KR20080110886A - 질병 및 장애용 화합물 - Google Patents

질병 및 장애용 화합물 Download PDF

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KR20080110886A
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크리스틴 클레인
앤드류 디. 게스맨
리나 보이트
존 맨프레디
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미리어드 제네틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료하는데 유용한 신규 화합물을 제공한다. 당해 화합물은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1- 3알킬), -L-C(=O)N(C1- 3알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-(C=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택된 치환체를 갖고, 여기서 L은 링커이다.
축삭 수송 결함, 소포 수송 결함, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 신경퇴행성 장애, 운동 신경 장애

Description

질병 및 장애용 화합물{Compounds for diseases and disorders}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2007년 4월 4일자로 출원된 미국 임시출원 제60/789,524호에 대하여 35 U.S.C.§119(e) 하에 우선권을 주장하고, 상기 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 축삭 수송 결함(axonal transport defect)과 관련된 장애의 치료학적 치료를 위한 방법을 제공한다.
[발명의 개요]
일반적으로, 본 발명은 화학식 I 내지 XIV, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 당해 화합물 및 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 소포 수송(vesicular transport)(예: 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 되는 염, 및 소포 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 이러한 화합물을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
Figure 112008075997559-PCT00001
본 발명의 제1 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1- 3알킬), -L-C(=O)N(C1- 3알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R1 내지 R5를 갖고, R1 내지 R5 중의 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3알킬)2, -NH(C1-3알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-3알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 - 3알킬)2, -NH(C1 - 3알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1- 3알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3알킬)2, -S(O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; R6 내지 R9 중의 2개의 인접한 것들은 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
R0은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있고, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제1 양상은 또한 화학식 II의 화합물을 포함한다.
Figure 112008075997559-PCT00002
본 발명의 제1 양상에서, 화학식 II의 화합물이 제공되며, 여기서 하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -LC(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R5 중의 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 단, R2가 -C(=O)OH인 경우, R3은 하이드록실(또는 -0-C(=0)CH3), -SH, -Cl, -NH2, 메톡시 및 -NHC(=O)CH3가 아니고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있고, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로아릴로 임의로 치환될 수 있고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 아릴)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이며;
R0는 할로알킬 및 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 한가지 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원 아릴 환을 형성한다.
Figure 112008075997559-PCT00003
본 발명의 제1 양상의 한가지 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, - SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환딘 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 기타의 변수들은 본 발명의 제1 양상의 기타 양태들 중의 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제1 양상의 한가지 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원 아릴 환을 형성한다.
Figure 112008075997559-PCT00004
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 기타의 변수들은 본 발명의 제1 양상의 기타 양태들 중의 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제2 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R5는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1- 3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 - 3알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 R6 내지 R9는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 여기서 치환체는 -L-C(=0)0H, -L-CH=CHC(=0)0H, -L-C(=O)NH2, -L-C(=0)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-C(=O)NHRO, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고; R6 내지 R9 중의 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R1O은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, - OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이며;
L은 상기 정의한 바와 같다.
제3 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)- 피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7 원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R1O은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=0)NH2, -L-C(=0)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로로부터 선택되며;
L은 상기 정의한 바와 같다.
제4 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R1O은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알 킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7 원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O))N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(RO)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 상기 정의한 바와 같다.
제5 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
RlO은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L- C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)ORO, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(RO)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
제6 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1- 3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
RlO은 -L-R12이고, 여기서, L은 위에서 정의한 바와 같으며;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(=O)OR0, -L-C(=O)NHRO, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
제7 양태에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R1O은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 -L-R12이고, 여기서, L은 위에서 정의한 바와 같고;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이며, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
제8 양태에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)0CH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 환을 형성할 수 있으며;
R1O 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2 및 -L-R12로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L- C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)ORO, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
제9 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 V 및 VI의 화합물을 제공한다.
Figure 112008075997559-PCT00005
Figure 112008075997559-PCT00006
상기 화학식 V 및 VI에서,
하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고; R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같으며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)- N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에서, 화학식 V의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 VII에서와 같은 6원 아릴 환을 형성한다.
Figure 112008075997559-PCT00007
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)- N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제9 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에서, 화학식 VI의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 VIII에서와 같이 6원 아릴 환을 형성한다.
Figure 112008075997559-PCT00008
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1- 3알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1-3-알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)- N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 기타 변수들은 본 발명의 제9 양상의 기타 양태들 중의 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제10 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 IX 및 X의 화합물을 제공한다.
Figure 112008075997559-PCT00009
Figure 112008075997559-PCT00010
상기 화학식 IX 및 X에서,
하나 이상의 R1 내지 R11은 -L-Rl2, -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L- C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1- 3알킬)2, -L-S(=O)2(C1- 3알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고; 여기서, Rl2는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1- 3알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(C=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 상기 정의한 바와 같으며;
Rl 내지 Rl1 중의 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 - 3알킬)2, -NH(C1 - 3알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 제10 양상의 하나의 양태에서, 화학식 IX의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 XI의 화합물에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
Figure 112008075997559-PCT00011
본 발명의 제10 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 XI의 화합물이 제공되며, 여기서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제10 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제10 양상의 하나의 양태에서, 화학식 X의 화합물에서 R8 및 R9는 화학식 XII의 화합물에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
Figure 112008075997559-PCT00012
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에서, 화학식 XII의 화합물이 제공되며, 여기서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, 알킬), -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제10 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제11 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 XIII 및 XIV의 화합물을 제공한다.
Figure 112008075997559-PCT00013
Figure 112008075997559-PCT00014
상기 화학식 XIII 및 XIV에서,
L은 위에서 정의한 바와 같거나; 또는 임의로 치환되거나, 포화되거나, 부분적으로 포화된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이 클로헵틸 및 C1 -12 알킬로부터 선택되고;
R1 내지 R1O은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -SC=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R12는 임의로 치환된 C1 -12 알킬, 페닐 및 C3 -7 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에서, 화학식 XI의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 XIII의 화합물에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 XIII
Figure 112008075997559-PCT00015
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 XIII의 화합물이 제공되며, 여기서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제11 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에서, 화학식 XII의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 XIV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 XIV
Figure 112008075997559-PCT00016
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에서, 화학식 XIV의 화합물이 제공되며, 여기서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제11 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제12 양상에서, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며, 여기서, 하 나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=0)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 포화되지 않을 수 있고, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제13 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R5는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
하나 이상의 R6 내지 R9는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L- C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(RO)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=0)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-C(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-C(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고; R6 내지 R9 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, 및 -NO2로부터 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있고, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제14 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 C4 내지 7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
RlO은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)ORO, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있고, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제15 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, Rl 내지 RlO은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n- (CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제16 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9 및 R11은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -SC=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=0)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제17 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물에 관한 것이며,
여기서, R1 내지 R9 및 R11은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R10은 -L-R12이며;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=0)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적 으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제18 양태에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9 및 R11은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L- C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제19 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물을 제공하며,
여기서, R1 내지 R9는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디 옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2 및 -L-R12로부터 독립적으로 선택되며;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n- (CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제20 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 V 및 VI의 화합물을 제공한다.
화학식 V
Figure 112008075997559-PCT00017
화학식 VI
Figure 112008075997559-PCT00018
상기 화학식 V 및 VI에서,
하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L- S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, 및 -NO2로부터 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로 부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
제21 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함과 관련된 장애를 치료하고/하거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 V 및 VI의 화합물을 제공한다.
화학식 V
Figure 112008075997559-PCT00019
화학식 VI
Figure 112008075997559-PCT00020
상기 화학식 V 및 VI에서,
Rl 내지 R11은 서로 독립적으로 -L-R12, -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L- C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
Rl 내지 R11 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
당해 제21 양상의 하나의 양태에서, 본 발명은 R1 내지 R5가 부착된 환이 페 닐 환 대신 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환인 유사체를 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서, 인돌 코어(core)의 하나 이상의 탄소 원자는 -N-, -0- 및 -S-로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 양태에서, R0는 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 정의에 대한 참조 없이 본원에서 사용되는 경우, "임의로 치환된"은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체를 말한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제21 양상을 통해 먼저 정의된 화합물의 유도체 또는 유사체를 제공하며, 여기서 유도체 또는 유사체는 에스테르(예: 메틸 또는 에틸 에스테르), 아미드, 카바메이트, 우레아, 아마딘 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 제21 양상을 통해 제1 양상의 화합물의 에스테르, 아미드, 카바메이트, 우레아, 아마딘 또는 이들의 조합물을 생성시키는 방법은 유기화학 합성 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
숙련자가 용이하게 인지하고 있는 바와 같이, 본 발명의 제21 양상의 양태 중 일부에서, 화합물 중 일부는 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 -L-그룹을 가질 수 있다.
제22 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결합을 특징으로 하는 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하고, 상기 환자에게 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함에 의해, 축삭 수송 결함을 특징으로 하는 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상 투여하여, 적절한 시험, 생화학적 질병 마커 진행 및/또는 병리학에 의해 특성화되는 바와 같이 기능의 향상 또는 약화를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여량은 캡슐제 또는 정제 형태로 제공된다. 본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구로, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제 투여형으로 전달된다.
제23 양상에서, 본 발명은 축삭 수송 결함을 특징으로 하는 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하고, 상기 환자에게 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 조성물의 예방학적 유효량을 투여함에 의해, 축삭 수송(및/또는 소포 수송)의 결함을 특징으로 하는 신경퇴행성 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상 투여하여, 신경퇴행성 장애의 발병을 지연시키거나 장애의 증상의 발생 속도를 지연시킬 수 있다. 장애에 걸리기 쉽거나 예방이 필요한 것으로 추정되는 환자는 이러한 장애의 진단 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 방법에 의해 확인할 수 있다.
제24 양상에서, 본 발명은 (1) 비정상적인 축삭(및/또는 소포) 수송을 특징으로 하는 질병의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하고, (2) 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여함에 의해, 비정상적인 축삭(및/또는 소포) 수송을 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 당해 양상의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상 경구 투여하여, 인지 시험, 생화학적 질병 마커 진행 및/또는 병리학에 의해 특성화되는 바와 같이 기능의 향상 또는 기능약화의 감소가 제공된다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여로서, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제 형태로 제공된다.
제25 양상에서, 본 발명은 비정상적인 축삭 수송(및/또는 소포 수송)의 결함을 특징으로 하는 질병(또는 이의 하나 이상의 증상)의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하고, 상기 환자에게 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 약제학적 조성물의 예방학적 유효량을 투여함에 의해, 비정상적인 축삭 수송(및/또는 소포 수송)의 결함을 특징으로 하는 질병(또는 이의 하나 이상의 증상)의 발병을 예방하거나 지연시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 당해 양상의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상 경구 투여하여, 질병(또는 이의 증상)의 발병이 예방되거나 지연된다.
제26 양상에서, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증(ALS), 샤르코-마리 투스병 2(CMT2; Charcot-Marie-Tooth Disease 2), 척추 근육 위축(SPA), 척추 근육 위 축(SMA), 파킨슨병(PD), 유전운동감각신경병증, 시신경신경병증[예: 레버스선천성시신경병증(LHON; Leber's Hereditary Optic Neuropathy) 및 쿠바 유행성의 시신경병증(CEON; Cuban Epidemic of Optic Neuropathy)], C형 니판픽 장애(NPC; Niemann-Pick type C disease), 다운 증후군(Down syndrome), 루이소체 치매(DLB; Dementia with Lewy Bodies), 파킨슨병, 타우병증(Tauopathy)[예: 진행성 핵상 마비, 기저피질 변성(corticobasal degeneration), 픽 장애(Pick's disease), 은친화성 그레인병(argyrophilic grain disease) 및 전두측두 치매 및 17번 염색체와 연결된 파킨슨증(FTDP-17)], 각종 운동신경세포장애[예: 원발성 측삭경화증(PLS)], 강직성 대마비, 척수성 근육 위축증, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 폴리Q 질병[예: 헌팅톤병(Huntington disease), 척수 수뇌로 근육 위축증, 치아적색-팔리도루이시안 위축(dentatorubral-pallidoluysian atrophy), 케네디병(Kennedy's disease: 또한 척수수뇌로 근육 위축증[SBMA]이라고도 함), 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 2, 척수소뇌성 실조증 3, 척수소뇌성 실조증 6, 척수소뇌성 실조증 7 및 척수소뇌성 실조증 17]으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 당해 양상의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상 경구 투여하여, 기능, 생화학적 질병 마커 진행 및/또는 병리학의 향상 또는 약화의 감소가 제공된다. 바람직하게는, 경구 투여는 캡슐제 또 는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 당해 양상에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 부형제 및 담체를 갖는 약제학적 조성물의 질병 치료(및/또는 예방) 유효량이 투여된다. 본 발명의 당해 양상의 방법은 축삭 또는 소포 수송의 결함과 (적어도 부분적으로) 관련된 것을 특징으로 하는 특정 장애를 갖는 개인을 확인함을 포함한다. 특정 장애를 갖는 개인은 이러한 진단의 숙련자에게 이용가능한 임의의 방법에 의해 진단할 수 있다. 예를 들어, 진단은 DSM IV(TR)에 따를 수 있고/있거나 질병 보유에 대한 임상적으로 허용되는 기준을 충족한다. 본 발명의 당해 양상에 있어서, 질병을 갖는 개인은 특정 기간 동안 약제학적 조성물의 경구 용량을 투여받는다. 이러한 치료를 받는 개인은 기능의 향상 또는 기능약화의 감소, 생화학적 질병 마커 진행의 향상 또는 감소의 약화 및/또는 병리학의 향상 또는 감소의 약화를 나타낼 것으로 보인다. 기능약화의 감소는 기능의 임상적으로 적절한 시험을 사용하여 평가할 수 있다.
제27 양상에서, 본 발명은 치료가 필요하거나 또는 요구되는 환자에게 화학식 I 내지 화학식 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 소포 수송의 결함과 관련된 질병의 발병을 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 양상의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상 경구 투여하여, 인지 기능, 생화학적 질병 마커 진행 및/또는 플라크 병리학의 약화의 발병이 지연된다. 당해 양태에 있어서, AD의 발병에 대한 예방적 치료가 요구되거나 또는 필요한 개인에게 화학식 I 내지 화학식 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 약제학적 조성물을 투여한다. 바람직하게는, 경구 투여는 캡슐제 또는 정제 형태로 제공된다. 예방적 치료는 바람직하게는, 개인이 치료를 지속적으로 요구하거나 또는 필요로 하는 한 유지된다. AD에 대한 예방적 치료가 필요하거나 또는 요구되는 개인은 AD로 진행될 위험 인자를 갖는 사람들일 수 있다. 예를 들어, AD로 진행될 위험 인자는 유전 인자 또는 환경 인자일 수 있다. 하나의 양태에서, 위험 인자는 연령이다. 유전적 위험 인자는 개인의 가족력을 확인하거나, 또는 AD 진행의 소인을 부여하는 유전자를 확인하기 위한 유전자 검사를 수행하는 것과 같은 각종 방법으로 평가할 수 있다. 또한, 위험 인자는 유전적 및 생화학적 마커를 모니터하여 평가할 수 있다.
본 발명의 상기 및 기타 장점 및 특징 및 이들을 달성하는 방식은 바람직한 예시적인 양태를 설명하는 하기 실시예와 함께 다음의 본 발명의 상세한 설명을 고려하여 보다 쉽게 명백해질 것이다.
일반적으로, 본 발명은 비정상적인 소포 수송(예: 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 장애를 치료하고/하거나 예방하기 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물을 갖는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 치료 방법에 따라, 치료가 요구되거나 또는 필요한 개인에게 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 이는 인지 기능, 생화학적 질병 마커 진행 및/또는 장애와 관련된 병리학의 향상 또는 감소의 약화가 제공된다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제 투여형으로 전달된다. 약제학적 조성물은 소포 수송(예: 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 장애에 대한 치료, 방지 및 예방 방법에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 발명의 개요에서 기술한 바와 같은(및 이후에 보다 상세히 기술하는) 화학식 I 내지 XVI의 화합물 및 이러한 화합물을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 특정 용도에서, 화합물은 축삭 및/또는 소포 수송의 결함을 특징으로 하는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명자들은 발명의 개요에서 기술한 화학식 I 내지 XVI의 화합물이 소포 수송 관련 질병(예: 축삭 수송)의 질병 모델을 개선시킬 수 있음을 밝혀내었다.
본 발명에서 사용하기 위한 화학식 I 내지 XVI의 화합물 중 일부는 단일 입체이성체(즉, 다른 입체이성체가 필수적으로 부재함), 라세메이트, 및/또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성체, 라세메이트 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 광학적으로 활성인 화합물을 광학적으로 순수한 형태로 사용한다. 또한, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물 중 일부는 시스 및 트랜스 기하이성체로서 존재할 수 있으며, 이러한 모든 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
또한, 화학식들은 확인된 구조의 용매화된 및 비용매화된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 제시된 구조의 수화된 및 비수화된 형태 둘 모두의 화합물을 포함한다. 용매화물의 다른 예에는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 배합된 구조가 포함된다.
화학식 I 내지 XVI의 화합물 외에도, 본 발명은 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 활성인 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 확인할 수 있다[참조: Bertolini, G et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 756-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor N., Advance in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 및 Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)].
본 발명의 화합물
일반적으로, 본 발명은 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 당해 화합물 및 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 축삭 수송(및/또는 소포 수송)의 결함을 특징으로 하는 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 질병을 치료(및/또는 예방)하기 위한, 화학식 I 및 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 당해 화합물을 갖는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00021
본 발명의 제1 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=0)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=0)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R1 내지 R5를 갖고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며, 단, R3은 하이드록실이 아니고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 하위 양태에서, 화합물은 1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-lH-인돌이 아니다.
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 R1 내지 R5는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
L은 위에서 정의한 바와 같고;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
하나의 하위 양태에서, R3은 하이드록실이 아니다.
본 발명의 당해 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1 내지 R5 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고; R1 내지 R5 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며; R6 내지 R9 중 2개는 함께 임의로 치환된 C4 -7 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -S(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -L-CH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되고, 단, R1이 -COOH 또는 이의 에스테르인 경우, R1O은 -COOH 또는 이의 에스테르가 아니다.
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R2는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -L-CH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되고, 단, R2가 -C(=0)0H인 경우, R3은 -OH 또는 -OC(=O)CH3가 아니다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -LCH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상은 또한 화학식 II의 화합물의 용도를 포함한다.
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00022
본 발명의 제1 양상에서, 화학식 II의 화합물이 제공되며, 여기서 하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, 및 -NO2로부터 선택되며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(d1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이며;
R0는 할로알킬 및 알킬로부터 선택된다.
하나의 하위 양태에서, R2가 -C(=O)OH인 경우, R3은 하이드록실(또는 -0-C(=O)CH3), -SH, -Cl, -NH2, 메톡시 및 -NHC(=O)CH3가 아니다.
하나의 하위 양태에서, 화합물은
4-(4,5-디하이드로-2-페닐-3H-벤즈[e]인돌-3-일)-2-하이드록시-벤조산,
4-(4,5-디하이드로-2-페닐-3H-벤즈[e]인돌-3-일)-벤조산,
4-(7-클로로-4,5-디하이드로-2-페닐-3H-벤즈[e]인돌-3-일)-2-하이드록시-벤조산,
2-하이드록시-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-1H-인돌-1-일)-벤조산,
4-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-페닐-lH-인돌-1-일)-벤조산,
3-(4,5-디하이드로-2-페닐-3H-벤즈[e]인돌-3-일)-벤즈아미드,
4-(4,5-디하이드로-2-페닐-3H-벤즈[e]인돌-3-일)-벤즈아미드,
3-(4,5-디하이드로-2-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-벤조산,
2-(4,5-디하이드로-2-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일)-벤조산, 또는
3-[2-(4-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1-일]-벤조산이 아니다.
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R1 내지 R5 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -SC=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, 및 -NO2로부터 선택되며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, 및 -NO2로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
L은 위에서 정의한 바와 같으며;
R11은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 당해 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R1 내지 R5 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고; R1 내지 R5 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R1은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -LCH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다. 하나의 하위 양태에서, 화합물은 2-(4,5-디하이드로-2-페닐-1H-벤즈[g]인돌-1-일) 벤조산(CAS No. 54670-19-8)이 아니다.
본 발명의 제1 양상의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R1은 -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R2는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -LCH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다. 하나의 하위 양태에서, (1) R2가 -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH2CH3), -C(=O)N(CH2CH3)2인 경우, R3은 -OH가 아니거나, R3가 -OH인 경우, 하나 이상의 Rl 및 R4 내지 R9는 하이드로 또는 탄소가 아닌 치환체를 갖고, (2) R2가 -C(=O)OH인 경우, R3은 -OH, -SH, -Cl, -NH2, -OCH3, -NH(=O)CH3가 아니며, (3) R6 및 R7은 함께 6원의 비치환된 아릴 환을 형성할 수 없고, (4) R8 및 R9는 함께 6원의 비치환된 아릴 환을 형성할 수 없고/없거나, (5) R11은 파라-브로모 치환된 페닐이 아니다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R2는 -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R3은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -L-CH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다. 하나의 하위 양태에서, R3이 -C(=O)OH인 경우 R2는 하이드록실이 아니거나, 또는 R3이 -C(=O)NH2 또는 -C(=O)OH인 경우, 2개의 인접한 R6 내지 R9, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RlO 및 R11로부터 형성된 하나 이상의 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬은 R6 내지 R9 부착물을 제외한 하나 이상의 비-수소 치환체로 치환되어 다른 환 시스템을 형성한다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R3은 -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R4는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R5는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00023
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -SC=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제1 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00024
본 발명의 제1 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -SC=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되며; 다른 변수는 본 발명의 제1 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제2 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 질병의 치료(및/또는 예방)를 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00025
화학식 II
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R5는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 R6 내지 R9는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-C(=O)NHRO, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 여기서, 치환체는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되며; R6 내지 R9 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R1O은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 하위 양태에서, 화합물은 1,2-디페닐-인돌-4-아세트산이 아니다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에 있어서, R6 내지 R9 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 다른 양태에서, R6 내지 R9 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고; R6 내지 R9 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -SC=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R1 내지 R5 및 RlO은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R6는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -LCH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R6은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R7은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -LCH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R7은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R8은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -LCH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R8은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R9는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-CH2CH2C(=O)OH, -L-CH2CH2CH2C(=O)OH, -L-C(CH2CH2)C(=O)OH, -L-CH(CH3)C(=O)OH, -L-CH(CH2CH3)C(=O)OH, -L-C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -L-CH=C(CH3)C(=O)OH, -L-C(CH2CH3)2C(=O)OH, -LCH2C(=O)OH, -L-C(CH3)2C(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NHCH3, -L-C(=O)N(CH3)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2NHCH3, -L-S(=O)2N(CH3)2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH2 및 -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, R9는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00027
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제2 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00028
본 발명의 제2 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제2 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제3의 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 질병을 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00029
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00030
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
RlO은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(RO)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고;
R0 는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 하위 양태에서, 화합물은 1-(O-카복시페닐)-2-페닐-인돌-3-카복실산, 또는 이의 메틸 또는 에틸 에스테르가 아니다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에 있어서, RlO은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 당해 제3 양상의 다른 양태에서, R1O은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고; R1 내지 R9는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 제3 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00031
본 발명의 제3 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제3 양상의 다른 양태에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제3 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00032
본 발명의 제3 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제3 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제4 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00033
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00034
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R1O은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 하위 양태에서, 화합물은 5-(4,5-디하이드로-3-페닐-3H-벤즈[e]인돌-2-일)-2-하이드록시-벤조산 또는 2-하이드록시-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-lH-인돌-2-일)-벤조산이 아니다.
본 발명의 제4 양상의 하나의 양태에 있어서, R11의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양상의 다른 양태에서, R11은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐 환이고; 페닐 상의 다른 치환체는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R1 내지 R1O은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 제4 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00035
본 발명의 제4 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고, 다른 변수는 본 발명의 제4 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제4 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00036
본 발명의 제4 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제4 양상의 다른 양태에서와 같이 정의될 수 있다.
제5 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00037
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00038
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
RlO은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제5 양상의 하나의 양태에 있어서, RlO의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 당해 제5 양상의 다른 양태에서, RlO의 페닐 그룹은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된 치환체를 갖고; 다른 치환체는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다.
R1 내지 R9는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 제5 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00039
본 발명의 제5 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제5 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제5 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 화학식 IV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00040
본 발명의 제5 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제5 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제6 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00041
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00042
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O은 -L-R12이고, 여기서, L은 위에서 정의한 바와 같으며;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=0)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제6 양상의 하나의 양태에 있어서, R12의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬) 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 당해 제6 양상의 다른 양태에서, R12의 치환체 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고; 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R1 내지 R9 및 R11은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 제6 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00043
본 발명의 제6 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제6 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제6 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00044
본 발명의 제6 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제6 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제7 양태에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함을 특징으로 하는 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00045
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00046
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R1O은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 -L-R12이고, 여기서, L은 위에서 정의한 바와 같고;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이며, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -SC=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 당해 제7 양상의 하나의 양태에 있어서, R12의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 당해 제7 양상의 다른 양태에서, R12의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고; 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R1 내지 R1O은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 제7 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00047
본 발명의 제7 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제7 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제7 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00048
본 발명의 제7 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제7 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제8 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00049
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00050
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 환을 형성할 수 있으며;
R1O 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2 및 -L-R12로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(RO)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이며;
R0 는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제8 양상의 하나의 양태에 있어서, R12는 존재하고, R12의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬) 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되며, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제8 양상의 하나의 양태에서, R12는 존재하고, R12의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되며; 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R1 내지 R9는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 제8 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 III에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 III
Figure 112008075997559-PCT00051
본 발명의 제8 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제8 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제8 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 IV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 IV
Figure 112008075997559-PCT00052
본 발명의 제8 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제8 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제9 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 V 및 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 V
Figure 112008075997559-PCT00053
화학식 VI
Figure 112008075997559-PCT00054
상기 화학식 V 및 VI에서,
하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고; R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같으며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 페닐 그룹이다.
하나의 하위 양태에서, R3은 하이드록실이 아니다.
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에 있어서, R1 내지 R5 중 하나는 -C(=0)0H, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬) 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제9 양상의 다른 양태에서, L은 결합이고, R1 내지 R5 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되며; 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R6 내지 R9는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에서, 화학식 V의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 VII에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 VII
Figure 112008075997559-PCT00055
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 제공되고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되며; 다른 변수는 본 발명의 제9 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에서, 화학식 VI의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 VIII에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 VIII
Figure 112008075997559-PCT00056
본 발명의 제9 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고, 다른 변수는 본 발명의 제9 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제10 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 IX 및 X의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 IX
Figure 112008075997559-PCT00057
화학식 X
Figure 112008075997559-PCT00058
상기 화학식 IX 및 X에서,
하나 이상의 R1 내지 R11은 -L-R12, -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고; 여기서, R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=0)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 환이고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R0 는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 위에서 정의한 바와 같으며; R1 내지 R11 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 당해 제10 양상의 다른 양태에서, L은 결합이고, R12는 존재하며, R12의 페닐 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(O)OH, -CH(CH3)C(O)OH, -CH(CH2CH3)C(O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고, 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R1 내지 R9는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 제10 양상의 하나의 양태에서, 화학식 IX의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 XI에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 XI
Figure 112008075997559-PCT00059
본 발명의 제10 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 XI의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -SC=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 변수는 본 발명의 제10 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제10 양상의 하나의 양태에서, 화학식 X의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 XII의 화합물에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 XII
Figure 112008075997559-PCT00060
본 발명의 제10 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 XII의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 다른 것은 본 발명의 제10 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제11 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)에서의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 XIII 및 XIV의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 XIII
Figure 112008075997559-PCT00061
화학식 XIV
Figure 112008075997559-PCT00062
상기 화학식 XIII 및 XIV에서,
L은 위에서 정의한 바와 같거나, 또는 임의로 치환되거나, 포화되거나, 부분적으로 포화된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 C1 -12 알킬로부터 선택되고;
R1 내지 RlO은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R12는 임의로 치환된 C1 - I2 알킬, 페닐 및 C3 -7 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에서, 화학식 XIII의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 XV에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 XV
Figure 112008075997559-PCT00063
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 XV의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되며; 다른 변수는 본 발명의 제11 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에서, 화학식 XIV의 화합물에서 R8 및 R9는 함께 화학식 XVI에서와 같이 6원의 아릴 환을 형성한다.
화학식 XVI
Figure 112008075997559-PCT00064
본 발명의 제11 양상의 하나의 양태에 있어서, 화학식 XVI의 화합물이 제공되며, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=0)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되며; 다른 변수는 본 발명의 제11 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 정의될 수 있다.
제12 양상에서, 본 발명은 소포 수송의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한, 화학식 I 및 II의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이러한 화합물을 갖는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00065
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00066
상기 화학식 I 및 II에서,
하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(CL3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 로부터 선택되며, 여기서 각각의 탄소 원자는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제12 양상의 하나의 양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물에서 R1 내지 R5 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -N02로부터 선택되며;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
L은 -(CH2)n-(CH2)n-이고, 여기서, n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 당해 제12 양상의 다른 양태에서, R1 내지 R5 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고; R1 내지 R5 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R6 내지 R10은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며; R6 내지 R9 중 2개는 함께 임의로 치환된 C4 -7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐(티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제13 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00067
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00068
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
하나 이상의 R6 내지 R9는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=0)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고; R6 내지 R9 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
R0 는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제13 양상의 하나의 양태에서, R6 내지 R9 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며; R6 내지 R9 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -N02로부터 선택되며;
R1 내지 R5 및 RlO은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 제13 양상의 다른 양태에서, R6 내지 R9 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고; R6 내지 R9 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R1 내지 R5 및 R1O은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1 -3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제14 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00069
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00070
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9는 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 임의로 치환된 C4 -7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=0)CH20H, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제14 양상의 하나의 양태에서, R1O은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 당해 제13 양상의 다른 양태에서, R1O은 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택딘다. 당해 양태의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
본 발명의 제15 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00071
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00072
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 RlO은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제15 양상의 하나의 양태에서, R11의 헤테로사이클릭 그룹 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 당해 제15 양상의 다른 양태에서, R11의 헤테로사이클릭 그룹 상의 치환체 중 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐(티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제16 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00073
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00074
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9 및 R11은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1 -3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제16 양상의 하나의 양태에서, R1O의 헤테로사이클릭 그룹 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제16 양상의 다른 양태에서, R1O의 헤테로사이클릭 그룹 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로 푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제17 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00075
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00076
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9 및 R11은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R10은 -L-R12이고;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제17 양상의 하나의 양태에서, R12의 헤테로사이클릭 그룹 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 당해 제17 양상의 다른 양태에서, R12의 헤테로사이클릭 그룹 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐(티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제18 양태에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00077
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00078
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9 및 R11은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CHs)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O은 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제18 양상의 하나의 양태에서, R1O의 헤테로사이클릭 그룹 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 제18 양상의 다른 양태에서, R1O의 헤테로사이클릭 그룹 상의 하나의 치환체는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제19 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure 112008075997559-PCT00079
화학식 II
Figure 112008075997559-PCT00080
상기 화학식 I 및 II에서,
R1 내지 R9는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R1O 및 R11은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2 및 -L-R12로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 제19 양상의 하나의 양태에서, R12는 존재하며, -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다.
본 발명의 당해 제19 양상의 다른 양태에서, R12는 존재하며, -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체를 갖는다.
본 발명의 당해 제19 양상의 다른 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제20 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 V 및 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 V
Figure 112008075997559-PCT00081
화학식 VI
Figure 112008075997559-PCT00082
상기 화학식 V 및 VI에서,
하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며;
Ro는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제20 양상의 하나의 양태에서, 화학식 II 및 II의 화합물에서 R1 내지 R5 중의 하나는 -C(O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되며, R1 내지 R5 중 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
R6 내지 R10는 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C1 -3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
L은 -(CH2)n-(CH2)n-이고, 여기서, n은 독립적으로 O, 1, 2 또는 3이며;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 제20 양상의 다른 양태에서, L은 결합이고, R1 내지 R5 중의 하나는 -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택되며; R1 내지 R5 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되며; R6 내지 R9 중의 2개는 함께 임의로 치환된 4 내지 7원의 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R11은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하나의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
제21 양상에서, 본 발명은 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 화학식 V 및 VI의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 V
Figure 112008075997559-PCT00083
화학식 VI
Figure 112008075997559-PCT00084
상기 화학식 V 및 VI에서,
R1 내지 R11은 서로 독립적으로 -L-R12, -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=0)NH0H, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=0)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(Ro)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 선택되고;
R0는 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R12는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2(C1-3 알킬), -L-S(=O)2NH2, -L-S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3 알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NH(C=O)OR0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=0)N(R0)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹이며;
R1 내지 R11 중 다른 것은 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3 알킬)2, -NH(C1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3 )2(C(CH3)3)로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환을 형성할 수 있으며;
L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있으며, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택되며, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 당해 제21 양상의 하나의 양태에서, R12는 존재하고, -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -C(CH3)2C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -C(=0)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH2 및 -S(=O)2N(C1 -3 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는다.
본 발명의 당해 제21 양상의 다른 양태에서, L은 결합이고, R12는 존재하며, -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는다.
당해 제21 양상의 하나의 양태에서, 본 발명은 R1 내지 R5이 부착된 환이 페닐 환 대신 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환인 유사체를 포함한다.
본 발명의 당해 양상의 하나의 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, l,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일, l,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴로부터 선택된다. 당해 양태의 하위 양태에서, 헤테로사이클릭 그룹은 피리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[l,3]디옥솔릴 및 벤조푸라닐로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상에서, 인돌 코어의 하나 이상의 탄소 원자는 -N-, -0- 및 -S-로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환된다. 하나의 양태에서, 치환체는 본 발명의 다른 양상 및/또는 하위 양태 중 어느 하나에서와 같다.
본 발명의 다른 양상에서, 코어 인돌 그룹은 5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-h]신놀린; 5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-h]퀴나졸린; 4,5-디하이드로-3H-3,6,7-트리아자-사이클로펜타[a]나프탈렌; 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,2-f]퀴녹살린; 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,2-f]프탈라진; 5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-h]퀴놀린; 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,2-f]퀴나졸린; 4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]이소퀴놀린; 4,5-디하이드로-3H-피롤로[3,2-f]퀴놀린 및 5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린으로부터 선택된 그룹으로 치환된다. 하나의 양태에서, 상기 치환체는 본 발명의 다른 양상 및/또는 하위 양태 중 어느 하나에서와 같다.
본 발명의 일부 양태에서, L은, 화학식 I 내지 XVI의 화합물에서의 임의의 상기 치환체 중 하나를 갖는 대신에, -C(=O)OH, -CH=CHC(=O)OH, -CH2CH2C(=O)OH, -CH2CH2CH2C(=O)OH, -C(CH2CH2)C(=O)OH, -CH(CH3)C(=O)OH, -CH(CH2CH3)C(=O)OH, -C(CH3)(CH2CH3)C(=O)OH, -CH=C(CH3)C(=O)OH, -C(CH2CH3)2C(=O)OH, -CH2C(=O)OH 및 -C(CH3)2C(=O)OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
본 발명의 제1 내지 제21 양상의 일부 양태에서, 화학식 I 내지 XVI에서의 위치가 특정되지 않는 경우, 이는 본 발명의 당해 양상의 다른 양태 중 하나에서와 같이 특정될 수 있다. 또는, 당해 위치는 하기의 임의의 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
"임의로 치환된"은, 본원에서 추가의 정의에 대한 언급 없이 사용된 경우, 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1 -3 알킬)2, -NH(C 1-3 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 알킬), -C(=O)N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2(C1-3 알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3 알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체를 말한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제1 내지 제21 양상에서 정의된 화합물의 유도체 또는 유사체를 제공하며, 여기서 유도체 또는 유사체는 에스테르(예를 들면, 메틸 또는 에틸 에스테르), 아미드, 카바메이트, 우레아, 아마딘 또는 이들의 조합물로부터 선택된다. 본 발명의 제1 내지 제21 양상의 화합물의 에스테르, 아미드, 카바메이트, 우레아, 아마딘 또는 이들의 조합물을 생성하는 방법은 유기 화학 합성 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
당업자가 용이하게 인지하는 바와 같이, 본 발명의 제1 내지 제21 양상의 양태 중 일부에서, 일부 화합물은 하나 이상의 -L- 그룹을 가질 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 선택된다.
예방 및 치료 방법
본 발명의 하나의 양태에서, 앞서 기술한 바와 같은 화학식 I 내지 XVI의 유효량을 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 소포 수송(예를 들면, 축삭 수송)의 결함과 관련된 장애를 치료(및/또는 예방)하기 위한 방법이 제공된다.
이론에 구속되기를 바라지 않으며, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 생체내에서 작용하여, 소포 수송 경로(예: 축삭 수송)과 관련된 생화학적 경로를 조절함으로써 특정 상태를 치료하고/하거나 예방한다. 이러한 질병에는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 샤르코-마리 투스병 2(CMT2), 척수성 근육 위축(SPA), 척수성 근육 위축(SMA), 파킨슨병(PD) 및 유전성 감각 운동 신경병증, 시신경 신경병증[예: 레버스 유전성 시신경 신경병증(LHON) 및 쿠바의 유행성 시신경 신경병증(CEON)], 니만-픽 C형 질병(NPC), 다운증후군, 루이소체치매(DLB), 파킨슨병, 타우병증[예를 들면, 진행성 핵상마비, 피질기저 변성, 픽 장애, 은친화성 입자병 및 전두측두 치매 및 염색체 17번과 연결된 파킨슨증(FTDP-17), 기타 운동 신경 장애[예: 원발성 측삭 경화증(PLS)], 유전성 연축성 대마비, 척수근위축증, 다발성 경화증, 급성특발다발신경염, 뇌 외상, 척수 손상 및 폴리Q 질병(예: 헌팅톤병, 스피노불바 근육 위축증, 덴타토루브랄-팔리도류리시안 위축증, 케네디병(또한, 스피노불바 근육 위촉증[SBMA]로 불림), 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 2, 척수소뇌성 실조증 3, 척수소뇌성 실조증 6, 척수소뇌성 실조증 7 및 척수소뇌성 실조증 17)이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다음 단락은 소포 수송의 결함과 관련된 장애의 간략한 기술을 제공한다.
폴리 Q 질병. 글루타민을 암호화하는 CAG 반복부의 연장은 다수의 후기-발병성 진행성 신경퇴행성 장애: 헌팅톤병, 스피노불바 근육 위축증, 덴타토루브랄-팔리도류리시안 위축증, 케니디병(또한 스피노불바 근육 위축증[SBMA]로 불림), 척수소뇌성 실조증 1, 척수소뇌성 실조증 2, 척수소뇌성 실조증 3, 척수소뇌성 실조증 6, 척수소뇌성 실조증 7 및 척수소뇌성 실조증 17을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 이러한 폴리Q 질병은 일반적으로 축삭 수송의 결함을 나타낸다[참조: Neuron. 40:1, 2003; Neuron 40:25, 2003; Neuron 40:41, 2003]. 실제로, 수송 경로의 교란이 폴리Q 질병의 초기 현상임을 시사하는 증거들이 있다[참조: Arch Neurol. 62:46, 2005].
외상성 뇌 및 척수 손상. 외상성 뇌 손상(TBI)은 베타-아밀로이드 전구체 단백질을 포함하는 단백질이 빠르게 장기간 동안 축적되는 것이 특징이다. TBI는 또한 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 장애의 발병에 대한 후성적(epigenetic) 위험 요인이다[참조: Neuromolecular Med. 4:59, 2003].
유전성 경직성 하반신마비 및 척수 근육 위축증 . 이러한 운동 신경 장애는 명백한 세포골격 이상을 나타내며, 이는 질병의 발병기전에 축삭 수송이 관련됨을 시사한다[참조: Trends Neurosci. 25:532, 2002].
다발성 경화증. 염증은 축삭 수송의 파괴를 초래하는 다발성 경화증에 있어서의 가장 큰 신경 손상의 원인이다[참조: Curr Opin Neurol. 16:267, 2003]. 이러한 관찰은 MS 환자가 겪는 신경퇴행이 축삭 수송을 향상시키는 제제에 의해 약화될 수 있다는 가능성을 허용한다. 유사한 정맥에서, 말초 신경의 염증 장애인, 길만-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)과 같은 질병은 축삭 수송을 향상시키는 제제를 사용한 치료학적 개입을 수용될 수 있다.
각종 운동 신경 장애. 원발성 측삭 경화증(PLS)은 상부 운동 신경의 희귀한 퇴행성 장애이며, 이의 분류는 논쟁중에 있다[참조: J Neural Sci. 170:5, 1999]. 실제로, 최근의 연구에서 PLS는 별개의 질병분류학적 실체가 아니라, 운동 신경 질병의 연속적인 스펙트럼의 한쪽 끝을 나타내는 것이라고 결론이 내려졌다[참조: Brain 124: 1989, 2001]. 따라서, 하나의 운동 신경 기능장애를 성공적으로 치료하는 치료제는 다른 운동 신경 장애의 치료를 위한 후보물이다.
타우병증 . 타우(tau)라고 총칭하는 미세소관-관련 단백질의 비정상적인 기능은 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 픽 장애, 은친화성 입자병 및 전두측두 치매 및 염색체 17번과 연결된 파킨슨증(FTDP-17)과 같은 신경퇴행성 장애를 초래할 수 있다[참조: Biochim Biophys Acta. 1739:240, 2005; Brain Res Brain Res Rev. 33:95, 2000]. 타우병증의 특징 중 하나는 이들을 동반하는 축삭 수송의 파괴이다.
루이소체 치매. 루이소체 치매(DLB)는 대뇌 피질 및 뇌 줄기의 핵 내의 알파-시뉴클레인(alpha-synuclein)의 세포질 봉입의 존재가 특징이다[참조: Arch Gerontol Geriatr 39:1, 2004]. 단백질 응집체는, 이들이 타우, Aβ, 프리온 또는 기타 단백질의 응집체인 것에 상관없이, 명백히 소포 수송을 파괴한다. 기능장애 소포 수송을 치료하는 요법은 DLB의 치료를 위한 후보 요법이다.
다운증후군. 다운증후군을 가진 거의 모든 사람에서는 45세까지 아밀로이드 플라크 및 부수적인 신경퇴행성 병변이 발생한다[참조: Arch Neurol 46:849, 1989]. 이는, Ab42-저하 화합물, 예를 들면, 특정 펜도살 유도체가 다운증후군의 치매의 발병을 조절하거나 지연시킬 수 있다는 가능성을 허용한다.
니만 -픽 C형 장애( NPC ). NPC의 주요 병변은 손상된 콜레스테롤 운반 및 과도한 글리코스핑고지질 저장인 것으로 보인다. 이러한 손상의 한가지 결과는 신경 조직에서 비정상적인 소포 운반이며, 이는 질병의 신경퇴행성 특성에 기여하는 것으로 보인다[참조: Neurobiol Aging 26:373, 2005]. 최근의 연구에서는 비정상적인 소포 운반이 NPC 환자의 뇌 조직에서 Aβ42의 증가된 침착에 기여하는 것으로 나타났고[참조: Am J Pathol. 164:975, 2004], 이는 Aβ 펩타이드가 신경퇴행에 관여할 수 있음을 시사한다.
시신경 신경병증. 레버스 유전성 시신경 신경병증(LHON) 및 쿠바의 유행성 시신경 신경병증(CEON)에서 미토콘드리아의 손상된 축삭 수송을 시사하는 조직학적 증거가 있다. 미토콘드리아는 소포의 미세소관-지시된 수송과 유사한 기전에 의해 미세소관을 따라 수송된다.
파킨슨병 [참조: Acta. Neuropathol.(Berl) 98:157-164, 1999].
근위축성 측삭 경화증 [참조: J. Neurol. Sci. 63:241-250, 1984; Acta. Neuropathol. (Berl) 94:294-299, 1997].
다른 양태에서, 본 발명은 축삭 수송의 결함과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하고, 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 갖는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여함에 의해, 축삭 수송의 결함과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상의 투여하여, 임상적으로 허용되는 시험, 생화학적 질병 마커 진행 및/또는 병리학에 의해 특성화되는 바와 같이 인지 기능의 향상 또는 기능약화의 감소를 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 염 또는 담체와 함께 제형화된다. 본 발명에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구로, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제 투여형으로 전달된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 축삭 수송의 결함과 관련된 장애의 치료가 필요하거나 또는 요구되는 환자를 확인하고, 상기 환자에게 화학식 I 내지 XVI의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 갖는 약제학적 조성물을 투여함에 의해, 축삭 수송의 결함과 관련된 장애에 대해 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 당해 양태에서 사용하기에 바람직한 화합물에는 표 1 내지 6에 있는 화합물들이 포함된다. 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 4주 이상, 바람직하게는 4개월 이상, 및 보다 바람직하게는 8개월 이상 투여하여, 장애의 증상의 발병을 지연시키거나 장애의 증상의 발생 속도를 지연시킬 수 있다.
당업자는 본 발명이 각각의 기술된 양태에서 화학식 I 내지 XVI의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사산물 및 전구약물의 용도를 포함한다는 것을 쉽게 인지한다.
정의
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 말한다. 바람직하게는, 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 20이다 (본원에서는 어디서든, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 제공된 범위 내의 각각의 정수를 말하며, 예를 들어, "탄소수 1 내지 20"은, 알킬 그룹이 1개, 2개, 3개 등 및 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다). 보다 바람직하게는, 이는 탄소수 1 내지 10의 중간 크기의 알킬이다. 보다 더 바람직하게는, 이는 탄소수 1 내지 6, 보다 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이다. 알킬 그룹은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카복시, O-카복시, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티아시아네이토, 니트로, 실릴 및 아미노로부터 하나 이상 개별적으로 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오드를 말한다.
본원에 사용되는 용어 "하이드로"는 수소 원자(-H 그룹)를 말한다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 본원에 정의되는 -O-알킬 및 -O-사이클로알킬 그룹을 말한다. 저급 알콕시는 -O-저급 알킬 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시"는 본원에 정의되는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "머캅토" 그룹은 -SH 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬티오" 그룹은 본원에 정의되는 -S-알킬 및 -S-사이클로알킬 둘 모두를 말한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴티오"는 본원에 정의되는 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴 그룹 둘 모두를 말한다.
본원에 사용되는 용어 "카보닐"은 본원에 정의되는 -C(=O)R'' 그룹을 말하며, 여기서, R''은 본원에 정의되는 하이드로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로사이클릭(환 탄소를 통해 결합된)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "알데하이드" 그룹은 R''이 하이드로인 카보닐 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로케톤"은 환을 형성하는 탄소 원자 중 하나가 이에 결합된 "=O"를 갖는, 즉, 환 탄소 원자 중 하나가 -C(=O)- 그룹인 사이클로알킬 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "티오카보닐" 그룹은 -C(=S)R'' 그룹을 말하며, 여기서 R''은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "O-카복시" 그룹은 R''C(=O)O- 그룹을 말하며, 여기서 R''은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "C-카복시" 그룹은 -C(=O)OR'' 그룹을 말하며, 여기서 R''은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "에스테르"는 R''이 하이드로 이외의 열거된 그룹 중 하나인 본원에 정의되는 C-카복시 그룹이다.
본원에 사용되는 용어 "C-카복시 염"은 -C(=O)O-M+ 그룹을 말하며, 여기서 M+는 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 바륨, 철, 아연 및 4급 암모늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "아세틸" 그룹은 -C(=O)CH3 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "카복시알킬"은 -(CH2)rC(=O)OR''을 말하며, 여기서 r은 1 내지 6이고 R''은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "카복시알킬 염"은 -(CH2)rC(=O)O-M+를 말하며, 여기서 M+는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 철, 아연 및 4급 암모늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "카복실산"은 C-카복시 그룹을 말하며, 여기서 R''은 하이드로이다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1 내지 6개의 할로 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 말하며, 바람직하게는 할로알킬은 -CX3 그룹이고, 여기서 X는 할로 그룹이다. 할로 그룹은 독립적으로 선택될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "트리할로메탄설포닐"은 X3CS(=O)2- 그룹이며, 여기서, X는 위에서 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "시아노"는 -C≡N 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "시아네이토"는 -CNO 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "이소시아네이토"는 -NCO 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "티오시아노"는 -CNS 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "설피닐"은 -S(=O)R'' 그룹을 말하며, 여기서 R''은 본원에서 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "설포닐"은 -S(=O)2R'' 그룹을 말하며, 여기서 R''은 위에서 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "설폰아미도"는 -S(-O)2NR17R18을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "트리할로메탄설폰아미도"는 X3CS(=O)2 NR17- 그룹을 말하며, 여기서 X 및 R17은 본원에 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "O-카바밀"은 -0C(=0)NR17 R18 그룹을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "N-카바밀"은 R180C(=0)NR17- 그룹을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "O-타오카바밀"은 -OC(=S)NR17R18 그룹을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "N-티오카바밀"은 R17O(=S)NR18- 그룹을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "아미노"는 -NR17R18 그룹을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 둘 모두 하이드로이다.
본원에 사용되는 용어 "C-아미도"는 -C(=0)NR17 R18 그룹을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의한 바와 같다. "N-아미도"는 R17C(=0)NR18- 그룹을 말하며, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "4급 암모늄"은 -+NR17R18R19 그룹을 말하며, 여기서 R17, R18, 및 R19은 하이드로 및 비치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시"는 -OCH2O- 그룹을 말하며, 여기서 산소 원자는 인접한 환 탄소 원자에 결합되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "에틸렌디옥시"는 -OCH2CH2O- 그룹을 말하며, 여기서 산소 원자는 인접한 환 탄소 원자에 결합되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모두 탄소인(all-carbon) 모노사이클릭 또는 융합된 환(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 환) 그룹을 말하며, 여기서 하나 이상의 환은 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖지 않는다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 아다만탄, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵텐 및 사이클로헵타트리엔이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, 카복시, O-카바밀, N-카바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로 및 아미노로부터 하나 이상 개별적으로 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 헤테로사이클릭"은 포화되거나 부분적으로 포화된 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 비사이클릭 환 시스템을 말하며, 이는 탄소 원자 및 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고 (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4급화될 수 있다), 임의의 비사이클릭 그룹을 포함한다 (여기서, 앞서 정의한 임의의 헤테로사이클릭 환은 벤젠 환에 융합되며, 여기서 수득되는 화합물이 안정한 경우, 헤테로사이클릭 환은 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다). 비-제한된 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 그룹에는 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일 및 테트라모일 그룹이 포함된다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 환의 예에는 또한 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥산닐 및 디옥솔라닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "헤테로사이클"은, 헤테로사이클의 pi-전자 시스템이 완전히 공액된 경우 헤테로아릴을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 완전히 공액된 pi-전자 시스템을 갖는 모두 탄소인 모노사이클릭 또는 융합된-환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하는 환)을 말한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴 그룹은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 할로, 트리할로메틸, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 카보닐, 티오카보닐, C-카복시, O-카복시, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 설피닐, 설포닐, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 트리할로-메탄설폰아미도 및 아미노로부터 하나 이상 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 환 탄소수가 5 내지 14이고; 사이클릭 배열내 공유된 6, 10 또는 14개의 pi 전자를 가지며; 및 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 그룹을 말한다. 비-제한적인 헤테로아릴 그룹에는 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹시크산티닐, 2H-피롤릴을 포함하나 이에 한정되는 않는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하나 이에 한정되지 않는 피리딜 (피리디닐), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7 아미노이소쿠마린, 피리도[l,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-일을 포함하나 이에 한정되지 않는 피라졸로[l,5-a]피리미디닐, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥스인돌릴 및 2 옥소벤즈이미다졸릴이 포함된다. 헤테로아릴 그룹이 환내 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드의 형태, 예를 들면, 피리딜 N 옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피리미디닐 N-옥사이드일 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 그룹(들)은 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 할로, 트리할로메틸, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 카보닐, 티오카보닐, 설폰아미도, 카복시, 설피닐, 설포닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도 및 아미노로부터 하나 이상 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "증상의 증가를 예방하는"은 증상이 증가되거나 또는 악화되도록 하지 않고, 증상의 증가 속도를 감소시키는 것 둘 모두를 말한다. 예를 들어, 증상은 특정 질병 마커, 즉, 단백질의 양으로서 측정할 수 있다. 다른 예에서, 증상은 인지 저하일 수 있다. 본원에 제공된 정의에 따른 "증가를 예방하는"은, 증상의 양(예를 들면, 단백질 또는 인지 저하)이 증가하지 않거나 또는 이것이 증가하는 속도가 감소됨을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "질병 또는 장애를 치료하는"은 질병의 진행을 지연시키거나 또는 역전시킴을 말한다. 질병 또는 장애의 치료에는 질병의 증상을 치료하고/하거나 질병의 증상을 감소시킴이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "질병 또는 장애를 예방하는"은 질병 또는 질병의 발생 또는 이의 증상을 지연시키는 것을 말한다. 질병 또는 장애를 예방하는 것에는 질병 또는 이의 증상의 발병을 중지시키는 것이 포함될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "단위 투여형"은 사람 환자에 대한 단일 투여로서 적당한 캡슐제 또는 정제와 같은 물리적으로 별개인 단위를 말한다. 각각의 단위는, 바람직한 치료학적 효과를 나타내는 바람직한 약력학적 프로파일을 생성하는 것으로 밝혀졌거나 여겨진, 미리결정된 양의 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유한다. 용량 단위는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 염, 부형제 또는 이들의 조합물과 함께 화학식 I 내지 XVI의 화합물로 구성된다.
본원에 사용되는 용어 "용량" 또는 "투여량"은 개인이 섭취하거나 또는 한번에 투여되는 활성 성분의 양을 말한다. 예를 들면, 800 mg 용량의 화학식 I 내지 XVI의 화합물은, 1일 2회의 투여 방법의 경우에, 개인이 하루에 화학식 I 내지 XVI의 화합물 800mg을 2회 섭취하는 상태, 예를 들면, 아침에 800mg 및 저녁에 800 mg을 섭취하는 것을 말한다. 800 mg의 화학식 I 내지 XVI의 화합물 용량은 2회 이상의 투여 단위, 예를 들면, 정제 형태로 화학식 I 내지 XVI의 화합물의 2개의 400 mg 투여 단위로, 또는 캡슐제 형태로 화학식 I 내지 XVI의 화합물의 2개의 400mg 투여 단위로 분할될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 용매화분해에 의해 특정 화합물로 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물을 말한다.
"약제학적으로 활성인 대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사과정을 통해 생성된 약리학적으로 활성인 생성물을 의미하는 것으로 의도된다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 확인할 수 있으며 이들의 활성은 본원에 기술된 것들과 같은 시험을 사용하여 측정한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하며 생물학적으로 또는 바람직하지 않은 염을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 두 관능 그룹 모두를 지닐 수 있으므로, 다수의 임의의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 염에는 본 발명의 화합물을 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기와 반응시켜 제조한 염, 예를 들면, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로포스페이트, 디하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 랄레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에니트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락네이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트가 포함된다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 XVI의 화합물에 대한 대표적인 합성 반응식 및 실험 기술은 하기 실시예에서 제시된다.
용량, 제형 및 투여 경로
본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 비경구, 경구 또는 국소 투여와 같은 적절한 경로를 통해 앞서 제시한 방법에 따른 치료학적(또는 예방학적) 유효량으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
일반적으로, 치료제의 독성 프로파일 및 치료학적 효능은 적합한 세포 모델 또는 동물 모델에서 표준 약제학적 방법에 의해 측정할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, LD50은 시험한 집단의 약 50%에 대해 치명적인 용량을 나타낸다. ED50은 시험한 집단의 약 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량을 나타내는 매개변수이다. LD50 및 ED50 둘 모두는 세포 모델 및 동물 모델에서 측정할 수 있다. 또한, IC50은 또한 세포 모델 및 동물 모델에서 얻을 수 있으며, 이는 질병 또는 장애의 증상의 최대 억제율의 약 50%를 달성하는데 효과적인 순환 혈장 농도를 나타낸다. 이러한 데이터는 사람 임상 시험을 위한 용량 범위를 설계하는데 사용될 수 있다. 통상적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 사람 용도를 위한 용량 범위는, 세포 또는 동물 모델로부터 측정된 바와 같이, 용량의 중심이 ED50 및/또는 IC50 근처에 있으나 LD50 용량 수준보다 현저히 낮게 유지되도록 설계되어야 한다.
통상적으로, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물 및 조성물은 하루에 약 0.05 mg 내지 약 4000mg, 바람직하게는 하루에 약 0.1mg 내지 약 2000mg의 양에서 효과적일 수 있다. 그러나, 당해 양은 치료받는 환자의 체중 및 질병 상태에 따라 달라질 수 있다. 활성 성분은 한번에, 또는 예정된 시간 간격으로 투여될 다수의 더 적은 투여량으로 나누어질 수 있다.
병용 요법의 경우, 치료학적 유효량의 다른 치료학적 화합물도 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 대안으로 본 발명에 따른 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 다른 치료학적 조성물의 약리학 및 독성학은 당업계에 공지되어 있다[참조: Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ; 및 The Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ]. 당업계에서 사용되는 이러한 화합물의 치료학적 유효량 및 적합한 단위 용량 범위는 본 발명에서 동일하게 적용될 수 있다.
앞서 제시한 용량 범위는 단지 예이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 각각의 활성 화합물에 대한 치료학적 유효량은, 당업자에게 명백한 바와 같이, 사용되는 화합물의 활성, 환자의 체내에서 활성 화합물의 안정성, 완화시킬 상태의 중증도, 치료한 환자의 총 체중, 투여 경로, 신체에 의한 활성 화합물의 흡수, 분포 및 배출의 용이함, 치료될 환자의 연령 및 민감성 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 또한 각종 요인들이 시간에 따라 변화함에 따라 조절할 수 있다.
활성 화합물은 또한 용액제 또는 현탁액제, 또는 사용 전에 용액제 또는 현탁액제 형태로 전환시킬 수 있는 동결건조시킨 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 제형에서, 멸균수 및 생리학적 염수 완충액과 같은 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 다른 통상적인 용매, pH 완충제, 안정화제, 항세균제, 계면활성제 및 항산화제 또한 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 유용한 성분에는 염화나트륨, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 완충액, 글리세린, 덱스트로스, 고정 오일, 메틸 파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 나트륨 비설페이트, 벤질 알코올, 아스코르브산 등이 포함된다. 비경구 제형은 바이알 및 앰플과 같은 임의의 통상적인 용기 내에 저장할 수 있다.
국소 투여 경로에는 비강, 구강, 점막, 직장 또는 질 투여가 포함된다. 국소 투여를 위하여, 활성 화합물은 로션제, 크림제, 연고제, 겔제, 산제, 페이스트제, 분무제, 현탁액제, 점적제 및 에어로졸제로 제형화될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 보습제 및 안정화제가 제형에 포함될 수 있다. 이러한 제제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 크산탄 검, 바세린, 밀납 또는 무기 오일, 라놀린, 스쿠알렌 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 국소 투여의 특정 형태는 경피 패치에 의한 전달이다. 경피 패치를 제조하는 방법은, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Brown, et al., Annual Review of Medicine, 39:221-229 (1988)]에 기술되어 있다.
활성 화합물의 지속 방출을 위한 피하 이식도 적합한 투여 경로일 수 있다. 이는 임의의 적합한 제형 내의 활성 화합물을 피하 공간 속으로, 예를 들면, 앞쪽 복벽 아래에 이식시키는 외과 수술을 포함한다[참조: Wilson et al, J. Clin. Psych. 45:242-247 (1984)]. 하이드로겔은 활성 화합물의 지속 방출을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 하이드로겔은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 이들은 통상적으로 물에서 팽윤하여 겔 유사 물질을 형성하는 네트워크에 고분자량의 생체적합성 중합체를 가교결합시켜 제조한다. 바람직하게는, 하이드로겔은 생분해성이거나 생흡수성이다. 본 발명의 목적상, 폴리에틸렌 글리콜, 콜라겐 또는 폴리(글리콜릭-코-L-락트산)으로 제조된 하이드로겔이 유용할 수 있다[참조: Phillips et al., J. Pharmaceut. Sci. 73:1718-1720 (1984)].
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 임의의 다음 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프로모겔 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로이드와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미와 같은 풍미제. 투여 단위형이 캡슐제인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위형은 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들면, 당, 셸락(shellac) 또는 기타 장용제의 피복물을 함유할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제가 제조될 수 있으며, 여기서 캡슐제는 활성 성분 및 식물성 오일, 또는 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비-수성, 수 혼화성 물질 등의 혼합물을 함유한다. 경질 젤라틴 캡슐제는, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말 담체와 배합된 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다.
경구용 정제는, 비록 다른 기술도 사용될 수 있지만, 통상적으로 다음 방식으로 제조한다. 고체 물질을 분쇄하거나 또는 목적한 입자 크기로 체질하고, 결합제를 균질화하고 적합한 용매 중에 현탁시킨다. 활성 성분 및 보조제를 결합제 용액과 혼합한다. 수득되는 혼합물을 습윤화하여 단일 현탁액을 형성한다. 습윤화는 통상적으로 입자가 약하게 응집되도록 하며, 수득되는 내용물을 바람직한 크기를 갖는 스테인레스 강 체(sieve)를 통해 약하게 가압한다. 이어서, 혼합물의 층을 정해진 시간 동안 조절된 건조 단위에서 건조시켜 목적한 입자 크기 및 일관성을 달성한다. 건조된 혼합물의 과립을 약하게 체질하여 임의의 분말을 제거한다. 당해 혼합물에, 붕해제, 항마찰제 및 항부착제를 첨가한다. 최종적으로, 혼합물을 적절한 펀치 및 다이를 갖는 기계를 사용하여 정제로 가압시켜, 목적한 정제 크기를 얻는다. 기계의 작동 매개변수는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물이 염기일 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 사용가능한 임의의 적당한 방법에 의해, 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들면, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들면, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들면, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들면, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 유리 염기를 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물이 산인 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적당한 방법에 의해, 예를 들면, 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리성 토금속 수산화물 등으로 유리 산을 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 대표적인 예에는 글라이신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다. 이들 치환체는 이러한 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 추가로 치환될 수 있다.
실시예 1: 정제
Figure 112008075997559-PCT00085
정제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 2: 피복 정제
Figure 112008075997559-PCT00086
피복 정제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 3: 캡슐제
Figure 112008075997559-PCT00087
캡슐제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조한다.
실시예 4: 정제
Figure 112008075997559-PCT00088
실시예 5:
본 발명자들은 KHC 및 KLC 둘 모두에 대해 이종접합성인 드로소필라(Drosophila)의 스톡(stock)을 생성하였으며, 이는 결합되어 기능성 키네신-I(통상 키네신이라고도 함)을 형성하는 단백질을 암호화한다. 키네신-I의 수준의 대략 50% 감소의 결과로서, 이들 khc/+; klc/+ 유충은 "테일-플리핑(tail-flipping)"이라 명명되는 운동 결함을 나타낸다. 구체적으로, 돌연변이 유충은 체벽 수축의 불균형을 일으키는 배 뒤쪽 분절에서 운동 활성의 상실을 나타내며; 그 결과, 유충은 이동하는 동안 꼬리를 상부로 규칙적으로 플리핑한다. 예비 연구에서, 본 발명자들은 테일-플리핑 표현형의 침투도(penetrance)가 100% 미만임, 즉, 모든 khc/+; klc/+ 유충이 표현형을 나타내는 것은 아님을 밝혀내었다. 본 발명자들은 이러한 불완전한 침투도에 기여하는 다수의 요인을 확인하였다:
1. 주어진 동물의 플리퍼(flipper) 표현형은 발생 중인 동물보다 우선하는 유충의 수에 의해 억제되는 것으로 보인다. 즉, 유충이 바이알의 알 중에서 가장 먼저 발생하는 경우, 이는 마지막으로 나타나는 유충인 경우보다 플리퍼 표현형을 나타낼 가능성이 높은 것으로 보인다.
2. 플리퍼 표현형은 연질 매질보다 경질 매질에서 덜 강한(robust) 것으로 보인다.
3. 표현형은 유충을 물리적으로 교란시킴에 의해 감소된다.
4. 플리퍼 표현형의 가장 분명한 발현은 호흡구멍(spiracle)의 출현 이후의 발생 제3령 단계에 제한된다.
본 발명자들은 표현형의 침투도를 최적화하기 위하여 이러한 관찰을 적용하려고 시도하였다. 구체적으로,
1. 동정 암컷 및 수컷을 단일 바이알에 2일 동안만 가두고 나서, 파리를 추가로 2일 동안 새로운 바이알에 옮기고; 이러한 과정을 반복하여 각각의 바이알에서 나타나는 유충의 수를 최소화시켰다.
2. 유충의 취급을 최소화하기 위해 노력하였다.
3. 본 발명자들은 발생 제3령 단계의 말기에 표현형을 점수화하려고 시도하였다.
최적화 후, 표현형의 침투도는 문헌 값과 일치하는 것으로 나타났다[참조: Mol Cel Bio 10:3717 (1999)].
실시예 6:
맹검 실험에서, 본 발명자들은 khc/+; klc/+ 드로소필라 유충(실시예 5에 기술됨)의 플리퍼 표현형을 억제하는 능력에 대하여 하기 화합물을 시험하였다. 다소의 기능장애를 지닌(플리퍼) 수와 비교하여, 관측가능한 운동 기능장애를 나타내지 않는 파리(비-플리퍼)의 수로서 결과를 표현한 경우, 화합물은 비히클만으로 처리한 파리와 비교하여 통계적으로 유의적인 방식으로 플리퍼 표현형을 억제하는 것으로 보인다.
Figure 112008075997559-PCT00089
khc/+; klc/+ 드로소필라 유충의 플리퍼 표현형은 특정 형태의 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함하는, 일부 사람 운동 신경병증(예를 들면, 소포 수송의 결함과 관련된 질병)의 모델인 것으로 여겨진다[참조: Genetics 144:1075, 1996]. 실제로, ALS에 대한 드로소필라 모델의 적절성은 ALS의 SOD1G93A 마우스 모델을 사용한 최근의 보고에 의해 지지된다[참조: J Cell Biol 169:561, 2005]. 상기 보고에서, ALS-취약성(ALS-prone) 마우스를 다이네인 중쇄에 대해 돌연변이시킨 경우 질병의 완화가 나타났다. 몇 가지 배경에서 역설적인 이러한 결과는, ALS의 드로소필라 모델에서 다이네인 돌연변이에 의해 예견되었다[참조: Neuron 32:389, 2001]. ALS를 완화시키는 중재에 대한 드로소필라의 예측력의 관점에서, 본 발명자들은 ALS 및 기타 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 예측한다. 즉, 본 발명의 화합물을 사용하여 소포 수송을 조절하고 소포 수송의 결함과 관련된 질병을 치료할 수 있다고 생각된다.
실시예 7: 화합물의 합성
개론: 화학물질은 표준 시판업자로부터 구입하였으며 달리 언급하지 않는 한 수령된 상태로 사용하였다. "탈기된(degassed)"은 감압 후 질소 기체 공급의 3회 주기를 의미한다. 약어는 ACS Stype Guide의 약어와 일치하며, 그 외에 satd(포화된), DCM(디클로로메탄), pRPLC(분취용 HPLC), "무수" 유리제품은 오븐/건조기로 건조된 것을 의미한다. 용매는 달리 언급하지 않는 한 ACS 등급이었다. 분석용 TLC 플레이트[실리카 겔 60 F254, 판매원: 미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠 사이언스(EM Science), 또는 머크(Merck) # 5715]를 사용하여 반응 과정을 수행하였고, 정제에 사용된 MPLC 시스템은 이스코(Isco) 실리카 겔 플래시 칼럼(10 또는 40g)을 사용하는 이스코(Foxy Jr 분획 수집기, UA-6 검출기)로부터 입수하였다. CDCl3, CD3OD 및/또는 d6-DMSO에 있어서 1H NMR 스펙트럼을 베리언 머큐리(Varian Mercury) 400 MHz 또는 브루커(Brucker) ARX-300 MHz 장치 상에서 기록하였고, 화학적 이동을 내부 표준으로서의 TMS에 대해 상대적인 백만분율(ppm, δ)로 나타낸다. 질량 스펙트럼을 써모 핀니간(Thermo Finnigan) LCQ-Deca(주입 용적 5 ㎕, XTerra MS-C18 3.5 ㎛ 2.1 x 50mm 칼럼, XTerra MS-C18 5 ㎛ 2.1 x 20mm 가드 칼럼), ESI 공급원 상에서 얻고, 분석용 HPLC를 HP 1050(주입 용적 5 ㎕, XTerra RP-C18 5 ㎛ 4.6 x 250 mm 칼럼, XTerra MS-C18 5 ㎛ 2.1 x 20mm 가드 칼럼을 사용) 상에서 수행하였으며, 분취용 HPLC는 화합물에 따라 각종 칼럼 및 조건을 사용하여 아질런트(Agilent) 1100 Prep-LC 상에서 수행하였다. GCMS를 아질런트 테크놀로지(Agilent Technology) 6890N 또는 시마즈(Shimadzu) QP5000/17A 장치 상에서 수행하였다. 수율은 비-최적화한다.
1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온 (화합물 3)
톨루엔(16mL) 중의 펜아실브로마이드(5.21 g, 26.1 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 톨루엔(17 mL) 중의 1-(3,4-디하이드로-2-나프틸)피롤리딘(5.21 g, 26.2 mmol)의 비등하는 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 물(15 mL)로 희석시켜, 4시간 동안 환류시키고 나서 냉각시켰다. 층을 분리하고 수성상을 톨루엔으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 물질을 0 내지 20%의 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용한 MPLC에 의해 정제하여, 4.85 g (70% 수율)의 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008075997559-PCT00090
화합물 4 내지 14를 동일한 방법으로 제조하였다. 화합물 4는 예로서 제공된다.
[2-하이드록시-5-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페닐]-메탄디올 (화합물 4)
화합물 3 (2.41 g, 9.1 mmol), 5-아미노살리실산(1.40 g, 9.1 mmol) 및 빙초산(9 mL)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 아세트산 및 물로 세척하였다. 고체를 아세트산으로부터 재결정화시켜, 1.75 g (50% 수율)의 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다; MS m/z 380 (M--H) 9.92 분; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.63 (t, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 7.16 (m, 13 H).
3-[4-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페닐]-프로피온산 (화합물 5).
MS m/z 392 (M- -H) 6.99분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.7 (d, 8 H), 7.18 (m, 15 H).
[4-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페닐]-아세트산 (화합물 6).
MS m/z 380 (M+ +H) 6.90 분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.75 (d, 2 H), 3.74 (d, 2 H), 7.40 (m, 17 H).
3-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페놀 (화합물 7).
MS m/z 336 (M- -H), 6.97 분, 338 (M+ +H) 6.95 분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.75 (d, 4 H), 7.08 (m, 15 H).
4-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페놀 (화합물 8).
MS m/z 336 (M- -H) 6.85 분, 338 (M+ +H) 6.86 분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.60 (s, 2 H), 2.87 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 6.91 (m, 13H).
3-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-벤조산 (화합물 9).
MS m/z 364 (M- -H) 6.97 분, 366 (M+ +H) 6.97 분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.66 (t, 2H), 2.94 (t, 2 H), 7.12 (m, 15 H).
[3-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페닐]-아세트산 (화합물 10).
MS m/z 378 (M- -H) 6.92 분; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 7.35 (m, 14 H).
3-[3-(2-페닐-4,5 -디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페닐]-프로피온산 (화합물 11).
MS m/z 392 (M- -H) 7.33 분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.12 (t, 3H), 2.47 (t, 4H) 2.80 (t, 2H), 7.08 (m, 14 H).
4-[4-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일)-페닐]-부티르산 (화합물 12).
MS m/z 406 (M- -H) 8.22 분; 1H NMR (C6D6) δ 1.99 (m, 10H), 7.07 (m, 15H).
4-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일메틸)-벤조산 (화합물 13).
MS m/z 378 (M- -H) 6.81 분, 380 (M+ +H) 6.81 분; δ 2.66 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.22 (m, 15 H).
4-(2-페닐-4,5-디하이드로-벤조[e]인돌-3-일메틸)-페놀 (화합물 14).
MS m/z 352 (M+ +H) 6.83 분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.68 (t, 2 H), 2.97 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.21 (m, 15H).
3-[3-(2-페닐-벤조[e]인돌-3-일)-페닐]-프로피온산 (화합물 15).
MS m/z 390 (M- -H) 7.45 분; 1H NMR (CDCl3) δ 2.15 (m, 4H), 7.07 (m, 15 H).
Figure 112008075997559-PCT00091
실시예 8:
다음 합성 경로를 사용하여 화학식 I 내지 XVI의 화합물(예를 들면, 아래의 표에 제시된 화합물들)을 제조할 수 있다.
경로 A [참조: Allen, et al, J. Med. Chem. 1976, 19(2), 318-325].
Figure 112008075997559-PCT00092
경로 B [참조: Murakami, et al, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(8), 1281-1286].
Figure 112008075997559-PCT00093
경로 C [참조: Allen, et al, J. Med. Chem. 1976, 19(2), 318-325].
Figure 112008075997559-PCT00094
아래의 표 1의 화합물 16 내지 90은 화합물 4 내지 14에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008075997559-PCT00095
Figure 112008075997559-PCT00096
Figure 112008075997559-PCT00097
Figure 112008075997559-PCT00098
Figure 112008075997559-PCT00099
Figure 112008075997559-PCT00100
Figure 112008075997559-PCT00101
Figure 112008075997559-PCT00102
Figure 112008075997559-PCT00103
Figure 112008075997559-PCT00104
Figure 112008075997559-PCT00105
실시예 9: 화합물 34의 합성
Figure 112008075997559-PCT00106
1-(4-3급- 부틸사이클로헥스 -1- 에닐 ) 피롤리딘: 무수 톨루엔(20 mL) 중의 4-3급-부틸사이클로헥사논 (6.01 gm)을 함유하는 50 mL의 둥근바닥 플라스크에 3A 분자체(molecular sieve), 환류 응축기 및 가열 맨틀을 함유하는 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 장착하였다. 피롤리딘(6.00 mL)을 첨가하고, 용액을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112008075997559-PCT00107
4-3급-부틸-2-(2-옥소-2- 페닐에틸 )- 사이클로헥사논: 3.3 mL의 1-(4-3급-부틸사이클로헥스-1-에닐)피롤리딘을 함유하는 250mL의 둥근바닥 플라스크에 100 mL의 무수 DMF를 질소 하에 첨가하였다. 플라스크에 35mL의 무수 DMF 중의 2-브로모아세토페논(4.12 gm)을 함유하는 첨가 깔때기를 장착하고, 이를 60분에 걸쳐 엔아민 용액 속에 적하하였다. 당해 용액을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하고 나서, 90mL의 물을 용액에 첨가하고, 이를 추가로 11시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 물로 추가로 세척(3x)하고, 황산나트륨 위에서 건조시켜, 여과하여, 회전증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 MPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112008075997559-PCT00108
3-(5-3급-부틸-2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로인돌 -1-일) 벤조산 (화합물 34): 빙초산(3.0 mL) 중의 4-3급-부틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)-사이클로헥사논 (0.219 gm)의 용액을 함유한 25mL의 둥근바닥 플라스크에 질소 하에서 가열 맨틀 및 환류 응축기를 장착하였다. 당해 용액에 3-아미노벤조산 (0.138 gm)을 첨가하고 나서, 이를 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시켜, 8 mL의 물을 첨가하고, 현탁액을 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시켜, 물로 세척하고, 아세토니트릴 중에서 재결정화하여, 0.123 gm의 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 10: 화합물 화학식 I 및 II의 화합물에 대한 분석 데이터.
이들 화합물은 제시된 합성 경로를 통해 합성하였다. Ab42 IC50 (μM)은, 예를 들면, 실시예 6에 기술된 검정에서, Ab42 저하에 대한 IC50 값을 말한다.
Figure 112008075997559-PCT00109
Figure 112008075997559-PCT00110
Figure 112008075997559-PCT00111
실시예 11:
다음 합성 경로를 사용하여 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 제조할 수 있다.
헤테로방향족의 합성 경로
경로 A [참조: Allen, et al, J. Med. Chem. 1976, 19(2), 318-325].
Figure 112008075997559-PCT00112
경로 B [참조: Murakami, et al, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(8), 1281-1286].
Figure 112008075997559-PCT00113
경로 C [참조: Allen, et al, J. Med. Chem. 1976, 19(2), 318-325].
Figure 112008075997559-PCT00114
헤테로방향족 화합물
헤테로방향족 N-알킬화된 유사체:
Figure 112008075997559-PCT00115
Figure 112008075997559-PCT00116
또한, 부분적으로 포화된 환(4,5,6,7-테트라하이드로인돌)을 갖는 상기의 화합물:
Figure 112008075997559-PCT00117
산 그룹 배치가 재배열된 화합물:
Figure 112008075997559-PCT00118
헤테로사이클(het)이 인돌 C-1 또는 C-2 위치에 위치하는 화합물:
Figure 112008075997559-PCT00119
산 그룹 잔기가 변화된 화합물:
Figure 112008075997559-PCT00120
화학식 I 내지 XVI의 화합물에는 다음 화합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112008075997559-PCT00121
Figure 112008075997559-PCT00122
Figure 112008075997559-PCT00123
Figure 112008075997559-PCT00124
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화학식 I 및 II의 화합물, 예를 들면, 표 4 및 5에 제시된 화합물들은 실시예 6에 기술된 세포 기반 검정에서 APP 프로세싱을 조절하고 Ab42를 저하시킬 수 있다. 화합물 138 및 139의 Ab42 저하 IC50은 각각 10μM 및 2μM이다.
실시예 12: 본 발명의 추가의 화합물
앞서 기술된 경로에 따라 합성된 본 발명의 추가의 화합물을 관련 특성규명 데이터와 함께 아래에 제시한다. 이들 화합물은 본 발명의 제1 내지 제21 양상의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 예이다.
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본 명세서에서 언급된 모든 문헌 및 특허원은 본 발명이 속한 분야의 숙련자의 수준을 나타낸다. 모든 문헌 및 특허원은, 각 개개의 문헌 또는 특허원이 참조로 인용되도록 명확하게 개별적으로 명시된 경우와 동일한 정도로 본원에 참조로서 인용된다. 문헌 및 특허원의 단순한 언급은 이들이 본 출원에 대한 선행 기술이라는 것을 반드시 인정하는 것은 아니다.
앞서 본 발명은 이해를 명확하게 하기 위한 목적으로 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었지만, 첨부된 청구의 범위 내에서 특정의 변화 및 변형이 실시될 수 있음은 명백할 것이다.

Claims (1)

  1. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 필요로 하는 환자를 확인하고, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하여, 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112008075997559-PCT00219
    화학식 II
    Figure 112008075997559-PCT00220
    상기 화학식 I 및 II에서,
    하나 이상의 R1 내지 R5는 -L-C(=O)OH, -L-CH=CHC(=O)OH, -L-C(=O)NH2, -L-C(=O)NH(C1-3알킬), -L-C(=O)N(C1- 3알킬)2, -L-S(=O)2(C1- 3알킬), -L-S(=O)2NH2, -L- S(=O)2N(C1-3알킬)2, -L-S(=O)2NH(C1-3알킬), -L-C(=O)NHOH, -L-C(=O)CH2NH2, -L-C(=O)CH2OH, -L-C(=O)CH2SH, -L-C(=O)NHCN, -L-NHC(=0)0R0, -L-C(=O)NHR0, -L-NH(C=O)NHR0, -L-C(=O)N(RO)2, -L-NH(C=O)N(Ro)2, -L-설포, -L-(2,6 디플루오로페놀), -L-포스포노 및 -L-테트라졸릴로부터 독립적으로 선택되고, R1 내지 R5 중의 다른 것은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3알킬)2, -NH(C1-3알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-3알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1- 3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1 - 3알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2 및 -NO2로부터 선택되고;
    R6 내지 R10은 서로 독립적으로 하이드로, 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -N(C1-3알킬)2, -NH(C1-3알킬), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-3알킬), -C(=O)N(C1-3알킬)2, -S(=O)2(C1-3알킬), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3알킬)2, -S(=O)2NH(C1-3알킬), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, -C(=O)-N-모르폴리노, -사이클로헥실, -모르폴리노, -피롤리디닐, -피페라지닐, -(N-메틸)-피페라지닐, -OCH2-페닐, -피리디닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(=O)OCH2CH3 치환된 푸라닐, 파라-(C(=O)OCH2CH3)-페닐 및 -O-Si(CH3)2(C(CH3)3)로부터 선택되고; 2개의 인접한 R6 내지 R9는 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 아릴 또는 사이클로 알킬 환을 형성할 수 있고;
    R11은 임의로 치환된 페닐 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R0은 알킬 및 할로알킬로부터 선택되며;
    L은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화될 수 있고, -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 및 -(CH2)nS(CH2)n-으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 탄소는 하나 이상의 C1 - 3알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
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