ES2909401T3

ES2909401T3 - Compuestos de indol sustituidos útiles como inhibidores de TLR7/8/9

Info

Publication number: ES2909401T3
Application number: ES18756116T
Authority: ES
Inventors: Alaric J Dyckman; Dharmpal S Dodd; Tasir Shamsul Haque; Brian K Whiteley; John L Gilmore
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2038-08-03
Also published as: JP2020529433A; KR20200036005A; CN110997656B; JP7104775B2; EP3661926B1; WO2019028302A1; KR102651947B1; CN110997656A; EP3661926A1; US11447466B2; US20200239437A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en la que: Y es **(Ver fórmula)** R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi C1-3-fluoroalquilo, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, - CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3) o tetrahidropiranilo; R2 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; cada R2a es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), - C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx, -CRx=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; cada Ry es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, -NRxC(O)(alquilo C1-3), - C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6, piperidinilo o morfolinilo; R2b es R2 o R2a; R2c es R2 o R2a; con la condición de que uno de R2b y R2c es R2 y el otro de R2b y R2c es R2a; R3 es (a) -L1-A; o (b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), - (CH2CH2O)2-3O(alquilo C1-3), -CH2CH2NRxRx, -CRxRxC(O)OH, -(CRxRx)0-2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)0-2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)(hidroxialquilo C1-6) o -NRxC(O)(alquilo C1-3); L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, - CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1- 2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1- 2NHS(O)2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2(CRxRx)0-2-; A es adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidin- dionilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a; cada R3a es independientemente F, Cl, -OH, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2 o -C(O)NRxRx; cada R4 es independientemente F, -OH, alquilo C1-2 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 u -OCH3; cada Rx es independientemente H o -CH3; Rz es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2; m es cero, 1, 2, 3 o 4; y n es cero, 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de indol sustituidos útiles como inhibidores de TLR7/8/9

La presente invención se refiere generalmente a compuestos de indol sustituidos útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8 , TLR9) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos de indol sustituidos, composiciones que comprenden tales compuestos y su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación del TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, y para inhibir la actividad de los TLR en un mamífero.

Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y de la resistencia del hospedador. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos incluyendo bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras en un motivo citoplasmático conservado en el receptor denominado dominio de receptor Toll/IL-1 (TIR). A excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplasmático y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).

Los receptores tipo Toll (TLR) son una familia de receptores evolutivamente conservados, receptores inmunitarios innatos transmembrana que participan en la defensa de primera línea. Como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, activados por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés), o a partir de tejido dañado, activados por patrones moleculares asociados al peligro (DAMP, por sus siglas en inglés). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en el ser humano, que se extienden en la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7-9 se encuentran entre el grupo que se localiza de forma endosómica y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).

La activación del TLR7/8/9 puede iniciar diversas respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de células B y producción de IgG, respuesta al interferón de Tipo I). En el caso de trastornos autoinmunitarios, la activación aberrante mantenida del TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la supresión génica del TLR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. La supresión génica doble de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.

Ya que numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citocinas, la producción de IFN y la actividad de células B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular TLR7 y/o TLR8 y/o TLR9 podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.

El documento US 2006/235037 desvela inhibidores heterocíclicos de proteínas arginina metil transferasas (PRMT, por sus siglas en inglés).

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de indol sustituidos que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la señalización a través de TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su capacidad farmacológica.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y que son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en la inhibición del receptor de tipo 7, 8 o 9 en un hospedador que necesite dicho tratamiento.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias en un huésped que necesita dicho tratamiento.

La presente invención proporciona una realización para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. En particular, las enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra el hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, esclerosis múltiple.

Descripción detallada

El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I):

o una sal del mismo, en donde:

Y es

R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi C1-3-fluoroalquilo, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3) o tetrahidropiranilo;

R2 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo;

cada R2a es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalcoxi C1.3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx, -CRx=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; cada Ry es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, -NRxC(O)(alquilo C1.3), -C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6, piperidinilo o morfolinilo;

R2b es R2 o R2a;

R2c es R2 o R2a; con la condición de que uno de R2b y R2c es R2 y el otro de R2b y R2c es R2a;

R3 es

(a) -L1-A; o

(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), -(CH2CH2O)2-3O(alquilo C1.3), -CH2CH2NRxRx, -CRxRxC(O)OH, -(CRxRx)0-2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1-3), -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)0-2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)(hidroxialquilo C1.6) o -NRxC(O)(alquilo C1.3);

L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRxW, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2(CRxRx)0-2-;

A es adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidindionilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a;

cada R3a es independientemente F, Cl, -OH, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2 o -C(O)NRxRx;

cada R4 es independientemente F, -OH, alquilo C1-2 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;

cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1.2 u -OCH3;

cada Rx es independientemente H o -CH3;

Rz es H, alquilo C1.2 o fluoroalquilo C1-2;

m es cero, 1, 2, 3 o 4; y

n es cero, 1, 2 o 3.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde Y es

y R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. Los compuestos de esta realización tienen la estructura de fórmula (la):

En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

y R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. Los compuestos de esta realización tienen la estructura de fórmula (Ib):

En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

y Ri, R2, R2a, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. Los compuestos de esta realización tienen la estructura de fórmula (Ic):

En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

y R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. Los compuestos de esta realización tienen la estructura de fórmula (Id):

En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

y R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que Y es

También se incluyen en esta realización compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

y Ri, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

y R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R2b es R. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R2b es R2a. Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi C1-3-fluoroalquilo, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3) o tetrahidropiranilo; y R2, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es H, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R1 es -CH2CH3 o -CH(CH3)2. Además, en esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R2 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1.2, -(CH2)0-4O(alquilo C1.2), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo; e Y, R1, R2a, R2b, R2c, R3, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización están incluidos compuestos en los que R2 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)1-3OCH3, cicloalquilo C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranoílo o fenilo. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(fenilo), -CH2C(O)NH2, tetrahidrofuranoílo o fenilo.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -CH(CH3)2; R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(fenilo), -CH2C(O)NH2, tetrahidrofuranoílo o fenilo; y R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5,

Rx, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que Y es

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx, -CRx=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; e Y, R1, R2, R2b, R2c, R3, R4, R5, Rx,

Ry, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1.2), -C(O)NRx(alquilo C1.3), -CRx=CH2, -CH=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NH2, alquilo C1-5, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2CH2(ciclopropilo), -C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(ciclopropilo), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx, -CRx=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; cada Ry es independientemente F, Cl,

-CN, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, -NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6 o morfolinilo; e Y, R1, R2, R2b, R2c,

R3, R4, R5, Rx, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1-2), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CH2, -CH=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; y cada Ry es independientemente F, -Cⁿ, -CH3, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), ciclopropilo o morfolinilo. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NH2, alquilo C1-5, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3,-CH2CH2(ciclopropilo), -C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(ciclopropilo), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; y cada Ry es independientemente F, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), ciclopropilo o morfolinilo.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; e Y, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R4, R5, L1, A, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada L1 es un enlace, (CRxRx)1-2, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRxW, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2(CRxRx)0-2-. También se incluyen en esta realización compuestos en los que L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -CRxRxC(O)-, -C(O)(CRxRx)0-1-, -C(O)O- o -S(O)2(CRxRx)0-2-.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -L1-A; L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -CRxRxC(O)-, -C(O)(CRxRx)0-1-, -C(O)O- o -S(O)2(CRxRx)0-2-; A es azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dioxotetrahidrotiofenilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, pirrolidinonilo, pirrolidin-dionilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a; e Y, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH(CH3)2. También se incluyen en esta realización compuestos en los que Y es

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es -CH2(metil triazolilo), -CH2(trifluorometil fenilo), -CH2(difluorometilo, fluorofenilo), -CH2(fluoro, clorofenilo), -CH2(difluorociclopropilo), -CH2CH2(pirrolidin-dionilo), -CH2(oxetanilo), -CH2(tetrahidropiranilo), -CH2C(O)(hidroxipirrolidinilo), -CH2C(O)(pirazolidinonilo), -CH2C(O)(pirrolidinilo), -CH2(dimetil pirazolilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2(pirazolilo), -CH2(ciclopropilo), -CH2(tetrahidrofuranilo), -CH2(/-propil pirazolilo), -CH2(n-propil pirazolilo), -CH(CH3)(metil pirazolilo), -C(O)(aminociclopropilo), -C(O)(hidroxipirrolidinilo), -C(O)(metilo, hidroxipirrolidinilo), -C(O)CH2(pirrolidinonilo), -C(O)CH2(pirrolidinilo), -C(O)O(metil pirrolidinilo), -S(O)2CH2CH2(pirrolidinilo), -CH2(hidroxitetrahidropiranilo) o un grupo cíclico seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y dioxotetrahidrotiofenilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a; e Y, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3a, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R3 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), -(CH2CH2O)2-3O(alquilo C1.3), -CH2CH2NRxRx, -CRxRxC(O)OH, -(CRxRx)0-2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1.3), -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1.4), -(CRxRx)0-2S(O)2(alquilo C1-3), -C(O)(alquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)(hidroxialquilo C1.6) o -NRxC(O)(alquilo C1-3); y R1, R2, R2a, R2b, R2c, R4, R5, Rx, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R3a es independientemente F, Cl, -OH, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2 o -C(O)NRxRx. También se incluyen compuestos en los que cada R3a es independientemente F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o -C(O)NH2.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R4 es independientemente F, -OH, -CH3 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O y R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R4 es independientemente F, -CH3 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde cada R5 es independientemente F, -CN, -CH3, -CF3 u -OCH3; y R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R4, m y n se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R5 es independientemente F, -CH3 o -CF3. También se incluyen en esta realización compuestos en los que R5 es F y n es cero o 1.

Ri es -CH(CH3)2; R5 es F; m es cero; n es cero o 1; y R2, R2a, R3 y R4 se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que n es cero.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es H, alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; R2 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.4, -(CH2)1-3OCH3, cicloalquilo C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranoílo o fenilo; cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1.2), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CH2, -CH=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; cada Ry es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, -NRxC(O)(alquilo C1.2), -C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6 o morfolinilo; R3 es (a) -L1-A; o (b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo C1-3, -(CH2)0-3O(alquilo C1.2), -(CH2CH2O)2-3O(alquilo C1.2), -CH2CH2NRxRx, -CRxRxC(O)OH, -(CRxRx)0-2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1.2), -CH2C(O)NH(hidroxialquilo C1.4), -(CRxRx)1-2S(O)2(alquilo C1.2), -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)(fluoroalquilo C1.2), -C(O)CRxRxN-RxRx, -C(O)(hidroxialquilo C1.4) o -NRxC(O)(alquilo C1.2); L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -CRxRxC(O)-, -C(O)(CRxRx)0-1-, -C(O)O- o -S(O)2(CRxRx)0-2-; A es azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dioxotetrahidrotiofenilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, pirrolidinonilo, pirrolidin-dionilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a; cada R3a es independientemente F, Cl, -OH, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2 o -C(O)NRxRx; cada R4 es independientemente F, -O^h, -CH3 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R5 es independientemente F, -CN, -CH3, -CF3 u -OCH3; y Rz es H o -CH3.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde R1 es -CH2CH3 o -CH(CH3)2; R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(fenilo), -CH2C(O)NH2, tetrahidrofuranoílo o fenilo; cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NH2, alquilo C1-5, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3,-CH2CH2(ciclopropilo), -C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(ciclopropilo), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1o 2 Ry; cada Ry es independientemente F, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), ciclopropilo, o morfolinilo; R2b es R2 o R2a; R2c es R2 o R2a; con la condición de que uno de R2b y R2c es R2 y el otro de R2b y R2c es R2a; R3 es H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH(CF3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH(CH3)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH2CH2OH)2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -(CH2CH2O)2-3OCH3, -CH2CH2NH(CH3), -C(CH3)2C(O)OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2C(CH3)2OH), -CH(CH3)C(O)NH2, -C(CH3)2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)C(CH3)2NH2, -C(O)CH(CH3)NH(CH3), -C(O)C(CH3)2NH(CH3), -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2C(CH3)2OH, -C(O)C(CH3)2CH2OH, -NHc (o )CH3, -CH2(metil triazolilo), -CH2(trifluorometil fenilo), -CH2(difluorometilo, fluorofenilo), -CH2(fluoro, clorofenilo), -CH2(difluorociclopropilo), -CH2CH2(pirrolidin-dionilo), -CH2(oxetanilo), -CH2(tetrahidropiranilo), -CH2C(O)(hidroxipirrolidinilo), -CH2C(O)(pirazolidinonilo), -CH2C(O)(pirrolidinilo), -CH2(dimetil pirazolilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2(pirazolilo), -CH2(ciclopropilo), -CH2(tetrahidrofuranilo), -CH2(/-propil pirazolilo), -CH2(n-propil pirazolilo), -CH(CH3)(metil pirazolilo), -C(O)(aminociclopropilo), -C(O)(hidroxipirrolidinilo), -C(O)(metilo, hidroxipirrolidinilo), -C(O)CH2(pirrolidinonilo), -C(O)CH2(pirrolidinilo), -C(O)O(metil pirrolidinilo), -S(O)2CH2CH2(pirrolidinilo), -CH2(hidroxitetrahidropiranilo) o un grupo cíclico seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y dioxotetrahidrotiofenilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a; cada R3a es independientemente F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o -C(O)NH2; R5 es F; m es cero; y n es cero o 1.

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (2); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (3); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (6 ); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (8); 3-amino-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona (9); 3-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (13); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (14); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (15); 1-isopropil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (16); 3-amino-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (19); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (20); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (22); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (23); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (24); 3-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4- il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (25); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (26); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (28); 5- (3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (29); 1-(2-hidroxietil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (30); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (31); 3-doro-1-etil-5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)pindin-2(1H)-ona (32); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (33); 1-(ddopropilmetil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (34); 1,3-dietil-5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (35); 1-isobutil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (36); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (37); 1-(3-hidroxipropil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (38); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (39); 1-(2,2-difluoroetil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (40); 5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-^{ir i}etil-3-(t^rifluo^{ro iT i}etil)pindin-2(1H)-ona (41); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-2(1H)-ona (42); 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (43); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (44); 5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-irietil-1- (2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona (45); 1-bendl-5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-irietilpindin-2(1H)-ona (46); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (47); 1 -(2-hidroxi-2- metilpropil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (48); 2-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamida (49); 5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-irietil-[3,3-bipindin]-2(1H)-ona(50); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(prop-1-en-2-il)piridin-2(1H)-ona (51); (E)-3-(2-ciclopropilvinil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (52); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona (53); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (54); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(p-tolil)piridin-2(1H)-ona (55); 3-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo (56); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2'-metoxi-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (57); 3-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)benzamida (58); 3-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2- oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N-metilbenzamida (59); N-(3-(5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-irietil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)acetamida (60); 3-(3,3-dimetilbutil)-5-(3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2 (1 H)-ona (61); 3-(2-ciclopropiletil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (62); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N,1-trimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (63); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-N-propil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (64); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (65); 3-isopropil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (66 ); 3-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (67); 1,3-dietil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (68 ); -(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2(1H)-ona (69); 3-(hidroximetil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (70); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-pindin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (71); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)iTietil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (72); 5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metil-butil)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (73); 5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metil-butil)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2 (1 H)-ona (74); 5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (75); 3- (4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (76); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (77); 5-(5-(1-(5-(difluorometoxi)-2-fluorobencil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (78); 5-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (79); 5-(5-(1-(5-cloro-2-fluorobencil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (80); 5-(5-(1-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (81); 3-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanamida (82); 5-(5-(1-((2,2-difluorociclopropil)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetil-piridin-2(1H)-ona (83); 1-(2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)pirrolidin-2,5-diona (84); 5-(5-(1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (85); 5-(5-(1-isopentilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (86); 5-(5-(1-ciclohexilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (87); 5-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (88); 5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona (89); 5-(5-(1-isopentilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona (90); 3-cloro-5-(5-(1-isopentilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (91); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (92); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (93); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (94); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (95); 2-(4-(2-(5-doro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (96); 3-doro-5-(5-(1-ddopentilpipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (97); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (98); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (99); 5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2 (1 H)-ona (100); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4dimetilpiridin-2(1H)-ona (101); 3-doro-5-(3-isopropN-5-(1-(3,3,3-tnfluoropropN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1,4-dimetilpiridin-2(lH)-ona (102); 5-(3-isopropN-5-(1-(2-metoxietN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1-metN-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (103); 5-(3-isopropN-5-(1-(4,4,4-tnfluorobutN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1-metN-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(lH)-ona (104); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (105); 3-doro-5-(5-1-isobutil-piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (106); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metil-sulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (107); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (108); 5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (109); 1-isobutil-5-(3-isopropN-5- (1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (110); 1 -bencil-5-(3-isopropil-5-(1 -(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (111); 1-isobutil-5-(5-(1-isobutN-piperidin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (112); 1-bencil-5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (113); 2-(4-(3-isopropN-2-(1-metN-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-N)-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)-N,N-dimetilacetamida (114); 2-(4-(2-(1,5-dimetN-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-N)-3-isopropil-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)-N-metilacetamida (117); (S)-5-(5-(1-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (119); (R)-5-(5-(1-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1.3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (120); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-oxo-2-(3-oxopirazolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1.3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (121); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (122); (R)-5-(3-isopropil-5-(1-(2-oxopirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (123); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida (124); (R)-2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 - il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida (125); (S)-2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida (126); 5-(3-isopropil-5-(1-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (127); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (128); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (129); 2-(4-(2-(1-etil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (132); 2-(4-(2-(1-etil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (133); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (134); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (135); 2-(4-(2-(1-etil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (136); 2-(4-(2-(1-etil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (137); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (138); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (139); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-d|hidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (140); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (141); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (142); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,2-dimetil-6-oxo-1.6- dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (143); 2-(4-(2-(5-ciano-1,2-dimetil-6-oxo-16-dihyydropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (144); 2-(4-(2-(5-ciano-1,2-dimetil-6-oxo-1.6- dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (145); 2-(4-(2-(5-ciano-1,4-dimetil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (146); 2-(4-(2-(5-ciano-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (147); ácido 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metil-propanoico (148); 5-(3-isopropil-5-(1-(5-metil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (149); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (150); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropanamida (151); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (152); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (153); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropanamida (154); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-etilacetamida (155); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanamida (156); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (157); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (158); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-(2-metoxietil)-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (159); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-(2-metoxietil)-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (160); 2-(4-(2-(1-isobutil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (161); 2-(4-(2-(1-bencil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (162); 2-(4-(2-(1-isobutil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (163); 2-(4-(2-(1-bencil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (164); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-6-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (165 ); 2-(4-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (166); 2-(4-(2-(1-(2-hidroxietil)-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida(167); 2-(4-(2-(5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (168); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (169); 2- (4-(3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-fenil-1,6-dihyydropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (170); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (171); 5-(3-isopropil-5(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (172); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-1-metil-3-(piperidin-1-il)piridin-2(1H)-ona (173); 5-(5-(1-(1-acetilazetidin-3-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-doro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (174); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (175); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(^{iT i}etila^{iT i}ino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-di^{iT i}etilpiridin-2(1H)-ona (176); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (177); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (178); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (179); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-furan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (180); 5-(3-isopropil-5-(1-iTietilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (181); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (182); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (195); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (196); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (197); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (198); 5-(5-(1-(4,4-difluorocidohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (199); 5-(5-(1-((4H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (200); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (201); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (202); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (204); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (206); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (207); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (208); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,4-diiTietilpiridin-2(1H)-ona (209); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (210); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (211); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-tri^iTietilpiridin-2(1H)-ona (212); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4- il)-1H-indol-2-il)-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (213); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (214); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-^{iT i}etoxi-1,4-di^{iT i}etilpiridin-2(1H)-ona (215); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (216); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (217) ; 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (218) ; 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (219) ; 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (220); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (221); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (222); 5-(5-(1-(ddopropil^iTietil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-di^{iT i}etilpiridin-2(1H)-ona (223); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (224); 5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (225); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (226); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)^iTietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-^iTietilpiridin-2(1H)-ona (227); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-propil-1H-pir âzol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (228); N-(4-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)ciclohexil)acetamida (229); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-(trifluorometil)ciclohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (230); 5-(3-isopropil-5- (1-(4-(trifluorometil)ciclohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (231); 5-(5-(1-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (232); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-isopropilciclohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (233); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-isopropilciclohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (234); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (235); 5-(5-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1- metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (236); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (237); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (238); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (241 ); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (240); 5-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (241); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (242); 3-cloro-5-(5-(1-(1,5-dihidroxipentan-3-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (243); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (244); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (245); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (246); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (247); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (248); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (249); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (250); 5-(5-(1-butilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (251); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (252); 3-cloro-5-(5-(1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (253); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (254-255); 5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (256); 5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (257); 5-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2- il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (258); 5-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (259); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-propilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (260); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (261); 1-isobutil-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (262); 1-bendl-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (263); 1-(2-hidroxietil)-5-(3-isopropil-5-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-iTietilpiridin-2(1H)-ona (264); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona (265); 1-(2,2-difluoroetil)-5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (266); 5-(5-(1-(4-(2-hidroxipropan-2-il)cidohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (267-268); 5-(3-isopropil-5-(1-(1-(1-iTietil-1H-pirazol-4-il)etil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-diiTietilpindin-2(1H)-ona (269); 5-(5-(1-(4-(2-hidroxipropan-2-il)cidohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (270); 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(lH)-ona (271); 5-(5-(1-(1-aminocidopropanocarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (272); 5-(5-(l-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (273); 5-(5-(l-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (274); 5-(5-(l-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopr ôpil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (275); 5-(5-(l-(dimetilglicM)piperidin-4-il)-3-isopr^opil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(lH)-ona (276); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (277); 3-cloro-5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (278); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (279); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (280); 5-(5-(1-(dimetilglidl)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-etil-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (281); 5-(5-(1-(dimetilglidl)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-etil-3-metilpiridin-2(1H)-ona (282); 1-bencil-5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (284); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-isobutil-3-metilpiridin-2(1H)-ona (285); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (286); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (287); 5-(5-(1-((2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (288); 5-(5-(1-((2S,4R)-4- hidroxi-1-metilpirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (289 ); 5-(5-(1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (290); 5-(5-(1-((2S,3S)-3-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (291); 5-(5-(1-((2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (292); 5- (5-(1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (293); 5-(5-(1-(2-amino-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (296); 5-(3-isopropil-5-(1-(metil-L-alanil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (297); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metil-2-(metilamino)propanoil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (298); 5-(3-isopropil-5-(1-(metil-D-alanil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (299); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (300); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-l-metilpiridin-2(1H)-ona (301); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(2,2,2-tnfluoroacetil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (302); 5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (303); 5-(5-(1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (304); (S)-5-(5-(1-(3-hidroxibutanoil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (305); (R)-5-(3-isopropil-5-(1-(2-(pirrolidin-2-il)acetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (306); 4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo (307); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((2-(pirrolidin-1-il)etil)sulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (308); 3-cloro-5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (309); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2 (1 H)-ona (310); 5-(5-(1-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (313); 5-(5-(1-((3S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (314); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (315); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (316); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (317); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metil-propil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (318); 5-(5-(1-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (319); 5-(S-(1-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (320); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (321); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (322); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (323); 5-(5-(1-(2-hidroxi-3-metilbutil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (324); 5-(5-(1-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (325); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (326); 3-cloro-5-(4-fluoro-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (327); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-isobutil-3-metilpiridin-2(1H)-ona (328); 1-bencil-5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (329); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-6'-morfolin-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (330); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-1-metilpiridin-2 (1 H)-ona (331); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5'-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (332); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona (333); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona (334); N-(5'-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1'-metil-2'-oxo-1,2'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-6-il)acetamida (335); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-1-metil-[3,4'-bipiridin]-2(1H)-ona (336); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (337); 3-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (338); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (339); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(3-metoxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (340); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (341); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (342); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5-dimetil-[3,3-bipiridin]-2(1H)-ona (343); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,2'-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (244); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona (345); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (346); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-lH-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (347); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (348); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6'-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(lH)-ona (349); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1 H)-ona (350); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-(metoximetil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (351); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (352) y 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (353).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpirazin-2(1H)-ona (4); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (12); 2-(4-(2-(4,6-dimetil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (115); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (183); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (184); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (185); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (186); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (187); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (190); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (295) y 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (312).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (5); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (10); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (11 ); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (17); 2-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metilpiridazin-3(2H)-ona (18); 2-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (27); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (116 ); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (118); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (130); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (131); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (188); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (189); 6-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (191); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (192); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (193); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (194); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (203); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (205); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (283); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (294) y 6-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (311).

Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (21).

La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

DEFINICIONES

Los expertos habituales en la técnica pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Al contrario, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden ser de ejemplo y no limitantes.

A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencia hechas en singular pueden incluir además el plural. Por ejemplo, "un" y "una" se pueden referir a uno o uno o más.

Como se usa en el presente documento, la expresión "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) incluye un compuesto de fórmula (I) y dos o más compuestos de fórmula (I). A menos que se indique de otra manera, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.

Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.

A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.

A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la técnica puede seleccionar los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en las fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente con el núcleo o la estructura principal.

Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br y I.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "amino" se refiere al grupo -NH2.

El término "oxo" se refiere al grupo =O.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.

El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3 y -CH2CF3.

El término "cloroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de cloro. Por ejemplo, "cloroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de cloro. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CCl3 y -CH2CCl3.

El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH2CN, -CH2CH2CN y cianoalquilo C1-4.

El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y aminoalquilo C1-4.

El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.

El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CHa)2OH e hidroxi-fluoroalquilo C1.4.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-C6" representa grupos cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.

Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.

El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, por ejemplo, grupo metoximetoxi (-OCH2OCH3). Por ejemplo, "alcoxialcoxi C1-4" representa grupos alcoxi con de uno a cuatro átomos de carbono.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo fenilo. El anillo fenilo puede estar sin sustituir o puede contener uno o más sustituyentes según lo permita la valencia.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Se puede emplear la liofilización para proporcionar los compuestos de fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.

Además debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) están también dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de fórmula (I) con una o más moléculas disolventes, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos se podrá aislar el solvato, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. En la técnica se conocen los métodos de solvatación.

En la técnica se conocen bien diversas formas de profármacos y se describen en:

a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., cap. 31, (Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 191 (Harwood Academic Publishers, 1991) y

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

Además, los compuestos de fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que a continuación se usa o se formula como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos "sustancialmente puros" de fórmula (I) como parte de la presente invención.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9 o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como SLE, IBD, esclerosis múltiple (MS), síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) también incluye grupo metilo deuterados tales como -CD3.

UTILIDAD

El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos iniciales no se comprenden bien en este momento, en las patologías autoinmunitarias el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las diferentes enfermedades autoinmunitarias habitualmente se caracterizan por el órgano o los tejidos diana iniciales afectados; tales como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor de tipo Toll 7 u 8, o 9 (TLR7, TLR8 , TLR9) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 , o TLR9 en las que los niveles de citocina se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.

Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, en particular en un ser humano e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar enfermedades asociadas con el receptor de la familia TLR7, TLR8 o TLR9, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra el hospedador, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas que incluyen diabetes tipo 2 , aterosclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico y shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de los linfocitos p pancreáticos; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales que incluyen infección por hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidad y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardíacos con accidente cerebrovascular, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Las realizaciones preferidas de la presente invención son aquellas en las que la afección se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, las realizaciones preferidas de la presente invención son aquellas en las que la afección se selecciona entre lesión por isquemia y reperfusión, que incluye lesión por isquemia y reperfusión cerebral debida a accidente cerebrovascular y lesión por isquemia y reperfusión debida a infarto de miocardio. Otra realización preferida de la presente invención es una en la que la afección es mieloma múltiple.

En una realización, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento del cáncer, que incluye macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.

Además, los inhibidores de TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2), IL-1, IL-6 , IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas a TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención se pueden usar también para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan a, el virus de la anemia infecciosa equina o infecciones por retrovirus, que incluyen el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.

Por lo tanto, la presente invención proporciona al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de dichas afecciones, en un sujeto que lo necesite. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.

Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender administrar los compuestos de fórmula (I) solos o en combinación con otro y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de TLR7, TLR8 , o TLR9 y/o para tratar enfermedades asociadas con TLR7, TLR8 o TLR9.

Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.

Los anteriores otros agentes terapéuticos, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como determine de otro modo un experto habitual en la técnica. En las realizaciones de la presente invención, dichos otro u otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, de manera simultánea con o después de, la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con el receptor TLR7/8/9, que incluyen las enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen sin limitación el tipo y la naturaleza del principio activo a formular; el sujeto al cual se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración pretendida de la composición y la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente adecuados y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la afección que se va a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de fórmula (I) que se va a administrar.

También están incluidas dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes (denominados colectivamente en el presente documento materiales "vehículo") no tóxicos y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, que incluye vía intravascular, vía intravenosa, vía intraperitoneal, vía subcutánea, vía intramuscular y vía intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla de vehículo se puede rellenar dentro de una cápsula de gelatina o comprimir en forma de comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar en forma de una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.

Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse usando métodos rutinarios.

Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, suministrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales a modo de ejemplo, incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente de sabor agradable, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.

Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede estar sin recubrir o recubierto por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o para retrasar la disgregación y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo de este modo los efectos del principio activo durante un período más largo. Los materiales para enmascarar el sabor solubles en agua a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales de retardo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etil celulosa y butirato de acetato de celulosa.

Las cápsulas de gelatina dura pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio y caolín.

Las cápsulas de gelatina blanda pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.

Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes a modo de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxi-benzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saborizante y/o al menos un agente edulcorante, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden, por ejemplo, prepararse suspendiendo al menos un compuesto de fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo y aceite de coco o en un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa de sabor agradable, se puede añadir al menos uno de los agentes edulcorantes y/o al menos un agente saborizante ya descritos anteriormente en el presente documento a la suspensión oleosa. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.

Los polvos y gránulos dispersables pueden, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de fórmula (I) con al menos un agente de dispersión y/o humectante; al menos un agente de suspensión y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saborizantes y agentes colorantes.

Una emulsión de al menos un compuesto de fórmula (I) del mismo puede, por ejemplo, prepararse en forma de emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarla, pero no se limita a, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base emulsionante de pomada que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saborizante, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera y otros materiales bien conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse también por vía intravenosa, vía subcutánea y/o vía intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua y suspensiones acuosas u oleaginosas. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen ampliamente otros adyuvantes y modos de administración. El principio activo también se puede administrar por inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua o con ciclodextrina (es decir Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).

La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites no volátiles estériles se usan de manera convencional como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril puede, por ejemplo, prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.

Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril se puede preparar de acuerdo con métodos ya en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una solución o suspensión estéril con un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol y se puede preparar una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.

Los vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como el tensioactivo CREMOPHOR (BASF) u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-poli oxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropilciclodextrinas y otros derivados solubilizados se pueden usar también de manera ventajosa para mejorar la administración de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.

Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, que incluyen seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Además se pueden preparar comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de diversos factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la afección médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferentemente de entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.

Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y después comprimirse o encapsularse para su administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, otro agente seleccionado entre un portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero no se limite a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede utilizarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, el almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente incluya una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es el usado para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro medio de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente. El prospecto es una etiqueta, etiqueta no adhesiva, marcador, etc., que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer contenedor. La información proporcionada normalmente estará determinada por la agente gubernamental reguladora del área en la cual el artículo de fabricación se va a comercializar (por ejemplo, la United States Food and Drug Administration). Preferentemente, el prospecto proporciona de manera específica las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) sobre el cual se ha plasmado la información deseada (por ejemplo, impreso o aplicado).

MÉTODOS DE PREPARACIÓN

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Todas las referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por la presente en su totalidad por referencia.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de la reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, que un experto en la técnica debe reconocer con facilidad. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la técnica y entonces deben usarse métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular en vez de otro para obtener un compuesto de la invención deseado. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección adecuada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley and Sons, 1999).

Los compuestos de fórmula (I) puede prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra en el mismo, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la de la fórmula (I). Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) se puede producir por los esquemas mediante la selección adecuada de reactivos con la sustitución apropiada. Los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar con facilidad por un experto en la técnica. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la técnica. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.

Como se muestra en el esquema 1, se pueden producir compuestos de fórmula I, partiendo con los 5-haloindoles sustituidos (2). 2 se puede preparar a partir de los 3-formil indoles (a través de reducción) o de los 3-H indoles, a través de alquilación. El acoplamiento cruzado catalizado por metal de transición de 2 y el boronato 3 seguido de reducción olefínica y bromación proporciona 4, que se puede convertir en el éster borónico 5. El acoplamiento cruzado catalizado por metal de transición de 5 con el haluro de arilo 6 , seguido de la desprotección de Boc, proporciona 7. La alquilación de 7 conduce a la producción de los compuestos de fórmula I.

en donde X puede ser Cl, Br, I u OTf

Abreviaturas

Ac acetilo

ACN acetonitrilo

anhid. anhidro

ac. acuoso

BH3DMS dimetilsulfuro de boro

Bn bencilo

Bu butilo

Boc ferc-butoxicarbonilo

CV Volúmenes de columna

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE dicloroetano

DCM diclorometano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EtOAc acetato de etilo

Et etilo

EtOH etanol

Et3N trietilamina

H o H2 hidrógeno

h, hr o hrs hora u horas

hex hexano

i iso

IPA alcohol isopropílico

HCl ácido clorhídrico

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

LC cromatografía líquida

M molar

mM milimolar

Me metilo

MeOH metanol

MHz megahercios

min. minuto o minutos

min minuto o minutos

M+1 (M+H)+

MS espectrometría de masas

n o N normal

NBS n-bromosuccinimida

nm nanómetro

nM nanomolar

Pd/C paladio sobre carbono

PdCh(dppf) [1,1’-6is(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)

Ph fenilo

Pr propilo

kPa (PSI) kilopascales (libras por pulgada cuadrada)

Tiempo de ret. tiempo de retención

sat. saturado

SFC (Supercritical cromatografía de fluidos supercríticos

Fluid

Chromatography)

T3P propano fosfónico anhídrido

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TsCl cloruro de 4-toluenosulfonilo

XPhos G2 Precatalizador cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1-bifenil)]paladio (II)

Condiciones de HPLC analítica y preparativa:

QC-ACN-AA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

QC-ACN-TFA-XB: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método A1: L3 Acquity: Columna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Tampón: TfA al 0,05 %; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % de B (de 0 a 1 min), 98 % de B (a 1,5 min), 98 %-2 % de B (a 1,6 min); Tiempo de gradiente: 1,6 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

Método B1: L2 Aquity (4); Columna: (LCMS) UPLC BEH C18 , 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo; Tampón: TFA al 0,05 %; Intervalo de gradiente: 2 %-98 % de B (de 0 a 1 min), 98 % de B (a 1,5 min), 98 %-2 % de B (a 1,5 min); Tiempo de gradiente: 1,8 min; Caudal: 0,8 ml/min; Tiempo de análisis: 2,2 min; Detección: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI+).

Método C1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 , 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método D1 SCP: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Método D2 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.

Método D3 SCP: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 6-46 % de B durante 20 minutos, después una parada de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Detección: UV a 220 nm.

Método E1 iPAC: Columna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm, partículas de 5 um; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 1 minuto; Caudal: 4 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Método F1 iPAC: Columna: Waters Acquity BEH C182,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 2,20 minutos; Caudal: 0,800 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Waters Acquity SDS: Tiempo de ejecución: 2,20 min; Comentario: Gradiente genérico; Selección de disolvente A: A1; Selección de disolvente B: B1; Límite de baja presión: 103,42 MPa (0 psi); Límite de alta presión: 103,42 MPa (15000 psi); Nombre del disolvente A: H2O al 100 % en peso/TFA al 0,05 %; Nombre del disolvente B: ACN al 100 % en peso/TFA al 0,05%.

(A) : Columna-Ascentis Express C18 (50 X 2,1 mm-2,7 pm) Fase m A: NH4COOH 10 mM en agua:ACN (98:02); Fase m B: NH4CO0 H 10 mM en agua:ACN (02:98), Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, caudal = 1 ml/min.

(B) : Waters Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 micrómetros; Tampón: acetato amónico 5 mM pH 5 ajustado con HCOOH, Disolvente A: Tampón:ACN (95:5), Disolvente B: Tampón:ACN (5:95), Método: % de B: 0 min -5 %: 1,1 min - 95 %: 1,7 min - 95 %, Caudal: 0,8 ml/min.

(C) : Columna-Ascentis Express C18 (50 X 2,1 mm-2,7 pm) Fase móvil A: HCOOH al 0,1 % en agua; Fase móvil B: ACN. Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,0 ml/min.

(D) : Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm), 2,6 micrómetros; Disolvente A: Formiato de amonio 10 mM en agua:acetonitrilo (98:02); Fase móvil B: Formiato de amonio 10 mM en agua:acetonitrilo (02:98); Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

(E) : Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm), 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min.

(F) : Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm), 2,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos; Caudal: 1,1 ml/min.

(G) : Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = agua al 100 % con TFA al 0,05 %; Disolvente B = acetonitrilo al 100% con TFA al 0,05 %; gradiente = 2-98 % de B durante 1 minuto, después una parada de 0,5 minutos al 98 % de B; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm.

Patrón 1: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo

Producto intermedio T-1A: 5-bromo-3-isopropil-1H-indol

Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con trietilsilano (8,90 g, 77 mmol), ácido tricloroacético (6,25 g, 38,3 mmol) y tolueno (50 ml). La solución se calentó a 70 °C, después se añadió una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) y acetona (2,247 ml, 30,6 mmol) en tolueno (30 ml) gota a gota mediante un embudo de adición. La solución de color pardo resultante se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C, se inactivó con bicarbonato sódico al 10 % y se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en hexanos para proporcionar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de la LC 1,42 min [D]. MS (E-) m/z: 238,2 (M+H).

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,96 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,12 (dtd, J = 13,8, 6,8, 0,7 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Producto intermedio T-1B: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo

A una mezcla de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,50 g, 24,25 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió THF (50 ml) seguido de solución acuosa de fosfato de potasio, dibásico (12,07 g, 69,3 mmol, 20 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con gas nitrógeno, después se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2, (0,472 g, 0,577 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo separado y se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano. Las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de la LCMS 1,21 min [B]. MS (E-) m/z: 339 (M-H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,94 (s a, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 6,02 (s a, 1H), 4,12 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (sptd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 2,66 (s a, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Producto intermedio T-1C: 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,9 g, 23,20 mmol) en acetato de etilo (150 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió paladio sobre carbono (0,617 g, 0,580 mmol). El recipiente se bombeó/purgó tres veces con gas nitrógeno y después se evacuó. Se introdujo hidrógeno gaseoso mediante un globo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El residuo en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano. Las fracciones combinadas se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de la LCMS 2,48 min [C]. MS (E-) m/z: 341 (M-H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,88 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,22 (sptd, J = 6,8, 0,5 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,77 (tt, J = 12,1, 3,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,73 (cd, J = 12,8, 4,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Patrón 1: 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-M)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,3 g, 18,40 mmol) en DCE (60 ml) se le añadió NBS (3,27 g, 18,40 mmol) se disolvió en DCE (50 ml) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 min a 0 °C. La solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se interrumpió con solución de sulfito sódico (15 ml). Los volátiles se eliminaron y el residuo se recogió en DCM (50 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,4 g, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de la LCMS 2,58 min [H]. MS (E-) m/z: 367,2 (M-H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,88 (s a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,22 (sptd, J = 6,8, 0,5 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,77 (tt, J = 12,1, 3,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,73 (cd, J = 12,8, 4,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Patrón 2: 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una mezcla de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 2,373 mmol), 2-diciclohexifosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,117 g, 0,285 mmol) y cloruro de bis(benzonitrilo)paladio (II) (0,027 g, 0,071 mmol) en un tubo de reacción de 50 ml se le añadió dioxano (10 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 min y después se añadió pinacolborano (0,456 g, 3,56 mmol) seguido de la adición gota a gota de TEA (0,992 ml, 7,12 mmol). La solución se desgasificó otra vez durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó minuciosamente con agua (2 x 250 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. El residuo se recogió en DCM (3 ml). El producto en bruto se purificó por sistema combiflash eluyendo con EtOAc al 12 %/éter de petróleo. Después de la concentración de las fracciones, el producto se aisló en forma de un producto gomoso de color blanco (0,75 g, 67,5 % de rendimiento). Tiempo de retención de la LCMS 4,27 min [H]. MS (E-) m/z: 467,3 (M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,65 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 4,09 (da, J = 11,1 Hz, 2H), 3,71-3,61 (m, 1H), 2,91-2,66 (m, 3H), 1,77 (d a, J = 11,7 Hz, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,32 (s, 12H).

Patrón 3: 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo

Se disolvió 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (328 mg, 0,958 mmol) (T-1C) en THF (7662 |jl) en un matraz de recuperación de 50 ml que contenía una barra de agitación cubierta de teflón. Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (298 jl, 1,245 mmol) al matraz, seguido de 4-dimetilaminopiridina (11,70 mg, 0,096 mmol). El matraz se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de disolvente se evaporó de la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (~ 3 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de SiO2 de 24 g, eluyendo con un gradiente del 0 %-50 % usando EtOAc y hexanos, en un instrumento ISCO Rf para proporcionar 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (313,7 mg, 0,702 mmol, 73,3 % de rendimiento) en forma de una espuma incolora. LCMS del producto; la masa de iones observada corresponde a (producto - 2 x tBu) = 331,3, 1,51 min). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,17 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,13 (sptd, J = 6 ,8 , 0,9 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,77 (tt, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).

5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,226 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (73,8 jl, 0,362 mmol) se disolvieron en THF (1808 jl) en un vial de 2 dram que contenía una barra de agitación cubierta de teflón. El vial se enfrió a -20 °C (baño de hielo seco/NMP) en atmósfera de N2. Se añadió diisopropilamida de litio (169 jl, 0,339 mmol) gota a gota al vial (mediante una jeringa a través de un tapón de tabique) durante ~ 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 h, después se dejó calentar lentamente a 10 °C. La reacción se interrumpió mediante la adición de KHSO41 M (2 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El exceso de disolvente se eliminó por evaporación en una corriente de N2. El residuo se recogió en DCM (2,5 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de SiO2 de 4 g, eluyendo con un gradiente del 0 %-50 % usando EtOAc y hexanos, en un instrumento ISCO Rf para proporcionar 5-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de tercbutilo (112,9 mg, 0,189 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de una espuma incolora, m/z, (observado M-2tBu+H+ = 457,2, M+H+ = 569,3). No se observó una masa de iones correspondiente al material de partida. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8 ,6 , 1,6 Hz, 1H), 4,28 (s a, 2H), 3,20 (spt, J = 7,1 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,74 (tt, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,75 1,69 (m, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,44 (s, 12H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 6 H).

Fragmento 1: 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona

A una mezcla que contenía 5-bromo-3-metilpiridin-2(1 H)-ona (1,3 g, 6,91 mmol) y K2CO3 (2,87 g, 20,74 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió gota a gota Mel (0,865 ml, 13,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho de celite para eliminar los sólidos y el filtrado se lavó con solución acuosa al 10 % de LiCl (3 X 30 ml). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron de nuevo con más acetato de etilo (2 X 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla de productos O-metilado (secundario) y N-metilado (principal). El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 24 g que se eluyó durante un gradiente de 15 min con 10 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (1 g, 4,95 mmol, 71,6 % de rendimiento). LCMS MH+: 202. Tiempo de ret. de la HPLC 0,64 min. Método: Método B1. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30-7,25 (J=2,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Fragmento 2: 5-bromo-1-isobutil-3-metilpiridin-2(1H)-ona

A un vial de 20 ml con un tabique de liberación de presión que contenía 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 1,330 mmol) se le añadió DMF (2,659 ml), carbonato potásico (184 mg, 1,330 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (182 mg, 1,330 mmol). El vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante una noche. Los contenidos del vial se diluyeron con salmuera (20 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir un aceite. El aceite se purificó en una columna Isco de gel de sílice (24 g) eluyendo con 100 % de hexano a 100 % de acetato de etilo durante 15 minutos. Las fracciones similares se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 5-bromo-1-isobutil-3metilpiridin-2(1H)-ona (175 mg, 0,717 mmol, 53,9 % de rendimiento). LCMS MH+: 244. Tiempo de ret. de la HPLC 0,85 min. Método: Método B1.

Fragmento 3: 5-bromo-3-metil-1-fenilpiridin-2(1H)-ona

A un matraz de fondo redondo de 50 ml seco lavado abundantemente con nitrógeno, que contenía tamices moleculares de 3 A (100 mg) se le añadió 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,532 mmol), ácido fenilborónico (46,3 mg, 0,380 mmol), acetato de cobre (II) (207 mg, 1,140 mmol), piridina (92 pl, 1,140 mmol) y piridin-N-óxido (108 mg, 1,140 mmol) en DCM (5427 pl). Se burbujeó aire (pasado por un agente secante) en la solución durante 15 minutos. El matraz se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se filtró, se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó en una columna Isco de gel de sílice (12 g, hexanos al 100 %-EtOAc al 100 %). Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 5-bromo-3-metil-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (10 mg, 0,038 mmol, 9,97 % de rendimiento). LCMS MH+: 266. Tiempo de ret. de la HPLC 0,83 min. Método B1.

Fragmento 4: 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona

A una mezcla de 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (0,6 g, 2,98 mmol) en H2SO4 concentrado (2 ml) y agua (15 ml) se le añadió una solución de nitrito sódico (0,309 g, 4,48 mmol) en agua (1,5 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó equilibrar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con agua y se secó para proporcionar 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-ol (400 mg, 1,980 mmol, 66,3 % de rendimiento). m/z (203, M+H).

A una mezcla que contenía 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-ol (500 mg, 2,475 mmol) y K2CO3 (684 mg, 4,95 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió Mel (0,309 ml, 4,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y los sólidos se filtraron a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con solución acuosa al 10 % de LiCl (3 x 20 ml). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla de productos O-metilado (secundario) y N-metilado. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 12 g de que se eluyó sobre un gradiente de 15 min con 10 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (430 mg, 1,990 mmol, 80 % de rendimiento), m/z (218, M+H). LCMS MH+: 218. Tiempo de ret. de la HPLC 0,70 min. Método B1. 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,39 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).

Fragmento 5: 5-bromo-3-cloro-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona

Una solución 5-bromo-6-metilpiridin-2-ol (1 g, 5,32 mmol) y NCS (0,852 g, 6,38 mmol) en THF (20 ml) se calentó a 60 °C durante 2 h. Se añadió más NCS (~100 mg) y la mezcla de reacción se calentó durante 1 h más, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se volvió a suspender en éter dietílico/hexanos (20 ml, 9/1), se agitó y se sonicó durante 1 h. Los sólidos se recogieron y se aclararon con más mezcla de éter/hexanos (20 ml, 9/1). El filtrado se volvió a concentrar a ~ 1/2 de volumen para proporcionar un segundo lote de 5-bromo-3-cloro6-metilpiridin-2-ol (1 g total), m/z (224, M+H). El producto estaba contaminado con ~10 % de un material bis clorado, m/z (268, M+H).

A una mezcla que contenía 5-bromo-3-doro-6-metilpiridin-2-ol en bruto (1,5 g, 6,74 mmol) y K2CO3 (1,9 g, 13,49 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió Mel (0,843 ml, 13,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Los sólidos resultantes se filtraron a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con solución acuosa al 10 % de LiCl (2 x 30 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (10 ml). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (50 ml) y la capa de acetato de etilo se lavó otra vez con solución acuosa al 10 % de LiCl (1 x 20 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 40 g de que se eluyó sobre un gradiente de 15 min con 5 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-3-cloro-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona impura (800 mg). LCMS MH+: 238. Tiempo de ret. de la HPLC 0,72 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,65 (s, 1H), 3,68-3,66 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).

Fragmento 6 : 5-bromo-3-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Se agitó 5-bromo-3-cloropiridin-2(1H)-ona (400 mg, 1,919 mmol) con yodometano (350 pl, 2,303 mmol) y carbonato potásico (530 mg, 3,84 mmol) en DMF (6397 pl) en un vial de centelleo de 20 ml a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo 1:1 (~ 20 ml de volumen total). La fase orgánica se extrajo con salmuera (2 x 10 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica filtrada para producir 5-bromo-3-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona (458,7 mg, 1,856 mmol, 97 % de rendimiento, 90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco. LCMS MH+: 223,8. Tiempo de ret. de la HPLC 0,64 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H).

continuación

Fragmento 20: 5-doro-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona

Una solución que contenía 3,5-didoro-1-metilpirazin-2(1H)-ona (300 mg, 1,676 mmol) (CAS 87486-33-7), tetrametilestaño (0,256 ml, 1,844 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (48,4 mg, 0,042 mmol) en DMF (2 ml) en un recipiente de microondas Biotage se cerró herméticamente con un tapón de tabique revestido con teflón. El vial se evacuó al vacío y se volvió a llenar con gas nitrógeno, usando una aguja de un colector de vacío. El procedimiento se repitió y se eliminó la línea de nitrógeno. El vial se calentó en un microondas Biotage a 150 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa al 10 % de NaF (2 x 10 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1 x 10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 10 g, se colocó en un sistema Teledyne ISCO y se eluyó sobre un gradiente de 20 min usando 0 %-100 % de eluyente de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5-cloro-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (170 mg, 1,072 mmol, 64,0 % de rendimiento). LCMS MH+: 159,0. Tiempo de ret. de la HPLC 0,52 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,13 (m a, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,48 (d, J = 0,6 Hz, 3H).

Fragmento 21: 6-cloro-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona

Se suspendió 3,6-dicloro-4,5-dimetilpiridazina (1 g, 5,65 mmol) en agua (10 ml) y se añadió KOH en polvo (1,585 g, 28,2 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 2 h en un recipiente a presión cerrado herméticamente, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 5 con HCI acuoso concentrado. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con agua (~ 5 ml) y se secaron para proporcionar 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-ol puro (700 mg, 4,41 mmol, 78 % de rendimiento), m/z (159, M+H).

A una mezcla que contenía 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-ol (100 mg, 0,631 mmol) y K2CO3 (349 mg, 2,52 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió Mel (0,079 ml, 1,261 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con LiCl al 10 % (1 x 10 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 12 g, que se eluyó sobre un gradiente de 10 min con 5 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 6-cloro-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,579 mmol, 92 % de rendimiento), m/z (173, M+H). LCMS MH+: 173. Tiempo de ret. de la HPLC 0,68 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 83,76 (s, 3H), 2,27 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 0,7 Hz, 3H).

Fragmento 22: 6-cloro-2-etil-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona

A una solución que contenía 6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-ol (100 mg, 0,631 mmol) (véase el fragmento 16) y yodoetano (0,051 ml, 0,631 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (349 mg, 2,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (1 x 20 ml) y solución acuosa al 10 % de LiCl (2 x 10 ml). Las fracciones acuosas se lavaron, se combinaron y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 120 g que se eluyó sobre un gradiente de 15 min con 5 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 6-cloro-2-etil-4,5-dimetil-piridazin-3(2H)-ona (105 mg, 0,563 mmol, 89 % de rendimiento). LCMS MH+: 187. Tiempo de ret. de la HPLC 0,77 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 84,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,42-1,35 (t, 7,1 Hz, 3H).

Fragmento 23: 6-cloro-2-etil-4-metilpiridazin-3(2H)-ona

A una mezcla que contenía 6-cloro-4-metilpiridazin-3(2H)-ona (250 mg, 1,729 mmol) y K2CO3 (598 mg, 4,32 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió yoduro de etilo (0,210 ml, 2,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos combinados se lavaron con LiCl al 10 % (2 x 20 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de 12 g de gel de sílice que se eluyó sobre un gradiente de 10 min con 0 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 6-cloro-2-etil-4-metilpiridazin-3(2H)-ona (250 mg, 1,448 mmol, 84 % de rendimiento), m/z (173, M+H). LCMS MH+: 173. Tiempo de ret. de la HPLC 0,70 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,06 (c, J = 1,2 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Fragmento 24: 5-bromo-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona

Una solución que contenía 5-bromo-3-metoxi-6-metilpiridin-2-amina (1 g, 4,61 mmol) en ácido sulfúrico (2 ml, 37,5 mmol) y 4 ml de agua se enfrió en un baño de hielo. Una solución de nitrito sódico (0,636 g, 9,21 mmol) en agua (1 ml) se añadió gota a gota y el baño de hielo se eliminó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 20 min. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar 5-bromo-3-metoxi-6-metilpiridin-2-ol (700 mg, 3,21 mmol, 69,7 % de rendimiento), m/z (220, M+H).

A una solución que contenía 5-bromo-3-metoxi-6-metilpiridin-2-ol (700 mg, 3,21 mmol) en DMF (7,5 ml) se le añadió K2CO3 (887 mg, 6,42 mmol) seguido de la adición de Mel (0,401 ml, 6,42 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y los sólidos se filtraron a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con solución acuosa al 10 % de LiCl (3 x 25 ml), solución acuosa saturada de NaCl (25 m), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 24 g, que se eluyó sobre un gradiente de 15 min con 5 %-100 % de DCM/EtOAc para proporcionar 5-bromo-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (525 mg, 2,262 mmol, 70,5 % de rendimiento). LCMS MH+: 233,9. Tiempo de ret. de la HPLC 0,65 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,74 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

Fragmento 25: 5-bromo-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona

A una mezcla de 5-bromo-3-metoxi-4-metilpiridin-2-amina (0,45 g, 2,073 mmol) en H2SO4 concentrado (1 ml) y agua (3 ml) se le añadió una solución de nitrito sódico (0,215 g, 3,11 mmol) en agua (1 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua enfriada con hielo (10 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo y se secó para proporcionar 5-bromo-3-metoxi-4-metilpiridin-2-ol (250 mg, 1,147 mmol, 55,3 % de rendimiento).

A una mezcla que contenía 5-bromo-3-metoxi-4-metilpiridin-2-ol (250 mg, 1,147 mmol) y K2CO3 (396 mg, 2,87 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió Mel (0,143 ml, 2,293 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Los sólidos se filtraron a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con solución acuosa al 10 % de LiCl (3 x 10 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 12 g, que se eluyó sobre un gradiente de 10 min con 5 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (218 mg, 0,939 mmol, 82 % de rendimiento). LCMS MH+: 233,9. Tiempo de ret. de la HPLC 0,67 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 57,88 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

Fragmento 26: 5-cloro-1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona

3-bromo-5-cloropiridin-2(1H)-ona (Combi-Blocks, CAS: 137628-16-1, 170 mg, 0,816 mmol) se agitó con yodometano (149 |jl, 0,979 mmol) y carbonato potásico (564 mg, 4,08 mmol) en DMF (2719 |jl) en un vial de 20 ml durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (4 ml de volumen total). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,5 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera (2 x 10 ml). El exceso de disolvente se evaporó de las fases orgánicas combinadas para proporcionar 3-bromo-5-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona (151,8 mg, 0,662 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. M+H+ = 221,9, 223,9. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H).

1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (31,1 mg, 0,149 mmol) y 3-bromo-5-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona (35 mg, 0,157 mmol) se pesaron en un vial de 1 dram. Se añadió Th F (1049 jl) al vial, seguido de fosfato tripotásico acuoso 2 M (236 jl, 0,472 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 2 min. Se añadió precatalizador XPhos de 2a generación (4,95 mg, 6,29 jmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se colocó en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la fase acuosa se eliminó y el exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica. El residuo se recogió en DCM (3 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de 4 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y metanol en un instrumento ISCO Rf para proporcionar 5-cloro-1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona (30,8 mg, 0,131 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS Mh+: 224,0. Tiempo de ret. de la HPLC 0,63 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,36 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).

Fragmento 27: 5-cloro-1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona

3-bromo-5-cloro-4-metilpiridin-2-ol (Combi-Blocks, CAS: 1199773-45-9, 170 mg, 0,764 mmol) se agitó con yodometano (140 jl, 0,917 mmol) y carbonato potásico (528 mg, 3,82 mmol) en DMF (2547 jl) en un vial de 20 ml a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (4 ml de volumen total) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,5 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera (2 x 10 ml). El exceso de disolvente se evaporó de las fases orgánicas combinadas para proporcionar 3-bromo-5-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (217,2 mg, 0,735 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. m/z (237,9, 239,9, M+H). 1H RMN: (400 MHz, METANOL-d4) 57,89 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (31,7 mg, 0,152 mmol) y 3-bromo-5-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (30 mg, 0,127 mmol) se pesaron en un vial de 1 dram. Se añadió THF (846 jl) al vial, seguido de fosfato tripotásico acuoso 2 M (190 jl, 0,381 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 2 min. Se añadió precatalizador XPhos de 2a generación (3,99 mg, 5,07 jmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se puso en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 60 °C durante 20 h. La fase acuosa se eliminó y el exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica. El residuo se recogió en DCM (3 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de 4 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexanos en un instrumento Isco Rf. El producto no eluyó, por lo que la columna se eluyó después con 1-15 % de MeOH en diclorometano. El exceso de disolvente se evaporó del producto que contenía las fracciones para proporcionar 5-cloro-1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona (12,8 mg, 0,053 mmol, 41,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ^mH+: 238,0. Tiempo de ret. de la HPLC 0,64 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,85 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

Fragmento 28: 5-bromo-3-cloro-1-etilpiridin-2(1H)-ona

Se agitó 5-bromo-3-cloropiridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,720 mmol) con yodoetano (69,4 pl, 0,864 mmol) y carbonato potásico (497 mg, 3,60 mmol) en DMF (2399 pl) en un vial de 20 ml que contenía una barra de agitación recubierta de teflón a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (8 ml de volumen total). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-3-cloro-1-etilpiridin-2(1H)-ona (113,3 mg, 0,383 mmol, 53,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS MH+: 237,9. Tiempo de ret. de la HPLC 0,72 min. Método B1.

Fragmento 29: 5-bromo-3-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona

5-bromo-4-metilpiridin-2-ol (1,00 g, 5,32 mmol) y N-clorosuccinimida (0,473 ml, 5,85 mmol) se suspendieron en DCM (21,27 ml) en un vial de centelleo de 40 ml. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después a 40 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 30 min, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 ml) y después salmuera (1 x 5 ml). El sólido de color amarillo comenzó a desprenderse de la solución orgánica después del segundo lavado acuoso. El exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica. El residuo resultante se recogió en DMF (15 ml) en un vial de centelleo de 40 ml. Se añadieron carbonato potásico (1,470 g, 10,64 mmol) y yodometano (1,200 ml, 7,89 mmol) al vial y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, volumen total ~ 30 ml. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el exceso de disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se recogió en DCM/MeOH y se secó sobre sílice, después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice de 24 g, eluyendo con acetato de etilo y hexanos en un instrumento ISCO Rf. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y el disolvente se eliminaron por evaporación para producir 5-bromo-3-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (1,0025 g, 4,03 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo anaranjado. LCMS MH+: 237,8. Tiempo de ret. de la HPLC 0,70 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,46 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

Fragmento 30: 5-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona

A un vial de 20 ml equipado con un tabique recubierto de teflón se le añadió 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,532 mmol), d Mf (1064 pl), carbonato potásico (73,5 mg, 0,532 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (38,3 mg, 0,532 mmol). El vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinan, se concentran y se purifican por ISCO (12 g de sílice, 100 % hexanos-100 % acetato de etilo). Las fracciones similares se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 5-bromo-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (101 mg, 0,369 mmol, 69,4 % de rendimiento). La LC MS en t = pico n.° 1, 0,67 min. (m+1 = 260) mostró que el producto principal era consistente con el fragmento 30. LCMS MH+: 260. Tiempo de ret. de la HPLC 0,67 min. Método B1.

Fragmento 31A:

A una mezcla de 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (300 mg, 1,485 mmol) (F1) y NBS (264 mg, 1,485 mmol) en CCl4 (20 ml) se le añadió AIBN (24,38 mg, 0,148 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHcO3 saturado. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 5-bromo-3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (420 mg, 1,4 mmol, 100 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,59 (s, 3H).

A una mezcla de MeOH (0,079 ml, 1,950 mmol) en THF (5 ml) se le añadió hidruro sódico (90 mg, 2,250 mmol). Después de agitar 30 minutos, se añadió 5-bromo-3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (421 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó en un cartucho de gel de sílice (24 g) usando un gradiente de acetato de etilo/hexano (0-100 % de acetato de etilo durante 12,5 min) para proporcionar 5-bromo-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (160 mg, 0,689 mmol, 46,0 % de rendimiento). LCMS ^mH+: 217,9. Tiempo de ret. de la HPLC 0,64 min. Método Acquity. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,50 (dt, J = 2,8, 1,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,44-4,36 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,49 (s, 3H).

Los fragmentos siguientes se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los fragmentos anteriores, usando los materiales de partida y los métodos de síntesis indicados. El método de la HPLC fue el método B1.

TABLA 1

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 1

5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

A una mezcla que contenía 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (15,05 mg, 0,080 mmol), 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (25 mg, 0,053 mmol) y Xphos Pd G2 (2,100 mg, 2,67 |jmol) en un vial con tapón de rosca se le añadió THF (1 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato tripotásico (100 jl, 0,300 mmol). El vial se equipó con un tapón de tabique revestido de teflón. El vial se evacuó al vacío (a través de un aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento de evacuación se repitió tres veces. La aguja se eliminó y el vial se calentó a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se trató con TFA (1 ml) durante 30 min para facilitar la eliminación del grupo ferc-butiloxicarbonilo. La mezcla de reacción se volvió a concentrar a sequedad y se volvió a disolver en DMF (2 ml). La muestra se filtró a través de un Acrodisc, 13 mm, filtro de jeringa de membrana de nailon, de 0,45 micrómetros y se purificó por LC/MS preparativa usando la condición del método D2 para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (12 mg, 0,034 mmol, 64,3 % de rendimiento). L^cM^sMH+: 350. Tiempo de ret. de la HPLC 0,58 min. Método B1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 510,84 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).

EJEMPLO 2

5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona

Intermedio 2A: 4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo

A una mezcla que contenía 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2434 mg, 5,20 mmol), 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (1000 mg, 4,95 mmol) y Xphos Pd G2 (97 mg, 0,124 mmol) en un vial con tapón de rosca se le añadió THF (25 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato potásico, tribásico (4,95 ml, 14,85 mmol). El vial se equipó con un tapón de tabique revestido de teflón. El vial se evacuó al vacío (a través de un aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento de evacuación se repitió tres veces. La aguja se eliminó y el vial se calentó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el material en bruto. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de gel de sílice de 40 g, que se eluyó sobre un gradiente de 15 min con 5 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 2,1 g (90 % de rendimiento) m/e (464, M+1).

Ejemplo 2:

El 4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo purificado se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con T^fA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se concentró a sequedad. El residuo se trató con hidróxido de amonio acuoso saturado (20 ml) y se agitó durante 30 min. La suspensión fina resultante se filtró y se aclaró con más hidróxido de amonio y se secó para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (1,55 g, 4,26 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. lCmS MH+: 364. Tiempo de ret. de la HPLC 0,63 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 510,80 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,21-3,10 (m, 3H), 2,77-2,65 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,82-1,62 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

EJEMPLO 3

5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona

Intermedio 3A: 4-(2-(5-cloro-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla que contenía 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 2,135 mmol), 5-bromo-3-doro-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (0,606 g, 2,56 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,078 g, 0,107 mmol) en un vial con tapón de rosca se le añadió THF (10 ml) seguido de la adición de solución acuosa 3 M de fosfato potásico, tribásico (2,135 ml, 6,40 mmol). El vial se equipó con un tapón de tabique revestido de teflón. El vial se evacuó al vacío (a través de un aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se eliminó y el vial se calentó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el material en bruto. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en una columna ISCO de 80 g que se eluyó sobre un gradiente de 20 min con 5 %-100 % de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 4-(2-(5-cloro-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, m/z (448,2, M+H), que estaba contaminado con dímero, m/z (804, M+H), 700 mg.

Ejemplo 3:

A una mezcla que contenía 4-(2-(5-cloro-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (25 mg, 0,050 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,762 mg, 2,510 |jmol) y cloruro de litio (4,26 mg, 0,100 mmol) en un vial con tapón de rosca se le añadió DMF (0,5 ml) seguido de la adición de tetrametilestaño (0,014 ml, 0,100 mmol). El vial se equipó con un tapón de tabique recubierto con teflón y el sistema se evacuó al vacío (a través de una aguja de una línea de distribución de nitrógeno/vacío) y se volvió a llenar con gas nitrógeno. El procedimiento se repitió tres veces. La aguja se eliminó y el vial se calentó a 100 °C durante 6 h. Se añadió más catalizador de Pd (~1 mg) y tetrametilestaño (20 jl) y la mezcla de reacción se calentó durante 18 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con solución acuosa al 10 % de LiCl (3 x 2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.

El 4-(3-isopropil-2-(1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo en bruto se suspendió en DCM/TFA (1/1) (1 ml) durante 30 min para facilitar la eliminación del grupo fercbutiloxicarbonilo. La mezcla de reacción se concentró y el material en bruto se purificó por HPLC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar sal de TFA. El material se hizo base libre suspendiendo la sal en hidróxido de amonio concentrado (1 ml) y agitando durante 20 min. Los sólidos se filtraron y se secaron para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (5 mg, 0,013 mmol, 25 % de rendimiento). LCMS Mh+: 378. Tiempo de ret. de la HPlC 0,63 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 87,56-7,52 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,44-1,33 (m, 6 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales de los ejemplos 1 y 2 usando el fragmento indicado.

TABLA 2

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 50

5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona

5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3o mg, 0,o5l mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (21,06 mg, 0,103 mmol) se pesaron en un vial de 1 dram. Se añadió THF (0,514 ml) al vial, seguido de trifosfato potásico acuoso (2 M, 0,103 ml, 0,205 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 2 min. Se añadió precatalizador XPhos de segunda generación (1,212 mg, 1,541 pmol) y la mezcla de reacción se puso en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (~2 ml cada uno), se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 ml). El exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica. El residuo resultante se desprotegió con Boc con ácido trifluoroacético/diclorometano 2:1 (1,2 ml, 0,051 mmol), agitando durante 45 min a temperatura ambiente. Se añadió tolueno (~0,1 ml) y el exceso de disolvente se evaporó de la reacción. El material en bruto se purificó por LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (9,4 mg, 0,021 mmol, 40 % de rendimiento, 94 % de pureza). LCMS MH+: 427,3. Tiempo de ret. de la HPLC 1,01 min. Método QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 811,00 (s, 1H), 9,08 (s a, 1H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,59-3,49 (m, 3H), 3,40 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,24 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 6 H). Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 50 usando el material de partida indicado.

TABLA 3

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 65

5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona

Intermedio 65A: 4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

5-bromo-3-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (0,100 g, 0,423 mmol) se acopló a 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,172 g, 0,368 mmol) como se ha descrito anteriormente para el producto intermedio 2A, para proporcionar 4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (149,3 mg, 0,285 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS MH+: 498,2. Tiempo de ret. de la HPLC 1,12 min QC-ACN-TFA-XB.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,03 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,96 (quint., J = 7,1 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,79 (tt, J = 12,1, 3,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,93 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,75 (cd, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).

Ejemplo 65:

4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (134,3 mg, 0,270 mmol) se acopló a ácido piridin-3-ilborónico (66,3 mg, 0,539 mmol). Después, 4-(2-(1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (16,2 mg, 0,030 mmol) se desprotegió como se ha descrito anteriormente para el ejemplo 50, para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (12,0 mg, 0,026 mmol, 85 % de rendimiento para la desprotección, 94 % de pureza). LCMS MH+: 441,3. Tiempo de ret. de la HPLC 0,78 min. QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,81 (s, 1H), 8,53 (s a, 1H), 8,44 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,52 (s a, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,72 (s a, 3H), 1,79 (s, 6 H), 1,71 (s a, 2H), 1,34 (s a, 6 H).

EJEMPLO 66

3-isopropil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Intermedio 66A: 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo

5-bromo-3-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,390 g, 1,754 mmol) y 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,950 g, 1,671 mmol) se pesaron en un vial de centelleo de 40 ml que contenía una barra de agitación recubierta de teflón y equipado con un tapón de liberación de presión. Se añadió THF (8,35 ml) al vial, seguido de fosfato tripotásico (2,506 ml, 5,01 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando N2 a través de la solución durante 5 min. Se añadió precatalizador XPhos de 2a generación (0,039 g, 0,050 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se puso en atmósfera de N2 y se agitó a 65 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y la capa orgánica se aisló, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se recogió en DCM (~ 5 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de sílice de 24 g, eluyendo con un gradiente del 20-100 % usando acetato de etilo y hexanos para proporcionar 5-(1-(fercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1 -carboxilato de fercbutilo (915,5 mg, 1,254 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo anaranjado. La 1H RMN indicó impurezas. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,99 (spt, J = 7,1 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,78 (tt, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,72 (cd, J = 12,7, 3,8 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,26 (s, 9H).

Producto intermedio 66 B: 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-(prop-1-en-2-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo

5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,086 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (31,6 mg, 0,188 mmol) se pesaron en un vial de 1 dram que contenía una barra de agitación recubierta de teflón y equipado con un tapón de liberación de presión. Se añadió THF (856 jl) al vial, seguido de fosfato tripotásico acuoso 2 M (128 |jl, 0,257 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó purgando al vacío con nitrógeno (3x). Se añadió precatalizador Xphos de segunda generación (2,020 mg, 2,57 jmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se puso en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 65 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La fase acuosa se eliminó y el exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica. El residuo resultante se recogió en DCM (3 ml) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de sílice de 4 g, eluyendo con acetato de etilo y hexanos para proporcionar 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-(prop-1-en-2-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (38,0 mg, 0,058 mmol, 67,7 % de rendimiento) en forma de un cristal transparente de color amarillo claro. m/z (590,1, M+H). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 5,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,02 (spt, J = 7,1 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,78 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 2,15-2,12 (m, 3H), 1,90 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,72 (cd, J = 12,7, 3,5 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 6 H).

Ejemplo 66 :

5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-(prop-1-en-2-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (19 mg, 0,032 mmol) se disolvió en MeOH (0,322 ml) y se transfirió al vial que contenía el Pd al 5 % sobre carbono (20 mg, 0,032 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno mientras se añadía trietilsilano (0,051 ml, 0,322 mmol) gota a gota mediante una jeringa durante ~ 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando abundantemente con MeOH. El exceso de disolvente se evaporó de la mezcla de reacción para producir un aceite de color amarillo claro.

El aceite intermedio se desprotegió con Boc con ácido trifluoroacético/diclorometano 2:1 (1,2 ml, 0,032 mmol) durante 40 min. Se añadió tolueno (~ 0,2 ml) y el exceso de disolvente se evaporó de la mezcla de reacción. El residuo resultante se recogió en DMF (1,5 ml) y se purificó por LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 3-isopropil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4,5 mg, 10,9 jmol, 34 % de rendimiento, 95 % de pureza). LCMS MH+: 392,3. Tiempo de ret. de la HPLC 1,29 min. Método QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 10,86 (s a, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,17 (s a, 2H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,75 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,83 (s a, 6 H), 1,75 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).

EJEMPLO 67

3-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Intermedio 67A: 5-(1 -(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H indol-1 -carboxilato de ferc-butilo

El producto intermedio 67A se preparó de acuerdo con el procedimiento general para el producto intermedio 66B sustituyendo 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano por 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano. Se obtuvo 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (85,3 mg, 0,126 mmol, 72 % de rendimiento, 85 % de pureza) en forma de un aceite transparente de color amarillo claro. LCMS MH+: 576,3. Tiempo de ret. de la HPLC 1,24 min. Método B1.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 17,7, 11,4 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 17,7, 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 11,2, 1,3 Hz, 1H), 4,35-4,26 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (d quint., J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,81-2,74 (m, 1H), 1,90 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,71 (cd, J = 12,5, 3,5 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).

Ejemplo 67:

Se pesó Pd al 5 % sobre carbono (30 mg, 0,148 mmol) en un vial de 2 dram. Se disolvió 5-(1-( fercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de fercbutilo (85,3 mg, 0,148 mmol) en MeOH (1,482 ml) y se transfirió al vial que contenía el Pd sobre C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió formiato de amonio (74,7 mg, 1,185 mmol) a la mezcla de reacción. El vial se puso en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando abundantemente con MeOH. El exceso de disolvente se evaporó de la mezcla de reacción.

El residuo resultante se repartió entre DCM y agua (1:1, 5 ml de volumen total), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 1 ml). El exceso de disolvente se evaporó de las fases orgánicas combinadas. El residuo resultante se recogió en DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de sílice de 4 g, eluyendo con acetato de etilo y hexanos para proporcionar 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (50,4 mg, 0,079 mmol, 53,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Este se desprotegió con Boc haciendo reaccionar con ácido trifluoroacético/diclorometano 2:1 (1,2 ml, 0,044 mmol) en un vial de 1 dram durante 50 min. Se añadió tolueno (-0,15 ml) y el exceso de disolvente se evaporó después de la reacción. Se añadió DMF (~1,5 ml) al residuo resultante y el material en bruto se purificó por LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 3-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4,0 mg, 10,6 pmol, 24 % de rendimiento, 100 % de pureza). ^lCM^sMH+: 378,1. Tiempo de ret. de la HPLC 1,15 min. Método QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,81 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,47 (s a, 1H), 3,20-3,08 (m, 3H), 2,71 (d, J = 10,7 Hz, 3H), 1,82 (s a, 3H), 1,78 (s a, 2H), 1,67 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

EJEMPLO 68

1,3-dietil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona

Intermedio 68A: 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo

La 5-bromo-3-cloro-1-etilpiridin-2(1H)-ona (F-28) 0,058 g, 0,246 mmol) se acopló a 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,140 g, 0,246 mmol) como se ha descrito anteriormente para el ejemplo 2. Se obtuvo 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (120,6 mg, 0,192 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. LCMS MH+: 598,2. Tiempo de ret. de la HPLC 1,24 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,14 (quint., J = 6,9 Hz, 1H), 4,05 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,99 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,79 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,72 (cd, J = 12,3, 3,8 Hz, 2H), 1,54-1,51 (m, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 6 H).

Producto intermedio 68B: 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(1-etil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo

El 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (45 mg, 0,075 mmol) se acopló a 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (31,9 pl, 0,188 mmol) de acuerdo con el procedimiento general para el producto intermedio 66 B. Se obtuvo 5-(1-(fercbutoxicarbonil) piperidin-4-il)-2-(1-etil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de fercbutilo (43,6 mg, 0,055 mmol, 73,7 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS MH+: 590,3. Tiempo de ret. de la HPLC 1,26 min. Método B1.

Ejemplo 68 :

Se redujo 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(1-etil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (26 mg, 0,044 mmol) y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento general para el ejemplo 66. Se obtuvo 1,3-dietil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (4,0 mg, 9,81 pmol, 22 % de rendimiento, 96 % de pureza). LCMS MH+: 392,1. Tiempo de ret. de la HPLC 1,34 min. QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,84 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 2,70 (s a, 2H), 1,84 (s a, 4H), 1,76 (s a, 2H), 1,68 (s a, 2H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

EJEMPLO 69

5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2(1H)-ona

Intermedio 69A: 5-(5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-carboxilato de metilo

5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (111 mg, 0,451 mmol) y 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (176 mg, 0,376 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento general para el ejemplo 1. Se obtuvo 5-(5-(1-(fercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (141,1 mg, 0,250 mmol, 66,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. LCMS MH+: 508,3. Tiempo de ret. de la HPLC 1,04 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (spt, J = 7,0 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,77 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,73 (cd, J = 12,6, 3,8 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 6 H).

Producto intermedio 69B: Ácido 5-(5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico

Se suspendió 5-(5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (50 mg, 0,098 mmol) en MeOH (1 ml) en un vial de 1 dram. Se añadió hidróxido sódico (0,197 ml, 0,197 mmol) al vial y el vial se tapó. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 1,5 h. Se añadieron agua (0,5 ml), HCl acuoso 1 N (210 jl), acetato de etilo (1,5 ml) y solución de salmuera (0,5 ml) a la mezcla de reacción, dando como resultado la disolución del sólido y la formación de 2 capas (una capa acuosa incolora y una capa orgánica de color amarillo). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, después se filtraron y el exceso de disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar ácido 5-(5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (50,3 mg, 0,097 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS M^h+: 494,4. Tiempo de ret. de la HPLC 1,06 min. Método B1.

Ejemplo 69:

PyBOP (19,45 mg, 0,037 mmol), DIEA (10,88 jl, 0,062 mmol) y ácido 5-(5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (12,3 mg, 0,025 mmol) se combinaron en DMF (500 jl) en un vial de 1 dram y se agitó durante 10 min. Después se añadió pirrolidina (5,20 jl, 0,062 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (3 ml de volumen total), se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 1 ml). El exceso de disolvente se evaporó de los extractos orgánicos combinados. El residuo resultante se desprotegió con ácido trifluoroacético/diclorometano 2:1 (1,2 ml, 0,025 mmol) durante 45 min. El exceso de disolvente se evaporó de la mezcla de reacción. El material en bruto se disolvió en DMF (1,5 ml) y se purificó por LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-45 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga. El material se purificó de nuevo por LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 7-47 % de B durante 25 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2(1H)-ona (7,5 mg, 66 % de rendimiento, 99 % de pureza). LCMS MH+: 447,2. Tiempo de ret. de la HPLC 1,13 min. Método QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 10,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,39 (s a, 3H), 3,26-3,15 (m, 3H), 3,14-3,09 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 7H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).

EJEMPLO 70

3-(hidroximetil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Intermedio 70A: 5-bromo-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona

5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (Combi-Blocks, CAS: 120034-05-1, 0,100 g, 0,431 mmol) se disolvió en THF (4,31 ml) y se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de hidruro de litio y aluminio (0,082 g, 2,155 mmol) en THF (4,31 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se añadió solución acuosa saturada de NH4Cl (8 ml) lentamente a la mezcla de reacción, seguido de acetato de etilo (8 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron y el exceso de disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar 5-bromo-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (34,1 mg, 0,159 mmol, 36,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS MH+: 203,9. Tiempo de ret. de la HPLC 0,47 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 7,67 (dt, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H).

Producto intermedio 70B: 5-bromo-3-(hidroximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

La 5-bromo-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (34,1 mg, 0,167 mmol) se agitó con yodometano (30,5 pl, 0,201 mmol) y carbonato potásico (115 mg, 0,836 mmol) en DMF (557 pl) en un vial de 2 dram que contenía una barra de agitación recubierta de teflón a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más DMF (1,0 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (~4 ml de volumen total) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 2,5 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera (2 x 2 ml), después se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El exceso de disolvente se evaporó de la fase orgánica filtrada para proporcionar 5-bromo-3-(hidroximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (17,7 mg, 0,073 mmol, 43,7 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente de color amarillo claro. LCMS MH+: 217,9. Tiempo de ret. de la HPLC 0,51 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,42 (s, 2H), 4,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H).

Ejemplo 70:

La 5-bromo-3-(hidroximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona se acopló a 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo y se desprotegió de acuerdo con el procedimiento general para el ejemplo 1, para proporcionar 3-(hidroximetil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1 -metilpiridin-2 (1 H)-ona (21,9 mg, 70 % de rendimiento, 98 % de pureza). L^cMS ^mH+: 380,4. Tiempo de ret. de la HPLC 0,82 min. Método QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,71 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (s a, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,55 (s a, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,99 (quint., J = 6,9 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,64 (s a, 1H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).

EJEMPLO 71

2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida

Método A: Una mezcla que contenía 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (75 mg, 0,206 mmol), 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,027 ml, 0,258 mmol) y K2CO3 (86 mg, 0,619 mmol) se suspendió en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con agua (4 ml) y se agitó durante 30 min. Los sólidos resultantes se filtraron y se aclararon con agua y éter dietílico y se secaron para proporcionar 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (70 mg, 0,148 mmol, 71,8 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. m/e (449, M+1). LCMS MH+: 449,5. Tiempo de ret. de la HPLC 0,64 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,77 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,21-3,11 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,95 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,84-1,63 (m, 4H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 71 usando el material de partida indicado.

TABLA 4

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

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(continuación)

(continuación)

(continuación)

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(continuación)

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EJEMPLO 171

5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona

Método general 1: Una mezcla que contenía 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,275 mmol), oxetan-3-ona (99 mg, 1,376 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (233 mg, 1,100 mmol) se suspendió en DMF (1 ml) seguido de la adición de ácido acético (0,025 ml, 0,437 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de amonio acuoso concentrado (7 ml) y los sólidos resultantes se agitaron y se sonicaron periódicamente durante 30 min. La suspensión resultante se filtró, se aclaró con más hidróxido de amonio y se secó para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (55 mg, 0,125 mmol, 45,3 % de rendimiento), ~ 95 % puro. m/z (420, M+1). LCMS MH+: 420,2. Tiempo de ret. de la HPLC 0.61 min. Método B. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 87,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 4,77-4,71 (m, 2H), 4,71-4,66 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (quint., J = 6,5 Hz, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,96 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,65 (td, J = 10,4, 5,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

EJEMPLO 172

5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Método general 2: A una solución que contenía 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, HCl (30 mg, 0,078 mmol), ejemplo 1 y metil(2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (26,9 mg, 0,155 mmol) en ^tH^f(1 ml) se le añadió TEA (10,83 pl, 0,078 mmol) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (65,9 mg, 0,311 mmol) y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con NaOH acuoso 1 N (2 X 2 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1 x 1 ml), se filtró a través de un lecho de Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se concentró. La muestra se disolvió en DMF (2 ml), se filtró a través de un Acrodisc, 13 mm, filtro de jeringa de membrana de nailon, de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó por LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (18,5 mg, 0,046 mmol, 58,5 % de rendimiento). LCMS MH+: 407. Tiempo de ret. de la HPLC 0.79 min. Método B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,83 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,56-6,49 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,98 (d a, J = 10,9 Hz, 2H), 2,77-2,72 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,47 (t a, J = 6,2 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (t a, J = 10,5 Hz, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,81-1,67 (m, 4H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6 H). EJEMPLO 173

5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(piperidin-1-il) piridin-2(1H)-ona

Una mezcla de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H indol-1-carboxilato de ferc-butilo (20 mg, 0,034 mmol), piperidina (10,15 jl, 0,103 mmol), Xantphos (2,97 mg, 5,14 |jmol), Pd2(dba)3 (2,351 mg, 2,57 jmol) y CS2CO3 (44,6 mg, 0,137 mmol) en dioxano (1,0 ml) se purgó con nitrógeno durante 2 min. y después se agitó a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se comprobó por LCMS. Se observó el producto m/z (633,3, M+H). La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (1:1, 3 ml de volumen total) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 ml) y el exceso de disolvente se evaporó de las fases orgánicas combinadas. El residuo resultante se desprotegió con Boc con ácido trifluoroacético/diclorometano 2:1 (1,2 ml, 0,034 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tolueno (~ 150 jl) a la mezcla de reacción y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en DMF (~ 1,8 ml) y se purificó por LCMS preparativa para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1 -metil-3-(piperidin-1-il)piridin-2 (1 H)-ona, TFA (12,3 mg, 0,011 mmol, 32,9 % de rendimiento) en forma de un aceite verduzco. Se añadió d Mf (225 j l) a 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(piperidin-1-il)piridin-2(1H)-ona, TFA (12,3 mg, 0,023 mmol) en un vial de 1 dram, seguido de DIEA (9,82 jl, 0,056 mmol) y propionaldehído (16,38 jl, 0,225 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después se añadió ácido acético (7,73 jl, 0,135 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (47,7 mg, 0,225 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con MeOH (1 ml) y se sometió a purificación por HPLC para proporcionar 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(piperidin-1-il)piridin-2(1H)-ona, (0,7 mg, 7 %). LCMS MH+: 475. Tiempo de ret. de la HPLC 1,76 min. Método QC-ACN-AA-XB.

Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general para los ejemplos 171-173, usando el material de partida indicado.

TABLA 5

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 271

5-(5-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona

Método general C: Una mezcla que contenía ácido 2-(dimetilamino)acético (12,38 mg, 0,120 mmol), 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona, HCl (32 mg, 0,080 mmol) y HCTU (49,6 mg, 0,120 mmol) se suspendió en THF (1 ml), seguido de la adición de TEA (0,045 ml, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 7 h y se concentró a sequedad en una corriente de nitrógeno. El residuo se suspendió en NaOH acuoso 0,1 N (5 ml) y se agitó durante 30 min. Los sólidos se filtraron, se aclararon secuencialmente con más NaOH 0,1 N y agua y se secaron para proporcionar 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (35 mg, 0,074 mmol, 93 % de rendimiento). LC^mS MH+: 449,2. Tiempo de ret. de la H^pLC 0,67 min. Método B1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,91-7,86 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 4,81 (d a, J = 13,5 Hz, 1H), 4,27 (d a, J = 13,5 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,84-2,80 (s, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,35 (s, 6 H, 2,24 (s, 3H), 1,99 (m a, J = 12,7 Hz, 1H), 1,81-1,59 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 6 H).

EJEMPLO 272

5-(5-(1-(1-aminociclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona

Una mezcla que contenía ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropanocarboxílico (15,3 mg, 0,075 mmol), 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona, HCl (20 mg, 0,050 mmol) y HCTU (31,0 mg, 0,075 mmol) se suspendió en THF (0,5 ml) y se añadió TEA (0,035 ml, 0,250 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se diluyó con acetato de etilo (4 ml) y se lavó con NaOH 1 N (2 x 1 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (1 ml) y se concentró. El residuo se trató con TFA (1 ml) durante 30 min para facilitar la eliminación de los grupos Boc. La mezcla de reacción se volvió a concentrar a sequedad y se volvió a disolver en DMF (2 ml). La muestra se filtró a través de un Acrodisc, 13 mm, filtro de jeringa de membrana de nailon, de 0,45 micrómetros. El material en bruto se purificó por LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar 5-(5-(1-(1-aminociclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (2,6 mg, 12 %). LCMS MH+: 449,2. Tiempo de ret. de la HPLC 1.21 min. Método -QC-ACN-AA-XB. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,79 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,23 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 4,44 (d a, J = 12,5 Hz, 2H), 3,66-3,59 (m, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 3H), 1,69-1,48 (m, 2H), 1,37 (d a, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,83 (s a, 2H), 0,67 (s a, 2H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método general para los ejemplos 271 o el ejemplo 272, usando el material de partida indicado.

TABLA 6

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

EJEMPLO 309

3-doro-5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona

Método general D: 4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (25 mg, 0,050 mmol) se desprotegió con ácido trifluoroacético/didorometano 2:1 (1,2 ml, 0,050 mmol) durante 45 min. Se añadió tolueno (0,2 ml) a la mezcla de reacción y el exceso de disolvente se evaporó. El residuo resultante se agitó con óxido de isobutileno (0,023 ml, 0,251 mmol) y carbonato potásico (41,6 mg, 0,301 mmol) en metanol (0,502 ml) a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo (~ 3,5 ml de volumen total). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 ml). Las fases orgánicas se combinaron y el exceso de disolvente se eliminó por evaporación. Se añadió DMF (1 ml) al residuo de color amarillo resultante y el material en bruto se purificó mediante LC/MS preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga. El rendimiento de la 3-cloro-5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona fue de 19,8 mg (82 %) y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 98 %. LCMS MH+: 470,3. Tiempo de ret. de la HPLC 1,26 min. Método: QC-ACN-TFA-XB. 1H RMN: (500 MHz, DMSO-da) 810,77 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,90 (dt, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 2,30-2,22 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,78-1,68 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,11 (s, 6 H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 309, usando el material de partida indicado.

TABLA 7

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales para los ejemplos anteriores.

TABLA 8

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

El ejemplo siguiente se preparó de acuerdo con los procedimientos generales de los ejemplos 1 y 2 usando el fragmento indicado.

TABLA 9

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, que están a continuación, se han llevado a cabo con compuestos de la invención.

Ensayos indicadores de inhibición de TLR7/8/9

Se usaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para la detección de inhibidores de estos receptores usando un gen indicador inducible de SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada, por sus siglas en inglés) bajo el control del promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15 000 células por pocillo para TLR7, 20 000 para TLR8 y 25 000 para TLR9) y a continuación se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 |^jM. Después de un pretratamiento con el compuesto de 30 minutos a temperatura ambiente, las células se estimulan después con un ligando de TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 j M), un ligando de TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 ^jM) o un ligando de TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar a NF-kB y AP-1, que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinan los niveles de SEAP con la adición del reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción de la seña1HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.

TABLA 10

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en la que:

Y es

R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi C1-3-fluoroalquilo, -CRz=CH2, cicloalquilo C3.6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3) o tetrahidropiranilo;

R2 es alquilo C1.6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, -(CH2)1-3C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o fenilo;

cada R2a es independientemente H, halo, -CN, -NRxRx, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalcoxi C1.3, -(CH2)0-2O(alquilo C1-3), -(CH2)0-3C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NRx(alquilo C1-3), -CRx=CRxRx, -CRx=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry; cada Ry es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-3, -NRxC(O)(alquilo C1.3), -C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6, piperidinilo o morfolinilo;

R2b es R2 o R2a;

R3 es

(a) -L1-A; o

(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), -(CH2CH2O)2-3O(alquilo C1.3), -CH2CH2NRxRx, -CRxRxC(O)OH, -(CRxRx)0-2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1.3), -CH2C(O)NRx(hidroxialquilo C1.4), -(CRxRx)0-2S(O)2(alquilo C1.3), -C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)(hidroxialquilo C1.6) o -NRxC(O)(alquilo C1.3);

L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CR*Rx)(W-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2(CRxRx)0-2-;

cada R3a es independientemente F, Cl, -OH, -NH2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2 o -C(O)NRxRx;

cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 u -OCH3;

cada Rx es independientemente H o -CH3;

Rz es H, alquilo C1.2 o fluoroalquilo C1-2;

m es cero, 1, 2, 3 o 4; y

n es cero, 1, 2 o 3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en donde:

Ri es H, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;

R2 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-4, -(CH2)i-3OCH3, cicloalquilo C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(fenilo), tetrahidrofuranoílo o fenilo;

cada R2a es independientemente H, F, Cl, -CN, -NRxRx, alquilo C1.6, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1.3, -(CH2)0-2O(alquilo C1.2), -(CH2)0-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropilo), -C(O)O(alquilo C1-2), -C(O)NRx(alquilo C1.3), -CRx=CH2, -CH=CH(cicloalquilo C3-6), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry;

cada Ry es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, alcoxi C1-2, -NRxC(O)(alquilo C1.2), -C(O)NRxRx, cicloalquilo C3-6 o morfolinilo;

R3 es

(a) -L1-A; o

(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo C1.3, -(CH2)0-3O(alquilo C1.2), -(CH2CH2O)2-3O(alquilo C1.2), -CH2CH2NRxRx, -CRxRxC(O)OH, -(CRxRx)0-2C(O)NRxRx, -CH2C(O)NRx(alquilo C1.2), -CH2C(O)NH(hidroxialquilo C1.4), -(CRxRx)1-2S(O)2(alquilo C1.2), -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)(fluoroalquilo C1.2), -C(O)CRxRxNRxRx, -C(O)(hidroxialquilo C1.4) o -NRxC(O)(alquilo C1.2);

L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -CRxRxC(O)-, -C(O)(CRxRx)0-1-, -C(O)O- o -S(O)2(CRxRx)0-2-;

A es azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dioxotetrahidrotiofenilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, pirrolidinonilo, pirrolidin-dionilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a;

cada R4 es independientemente F, -OH, -CH3 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R5 es independientemente F, -CN, -CH3, -CF3 u -OCH3; y

Rz es H o -CH3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en donde:

R1 es -CH2CH3 o -CH(CH3)2;

R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2(ciclopropilo), -CH2(fenilo), -CH2C(O)NH2, tetrahidrofuranoílo o fenilo;

cada R2a es independientemente H, F, Cl, -Cn , -NH2, alquilo C1.5, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2CH2(ciclopropilo), -C(O)OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH(ciclopropilo), -C(O)(pirrolidinilo) o un grupo cíclico seleccionado entre pirrolidinilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 Ry;

cada Ry es independientemente F, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), ciclopropilo, o morfolinilo;

R2b es R2 o R2a;

R3 es H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH(CF3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH(CH3)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH2CH2OH)2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -(CH2CH2O)2-3OCH3, -CH2CH2NH(CH3), -C(CH3)2C(O)OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2C(CH3)2OH), -CH(CH3)C(O)NH2, -C(CH3)2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)C(CH3)2NH2, -C(O)CH(CH3)NH(CH3), -C(O)C(CH3)2NH(CH3), -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2C(CH3)2OH, -C(O)C(CH3)2CH2OH, -NHC(O)CH3, -CH2(metil triazolilo), -CH2(trifluorometil fenilo), -CH2(difluorometilo, fluorofenilo), -CH2(fluoro, clorofenilo), -CH2(difluorociclopropilo), -CH2CH2(pirrolidin-dionilo), -CH2(oxetanilo), -CH2(tetrahidropiranilo), -CH2C(O)(hidroxipirrolidinilo), -CH2C(O)(pirazolidinonilo), -CH2C(O)(pirrolidinilo), -CH2(dimetil pirazolilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2(pirazolilo), -CH2(ciclopropilo), -CH2(tetrahidrofuranilo), -CH2(/-propil pirazolilo), -CH2(n-propil pirazolilo), -CH(CH3)(metil pirazolilo), -C(O)(aminociclopropilo), -C(O)(hidroxipirrolidinilo), -C(O)(metilo, hidroxipirrolidinilo), -C(O)CH2(pirrolidinonilo), -C(O)CH2(pirrolidinilo), -C(O)O(metil pirrolidinilo), -S(O)2CH2CH2(pirrolidinilo), -CH2(hidroxitetrahidropiranilo) o un grupo cíclico seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y dioxotetrahidrotiofenilo, cada uno sustituido con cero, 1 o 2 R3a;

cada R3a es independientemente F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CF3 o -C(O)NH2;

R5 es F;

m es cero; y

n es cero o 1.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en donde

Y es

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en donde

Y es

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (2); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona(3); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (6 ); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (8); 3-amino-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (9); 3-fluoro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (13); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (14); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4- il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (15); 1-isopropil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (16); 3-amino-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (19); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (20); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (22); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (23); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (24); 3-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (25); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (26); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (28); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (29); 1- (2-hidroxietil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (30); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (31); 3-cloro-1-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (32); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (33); 1-(ciclopropilmetil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (34); 1,3-dietil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-2(1H)-ona (35); 1-isobutil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (36); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (37); 1-(3-hidroxipropil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (38); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (39); 1-(2,2-difluoroetil)-5-(3-isopropil-5- (piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (40); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona (41); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1-(tetrahidrofuran-3-il)piridin-2(1H)-ona (42); 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (43); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (44); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona (45); 1-bencil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (46); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (47); 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (48); 2-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamida (49); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (50); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(prop-1-en-2-il)piridin-2(1H)-ona (51); (E)-3-(2-ciclopropilvinil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (52); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona (53); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (54); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(p-tolil)piridin-2(1H)-ona (55); 3-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo (56); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2'-metoxi-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (57); 3-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)benzamida (58); 3-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-N-metilbenzamida (59); N-(3-(5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2- il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)fenil)acetamida (60); 3-(3,3-dimetilbutil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (61); 3-(2-ciclopropiletil)-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2 (1 H)-ona (62); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N,1-trimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (63); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-2-oxo-N-propil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (64); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (65); 3-isopropil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (66 ); 3-etil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (67); 1,3-dietil-5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2(1H)-ona (68 ); -(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-2(1H)-ona (69); 3-(hidroximetil)-5-(3-isopropil-5 (piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (70); 2-(4-(2-(1,5-dimetN-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-N)-3-isopropN-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (71); 5-(3-isopropN-5-(1-((1-metiMH-1,2,4-tnazol-3-N)metN)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (72); 5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metNbutN)piperidin-4-N)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (73); 5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metNbutN)pipendin-4-N)-3-isopropiMH-indol-2-N)-1,3,6-trimetilpiridin-2 (lH)-ona (74); 5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (75); 3-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (76); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (77); 5-(5-(1-(5-(difluorometoxi)-2-fluuorobencil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (78); 5-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (79); 5-(5-(1-(5-cloro-2-fluorobencil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (80); 5-(5-(1-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (81); 3-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)propanamida (82); 5-(5-(1-((2,2-difluorocidopropil)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (83); 1-(2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)pirrolidin-2,5-diona (84); 5-(5-(1-(3-hidroxipropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (85); 5-(5-(1-isopentNpiperidin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (86); 5-(5-(1-ddohexNpiperidin-4-N)-3-isopropiMH-indol-2-N)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (87); 5-(3-isopropN-5-(1-(4,4,4-tnfluoro-3-(trifluorometN)butN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (88); 5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona (89); 5-(5-(1-isopentilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona (90); 3-cloro-5-(5-(1-isopentil-piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (91); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3- ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (92); 3-doro-5-(3-isopropN-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (93); 5-(3-isopropN-5-(1-(oxetan-3-NmetN)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (94); 3-doro-5-(3-isopropN-5-(1-(2-metoxietN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (95); 2-(4-(2-(5-doro-1,4-dimetN-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (96); 3-doro-5-(5-(1-ddopentNpiperidin-4-N)-3-isopropiMH-indol-2-N)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (97); 3-doro-5-(3-isopropN-5-(1-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (98); 3-doro-5-(3-isopropN-5-(1-(3-metoxipropN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1,4-dimetNpindin-2(1H)-ona (99); 5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2 (1 H)-ona (100); 3-doro-5-(3-isopropN-5-(1-(2-(2-metoxietoxi)etN)piperidin-4-N)-1H-indol-2-N)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (101); 3-doro-5-(3-isopropN-5-(1-(3,3,3-tnfluoropropN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (102); 5-(3-isopropN-5-(1-(2-metoxietN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1-metN-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (103); 5-(3-isopropN-5-(1-(4,4,4-tnfluorobutN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1-metN-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (104); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (105); 3-doro-5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (106); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (107); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (108); 5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (109); 1-isobutil-5-(3-isopropN-5- (1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (110); 1 -bencil-5-(3-isopropil-5-(1 -(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (111); 1-isobutil-5-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (112); 1-bencN-5-(5-(1-isobutNpiperidin-4-N)-3-isopropiMH-indol-2-N)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (113); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (114); 2-(4-(2-(1,5-dimetN-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-metilacetamida (117); (S)-5-(5-(1-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (119); (R)-5-(5-(1-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1.3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (120); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-oxo-2-(3-oxopirazolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1.3- dimetilpiridin-2(1H)-ona (121); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (122); (R)-5-(3-isopropil-5-(1-(2-oxopirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (123); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida (124); (R)-2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida (125); (S)-2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida (126); 5-(3-isopropil-5-(1-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (127); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (128); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (129); 2-(4-(2-(1-etil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (132); 2-(4-(2-(1-etil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (133); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (134); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (135); 2-(4-(2-(1-etil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (136); 2-(4-(2-(1-etil-4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (137); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (138); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,2,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (139); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (140); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (141); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (142); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metoxi-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (143); 2-(4-(2-(5-ciano-1,2-dimetil-6-oxo-1,6dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (144); 2-(4-(2-(5-ciano-1,2-dimetil-6-oxo-1.6- dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (145); 2-(4-(2-(5-ciano-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (146); 2-(4-(2-(5-ciano-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (147); ácido 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropanoico (148); 5-(3-isopropil-5-(1-(5-metil-2-oxotetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (149); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (150); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1.6- dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropanamida (151); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (152); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (153); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropanamida (154); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-etilacetamida (155); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanamida (156); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (157); 2-(4-(2-(5-cloro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (158); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-(2-metoxietil)-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (159); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-(2-metoxietil)-5-iTietil-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (160); 2-(4-(2-(1-isobutil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (161); 2-(4-(2-(1-bencil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (162); 2-(4-(2-(1-isobutil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (163); 2-(4-(2-(1-bencil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropindin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (164); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-metil-6-oxo-1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (165); 2-(4-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-5-irietil-6-oxo-1.6- dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (166); 2-(4-(2-(1-(2-hidroxietil)-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (167); 2-(4-(2-(5-etil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (168); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (169); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (170); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (171); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (172); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(piperidin-1-il)piridin-2(1H)-ona (173); 5-(5-(1-(1-acetilazetidin-3-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-cloro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (174); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (175); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(metilaiTiino)etil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-diiTietilpindin-2 (1 H)-ona (176); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (177); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (178); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (179); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidroiuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (180); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (181); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (182); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (195); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (196); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (197); 5-(3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (198); 5-(5-(1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (199); 5-(5-(1-((4H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (200); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (201); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (202); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (204); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (206); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (207); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (208); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,4-diirietilpindin-2(1H)-ona (209); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (210); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (211); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,4-tnirietilpindin-2(1H)-ona (212); 1-etil-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (213); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (214); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (215); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (216); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (217) ; 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (218) ; 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (219) ; 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (220); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (221); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (222); 5-(5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2 (1 H)-ona (223); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (224); 5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (225); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (226); 3-cloro-5-(3isopropil-5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (227); 5-(3-isopropil-5-(l-((l-propil-1H-pir âzol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (228); N-(4-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)cidohexil)acetamida (229); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-(trifluorometil)cidohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (230); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-(trifluorometil)ciclohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (231); 5-(5-(1-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (232); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-isopropilcidohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (233); 5-(3-isopropil-5-(1-(4-isopropilcidohexil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (234); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (235); 5-(5-(1-(2-hidroxietil)pipendin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-2-N)-1- metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (236); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropNpipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1,4-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (237); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (238); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-piridin-2(1H)-ona (241); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (240); 5-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-doro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (241); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (242); 3-cloro-5-(5-(1-(1,5-dihidroxipentan-3-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (243); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-N)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (244); 5-(3-isopropil-5-(1-propNpipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2 (1 H)-ona (245); 5-(3-isopropN-5-(1-metilpipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1-metN-3-(pmmidin-5-N)pmdin-2(1H)-ona (246); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (247); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (248); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (249); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidro-furan-2-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridim-2(1H)-ona (250); 5-(5-(1-butilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-doro-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (251); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidro-furan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (252); 3-cloro-5-(5-(1-(2,3-dihidroxipropN)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (253); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (254-255); 5-(5-(1-isobutilpipendin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (256); 5-(3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metN)pipendin-4-N)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (257); 5-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-propilpipendin-4-N)-1H-indol-2- il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (258); 5-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metN)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (259); 1-etil-5-(3-isopropN-5-(1-propilpipendin-4-N)-1H-indol-2-il)-3-(pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (260); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-N)-1H-indol-2-N)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (261); 1-isobutil-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (262); 1-bencil-5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (263); 1-(2-hidroxietil)-5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (264); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona (265); 1-(2,2-difluoroetil)-5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (266); 5-(5-(1-(4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (267-268); 5-(3-isopropil-5-(1-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (269); 5-(5-(1-(4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (270); 5-(5-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (271); 5-(5-(1-(1-aminociclopropanocarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (272); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (273); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (274); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (275); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (276); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (277); 3-cloro-5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (278); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(1H)-ona (279); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (280); 5-(5-(1-(dimetilglicil) piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1 -etil-3,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (281); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-etil-3-metilpiridin-2(1H)-ona (282); 1-bencil-5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (284); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-isobutil-3-metilpiridin-2(1H)-ona (285); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (286); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2(1H)-ona (287); 5-(5-(1-((2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (288); 5-(5-(1-((2S,4R)-4- hidroxi-1-metilpirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (289 ); 5-(5-(1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (290); 5-(5-(1-((2S,3S)-3-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (291); 5-(5-(1-((2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (292); 5- (5-(1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (293); 5-(5-(1-(2-amino-2-metilpropanoil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (296); 5-(3-isopropil-5-(1-(metil-L-alanil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (297); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metil-2-(metilamino)propanoil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (298); 5-(3-isopropil-5-(1-(metil-D-alanil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (299); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (300); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (301); 3-cloro-5-(3-isopropil-5-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (302); 5-(5-(1-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)pipendin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (303); 5-(5-(1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)pipendin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(lH)-ona (304); (S)-5-(5-(1-(3-hidroxibutanoil)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-diiTietilpindin-2(1H)-ona (305); (R)-5-(3-isopropil-5-(1-(2-(pirrolidin-2-il)acetil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (306); 4-(2-(5-doro-1,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo (307); 3-doro-5-(3-isopropil-5-(1-((2-(pirrolidin-1-il)etil)sulfonil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (308); 3-doro-5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(lH)-ona (309); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)pipendin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,3-diirietilpindin-2 (1 H)-ona (310); 5-(5-(1-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (313); 5-(5-(1-((3S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (314); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (315); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3,6-trimetilpiridin-2(lH)-ona (316); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-3-irietoxM,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (317); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-3-irietoxM,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (318); 5-(5-(1-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)iTietil)pipendin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,3,4-trimetilpiridin-2(1H)-ona (319); 5-(5-(1-((4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)iTietil)pipendin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,3,6-tnmetilpiridin-2(1H)-ona (320); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (321); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (322); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (323); 5-(5-(1-(2-hidroxi-3-metilbutil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetil-piridin-2(1H)-ona (324); 5-(5-(1-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2- il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (325); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1-irietil-3- (pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (326); 3-doro-5-(4-fluoro-5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)pipendin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona (327); 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1-isobutil-3-metilpiridin-2(1H)-ona (328); 1-bendl-5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropiMH-indol-2-il)-3- metilpiridin-2(1H)-ona (329); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-6-iTiorfolin-[3,3-bipindin]-2(1H)-ona (330); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (331); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5'-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (332); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,4-dimetil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona (333); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona (334); N-(5'-(3-isopropil-5-(1-propil-piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidro-[3,3'-bipiridin]-6-il)acetamida (335); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,4'-bipiridin]-2(1H)-ona (336); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (337); 3-(2-cidopropilpiniTiidin-5-il)-5- (3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (338); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4- il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)piridin-2(1H)-ona (339); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(3-metoxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (340); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (341); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (342); 6-fluoro-5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpipendin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,5-diiTietil-[3,3-bipiridin]-2(1H)-ona (343); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,2'-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (244); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (345); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridim-2(1H)-ona (346); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (347); 5-(3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (348); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,6'-dimetil-[3,3'-bipiridin]-2(1H)-ona (349); 5-(3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona (350); 2-(4-(3-isopropil-2-(5-(metoximetil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (351); 2-(4-(3-isopropil-2-(1-metil-6-oxo-5-vinil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (352) y 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (353).

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1-metilpirazin-2(1H)-ona (4); 6- (3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (5); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (10); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (11); 5- (3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (12); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (17); 2-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4-metilpiridazin-3(2H)-ona (18); 5-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (21); 2-etil-6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (27); 2-(4-(2-(4,6-dimetil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (115); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (116); 2-(4-(2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (118); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6- oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (130); 2-(4-(3-isopropil-2-(1,4,5-trimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (131); 5-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (183); 5-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (184); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (185); 5-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetil-pirazin-2(1H)-ona (186); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (187); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiradazin-3(2H)-ona (188); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (189); 5-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(lH)-ona (190); 6-(3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (191); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (192); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (193); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (194); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (203); 6-(3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (205); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2,4,5-trimetilpiridazin-3(2H)-ona (283); 6-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (294); 5-(5-(1-(dimetilglicil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (295); 6-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2,4-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (311); y 5-(5-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-1,3-dimetilpirazin-2(1H)-ona (312).

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o unas sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dichas enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica se seleccionan entre lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o estereoisómeros, tautómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer.