KR20220079587A - 치환된 카르바졸 화합물 - Google Patents

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KR20220079587A
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담펄 에스. 도드
트레버 씨. 셔우드
쇼샤나 엘. 포시
알라릭 제이. 딕맨
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 개시된다:
Figure pct00101

여기서 R1 , R2 , R3 , R4 , 및 R5는 본원에 정의된다. 또한, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 염증성 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

치환된 카르바졸 화합물
상호 참조
본 출원은 2019년 10월 4일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/910,671을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 치환된 카르바졸 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 및 염증성 및 자가면역 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
톨/IL-1 수용체 패밀리 구성원은 염증 및 숙주 저항성의 중요한 조절제이다. 톨-유사 수용체 패밀리는 박테리아, 진균, 기생충, 및 바이러스를 포함한 감염성 유기체로부터 유래된 분자 패턴을 인식한다 (문헌 [Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)]에서 검토됨). 수용체에의 리간드 결합은 이량체화 및 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 불리는 수용체 내의 보존된 세포질 모티프로의 어댑터 분자의 동원을 유도하며, TLR3을 제외하고, 모든 TLR은 어댑터 분자 MyD88을 동원한다. IL-1 수용체 패밀리는 또한 세포질 TIR 모티프를 함유하고, 리간드 결합 시 MyD88을 동원한다 (문헌 [Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)]에서 검토됨).
톨-유사 수용체 (TLR)는 일차 방어에 참여하는 진화적으로 보존된 막횡단 선천성 면역 수용체의 패밀리이다. 패턴 인식 수용체로서 TLR은 병원체 연관 분자 패턴 (PAMP)에 의해 활성화되어 외래 분자에 대해 보호하거나, 또는 위험 연관 분자 패턴 (DAMP)에 의해 활성화되어 손상된 조직으로부터 보호한다. 총 13종의 TLR 패밀리 구성원이 확인된 바 있고, 10종이 인간에서 확인되고, 이는 세포 표면 또는 엔도솜 구획에 걸쳐 있다. TLR7/8/9는 엔도솜에 위치하는 세트 중에 있으며, 단일-가닥 RNA에 반응하거나 (TLR7 및 TLR8) 또는 시토신-포스페이트-구아닌 (CpG) 모티프를 함유하는 비메틸화 단일-가닥 DNA에 반응한다 (TLR9).
TLR7/8/9의 활성화는 다양한 염증 반응 (시토카인 생산, B 세포 활성화 및 IgG 생산, 제I형 인터페론 반응)를 개시할 수 있다. 자가면역 장애의 경우에, TLR7/8/9의 이상 지속된 활성화는 질환 상태의 악화로 이어진다. 마우스에서의 TLR7의 과다발현은 자가면역 질환을 악화시키는 것으로 밝혀진 반면, 마우스에서의 TLR7의 녹아웃은 루푸스-경향 MRL/lpr 마우스에서 질환에 대해 보호적인 것으로 발견되었다. TLR7 및 9의 이중 녹아웃은 추가로 증진된 보호를 보여주었다.
수많은 상태가 시토카인, IFN 생산 및 B 세포 활성의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있기 때문에, TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있음이 바로 명백하다.
본 발명은 TLR7/8/9를 통한 신호전달의 효과적 억제제인 것으로 밝혀진 신규 부류의 치환된 카르바졸 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 유용하고 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, N-옥시드, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제조하는 방법 및 그를 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
R1은 H, R 또는 -OR이고;
R2는 -NHC(O)CH3, 또는 하기로부터 선택되는 시클릭 기이고:
Figure pct00002
;
X는 O, -NH, 또는 -NR이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, R, 또는 -OR이고;
각각의 R은 독립적으로 C1-3 알킬이고;
R5는
Figure pct00003
이고;
R6은 H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R8은 H, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, 옥세타닐, 또는 테트라히드로피라닐이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태는 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 -NHC(O)CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R2가 하기로부터 선택된 시클릭 기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00004
.
또 다른 실시양태는 X가 O인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 X가 -NR인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, X가 -NCH3인 화합물이 포함된다.
또 다른 실시양태는 X가 -NH인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R6이 H인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R6이 C1-3 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 또한 이러한 실시양태에서, R6은 -CH3인 화합물이 포함된다.
또 다른 실시양태는 각각의 R7이 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 적어도 1개의 R7이 C1-3 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -CH3인 화합물이 포함된다.
또 다른 실시양태는 적어도 1개의 R7이 C1-3 알콕시인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 p가 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 p가 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R3 및 R4가 독립적으로 H, C1-2 알킬, 또는 C1-2 알콕시인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R3 및 R4가 독립적으로 H, -CH3, 또는 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R3이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R3이 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R4가 H인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R4가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R4가 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R5가
Figure pct00005
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R5가
Figure pct00006
인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R8이 H인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R8이 -CH2C(CH3)2OH인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R8이 -C(O)CH2N(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R8이 -CH2CN인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R8이 -CH2CH2S(O)2CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R8이 옥세타닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R8이 테트라히드로피라닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
R1이 H이고;
R2가 -NHC(O)CH3, 또는 하기로부터 선택되는 시클릭 기이고:
Figure pct00007
;
R3이 H 또는 -CH3이고;
R4가 H 또는 -CH3이고;
R5가
Figure pct00008
이고;
R8이 수소, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, 옥세타닐, 또는 테트라히드로피라닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 하기와 같은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS) 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 것인 방법이 또한 포함된다.
이제 예시적인 실시양태를 언급할 것이고, 이를 설명하기 위해 본원에서 특정 용어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이에 의해 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 없음을 이해하여야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 수행될 것이며 본 개시내용을 포함하는, 본원에 예시된 본 발명의 특색의 변경 및 추가의 변형은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서에 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌을 비롯한 모든 참고문헌은 본원에 완전히 또한 기재된 것처럼 그 전문이 본원에 명백하게 참조로 포함된다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징이 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 이유로 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 그의 하위-조합을 형성하도록 조합될 수 있다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 경우의 용어에 적용된다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 비충족 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족하기에 충분한 수소 원자를 갖는다고 추정된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,
Figure pct00014
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et) 및 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 다음에 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 개수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기 또는 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 화학식 (I)의 화합물과의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자 내에 포함된 경우 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물과 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 문헌 [Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)]에 기재되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 TLR7/8/9에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 SLE, IBD, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 질환-상태를 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태의 소인이 있지만 아직 이것을 갖는 것으로 진단되지 않은 경우에, 발병하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 포함한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제조하는 방법 및 그를 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 설명될 것이다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소가 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미생물, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이 개체에 대한 영구적 또는 중요한 손상을 유발하지 않으면서 외래 물질 또는 유기체를 표적화하는 것을 보장한다. 개시 사건은 현재 잘 이해되지는 않지만, 자가면역 질환 상태에서 면역계는 앓는 개체에서 표적 기관에 대해 그의 염증 반응을 지시한다. 상이한 자가면역 질환은 전형적으로 이환된 우세 또는 초기 표적 기관 또는 조직; 예컨대 류마티스 관절염의 경우에 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에 갑상선, 다발성 경화증의 경우에 중추 신경계, 제I형 당뇨병의 경우에 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에 장에 의해 특징화된다.
본 발명의 화합물은 톨-유사 수용체 7, 또는 8, 또는 9 (TLR7, TLR8, TLR9) 또는 그의 조합을 통한 신호전달을 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 중 1종 이상을 통한 신호전달의 억제와 연관된 상태를 치료하는데 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 수용체 연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 이는 (a) 포유동물에서, 특히 상기 포유동물이 질환 상태에 취약하지만 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우, 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전한 또는 부분적 감소를 달성하고/거나 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하거나, 호전시키거나, 감소시키거나, 또는 치유하는 것을 포함한다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 패밀리 수용체 연관 질환, 비제한적으로, 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선; 자가-염증성 질환, 예컨대 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사 질환, 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종과 같은 혈관신생 장애; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 각각을 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태, 및 심상성 천포창을 포함한다. 이러한 실시양태에는, 상태가 루푸스 신염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 포함하는 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것인 치료 방법이 포함된다. 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함한 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것인 치료 방법이 또한 포함된다. 또 다른 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 피부 미만성 대 B 세포 림프종 및 원발성 CNS 림프종을 포함한 암을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 억제제는 유도성 염증유발 단백질, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2) (또한 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭됨), IL1, IL-6, IL-18, 케모카인의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 TLR7/8/9 연관 상태는 부종, 무통각, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스 감염, 예컨대, 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스; 또는 레트로바이러스 감염, 예컨대 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 억제하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9 연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 서로 조합하고/거나 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 억제하고/거나 TLR7, TLR8, 또는 TLR9와 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항-말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 투여와 동시에, 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 IL-1 패밀리 수용체 매개 질환을 포함하는 TLR7/8/9 수용체-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제의 동물, 특히, 포유동물로의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요에 따라 또는 전달될 화학식 I 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명 내에는, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨) 및, 원하는 경우에, 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 포괄된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛이 우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 코팅되지 않거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛이 우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는 또한 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 1종의 부형제를 함유할 수 있다.
그의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이중 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해 임의의 무자극 고정 오일은 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서의 용도를 확인한다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 I 함유 유성 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 배합하고; 3) 배합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예를 들어 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 통상적인 약학 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 정례적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 표시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택되는 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물 (여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함); 및 (c) 제약 조성물이 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있음 (이전에 정의된 바와 같음)이 기재되어 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있음 (이전에 정의된 바와 같음)을 언급한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기 내부에 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 한 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 대해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 기술자에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)]이다.
실시예
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하려는 의도가 아니라, 화학식 I의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하는 것을 의도한다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고 농축시킴"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용매 중의 용액의 건조에 이어, 여과 및 여과물로부터의 용매의 제거 (일반적으로, 제조되는 물질의 안정성에 적합한 감압 하 및 온도에서)를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 표시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리하여 사전 패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행하였다. 하기 약어가 사용된다:
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
Bu 부틸
CV 칼럼 부피
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et 에틸
h, hr 또는 hrs 시간
hex 헥산
i 이소
ISCO 자동화 크로마토그래피
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
M 몰
mM 밀리몰
Me 메틸
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min. 분
mins 분
M+1 (M+H)+
MS 질량 분광측정법
NBS N-브로모숙신이미드
n 또는 N 노르말
nm 나노미터
nM 나노몰
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf)2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
Pr 프로필
psi 제곱 인치당 파운드
rt 실온
Ret 시간 체류 시간
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
제조
하기에 기재되는 제조는, 상업적 공급원으로부터 구입하지 않은, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용된 시약의 합성에 대한 것이다. 표 및 반응식에서의 모든 키랄 화합물은 달리 특정되지 않는 한 라세미형이다.
역상 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")는 YMC S5 ODS 칼럼 (20 X 100, 20 X 250, 또는 30 X 250 밀리미터 ("mm"))을 사용하여 시마쯔(Shimadzu) 8A 액체 크로마토그래프로 수행하였다. 0.1% 트리플루오로아세트산의 존재 하에 메탄올/물 혼합물로 구배 용리를 수행하였다.
HPLC 방법
방법 A: (분석) 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) BEH® C18 2.0 X 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션(Waters Corp.)); 이동상 A: 물 (0.1% TFA 함유); 이동상 B: MeCN (0.1% TFA 함유); 온도: 40℃; 유량 1 mL/분; 구배: 0-100% B 1.5분에 걸쳐, 이어서 등용매 100% B에서 0.5분.
방법 B: (분석) 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC® BEH C18 2.1 X 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 물 (0.05% TFA 함유); 이동상 B: MeCN (0.05% TFA 함유); 온도: 50℃; 유량 0.8 mL/분; 구배: 0-100% B 1.8분에 걸쳐.
방법 C: (분석) 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC® BEH C18 2.1 X 50 mm, 1.7 μm (워터스 코포레이션); 이동상 A: 물 (0.1% TFA 함유); 이동상 B: MeCN (0.1% TFA 함유); 온도: 50℃; 유량 1 mL/분; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐, 이어서 등용매 100% B에서 0.5분.
방법 D: (QC-ACN-AA-XB) 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH® C18, 2.1 X 50 mm, 1.7-μm 입자 (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 온도: 50℃; 구배: 0-100% B 3분에 걸쳐, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV 220 nm.
방법 E: (TS1) 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH® C18 (2.1 X 50 mm), 1.7 마이크로미터 (워터스 코포레이션); 용매 A = 100% 물 (0.05% TFA 함유); 용매 B = 100% 아세토니트릴 (0.05% TFA 함유); 구배 = 2-98% B 1분에 걸쳐, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분.
방법 F: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm X 50 mm, 1.7 μm 입자 (워터스 코포레이션); 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 온도: 50℃; 구배: 0%B → 100%B 3분에 걸쳐, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
실시예 1
3,5-디메틸-4-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)이속사졸
Figure pct00015
단계 1
4-(9H-카르바졸-2-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조
Figure pct00016
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-9H-카르바졸 (750 mg, 3.05 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (748 mg, 3.35 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (55.7 mg, 0.076 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (15 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (3.05 mL, 9.14 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 이와 같이 하여 수득한 수성 층을 파스퇴르(Pasteur) 피펫을 사용하여 흡인하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 텔레다인(Teledyne) 이스코 시스템을 사용하여 0%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 4-(9H-카르바졸-2-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1C) (700 mg, 2.67 mmol, 88% 수율), m/z (263, M+H)을 수득하였다.
단계 2
4-(3,6-디브로모-9H-카르바졸-2-일)-3,5-디메틸이속사졸
Figure pct00017
DMF (10 mL) 중 4-(9H-카르바졸-2-일)-3,5-디메틸이속사졸 (500 mg, 1.906 mmol)을 함유하는 용액에 NBS (700 mg, 4.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 주요 디-브로민화 화합물 (m/z, 421, M+H)이 검출되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 고체를 물 중에 현탁시키고, 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 건조시키고, 수득된 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 실리카 겔 (5 g) 상에 흡착시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 시스템 상에서 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼을 사용하여 Hex/EtOAc0%-50%로 15분 구배에 걸쳐 정제하여 4-(3,6-디브로모-9H-카르바졸-2-일)-3,5-디메틸이속사졸 (1D) (550 mg, ~90% 순도), m/z (419/421, M+H)을 수득하였다.
단계 3
tert-부틸 4-(6-브로모-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00018
스크류 마개 바이알에 들은 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (122 mg, 0.393 mmol), 4-(3,6-디브로모-9H-카르바졸-2-일)-3,5-디메틸이속사졸 (150 mg, 0.357 mmol), 및 Xphos-Pd G2 (7.02 mg, 8.93 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (2 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.357 mL, 1.071 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 수성 층을 파스퇴르 피펫을 사용하여 흡인하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 12 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-50% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 비교적 깨끗한 tert-부틸 4-(6-브로모-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1F) (110 mg, 0.211 mmol, 59.0% 수율, ~90% 순도), m/z (524, M+H)을 수득하였다.
단계 4 및 5:
파르 병에 들은 MeOH (10 mL) 중 불순한 tert-부틸 4-(6-브로모-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (75 mg, 0.144 mmol)을 함유하는 용액을 질소 기체로 퍼징하였다. 다음에, Pd-C (76 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 용기를 파르 수소 발생기에 장착하고, 수소 기체로 50 psi로 가압하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 진탕시켜 tert-부틸 4-(7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (m/z (446, M+H)를 다른 불순물과 함께 수득하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 DCM (2 mL) 중 TFA (2 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 X 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 3,5-디메틸-4-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)이속사졸 (40 mg, 0.116 mmol, 81% 수율), m/z (346, M+H)을 수득하였다.
HPLC tR 1.2분 (분석용 HPLC 방법 F).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.27-11.23 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H).
실시예 2
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00019
단계 1
2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸
Figure pct00020
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-9H-카르바졸 (1 g, 4.06 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.548 g, 6.10 mmol), 아세트산칼륨 (1.196 g, 12.19 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.149 g, 0.203 mmol)를 함유하는 혼합물에 DMF (15 mL)를 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 10% LiCl 수용액 (25 mL X 2) 및 포화 수성 NaCl 용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, 실리카 겔 (15 g) 상에 흡착시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 시스템 상에서 40 g 이스코 실리카 겔 칼럼을 사용하여 Hex/EtOAc (0%-50%)로 15분 구배에 걸쳐 정제하여 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (2A) (1.1 g, 3.75 mmol, 92% 수율), m/z (294, M+H)을 수득하였다.
단계 2
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00021
스크류 마개 바이알에 들은 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (200 mg, 0.682 mmol), 4-브로모-2,6-디메틸피리딘 (133 mg, 0.716 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (12.48 mg, 0.017 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.682 mL, 2.047 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 수성 층을 파스퇴르 피펫을 사용하여 흡인하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼 상에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 5%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸 (2C) (130 mg, 0.477 mmol, 70.0% 수율), m/z (273, M+H)을 수득하였다.
단계 3
6-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00022
DCM 중 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸 (100 mg, 0.367 mmol)의 용액에 NBS (65.4 mg, 0.367 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 6-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸을 부차 브로민화 이성질체와 함께 나타내었다. 반응 혼합물에 실리카 겔 (5 g) 및 추가의 DCM을 첨가하고, 내용물을 농축 건조시켰다. 실리카 흡착된 물질을 12 g 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 15분 구배에 걸쳐 CH2Cl2/EtOAc (0%-50%)로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 6-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸 (2D) (75 mg), m/z (351/353, M+H)를 부차 브로민화 이성질체와 함께 수득하였다.
단계 4 내지 6:
스크류 마개 바이알에 들은 조 6-브로모-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸 (75 mg, 0.214 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (72.6 mg, 0.235 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (7.81 mg, 10.68 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (2.5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.214 mL, 0.641 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 12 g 이스코 실리카 겔 칼럼 상에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 조 tert-부틸 4-(7-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트, m/z (454, M+H)을 수득하였다.
tert-부틸 4-(7-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 파르 병으로 옮겼다. 용기를 질소 기체로 퍼징하고, 10% Pd-C (50 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 용기를 파르 진탕기에 장착하고, 50 psi에서 수소 기체로 가압하고, 20시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 4-(7-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트, m/z (456, M+H)을 수득하였다.
tert-부틸 4-(7-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 tert-부틸카르복시 기의 제거를 용이하게 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 X 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 24분에 걸쳐 0-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸 (3.9 mg, 10.97 μmol, 5.14% 수율), m/z (356, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 0.77분 (분석용 HPLC 방법 F).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 6H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H)
실시예 3
2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00023
단계 1
2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸
Figure pct00024
스크류 마개 바이알에 들은 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (200 mg, 0.682 mmol), 6-브로모-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (145 mg, 0.682 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (12.48 mg, 0.017 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.682 mL, 2.047 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 수성 층을 파스퇴르 피펫을 사용하여 제거하고, 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 12 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 6-브로모-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로 오염됨 조 2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸 (3B) (150 mg), m/z (299, M+H)을 수득하였다.
단계 2
3,6-디브로모-2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸
Figure pct00025
DCM (5 mL) 중 2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸 (100 mg, 0.335 mmol)을 함유하는 용액에 NBS (119 mg, 0.670 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 DCM (5 mL)으로 희석하고, 건조 실리카 겔 (5 g)을 첨가하고, 농축 건조시켰다. 실리카 흡착된 물질을 12 g 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 15분 구배에 걸쳐 CH2Cl2/EtOAc (0%-50%)로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 조 3,6-디브로모-2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸 (3C) (150 mg), m/z (457, m+H)을 수득하였다.
단계 3 및 4: tert-부틸 4-(7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00026
스크류 마개 바이알에 들은 3,6-디브로모-2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸 (150 mg, 0.329 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (112 mg, 0.362 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (12.03 mg, 0.016 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (2.5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.329 mL, 0.987 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 12 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 불순한 tert-부틸 4-(6-브로모-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트, m/z (557/559, M+H)을 수득하였다. 조 생성물을 MeOH (2.5 mL) 중에 현탁시키고, Pd(OH)2 (10 mg, 0.071 mmol)를 첨가하고, 이어서 포름산암모늄 (150 mg, 2.379 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 바이알을 밀봉하고, 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (용매 A: 95% H20/5% ACN/0.05%TFA, 칼럼: 2-펜 루나 C18 (21 X 100)을 이용하여 정제하여 순수한 tert-부틸 4-(7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3D) (30 mg, 0.062 mmol, 18.94% 수율), m/z (482, M+H)을 수득하였다.
단계 5:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.062 mmol)를 함유하는 용액에 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (1 mL) 중에 현탁시키고, 미세 현탁액이 형성될 때까지 초음파처리하였다. 현탁액을 여과하고, 추가의 디에틸에테르로 헹구고, 건조시켜 2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸, TFA (25 mg, 0.045 mmol, 72.9% 수율), m/z (382, M+H)을 고체로서 수득하였다. HPLC tR 0.7분 (분석용 HPLC 방법 E).
1H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 3H), 2.74-2.71 (m, 3H), 2.20-2.08 (m, 4H).
실시예 4
6-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)-9H-카르바졸
Figure pct00027
6-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)-9H-카르바졸을 실시예 1에 기재된 일반적 방법에 따라 2-브로모-9H-카르바졸 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 출발하여 제조하여 6-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)-9H-카르바졸, 2 TFA, m/z (328, M+H)를 수득하였다. HPLC tR 0.7분 (분석용 HPLC 방법 F).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43-11.39 (m, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 8.39 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H).
실시예 5
1,3,4-트리메틸-5-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00028
단계 1
4'-브로모-5-클로로-2-니트로-1,1'-비페닐
Figure pct00029
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-4-클로로-1-니트로벤젠 (1500 mg, 6.34 mmol), (4-브로모페닐)보론산 (1299 mg, 6.47 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (116 mg, 0.159 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (15 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (6.34 mL, 19.03 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 버리고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 40 g 이스코 실리카 겔 칼럼 상에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-50% 헥산/에틸 아세테이트로 20분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 4'-브로모-5-클로로-2-니트로-1,1'-비페닐 (5C) (1850 mg, 5.92 mmol, 93% 수율)을 수득하였으며, m/z는 검출되지 않았다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H).
단계 2
2-브로모-6-클로로-9H-카르바졸
Figure pct00030
4'-브로모-5-클로로-2-니트로-1,1'-비페닐 (1900 mg, 6.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4000 mg, 15.25 mmol)을 함유하는 혼합물을 고압 용기에서 o-디클로로벤젠 (20 mL) 중에 현탁시키고, 밀봉하고, 질소 기체로 펌프-퍼징하고, 185℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 (~20 g)에 흡착시키고, 텔레다인 이스코 (Teledyne ISCO) 비어있는 카트리지에 건식 로딩하고, 이스코 텔레다인 시스템에 장착하고, 80 g 이스코 실리카 겔 칼럼을 사용하여 Hex/EtOAc (0%-50%)로 20분 구배에 걸쳐 정제하여 2-브로모-6-클로로-9H-카르바졸 (5D) (1500 mg, 5.35 mmol, 88% 수율), m/z (280, M+H)를 수득하였다.
단계 3
6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸
Figure pct00031
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-6-클로로-9H-카르바졸 (500 mg, 1.782 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (566 mg, 2.228 mmol), 및 아세트산칼륨 (525 mg, 5.35 mmol)을 함유하는 혼합물에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 수성 10% LiCl 용액 (2 x 30 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 X 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-50% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (5E) (510 mg, 1.557 mmol, 87% 수율), m/z (328, M+H)을 수득하였다.
단계 4 및 5: tert-부틸 4-(7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00032
스크류 마개 바이알에 들은 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (50 mg, 0.153 mmol), 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (33.0 mg, 0.153 mmol), 및 Xphos Pd G2 (3.00 mg, 3.82 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (1 mL)에 이어서 3N 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.305 mL, 0.916 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (59.0 mg, 0.191 mmol) 및 Xphos Pd G2 (3.00 mg, 3.82 μmol)을 한 번에 첨가하였다. 바이알을 테플론 라이닝된 격막 캡으로 재밀봉하였다. 시스템을 상기와 동일한 배기/질소 기체로의 재충전 프로토콜 (3 X)에 적용하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 75℃에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하였다. 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 20%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5H) (60 mg, 80%), m/z (484, M+H)을 수득하였다.
단계 6 및 7:
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.103 mmol)를 함유하는 용액에 10% Pd-C (27.5 mg, 0.026 mmol)에 이어서 포름산암모늄 (130 mg, 2.068 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 추가의 메탄올 (~5 mL)로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2 X 5 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 X 5)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 조 생성물을 HPLC 정제로 처리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18 (19 X 200 mm), 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 1,3,4-트리메틸-5-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피리딘-2(1H)-온 (38 mg, 0.098 mmol, 94% 수율), m/z (386, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 1.0분 (분석용 HPLC 방법 F).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21-11.16 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.04 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.49 (4, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H).
실시예 6
1-메틸-4-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피페리딘-2-온
Figure pct00033
단계 1 및 2: tert-부틸 4-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00034
스크류 마개 바이알에 들은 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (35 mg, 0.107 mmol), 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (20.09 mg, 0.107 mmol) 및 Xphos Pd G2 (2.101 mg, 2.67 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (1 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.215 mL, 0.650 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (40 mg, 0.130 mmol) 및 Xphos Pd G2 (2.00 mg, 2.67 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 테플론 라이닝된 격막 캡으로 재밀봉하였다. 시스템을 상기 기재된 바와 같은 질소 기체로 동일한 배기/재충전 프로토콜에 적용하였다 (3회). 바늘을 제거하고, 바이알을 75℃에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 20%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (6B) (36 mg, 0.079 mmol, 74.0% 수율) m/z (456, M+H)을 수득하였다.
단계 3 및 4: 1-메틸-4-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피페리딘-2-온
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.110 mmol)를 함유하는 용액에 10% Pd-C (29.2 mg, 0.027 mmol)에 이어서 포름산암모늄 (150 mg, 2.068 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 추가의 메탄올로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 X 2 mL), 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 X 2 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC 정제로 처리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 1-메틸-4-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피페리딘-2-온 (25 mg, 0.069 mmol, 63.0% 수율), m/z (362, M+H). HPLC tR 0.90분 (분석용 HPLC 방법 F)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06-11.03 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.40 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.06 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 5H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.10-1.76 (m, 6H).
실시예 7
N-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00035
단계 1
N-(6-클로로-9H-카르바졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00036
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-6-클로로-9H-카르바졸 (25 mg, 0.089 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (2.57 mg, 5.35 μmol), 아세트아미드 (10.53 mg, 0.178 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (28.4 mg, 0.134 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1 mg, 1.092 μmol)을 함유하는 혼합물에 t-부탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (1 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 N-(6-클로로-9H-카르바졸-2-일)아세트아미드 (7A) (13 mg, 0.050 mmol, 56%), m/z (259, M+H)을 수득하였다.
단계 2
tert-부틸 4-(7-아세트아미도-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00037
스크류 마개 바이알에 들은 N-(6-클로로-9H-카르바졸-2-일)아세트아미드 (15 mg, 0.05 mmol), Xphos Pd G2 (1.753 mg, 2.228 μmol), 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (33.1 mg, 0.107 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (1 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 3 N 수용액 (0.089 mL, 0.267 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하였다. 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 10% Pd-C (25 mg, 0.02 mmol)에 이어서 포름산암모늄 (150 mg, 2.068 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 추가의 메탄올로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 X 2 mL), 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 X 2)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 4-(7-아세트아미도-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7B), m/z (408, M+H)을 수득하였다.
단계 3 및 4:
조 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC 정제로 처리하였다. 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-(6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)아세트아미드 (13 mg, 0.042 mmol, 47.5% 수율, 4 단계에서), m/z (308, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 0.73분 (분석용 HPLC 방법 F).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 3H).
실시예 8
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00038
단계 1 내지 3: tert-부틸 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00039
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-6-클로로-9H-카르바졸 (50 mg, 0.178 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (40.8 mg, 0.196 mmol), 및 Xphos Pd G2 (3.51 mg, 4.46 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (2 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.356 mL, 1.069 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 중간체 6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-카르바졸, m/z (282, M+H)의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (60.6 mg, 0.196 mmol), 및 Xphos Pd G2 (3.51 mg, 4.46 μmol)을 첨가하였다. 시스템을 진공 하에 배기시키고 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터 바늘을 통해), 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 추가로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하였다. 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-50% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 약간 불순한 tert-부틸 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (8C) (60 mg, 55% 수율), m/z (429, M+H)을 수득하였다.
단계 4
tert-부틸 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00040
MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.117 mmol), 10% Pd-C (31.0 mg, 0.029 mmol) 및 포름산암모늄 (200 mg, 3.17 mmol)을 함유하는 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 녹이고, 물 (2 X 2 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 X 2 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8D)를 수득하였다.
단계 5:
조 tert-부틸 4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 50% TFA (2 mL)로 30분 동안 처리하고, 농축 건조시키고, HPLC 정제로 처리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸 (19 mg, 0.055 mmol, 두 단계에서 46.8% 수율), m/z (331, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 0.73분 (분석용 HPLC 방법 F).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 (br s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (br m, 2H), 2.90-2.82 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H).
실시예 9
6-(피페리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00041
단계 1 및 2: tert-부틸 4-(7-(피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00042
스크류 마개 바이알에 들은 4-브로모피리딘, HCl (16.32 mg, 0.084 mmol), 6-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (25 mg, 0.076 mmol), 및 Xphos Pd G2 (1.501 mg, 1.908 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (1 mL)에 이어서 3 N 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.153 mL, 0.458 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (29.5 mg, 0.095 mmol) 및 추가량의 Xphos Pd G2 (1.501 mg, 1.908 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 재밀봉하고, 펌프/퍼징하고, 질소 분위기 하에 두고, 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인에 의해 경사분리하였다. 유기 층을 셀라이트 및 Na2SO4 반응 혼합물의 플러그를 통해 여과하고, 농축 건조시켜 tert-부틸 4-(7-(피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (9A) (35 mg, 조 물질), m/z (426, M+H)을 수득하였다.
단계 3:
tert-부틸 4-(7-(피리딘-4-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (35 mg, 0.082 mmol)를 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC 정제로 처리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(피리딘-4-일)-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-9H-카르바졸 (13 mg, 0.040 mmol, 48.6% 수율), m/z (326.2, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 0.66분 (분석용 HPLC 방법 F). 부분 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.44-11.40 (m, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.31-8.26 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H)을 통해 건조시켰다.
실시예 10
1,3,4-트리메틸-5-(4-메틸-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00043
단계 1
4-브로모-5'-클로로-2-메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐
Figure pct00044
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-4-클로로-1-니트로벤젠 (100 mg, 0.423 mmol), (4-브로모-2-메틸페닐)보론산 (100 mg, 0.465 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (15.47 mg, 0.021 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (3 mL)에 이어서 3 N 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.423 mL, 1.269 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 진탕시키고, 하부 수성 층을 파스퇴르 피펫을 사용하여 흡인하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-10% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 4-브로모-5'-클로로-2-메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐 (10C) (130 mg, 85% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.14 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.59 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
단계 2
2-브로모-6-클로로-4-메틸-9H-카르바졸
Figure pct00045
4-브로모-5'-클로로-2-메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐 (130 mg, 0.398 mmol) 및 트리페닐포스핀 (261 mg, 0.995 mmol)을 함유하는 혼합물을 20 mL 바이알 중 1,2-디클로로벤젠 (2 mL)중에 현탁시켰다. 바이알을 퍼징하고, 질소 분위기 하에 밀봉하고, 175℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 장착된 5 g 건조 실리카 겔 이스코 예비-칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-50% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 2-브로모-6-클로로-4-메틸-9H-카르바졸 (10D) (100 mg, 0.339 mmol, 85% 수율), m/z (295, M+H)을 수득하였다.
단계 3
6-클로로-4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸
Figure pct00046
스크류 마개 바이알에 들은 2-브로모-6-클로로-4-메틸-9H-카르바졸 (0.5 g, 1.697 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.539 g, 2.122 mmol), 아세트산칼륨 (0.500 g, 5.09 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.062 g, 0.085 mmol)를 함유하는 혼합물에 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 10% LiCl 용액 (25 mL X 2) 및 포화 수성 NaCl 용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 DCM (20 ml) 중에 재용해시키고, 소량의 실리카 겔 (10 g)에 흡착시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 시스템 상에서 40 g 이스코 실리카 겔 칼럼을 사용하여 Hex/EtOAc (0%-50%)로 15분 구배에 걸쳐 정제하여 6-클로로-4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (10E) (400 mg, 1.171 mmol, 69.0% 수율), m/z (342, M+H)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51-11.47 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 12H).
단계 4 및 5: tert-부틸 4-(5-메틸-7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00047
스크류 마개 바이알에 들은 6-클로로-4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸 (50 mg, 0.146 mmol), 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (33.2 mg, 0.154 mmol), 및 Xphos Pd G2 (2.88 mg, 3.66 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (1 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.293 mL, 0.878 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (56.6 mg, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 배기시키고, 질소 기체로 재충전하고, 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 5%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(5-메틸-7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (10F) (60 mg, 0.121 mmol, 82% 수율), m/z (498, M+H)을 수득하였다.
단계 6 및 7:
MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(5-메틸-7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.100 mmol)를 함유하는 용액에 포름산암모늄 (100 mg, 1.586 mmol) 및 10% Pd-C (26.7 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 (~10 mL)로 헹구었다. 여과물을 물 (2 X 2 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(5-메틸-7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트, m/z (500, M+H)을 수득하였다.
tert-부틸 4-(5-메틸-7-(1,4,5-트리메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (~2 mL) 중에 재현탁시키고, 초음파처리기에서 초음파처리하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 추가의 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 1,3,4-트리메틸-5-(4-메틸-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피리딘-2(1H)-온, TFA (10) (35 mg, 0.065 mmol, 64.4% 수율), m/z (400 M+H)을 수득하였다. HPLC tR 0.65분 (분석용 HPLC 방법 E).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.08-8.04 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.92-2.89 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 8H), 2.14-2.00 (m, 2H).
표 1의 실시예를 실시예 10을 제조하는데 사용된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure pct00048
실시예 14
3-메틸-2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00049
단계 1
4'-클로로-3'-메틸-2-니트로-1,1'-비페닐
Figure pct00050
스크류 마개 바이알에 들은 1-브로모-2-니트로벤젠 (889 mg, 4.40 mmol), (4-클로로-3-메틸페닐)보론산 (750 mg, 4.40 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (81 mg, 0.110 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (15 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (4.40 mL, 13.20 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 버리고, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 40 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-50% 헥산/에틸 아세테이트로 20분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 4'-클로로-3'-메틸-2-니트로-1,1'-비페닐 (14C) (1.04 g, 4.20 mmol, 95% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03-7.99 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 2
2-클로로-3-메틸-9H-카르바졸 (14D) 및 2-클로로-1-메틸-9H-카르바졸 (14E)
Figure pct00051
1,2-디클로로벤젠 (15 mL) 중 4'-클로로-3'-메틸-2-니트로-1,1'-비페닐 (1 g, 4.04 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.383 g, 9.08 mmol)을 함유하는 용액을 질소 기체로 퍼징하고, 질소 하에 180℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 슬러리를 수득하였다. 잔류물을 이스코 (0%-20, Hex/EtOAc; 80 g 칼럼)를 통해 정제하였다. 2-클로로-3-메틸-9H-카르바졸 (14D) 및 2-클로로-1-메틸-9H-카르바졸 (14E)의 혼합물 (800 mg, m/z (215, M+H))을 단리시켰다. 1H NMR은 이성질체의 ~1/1 혼합물을 나타내었다.
단계 3:
Figure pct00052
DMF (10 mL) 중 2-클로로-3-메틸-9H-카르바졸 (450 mg, 2.086 mmol)/2-클로로-1-메틸-9H-카르바졸의 혼합물을 함유하는 용액에 DMF (5 mL) 중 NBS (390 mg, 2.191 mmol)을 함유하는 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 수성 10% LiCl (3 X 30 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 SFC 정제 기술을 사용하여 정제하여 개별 이성질체를 수득하였다. 정제용 조건: 정제용 칼럼: IC (5 X 25 cm, 5 μm); BPR 압력, 100 bar; 온도, 35℃; 유량, 350 mL/분; 이동상, CO2/ MeOH (75/25); 검출기 파장, 220 nm. 생성물, 6-브로모-2-클로로-3-메틸-9H-카르바졸 (14F)을 제2 피크 (170 mg), m/z (294, M+H)로서 수득하였다. 구조를 1H NMR을 사용하여 확인하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60-11.56 (m, 1H), 8.37 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
단계 4
tert-부틸 4-(7-클로로-6-메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00053
스크류 마개 바이알에 들은 6-브로모-2-클로로-3-메틸-9H-카르바졸 (170 mg, 0.577 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (187 mg, 0.606 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (10.56 mg, 0.014 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 3 N 수용액 (0.577 mL, 1.731 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 제거하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-30% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(7-클로로-6-메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (14H) (159 mg, 69.4% 수율), m/z (397, M+H)을 수득하였다.
단계 5a: 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00054
스크류 마개 바이알에 들은 6-브로모-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1 g, 4.72 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.317 g, 5.19 mmol), 아세트산칼륨 (1.388 g, 14.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.173 g, 0.236 mmol)를 함유하는 혼합물에 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2회) 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 5%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (14L) (0.97 g, 3.74 mmol, 79% 수율)을 수득하였으며, 이를 보론산 모노메틸 에스테르로서 이온화시켰다, m/z (177.8/179).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81-8.78 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 3H), 1.37-1.32 (m, 12H).
단계 5b: 1,3,4-트리메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00055
스크류 마개 바이알에 들은 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (275 mg, 1.273 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (372 mg, 1.464 mmol), 아세트산칼륨 (375 mg, 3.82 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (46.6 mg, 0.064 mmol)를 함유하는 혼합물에 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과하고 농축시킨 조 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, 소량의 실리카 겔 (5 g)에 흡착시키고, 12 g 이스코 실리카 겔 칼럼을 사용하는 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 시스템 상에서 Hex/EtOAc (5%-100%)로 10분 구배에 걸쳐 정제하여 1,3,4-트리메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (14N) (200 mg, 0.760 mmol, 59.7% 수율), m/z (264, M+H)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (s, 1H), 3.61-3.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (br s, 3H), 1.35-1.31 (m, 12H).
단계 5c: 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘
Figure pct00056
스크류 마개 바이알에 들은 6-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1 g, 4.39 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.225 g, 4.82 mmol), 아세트산칼륨 (1.291 g, 13.16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.160 g, 0.219 mmol)를 함유하는 혼합물에 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 2회 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 헥산/에테르 (~100 mL, 9/1) 중에 현탁시키고, 초음파처리기를 사용하여 30분 동안 초음파처리하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 고체를 추가의 헥산/에테르로 헹구고, 황색 여과물을 농축시켜 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (14P) (1 g, 3.63 mmol, 83% 수율)을 수득하였으며, 이를 LCMS에서 보론산 에스테르에 대해 이온화하였다, m/z (193).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59-8.54 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
단계 5
tert-부틸 4-(6-메틸-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00057
스크류 마개 바이알에 들은 8-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (23.50 mg, 0.091 mmol), tert-부틸 4-(7-클로로-6-메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.076 mmol), 및 Xphos Pd G2 (1.487 mg, 1.890 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (1 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 3N 수용액 (0.076 mL, 0.227 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 제거하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 5%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(6-메틸-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (14I) (28 mg, 0.057 mmol, 75% 수율), m/z (494, M+H)을 수득하였다.
단계 6
tert-부틸 4-(6-메틸-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00058
MeOH (4 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메틸-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (28 mg, 0.057 mmol)를 함유하는 용액에 포름산암모늄 (500 mg, 7.93 mmol)에 이어서 Pd(OH)2 (15 mg, 0.021 mmol)의 첨가를 첨가하였다. 반응 혼합물을 테플론 라이닝된 압력-완화 격막 캡이 장착된 40 mL 바이알에 밀봉하고, 55℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 X 5 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 X 5 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 5%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(6-메틸-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (14J) (25 mg, 0.050 mmol, 89% 수율), m/z (496, M+H)을 수득하였다.
단계 7:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(6-메틸-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.040 mmol)를 함유하는 용액에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 (2 mL) 중에 현탁시키고, 미세 분말이 수득될 때까지 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 추가의 디에틸 에테르로 헹구고, 건조시켜 3-메틸-2-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸, TFA (20 mg, 0.037 mmol, 92% 수율), m/z (396, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 0.67분 (분석용 HPLC 방법 E).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69-8.65 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.73-2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H).
실시예 15
2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸
Figure pct00059
단계 1
2-(4-브로모-2,3-디메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00060
드라이 아이스 아세톤 조에서 -78℃로 냉각시킨 THF (20 mL) 중 1-브로모-4-아이오도-2,3-디메틸벤젠 (975 mg, 3.14 mmol)을 함유하는 용액에, BuLi (1.380 mL, 3.45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.768 mL, 3.76 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 대략 -10℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 X 20 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (1 X 20 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-30% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 2-(4-브로모-2,3-디메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (15B) (620 mg, 1.993 mmol, 63.6% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
단계 2
4-브로모-5'-클로로-2,3-디메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐
Figure pct00061
스크류 마개 바이알에 들은 2-(4-브로모-2,3-디메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (600 mg, 1.929 mmol), 2-브로모-4-클로로-1-니트로벤젠 (502 mg, 2.122 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (70.6 mg, 0.096 mmol)를 함유하는 혼합물에 THF (7.5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 3 N 수용액 (0.643 mL, 1.929 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL) 및 물 (2 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 24 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-30% 헥산/에틸 아세테이트로 15분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 4-브로모-5'-클로로-2,3-디메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐 (15D) (620 mg, ~85% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 2.47-2.44 (3, 3H), 2.09 (s, 3H).
단계 3
2-브로모-6-클로로-3,4-디메틸-9H-카르바졸
Figure pct00062
1,2-디클로로벤젠 (10 mL) 중 4-브로모-5'-클로로-2,3-디메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐 (620 mg, 1.820 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1194 mg, 4.55 mmol)을 함유하는 용액을 질소 분위기 하에 170℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 재용해시키고, 소량의 실리카 겔 (10 g)에 흡착시키고, 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 시스템 상에서 40 g 이스코 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산/에틸 아세테이트 (0%-30%)로 20분 구배에 걸쳐 정제하여 2-브로모-6-클로로-3,4-디메틸-9H-카르바졸 (15E) (150 mg, 85% 순도), m/z (308, M-H)-를 수득하였다.
단계 4
6-클로로-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-9H-카르바졸
Figure pct00063
스크류 마개 바이알에 들은 조 2-브로모-6-클로로-3,4-디메틸-9H-카르바졸 (40 mg, 0.130 mmol), 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘 (37.4 mg, 0.136 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4.74 mg, 6.48 μmol)을 함유하는 혼합물에 THF (1.5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 수용액 (0.130 mL, 0.389 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 6-클로로-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-9H-카르바졸 (15F) (50 mg), m/z (377, M+H)을 수득하였다. 물질은 불순물로 오염된다. 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5
tert-부틸 4-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00064
스크류 마개 바이알에 들은 6-클로로-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-9H-카르바졸 (~50 mg, 조 물질) Xphos Pd G2 (2.55 mg, 3.24 μmol), 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (44.1 mg, 0.143 mmol)를 함유하는 반응 혼합물에 THF (1.5 mL)에 이어서 삼염기성 인산칼륨의 3N 수용액 (0.130 mL, 0.389 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 테플론 라이닝된 격막 캡을 장착하였다. 시스템을 진공 하에 (질소/진공 매니폴드 라인으로부터의 바늘을 통해) 배기시키고, 질소 기체로 재충전하였다. 절차를 3회 반복하였다. 바늘을 제거하고, 바이알을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 하부 수성 층을 피펫을 사용하여 흡인하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 0%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (15G) (31 mg, ~85% 순도), m/z (524, M+H)을 수득하였다.
단계 6
tert-부틸 4-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00065
MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.057 mmol)를 함유하는 용액에 포름산암모늄 (250 mg, 3.96 mmol)첨가하고, 이어서 Pd(OH)2 (15 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (2 X 5 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (5 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 4 g 이스코 실리카 겔 칼럼에 충전하고, 텔레다인 이스코 시스템을 사용하여 5%-100% 헥산/에틸 아세테이트로 10분 구배에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 불순한 tert-부틸 4-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (15H) (26 mg), m/z (526, M+H)을 수득하였다.
단계 7:
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.057 mmol)를 함유하는 용액을 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 HPLC 정제로 처리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 X 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 20분에 걸쳐 6-46% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸, TFA (18 mg, 0.033 mmol, 58.5% 수율), m/z (426, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 1.1분 (분석용 HPLC 방법 F).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.27-11.21 (m, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 4H).
표 2의 실시예를 실시예 15를 제조하는데 사용된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure pct00066
실시예 18
5-(6-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4-메틸-9H-카르바졸-2-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00067
MeOH (1 mL) 중 1,3,4-트리메틸-5-(4-메틸-6-(피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-2-일)피리딘-2(1H)-온, TFA (15 mg, 0.029 mmol) 및 TEA (20 μL, 0.143 mmol)을 함유하는 용액에 2,2-디메틸옥시란 (20 mg, 0.277 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물 ~2 mL 중에 현탁시키고, 미세 분말이 형성될 때까지 초음파처리기에서 20분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 추가의 물로 헹구고, 건조시켜 5-(6-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4-메틸-9H-카르바졸-2-일)-1,3,4-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (10 mg, 0.020 mmol, 69.0% 수율), m/z (472, M+H)을 수득하였다. HPLC tR 0.68분 (분석용 HPLC 방법 E).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05(s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.56-2.38 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.31-1.25 (s, 6H).
표 3의 실시예를 실시예 18을 제조하는데 사용된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 3
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 26
2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(피페리딘-3-일)-9H-카르바졸
Figure pct00070
실시예 27
2-(디메틸아미노)-1-(3-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00071
단계 1
4-클로로-2,3-디메틸페놀
Figure pct00072
실온에서 아세토니트릴 (16.7 mL) 중 2,3-디메틸페놀 (204 mg, 1.67 mmol)의 용액에 pTsOH (635 mg, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 완전한 용해 시, 이에 이어서 N-클로로숙신이미드 (223 mg, 1.67 mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 2시간 후, N-클로로숙신이미드 (32 mg, 0.240 mmol)의 또 다른 분취물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 더 교반한 다음, 물로 희석하고, 과량의 고체 Na2SO3을 첨가하여 과량의 시약을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 DCM에 녹이고, 실리카 겔 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 Hex/DCM 0-70%에 이어서 Hex/EtOAc 0-100%로 용리시키면서 정제하여 4-클로로-2,3-디메틸페놀 (220 mg, 1.41 mmol, 84% 수율)을 수득하였다. HPLC tR 0.85분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계 2
4-클로로-2,3-디메틸페닐 트리플루오로메탄 술포네이트
Figure pct00073
0℃로 냉각시킨 DCM (42.6 mL) 중 4-클로로-2,3-디메틸페놀 (1 g, 6.39 mmol), 및 Et3N (2.67 ml, 19.2 mmol)의 용액에 Tf2O (1.40 mL, 8.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 물 및 DCM의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 로딩하고, Hex/EtOAc 0-40%로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2,3-디메틸페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (1.27 g, 68.9% 수율)을 수득하였다. HPLC tR 1.07분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 3
2-(4-클로로-2,3-디메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00074
1,4-디옥산 (23.1 mL) 중 4-클로로-2,3-디메틸페닐 트리플루오로메탄 술포네이트 (1.00 g, 3.46 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.41 g, 5.54 mmol), 아세트산칼륨 (1.02 g, 10.4 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.127 g, 0.173 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 동일한 규모의 이중 반응 혼합물을 실행한 다음, 두 혼합물을 합하였다. 조 여과물을 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 연화처리하고, 여과물의 농축시 갈색 오일을 수득하기 위해 다시 여과하였다. 이 물질을 톨루엔에 녹이고, 실리카 겔 상에 로딩하고, Hex/DCM 0-50%로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-클로로-2,3-디메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.42 g, 5.32 mmol)을 수득하였다. HPLC tR 1.13분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
단계 4
5'-브로모-4-클로로-2,3-디메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐
Figure pct00075
1,4-디옥산 (15 mL) 중 4-브로모-2-아이오도-1-니트로벤젠 (753 mg, 2.30 mmol), 2-(4-클로로-2,3-디메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (612 mg, 2.30 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (133 mg, 0.115 mmol)의 용액에 2M 수성 삼염기성 인산칼륨 (3.44 mL, 6.88 mmol)을 첨가하고, 2상 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 동일한 규모의 이중 반응 혼합물을 실행한 다음, 두 반응 혼합물을 합하였다. 물질을 농축시키고, DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔에 녹이고, 실리카 겔 상에 로딩하고, Hex/DCM 0-30%로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소량의 부산물로 오염된 5'-브로모-4-클로로-2,3-디메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐 1.59 g을 수득하였다. HPLC tR 1.22분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
단계 5
6-브로모-2-클로로-3,4-디메틸-9H-카르바졸
Figure pct00076
o-디클로로벤젠 (15 mL) 중 5'-브로모-4-클로로-2,3-디메틸-2'-니트로-1,1'-비페닐 (4.60 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (3.0 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 기체로 탈기하고, 밀봉하고, 180℃로 14시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하기 위해 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 Hex/DCM 0-30%로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-2-클로로-3,4-디메틸-9H-카르바졸 (537 mg, 1.74 mmol, 38.0% 수율)을 수득하였다. HPLC tR 1.23분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
단계 6
tert-부틸 5-(7-클로로-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00077
1,4-디옥산 (2.2 mL) 중 6-브로모-2-클로로-3,4-디메틸-9H-카르바졸 (100 mg, 0.324 mmol), tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (120 mg, 0.389 mmol), 및 PdCl2(dppf) (11.9 mg, 0.016 mmol)의 용액에 수성 삼염기성 인산칼륨 (2 M, 0.49 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에 DCM 중에 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% Hex/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-(7-클로로-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (111 mg, 0.270 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 411.5 (M+H)+;
HPLC tR 1.30분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
단계 7
tert-부틸 5-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00078
1,4-디옥산 (1.8 mL) 중 tert-부틸 5-(7-클로로-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (111 mg, 0.270 mmol), 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (97 mg, 0.351 mmol), 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (10.6 mg, 0.014 mmol)의 용액에 수성 삼염기성 인산칼륨 (2 M, 0.41 mL, 0.820 mmol)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 혼합물을 밀봉하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, DCM에 녹이고, 실리카 겔 상에 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% Hex/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. 물질을 정량적으로 간주하였다 (0.270 mmol).
LCMS m/z 524.6 (M+H)+;
HPLC tR 1.16분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 7.47 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.84 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 2H), 2.92 (br s, 3H), 2.62 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 8
실시예 26
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.270 mmol) 및 트리에틸실란 (0.43 mL, 2.70 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 천천히 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이 물질의 일부 (1/7)를 MeOH 중에 용해시켜 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 X 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(피페리딘-3-일)-9H-카르바졸 (13.7 mg, 0.031 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 426.2 (M+H)+;
HPLC tR 1.27분 (분석용 HPLC 방법 D).
선택 NMR 피크: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 9
실시예 27
DMF (1 mL) 중 단계 8 (1/7, 0.0386 mmol), N,N-디메틸글리신으로부터의 이 물질 (15 mg, 0.145 mmol), 및 Et3N (0.054 ml, 0.386 mmol)의 부분에 실온에서 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (DMF 중 50%, 0.068 mL, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응물을 물, 1.5M 수성 K2HPO4, 및 DCM의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF에 녹이고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 X 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(디메틸아미노)-1-(3-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온, TFA (5.8 mg, 9.08 μmol, 23.53% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 511.4 (M+H)+;
HPLC tR 1.37분 (분석용 HPLC 방법 D).
선택 NMR 피크: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (br d, J=19.4 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 28
2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-3-일)-9H-카르바졸
Figure pct00079
2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(피페리딘-3-일)-9H-카르바졸 (1/7, 0.0386 mmol) 및 Et3N (0.027 mL, 0.193 mmol)을 DMF (1 mL) 중에서 혼합하였다. 테트라히드로-4H-피란-4-온 (22 mg, 0.220 mmol)을 혼합물 바이알에 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (64 mg, 0.302 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 1.5M 수성 K2HPO4, 및 DCM의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DMF에 녹이고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 X 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 5-47% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-3-일)-9H-카르바졸 (11.1 mg, 0.021 mmol, 54.6% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 510.4 (M+H)+;
HPLC tR 1.30분 (분석용 HPLC 방법 D). 선택 NMR 피크:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.42 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.83 (br s, 3H), 2.31 (br s, 3H).
실시예 29
6-(아제티딘-3-일)-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-9H-카르바졸
Figure pct00080
실시예 30
2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)아제티딘-3-일)-9H-카르바졸
Figure pct00081
단계 1
tert-부틸 3-(7-클로로-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00082
6-브로모-2-클로로-3,4-디메틸-9H-카르바졸 (153 mg, 0.496 mmol), tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (281 mg, 0.992 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (185 mg, 0.744 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (5.56 mg, 4.96 μmol), 및 Na2CO3 (210 mg, 1.98 mmol)을 격막으로 라이닝된 캡 및 교반용 막대가 들은 바이알에 넣었다. 다음에, 1,4-디옥산 (8.3 mL)을 첨가하고, 현탁액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 분리형 바이알에 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (5.45 mg, 0.025 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (7.98 mg, 0.030 mmol)을 첨가하고, 이를 배기시키고 질소에 이어서 1,4-디옥산 (1.7 mL)으로 재충전하였다. 이 용액을 질소 기체로 10분 동안 탈기하고, 교반하였다. 생성된 현탁액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 내용물을 질소 기체로 추가로 10분 동안 탈기하였다. 생성된 현탁액을 16시간 동안 교반하면서 34W KSH 150B 케실 블루 성장 광 (461 nm)으로 조사하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 톨루엔 중 조 물질을 로딩하고, 칼럼을 0-100% Hex/DCM에 이어서 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-(7-클로로-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (124 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 329.0 (M - (tert-부틸) + H)+;
HPLC tR 1.18분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
단계 2
tert-부틸 3-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00083
1,4-디옥산 (2.2 mL) 중 tert-부틸 3-(7-클로로-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (124 mg, 0.322 mmol), 8-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (115 mg, 0.419 mmol), 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (12.67 mg, 0.016 mmol)의 용액에 수성 삼염기성 인산칼륨 (2M, 0.48 mL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 2상 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 혼합물을 밀봉하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% Hex/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS m/z 498.6 (M+H)+;
HPLC tR 1.06분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.83 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 3
실시예 29
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.215 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 3-(7-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5,6-디메틸-9H-카르바졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트, TFA (0.215 mmol)를 수득하였다.
LCMS m/z 398.6 (M+H)+;
HPLC tR 0.64분 (분석용 HPLC 방법 TS1).
단계 4
실시예 30
단계 3으로부터의 물질의 일부 (1/6), 6-(아제티딘-3-일)-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-9H-카르바졸, TFA (0.0358 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. Et3N (0.025 mL, 0.179 mmol) 및 1-브로모-2-(메틸술포닐)에탄 (8.0 mg, 0.043 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 또 다른 분취량의 각각의 Et3N (0.075 mL, 0.537 mmol) 및 1-브로모-2-(메틸술포닐) 에탄 (24 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 더 교반한 다음, 몇 방울의 물 및 DMF로 희석하여 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 X 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3,4-디메틸-6-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)아제티딘-3-일)-9H-카르바졸 (15.7 mg, 0.031 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
LCMS m/z 504.2 (M + H)+;
HPLC tR 1.45분 (분석용 HPLC 방법 D).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.18 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
표 4의 실시예를 실시예 30을 제조하는데 사용된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
표 4
Figure pct00084
Figure pct00085
TLR7/8/9 억제 리포터 검정
인간 TLR7, TLR8 또는 TLR9 수용체를 과다발현하는 HEK-블루(Blue)TM-세포 (인비보젠(Invivogen))를 사용하여, 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 유도성 SEAP (분비 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자를 사용하여 이들 수용체의 억제제를 스크리닝하였다. 간략하게, 세포를 그라이너(Greiner) 384 웰 플레이트 내에 시딩한 다음 (TLR7의 경우 웰당 15000개 세포, TLR8의 경우 20,000개 세포 및 TLR9의 경우 25,000개 세포), 0.05 nM - 50 μM의 최종 용량 반응 농도 범위를 생성하도록 DMSO 중의 시험 화합물로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 화합물 사전-처리 후, 이어서 세포를 TLR7 리간드 (최종 농도 7.5 μM의 가르디퀴모드(gardiquimod)), TLR8 리간드 (최종 농도 15.9 μM의 R848) 또는 TLR9 리간드 (최종 농도 5 nM의 ODN2006)로 자극하여 SEAP의 생산을 유도하는 NF-κB 및 AP-1을 활성화시켰다. 37℃, 5% CO2에서 22시간 인큐베이션 후, SEAP 수준을 제조업체의 설명서에 따라, SEAP의 검출을 가능하게 하는 세포 배양 배지인 HEK-블루TM 검출 시약 (인비보젠)을 첨가하여 결정하였다. 퍼센트 억제는 공지된 억제제로 처리된 웰과 비교하여, 효능제 + DMSO 단독으로 처리된 웰에 존재하는 HEK-블루 신호의 % 감소로서 결정하였다.
표 5
TLR7/8/9 리포터 검정 데이터
Figure pct00086
Figure pct00087

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00088

    여기서:
    R1은 H, R 또는 -OR이고;
    R2는 -NHC(O)CH3, 또는 하기로부터 선택된 시클릭 기이고;
    Figure pct00089
    ;
    X는 O, -NH, 또는 -NR이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, R, 또는 -OR이고;
    각각의 R은 독립적으로 C1-3 알킬이고;
    R5는
    Figure pct00090
    이고;
    R6은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    R8은 H, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, 옥세타닐, 또는 테트라히드로피라닐이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가
    Figure pct00091
    인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 H이고;
    R2가 -NHC(O)CH3, 또는 하기로부터 선택되는 시클릭 기이고:
    Figure pct00092
    ;
    R3이 H 또는 -CH3이고;
    R4가 H 또는 -CH3이고;
    R5가
    Figure pct00093
    이고;
    R8이 수소, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2CH2S(O)2CH3, 옥세타닐, 또는 테트라히드로피라닐인
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, X가 -NR인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, R4가 C1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, R이 -CH3인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00094
    인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00095
    인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100
    .
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  14. 제13항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS) 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 것인 화합물.
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