KR20210080462A - 치환된 인돌 이량체 화합물 - Google Patents

치환된 인돌 이량체 화합물 Download PDF

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KR20210080462A
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알라릭 제이. 딕맨
브라이언 케이. 화이틀리
존 엘. 길모어
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 개시한다:
Figure pct00067

여기서 G1, G2, L, R1a, R1b, R4, R5, n, m, x, 및 y는 본원에 정의되어 있다. 또한 톨-유사 수용체 7, 또는 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 개시한다. 이들 화합물은 염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

치환된 인돌 이량체 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 24일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/749,924를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 톨(Toll)-유사 수용체 7, 8, 또는 9 (TLR7, TLR8, TLR9) 또는 그의 조합을 통한 신호전달의 억제제로서 유용한 치환된 인돌 이량체 화합물에 관한 것이다. 치환된 이량체 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 TLR 조정과 관련된 상태, 예컨대 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 TLR의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
톨/IL-1 수용체 패밀리 구성원은 염증 및 숙주 저항성의 중요한 조절제이다. 톨-유사 수용체 패밀리는 박테리아, 진균, 기생충, 및 바이러스를 포함한 감염성 유기체로부터 유래된 분자 패턴을 인식한다 (문헌 [Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)]에서 검토됨). 수용체에의 리간드 결합은 이량체화 및 톨/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 불리는 수용체 내의 보존된 세포질 모티프로의 어댑터 분자의 동원을 유도하며, TLR3을 제외하고, 모든 TLR은 어댑터 분자 MyD88을 동원한다. IL-1 수용체 패밀리는 또한 세포질 TIR 모티프를 함유하고, 리간드 결합 시 MyD88을 동원한다 (문헌 [Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)]에서 검토됨).
톨-유사 수용체 (TLR)는 일차 방어에 참여하는 진화적으로 보존된 막횡단 선천성 면역 수용체의 패밀리이다. 패턴 인식 수용체로서 TLR은 병원체 연관 분자 패턴 (PAMP)에 의해 활성화되어 외래 분자에 대해 보호하거나, 또는 위험 연관 분자 패턴 (DAMP)에 의해 활성화되어 손상된 조직으로부터 보호한다. 총 13종의 TLR 패밀리 구성원이 확인된 바 있고, 10종이 인간에서 확인되고, 이는 세포 표면 또는 엔도솜 구획에 걸쳐 있다. TLR7-9는 엔도솜에 위치하는 세트 중에 있으며, 단일-가닥 RNA에 반응하거나 (TLR7 및 TLR8) 또는 시토신-포스페이트-구아닌 (CpG) 모티프를 함유하는 비메틸화 단일-가닥 DNA에 반응한다 (TLR9).
TLR7/8/9의 활성화는 다양한 염증 반응 (시토카인 생산, B 세포 활성화 및 IgG 생산, 제I형 인터페론 반응)를 개시할 수 있다. 자가면역 장애의 경우에, TLR7/8/9의 이상 지속된 활성화는 질환 상태의 악화로 이어진다. 마우스에서의 TLR7의 과다발현은 자가면역 질환을 악화시키는 것으로 밝혀진 반면, 마우스에서의 TLR7의 녹아웃은 루푸스-경향 MRL/lpr 마우스에서 질환에 대해 보호적인 것으로 발견되었다. TLR7 및 9의 이중 녹아웃은 추가로 증진된 보호를 보여주었다.
수많은 상태가 시토카인, IFN 생산 및 B 세포 활성의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있기 때문에, TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 조정할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물을 사용하는 방법이 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있음이 바로 명백하다.
본 발명은 TLR7/8/9를 통한 신호전달의 효과적 억제제인 것으로 밝혀진 신규 부류의 치환된 인돌 이량체 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
발명의 개요
본 발명은 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9를 통한 신호전달의 억제제로서 유용하고 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제조하는 방법 및 그를 위한 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 톨-유사 수용체 7, 8, 또는 9 관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 증식성 질환을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 진행을 늦추는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서,
L은 -(CH2)q- 또는 -L1-NRxC(O)-(CH2)t-C(O)NRx-L2-이고;
L1 및 L2는 독립적으로 -(CH2)1-3-이고;
q는 10 내지 30 범위의 정수이고;
t는 2 내지 24 범위의 정수이고;
G1 및 G2는 독립적으로:
(i)
Figure pct00002
(ii)
Figure pct00003
(iii)
Figure pct00004
(iv) 하기로부터 선택되는 9-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
또는
(v) 하기로부터 선택되는 10-원 헤테로시클릭 고리:
Figure pct00009
이고;
R1a 및 R1b는 독립적으로 H, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시-플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), 또는 테트라히드로피라닐이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)1-4O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
각각의 R2b는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
R2c는 R2a 또는 R2b이고;
R2d는 R2a 또는 R2b이고; 단 R2c 및 R2d 중 하나는 R2a이고, R2c 및 R2 중 다른 하나는 R2b이고;
각각의 R4는 독립적으로 F, -OH, C1-2 알킬, 또는 -OCH3이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 =O를 형성하거나; 또는 m 또는 n이 적어도 2인 경우에, 각각이 피페리디닐 고리 내의 질소 원자에 인접한 상이한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 R4는 -CH2CH2- 가교를 형성할 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 -OCH3이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
x는 0, 1, 또는 2이고;
y는 0, 1, 또는 2이다.
한 실시양태는 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00010
이고; L, R1a, R1b, R4, R5, m, n, x, 및 y는 제1 측면 또는 제2 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00011
이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다.
한 실시양태는 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00012
이고; L, R1a, R1b, R2a, R2b, R2c, R2d, R4, R5, m, n, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R2a는 C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-4 히드록시알킬, -(CH2)1-3OCH3, C3-6 시클로알킬, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 또는 페닐이고; 각각의 R2b는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, -(CH2)0-2O(C1-2 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(시클로프로필), -C(O)O(C1-2 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CH2, 또는 -CH=CH(C3-6 시클로알킬)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R2a는 -CH3이고; 각각의 R2b는 독립적으로 H, Cl, 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
으로부터 선택되는 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00016
으로부터 선택되는 10-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00017
으로부터 선택되는, 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00018
Figure pct00019
으로부터 선택되는, 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00020
으로부터 선택되는, 2개의 질소 헤테로원자를 갖고 =O로 치환된 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00021
Figure pct00022
으로부터 선택되는, 3개의 질소 헤테로원자를 갖는 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00023
으로부터 선택되는, 3개의 질소 헤테로원자를 갖고 =O로 치환된 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00024
으로부터 선택되는, 4개의 질소 헤테로원자를 갖는 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00025
으로부터 선택되는, 4개의 질소 헤테로원자를 갖고 =O로 치환된 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00026
으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 산소 헤테로원자를 갖고 =O로 임의로 치환된 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00027
으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 산소 헤테로원자를 갖고 =O로 임의로 치환된 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00028
으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 갖는 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00029
으로부터 선택되는, 2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 산소 헤테로원자를 갖고 =O로 치환된 9-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
Figure pct00030
으로부터 선택되는, 1개의 질소 헤테로원자를 갖는 10-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00031
으로부터 선택되는, 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 10-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 G1 및 G2는 독립적으로
Figure pct00032
으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 산소 헤테로원자를 갖고 =O로 임의로 치환된 10-원 헤테로시클릭 고리이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는
각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
(i)
Figure pct00033
;
(ii)
Figure pct00034
;
(iii)
Figure pct00035
; 또는
(iv)
Figure pct00036
이고; L, R1a, R1b, R2a, R2b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R1a 및 R1b는 독립적으로 -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고; 각각의 R2는 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3이고; 각각의 R2a는 -CH3이고; 각각의 R2b는 독립적으로 H, Cl, 또는 -CH3이고; 각각의 R4는 독립적으로 F, -CH3, 또는 -OCH3이고; 각각의 R5는 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 G1 및 G2는 각각
Figure pct00037
이고; L, R1a, R1b, R2, R4, R5, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 각각의 R2는 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 각각의 R2는 -OCH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 G1 및 G2는 각각
Figure pct00038
이고; L, R1a, R1b, R4, R5, m, n, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R1a 및 R1b는 독립적으로 H, Cl, -CN, C1-4 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R1a 및 R1b는 독립적으로 -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 L은 -(CH2)q- 또는 -L1-NRxC(O)-(CH2)t-C(O)NRx-L2-이고; q는 8 내지 26 범위의 정수이고; t는 2 내지 16 범위의 정수이고; G1, G2, L1, L2, R1a, R1b, R1b, R2a, R2b, R2c, R2d, R4, R5, Rx, m, n, x, p, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 q는 10 내지 24 범위의 정수이고; t는 2 내지 16 범위의 정수인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 q는 16 내지 20 범위의 정수이고; t는 2 내지 12 범위의 정수인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에는 q는 16, 17, 또는 18이고; t는 2 내지 12 범위의 정수인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 L은 -(CH2)q-이고; q는 8 내지 26 범위의 정수이고; G1, G2, R1a, R1b, R1b, R2a, R2b, R2c, R2d, R4, R5, m, n, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 q는 10 내지 24 범위의 정수인 화합물이 포함된다. 또한 q는 16 내지 20 범위의 정수인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에는 q는 16, 17, 또는 18인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 L은 -L1-NRxC(O)-(CH2)t-C(O)NRx-L2-이고; t는 2 내지 16 범위의 정수이고; G1, G2, L1, L2, R1a, R1b, R2a, R2b, R2c, R2d, R4, R5, Rx, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 t는 2 내지 16 범위의 정수인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 t는 2 내지 12 범위의 정수인 화합물이 포함된다. 추가적으로, 이러한 실시양태에는 t는 2 내지 12 범위의 정수이고; L1 및 L2는 각각 -(CH2)2-인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1a 및 R1b는 독립적으로 H, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시-플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), 또는 테트라히드로피라닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C1-3 플루오로알콕시, C2-4 알콕시알콕시, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRx(CH2-시클로프로필), C3-6 시클로알킬, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고; 각각의 R4는 독립적으로 F, -OH, C1-2 알킬, 또는 -OCH3이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 =O를 형성하고; 각각의 R5는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-2 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 -OCH3이고; G1, G2, L, R2a, R2b, R2c, R2d, Rx, Ry, m, n, p, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 m은 0, 1, 또는 2이고; n은 0, 1, 또는 2이고; p는 0, 1, 또는 2이고; x는 0, 또는 1이고; y는 0, 또는 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1a 및 R1b는 독립적으로 H, Cl, -CN, C1-4 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬이고; 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -O(C1-4 알킬), C1-2 플루오로알콕시, -(CH2)1-4O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRx(CH2-시클로프로필), C3-6 시클로알킬, 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고; R5는 F, Cl, -CN, C1-2 알킬, 또는 -OCH3이고; m은 0이고; n은 0이고; G1, G2, L, R2b, R2c, R2d, R4, Rx, Ry, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다.
한 실시양태는 m은 0, 1, 또는 2이고; n은 0, 1, 또는 2이고; G1, G2, L, R1b, R2a, R2b, R2c, R2d, R4, R5, Rx, Ry, x, 및 y는 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다.
한 실시양태는 G1 및 G2는 각각
Figure pct00039
이고; R1a 및 R1b는 각각 -CH(CH3)2이고; 각각의 R2는 -OCH3이고; L은 -(CH2)18- 또는 -L1-NRxC(O)-(CH2)t-C(O)NRx-L2-이고; L1 및 L2는 각각 -(CH2)2-이고; t는 2 내지 12 범위의 정수이고; m은 0이고; n은 0이고; 각각의 p는 1이고; x는 0이고; y는 0인 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 G1 및 G2는 각각
Figure pct00040
인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는
N1,N13-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)트리데칸디아미드 (1);
N1,N14-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)테트라데칸디아미드 (2);
N1,N12-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)도데칸디아미드 (3);
N1,N11-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)운데칸디아미드 (4);
N1,N9-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)노난디아미드 (5);
N1,N8-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)옥탄디아미드 (6);
N1,N10-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)데칸디아미드 (7);
N1,N7-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)헵탄디아미드 (8);
N1,N6-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)아디프아미드 (9);
N1,N12-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)도데칸디아미드 (10);
N1,N4-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)숙신아미드 (11); 또는
1,18-비스(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일) 피페리딘-1-일)옥타데칸 (12)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합하여, 추가의 실시양태를 기재하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.
정의
본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유로 인해, 상기에 기재되고 하기에 별개의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특색들은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 인해, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색들은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시적이도록 의도된 것이며 제한적이도록 의도된 것은 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물"은 적어도 1종의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 1종의 화합물, 및 화학식 (I)의 2종 이상의 화합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의는 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 본 명세서 전반에 걸쳐 이들이 사용된 바와 같은 (달리 구체적 경우에 제한되지 않는 한) 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure pct00041
는, 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br, 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 이러한 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3, 및 C4 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시아노알킬"은 1개 이상의 시아노 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "시아노알킬"은 -CH2CN, -CH2CH2CN, 및 C1-4 시아노알킬을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아민 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "아미노알킬"은 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, 및 C1-4 아미노알킬을 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시알킬"은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 C1-4 히드록시알킬을 포함한다.
용어 "히드록시-플루오로알킬"은 1개 이상의 히드록실 기 및 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 알킬 기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, "히드록시-플루오로알킬"은 -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CH3)2OH, 및 C1-4 히드록시-플루오로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 고리 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 분자로부터 유도된 기를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타내어진 경우, 이러한 아래첨자는 특정한 시클로알킬 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기, 예를 들어 메톡시 기 (-OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 모 분자 모이어티에 부착되는 알킬 기에 산소 원자를 통해 부착된 알콕시 기, 예를 들어 메톡시메틸 기 (-CH2OCH3)를 지칭한다. 예를 들어, "C2-4 알콕시알킬"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬 기, 예컨대 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 및 -CH2CH2OCH2CH3을 지칭한다
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조가 화학식 (I)의 화합물을 무정형 고체로서 제공하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에 1종 이상의 용매 분자와 화학식 (I)의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) [The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996)];
b) [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)];
c) [A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991)]; 및
d) [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003)].
전구약물의 제조가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999); Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, (2018)]에 기재되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하도록 의도된다.
"치료 유효량"은 TLR7/8/9에 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 상태, 예컨대 SLE, IBD, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 및 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하기에 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하며, 이는 (a) 포유동물에서, 특히 상기 포유동물이 질환-상태에 취약하지만 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우, 질환-상태의 발생을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 또한 포함한다.
유용성
인간 면역계는 감염, 질환 또는 사망을 유발할 수 있는 미생물, 바이러스 및 기생충으로부터 신체를 방어하기 위해 진화해 왔다. 복잡한 조절 메카니즘은 면역계의 다양한 세포 성분이 개체에 대한 영구적 또는 중요한 손상을 유발하지 않으면서 외래 물질 또는 유기체를 표적화하는 것을 보장한다. 개시 사건은 현재 잘 이해되지는 않지만, 자가면역 질환 상태에서 면역계는 앓는 개체에서 표적 기관에 대해 그의 염증 반응을 지시한다. 상이한 자가면역 질환은 전형적으로 이환된 우세 또는 초기 표적 기관 또는 조직; 예컨대 류마티스 관절염의 경우에 관절, 하시모토 갑상선염의 경우에 갑상선, 다발성 경화증의 경우에 중추 신경계, 제I형 당뇨병의 경우에 췌장, 및 염증성 장 질환의 경우에 장에 의해 특징화된다.
본 발명의 화합물은 톨-유사 수용체 7, 또는 8, 또는 9 (TLR7, TLR8, TLR9) 또는 그의 조합을 통한 신호전달을 억제한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 중 1종 이상을 통한 신호전달의 억제와 연관된 상태를 치료하는 데 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 시토카인 수준이 세포내 신호전달의 결과로서 조정되는 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 수용체 연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 이는 (a) 포유동물에서, 특히 상기 포유동물이 질환 상태에 취약하지만 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우, 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전한 또는 부분적 감소를 달성하고/거나 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하거나, 호전시키거나, 감소시키거나, 또는 치유하는 것을 포함한다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 패밀리 수용체 연관 질환, 비제한적으로, 염증성 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스, 건선; 자가-염증성 질환, 예컨대 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 가족성 지중해열 (FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사 질환, 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종과 같은 혈관신생 장애; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 각각을 치료하는 데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대해 속발성인 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태, 및 심상성 천포창을 포함한다. 이러한 실시양태에는, 상태가 루푸스 신염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 포함하는 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것인 치료 방법이 포함된다. 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함한 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것인 치료 방법이 또한 포함된다. 또 다른 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 피부 미만성 대 B 세포 림프종 및 원발성 CNS 림프종을 포함한 암을 치료하는 데 유용하다.
또한, 본 발명의 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 억제제는 유도성 염증유발 단백질, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2) (또한 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭됨), IL1, IL-6, IL-18, 케모카인의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 TLR7/8/9 연관 상태는 부종, 무통각, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스 감염, 예컨대, 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스; 또는 레트로바이러스 감염, 예컨대 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 및 개 면역결핍 바이러스를 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 억제하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9 연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로, 또는 서로 조합하고/거나 이러한 상태를 치료하는 데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 억제하고/거나 TLR7, TLR8, 또는 TLR9와 연관된 질환을 치료하는 데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항-말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 투여와 동시에, 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 IL-1 패밀리 수용체 매개 질환을 포함하는 TLR7/8/9 수용체-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제의 동물, 특히, 포유동물로의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요에 따라 또는 전달될 화학식 (I) 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한 본 발명 내에는, 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨) 및, 원하는 경우에, 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 부류가 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 또는 비경구로 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛이 우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 코팅되지 않거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛이 우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는 또한 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 1종의 부형제를 함유할 수 있다.
그의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 또한 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이중 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해 임의의 무자극 고정 오일은 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서의 용도를 확인한다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 유성 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 배합하고; 3) 배합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예를 들어 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 통상적인 약학 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 정례적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 표시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택되는 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물 (여기서 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함함); 및 (c) 제약 조성물이 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있음 (이전에 정의된 바와 같음)이 기재되어 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있음 (이전에 정의된 바와 같음)을 언급한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기 내부에 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는 데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는 데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 한 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나, 또는 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 공정 반응식에 대해 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 기술자에게 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)]이다.
실시예
화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하려는 의도가 아니라, 화학식 (I)의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하는 것을 의도한다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
anhyd. 무수
aq. 수성
Bn 벤질
Bu 부틸
Boc tert-부톡시카르보닐
CV 칼럼 부피
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et 에틸
EtOH 에탄올
H 또는 H2 수소
h, hr 또는 hrs 시간
HCTU O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
hex 헥산
i 이소
IPA 이소프로필 알콜
HOAc 아세트산
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
M 몰
mM 밀리몰
Me 메틸
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min. 분
mins 분
M+1 (M+H)+
MS 질량 분광측정법
n 또는 N 노르말
NBS n-브로모숙신이미드
nm 나노미터
nM 나노몰
NMP N-메틸피롤리딘
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf)2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
Pr 프로필
PSI 제곱 인치당 파운드
PyBOP 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Ret Time 체류 시간
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
분석용 및 정제용 HPLC 조건:
QC-ACN-AA-XB: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
QC-ACN-TFA-XB: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
(TS): 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm), 1.7 μm; 용매 A = 100% 물, 0.05% TFA 포함; 용매 B = 100% 아세토니트릴, 0.05% TFA 포함; 구배 = 1분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.5분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 254 nm에서 UV.
실시예 1
N1,N13-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)트리데칸디아미드
Figure pct00042
중간체 1A: 2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-아민
Figure pct00043
20 ml 섬광 바이알에 tert-부틸 4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.408 mmol), DCM (3 mL), 및 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS은 Boc 탈보호가 완료되었음을 나타내었다. 바이알을 N2의 스트림 하에 농축시키고, 고체가 형성되는 시점에 에테르로 수회 연화처리하였다. 생성물을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, DIEA (0.214 mL, 1.225 mmol)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (195 mg, 1.225 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (260 mg, 1.225 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (DCM/MeOH 0-15%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 즉시 TFA/DCM으로 30분 동안 처리하였다. LCMS는 Boc 기의 제거를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일) 피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (72 mg, 0.166 mmol, 40.7% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.6분 [TS]. MS (E+) m/z: 433.3 (M+H).
실시예 1:
DMF (2 mL) 중 트리데칸디오산 (6.78 mg, 0.028 mmol) 및 DIEA (0.015 mL, 0.083 mmol)의 혼합물에 HATU (21.10 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (24 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 N1,N13-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)트리데칸디아미드 (12.4 mg, 0.011 mmol, 40.8% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 0.77분 [TS]. MS (E+) m/z: 1073.8 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 2H), 8.61-8.55 (m, 2H), 8.53-8.49 (m, 2H), 8.22-8.12 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.04 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.11-4.04 (m, 6H), 3.66 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 3.23-3.09 (m, 6H), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 9H), 2.21-1.90 (m, 12H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 12H), 1.34-1.17 (m, 15H).
하기 실시예를 상기 실시예에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00044
표 1
Figure pct00045
실시예 12
1,18-비스(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일) 피페리딘-1-일)옥타데칸
Figure pct00046
DMF (2 mL) 중 6-(3-이소프로필-5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (21.73 mg, 0.056 mmol) 및 탄산칼륨 (15.42 mg, 0.112 mmol)의 혼합물에 1,18-디브로모옥타데칸 (11.5 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 1,18-비스(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)옥타데칸 (8 mg, 7.62 μmol, 27.3% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 2.65분 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 1030.07 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.04 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 6H), 3.32 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 2H), 3.06 (br d, J=7.0 Hz, 6H), 2.92 (br s, 2H), 2.52-2.49 (m, 6H), 2.14-1.88 (m, 7H), 1.68 (br s, 4H), 1.45 (br d, J=7.0 Hz, 11H), 1.38-1.17 (m, 30H).
비교 화합물 C1
1,18-비스(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)옥타데칸-1,18-디온
Figure pct00047
DMF (2 mL) 중 옥타데칸디오산 (8.88 mg, 0.028 mmol) 및 DIEA (0.015 mL, 0.085 mmol)의 혼합물에 HATU (21.48 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 6-(3-이소프로필-5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (22 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 1,18-비스(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)옥타데칸-1,18-디온 (10.6 mg, 10.02 μmol, 35.5% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 3.02분 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 1057.94 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.59 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 6H), 3.12 (br t, J=11.9 Hz, 2H), 2.85 (br t, J=12.2 Hz, 2H), 2.61 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.46-2.18 (m, 5H), 1.85 (br t, J=15.3 Hz, 4H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 6H), 1.46 (br d, J=7.0 Hz, 12H), 1.36-1.20 (m, 27H).
하기 화합물을 상기 화합물에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00048
표 2
Figure pct00049
비교 화합물 C4
2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일) 피페리딘-1-일)에탄-1-아민
Figure pct00050
비교 화합물 C4의 제조는 중간체 1A에 기재되어 있다.
비교 화합물 C5
N-(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일) 피페리딘-1-일)에틸)아세트아미드
Figure pct00051
DCM (1 mL) 중 2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에탄-1-아민, 2 TFA (20 mg, 0.030 mmol) 및 TEA (0.013 mL, 0.091 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물 (2.86 μL, 0.030 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)아세트아미드 (12.6 mg, 0.026 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
LCMS 체류 시간 1.16분 [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 475.1 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.03 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.14 (br t, J=8.2 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.87-1.69 (m, 6H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 6H).
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인할 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
TLR7/8/9 억제 리포터 검정
인간 TLR7, TLR8 또는 TLR9 수용체를 과다발현하는 HEK-블루(Blue)TM-세포 (인비보젠(Invivogen))를 사용하여, 5개의 NF-κB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-β 최소 프로모터의 제어 하에 유도성 SEAP (분비 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 유전자를 사용하여 이들 수용체의 억제제를 스크리닝하였다. 간략하게, 세포를 그라이너(Greiner) 384 웰 플레이트 내에 시딩한 다음 (TLR7의 경우 웰당 15000개 세포, TLR8의 경우 20,000개 세포 및 TLR9의 경우 25,000개 세포), 0.05 nM 내지 50 μM의 최종 용량 반응 농도 범위를 생성하도록 DMSO 중의 시험 화합물로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 화합물 사전-처리 후, 이어서 세포를 TLR7 리간드 (최종 농도 7.5 μM의 가르디퀴모드(gardiquimod)), TLR8 리간드 (최종 농도 15.9 μM의 R848) 또는 TLR9 리간드 (최종 농도 5 nM의 ODN2006)로 자극하여 SEAP의 생산을 유도하는 NF-κB 및 AP-1을 활성화시켰다. 37℃, 5% CO2에서 22시간 인큐베이션 후, SEAP 수준을 제조업체의 설명서에 따라, SEAP의 검출을 가능하게 하는 세포 배양 배지인 HEK-블루TM 검출 시약 (인비보젠)을 첨가하여 결정하였다. 퍼센트 억제는 공지된 억제제로 처리된 웰과 비교하여, 효능제 + DMSO 단독으로 처리된 웰에 존재하는 HEK-블루 신호의 % 감소로서 결정하였다.
표 2
TLR7/8/9 리포터 검정 데이터
Figure pct00052

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥시드, 또는 염:
    Figure pct00053

    여기서,
    L은 -(CH2)q- 또는 -L1-NRxC(O)-(CH2)t-C(O)NRx-L2-이고;
    L1 및 L2는 독립적으로 -(CH2)1-3-이고;
    q는 10 내지 30 범위의 정수이고;
    t는 2 내지 24 범위의 정수이고;
    G1 및 G2는 독립적으로:
    (i)
    Figure pct00054

    (ii)
    Figure pct00055

    (iii)
    Figure pct00056

    (iv) 하기로부터 선택되는 9-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060
    또는
    (v) 하기로부터 선택되는 10-원 헤테로시클릭 고리:
    Figure pct00061

    이고;
    R1a 및 R1b는 독립적으로 H, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 히드록시-플루오로알킬, C3-6 시클로알킬, -CH2(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), 또는 테트라히드로피라닐이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -NO2, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -O(CH2)1-2OH, -(CH2)0-4O(C1-4 알킬), C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)1-4O(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2OC(O)(C1-3 알킬), -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(C1-3 알킬), -(CH2)0-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-5 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-6 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -NRyRy, -NRy(C1-3 플루오로알킬), -NRy(C1-4 히드록시알킬), -NRxCH2(페닐), -NRxS(O)2(C3-6 시클로알킬), -NRxC(O)(C1-3 알킬), -NRxCH2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2S(O)2(C1-3 알킬), -(CH2)0-2(C3-6 시클로알킬), -(CH2)0-2(페닐), 모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디메틸 피라졸릴, 메틸피페리디닐, 메틸피페라지닐, 아미노-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 -C(O)(티아졸릴)이고;
    R2a는 C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, -(CH2)0-4O(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(C3-6 시클로알킬), -CH2(페닐), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 페닐이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 H, 할로, -CN, -NRxRx, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 플루오로알콕시, -(CH2)0-2O(C1-3 알킬), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(C3-6 시클로알킬), -C(O)O(C1-3 알킬), -C(O)NRx(C1-3 알킬), -CRx=CRxRx, 또는 -CRx=CH(C3-6 시클로알킬)이고;
    R2c는 R2a 또는 R2b이고;
    R2d는 R2a 또는 R2b이고; 단 R2c 및 R2d 중 하나는 R2a이고, R2c 및 R2 중 다른 하나는 R2b이고;
    각각의 R4는 독립적으로 F, -OH, C1-2 알킬, 또는 -OCH3이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 =O를 형성하거나; 또는 m 또는 n이 적어도 2인 경우에, 각각이 피페리디닐 고리 내의 질소 원자에 인접한 상이한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 R4는 -CH2CH2- 가교를 형성할 수 있고;
    각각의 R5는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-3 알킬, C1-2 플루오로알킬, 또는 -OCH3이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    x는 0, 1, 또는 2이고;
    y는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 G1 및 G2는 독립적으로:
    (i)
    Figure pct00062

    (ii)
    Figure pct00063

    (iii)
    Figure pct00064
    또는
    (iv)
    Figure pct00065

    인 화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    q는 12 내지 24 범위의 정수이고;
    t는 2 내지 20 범위의 정수인
    화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 및 R1b는 독립적으로 H, Cl, -CN, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 히드록시알킬, 또는 -C(O)O(C1-2 알킬)이고;
    각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, -OH, C1-4 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-2 시아노알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C1-4 알콕시, -NRyRy, -C(O)NRyRy, -C(O)NRx(C1-4 히드록시알킬), -C(O)NRx(C2-4 알콕시알킬), -C(O)NRx(C3-6 시클로알킬), -S(O)2(C1-3 알킬), C3-6 시클로알킬, 모르폴리닐, 페닐, 또는 디메틸 피라졸릴이고;
    각각의 R4는 독립적으로 F, -CH3, 또는 -OCH3이고;
    각각의 R5는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-2 알킬, 또는 -OCH3이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    x는 0, 또는 1이고;
    y는 0, 또는 1인
    화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 및 R1b는 독립적으로 -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -CH3 또는 -OCH3이고;
    각각의 R2a는 -CH3이고;
    각각의 R2b는 독립적으로 H, Cl, 또는 -CH3이고;
    각각의 R4는 독립적으로 F, -CH3, 또는 -OCH3이고;
    각각의 R5는 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, -CF3, 또는 -OCH3인
    화합물, 또는 N-옥시드 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    G1 및 G2는 각각
    Figure pct00066
    이고;
    R1a 및 R1b는 각각 -CH(CH3)2이고;
    각각의 R2는 -OCH3이고;
    L은 -(CH2)18- 또는 -L1-NRxC(O)-(CH2)t-C(O)NRx-L2-이고;
    L1 및 L2는 각각 -(CH2)2-이고;
    t는 2 내지 12 범위의 정수이고;
    m은 0이고;
    n은 0이고;
    각각의 p는 1이고;
    x는 0이고;
    y는 0인
    화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    N1,N13-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)트리데칸디아미드 (1);
    N1,N14-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)테트라데칸디아미드 (2);
    N1,N12-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)도데칸디아미드 (3);
    N1,N11-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)운데칸디아미드 (4);
    N1,N9-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)노난디아미드 (5);
    N1,N8-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)옥탄디아미드 (6);
    N1,N10-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)데칸디아미드 (7);
    N1,N7-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)헵탄디아미드 (8);
    N1,N6-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)아디프아미드 (9);
    N1,N12-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)도데칸디아미드 (10);
    N1,N4-비스(2-(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)에틸)숙신아미드 (11); 또는
    1,18-비스(4-(3-이소프로필-2-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-인돌-5-일) 피페리딘-1-일)옥타데칸 (12)인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 만성 염증성 질환이 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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