ES2963696T3 - Compuestos diméricos de indol sustituidos - Google Patents

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Alaric J Dyckman
Brian K Whiteley
John L Gilmore
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Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I) N-óxidos de Fórmula (I), o sales de los mismos, en los que G1, G2, L, R1a, R1b, R4, R5, n, m, xey se definen en el presente documento. También se describen métodos para usar dichos compuestos como inhibidores de la señalización a través del receptor tipo Toll 7, 8, 9, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos diméricos de indol sustituidos
La presente invención se refiere en general a compuestos diméricos de indol sustituidos útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos diméricos de indol sustituidos, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a usos de los mismos.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación del TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos, que incluyen bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T.et al.,Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras a un motivo citoplásmico conservado en el receptor denominado dominio receptor de Toll/IL-1 (TIR), con la excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo TIR citoplásmico y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E.et al.,Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores de tipo Toll (los TLR) son una familia de receptores transmembranarios de la inmunidad innata, conservados evolutivamente, que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, se activan por patrones moleculares asociados a patógenos (los PAMP), o a partir de tejido dañado, se activan por patrones moleculares asociados al peligro (los DAMP). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en el ser humano, que se extienden en la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7-9 se encuentran entre el grupo que se localiza de forma endosómica y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosinafosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación del TLR7/8/9 puede iniciar una diversidad de respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de linfocitos B y producción de IgG, respuesta de interferón de tipo I). En el caso de trastornos autoinmunitarios, la activación anómala mantenida del TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la genosupresión del TLR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. La doble genosupresión de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citocinas, la producción de IFN y la actividad de los linfocitos B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular a TLR7 y/o TLR8, y/o TLR9, y los métodos de uso de estos compuestos, podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
Los documentos WO 2018/026620; US 2018/000790 y WO 2018/049089, respectivamente, divulgan compuestos de indol sustituidos con dimetoxifenilo; compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo-[1,5-a]-piridinilo y compuestos de indol sustituidos con piridilo tales como inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos diméricos de indol sustituidos que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la señalización a través del TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan como útiles como productos farmacéuticos con valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad convenientes que son importantes para que puedan emplearse como fármacos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias en un hospedador que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales y solvatos del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor de tipo Tol 7, 8, o 9, en un mamífero que lo necesite.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos, para su uso en terapia.
El compuesto de fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en una diversidad de áreas terapéuticas, tales como una enfermedad alérgica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):
N-óxido o una sal del mismo, en donde:
L es -L<1>-NRxC(O)-(CH<2>)t-C(O)NRx-L<2>-;
L<1>y L<2>son independientemente -(CH<2>)<1>-<3>-;
t es un número entero en el intervalo de 2 a 24;
cada uno de G<1>y G<2>es
R<1a>y R<1b>son independientemente H, Cl, -CN, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C<1-3>, hidroxi-fluoroalquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, -CH<2>(cicloalquilo C<3-6>), -C(O)O(alquilo C<1-3>) o tetrahidropiranilo;
cada R<2>es independientemente halo, -CN, -OH, -NO<2>, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C<1-2>, cianoalquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1-3>, aminoalquilo C<1-3>, -O(CH<2>)<1-2>OH, -(CH<2>)<0-4>O(alquilo C<1-4>), fluoroalcoxi C<1-3>, -(CH<2>)<1-4>O(alquilo C<1-3>), -O(CH<2>)<1-2>OC(O)(alquilo C<1-3>), -O(CH<2>)<1-2>NR<x>R<x>, -C(O)O(alquilo C<1-3>), -(CH<2>)<0-2>C(O)NR<y>R<y>, -C(O)NR<x>(hidroxialquilo C<1-5>), -C(O)NR<x>(alcoxialquilo C<2-6>), -C(O)NR<x>(cicloalquilo C<3-6>), -NR<y>R<y>, -NR<y>(fluoroalquilo C<1-3>), -NR<y>(hidroxialquilo C<1-4>), -NR<x>CH<2>(fenilo), -NR<x>S(O)<2>(cicloalquilo C<3-6>), -NR<x>C(O)(alquilo C<1-3>), -NR<x>CH<2>(cicloalquilo C<3-6>), -(CH<2>)<0-2>S(O)<2>(alquilo C<1-3>), -(CH<2>)<0-2>(cicloalquilo C<3-6>), -(CH<2>)<0-2>(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetilpirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
R<2a>es alquilo C<1-6>, fluoroalquilo C<1-3>, hidroxialquilo C<1-6>, aminoalquilo C<1-3>, -(CH<2>)<0-4>O(alquilo C<1-3>), cicloalquilo C<3-6>, -(CH<2>)<1-3>C(O)NR<x>R<x>, -CH<2>(cicloalquilo C<3-6>), -CH<2>(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; cada R<2b>es independientemente H, halo, -CN, -NR<x>R<x>, alquilo C<1-6>, fluoroalquilo C<1-3>, hidroxialquilo C<1-3>, fluoroalcoxi C<1-3>, -(CH<2>)<0-2>O(alquilo C<1-3>), -(C<h>2)0-3C(O)NR<x>R<x>, -(CH<2>)<1-3>(cicloalquilo C<3-6>), -C(O)O(alquilo C<1-3>), -C(O)NR<x>(alquilo C<1-3>), -CR<x>=CR<x>R<x>o -CR<x>=CH(cicloalquilo C<3-6>);
R<2c>es R<2a>o R<2b>;
R<2d>es R<2a>o R<2b>; con la condición de que uno de R<2c>y R<2d>es R<2a>y el otro de R<2c>y R<2>es R<2b>;
cada R<4>es independientemente F, -OH, alquilo C<1>-<2>u -OCH<3>; o dos R<4>unidos al mismo átomo de carbono forman =O; o en donde cuando m o n es al menos 2, dos R<4>, cada uno unido a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de nitrógeno en un anillo piperidinilo, pueden formar un puente -CH<2>CH<2>-;
cada R<5>es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C<1-3>, fluoroalquilo C<1-2>u -OCH<3>;
cada R<x>es independientemente H o -CH<3>;
cada R<y>es independientemente H o alquilo C<1-6>;
m es cero, 1,2, 3 o 4;
n es cero, 1, 2, 3 o 4;
cada p es independientemente cero, 1, 2, 3 o 4;
x es cero, 1 o 2; e
y es cero, 1 o 2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde cada uno de G<1>y G<2>es
y L, R-<ia>, R-<ib>, R<2>, R<4>, R<5>, m, n, p, x e y se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R<2>es independientemente -CH<3>o -OCH<3>. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R<2>es -OCH<3>.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en donde cada uno de G<1>y G<2>es
y L, R<í a>, R<ib>, R<4>, R<5>, m, n, x e y se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R<ía>y R<ib>son independientemente H, Cl, -C<n>, alquilo C<1-4>o fluoroalquilo C<1-2>. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R<1a>y R<1b>son independientemente -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde: L es -L<1>-NR<x>C(O)-(CH<2>)t-C(O)NR<x>-L<2>-; t es un número entero en el intervalo de 2 a 16; y G<1>, G<2>, L<1>, L<2>, R<1a>, R<1b>, R<1b>, R<2a>, R<4>, R<5>, R<x>, m, n, x, p e y se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que t es un número entero en el intervalo de 2 a 16. También se incluyen en esta realización compuestos en los que t es un número entero en el intervalo de 2 a 12. Además, se incluyen en esta realización compuestos en los que t es un número entero en el intervalo de 2 a 12.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde: L es -L<1>-NR<x>C(O)-(CH<2>)t-C(O)NR<x>-L<2>-; t es un número entero en el intervalo de 2 a 16; y G<1>, G<2>, L<1>, L<2>, R<1a>, R<1b>, R<2a>, R<2b>, R<5>, R<x>, m, n, p, x e y se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que t es un número entero en el intervalo de 2 a 16. También se incluyen en esta realización compuestos en los que t es un número entero en el intervalo de 2 a 12. Además, se incluyen en esta realización compuestos en los que t es un número entero en el intervalo de 2 a 12; y cada uno de L<1>y L<2>es -(CH<2>)<2>-.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde: R<1a>y R<1b>son independientemente H, Cl, -CN, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C<1-3>, hidroxi-fluoroalquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, -CH<2>(cicloalquilo C<3-6>), -C(O)O(alquilo C<1-3>) o tetrahidropiranilo; cada R<2>es independientemente halo, -CN, -OH, -NO<2>, alquilo C<1-3>, fluoroalquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1-3>, aminoalquilo C<1.3>, -(CH<2>)<o-4>O(alquilo C<1-3>), fluoroalcoxi C<1.3>, alcoxialcoxi C<2-4>, -O(CH<2>)<1-2>NR<x>R<x>, -C(O)O(alquilo C<1.3>), -C(O)NR<y>R<y>, -NR<y>R<y>, -NR<x>C(O)(alquilo C<1.3>), -NR<x>(CH<2>-ciclopropilo), cicloalquilo C<3-6>, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo); cada R<4>es independientemente F, -OH, alquilo C<1>-<2>u -OCH<3>; o dos R<4>unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R<5>es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C<1-2>, fluoroalquilo C<1.2>u -OCH<3>; y G<1>, G<2>, L,
R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2d>, R<x>, R<y>, m, n, p, x e y se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; x es cero o 1; e y es cero o 1.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde: R<1a>y R<1b>son independientemente H, Cl, -CN, alquilo C<1-4>o fluoroalquilo C<1-2>; cada R<2>es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C<1-3>, fluoroalquilo C<1-2>, cianoalquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1.3>, aminoalquilo C<1.3>, -O(CH<2>)<1-2>OH, -O(alquilo C<1.4>), fluoroalcoxi C<1.2>, -(CH<2>)<1-4>O(alquilo C<1-3>), -O(CH<2>)<1-2>OC(O)(alquilo C<1.3>), -O(CH<2>)<1-2>NR<x>R<x>, -C(O)O(alquilo C<1.3>), -C(O)NR<y>R<y>, -NR<y>R<y>, -NR<y>(fluoroalquilo C<1-3>), -NR<y>(hidroxialquilo C<1.4>), -NR<x>CH<2>(fenilo), -NR<x>S(o)<2>(cicloalquilo C<3-6>), -NR<x>C(O)(alquilo C<1.3>), -NR<x>(CH<2>-ciclopropilo), cicloalquilo C<3-6>, morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo); R<5>es F, Cl, -CN, alquilo C<1>-<2>u -OCH<3>; m
es cero; n es cero; y G<1>, G<2>, L, R<2b>, R<2c>, R<2d>, R<4>, R<x>, R<y>, x e y se definen en el primer aspe
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo, en donde m es cero, 1 o 2;
n es cero, 1 o 2; y G<1>, G<2>, L, R<1b>, R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2d>, R<4>, R<5>, R<x>, R<y>, x e y se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo en donde: cada uno de G<1>
y G<2>es
cada uno de R<ía>y R<ib>es -CH(CH<3>)<2>; cada R<2>es -OCH<3>; L es -(CH<2>)<i8>- o -L<i>-NR<x>C(O)-(CH<2>)<t>-C(O)NR<x>-L<2>-; cada uno de L<i>y L<2>es -(CH<2>)<2>-; t es un número entero en el intervalo de 2 a 12; m es cero; n es cero; cada p es 1; x es cero; e y es cero. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada uno de G<1>y G<2>es
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es:
N1,N13-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4|triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)tridecanodiamida (1);
N1,N14-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)tetradecanodiamida (2);
N1,N12-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)dodecanodiamida (3);
N1,N11-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)undecanodiamida (4);
N1,N9-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)nonanodiamida (5);
N1,N8-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)octanodiamida (6);
N1,N10-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)decanodiamida (7);
N1,N7-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)heptanodiamida (8);
N1,N6-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)adipamida (9);
N1,N12-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)dodecanodiamida (10); o
N1,N4-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)succinamida (11).
La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención después de la lectura de la descripción detallada a continuación. Se debe apreciarse que determinadas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, determinadas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito en el contexto de una única realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como "a modo de ejemplo" o preferidas, pretenden ser ilustrativas y no limitantes.
A menos que se indique específicamente de otro modo en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" se pueden referir a uno o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I).
A menos que se indique de otro modo, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, el experto en la materia puede elegir los grupos y sus sustituyentes para proporcionar restos y compuestos estables.
Según una convención usada en la técnica,
se usa en las fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o la estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br e I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH<2>.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como ramificada que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C<1-6>" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C<1-4>" pretende incluir grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, y C<4>sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF<3>y -CH<2>CF<3>.
El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, de cadena tanto ramificada como lineal sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH<2>CN, -CH<2>CH<2>CN y cianoalquilo C<1-4>.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos amina. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH<2>NH<2>, -CH<2>CH<2>NH<2>y aminoalquilo C<1-4>.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH e hidroxialquilo C<1>-<4>.
El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH<2>OH, -CH<2>CHFC(CH<3>)<2>Oh e hidroxi-fluoroalquilo C<1-4>.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C<3>-C<6>" representa grupos cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH<3>). Por ejemplo, "alcoxi C<1-3>" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de su átomo de oxígeno a un grupo alquilo, que está unido al resto molecular precursor, por ejemplo, grupo metoximetilo (-CH<2>OCH<3>). Por ejemplo, "alcoxialquilo C<2-4>" representa grupos alcoxialquilo con de dos a cuatro átomos de carbono, tales como -CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>OCH<2>CH<3>y -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<3>.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico reconocido, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o cristalinos. Se puede emplear liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.
Además debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos se podrá aislar el solvato, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la materia.
En la técnica se conocen distintas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthet al.,cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999); Rautio, J.et al.,Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, (2018).
Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que después se usa o formula como se ha descrito en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretender referirse a un compuesto que
es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9 o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como SLE, IBD, esclerosis múltiple (ME) y síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen<13>C y<14>C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH<3>) también incluye grupos metilo deuterados tales como -CD<3>.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos iniciales no se comprenden bien actualmente, en las patologías autoinmunitarias, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las distintas enfermedades autoinmunitarias habitualmente se caracterizan por el órgano o tejidos diana predominantes o inicialmente afectados; tales como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Los compuestos de la invención que inhiben la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, u 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad para tratar afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en las que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción total o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, mejorar, reducir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar enfermedades asociadas con los receptores de la familia de TLR7, TLR8 o TLR9, pero no limitadas a, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo síndromes periódicos asociados a la criopirina (SPAC), síndrome periódico asociado al receptor TNF (TRAPS), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de reabsorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas, tales como septicemia, choque séptico y shigellosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más en particular, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de las células p pancreáticas; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debida a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa debida a lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas que incluyen infección por hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o neoplasia maligna y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos con accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2 y pénfigo vulgar. En esta realización se incluyen los tratamientos en que los que la afección se selecciona entre lupus, que incluye nefritis lúpica y lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. También se incluyen las realizaciones en las que la afección se selecciona entre isquemia reperfusión, que incluyen la lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a accidente cerebrovascular y la lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida a infarto de miocardio. Otra realización es una en la que la afección es mieloma múltiple.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar el cáncer, que incluye macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de las proteínas proinflamatories inducibles tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa 2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, otras las afecciones asociadas al TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan al virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, que incluyen el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.
La presente invención por tanto proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en dichas afecciones en un sujeto que lo necesita. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender la administración de compuestos de fórmula (I) solos o junto con cada uno de otro y/u otros agentes terapéuticos adecuados para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir TLR7, TLR8 o TLR9 y/o tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en elPhysicians' Desk Reference(PDR) o según determine de otro modo un experto habitual en la materia. En las realizaciones de la presente invención, dicho uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes de, de manera simultánea con o después, la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con el receptor TLR7/8/9, que incluyen las enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.) según técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la materia para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan según diversos factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se va a formular; el sujeto al cual se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, estando incluidos dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985).
Los compuestos según la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, el cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad del compuesto de fórmula (I) a administrar.
También se incluye en esta definición una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados en conjunto materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, mucosal o parenteral, que incluye por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intraesternal, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener otros componentes tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregantes tales como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar en forma de una forma farmacéutica oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, se puede proporcionar la composición farmacéutica en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg, y, más preferentemente, de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y otros factores, pero, se puede determinar usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, administrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales a modo de ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a administración oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables al paladar, una composición farmacéutica según la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrimiento o recubierto mediante técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o para retrasar la disgregación y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo de este modo los efectos del principio activo durante un período más largo. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etil celulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante; y/o al menos un agente edulcorante, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) en un aceite tanto vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, a la suspensión oleosa se le puede añadir al menos uno de los agentes edulcorantes descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saborizante. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados se han descrito ya anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saborizantes; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden los compuestos de fórmula (I) se puede constituir a partir de ingredientes conocidos, de una manera conocida. La fase oleosa se puede proporcionar por, pero sin limitarse a, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, esta puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, grasa y aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitano; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa, forman la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable farmacéuticamente aceptable y adecuada. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral, o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, solución de cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El principio activo también se puede administrar mediante inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, habitualmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, que incluye mono o diglicéridos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable, estéril, se puede preparar, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Se puede preparar una suspensión acuosa u oleaginosa estéril según métodos ya conocidos en la materia. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un diluyente o medio de suspensión estéril aceptable, no tóxico, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-alfatocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados se pueden usar también de manera ventajosa para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse según métodos farmacéuticos convencionales para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, que incluyen seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y píldoras se pueden preparar además con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una afección con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de una diversidad de factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, el estado clínico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos habituales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferentemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar en de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y opcionalmente otro agente seleccionado entre un portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero no se limite a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmunitaria (según se han definido previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno inflamatorio y/o una enfermedad autoinmunitaria. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo contenedor. Ubicado dentro del primer y el segundo recipientes se refiere que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente cubra un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto del envase puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto del envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté físicamente unido mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto del envase es un rótulo, etiqueta, marcador, etc., que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. La información citada habitualmente la determinará la agencia reguladora que gobierna el área en la que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, the United States Food and Drug Administration). En una realización, el prospecto describe específicamente la indicaciones para las que la composición farmacéutica ha sido aprobada. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Por ejemplo, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo trasero, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por el experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser las condiciones convencionales para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica debe entender que la funcionalidad presente en distintas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley and Sons, 1999).
Ejemplos
La preparación de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en la preparación de compuestos de fórmula (I), pueden prepararse usando los procedimientos mostrados en los ejemplos siguientes y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones que se usan en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretender demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía química.
ABREVIATURAS
Ac acetilo
CAN acetonitrilo
AcOH ácido acético
anhid. anhidro
ac. acuoso
Bn bencilo
Bu butilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
VC Volúmenes de columna
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DMAP dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
EtOH etanol
H o H<2>hidrógeno
h, hr o hrs hora u horas
HCTU hexafluorofosfato de 0-(6-clorobenzotriazol-1-il)-A/,W,W,W-tetrametiluronio
hex hexano
i iso
IPA alcohol isopropílico
HOAc ácido acético
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LC cromatografía líquida
M molar
mM milimolar
Me metilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min. minuto o minutos
min minuto o minutos
M<+1>(M+H)+
MS espectrometría de masas
n o N normal
NBS n-bromosuccinimida
nm nanómetro
nM nanomolar
NMP N-metilpirrolidina
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl<2>(dppf)<2>[1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh<3>)<4>tetraquis(trifenilfosfina)paladio
Ph fenilo
PPh<3>trifenilfosfina
Pr propilo
kPa (PSI) kilopascales (libras por pulgada cuadrada)
PyBOP hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio
Tiempo de ret. tiempo de retención
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Condiciones de HPLC analítica y preparativa:
QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
QC-ACN-TFA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
(TS): Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 * 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = agua al 100 % con TfA al 0,05 %; Disolvente B = acetonitrilo al 100% con TFA al 0,05 %; gradiente = 2-98 % de B durante 1 minuto, después una parada de 0,5 minutos al 98 % de B; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 254 nm.
EJEMPLO 1
N1,N13-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)tridecanodiamida
Producto intermedio 1A: 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina
A un vial de centelleo de 20 ml se le añadió 4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,408 mmol), D<c>M (3 ml) y T<f>A (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, momento en el que la LCMS indicó que la desprotección de Boc se había completado. El vial se concentró en una corriente de N2 y se trituró con éter varias veces, hasta el punto en que se formó un sólido. El producto se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió DIEA (0,214 ml, 1,225 mmol) seguido de la adición de (2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (195 mg, 1,225 mmol). Después de 30 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (260 mg, 1,225 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice (DCM/MeOH al 0-15%) para proporcionar (2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)carbamato de tere-butilo que se trató inmediatamente con TFA/DCM durante 30 minutos. La LCMS mostró la eliminación del grupo Boc. Los disolventes se eliminaron al vacío. El material se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina (72 mg, 0,166 mmol, 40,7 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LCMS 0,6 min [TS]. MS (E+) m/z: 433,3 (M+H).
Ejemplo 1:
A una mezcla de ácido tridecanodioico (6,78 mg, 0,028 mmol) y DIEA (0,015 ml, 0,083 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (21,10 mg, 0,055 mmol). Después de 30 minutos, se añadió 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1 -amina (24 mg, 0,055 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar N1,N13-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)tridecanodiamida (12,4 mg, 0,011 mmol, 40,8% de rendimiento). Tiempo de retención de la lCMs 0,77 min [TS]. MS (E+) m/z: 1073,8 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,25 (s, 2H), 8,61-8,55 (m, 2H), 8,53-8,49 (m, 2H), 8,22-8,12 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,37 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,04 (d a,J= 8,5 Hz, 2H), 4,11-4,04 (m, 6H), 3,66 (d a,J= 11,0 Hz, 2H), 3,23-3,09 (m, 6H), 2,98-2,78 (m, 2H), 2,54-2,48 (m, 9H), 2,21-1,90 (m, 12H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,48-1,42 (m, 12H), 1,34-1,17 (m, 15H).
Los siguientes ejemplos se prepararon según los procedimientos generales descritos en los ejemplos anteriores.
TABLA 1
EJEMPLO 12
1,18-bis(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)octadecano (no según la invención)
A una mezcla de 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-ndol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (21,73 mg, 0,056 mmol) y carbonato potásico (15,42 mg, 0,112 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 1,18-dibromooctadecano (11,5 mg, 0,028 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se calentó a 70 °C y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar 1,18-bis(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)octadecano (8 mg, 7,62 ^mol, 27,3 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LCMS 2,65 min [QC-ACn-AA-XB]. MS (E+) m/z: 1030,07 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,24 (s, 2H), 8,53 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,37 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (d a,J= 8,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 6H), 3,32 (dt,J= 14,0, 7,0 Hz, 2H), 3,06 (d a,J= 7,0 Hz, 6H), 2,92 (s a, 2H), 2,52-2,49 (m, 6H), 2,14-1,88 (m, 7H), 1,68 (s a, 4H), 1,45 (d a,J= 7,0 Hz, 11H), 1,38-1,17 (m, 30H).
COMPUESTO COMPARADOR C1
1,18-bis(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)octadecan-1,18-diona
A una mezcla de ácido octadecanodioico (8,88 mg, 0,028 mmol) y DIEA (0,015 ml, 0,085 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (21,48 mg, 0,056 mmol). Después de 30 minutos, se añadió 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (22 mg, 0,056 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y después se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar 1,18-bis(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)octadecan-1,18-diona (10,6 mg, 10,02 ^mol, 35,5% de rendimiento). Tiempo de retención de la LCMS 3,02 min [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 1057,94 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 11,15 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,32 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,03 (d a,J= 8,5 Hz, 2H), 4,59 (d a,J= 11,9 Hz, 2H), 4,08 (s, 6H), 3,12 (t a,J= 11,9 Hz, 2H), 2,85 (t a,J= 12,2 Hz, 2H), 2,61 (t a,J= 11,6 Hz, 2H), 2,46-2,18 (m, 5H), 1,85 (t a,J= 15,3 Hz, 4H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 6H), 1,46 (d a,J= 7,0 Hz, 12H), 1,36-1,20 (m, 27H).
Los siguientes compuestos se prepararon según los procedimientos generales descritos para el compuesto anterior.
TABLA 2
COMPUESTO COMPARADOR C4
2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina
La preparación del compuesto comparador C4 se describe en el producto intermedio 1A.
COMPUESTO COMPARADOR C5
N-(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)acetamida
A una mezcla de 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina, 2 TFA (20 mg, 0,030 mmol) y TEA (0,013 ml, 0,091 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió anhídrido acético (2,86 pl, 0,030 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora, después los disolventes se eliminaron al vacío y el material en bruto se purificó por HPLC para proporcionar N-(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)acetamida (12,6 mg, 0,026 mmol, 87 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LCMS 1,16 min [QC-ACN-AA-XB]. MS (E+) m/z: 475,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d a,J= 8,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,03 (d a,J= 10,7 Hz, 1H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,14 (t a,J= 8,2 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,87-1,69 (m, 6H), 1,47 (d,J= 7,0 Hz, 6H).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.
Ensayos indicadores de la inhibición de TLR7/8/9
Se utilizaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para el cribado de inhibidores de estos receptores utilizando un gen indicador inducible de SEAP (del ingléssecreted embryonic alkaline phosphatase,fosfatasa alcalina embrionaria secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFN-P fusionado con cinco sitios de unión de NF-<k>B y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15.000 células por pocillo para el TLR7, 20.000 para el TLR8 y 25.000 para el TLR9) y luego se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 pM. Después de un pretratamiento de 30 minutos a temperatura ambiente con el compuesto, las células se estimulan a continuación con un ligando del TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 pM), un ligando del TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 pM) o un ligando del TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar a NF-kB y AP-1, que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinan los niveles de SEAP con la adición de reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción de la señal de HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo, en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.
TABLA 2
continuación

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo, en donde: L es -L<1>-NRxC(O)-(CH<2>)t-C(O)NRx-L<2>-; Li y L2 son independientemente -(CH2)1-3-; t es un número entero en el intervalo de 2 a 24; cada uno de G1 y G2 es:
    R<1 a>y R<1b>son independientemente H, Cl, -CN, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C<1-3>, hidroxialquilo C<1-3>, hidroxi-fluoroalquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-6>, -CH<2>(cicloalquilo C<3-6>), -C(O)O(alquilo C<1-3>) o tetrahidropiranilo; cada R<2>es independientemente halo, -CN, -OH, -NO<2>, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C<1-2>, cianoalquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1-3>, aminoalquilo C<1-3>, -O(CH<2>)<1-2>OH, -(CH<2>)<o-4>O(alquilo C<1-4>), fluoroalcoxi C<1-3>, -(CH<2>)<1-4>O(alquilo C<1-3>), -O(CH<2>)<1-2>OC(O)(alquilo C<1-3>), -O(CH<2>)<1-2>NR<x>R<x>, -C(O)O(alquilo C<1-3>), -(CH<2>)<o-2>C(O)NR<y>R<y>, -C(O)NR<x>(hidroxialquilo C<1-5>), -C(O)NR<x>(alcoxialquilo C<2-6>), -C(O)NR<x>(cicloalquilo C<3-6>), -NR<y>R<y>, -NR<y>(fluoroalquilo C<1-3>), -NR<y>(hidroxialquilo C<1-4>), -NR<x>CH<2>(fenilo), -NR<x>S(O)<2>(cicloalquilo C<3-6>), -NR<x>C(O)(alquilo C<1-3>), -NR<x>CH<2>(cicloalquilo C<3-6>), -(CH<2>)<0-2>S(O)<2>(alquilo C<1-3>), -(cH<2>)<0-2>(cicloalquilo C<3-6>), -(CH<2>)<0-2>(fenilo), morfolinilo, dioxotiomorfolinilo, dimetilpirazolilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo); cada R<4>es independientemente F, -OH, alquilo C<1>-<2>u -OCH<3>; o dos R<4>unidos al mismo átomo de carbono forman =O; o en donde cuando m o n es al menos 2, dos R<4>, cada uno unido a un átomo de carbono diferente adyacente al átomo de nitrógeno en un anillo piperidinilo, pueden formar un puente -CH<2>CH<2>-; cada R<5>es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C<1-3>, fluoroalquilo C<1-2>u -OCH<3>; cada R<x>es independientemente H o -CH<3>; cada R<y>es independientemente H o alquilo C<1-6>; m es cero, 1,2, 3 o 4; n es cero, 1, 2, 3 o 4; cada p es independientemente cero, 1, 2, 3 o 4; x es cero, 1 o 2; y y es cero, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, o N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo, en donde: t es un número entero en el intervalo de 2 a 20.
  3. 3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo, en donde: R<1a>y R<1b>son independientemente H, Cl, -CN, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1-2>o -C(O)O(alquilo C<1-2>); cada R<2>es independientemente F, Cl, -CN, -OH, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C<1-2>, cianoalquilo C<1-2>, hidroxialquilo C<1-3>, aminoalquilo C<1-3>, alcoxi C<1-4>, -NR<y>R<y>, -C(O)NR<y>R<y>, -C(O)NR<x>(hidroxialquilo C<1-4>), -C(O)NR<x>(alcoxialquilo C<2-4>), -C(O)NR<x>(cicloalquilo C<3-6>), -S(O)<2>(alquilo C<1-3>), cicloalquilo C<3-6>, morfolinilo, fenilo o dimetil pirazolilo; cada R<4>es independientemente F, -CH<3>u -OCH<3>; cada R<5>es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C<1>-<2>u -OCH<3>; m es cero, 1 o 2; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; x es cero o 1; y y es cero o 1.
  4. 4. El compuesto de según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o N-óxido, estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal del mismo, en donde: R-<ia>y R-<ib>son independientemente -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>; cada R<2>es independientemente -CH<3>o -OCH<3>; cada R<4>es independientemente F, -CH<3>u -OCH<3>; y cada R<5>es independientemente F, Cl, -CN, -CH<3>, -CF<3>u -OCH<3>.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: cada uno de R<ía>y R<ib>es -CH(CH<3>)<2>; cada R<2>es -OCH<3>; L es -(CH<2>)<i8>- o -L<i>-NR<x>C(O)-(CH<2>)<t>-C(O)NR<x->L<2>-; cada uno de L<i>y L<2>es -(CH<2>)<2>-; t es un número entero en el intervalo de 2 a 12; m es cero; n es cero; cada p es 1; x es cero; e y es cero.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es: N1,N13-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4|triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)tridecanodiamida (1); N1,N14-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)tetradecanodiamida (2); N1,N12-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)dodecanodiamida (3); N1,N11-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)undecanodiamida (4); N1,N9-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)nonanodiamida (5); N1,N8-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)octanodiamida (6); N1,N10-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)decanodiamida (7); N1,N7-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)heptanodiamida (8); N1,N6-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)adipamida (9); N1,N12-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)dodecanodiamida (10); o N1,N4-bis(2-(4-(3-isopropil-2-(8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)succinamida (11).
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según la reivindicación 7, para su uso en terapia.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
  10. 10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica se selecciona entre lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (MS) y síndrome de Sjogren.
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