JP2024506398A

JP2024506398A - Ｆｇｆ活性を調節するための方法及び組成物

Info

Publication number: JP2024506398A
Application number: JP2023548948A
Authority: JP
Inventors: セス，ピー．フィンクルスタイン，; グレゴリー，ディー．キュニー，; レナートスカルジ，; ソウミヤレイ，; スティーブン，ダグラスバレット，; カーク，ラングオルソン，
Original assignee: リカバリーセラピューティクス，インコーポレーテッド．
Priority date: 2021-02-12
Filing date: 2022-02-11
Publication date: 2024-02-13
Also published as: AU2022218797A1; CN117202923A; EP4291221A1; IL305073A; US20240173311A1; EP4291221A4; WO2022174062A1; CA3207919A1

Abstract

本発明は、化合物及び前記化合物を用いて損傷又は疾患（例えば、脳卒中、先天性低性腺刺激性性腺機能低下症、ウイルス感染症）を治療する方法を特徴とする。また、本発明は、１つ以上の前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物を用いて精子形成を増加させる方法を特徴とする。
【選択図】なし

Description

連邦政府の後援による研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所からの認可番号２Ｒ４４ＮＳ０９５３８１－０２に基づく政府の支援を受けてなされたものであり、政府は本発明に対して一定の権利を有している。

脳卒中は、血液供給の不足又は脳への出血によって引き起こされる病状である。脳卒中は米国の主な死因であり、年間約８０万人が罹患している。脳卒中生存者は脳卒中後平均７年生存し、生存者の約４０％は重度の運動障害を抱えている。脳卒中に対する効果的な治療法や、脳卒中生存者の回復を改善する方法は不足している。

線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などのいくつかの成長因子は、脳卒中回復のプロセスを刺激すると考えられている。特に、ＦＧＦポリペプチドファミリーのメンバーであるＦＧＦ－２は、脳内の多種多様なニューロンの生存と成長をサポートする。これまでの動物実験では、内因性ＦＧＦ－２とその受容体（ＦＧＦ－Ｒ１など）が脳卒中後に上方制御され、外因的に投与されたＦＧＦ－２は、おそらく脳卒中周囲及び脳の反対側のインタクトな脳組織におけるニューロンの発芽と新しいシナプス形成の増加を通じて、脳卒中後の自然回復を促進する可能性があることが示されている（Ｋａｗａｍａｔａｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ．９４：８１７９－８４，１９９７）。追加のメカニズムは、脳における前駆細胞の増殖、遊走、分化の刺激である可能性がある（Ｗａｄａｅｔａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ．３４：２７２２－２７２８，２００３）。しかし、ＦＧＦ－２は、約１８ｋＤａの１５５アミノ酸のポリペプチドであるため、このポリペプチドを脳卒中やその他の脳損傷及び脳疾患の治療法として使用するのは困難である。

ＦＧＦ－２シグナル伝達活性を向上させ、ＦＧＦ－２とその受容体（例えば、ＦＧＦ－Ｒ１）との間の結合を強化するための新しい治療法を開発する必要性が存在する。このような化合物及び治療法は、脳卒中、並びに外傷性脳損傷（ＴＢＩ）などの他の脳損傷及び疾患の治療方法に有用である。

本発明は、例えばＦＧＦ活性によって調節される様々な疾患、損傷、及び障害を治療し、他の望ましい結果をもたらすための方法を提供する。特に、本発明の化合物は脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）の治療に使用することができる。

第１態様では、本発明は、対象に治療有効量の化合物を投与するステップを含む疾患又は損傷を有する対象を治療する方法を特徴とする。前記化合物は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である。
式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、Ｒ_ｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、ＯＲ_ｄ、ＳＲ_ｅ又はＮＲ_ｆＲ_ｇであり、ここで、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、それぞれ独立してＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成し、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になってＮ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′を構成し、ここで、Ｒ_１′は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成し、或いは
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。

いくつかの実施形態において、前記疾患又は損傷は、脳卒中（例えば、急性脳卒中又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）である。いくつかの実施形態において、前記疾患又は損傷は、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）である。

いくつかの実施形態において、前記疾患又は損傷は、コロナウイルス感染症である。

いくつかの実施形態において、前記疾患又は損傷は、脳卒中である。Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、Ｒ_１がＨであり、ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよいピペラジニル基を構成しない。ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆとＲ_ｇのうちの１つは、Ｈであり、Ｒ_ｆとＲ_ｇのうちのもう１つは、１つのオキソで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｇは、不飽和ヘテロシクリル基、ピペラジニル基、アリール基、オキソ、ＯＲ^ｋ（ここで、Ｒ_ｋは、アリール基又はヘテロシクリル基である）、又はＮＨＲ_ｌ（ここで、Ｒ_ｌは、オキソで置換されたアリール基、シクロアルキル基、又はアルキル基である）でさらに置換されない。Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、ＺがＯである場合、Ｒ_１は、ＮＨＲ_ｍ（ここで、Ｒ_ｍは、アリール基である）で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基ではない。

第２態様では、本発明は、対象に治療有効量の化合物を投与するステップを含む対象の精子形成を増加させる方法を特徴とする。前記化合物は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体である。
式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、ここで、Ｒ_ｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、ＯＲ_ｄ、ＳＲ_ｅ又はＮＲ_ｆＲ_ｇであり、ここで、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、それぞれ独立してＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成し、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になってＮ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′を構成し、ここで、Ｒ_１′は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成し、或いは
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。

上記態様のいくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基（例えば、メチル基）又はＯＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、置換されていてもよいＣ_６－_１６アリール基（例えば、フェニル基）である。例えば、Ｒ_１は、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基である。例えば、Ｒ_１は、
である。

上記態様のいくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、ＯＲ_ｄであり、例えば、ＯＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、例えば、１つ又は２つの置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又はＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基で置換されたメチル基である。例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ－１）の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体である。
式（Ｉｂ－１）の化合物の互変異性体は、下式の化合物である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基であり、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、ＮＲ_ｆＲ_ｇである。いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である。いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、ここで、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である。例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。例えば、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、オキソで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、例えば、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基であり、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１４アリール基であり、例えば、
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基である。例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である。例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成する。例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′であり、例えば、ここで、Ｒ_１′は、Ｈであり、及び／又はＱ′とＱは、同一である。

上記態様のいくつかの実施形態において、
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する。例えば、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって
を構成する。

上記態様のいくつかの実施形態において、
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。

上記態様のいくつかの実施形態において、Ｑは、
であり、ここで、各Ｒ_２は、それぞれ独立してハロ又はＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又はＳＯ_２Ｒ_ｉであり、ここで、Ｒ_ｉは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、或いはＲ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成し、ｍは、０－５である。

いくつかの実施形態において、ｍは、０である。

いくつかの実施形態において、ｍは、１である。例えば、Ｑは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、ハロである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、ＮＲ_ａＲ_ｂである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。例えば、Ｒ_２は、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２又はＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成する。例えば、Ｒ_２は、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である。例えば、Ｒ_２は、
である。

いくつかの実施形態において、ｍは、２である。例えば、Ｑは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｑは、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、例えば、
である。

上記態様のいくつかの実施形態において、前記化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。

第３態様では、本発明は、式（Ｉ′）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体を特徴とする。
式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１は、Ｈであり、Ｚは、ＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、ここで、Ｒ_ｃは、下式：
からなる群であり、ここで、Ｒ_ｈは、置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、或いは、Ｒ_ｃは、式Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′からなる群であり、ここで、Ｒ_１′は、Ｈであり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いはＲ_ｃは、下式：
からなる群であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成し、或いは、
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ′）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ′－１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である。
式中、式（Ｉｂ′－１）の化合物の互変異性体は、下式の化合物である。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ′－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、少なくとも１つの置換基を有するＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基であり、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１′は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｑ′とＱは、同一である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって
を構成する。

いくつかの実施形態において、
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。

いくつかの実施形態において、Ｑは、
ここで、各Ｒ_２は、それぞれ独立してハロ又はＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又はＳＯ_２Ｒ_ｉであり、ここで、Ｒ_ｉは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、或いはＲ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成し、ｍは、０－５である。

いくつかの実施形態において、ｍは、０である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、ハロである。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である。

第４態様では、本発明は、式（Ｉ′）、（Ｉｂ′）、（Ｉｂ′－１）若しくは（Ｉｂ′－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする。

第５態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする。
式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、ここで、Ｒ_ｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、ＯＲ_ｄ、ＳＲ_ｅ又はＮＲ_ｆＲ_ｇであり、ここで、Ｒ_ｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成し、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になってＮ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′を構成し、ここで、Ｒ_１′は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成し、或いは
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、例えば、１つ又は２つの置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又はＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基で置換されたメチル基である。例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ－１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である。
式（Ｉｂ－１）の化合物の互変異性体は、下式の化合物である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である。例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。例えば、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、オキソで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｉｂ－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１４アリール基であり、例えば、
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、例えば、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ_ｆとＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である。
例えば、Ｒ_ｃは、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_ｃは、Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′であり、例えば、Ｒ_１′は、Ｈであり、及び／又はＱ′とＱは、同一である。

いくつかの実施形態において、Ｑは、
であり、ここで、Ｒ_２は、それぞれ独立してハロ又はＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又はＳＯ_２Ｒ_ｉであり、ここで、Ｒ_ｉは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、或いはＲ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成し、ｍは、０－５である。

いくつかの実施形態において、ｍは、０である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、ハロである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象における疾患又は傷害の治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、前記疾患又は損傷は、脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）である。特定の実施形態において、前記疾患又は損傷は、脳卒中、例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中である。別の実施形態において、前記疾患又は損傷は、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、例えば、カルマン症候群である。別の実施形態において、前記疾患又は損傷は、ウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）である。

いくつかの実施形態において、前記疾患又は損傷は、脳卒中である。Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、Ｒ_１がＨであり、ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよいピペラジニル基を構成しない。ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆとＲ_ｇの１つは、Ｈであり、Ｒ_ｆとＲ_ｇのもう１つは、１つのオキソで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｇは、不飽和ヘテロシクリル基、ピペラジニル基、アリール基、オキソ、ＯＲ^ｋ（ここで、Ｒ_ｋは、アリール基又はヘテロシクリル基である）又はＮＨＲ_ｌ（ここで、Ｒ_ｌは、オキソで置換されたアリール基、シクロアルキル基、又はアルキル基である）でさらに置換されない。Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、ＺがＯである場合、Ｒ_１は、ＮＨＲ_ｍ（Ｒ_ｍは、アリール基である）で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基ではない。

いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、精子形成を増加させるためのものである。

定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明に関連する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの用語は、単一のエンティティのみを指すことを意図したものではなく、説明のために特定の例が使用される一般的なクラスを含む。本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されるが、その使用は、特許請求の範囲に概説される場合を除き、本発明を限定するものではない。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、記載されている値の上下１０％以内の値を指す。

本明細書で使用される場合、値の範囲内で提供される任意の値には、上限と下限の両方、及び上限と下限内に含まれる任意の値が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、上述した化合物の塩であって、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく人間や動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合ったものである。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９，１９７７、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。これらの塩は、無機酸又は有機酸を含む酸付加塩であってもよい。これらの塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、及び遊離塩基を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。適切な塩を調製するための方法は、当該技術分野において十分に確立されている。代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、塩化物、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサウルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロフォスフェイト、ヘミサルフェート、ヘプトネート、ヘキサネート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロイオディド、２－ヒドロキシ－エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、サクシネート、サルフェート、ターレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、ウンデカノエート、及びバレラート塩などを含む。

本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、臨床結果などの有益な又は望ましい結果をもたらすのに十分な量を指す。「治療有効量」は、それが適用される状況によって異なる。例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）及び（Ｉｂ'－２）のいずれか１つ及び表９の化合物）を投与して対象の脳卒中若しくはＴＢＩを治療し又は対象の回復を促進する場合、化合物の治療有効量は、例えば、脳卒中又はＴＢＩの影響を軽減又は逆転させるのに十分な量である。例えば、前記対象は、脳卒中又はＴＢＩにより失われた運動機能を取り戻す可能性がある。

本明細書で使用され、当技術分野でよく理解されているように、病状を「治療する」こと、又は様々な疾患及び障害の「治療」は、臨床結果などの有益な又は望ましい結果を得るためのアプローチである。有益な又は望ましい結果には、検出可能か検出不能かにかかわらず、１つ又は複数の症状又は病状の緩和；疾患、障害、病状の程度の軽減；疾患、障害又は病状状態の安定（つまり、悪化させないこと）；疾患、障害又は病状の進行の遅延；疾患、障害又は病状の改善又は緩和；及び寛解（部分的又は完全）が含まれるが、これらに限定されない。疾患、障害又は病状を「緩和する」とは、治療がない場合の程度又は時間経過と比較して、疾患、障害又は病状の程度及び／又は望ましくない臨床症状が軽減されること、及び／又は進行の時間経過が遅くなるか又は延長されることを意味する。

本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、又は他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、サル、ラット、マウス及びヒツジなど（これらに限定されない）であり得る。

本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化された活性化合物を指す。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、は、関連する集団に投与された場合に所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す、治療計画における投与に適切な単位用量で存在する。特定の実施形態において、医薬組成物は、固体又は液体の形態で投与するために特別に製剤化することができる。例えば、経口投与、例えば、水剤（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、全身吸収用の製剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するペースト；非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射、例えば、滅菌溶液、懸濁液又は徐放性製剤；局所投与、例えば、クリーム、軟膏、又は皮膚、肺、口腔に施用される放出制御パッチ若しくはスプレー；膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォーム；舌下；眼；経皮；又は鼻、肺、その他の粘膜表面への投与が挙げられる。

本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象において非毒性かつ非炎症性である特性を有する任意の不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解できるビヒクル）を指す。代表的な賦形剤の例には、付着防止剤、酸化防止剤、バインダー、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料、皮膚軟化剤、乳化剤、希釈剤、フィルム形成剤若しくはコーティング、フレーバー、フレグランス、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤若しくは分散剤、甘味料、又は水分補給水が含まれる。賦形剤の例には、ｂｕｔｙｌａｔｅｄ置換されていてもよいヒドロキシトルエン（例えば、ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、置換されていてもよいヒドロキシプロピルセルロース、置換されていてもよいヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、キシリトールが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な薬剤及び材料に精通している。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、非置換の場合にＣ及びＨのみを含む分枝鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキル基の一価には、アルキル基上の任意の置換基は含まれない。例えば、アルキル基が化合物に結合している場合、アルキル基の一価とは、その化合物への結合を指し、アルキル基に存在する可能性のある追加の置換基が含まれない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、例えば、１－２０、１－１８、１－１６、１－１４、１－１２、１－１０、１－８、１－６、１－４、又は１－２炭素原子（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２０、Ｃ_１－Ｃ_１８、Ｃ_１－Ｃ_１６、Ｃ_１－Ｃ_１４、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_４又はＣ_１－Ｃ_２）を含んでもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、アルキル基の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる二価のラジカルを指す。アルキレン基の二価には、アルキレン基上の任意の置換基は含まれない。アルキレン基の例には、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、炭素－炭素三重結合を含まず、非置換の場合にはＣ及びＨのみを含む分枝鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルケニル基の一価には、アルケニル基上の任意の置換基は含まれない。例えば、アルケニル基が化合物に結合している場合、アルケニル基の一価とは、その化合物への結合を指し、アルケニル基に存在する可能性のある追加の置換基が含まれない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、例えば、２－２０、２－１８、２－１６、２－１４、２－１２、２－１０、２－８、２－６又は２－４炭素原子（例えば、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_１８、Ｃ_２－Ｃ_１６、Ｃ_２－Ｃ_１４、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６又はＣ_２－Ｃ_４）を含んでもよい。アルケニル基の例には、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２－ブテニル及び３－ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含むとともに、非置換の場合にはＣ及びＨのみを含む分枝鎖又は直鎖の一価不飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキニル基の一価には、アルキニル基上の任意の置換基が含まれない。例えば、アルキニル基が化合物に結合している場合、アルキニル基の一価とは、その化合物への結合を指し、アルキニル基上に存在する可能性のある追加の置換基は含まれない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、例えば、２－２０、２－１８、２－１６、２－１４、２－１２、２－１０、２－８、２－６又は２－４炭素原子（例えば、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_１８、Ｃ_２－Ｃ_１６、Ｃ_２－Ｃ_１４、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６又はＣ_２－Ｃ_４）を含んでもよい。アルキニル基の例には、エチニル、１－プロピニル、３－ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アリール基」という用語は、環内に炭素原子のみを含む任意の単環式又は縮合環二環式又は多環式系を指し、環系全体にわたる電子分布の点で芳香族性の特徴を有する（例えば、フェニル基、ナフチル基、又はフェナントリル基）。アリール基は、例えば、６～１６個の炭素（例えば、６個の炭素、１０個の炭素、１３個の炭素、１４個の炭素、又は１６個の炭素）を有し得る。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、置換されていない場合にＣ及びＨのみを含む一価の飽和環状基を表す。シクロアルキル基は、例えば、３－２０個の炭素（例えば、Ｃ_３－Ｃ_７、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_９、Ｃ_３－Ｃ_１０、Ｃ_３－Ｃ_１１、Ｃ_３－Ｃ_１２、Ｃ_３－Ｃ_１４、Ｃ_３－Ｃ_１６、Ｃ_３－Ｃ_１８又はＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基）を有し得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」という用語には、１つ又は複数の炭素が単環の２つの隣接しないメンバーに架橋している架橋多環構造を有する環式基、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基及びアダマンチル基も含まれる。「シクロアルキル」という用語は、二環式、三環式、及び四環式縮合環構造、例えばデカリン及びスピロ環式化合物も含む。

本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むとともに、非置換の場合にＣ及びＨのみを含む一価の不飽和炭素環システム（完全芳香族ではない）を指す。シクロアルケニル基は、例えば、４－２０個の炭素（例えば、Ｃ_４－Ｃ_７、Ｃ_４－Ｃ_８、Ｃ_４－Ｃ_９、Ｃ_４－Ｃ_１０、Ｃ_４－Ｃ_１１、Ｃ_４－Ｃ_１２、Ｃ_４－Ｃ_１３、Ｃ_４－Ｃ_１４、Ｃ_４－Ｃ_１６、Ｃ_４－Ｃ_１８、又はＣ_４－Ｃ_２０シクロアルケニル基）を有し得る。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル基」という用語には、１つ又は複数の炭素が単環の２つの隣接しないメンバーを架橋した架橋多環構造を有する環状基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン）も含まれる。「シクロアルケニル基」という用語には、１つ以上の二重結合を含む縮合二環式及び多環式非芳香族炭素環系（例えば、フルオレン）も含まれる。

本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）ラジカルを指す。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」という用語は、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式又は縮合環の二環式又は多環式系を指す。例えば、ヘテロシクリル環は、例えば、１～１５個の炭素環原子（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_７、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_９、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_１１、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１３、Ｃ_１－Ｃ_１４又はＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基）と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つ又は複数（例えば、１，２，３，４，５）の環ヘテロ原子とを有し得る。ヘテロシクリル基には、芳香環が含まれていても含まれていなくてもよい。芳香族ヘテロシクリル基は、「ヘテロアリール」基と呼ばれる。本発明の好ましい実施形態において、ヘテロシクリル基は、３－８員環、３－６員環、４－６員環、６－１０員環、６－１２員環、最も好ましくは５員環又は６員環、である。例示的な５員ヘテロシクリル基は、０－２個の二重結合を含み、例示的な６員ヘテロシクリル基は、０－３個の二重結合を含み得る。例示的な５員基には、例えば、置換されていてもよいピロール基、置換されていてもよいピラゾール基、置換されていてもよいオキサゾール基、置換されていてもよいピロリジン基、置換されていてもよいイミダゾール基、置換されていてもよいチアゾール基、置換されていてもよいチオフェン基、置換されていてもよいチオラン基、置換されていてもよいフラン基、置換されていてもよいテトラヒドロフラン基、置換されていてもよいジアゾール基、置換されていてもよいトリアゾール基、置換されていてもよいテトラゾール基、置換されていてもよいオキサゾール基、置換されていてもよい１，３，４－オキサジアゾール基、置換されていてもよい１，３，４－チアジアゾール基、置換されていてもよい１，２，３，４－オクサトリアゾール基、及び置換されていてもよい１，２，３，４－チアトリアゾール基が含まれる。例示的な６員ヘテロシクリル基には、例えば、置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいピペリジン基、置換されていてもよいピペラジン基、置換されていてもよいピリミジン基、置換されていてもよいピラジン基、置換されていてもよいピリダジン基、置換されていてもよいトリアジン基、置換されていてもよい２Ｈ－ピラン基、置換されていてもよい４Ｈ－ピラン基及び置換されていてもよいテトラヒドロピラン基が含まれる。例示的な７員ヘテロシクリル基には、置換されていてもよいアゼピン基、置換されていてもよい１，４－ジアゼピン基、置換されていてもよいチエピン基及び置換されていてもよい１，４－チアゼピン基が含まれる。

本明細書で使用される「ヘテロシクリレン基」という用語は、ヘテロシクリル基の環原子から水素を除去することによって得られる二価のラジカルを指す。ヘテロシクリレン基の二価には、ヘテロシクリレン基上の任意の置換基は含まれない。

本明細書で使用される用語「オキソ」は、構造＝Ｏで表される二価の酸素原子を指す。

本明細書で使用される用語「置換されていてもよいＸ」とは、「Ｘ（Ｘが置換されていてもよい）」（例えば、「アルキル基（アルキルが置換されていてもよい」）と同等であることを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル基）自体が任意であることを意味するものではありません。本明細書で使用される「置換されていてもよい」という用語とは、０個、１個、又はそれ以上の置換基（例えば、０－２５、０－２０、０－１０又は０－５個の置換基）を有することを指す。

アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリレン基は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ハロ、ＯＲ^ａ（ここで、Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、又はヘテロシクリル基である）、ＳＲ^ａ（Ｒ^ａは、ここで定義されているとおりである）、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立してＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、又はヘテロシクリル基である）、ＳＯ_２Ｒ^ｄ（ここで、Ｒ^ｄは、Ｈ、アルキル基、又はアリール基である）、ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれＨ、アルキル基、又はアリール基である）、ＳＯＲ^ｇ（ここで、Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル基又はアリール基である）、又はＳｉＲ^ｈＲ^ｉ（ここで、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは、それぞれ独立してＨ又はアルキル基である）で置換されていてもよい。アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基は、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基で置換されていてもよい。アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリレン基は、オキソ又は＝ＮＲ^ｊ（ここで、Ｒ^ｊは、Ｈ又はアルキル基である）で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、置換基は、本明細書に記載のようにさらに置換される。例えば、Ｃ_１アルキル基、即ち、メチルは、はオキソで置換されてホルミル基を構成し、さらに－ＯＨ又は－ＮＨ_２で置換されてカルボキシル基又はアミド基を構成してもよい。

化合物１ｏを添加した場合と添加しない場合の精製ＦＧＦ－２．ＦＧＦＲ１複合体の熱安定性アッセイ（ＴＳＡ）データを示すグラフである（点線：化合物１ｏなし、実線：２５μＭ化合物１ｏ）。

細胞ベースシステムにおける漸増濃度の化合物１ｏの存在下でのＦＧＦＲ１のリン酸化を示すグラフである。

中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）前及びＭＣＡＯ後（化合物１ｏ又はビヒクルで処理）の前肢置き試験におけるラットの行動スコアを示すグラフである。

ＭＣＡＯ前及びＭＣＡＯ後（化合物１ｏ又はビヒクルで処理）の後肢置き試験におけるラットの行動スコアを示すグラフである。

ＭＣＡＯ前及びＭＣＡＯ後（化合物１ｏ又はビヒクルで処置）のボディスイング試験におけるラットの右スイング％を示すグラフである。

ＭＣＡＯ前及びＭＣＡＯ後（化合物１ｏ又はビヒクルで処理）のラットの体重を示すグラフである。

化合物１ｏの存在下で４日間のインキュベーション期間後のヒトコロナウイルス２２９Ｅに感染したＨＡＰ１細胞の細胞生存を示すグラフである。化合物１ｏ（０．００２μＭ、０．００８μＭ、０．０４μＭ、０．２μＭ又は１μＭ）及びＦＧＦ－２（１ｎｇ／ｍＬ）は、ヒトコロナウイルス２２９Ｅによる感染のＤａｙ－１（１日前）、Ｄａｙ０（当日）、Ｄａｙ１（１日目）及びＤａｙ２（２日目）に添加された。

本発明は、化合物、組成物、並びに本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）のいずれか１つの化合物又は表９の化合物）を対象に投与することにより、様々な疾患、障害及び医学的病状（例えば、脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染））を治療するための方法を特徴とする。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、例えば、ＦＧＦ－２とその受容体、例えばＦＧＦ－Ｒ１との間の結合を増強することによって、ＦＧＦ活性を調節すると考えられている。好ましくは、本発明の方法は、脳血管疾患、例えば脳卒中（脳卒中回復など）及び外傷性脳損傷などの脳損傷及び脳疾患からの対象の回復を促進することを目的とする。

化合物
本明細書に開示されるＦＧＦ調節疾患又は損傷を治療するための化合物は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体を含む。
式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、
ここで、Ｒ_ｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、ＯＲ_ｄ、ＳＲ_ｅ又はＮＲ_ｆＲ_ｇであり、ここで、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、それぞれ独立してＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成し、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になってＮ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′を構成し、ここで、Ｒ_１′は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成し、或いは
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。

ＦＧＦ調節疾患又は損傷を治療するための例示的な化合物を実施例１、表１～３及び表５～９に示す。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）及び（Ｉｂ'－２）のいずれか１つ又は表９の１つ以上の化合物）を治療化合物として含む。治療有効量の化合物に加えて、前記医薬組成物は、当業者に知られている方法によって調製できる薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ調節疾患を治療するための医薬組成物は、１つ以上の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）及び（Ｉｂ'－２）のいずれか１つ又は表９の１つ以上の化合物）、１つ以上の外因性リガンド（例えば、外因性ＦＧＦ－２）を含む。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、特定の病状のために他の治療薬の併用又は併用なしに投与することができる。

本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、遊離塩基の形態、又は塩、溶媒和物の形態、及びプロドラッグの形態として使用することができる。全ての形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。

医薬組成物（又は組成物の化合物）の例示的な投与経路には、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、局所投与が含まれる。

経口投与用製剤
本発明の医薬組成物には、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形」）が含まれる。経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル、液体溶液もしくは懸濁液、粉末、又は液体もしくは固体結晶の形態であり得、これらは、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、クロース、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、潤滑剤、流動促進剤、及び癒着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。

経口投与用の医薬組成物は、チュアブル錠、効成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセル、有効成分を水又は油媒体と混合した軟質ゼラチンカプセル（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油）として提供することができる。粉末、顆粒及びペレットは、錠剤及びカプセルについて説明した上記の成分を使用して、例えばミキサー、流動床装置又は噴霧乾燥装置を使用する従来の方法で調製することができる。

経口使用のための放出制御組成物は、活性薬剤物質の溶解及び／又は拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構築することができる。放出制御及び目標血漿濃度対時間プロファイルを得るために、多くの戦略のいずれかを実行することができる。一例では、放出制御は、様々な製剤パラメータ及び成分（例えば、様々なタイプの放出制御組成物及びコーティング）を適切に選択することによって実現される。例としては、単一又は複数単位の錠剤又はカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳濁液、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソームが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物には、生分解性、ｐＨ、及び／又は温度に敏感なポリマーコーティングが含まれる。

溶解又は拡散放出制御は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、又は顆粒製剤の適切なコーティングによって、又は化合物を適切なマトリックスに組み込むことによって達成することができる。放出制御コーティングは、上記のコーティング物質のうちの１つ以上、及び／又は、例えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス、キャスターワックス、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－ヒドロキシメタクリレート、メタクリル酸ハイドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールを含み得る。放出制御マトリックス製剤では、マトリックス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナバワックス、ステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。

本発明の化合物及び組成物を経口投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び食用油を含む風味付けされたエマルション、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、又はピーナッツ油、エリキシル剤及び類似の医薬品ビヒクルが含まれる。

非経口投与用製剤
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下など）製剤で投与することができる。医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体及びアジュバントを含む剤形又は製剤として非経口的に投与することもできる。特に、非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を対象者の血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の滅菌注射液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。例えば、このような組成物を調製するには、本発明の化合物を非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解又は懸濁することができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水；適切な量の塩酸、水酸化ナトリウム、又は適切な緩衝液を添加することによって適切なｐＨに調整された水；１，３－ブタンジオール；リンゲル液；及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。水性製剤は、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、又はｎ－プロピルをさらに含んでもよい。非経口製剤に関するさらなる情報は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国薬局方全国処方集（ＵＳＰ－ＮＦ）に見出すことができる。

非経口製剤は、ＵＳＰ－ＮＦによって非経口投与に適していると特定された５つの一般的なタイプの製剤のいずれかであってもよい。
(１）「薬物注射剤」：原薬（例えば、本発明の化合物）又はその溶液である液体製剤；
(２）「注射用薬物」：薬物注射剤として非経口投与するための適切な無菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）；
(３）「薬物注射用エマルション」：適切なエマルション媒体中に溶解又は分散された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体製剤；
(４）「薬物注射用懸濁液」：適切な液体媒体中に懸濁された原薬（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；
(５）「注射用懸濁液用薬物」：薬物注射用懸濁液として非経口投与するための適切な無菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば、本発明の化合物）。

非経口投与のための例示的な製剤には、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製された化合物の溶液が含まれる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含む又は含まないそれらの混合物、及び油中で調製することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤には、微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる場合がある。適切な配合物の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２３^ｒｄＥｄ．，Ａｄｅｊａｒｅ，Ｅｄ．，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（２０２０）及びＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ４３ＮＦ３８）（２０１９）に記載されている。

非経口投与用の製剤は、例えば、滅菌水、生理食塩水、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、植物由来の油、又は水素化ナフタレンを含み得る。生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。化合物の他の潜在的に有用な非経口送達システムには、エチレン酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが含まれる。吸入用製剤は、例えば乳糖を含むことができ、又は例えばポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む水溶液であることができ、又は点鼻薬の形態又はゲルとして投与するための油性溶液であることができる。

非経口製剤は、化合物の即時放出又は持続／延長放出のために製剤化することができる。化合物の非経口放出のための例示的な製剤には、水溶液、再構成用粉末、共溶媒溶液、油／水エマルション、懸濁液、油ベースの溶液、リポソーム、ミクロスフェア、及びポリマーゲルが含まれる。

治療方法
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、一般に、例えば、ＦＧＦ活性の調節が所望される任意の治療用途に適している。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、ＦＧＦ活性の増加から恩恵を受ける可能性のあるあらゆる疾患又は障害（例えば、脳卒中（例えば、急性脳卒中及び／又は回復期の脳卒中）、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群）、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷（即ち、創傷治癒のため）、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染））の治療に使用できる。

ＦＧＦ（ＦＧＦ－２など）の活性の増加は、脳卒中（Ｗａｄａｅｔａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ２００３；３４：２７２４；Ｋａｗａｍａｔａｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９７；９４：８１７９）及びＴＢＩ（Ｄｉｅｔｒｉｃｈｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｔｒａｕｍａ１９９６；１３：３０９；ＭｃＤｅｒｍｏｔｔｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｔｒａｕｍａ１９９７；１４：１９１）後の機能回復の促進など、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患に有益な効果をもたらします。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、脳損傷及び脳疾患、好ましくは脳血管疾患、例えば脳卒中、ＴＢＩ、及びそれらに関連する症状（例えば、ＴＢＩに伴う嗅覚障害）を治療又はそれらからの被験者の回復を促進するために使用することができる。

特に、本発明の化合物、医薬組成物、及び方法は、脳損傷又は脳疾患、例えば、脳卒中又はＴＢＩを患った対象の回復を促進するために使用することができる。いくつかの実施形態において、脳卒中は、急性脳卒中である可能性がある。いくつかの実施形態において、脳卒中は急性虚血性脳卒中である可能性がある。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）を脳卒中後１日以内に脳卒中対象に投与することにより、急性脳卒中を治療するために使用することができる。別の実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）を脳卒中から１日を超えた（例えば、数日から数年）後に脳卒中対象に投与することによって、脳卒中後の機能回復、すなわち回復期の脳卒中を治療及び／又は増強するために使用することができる。

ＦＧＦは、その神経保護特性と神経細胞の増殖に対する効果により、神経疾患の治療に使用することができる（例えば、Ｋａｔｓｏｕｒｉｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ．２０１５；３６（２）：８２１－３１；Ｋｉｙｏｔａｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１１；１０８（４９）：Ｅ１３３９－４８；Ｍａｅｔａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００７；１３（１５）：１６０７－１６；及びＷｏｏｄｂｕｒｙｅｔａｌ．Ｊ．ＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；９（２）：９２－１０１をご参照）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳなどの神経疾患の治療や回復促進に使用することができる。他の実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、記憶障害に関連する疾患、障害又は医学的症状を治療したり、その回復を促進したりするために使用することができる。

ＦＧＦは神経保護作用があり、難聴を治療することが示されている（例えば、Ｄ'Ｓａｅｔａｌ．ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｓｃｉ．２００７；２６：６６６－８０；Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．ＬｉｎＣｈｕａｎｇＥｒＢｉＹａｎＨｏｕＫｅＺａＺｈｉ．２００２；１６：６０３－４；Ｚｈａｉｅｔａｌ．ＡｃｔａＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．２００４；１２４：１２４－９；Ｗｉｍｍｅｒｅｔａｌ．ＯｔｏｌＮｅｕｒｏｔｏｌ．２００４；２５：３３－４０；Ｓｅｋｉｙａｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．２００３；５２：９００－７；Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ．ＨｅａｒＲｅｓ．２００２；１６９：１－１２；Ｚｈａｉｅｔａｌ．ＺｈｏｎｇｈｕａＥｒＢｉＹａｎＨｏｕＫｅＺａＺｈｉ．１９９；３２：３５４－６をご参照）。したがって、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、難聴の治療又は予防に使用することができる。

ＦＧＦは感情障害及び依存性障害を調節することが示されている（Ｔｕｒｎｅｒｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ２０１２；７６：１６０；Ｔｕｒｎｅｒｅｔａｌ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．２００８；１２２４：６３－６８）。いくつかの好ましい実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、ＰＴＳＤ、不安、うつ病に関連する疾患、障害又は医学的症状を治療したり、それらからの回復を促進したりするために使用することができる。他の好ましい実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、薬物乱用に関連する疾患、障害又は医学的症状を治療したり、それらからの回復を促進したりするために使用することができる。

ＦＧＦは前駆細胞と幹細胞の増殖を誘導し（Ｗａｄａｅｔａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ２００３；３４：２７２４）、軸索の再生を促進する（Ｈａｅｎｚｉｅｔａｌ．ＮｅｕｒａｌＰｌａｓｔｉｃｉｔｙ．２０１７：２７４０７６８）ことが示されている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物１－１０６は、脳などで幹細胞の増殖と分化を誘導するために使用することができる。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、幹細胞の増殖及び分化、好ましくは脳における幹細胞の増殖及び分化を誘導するために使用することもできる。同様に、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、末梢神経損傷若しくは病変及び心臓病の治療又は回復の促進に使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、脳出血若しくは脊髄損傷の治療又は回復の促進に使用することができる。

ＦＧＦは骨と軟骨の形成と修復を誘導することが示されている（Ａｓｐｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ．ＡｃｔａＯｒｔｈｏｐＳｃａｎｄ．１９８９；６０：４７３－６；Ｃｈｕｍａｅｔａｌ．ＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓＣａｒｔｉｌａｇｅ．２００４；１２：８３４－４２）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、骨及び軟骨の形成に関連する疾患及び障害の治療又は回復の促進、或いは骨及び軟骨の形成の補助に使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、創傷治癒を誘導するために使用することができる。

ＦＧＦ－２は、マウス筋ジストロフィーのインビボ筋肉再生を促進することが示されている（Ｌｅｆａｕｃｈｅｕｒｅｔａｌ．ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ．１９９５；２０２：１２１－１２４）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、対象の筋ジストロフィーを治療するために使用することができる。

ＦＧＦは造血を促進することも示されている（Ｚｈａｏｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０：１８３１）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、造血を誘導するために使用することができる。造血には、脳及び骨髄における造血が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、造血、例えば、脳及び骨髄における造血を誘導するために使用することもできる。

機能の損失又は低下を引き起こすＦＧＦＲ１の変異は、低性腺刺激性性腺機能低下症や性腺機能低下症などのいくつかの症状（例えば、カルマン症候群、嗅覚脱失、正常型特発性性腺刺激性低下性性腺機能低下症；例えば、Ｖａｌｄｅｓ－Ｓｏｃｉｎｅｔａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１４；５：１０９及びＭｉｒａｏｕｉｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１１；３４６（１－２）：３７－４３）．に関与していると考えられている。このような変異は、チロシンキナーゼ活性、細胞表面発現の低下、及び／又はＦＧＦに対する親和性の低下をもたらす（Ｐｉｔｔｅｌｏｕｄｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００６；１０３：６２８１－６７２８６；Ｒａｉｖｉｏｅｔａｌ．ＪＣｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００９，９４：４３８０－４３９０）。したがって、ＦＧＦＲ１を介したシグナル伝達の増加は、低性腺刺激性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群、及び正常性特発性性腺刺激性低下性性腺機能低下症）及びそれに関連する症状（例えば、嗅覚障害）を治療することができる。本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、ＦＧＦＲ１のシグナル伝達活性を高め、ＦＧＦＲ１とそのリガンド間の結合を強化することによって低性腺刺激性性腺機能低下症（例えば、カルマン症候群、及び正常性特発性性腺刺激性低下性性腺機能低下症）及びそれに関連する症状（例えば、嗅覚障害）を治療することができる。

ＦＧＦは虚血誘発性網膜損傷に対する保護効果をもたらす（Ｕｎｏｋｉｅｔａｌ．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｏｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９４；３５：９０７－９１５）。いくつかの実施形態において、例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、眼動脈閉塞性疾患（例えば、非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）又は網膜動脈閉塞）の治療又は回復促進に使用することができる。

肺胞形成の障害は気管支肺異形成の顕著な特徴であり、ＦＧＦシグナル伝達は肺胞形成に重要である（Ｂｏｕｒｂｏｎｅｔａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．２００５；５７：３８－４６）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、ＦＧＦシグナル伝達を増強することによって気管支肺異形成を治療するために使用することができる。

老化プロセスは、細胞の老化、体性幹細胞数の減少、複数の組織内での自己複製と関連している（Ｃｏｕｔｕｅｔａｌ．Ａｇｉｎｇ．２０１１；３：９２０－９３３）。ＦＧＦ及びＦＧＦＲは、様々な種類の幹細胞における老化と自己再生の両方の重要な制御因子である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、ＦＧＦシグナル伝達を調節して老化の影響を打ち消すために使用することができる。

ＦＧＦは、出生前発育中の脊椎動物嗅上皮（ＯＥ）の発達とＯＥ神経新生の維持に重要であることが示されており（Ｋａｗａｕｃｈｉｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．２００６；１３２（２３）：５２１１－２３）、嗅覚ニューロンの再生を促進することにより、マウスの神経嗅覚障害の回復に影響を与えることも示されている（Ｎｏｔａｅｔａｌ．ＪＡＭＡＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．ＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ．２０１３；１３９：３９８）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、嗅覚障害（例えば、嗅覚ニューロンの発達又は再生の障害、嗅覚ニューロンの変性、又は嗅覚ニューロンの死滅に関連する嗅覚障害）の治療に使用することができる。

ＦＧＦはウイルスの複製を阻害することが示されている（ｖａｎＡｓｔｅｎｅｔａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１８；９２：ｅ００２６０－１８）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、ウイルス感染（例えば、コロナウイルス感染）の治療に使用することができる。

ＦＧＦシグナル伝達は精子形成を増加させることが示されている（Ｃｏｔｔｏｎｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．２００１６；１１９：７５－８４；Ｓａｕｃｅｄｏｅｔａｌ．ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．２０１８；２３３（１２）：９６４０－９６５１）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、対象の精子形成を増加させるために使用することができる。

本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、治療対象の疾患、及び対象の身体的特徴、例えば、年齢、体重、及び一般的な健康状態を含む要因に依存する。典型的には、単回用量内に含まれる本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）のいずれか１つ及び表９の化合物）の量は、重大な毒性を誘発することなく疾患を効果的に治療する量であり得る。本発明の医薬組成物は、０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的な実施形態において約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに具体的な実施形態において、約０．３から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）のいずれか１つ及び表９の化合物）の用量を含み得る。投与量は、疾患の程度や被験者の異なるパラメーターなどの従来の要因に従って臨床医によって調整され得る。典型的には、本発明の医薬組成物は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）のいずれか１つ及び表９の化合物）を約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．０５、０．０１、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７、０．８、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）の量で投与することができる。

本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）を含む本発明の医薬組成物は、必要とする対象（例：脳卒中やＴＢＩなどの脳損傷又は疾患を患った対象）に、毎日、毎週、毎月、半年、毎年ごと、又は医学的に必要に応じて１回以上（例えば、１－１０回以上）投与することができる。好ましくは、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）は、少なくとも２日間連続して、例えば、少なくとも３日間連続して投与することができる。複数日に分けて投与すると、脳卒中の回復に特に有益となる可能性がある。好ましくは、対象には、疾患又は損傷、例えば、脳卒中又はＴＢＩの発症後最初の１ヶ月以内（例えば、３０、２５、２０、１５、１０、５又は１日以内）に治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）又は医薬組成物を投与することができる。好ましくは、疾患又は損傷、例えば脳卒中又は外傷性脳損傷の直後に（例えば数時間以内）、対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、（Ｉ'）、（Ｉｂ'）、（Ｉｂ'－１）、（Ｉｂ'－２）及び表９の化合物）又は医薬組成物を投与することができる。投与間隔は、病状が改善するにつれて短くなり、対象の健康状態が悪化するにつれて長くなる。

実施例
実施例１：化合物の調製
化合物を合成するために使用される一般的な手順は、反応スキーム１－４に記載され、以下の実施例に示される。以下の実施例は、当業者に本発明の製造及び使用方法の完全な開示及び説明を提供するために提示され、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、また、以下の実験が実施されたこと、又はそれらが実施される可能性のある実験のすべてであることを表すことも意図したものではない。現在形で書かれた例示的な説明は必ずしも実行されたわけではなく、むしろその説明は、そこに記述された性質のデータなどを生成するために実行され得ることを理解されたい。合成された化合物に対して、以下の機器を使用して分析及び特性評価を行った。液体クロマトグラフィー－質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤＧ１９４６Ｄ又はＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤＴｒａｐＧ１３１１Ａ又はＧ２４３５Ａを使用して取得された。定量は、Ｃａｒｙ５０Ｂｉｏ紫外可視分光光度計で得られた。^１Ｈ、^１３Ｃ及び^１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡＮＭＲ分光計を使用して、それぞれ４００、１００及び３７６MHzで取得された。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００又はＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ分析システムで実行され、その後、ＵＶｍａｘ＠２１０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＧ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器で実行された。ＨＰＬＣ分取分離は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ１１００分取ＨＰＬＣシステムで実行され、その後、ＵＶｍａｘ＠２１０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＧ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器を使用して実行された。分析キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００分析システムで実行し、続いてＵＶｍａｘ＠２１０ｎｍ又はその付近に設定したＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＧ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器で実行した。分離は、Ｇｅｍｉｎｉ３μｍ又は５μｍＣ１８５０×２．５ｍｍ又は２５０×４．６ｍｍ固相カラムを使用して、酢酸－メタノール－水のグラジエント又は酢酸アンモニウム－アセトニトリル－水のグラジエントで溶離して達成された。フラッシュクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐＳｉｌｉｃａカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋を使用して実行された。ＨＰＬＣ及び１ＨＮＭＲ分光法により、すべての最終化合物は満足のいく純度（≧９５％）を示した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｕｎｉｐｌａｔｅ２５０μｍシリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．カタログ番号０２５２１）で実行され、通常、５０ｖｏｌ％濃硫酸を含む水スプレー、ヨウ素染色又はハネシアン染色を使用して、ＵＶ／Ｖｉｓによる視覚化のために発色した。

略語
本発明を説明する際、化学元素は元素の周期表に従って特定される。本明細書で使用される略語及び記号は、化学分野の当業者によるそのような略語及び記号の一般的な使用法に従っている。本明細書において、下記の略語が使用される。

ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２ＮＨ：ジエチルアミン
ｇ：グラム
Ｈｅｐ：ヘプタン
Ｈｅｘ：ヘキサン
ｈ：時間
Ｈ_２Ｏ：水
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｉ_２：ヨウ素
ｉ－ＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ｍｉｎ：分間
ｍｇ：ミリグラム
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭＷ：マイクロ波
Ｎ_２：窒素
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＮａＯ^ｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｒ_ｆ：保持率
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，６'－ジイソプロポキシビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

イミンプロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なイミンプロドラッグは、スキーム１に示す方法を使用して、市販のアルデヒド１ａ～ｚ及び市販の臭化物試薬２ａ～ｘ又は市販のアミン試薬３ａ～ｚから合成される。アルデヒド１ａ～ｚ、臭化物試薬２ａ～ｘ、及びアミン試薬３ａ～ｚを表１に示す。

スキーム１：イミンの一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：方法Ａ：アミン（３ａ－ｚ）、オルトギ酸トリメチル、ｒｔ、１６ｈｒ
方法Ｂ：臭化物（２ａ－ｘ）、２８ｗｔ％アンモニア水、６０℃、１６ｈｒ
方法Ｃ：アミン（３ａ－ｚ）、４Ａ分子篩、Ｅｔ２Ｏ、ｒｔ、７２ｈｒ

表１：アルデヒド（１ａ～ｚ）、臭化物（２ａ～ｘ）、アミン（３ａ～ｚ）

スキーム２：（Ｅ）－４－（（ベンジルイミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（４ｏｗ）の合成
^ａ試薬と条件：方法Ａ：３ｗ、オルトギ酸トリメチル、ｒｔ、１６ｈｒ
方法Ｂ：２ｗ、２８ｗｔ％アンモニア水、６０℃、１６ｈｒ

方法Ａ：（Ｅ）－４－（（ベンジルイミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（化合物４ｏｗ）の調製
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，２．０１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，２０ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルアミン３ｗ（Ｏａｋｗｏｏｄ，１．２０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮し、粗黄色油状物を得た。粗黄色油状物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを３カラム体積の２％ＴＥＡ／石油エーテルで溶出することでコンディショニングした。１％ＴＥＡ／酢酸エチル（溶媒Ａ）及びヘプタンを用いて７カラム体積にわたって０～２０％の勾配（溶媒Ａ）で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を透明な黄色油状物として得た（２９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１０％収率）；Ｒ_ｆ０．６５（ＴＥＡ：ＭｅＯＨ（１：９）／ＤＣＭ（７：９３））（ＵＶ．２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ）．），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．３３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２６７．３（Ｍ＋１）．

方法Ｂ：（Ｅ）－４－（（ベンジルイミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（化合物４ｏｗ）の調製
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，１．７４ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル２ｗ（Ｏａｋｗｏｏｄ，２．５１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）が入った密封チューブに２０ｍＬの２８ｗｔ％アンモニア水を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。次いで、粗反応物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このように得られた粗残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲｆカラムを３カラム体積の２％ＴＥＡ／石油エーテルで溶出することでコンディショニングした。１％ＴＥＡ／酢酸エチル（溶媒Ａ）及びヘプタンを用いて７カラム体積にわたって０～２０％の勾配（溶媒Ａ）で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を透明な黄色油状物として得た（２８ｍｇ，１．２％収率）；Ｒ_ｆ０．６５（ＴＥＡ：ＭｅＯＨ（１：９）／ＤＣＭ（７：９３））（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ）．），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．３３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２６７．３（Ｍ＋１）．

スキーム３：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－４－（（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミノ）メチル）アニリン（化合物４ｏｙ）の合成
^ａ試薬と条件：方法Ｃ：３ｙ、４Ａ分子篩、Ｅｔ２Ｏ、ｒｔ
方法Ｃ：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－４－（（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミノ）メチル）アニリン（化合物４ｏｙ）の合成
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．５５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、４－アミノベンゾトリフルオリド３ｙ（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，０．５０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩の混合物に無水ジエチルエーテル（７５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗黄色油状物を得た。粗黄色油状物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを３カラム体積の２％ＴＥＡ／石油エーテルで溶出することでコンディショニングした。酢酸エチル（溶媒Ａ）及びヘプタンを用いて１２カラム体積にわたって１５－４０％の勾配（溶媒Ａ）で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を透明な黄色油状物として得た（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１３％収率）；Ｒ_ｆ０．８０（ＥＡ／Ｈｅｐｔ（２５：７５））（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３９（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋１）；融点＝１２９．３－１２９．６℃．

オキシムプロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なオキシムプロドラッグ５ａ～ｚは、以下に記載する一般手順に従ってアルデヒド１ａ～ｚから合成される（スキーム４）。

スキーム４：オキシムの一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：（ａ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウム三水和物、エタノール、還流
アリールアルデヒド１ａ－ｚ（１モル当量）をエタノールと水（１０：１）の混合物に溶解した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２モル当量）を加えた後、酢酸ナトリウム三水和物（２モル当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、粗反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得た。粗残留物を酢酸エチルに溶解して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して所望のアリールオキシム５ａ－ｚ（表２）を得た。必要に応じて、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。

表２：オキシム

ヒドラジンプロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なヒドラジンプロドラッグ６ａ～ｚは、以下に記載する一般手順に従ってオキシム５ａ～ｚから合成される（スキーム５）。

スキーム５：ヒドラジンの一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：（ａ）ヒドラジン水和物、エタノール、還流、４ｈ
オキシム５ａ－ｚ（１モル当量）のエタノール溶液に９９－１００％ヒドラジン水和物を加えた。反応混合物Ｎ_２雰囲気下で４時間還流した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を減圧濃縮してヒドラジン６ａ－ｚ（表３）を得た。必要に応じて、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。

表３：ヒドラジン

ベンゾフェノンプロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なベンゾフェノンプロドラッグは、スキーム６に示す方法を使用して市販のアルデヒド１ａ～ｚ及び市販のヨウ化物試薬７ａ～ｘから合成される。アルデヒド１ａ～ｚを表１に示す。ヨウ化アリール試薬７ａ～ｐを表４に示す。

スキーム６：ベンゾフェノンの一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：（ａ）イソプロピルマグネシウムクロリド、ＴＨＦ、－７０℃、１ｈｒ；（ｂ）Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＤＣＭ、ｒｔ、１６ｈｒ
－７８℃でヨウ化アリール７ａ－ｐ（１モル当量）のＴＨＦ溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２ＭのＴＨＦ溶液、１．３モル当量）に加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で撹拌し、１時間かけて０℃まで加温した。次に、反応混合物を－７８℃まで冷却し、３ａ－ｚ（１モル当量）をＴＨＦ溶液として滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、Ｎ２雰囲気下で室温まで加温した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製してアルコール８（ａ－ｚ）（ａ－ｐ）を得た。

アルコール８（ａ－ｚ）（ａ－ｐ）（１モル当量）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２モル当量）のジクロロメタン溶液をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。

表４：ヨウ化アリール

（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（化合物９ｏｂ）の調製
ステップａ：（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（化合物８ｏｂ）の調製
４－ヨードベンゾトリフルオリド７ｂ（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にイソプロピルマグネシウムクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，２ＭのＴＨＦ溶液，２．３９ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で撹拌し、１時間かけて０℃まで加温した。次に、反応混合物を－７８℃に冷却し、４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．６５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）として滴下した。反応混合物をＮ_２雰囲気下で室温に加温しながら一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－５０％酢酸エチルで溶出して標題化合物を黄色油状物として得た（０．９４ｇ，７９％）。Ｒ_ｆ０．２５（７５：２５ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ．２５４ｎＭ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋１）．

ステップｂ：（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（化合物９ｏｂ）の調製
アルコール８ｏｂ（０．９４ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．４９ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲｆカラムを３カラム体積にわたって１％ＴＥＡ／ヘプタンで溶出することでプレコンディショニングした。酢酸エチル／ＴＥＡ（１％）（溶媒Ａ）及びヘプタン／ＴＥＡ（１％）を用いて、１５カラム体積にわたって５～２５％（溶媒Ａ）の勾配で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を放置すると固化する透明な黄色油状物として得た（１０１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１１％収率）。Ｒ_ｆ０．６０（ＥＡ／Ｈｅｐｔ（２５：７５））（ＵＶ．２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１９．７９ｍｉｎ，９６．８８％；融点＝６３．１－６３．３℃．

（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－メトキシフェニル）メタノン（化合物９ｏｃ）の調製

ステップａ：（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－メトキシフェニル）メタノール（化合物８ｏｃ）の調製
４－ヨードアニソール７ｃ（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にイソプロピルマグネシウムクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，２ＭのＴＨＦ溶液，２．７８ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物Ｎ２雰囲気下で撹拌し、１時間かけて０℃まで加温した。次に、反応混合物を－７８℃に冷却し、４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．７６ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）として滴下した。反応混合物をＮ_２雰囲気下で室温に加温しながら７２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をＭＴＢＥ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の１０－５０％酢酸エチルで１５カラム体積にわたって溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を放置すると固化する透明な黄色油状物として得た（０．７３ｇ，６０％）。Ｒ_ｆ０．２０（７５：２５ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ．２５４ｎＭ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２８６．４（Ｍ＋１）

ステップｂ：（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－メトキシフェニル）メタノン（化合物９ｏｃ）の調製
アルコール８ｏｃ（０．７３ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．３１ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを３カラム体積にわたって１％ＴＥＡ／ヘプタンで溶出することでプレコンディショニングした。酢酸エチル／ＴＥＡ（１％）（溶媒Ａ）及びヘプタン／ＴＥＡ（１％）を用いて１５カラム体積にわたって１０－９０％の勾配（溶媒Ａ）で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を放置すると固化する透明な緑色油状物として得た（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，５％収率）。Ｒ_ｆ０．５０（ＥＡ／Ｈｅｐｔ（２５：７５））（ＵＶ．２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ７．８－７．９（ｍ，１Ｈ），７．７－７．８（ｍ，３Ｈ），７．６－７．１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），３．６－３．７（ｍ，４Ｈ），１．２－１．３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ２８４．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１９．７９ｍｉｎ，９６．８８％；融点＝８７．６－８８．７℃．

（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノンメタノン（化合物９ｏｍ）の調製

ステップａ：（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（化合物８ｏｍ）の調製
１－ヨード－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン７ｍ（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，１ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にイソプロピルマグネシウムクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，２ＭのＴＨＦ溶液，２．３９ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物Ｎ_２雰囲気下で撹拌し、１時間かけて０℃まで加温した。次に、反応混合物を－７８℃に冷却し、４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．６２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）として滴下した。反応混合物をＮ_２雰囲気下で室温に加温しながら一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗油をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆフラッシュシリカカートリッジを通してヘキサン中の０－５０％酢酸エチルで溶出して標題化合物を橙色油状物として得た（０．４１ｇ，３５％収率）。Ｒ_ｆ０．２５（７５：２５ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ．２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．２８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３４０．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝７．３６５ｍｉｎ，９８．４８％

ステップｂ：（４－（ジエチルアミノ）フェニル）（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（化合物９ｏｍ）の調製
アルコール８ｏｍ（０．４１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０４ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＯＨ水溶液でクエンチした。反応混合物を分液漏斗で分液し、有機層をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを用いてヘキサン中の０－１０％酢酸エチルで溶出して標題化合物を透明な黄色油状物として得た（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，７．７％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ３３８．１０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝７．７２ｍｉｎ，９７．９８％

ヒドラジン縮合物プロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なヒドラジン縮合物プロドラッグは、スキーム７に示す方法を使用して市販のアルデヒド１ａ～ｚ及び市販のヒドラジン水和物から合成される。アルデヒド１ａ～ｚを表１に示す。

スキーム７：ヒドラジン縮合物の一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：（ａ）ヒドラジン水和物、ＥｔＯＨ、７２℃、１６ｈｒ
９９－１００％ヒドラジン水和物（１モル当量）の水溶液にアルデヒド１ａ－ｚ（２モル当量）をエタノール溶液として添加した。反応混合物をＮ_２雰囲気下で一晩７２℃まで加熱した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過してヒドラジン縮合物１０ａ－ｚ（表５）を得た。必要に応じて、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。

表５：ヒドラジン縮合物

１，２－ビス（（Ｅ）－３－フルオロベンジリデン）ヒドラジン（化合物１０ｆ）の調製
ヒドラジン水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．０５７ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に３－フルオロベンズアルデヒド１ｆ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．４４０ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下、７２℃で１６時間撹拌した。一晩撹拌した後、溶液中に黄色の沈殿物が形成された。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をフリット漏斗で濾過した。濾過した固体を水で洗浄し、乾燥して粗化合物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを用いてヘキサン中の５－５０％酢酸エチルで溶出して標題化合物を黄色結晶性固体として得た（２３９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，５６％収率）。Ｒ_ｆ０．５６（８５：１５ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７３（ｓ，２Ｈ），７．７－７．８（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，８．７Ｈｚ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２４５．１０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝７．４４２ｍｉｎ，９８．５７％；融点＝１３７－１３９°Ｃ．

４，４'－（（１Ｅ，１'Ｅ）－ヒドラジン－１，２－ジイリデンビス（メタンリリデン））ビス（Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン）（化合物１０ｏ）の調製
ヒドラジン水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１３５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．６２９ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エタノール（３ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下、７２℃で１６時間撹拌した。次に、一晩撹拌した後、溶液中に黄色の沈殿物が形成された。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をフリット漏斗で濾過した。濾過した固体を水で洗浄し、乾燥して標題化合物を黄色固体として得た（４７５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，７７％収率）。Ｒ_ｆ０．５９（７０：３０ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３－３．４（ｍ，８Ｈ），１．１２（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１９．９５ｍｉｎ，９８．０４％；融点＝１９２－１９４℃．

チアゾリジンプロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なヒドラジン縮合物プロドラッグは、スキーム８に示す方法を使用して、市販のアルデヒド１ａ～ｚ及び市販のペニシラミンから合成される。アルデヒド１ａ～ｚを表１に示す。

スキーム８：チアゾリジンプロドラッグの一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：（ａ）ペニシラミン、ＥｔＯＨ、４０℃、１６ｈｒ
アルデヒド１ａ－ｚ（１モル当量）のエタノール溶液にペニシラミン（１モル当量）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で一晩４０℃に加熱した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、ｔｈｅ粗反応混合物をエタノールで希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過してチアゾリジン１１ａ－ｚ（表６）を得た。必要に応じて、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。

表６：チアゾリジンプロドラッグ

（４Ｓ）－２－（４－（ジエチルアミノ）フェニル）－５，５－ｄｉメチルチアゾリジン－４－カルボン酸（化合物１１ｏ）の調製
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．１７７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にペニシラミン（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ，０．１４９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。一晩撹拌した後、溶液中に白色の沈殿物が形成された。次に、反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をフリット漏斗で濾過した。濾過した固体を過剰のエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物を白色固体として得た（２１１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，６８％収率）。Ｒ_ｆ０．０６（１：１ｖ／ｖヘキサン－酢酸エチル）（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）は、エナンチオマーの７０：３０混合物を示す。δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５－６．６（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．２－３．４（ｍ，８Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ，１．５２（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．０－１．１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１９．３３ｍｉｎ，９９．６６％；融点＝１５８．３－１５８．５℃．

ヒドラジドプロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なヒドラジドプロドラッグは、スキーム９に示す方法を使用して、市販のアルデヒド１ａ～ｚ及び市販のヒドラジド試薬１２ａ～ｚから合成される。アルデヒド１ａ～ｚを表１に示す。ヒドラジド試薬１２ａ～ｚ及び対応する生成物１３ａ～ｚを表７に示す。

スキーム９：ヒドラジドプロドラッグの一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：（ａ）ＫＯＨ（ｃａｔ．）、エタノール、６０℃、１６ｈｒ
アルデヒド１ａ－ｚ（１モル当量）のエタノール溶液にヒドラジド試薬１２ａ－ｚ（１モル当量）を加えた。水酸化カリウムのペレットを１個加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下で一晩６０℃まで加熱した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物をエタノールで希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過してヒドラジドプロドラッグ１３ｏ（ａ－ｚ）（表７）を得た。必要に応じて、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。

表７：ヒドラジド試薬及びヒドラジドプロドラッグ

（Ｅ）－Ｎ'－（４－（ジエチルアミノ）ベンジリデン）－２－（ジメチルアミノ）アセトヒドラジド（化合物１３ｏａ）の調製
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．３００ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にＤ－グルコサミン塩酸塩１２ａ（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ，０．１９８ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化カリウムのペレットを１個加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下で一晩６０℃に加熱した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物をエタノールで希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過して粗製生物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて３カラム体積にわたって溶出することでプレコンディショニングした。メタノール（溶媒Ａ）及びジクロロメタンを用いて１５カラム体積にわたって１－１００％の勾配（溶媒Ａ）で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を白色固体として得た（３１５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，６８％収率）。Ｒ_ｆ０．５０（１０：９０ｖ／ｖメタノール－ジクロロメタン）（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）Ｅ／Ｚ混合物δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３－７．４（ｍ，２Ｈ），６．６－６．７（ｍ，２Ｈ），６．５－６．６（ｍ，３Ｈ），３．２－３．４（ｍ，４Ｈ），２．２－２．３（ｍ，６Ｈ），１．０－１．１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ２７７．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１０．０９７ｍｉｎ，９８．４６％；融点＝１０７－１０８℃

（Ｅ）－Ｎ'－（４－（ジエチルアミノ）ベンジリデン）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボヒドラジド（化合物１３ｏｂ）の調製
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．０７７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液にオキソン－４－カルボヒドラジド１２ｂ（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，０．０５０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化カリウムのペレットを１個加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下で一晩６０℃に加熱した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物ををエタノールで希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過して粗化合物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを４０％ＥＡ／ヘプタンを用いて３カラム体積にわたって溶出することでプレコンディショニングした。酢酸エチル（溶媒Ａ）及びヘプタンを用いて１５カラム体積にわたって４０－６０％の勾配（溶媒Ａ）で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を琥珀色固体として得た（８６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，６５％収率）。Ｒ_ｆ０．５０（１０：９０ｖ／ｖメタノール－ジクロロメタン）（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）Ｅ／Ｚ混合物δ１０．９８，１０．８－１０．９（ｓ，１Ｈ），７．８－８．０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９－７．２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３－３．４（ｍ，４Ｈ），１．５－１．７（ｍ，４Ｈ），１．０－１．１（ｄｔ，６Ｈ，Ｊ＝２．３，６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ３０４．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１６．９０ｍｉｎ，９６．４１％

（Ｅ）－Ｎ'－（４－（ジエチルアミノ）ベンジリデン）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボヒドラジド（化合物１３ｏｈ）の調製
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．４９１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－カルボヒドラジド１２ｈ（Ａｕｒｏｒａ，０．１７３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。分子篩５Ａを加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物をエタノールで希釈し、分子篩を反応物をフリット漏斗で濾過し、粗化合物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄＲ_ｆカラムを１％ＴＥＡ／メタノールを用いて３カラム体積にわたって溶出することでプレコンディショニングした。メタノール／ＴＥＡ（１％）（溶媒Ａ）及びジクロロメタン（溶媒Ｂ）（１％）を用いて２０カラム体積にわたって１－１００％の勾配（溶媒Ａ）で溶出した。カラムから適切な画分を収集した後、合わせた画分を濃縮して標題化合物を黄色固体として得た（２０５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，６４％収率）。Ｒ_ｆ０．４５（１０：９０ｖ／ｖメタノール－ジクロロメタン）（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）Ｅ／Ｚ混合物δ１０．９７（ｓ，０．５Ｈ），１０．８４（ｓ，０．５Ｈ），７．９９（ｓ，０．５Ｈ），７．８１（ｓ，０．５Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３－３．５（ｍ，６Ｈ），２．９－３．１（ｍ，３．０Ｈ），１．５－１．７（ｍ，４Ｈ），１．０－１．１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ３４７．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝２０．１５ｍｉｎ，９５．２％；融点８８－９０℃（分解）

ヒドラゾンプロドラッグの調製
ＦＧＦ調節疾患又は損傷の治療に有用なヒドラゾンプロドラッグは、スキーム１０に示す方法を使用して、市販のアルデヒド１ａ～ｚ及び市販のヒドラジン試薬１４ａ～ｚから合成される。アルデヒド１ａ～ｚを表１に示す。ヒドラジン試薬１４ａ～ｚ及び対応する生成物１５ａ～ｚを表８に示す。

スキーム１０：ヒドラゾンプロドラッグの一般的な合成方法
^ａ試薬と条件：エタノール、１６ｈｒ
アルデヒド１ａ－ｚ（１モル当量）のエタノール溶液にヒドラジン試薬１４ａ－ｚ（１モル当量）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物をエタノールで希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過してヒドラゾンプロドラッグ１５（ａ－ｚ）（ａ－ｚ）（表８）を得た。必要に応じて、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＮｅｘｔＧｅｎ３００＋精製システムを用いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。

表８：ヒドラジン試薬及びヒドラゾンプロドラッグ製品

（Ｅ）－４－（（（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）イミノ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（化合物１５ｏａ）の調製
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．８４０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に４－（ジフェニルメチル）ピペラジン－１－アミン１４ａ（Ｅｎａｍｉｎｅ，０．５６７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物をエタノール（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過して標題化合物を白色固体として得た（１．１５ｇ，２．６９ｍｍｏｌ，８６％収率）。Ｒ_ｆ０．４２（３０：７０ｖ／ｖ酢酸エチル－ヘプタン（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４－７．５（ｍ，４Ｈ）７．３－７．４（ｍ，６Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．３－３．４（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４－２．５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４２７．２５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１２．１７３ｍｉｎ，９８．３５％；融点１２４．５－１２６．４°Ｃ．

（Ｅ）－４－（２－（４－（ジエチルアミノ）ベンジリデン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（化合物１５ｏｄ）
４－ジエチルアミノベンズアルデヒド１ｏ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，０．１３４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に４－ヒドラジニルベンゾニトリル１４ｄ（ＢｅｐｈａｒｍＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，０．１００ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発物質がなくなって反応完了を確認した後、粗反応混合物をエタノール（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をフリット漏斗で濾過して標題化合物を黄色固体として得た（１８９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，８６％収率）。Ｒ_ｆ０．４２（３０：７０ｖ／ｖ酢酸エチル－ヘプタン（ＵＶ２５４ｎＭ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．９８，１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３－３．４（ｍ，４Ｈ），１．０－１．１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２９３．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＵＶ純度，Ｒｔ＝１１．９６ｍｉｎ，９９．７１％；融点１５５－１５７℃

実施例２：サーマルシフトアッセイ（ＴＳＡ）
ＴＳＡにより式（Ｉ）の選択された化合物（化合物１、２ａ～２ｆ、２ｏ、５、６ｏ及び８～１３）の存在下又は非存在下で組換えヒトＦＧＦＲ１／ＦＧＦ２複合体を生物物理学的に特徴付けた。化合物１は実施例１に記載の手順に従って調製し、他の化合物は商業的供給源から入手した。このアッセイは、温度勾配にわたるタンパク質の変性によって機能する。タンパク質のアンフォールディング中、露出した疎水性領域が色素と結合し、溶媒緩和効果により蛍光を発する。各化合物の存在下でのタンパク質複合体の融解温度の変化を監視し、この方法により化合物をスクリーニング／ランク付けした。

ＦＧＦＲ１タンパク質の発現と精製
ＯｎｅＳｈｏｔＢＬ２１（ＤＥ３）ＳｔａｒＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ大腸菌コンピテントセル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を適切なＦＧＦＲ１プラスミドで形質転換し、アンピシリンルリアブロス／寒天プレートに接種した。テリフィックブロススターター培養物の２００ミリリットル部分を使用して、９Ｌの培養物に１００μｇ／ｍＬの濃度のアンピシリンを接種した。培養物を３７℃でＯ．Ｄ．６００が１．０近くになるまで増殖させ、イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を用いて３７℃で５時間誘導した。次いで、ＳｏｒｖａｌｌＬｙｎｘ６０００遠心分離機（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において、Ｆ９－６ｘ１０００ＬＥＸローターを使用し、６０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心分離することによって細胞を回収した。細菌ペレットは使用するまで－８０℃で保存された。

細胞ペレットを解凍し、ペレット９ｇあたり１００ｍＬのＦＧＦＲ１溶解バッファーに再懸濁した。
(２０ｍｍＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０、５００ｍｍＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール）を４℃で１時間撹拌した。細胞を超音波処理により４℃、各３分間オン／オフの３サイクルで溶解し、その後４℃、ローターＦ２０、１６，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離し、その後上清を廃棄した。次に、このプロセスを２回繰り返した。ペレットを１５０ｍＬのＦＧＦＲ１可溶化緩衝液（８Ｍ尿素、２０ｍｍＴｒｉｓ－ＨＣＬｐＨ８．０、１５０ｍｍＮａＣｌ、１ｍＭジチオスレイトール）に４℃で１時間撹拌して再懸濁し、この溶液を４℃、ローターＦ２０、１６，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を０．４５μＭポリエーテルシルホン（ＰＥＳ）フィルターで濾過した。濾過後、上清をガラスカラムを用いて１ＬのＦＧＦＲ１リフォールディングバッファー（２０ｍｍＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０、１５０ｍｍのＮａＣｌ、０．５ＭのＬ－アルギニン、２５ｍＭのＭｇＣｌ_２）に滴下した。タンパク質を接線流により１Ｌから１００ｍＬに濃縮し、１ＬのＦＧＦＲ１透析緩衝液（２０ｍｍＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０、１５０ｍｍＮａＣｌ、２５ｍＭmgＣｌ_２）に対して４℃で２時間透析し、透析ステップを新鮮な緩衝液を用いて４℃でさらに２時間繰り返した。次いで、このようにして得られた物質をエッペンドルフ卓上遠心分離機で４０００ＲＰＭで５分間遠心分離し、２×５ｍＬヘパリンカラムにロードした。カラムをＦＧＦＲ１ヘパリンバッファーＡ（２０ｍｍＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０、１５０ｍｍＮａＣｌ、２５ｍＭmgＣｌ_２）を使用して十分に洗浄し（２０ＣＶ）、その後ＦＧＦＲ１ヘパリンバッファーＢ（２０ｍｍＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０，１．５ＭＮａＣｌ，２５ｍＭmgＣｌ_２）を使用して溶出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析ゲルにより＞９５％の純度である大きなピークが回収された（予想分子量：２５ＫＤａ）。タンパク質を収集し、ＮａＣｌ濃度が１５０ｍｍになるように２０ｍｍのＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０、２５ｍＭのＭｇＣｌ_２緩衝液で希釈した。得られたＦＧＦＲ１を濃縮し、－８０℃で保存した。

ＦＧＦ２タンパク質の発現と精製
ＯｎｅＳｈｏｔＢＬ２１（ＤＥ３）ＳｔａｒＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ大腸菌コンピテントセル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を適切なＦＧＦ２プラスミドで形質転換し、アンピシリンルリアブロス／寒天プレートに接種した。テリフィックブロススターター培養物の２００ミリリットル部分を使用して、９Ｌの培養物に１００μｇ／ｍＬの濃度のアンピシリンを接種した。培養物を３７℃でＯ．Ｄ．６００が１．０近くになるまで増殖させ、ＩＰＴＧを用いて１８℃で一晩誘導した。ローター６０００を用いて７０００ＲＰＭ、４℃で細胞を５分間収集し－８０℃で保存した。細菌ペレットを２５ｍＭのＨｅｐｅｓ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２５０ｍｍＮａＣｌに再懸濁し、超音波処理により４℃で各３分間のオン／オフを３サイクルで溶解した。４℃、１６，０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した後、単離されたペレットを廃棄し、１００ｍＬスーパーループを使用して０．４５μＭのＰＥＳフィルターを通して上清を濾過した。５ｍＬのＳカラムを用い、５ＣＶの溶解緩衝液でカラムを洗浄し、その後２０ＣＶで２５０ｍｍから１ＭのＮａＣｌまでの勾配で溶出することで溶解物を精製した。ＦＧＦ２を含む画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（予想分子量：１５．２ＫＤａ）により同定した。タンパク質を収集し、ＮａＣｌ濃度が１５０ｍｍになるように２０ｍｍのＴｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ８．０、２５ｍＭのＭｇＣｌ_２緩衝液で希釈した。精製したＦＧＦ２を濃縮し、－８０℃で保存した。

ＦＧＦＲ１／ＦＧＦ－２複合体の形成とＴＳＡプロトコル
精製したＦＧＦ２（１．０ｍｇ／ｍＬ）及びＦＧＦＲ１（１．６ｍｇ／ｍＬ）タンパク質の解凍アリコートを１：１モル比（６４μＭ：６４μＭ）で氷上、４℃、３０分間混合し、サーマルシフトアッセイ（ＴＳＡ）の前にプレーティングした。

複合体形成材料をサイズ排除カラム（ｓｕｐｅｒｄｅｘ１０３００ＧＬＳ２００）にロードし、ＦＧＦ２／ＦＧＦＲ１複合体（～４０ｋＤａ）に対応する単分散ピークを観察することによって複合体形成を検証した。本発明の化合物を、ＦＧＦ２／ＦＧＦＲ１複合体を用いた用量反応フォーマット（０～１００μＭ）でトリプリケイトでスクリーニングした。ＦＧＦ２／ＦＧＦＲ１／化合物複合体をＳｙｐｒｏＯｒａｎｇｅ色素（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と１０００：１の比率で混合した。サンプルは、Ｂｉｏ－ＲａｄＣＦＸＣ９６Ｔｏｕｃｈ定量的ポリメラーゼ連鎖反応を使用して処理され、ＦＲＥＴアッセイ設定を使用して４℃から１００℃までのサイクルで０．３℃／秒の加温ランプを使用して実行された。データ分析は、Ｂｉｏ－ＲａｄＣＦＸＭａｎａｇｅｒソフトウェア（バージョン３．１、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）により実行され、各化合物の存在下での複合体の融解温度（Ｔｍ）の変化をモニタリングした。結果を以下の表９及び図１（化合物１ｏ）に示す。

図１は、化合物１ｏを含む場合と含まない場合の、精製されたＦＧＦ－２／ＦＧＦＲ１複合体の熱安定性アッセイ（ＴＳＡ）を示す。複合体単独の曲線（点線）は２つの正のピークを示し、１つはＦＧＦ－２（左）、もう１つはＦＧＦＲ１（右）に対応する。２５μＭの化合物１ｏ（実線）の存在下では、ＴＳＡは融解曲線のシフトを示し、実際にはピークを互いに近づける。これは、化合物１ｏの結合と複合体の安定性の増加を示している。

表９：選択された式（Ｉ）の化合物のＴＳＡ結果

実施例３：ＦＧＦＲ１のリン酸化に対する化合物１ｏの効果
ＦＧＦＲ１を発現する細胞を、最大下濃度のＦＧＦ－２の存在下で増加する濃度の化合物１ｏに曝露した。次に、細胞を溶解し、非リン酸化及びリン酸化ＦＧＦＲ１に対する抗体を使用してＦＧＦＲ１の相対的なリン酸化を評価した。結果を図２に示す。図２は、漸増濃度の化合物１ｏの存在下でのＦＧＦＲ１のリン酸化を示すグラフである。曲線上の変曲点は、ＦＧＦＲ１リン酸化を増加させる化合物１ｏの濃度を示す。このデータは、化合物１ｏがＦＧＦ－２の効果を増強したことを示している。

実施例４：インビボでの脳卒中回復（脳卒中後の１日目、２日目、及び３日目に化合物１ｏを投与）
化合物１ｏに対して、脳卒中回復のげっ歯類モデルを用いてその有効性を試験した。この実験には、体重３００－４００ｇの雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を２０匹使用した。まず、２－３％イソフルランを含むＮ_２Ｏ：Ｏ_２（２：１）を使用して導入チャンバー内に麻酔を導入し、フェイスマスクを介して１－１．５％イソフルランで維持した。後肢のピンチに対する後退の欠如及び瞬目反射の喪失によって適切な麻酔の深さを評価した。麻酔をかけたら、動物にセファゾリンナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及びブプレノルフィンＳＲ（０．９～１ｍｇ／ｋｇ、皮下）を投与した。セファゾリンを予防用抗生物質として使用した。動物用眼軟膏（塩化ナトリウム高張眼軟膏（ムロ１２８無菌眼科用５％軟膏））を眼に施用した。

中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）により、脳の表面（大脳皮質）の右側に小さな限局性脳卒中（梗塞）を作った。ＭＣＡＯ後の２４時間以内に、脳卒中のサイズと位置が固定される。脳卒中により、対側（左）肢の感覚運動機能が障害され、時間の経過とともにゆっくりと不完全に回復する。

脳卒中の手術のために、電気バリカンで頭の右側を剃った（目と耳の間の約３ｃｍ×５ｃｍのパッチ）。この部位をヒビクレンズとアルコールで注意深く清拭した。無菌技術を使用して目と鼓膜管の間の中央を切開した。側頭筋を分離し、二等分し、折り返した。ドリルと鉗子（側頭下頭蓋切除術）を介して骨の小さな窓を除去し、ＭＣＡを露出させた。手術後に動物の咀嚼能力を損なう可能性があるため、頬骨弓を除去したり、顔面神経を切断したりしないように注意を払った。解剖顕微鏡を使用して硬膜を切開し、微小双極電気焼灼を使用して、ＭＣＡを嗅索のすぐ近位から下大脳静脈まで（この静脈を破断しないように注意しながら）電気凝固した。次いで、ＭＣＡを切断した。次いで、側頭筋を再配置し、切開部を皮下で縫合糸で閉じた。皮膚切開部を外科用ステープルで閉じた（２～３本必要）。処置の間中、直腸温度計に接続された自己調節加温パッドを使用して、体温を３７．０℃±１℃に維持した。手術後、動物を麻酔から目覚めるまで温熱パッドの上に置いた。それらを清潔なホームケージに戻した。重度の攻撃性が示されたり、ケージの仲間が死亡したりしない限り、手術の前後に動物をケージ当たり２匹ずつ飼育した。それらをＭＣＡＯ手術当日（０日目）に頻繁に観察し、その後は少なくとも１日１回観察した。

ラットを１０匹／群で２群にランダムに分けた。各群に対して、ＭＣＡＯ後の１、２及び３日目に、２ｍｌ／ｋｇの１０ｍｇ／ｋｇの化合物１ｏ又はビヒクル（１８％クレモフォールＲＨ４０及び１０％ＤＭＳＯを含む５％ブドウ糖溶液（Ｄ５Ｗ））を静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。Ｄａｙ０はＭＣＡＯの日であり、ＭＣＡＯの後の日は連続した番号が付けられる（Ｄａｙ１、Ｄａｙ２、Ｄａｙ３など）。Ｄ－ｐｒｅはＭＣＡＯの前日を表す。

感覚運動機能の行動評価は、治療割り当てを知らされていない研究者によって行われた。四肢配置試験は、前日（ＭＣＡＯ手術の１日前）、１日目、３日目、４日目、７日目、１４日目、及び２１日目に実施された。四肢配置試験を前肢試験と後肢試験に分けた。前肢置き試験では、試験官は、ラットを机の上に近づけて、前肢を机の上に置き、ひげ、視覚、触覚又は固有受容刺激に応じてラットの能力を採点した。同様に、後肢置き試験では、試験官は、後肢を卓上に置き、触覚刺激と固有受容刺激に応じてラットの能力を評価した。感覚入力のモードごとに個別のサブスコアを取得し、加算して合計スコアを得た（前肢置き試験：０＝正常、１２＝最大の障害；後肢置き試験：０＝正常、６＝最大の障害）。スコアは、０．５点単位で与えられた（下記を参照）。

前肢置き試験（０－１２）
ひげ置き（０－２）
視覚性置き（前方（０－２）、横方向（０－２））
触覚性置き（背部（０－２）、側部（０－２））
固有受容性置き（０－２）

後肢置き試験（０－６）
触覚性置き（背部（０－２）、側部（０－２））
固有受容性置き（０－２）

各サブテストについて、動物は次のように採点される。
０．０＝即時反応
０．５＝２秒内反応
１．０＝２－３秒の間で応答
１．５＝３秒後反応
２．０＝反応なし
四肢置き試験、ボディスイング試験、及びＭＣＡＯ前後の体重の結果を図３～６に示す。

通常、最初の急速な上昇の後、脳卒中後の最初の３週間に、感覚運動機能（前肢及び後肢置き試験とボディスイング試験で測定）のゆっくりとした安定した部分的な改善が継続する。以前の研究では、この時点で回復が頭打ちになり、その後は変化しないことが示されている。化合物１ｏで治療した動物は、ビヒクル処置動物と比較して、３つの測定値すべてにおいて感覚運動回復の明確かつ有意な増加を示した（二元配置反復測定ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．００１）。手術後の通常の体重増加は、化合物１ｏによる治療の影響を受けなかった。

化合物１ｏによる治療は、脳卒中の１日後、梗塞の大きさ及び位置が固定された時点で開始した。これは、化合物１ｏが梗塞サイズの縮小によって回復を促進するのではなく、別の回復促進メカニズムを通じて促進することを示している。

実施例５：抗新型コロナウイルス活性
化合物１ｏを、誘導された低濃度のＦＧＦ－２の添加の有無にかかわらず、ＨＡＰ１細胞におけるヒトコロナウイルス２２９Ｅ細胞毒性を低減する能力について評価した。ＨＡＰ１細胞を、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭに１００μＬの容量で１ｘ１０^４細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃／５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした後、細胞を、外因性ＦＧＦ－２（１ｎｇ／ｍｌ）及び化合物１ｏ（０．００２μＭ、０．００８μＭ、０．０４μＭ、所定の力価でヒトコロナウイルス２２９Ｅを添加する前（Ｄ－１）に、０．２μＭ又は１μＭ；３連で播種）２４時間培養した。ウイルス感染当日（Ｄ０）、及びその１日後及び２日後（Ｄ１及びＤ２）に、新たに調製したＦＧＦ－２及び化合物１ｏを添加した。培養物を３７℃／５％ＣＯ_２で４日間インキュベートした後、細胞をテトラゾリウム色素ＸＴＴで染色して細胞生存率を検出した。化合物１ｏ及びＦＧＦ－２は、ウイルスの非存在下では細胞生存に影響を及ぼさなかった。

図７に示すように、ＦＧＦ－２と化合物１ｏの組み合わせは、ヒトコロナウイルス２２９Ｅに感染したＨＡＰ１細胞における細胞生存を増加させる。

他の実施形態
本発明の記載された組成物、方法、及び使用の様々な修正及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者には明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して説明してきたが、請求される本発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者にとって明らかな、本発明を実施するための記載されたモードの様々な修正は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
他の実施形態は特許請求の範囲に記載されている。

Claims

疾患又は損傷を有する対象を治療するための方法であって、前記対象に治療有効量の化合物を投与するステップを含み、
前記化合物は、下記式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である、方法。
（式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、
ここで、Ｒ_ｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、ＯＲ_ｄ、ＳＲ_ｅ又はＮＲ_ｆＲ_ｇであり、ここで、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、それぞれ独立してＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成し、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になってＮ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′を構成し、ここで、Ｒ_１′は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成し、或いは
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。）
前記疾患又は損傷は、脳卒中、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染である、請求項1に記載の方法。
前記疾患又は損傷は、脳卒中であり、
ここで、Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、Ｒ_１がＨであり、ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよいピペラジニル基を構成せず、
ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆとＲ_ｇの１つは、Ｈであり、Ｒ_ｆとＲ_ｇのもう１つは、１つのオキソで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｇは、不飽和ヘテロシクリル基、ピペラジニル基、アリール基、オキソ、ＯＲ^ｋ（ここで、Ｒ_ｋがアリール基又はヘテロシクリル基である）、又はＮＨＲ_ｌ（ここで、Ｒ_ｌは、オキソで置換されたアリール基、シクロアルキル基又はアルキル基である）でさらに置換されず、
Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、ＺがＯである場合、Ｒ_１は、ＮＨＲ_ｍ（Ｒ_ｍは、アリール基である）で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基ではない、請求項２に記載の方法。
前記脳卒中は、急性脳卒中である、請求項３に記載の方法。
前記脳卒中は、回復期の脳卒中である、請求項３に記載の方法。
前記疾患又は損傷は、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症である、請求項２に記載の方法。
前記先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症は、カルマン症候群である、請求項６に記載の方法。
前記疾患又は損傷は、ウイルス感染である、請求項２に記載の方法。
対象の精子形成を増加させる方法であって、前記対象に治療有効量の化合物を投与するステップを含み、
前記化合物は、下記式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である。
（式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、
ここで、Ｒ_ｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、ＯＲ_ｄ、ＳＲ_ｅ又はＮＲ_ｆＲ_ｇであり、ここで、Ｒ_ｄ及びＲ_ｅは、それぞれ独立してＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成し、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になってＮ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′を構成し、ここで、Ｒ_１′は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成し、或いは
は、単結合であり、Ｚは、ＯＨである。）
前記化合物は、下記式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から９のいずれか１項似記載の方法。
Ｒ_１は、Ｈである、請求項１０に記載の方法。
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１０に記載の方法。
Ｒ_１は、置換されていてもよいＣ_６－１６アリール基である、請求項１０に記載の方法。
Ｒ_１は、置換されていてもよいフェニル基である、請求項１３に記載の方法。
Ｒ_１は、
である、請求項１３に記載の方法。
Ｒ_１は、置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基である、請求項１０に記載の方法。
Ｒ_１は、
である、請求項１６に記載の方法。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_１は、Ｈである、請求項１８に記載の方法。
Ｒ_ｃは、ＯＲ_ｄである、請求項１８又は１９に記載の方法。
Ｒ_ｃは、ＯＨである、請求項２０に記載の方法。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１８又は１９に記載の方法。
Ｒ_ｃは、１つ又は２つの置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基若しくはＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基で置換されたメチル基である、請求項２２に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１６に記載の方法。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項１８又は１９に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項２５に記載の方法。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である、請求項１８又は１９に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項２７に記載の方法。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基である、請求項１８又は１９に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項２９に記載の方法。
Ｒ_ｃは、ＮＲ_ｆＲ_ｇである、請求項１８又は１９に記載の方法。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項３１に記載の方法。
Ｒ_ｃは、ＮＨ_２である、請求項３２に記載の方法。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項３１に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項３４に記載の方法。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項３１に記載の方法。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の方法。
（式中、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である。）
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項３７に記載の方法。
Ｒ_ｈは、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項３８に記載の方法。
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基である、請求項３７に記載の方法。
Ｒ_ｈは、
である、請求項４０に記載の方法。
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１４アリール基である、請求項３７に記載の方法。
Ｒ_ｈは、
である、請求項４２に記載の方法。
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である、請求項３７に記載の方法。
Ｒ_ｈは、
である、請求項４４に記載の方法。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基であり、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基である、請求項３１に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項４６に記載の方法。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である、請求項３１に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項４８に記載の方法。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成する、請求項３１に記載の方法。
Ｒ_ｃは、
である、請求項５０に記載の方法。
Ｒ_ｃは、Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′である、請求項１８又は１９に記載の方法。
Ｒ_１′は、Ｈである、請求項５２に記載の方法。
Ｑ′とＱは、同一である、請求項５２又は５３に記載の方法。
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する、請求項５５に記載の方法。
Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって
を構成する、請求項５６に記載の方法。
Ｑは、
である、請求項１から５７のいずれか１項に記載の方法。
（式中、Ｒ_２は、それぞれ独立してハロ又はＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又はＳＯ_２Ｒ_ｉであり、ここで、Ｒ_ｉは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、或いはＲ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成し、ｍは、０－５である。）
ｍは、０である、請求項５８に記載の方法。
ｍは、１である、請求項５８に記載の方法。
Ｑは、
である、請求項６０に記載の方法。
Ｑは、
である、請求項６０に記載の方法。
Ｑは、
である、請求項６０に記載の方法。
Ｒ_２は、ハロである、請求項６０から６３のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_２は、ＮＲ_ａＲ_ｂである、請求項６０から６３のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項６５に記載の方法。
Ｒ_２は、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２又はＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項６６に記載の方法。
Ｒ_２は、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項６７に記載の方法。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成する、請求項６５に記載の方法。
Ｒ_２は、
である、請求項６９に記載の方法。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項６５に記載の方法。
Ｒ_２は、
である、請求項７１に記載の方法。
Ｒ_２は、ＮＨ（ＳＯ_２ＣＨ_３）である、請求項６５に記載の方法。
ｍは、２である、請求項５８に記載の方法。
Ｑは、
である、請求項７４に記載の方法。
Ｑは、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基である、請求項１から５７のいずれか１項に記載の方法。
Ｑは、
である、請求項７６に記載の方法。
前記化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
下記式（Ｉ′）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体。
（式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_１は、Ｈであり、
Ｚは、ＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、
ここで、Ｒ_ｃは、式：
からなる群であり、
Ｒ_ｈは、置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、或いは
Ｒ_ｃは、式Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′からなる群であり、Ｒ_１′は、Ｈであり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
Ｒ_ｃは、式：
であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する。）
前記化合物は、下記式（Ｉｂ′）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である、請求項８０に記載の化合物。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ′－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項８１に記載の化合物。
Ｒ_ｈは、少なくとも１つの置換基を有するＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基である、請求項８２に記載の化合物。
Ｒ_ｈは、
である、請求項８３に記載の化合物。
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である、請求項８２に記載の化合物。
Ｒ_ｈは、
である、請求項８５に記載の化合物。
Ｒ_ｃは、Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′である、請求項８１に記載の化合物。
Ｑ′とＱは、同一である、請求項８７に記載の化合物。
Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する、請求項８０に記載の化合物。
Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する、請求項８９に記載の化合物。
Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって
を構成する、請求項９０に記載の化合物。
Ｑは、
（式中、各Ｒ_２は、それぞれ独立してハロ又はＮＲ_ａＲ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又はＳＯ_２Ｒ_ｉであり、ここで、Ｒ_ｉは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、或いは、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成し、ｍは、０－５である。）
である、請求項８９から９１のいずれか１項に記載の化合物。
ｍは、０である、請求項９２に記載の化合物。
ｍは、１である、請求項９２に記載の化合物。
Ｑは、
である、請求項９４に記載の化合物。
Ｑは、
である、請求項９４に記載の化合物。
Ｑは、
である、請求項９４に記載の化合物。
Ｒ_２は、ハロである、請求項９４から９７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_２は、ＮＲ_ａＲ_ｂである、請求項９４から９７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項９９に記載の化合物。
Ｒ_２は、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３），Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２又はＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項１００に記載の化合物。
Ｒ_２は、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項１０１に記載の化合物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成する、請求項９９に記載の化合物。
Ｒ_２は、
である、請求項１０３に記載の化合物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項９９に記載の化合物。
Ｒ_２は、
である、請求項１０５に記載の化合物。
Ｒ_２は、ＮＨ（ＳＯ_２ＣＨ_３）である、請求項９９に記載の化合物。
ｍは、２である、請求項９２に記載の化合物。
Ｑは、
である、請求項１０８に記載の化合物。
Ｑは、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基である、請求項８０から９１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑは、
である、請求項１１０に記載の化合物。
前記化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項８０に記載の化合物。
請求項８０から１１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
下記式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
（式中、Ｑは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、
Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、
Ｚは、Ｏ又はＮＲ_ｃであり、
は、二重結合であり、
ここで、Ｒ_ｃは、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、ＯＲ_ｄ、ＳＲ_ｅ、又はＮＲ_ｆＲ_ｇであり、ここで、Ｒ_ｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成し、或いはＲ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になってＮ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′を構成し、ここで、Ｒ_１′は、Ｈ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基であり、Ｑ′は、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基又は置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基であり、或いは
は、単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する。）
前記化合物は、下記式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、Ｈである、請求項１１５に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１１５に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、置換されていてもよいＣ_６－１６アリール基である、請求項１１５に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、置換されていてもよいフェニルである、請求項１１８に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、
である、請求項１１９に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、置換されていてもよい６－１２員ヘテロアリール基である、請求項１１５に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、
である、請求項１２１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
Ｒ_１は、Ｈである、請求項１２３に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、ＯＲ_ｄである、請求項１２３又は１２４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、ＯＨである、請求項１２５に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１２３又は１２４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、１つ又は２つの置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基ｏｒＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基で置換されたメチルである、、請求項１２７に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１２８に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項１２３又は１２４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１３０に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基．である、請求項１２３又は１２４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１３２に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、置換されていてもよいＣ_４－Ｃ_１３シクロアルケニル基である、請求項１２３又は１２４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、ＮＲ_ｆＲ_ｇである、請求項１２３又は１２４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基、又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項１３６に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、ＮＨ_２である、請求項１３７に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項１３６に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１３９に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１３６に記載の医薬組成物。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
（式中、Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である。）
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１４２に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｈは、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項１４３に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基である、請求項１４２に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｈは、
である、請求項１４５に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１４アリール基である、請求項１４２に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｈは、
である、請求項１４７に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｈは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である、請求項１４２に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｈは、
である、請求項１４９に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基である、請求項１３６に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１５１に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基であり、ここで、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇの少なくとも１つは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_１５ヘテロシクリル基である、請求項１３６に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１５３に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基を構成する、請求項１３６に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、
である、請求項１５５に記載の医薬組成物。
Ｒ_ｃは、Ｎ＝Ｃ（Ｒ_１′）Ｑ′である、請求項１２３又は１２４に記載の医薬組成物。
Ｒ_１′は、Ｈである、請求項１５７に記載の医薬組成物。
Ｑ′とＱは、同一である、請求項１５７又は１５８に記載の医薬組成物。
単結合であり、Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいオキサゾリジニル基又は置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する、請求項１１４に記載の医薬組成物。
Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって置換されていてもよいチアゾリジニル基を構成する、請求項１６０に記載の医薬組成物。
Ｒ_１及びＺは、それらに結合した炭素原子と一緒になって
を構成する、請求項１６１に記載の医薬組成物。
Ｑは、
（式中、各Ｒ_２は、それぞれ独立してハロ又はｎｒ_ａｒ_ｂであり、ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基、又はＳＯ_２Ｒ_ｉであり、ここで、Ｒ_ｉは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、或いはＲ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成し、ｍは、０－５である。）
である、請求項１１４から１６２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
ｍは、０である、請求項１６３に記載の医薬組成物。
ｍは、１である、請求項１６３に記載の医薬組成物。
Ｑは、
である、請求項１６５に記載の医薬組成物。
Ｑは、
である、請求項１６５に記載の医薬組成物。
Ｑは、
である、請求項１６５に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は、ハロである、請求項１６５から１６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は、ＮＲ_ａＲ_ｂである、請求項１６５から１６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である、請求項１７０に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３），Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２又はＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項１７１に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項１７２に記載の医薬組成物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５－１０員ヘテロシクリル基を構成する、請求項１７０に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は、
である、請求項１７４に記載の医薬組成物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ又は置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１６アリール基である、請求項１７０に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は、
である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
Ｒ_２は、ＮＨ（ＳＯ_２ＣＨ_３）である、請求項１７０に記載の医薬組成物。
ｍは、２である、請求項１６３に記載の医薬組成物。
Ｑは、
である、請求項１７９に記載の医薬組成物。
Ｑは、置換されていてもよい６－１０員ヘテロシクリル基である、請求項１１４から１６２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｑは、
である、請求項１８１に記載の医薬組成物。
前記化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
前記化合物は、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
対象の疾患又は損傷の治療に使用される、請求項１１４から１８４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記疾患又は損傷は、脳卒中、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、脳出血、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、創傷、骨又は軟骨の損傷、難聴、うつ病、不安、神経衰弱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物乱用、末梢神経損傷、造血障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓病、非動脈炎性虚血性視神経障害（ＮＡＩＯＮ）、網膜動脈閉塞、気管支肺異形成、筋ジストロフィー、嗅覚障害、老化、記憶障害又はウイルス感染である、請求項１８５に記載の医薬組成物。
前記疾患又は損傷は、脳卒中であり、
ここで、Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、Ｒ_１がＨであり、ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆ及びＲ_ｇは、それらに結合した窒素原子と一緒になって置換されていてもよいピペラジニル基を構成せず、
ＺがＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃがＮＲ_ｆＲ_ｇである場合、Ｒ_ｆとＲ_ｇの１つは、Ｈであり、Ｒ_ｆとＲ_ｇのもう１つは、１つのオキソで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_ｇは、不飽和ヘテロシクリル基、ピペラジニル基、アリール基、オキソ、ＯＲ^ｋ（ここで、Ｒ_ｋがアリール基又はヘテロシクリル基である）、又はＮＨＲ_ｌ（ここで、Ｒ_ｌは、オキソで置換されたアリール基、シクロアルキル基又はアルキル基である）でさらに置換されず、
Ｑが置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１０アリール基であり、ＺがＯである場合、Ｒ_１は、ＮＨＲ_ｍ（Ｒ_ｍは、アリール基である）で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基ではない、請求項１８６に記載の医薬組成物。
前記脳卒中は、急性脳卒中である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
前記脳卒中は、回復期の脳卒中である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
前記疾患又は損傷は、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症である、請求項１８６に記載の医薬組成物。
前記先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症は、カルマン症候群である、請求項１９０に記載の医薬組成物。
前記疾患又は損傷は、ウイルス感染である、請求項１８６に記載の医薬組成物。
対象の精子形成の増加に使用される、請求項１１４から１８４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ－１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である、請求項２２に記載の方法。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ′－１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である、請求項８１に記載の化合物。
前記化合物は、下記式（Ｉｂ－１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はその互変異性体である、請求項１２７に記載の医薬組成物。