 (m, 4H), 2,87-2,85 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 4H). ;Los ejemplos de la tabla 2 se prepararon usando un procedimiento similar al usado para preparar el ejemplo 15. ;Tabla 2 ;;; ;; EJEMPLO 18 ;5-(6-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4-metil-9H-carbazol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona ;;; ;; A una solución que contenía 1,3,4-trimetil-5-(4-metil-6-(piperidin-4-il)-9H-carbazol-2-il)piridin-2(1H)-ona, TFA (15 mg, 0,029 mmol) y TEA (20 pl, 0,143 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió 2,2-dimetiloxirano (20 mg, 0,277 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h y se concentró. El residuo se suspendió en agua aproximadamente 2 ml y se sometió a ultrasonidos en un ultrasonicador durante 20 minutos hasta que se formó un polvo fino. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con más agua y se secaron para obtener 5-(6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4-metil-9H-carbazol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (10 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 69,0 %), m/z (472, M+H). HPLC tR 0,68 min (HPLC analítica método E). RMN de 1H (400 MHz, m etano l^) 58,05 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80-2,64 (m, 1H), 2,56 2,38 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,31-1,25 (s, 6H). ;Los ejemplos de la tabla 3 se prepararon usando un procedimiento similar al usado para preparar el ejemplo 18. ;;TABLA 3 ;; ; (continuación) ;; ;; EJEMPLO 26 ;2-(8-Metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-6-(piperidin-3-il)-9H-carbazol ;;; ;; Ejemplo 27 ;2-(DimetNamino)-1-(3-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-N)-5,6-dimetN-9H-carbazol-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona ;;; ;; Etapa 1: 4-Cloro-2,3-dimetilfenol ; ;;; A una solución de 2,3-dimetilfenol (204 mg, 1,67 mmol) en acetonitrilo (16,7 ml) a temperatura ambiente se le añadió pTsOH (635 mg, 3,34 mmol). Tras la completa disolución, le siguió la adición de N-clorosuccinimida (223 mg, 1,67 mmol) en una sola porción. Después de 2 h, se añadió otra parte alícuota de N-clorosuccinimida (32 mg, 0,240 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más y luego se diluyó con agua y se añadió un exceso de Na2SO3 sólido para inactivar el exceso de reactivo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener un sólido blanco bruto. Este material se suspendió en DCM y se cargó en un gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna eluyendo en hexano/DCM al 0-70 % y luego hexano/EtOAc al 0-100 % para obtener 4-cloro-2,3-dimetilfenol (220 mg, 1,41 mmol, rendimiento del 84 %). HPLCtR0,85 min (HPLC analítica método TS1). RMN de 1H (499 MHz, cloroformo-d) 57,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). ;Etapa 2: Trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2,3-dimetilfenilo ;;; ;;; A una solución de 4-cloro-2,3-dimetilfenol (1 g, 6,39 mmol) y Et3N (2,67 ml, 19,2 mmol) en DCM (42,6 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadió Tf2O (1,40 ml, 8,30 mmol). La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se inactivó mediante la adición de agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se disolvió en tolueno y se cargó en gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc al 0-40 % para obtener trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2,3-dimetilfenilo (1,27 g, rendimiento del 68,9 %). HPLC tR 1,07 min (HPLC analítica método TS1). RMN de 1H (499 MHz, cloroformo-d) 57,28 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). ;;Etapa 3: 2-(4-Cloro-2,3-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano ;;; ;;; Una solución de trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2,3-dimetilfenilo (1,00 g, 3,46 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,41 g, 5,54 mmol), acetato de potasio (1,02 g, 10,4 mmol) y pdCl2(dppf) (0,127 g, 0,173 mmol) en 1,4-dioxano (23,1 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 100 °C durante 15 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró. Se realizó una mezcla de reacción duplicada de escala idéntica y luego se reunieron ambas mezclas. El filtrado bruto se concentró, se volvió a disolver en DCM, se trituró y se filtró nuevamente para obtener un aceite marrón al concentrar el filtrado. Este material se suspendió en tolueno y se cargó en gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con hexano/DCM al 0-50 % para obtener 2-(4-cloro-2,3-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,42 g, 5,32 mmol). HPLC tR 1,13 min (HPLC analítica método TS1). RMN de 1H (499 MHz, cloroformod) 57,50 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). ;;Etapa 4: 5'-Bromo-4-cloro-2,3-dimetil-2'-nitro-1,1’-bifenilo ;;; ;;; A una solución de 4-bromo-2-yodo-1-nitrobenceno (753 mg, 2,30 mmol), 2-(4-cloro-2,3-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (612 mg, 2,30 mmol) y Pd(Ph3PAG)4 (133 mg, 0,115 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se le añadió fosfato de potasio tribásico acuoso 2 M (3,44 ml, 6,88 mmol) y la mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. El vial se cerró herméticamente y se agitó a 100 °C durante 17 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se realizó una mezcla de reacción duplicada de escala idéntica y luego se reunieron ambas mezclas de reacción. El material se concentró y se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material bruto se suspendió en tolueno y se cargó en gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/DCM al 0-30 % para obtener 1,59 g de 5'-bromo-4-cloro-2,3-dimetil-2. '-nitro-1,1'-bifenilo, contaminado con pequeñas cantidades de subproductos. HPLCtR1,22 min (HPLC analítica método TS1). RMN de 1H (499 MHz, cloroformo-d) 57,89 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). ;;Etapa 5: 6-Bromo-2-cloro-3,4-dimetil-9H-carbazol ;;; ;;; A una solución de 5'-bromo-4-cloro-2,3-dimetil-2'-nitro-1,1'-bifenilo (4,60 mmol) en o-diclorobenceno (15 ml) se le añadió trifenilfosfina (3,0 g, 11,5 mmoles). La mezcla se desgasificó con nitrógeno gaseoso, se cerró herméticamente y se calentó hasta 180 °C durante 14 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El material bruto se disolvió en DCM para cargarlo en gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/DCM al 0-30 % para obtener 6-bromo-2-cloro-3,4-dimetil-9H-carbazol (537 mg, 1,74 mmol, rendimiento del 38,0 %). HPLC tR 1,23 min (HPLC analítica método TS1). RMN de 1H (499 MHz, cloroformo-d) 58,31 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,97 (s a, 1H), 7,50 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). ;;Etapa 6: 5-(7-Cloro-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo ;;; ;;; A una solución de 6-bromo-2-cloro-3,4-dimetil-9H-carbazol (100 mg, 0,324 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (120 mg, 0,389 mmol) y PdCh(dppf) (11,9 mg, 0,016 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) se le añadió fosfato de potasio tribásico acuoso (2 M, 0,49 ml, 0,98 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a 100 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró y se cargó en DCM sobre gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano al 0-100 %/EtOAc para obtener 5-(7-cloro-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (111 mg, 0,270 mmol, rendimiento del 83 %). LCMS m/z 411,5 (M+H)+; HPLC tR 1,30 min (HPLC analítica método TS1). ;;Etapa 7: 5-(7-(8-Metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato detere-butilo ;;; ;;; A una solución de 5-(7-cloro-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (111 mg, 0,270 mmol), 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (97 mg, 0,351 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (10,6 mg, 0,014 mmol) en 1,4-dioxano (1,8 ml) se le añadió fosfato de potasio tribásico acuoso (2 M, 0,41 ml, 0,820 mmol). La mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a 70 °C durante 3 horas. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró, se suspendió en DCM y se cargó en gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano al 0-100 %/EtOAc para obtener 5-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)-3,4dihidrop¡rid¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo. El material se consideró cuantitativo (0,270 mmol). LCMSm/z524,6 (M+H)+; HPLC te 1,16 min (HPLC analítica método TS1). RMN de 1H (499 MHz, cloroformo-d) 5 8,34 (s, 1H), 8,27 8,23 (m, 2H), 8,12 (s a, 1H), 7,47 (d a,J= 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d a,J= 9,1 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,84 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 2H), 2,92 (s a, 3H), 2,62 (t a,J= 5,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,55 (s, 9H). ;Etapa 8: Ejemplo 26 ;A una solución de 5-(7-(8-metox¡-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5,6-d¡met¡l-9H-carbazol-3-¡l)-3,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,270 mmol) y trietilsilano (0,43 ml, 2,70 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadió lentamente TFA (2 ml). Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentró. Una porción de este material (1/7) se disolvió en MeOH para su purificación mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B del 9-49% durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(8-metox¡-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3,4-d¡met¡l-6-(piperidin^-il^H-carbazol (13,7 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 81 %). LCMSm/z426,2 (M+H)+; HPLC tR 1,27 min (HPLC analítica método D). Selección de picos de RMN: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,11 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,33 (d a,J= 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). ;Etapa 9: Ejemplo 27 ;A una porción del material de la etapa 8 (1/7, 0,0386 mmol), tyN-dimetilglicina (15 mg, 0,145 mmol) y EtaN (0,054 ml, 0,386 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nano-2,4,6-tr¡óx¡do (al 50 % en DMF, 0,068 ml, 0,116 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14 h, la reacción se inactivó mediante la adición de agua, K2HPO4 acuoso 1,5 M y DCM. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo bruto se suspendió en DMF para su purificación mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: B del 11-51 % durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-(7-(8-metox¡-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6)-¡l)-5,6-d¡met¡l-9H-carbazol-3-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etan-1-ona, TFA (5,8 mg, 9,08 ^mol, rendimiento del 23,53 %).<l>C<m>Sm/z511,4 (M+H)+; HPLC tR 1,37 min (HPLC analítica método D). Selección de picos de RMN: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,08 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,12 (d a,J= 19,4 Hz, 1H), 7,47 (d a,J= 8,2 Hz, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). ;EJEMPLO 28 ;2-(8-Metox¡-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3,4-d¡met¡l-6-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-9H-carbazol ;;; ;; Se mezclaron 2-(8-metox¡-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3,4-d¡met¡l-6-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-9H-carbazol (1/7, 0,0386 mmol) y Et<3>N (0,027 ml, 0,193 mmol) en DMF (1 ml). Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (22 mg, 0,220 mmol) al vial de mezcla, seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0,302 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua, K<2>HPO<4>acuoso 1,5 M y DCM. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo bruto se suspendió en DMF para su purificación mediante LC/Ms preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B del 5-47% durante 25 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(8-metox¡-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-3,4-d¡met¡l-6-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-9H-carbazol (11,1 mg, 0,021 mmol, rendimiento 54,6 %). LCm Sm/z510,4 (M+H)+; HPLC tR 1,30 min (HPLC analítica método D). Selección de picos de RMN: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,13 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,42 (d a,J= 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d a,J= 8,5 Hz, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,06 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,83 (s a, 3H), 2,31 (s a, 3H). ;EJEMPLO 29 ;6-(Azetidin-3-il)-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-9H-carbazol ;;; ;; EJEMPLO 30 ;2-(8-Metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-6-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-9H-carbazol ;;; ;; Etapa 1: 3-(7-Cloro-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo ;;; ;; Se introdujeron 6-bromo-2-cloro-3,4-dimetil-9H-carbazol (153 mg, 0,496 mmol), 3-yodoazetidin-1-carboxilato deterebutilo(281 mg, 0,992 mmol), tris(trimetilsilil)silano (185 mg, 0,744 mmol), Ir(dF(CF)3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (5,56 mg, 4,96 ^mol) y Na2CO3 (210 mg, 1,98 mmol) en un vial con una tapa revestida con un tabique y una barra agitadora. A continuación, se añadió 1,4-dioxano (8,3 ml) y la suspensión se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. A un vial distinto se le añadió complejo de cloruro de níquel (II) y etilenglicol dimetil éter (5,45 mg, 0,025 mmol) y 4,4'-di-terebutil-2,2'-bipiridina (7,98 mg, 0,030 mmol), que se sometió al vacío y se rellenó con nitrógeno, seguido de 1,4-dioxano (1,7 ml). Esta solución se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos y se agitó. La suspensión resultante se añadió a la mezcla de reacción y luego el contenido se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos más. La suspensión resultante se irradió con luces de cultivo azules Kessil KSH 150B de 34 W (461 nm) con agitación durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice cargando el material bruto en tolueno y eluyendo la columna con hexano al 0-100 %/DCM y luego con EtOAc al 0-50 % para obtener 3-(7-cloro-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (124 mg, rendimiento del 65 %). LCMS m/z 329,0 (M-(tere-butilo) H)+; HPLC fe 1,18 min (HPLC analítica método TS1). ;Etapa 2: 3-(7-(8-Metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)azetidin-1-carboxilato detere-butilo ;;; ;; A una solución de 3-(7-cloro-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (124 mg, 0,322 mmol), 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (115 mg, 0,419 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (12,67 mg, 0,016 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) se le añadió fosfato de potasio tribásico acuoso (2 M, 0,48 ml, 0,96 mmol) y la mezcla bifásica se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a 70 °C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se cargó en gel de sílice para su purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano al 0-100 %/EtOAc para obtener 3-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo. LCMS m/z 498,6 (M+H)+; HPLC fe 1,06 min (HPLC analítica método TS1). RMN de 1H (499 MHz, cloroformo-d) 58,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,83 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 4,44 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 4,15-4,06 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,99-3,91 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). ;Etapa 3: Ejemplo 29 ;A una solución de 3-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,215 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se concentró para obtener 3-(7-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5,6-dimetil-9H-carbazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo, TFA (0,215 mmol).<l>CM<s>m/z 398,6 (M+H)+;<h>P<l>CtR0,64 min (HPLC analítica método TS1). ;Etapa 4: Ejemplo 30 ;Una porción (1/6) del material de la etapa 3, 6-(azetidin-3-il)-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-9H-carbazol, TFA (0,0358 mmol) se disolvió en DMF (1 ml). Se añadieron secuencialmente Et3N (0,025 ml, 0,179 mmol) y 1-bromo-2-(metilsulfonil)etano (8,0 mg, 0,043 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se añadió otra parte alícuota de cada uno de Et3N (0,075 ml, 0,537 mmol) y 1-bromo-2-(metilsulfonil)etano (24 mg, 0,128 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h más y luego se diluyó con unas pocas gotas de agua y DMF para su purificación mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 * 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: acetonitrilo:agua 5:95 con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B del 13-53 % durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos con B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-3,4-dimetil-6-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-9H-carbazol (15,7 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 87 %). LCMS m/z 504,2 (M+H)+; HPLC tR 1,45 min (HPLC analítica método D). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,29 3,21 (m, 2H), 3,18 (t a,J= 6,7 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (t a,J= 6,6 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Los ejemplos de la tabla 4 se prepararon usando un procedimiento similar al usado para preparar el ejemplo 30.
TABLA 4
continuación
Ensayos indicadores de inhibición de TLR7/8/9
Se utilizaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para el cribado de inhibidores de estos receptores utilizando un gen indicador inducible de SEAP ("secreted embryonic alkaline phosphatase", fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión a NF-<k>B y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15000 células por pocillo para el<t>L<r>7, 20000 para el TLR8 y 25 000 para el<t>L<r>9) y, a continuación, se tratan con compuestos de ensayo en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM-50 ^M. Después de un pretratamiento de 30 minutos a temperatura ambiente con el compuesto, las células se estimulan con un ligando de TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 ^M), un ligando de TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 ^M) o un ligando de TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar a NF-<k>B y AP-1, que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación durante 22 h a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinan los niveles de s Ea P con la adición de reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las indicaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el porcentaje de reducción de la señal de HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO en solitario en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.
TABLA 5
continuación

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I),
    o una de sus sales, en donde: Ri es H, R o -OR; R<2>es -NHC(O)CH<3>o un grupo cíclico seleccionado entre:
    X es O, -NH o -NR; R<3>y R<4>son independientemente H, R o -OR; cada R es independientemente alquilo C1-3; R<5>es:
    R6 es H o alquilo C1-3; cada R7 es independientemente alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; R8 es H, -CH<2>CN, -CH<2>C(CH<3>)<2>OH, -C(O)CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>S(O)<2>CH<3>, oxetanilo o tetrahidropiranilo; y p es cero, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R2 es:
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R<1>es H; R2 es: -NHC(O)CH3 o un grupo cíclico seleccionado entre:
    R<3>es H o -CH3; R<4>es H o -CH3; R<5>es:
    R<8>es hidrógeno, -CH<2>CN, -CH<2>C(CH<3>)<2>OH, -C(O)CH<2>N(CH3)2, -CH<2>CH<2>S(O)<2>CH3, oxetanilo o tetrahidropiranilo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde X es O.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde X es -NR. <6>.
  6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R<4>es H.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R<4>es alquilo C i-3. <8>.
  8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R es -CH3.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R<5>es:
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R<5>es:
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es:
    ��
    ��
    o
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en terapia.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias crónicas.
  15. 15. El compuesto o las composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
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