CN108137566B - 三唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的化合物，可以用于治疗精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1、成员1(系统基因名称:SLC1A1)并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触中的局部谷氨酸浓度。
Description
本发明涉及式I的化合物，
其中
R1’是CH3
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或
R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
式I的化合物可以用于治疗精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。
已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。
兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1、成员1(系统基因名称:SLC1A1)并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触(例如在海马中)中的局部谷氨酸浓度，并且调节谷氨酸受体亚型在突触外位点的差异性募集。此外，据信EAAT3涉及促进GABA和谷胱甘肽生物合成。EAAT3是调节谷氨酸到哺乳动物CNS的神经元和神经胶质细胞中的摄入的EAAT家族的一员。两种主要在神经胶质中表达的转运蛋白，EAAT1和EAAT2，对于成年哺乳动物脑中的谷氨酸内稳态和对于谷氨酸自突触间隙的快速清除是关键的。三种神经元转运蛋白(EAAT3、EAAT4和EAAT5)表现为在调节和处理细胞兴奋性方面具有额外功能，其中EAAT3在整个CNS中大量表达(EAAT4是小脑的浦肯野(Purkinje)细胞所独有的，而EAAT5表达在视网膜的视杆光感受器和双极细胞中)。
EAAT被装配成三聚体，并且多种同种型的存在产生了某些同种型是否可以形成杂寡聚体的问题。在哺乳动物脑中，兴奋性突触传递的特异性取决于谷氨酸从活性突触中的快速扩散出以及星形细胞中有力的谷氨酸转运蛋白摄取能力。神经元谷氨酸转运蛋白对胞外空间中谷氨酸的寿命的影响程度还不清楚，但是据信是微弱的。EAAT3，是在海马区域CA1中的兴奋性突触处的主要神经元谷氨酸转运蛋白，其缓冲突触事件期间释放的谷氨酸并且延长星形细胞对其清除的时程。EAAT3不显著改变突触间隙中受体的激活。相反地，其减少突触周围/突触外的含NR2B的NMDAR的募集，由此促进引起通过高频刺激的短的突释的长期增强作用。特异性EAAT3抑制剂能够局部地和特异性的增强特定突触。
强迫症(Obsessive-compulsive disorder，OCD)是一种最常见的精神障碍(流行程度1-3％)，并且至少与神经分裂症和双相型障碍一样常见。在美国，50分之一的成年人患有OCD。OCD对儿童和青少年的影响与成年人一样。大约三分之一至二分之一的患有OCD的成年人报告了该病的儿童期发作，并且该病典型地是本质上慢性的。治疗主要由血清素能性TCA(氯米帕明(clomipramine))或SSRI与认知-行为疗法(CBT)的组合组成。总体上，对这些干预的反应具有一些益处，但是益处有限(约相当于MDD中的抗抑郁反应)，并且考虑到OCD的长期性，仍然有很高的未满足的医学需求。已将OCD与血清素和谷氨酸异常相联系。OCD中的谷氨酸信号转导功能障碍的假说是基于来自神经成像、动物模型、位置克隆和治疗研究的发现。
OCD中的强迫性症状与核心自闭症谱系障碍标准：“行为、兴趣或活动受限制的、重复性的模式(restricted,repetitive patterns of behavior,interests,oractivities)”(摘自提出的DSM-5修订本)具有相当的现象学、流行病学和可能的(原)-病理生理学重叠。作为对于该概念的支持，人遗传学研究已将血清素转运蛋白和EAAT3(SLC1A1)基因两者与自闭症谱系障碍(ASD)或ASD中的刚性强迫性行为以及OCD相联系。
此外，已经将精神分裂性双相型障碍患者中由抗精神病药引起的强迫性症状与EAAT3(SLC1A1)基因变体相联系。死后脑研究已显示典型和非典型抗精神病药都使EAAT3减少，暗示该转运蛋白参与超出多巴胺和血清素调节的精神安定机制。此外，已将人基因EAAT3(SLC1A1)的遗传改变与抗精神病药物反应相关联。
存在来自神经生物学数据、人遗传学、成像研究和实验治疗的趋同性证据，即EAAT3是OCD中以及自闭症和精神分裂症中的刚性强迫性行为中的关键病理生理学元素。
-Curr.Opin.Pharmacol.20,116–123,2015
-J.Neurosci.,32,2552–2563,2012
-J.Neurosci 29,14581–14595,2009
-Arch.Gen.Psychiatry,66,408–416,2009
-Pharmacol.Ther.107,271-285,2005
-J.Neurochem.98,1007-1018,2006
-Nat.Neurosci.,9,119–126,2006
式I的化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍。作为EAAT3抑制剂的化合物的最优选的适应证是精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。
本发明涉及式I的化合物及其药用盐，涉及其在治疗精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍中的用途，涉及作为药物活性物质的式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF和IG的化合物，涉及其制备方法以及其在治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍中的用途并且涉及含有式IA的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是一种用于治疗或预防精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I的化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光异构体，或含有氢、氟、碳、氧或氮的同位素的类似物。
本发明的一个目的是新的式IA的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
例如以下化合物：
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氰基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺，或
N-叔丁基-3-(4-环丙基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是新的式IB的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
例如以下化合物：
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺，或
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IC的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
例如以下化合物：
3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是新的式ID的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
例如以下化合物：
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺，或
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺。
本发明的一个目的是新的式IE的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
例如以下化合物：
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基-丙-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺，或
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙-2-基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式IF的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
本发明的另一个目的是式IG的化合物，
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，
例如以下化合物：
(RS)-3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环戊(dioxothiolan)-3-基)-苯甲酰胺。
本发明的式IA、IB、IC、ID、IE、IF和IG的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案1至6中。进行所得产物的所述反应和纯化所需要的技术对于本领域技术人员是已知的。以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的含义。
可以通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式IA、IB、IC、ID、IE、IF和IG的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，然而，依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或者可以通过与下文给出的方法类似的方法、通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式IA、IB、IC、ID、IE、IF和IG的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括
a)使式II的化合物
与N,N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛
和下式的化合物：
反应
以形成式I的化合物
b)使式V的化合物
与式III的化合物反应
以形成式I的化合物
其中取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
c)使式VII的化合物
与式VIII的化合物反应
以形成式I的化合物
其中取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式IA、IB、IC、ID、IE、IF和IG的化合物的制备被更详细地进一步描述于以下方案和实施例1-37中。
一般而言，三唑衍生物I可以由中间体苯胺衍生物II通过已知的使用N,N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛III和可商购的酰肼IV的三唑形成制备，
或者通过溴衍生物V与可商购的硼酸衍生物VI的偶联反应制备，
或者通过使用酸衍生物VII和可商购的胺VIII的酰胺形成制备。
可以由可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸IX开始来制备苯胺衍生物II。利用可商购的胺VIII使用标准条件的酰胺形成产生酰胺X，其可以与可商购的硼酸衍生物VI偶联从而产生硝基化合物XI，所述硝基化合物XI可以用氯化锡(II)还原从而产生苯胺结构单元II。
溴衍生物V的合成可以由可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸XII开始。通过与N-[(E)-二甲基氨基-亚甲基-氨基]-酰胺XIII(由可商购的酰肼IV和N,N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛III制备)反应的三唑形成产生三唑衍生物XIV。使用可商购的胺VIII的酰胺形成产生结构单元V。
合成三唑衍生物I的备选途径可以由可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸XII开始。使用N,N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛III和可商购的酰肼IV的三唑形成产生酯衍生物XV。与可商购的硼酸衍生物VI的偶联反应和随后的酯水解产生酸结构单元VII。
四唑结构单元XIV-1(R2＝H)的备选途径是可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸XII与可商购的1,2-二甲酰肼XVI的缩合。
一般而言，在某些情况下也可以改变用于合成式I的化合物的步骤的顺序。
式I的化合物及其药用加成盐具有有价值的药物性质。具体地，已经发现，本发明的化合物是用于治疗精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍的EAAT3抑制剂。
根据在下文中给出的测试来研究所述化合物。
生物学测定和数据：
FLIPR膜电位(FMP)测定
将稳定表达人EAAT3的HEK-293细胞以55 000个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的具有透明底部的96孔黑色微量滴定板中的生长培养基(DMEM无谷氨酸(Invitrogen11960-044)，1％Pen Strep(10ml/l GIBCO BRL N°15140-023)，10％FCS(非透析热失活)，5mg/l嘌呤霉素)中。在24h后，将生长培养基移除并加入100μl/孔的Krebs缓冲液(140mMNaCl，4.7mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM MgCl2，11mM HEPES，10mM D-葡萄糖，pH＝7.4)。然后通过添加100μl/孔FMP测定染料(FLIPR膜电位测定试剂，Molecular Devices)加载细胞。然后将96孔板在37℃孵育1h。细胞的去极化将使得更多的染料进入细胞中，在那里其将结合到胞内蛋白和脂质并且导致荧光信号的增加。通过以产生80％最大响应的浓度使用L-谷氨酸作为激动剂来确定对人EAAT3的拮抗剂效力。在施用激动剂L-谷氨酸前15min施用拮抗剂。所述测定在室温进行并且通过使用Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices)和#2滤光器进行测量。响应被测量为荧光减去基底(即，不添加L-谷氨酸的情况下的荧光)的峰值增加。Kb使用Cheng-Prusoff等式：Kb＝IC50/[l+(A/EC50)]确定，其中IC50是产生50％抑制的拮抗剂浓度，A是确定IC50所针对的激动剂浓度(在EC80)并且EC50是产生50％抑制的激动剂浓度。
实施例和数据列表：
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式形式给药。然而，给药也可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经肠胃外(例如以注射液的形式)实现。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药用惰性的、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如此种用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；这取决于活性物质的性质，然而在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂，诸如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式(I)的化合物的水溶性盐的水性注射液，但是通常不是必要的。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
如之前提及的，含式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，用于制备这种药物的方法一样是本发明的目的，所述方法包括使一种或多种式I的化合物或其药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑剂型。
如之前进一步提及的，式(I)的化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途同样是本发明的目的。
剂量可以在宽范围内变化并且当然将适合于每种特定情况下的个体需求。通常，针对口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，其中对于描述的所有适应证，0.1-10mg/kg/天的剂量都是优选的。因此，体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选为7至700mg/天。
制备包含本发明化合物的药物组合物：
以常规式制备以下组合物的片剂：
制备过程
1.混合成分1、2、3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
制备以下组合物的胶囊：
制备过程
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；向其中添加滑石并且充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊(例如硬明胶胶囊)中。
制备以下组合物的注射液：
| 成分 | mg/注射液 |
| 式I的化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量，调至pH 5.0 |
| 注射液用水 | 调至1.0ml |
制备过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量充入小瓶中并灭菌。
实验部分：
中间体
中间体1：3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸
步骤A
在室温向可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸(0.50g,2.31mmol)、可商购的1,2-二甲酰肼(611mg,6.94mmol)和吡啶(2.5ml)的搅拌混合物中逐滴加入三甲基氯硅烷(5.03g,5.87ml,46.3mmol)和三乙胺(1.64g,2.26ml,16.2mmol)。将混合物在100℃搅拌5h，冷却至室温，用水(50ml)稀释并且通过过滤收集沉淀物，从而产生3-溴-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(0.61g,98％)，其为淡褐色固体，MS(ISP)m/z＝268.0[(M+H)+]，mp 281.5℃。
步骤B
将3-溴-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(0.30g,1.13mmol)和(4-氟苯基)硼酸(206mg,1.47mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(7.55ml)和2M碳酸钠溶液(1.89ml,3.78mmol)的混合物用氩气在超声浴中吹扫5min，加入三苯基膦(59.5mg,227μmol)和乙酸钯(II)(25.5mg,113μmol)，并且将反应混合物在回流条件下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，加入2NNaOH(2ml)，并且将反应混合物在室温搅拌30min。分离有机相，将无机层用浓HCl溶液调节至pH＝2，并且通过过滤收集所得沉淀物，从而产生标题化合物(0.24g,75％)，其为淡褐色固体，MS(ISP)m/z＝284.1[(M+H)+]，mp 329℃。
中间体2：3-溴-N-叔丁基-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
步骤A
将可商购的乙酰肼(1g,13.5mmol)和可商购的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲-胺(1.61g,1.79ml,13.5mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液在回流条件下搅拌30min并蒸发，从而产生N-[(E)-二甲基氨基-亚甲基-氨基]-乙酰胺(1.72g,99％)，其为淡黄色固体，MS(ISP)m/z＝130.1[(M+H)+]。
步骤B
在封闭管中，将可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸(1.99g,9.21mmol)、N-[(E)-二甲基氨基-亚甲基-氨基]-乙酰胺(1.27g,9.85mmol)和乙酸(5ml)的混合物在160℃在微波炉中照射15min。向溶液中加入水(10ml)，将混合物在室温搅拌30min，并且通过过滤收集沉淀物。反相层析(乙腈/甲酸48:52)产生3-溴-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(0.24g,75％)，其为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝284.0[(M+H)+]，mp 290.5℃。
步骤C
向3-溴-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(0.5g,1.77mmol)在THF(13ml)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(573mg,774μl,4.43mmol)、2-甲基丙-2-胺(159mg,228μl,2.13mmol)和TBTU(911mg,2.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌17h，蒸发并通过快速层析纯化[庚烷/乙酸乙酯(20-100％)]，从而产生标题化合物(0.30g,50％)，其为白色固体，MS(ISP)m/z＝337.1[(M+H)+]，mp 224.5℃。
中间体3：3-溴-N-叔丁基-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
步骤A
根据中间体2的一般方法(步骤A)，由可商购的新戊酰肼(1.57g,13.5mmol)和可商购的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲-胺(1.61g,1.79ml,13.5mmol)制备N-[(E)-二甲基氨基-亚甲基氨基]-2,2-二甲基丙酰胺，白色固体(2.12g,92％)，MS(ISP)m/z＝172.1[(M+H)+]，mp 131℃。
步骤B
根据中间体2的一般方法(步骤B)，由可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸(2.48g,11.5mmol)和N-[(E)-二甲基氨基-亚甲基氨基]-2,2-二甲基丙酰胺(2.10g,12.3mmol)制备3-溴-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸，白色固体(0.63g,17％)，MS(ISP)m/z＝324.0[(M+H)+]，mp 302.5℃。
步骤C
根据中间体2的一般方法(步骤C)，由3-溴-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(314mg,0.97mmol)和2-甲基-丙-2-胺(84.8mg,1.16mmol)制备标题化合物，白色固体(0.36g,98％)，MS(ISP)m/z＝381.1[(M+H)+]，mp189℃。
中间体4：3-溴-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
根据中间体2的一般方法(步骤C)，由3-溴-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体3，步骤B)(314mg,0.97mmol)和2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(158mg,1.16mmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫状物(0.39g,99％)，MS(ISP)m/z＝407.2[(M+H)+]，mp 60.5℃。
中间体5：3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
步骤A
根据中间体2的一般方法(步骤A)，由可商购的异丁酰肼(1.38g,13.5mmol)和可商购的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲-胺(1.61g,1.79ml,13.5mmol)制备N-[(E)-二甲基氨基-亚甲基氨基]-2-甲基丙酰胺，白色固体(2.11g,99％)，MS(ISP)m/z＝158.1[(M+H)+]，mp131℃。
步骤B
根据中间体2的一般方法(步骤B)，由可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸(2.70g,12.5mmol)和N-[(E)-二甲基氨基-亚甲基氨基]-2,2-二甲基丙酰胺(2.10g,13.4mmol)制备3-溴-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸，灰白色固体(1.26g,33％)，MS(ISP)m/z＝310.1[(M+H)+]，mp 261℃。
步骤C
根据中间体2的一般方法(步骤C)，由3-溴-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(301mg,0.97mmol)和2-甲基-丙-2-胺(84.8mg,1.16mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(0.25g,71％)，MS(ISP)m/z＝365.2[(M+H)+]，mp 198℃。
中间体6：3-溴-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据中间体2的一般方法(步骤C)，由3-溴-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体5，步骤B)(301mg,0.97mmol)和2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(158mg,1.16mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(0.23g,61％)，MS(ISP)m/z＝393.2[(M+H)+]，mp 137℃。
中间体7：3-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据中间体2的一般方法(步骤C)，由3-溴-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体5，步骤B)(301mg,0.97mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(103mg,1.16mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(0.33g,90％)，MS(ISP)m/z＝381.1[(M+H)+]，mp 85℃。
中间体8：3-溴-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据中间体2的一般方法(步骤C)，由3-溴-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体5，步骤B)(301mg,0.97mmol)和2-甲基丁-2-胺(101mg,1.16mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(0.31g,85％)，MS(ISP)m/z＝381.1[(M+H)+]，mp 184℃。
中间体9：3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸
步骤A
将可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸(500mg,2.31mmol)、甲苯(7.6ml)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.56g,1.75ml,13.1mmol的搅拌混合物在回流条件下搅拌2h，蒸发并通过硅胶上的快速层析纯化[二氯甲烷/二氯甲烷:甲醇9:1(0-50％)]，从而产生3-溴-5-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]-苯甲酸甲酯(0.65g,99％)，其为淡黄色油状物，MS(ISP)m/z＝287.1[(M+H)+]。
步骤B
向3-溴-5-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]-苯甲酸甲酯(0.44g,1.54mmol)在乙酸(772μl)中的溶液中加入可商购的2-羟基乙酰肼(219mg,2.31mmol)。在密封管中，将反应混合物在160℃在微波炉中照射15min。将反应混合物倒入水(30ml)中并用二氯甲烷(2x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.51g)通过硅胶上的快速层析纯化[二氯甲烷/二氯甲烷:甲醇9:1(0-50％)]，从而产生3-溴-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(0.22g,46％)，其为白色固体，MS(ISP)m/z＝314.1[(M+H)+]，mp 160℃。
步骤C
根据中间体1的一般方法(步骤B)，由3-溴-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(180mg,0.58mmol)和(4-氯苯基)-硼酸(117mg,0.75mmol)制备3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸甲酯，灰白色固体(0.14g,71％)，MS(ISP)m/z＝344.2[(M+H)+]，mp 203.5℃。
步骤D
将3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(130mg,378μmol)、THF(628μl)、MeOH(628μl)、水(628μl)和氢氧化锂一水合物(20.6mg,491μmol)的混合物在室温搅拌3h。将反应混合物蒸发至三分之一，加入2N HCl溶液(727ml)，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，从而产生标题化合物(0.14g,％)，其为白色固体(0.12g,96％)，MS(ISP)m/z＝330.2[(M+H)+]，mp 200.5℃。
中间体10：3-氨基-N-叔丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
步骤A
在室温向可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸(2g,6.83mmol)在THF(49.1ml)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.21g,2.98ml,17.1mmol)、2-甲基丙-2-胺(611mg,878μl,8.19mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
四氟硼酸盐(TBTU)(3.51g,10.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，蒸发并通过硅胶上的快速层析纯化[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]，从而产生N-叔丁基-3-碘-5-硝基苯甲酰胺(2.31g,97％)，其为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝349.0[(M+H)+]，mp 166℃。
步骤B
将N-叔丁基-3-碘-5-硝基苯甲酰胺(2.3g,6.61mmol)和(4-氯苯基)硼酸(1.34g,8.59mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(44ml)和2M Na2CO3(11ml,22mmol)中的混合物用氩气在超声浴中吹扫5min，加入三苯基膦(347mg,1.32mmol)和乙酸钯(II)(148mg,661μmol)，并且将反应混合物在回流条件下搅拌3h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发从而产生粗产物(3.09g)，其为褐色固体，将其通过硅胶上的快速层析纯化[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]从而产生N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酰胺(2.38g,92％)，其为褐色固体，MS(ISP)m/z＝333.1[(M+H)+]，mp 186℃。
步骤C
在室温向N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酰胺(2.38g,6.58mmol)在MeOH(49.8ml)中的搅拌溶液中加入氯化锡(II)二水合物(5.94g,26.3mmol)，并将反应混合物在回流条件下搅拌2h，蒸发，加入水(50ml)和2N NaOH(50ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(褐色固体，2.08g)通过硅胶上的快速层析纯化[二氯甲烷/MeOH(1-5％)]，从而产生标题化合物(1.90g,95％)，其为淡褐色固体，MS(ISP)m/z＝303.1[(M+H)+]，mp 231℃。
实施例1
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
将3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体1)(70.8mg,0.25mmol)和草酰氯(723mg,499μl,5.7mmol)的搅拌混合物冷却至0℃，加入DMF(10μl)，将反应混合物在室温搅拌2h，蒸发至干燥，加入THF(2ml)、可商购的2-甲基丁-2-胺(26.2mg,300μmol)和N,N-二异丙基乙胺(113mg,150μl,875μmol)，并且将反应混合物在室温搅拌17h。将粗混合物通过硅胶上的快速层析纯化[二氯甲烷/二氯甲烷:MeOH 9:1(20-80％)]并进行第二次纯化[二氯甲烷/二氯甲烷:MeOH 9:1(0-50％)]，从而产生标题化合物，其为淡黄色固体(29mg,33％)，MS(ISP)m/z＝353.2[(M+H)+]，mp 212℃。
实施例2
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法，由3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体1)(70.8mg,0.25mmol)和2-甲基丁-2-胺(21.9mg,0.30mmol)制备标题化合物，淡黄色固体(30mg,35％)，MS(ISP)m/z＝339.2[(M+H)+]，mp 204℃。
实施例3
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法，由3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体1)(70.8mg,0.25mmol)和2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(40.7mg,0.30mmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫状物(80mg,88％)，MS(ISP)m/z＝365.2[(M+H)+]，mp 135.5℃。
实施例4
3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法，由3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酸(中间体1)(70.8mg,0.25mmol)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.1mg,0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(20mg,20％)，MS(ISP)m/z＝393.1[(M+H)+]，mp 147℃。
实施例5
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
将3-溴-N-叔丁基-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体2)(84.3mg,0.25mmol)、可商购的(4-氟苯基)硼酸(45.5mg,325μmol)、1,2-二甲氧基乙烷(1.67ml)和2M碳酸钠溶液(416μl,833μmol)的混合物用氩气在超声浴中吹扫5min，加入三苯基膦(13.1mg,50μmol)和乙酸钯(II)(5.61mg,25μmol)，将反应混合物在回流条件下搅拌3h，并蒸发。在过滤后，将粗制反应混合物通过硅胶上的快速层析纯化[二氯甲烷/二氯甲烷:MeOH9:1(20-100％)]，从而产生标题化合物，其为淡灰色固体(80mg,91％)，MS(ISP)m/z＝353.1[(M+H)+]，mp 235.5℃。
实施例6
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体2)(84.3mg,0.25mmol)和(4-氯苯基)硼酸(50.8mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色固体(90mg,98％)，MS(ISP)m/z＝369.2[(M+H)+]，mp 241℃。
实施例7
N-叔丁基-3-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体2)(84.3mg,0.25mmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(61.7mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色固体(90mg,90％)，MS(ISP)m/z＝403.2[(M+H)+]，mp 225.5℃。
实施例8
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体3)(94.8mg,0.25mmol)和(4-氟苯基)硼酸(45.5mg,325μmol)制备标题化合物，白色固体(98mg,99％)，MS(ISP)m/z＝395.3[(M+H)+]，mp 279℃。
实施例9
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体3)(94.8mg,0.25mmol)和(4-氯苯基)硼酸(50.8mg,325μmol)制备标题化合物，白色固体(100mg,97％)，MS(ISP)m/z＝411.2[(M+H)+]，mp 292.5℃。
实施例10
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体3)(94.8mg,0.25mmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(61.7mg,325μmol)制备标题化合物，白色固体(110mg,99％)，MS(ISP)m/z＝445.3[(M+H)+]，mp 280.5℃。
实施例11
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体4)(101mg,0.25mmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(61.7mg,325μmol)制备标题化合物，白色固体(110mg,94％)，MS(ISP)m/z＝471.3[(M+H)+]，mp 242.5℃。
实施例12
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体4)(101mg,0.25mmol)和(4-氟苯基)硼酸(45.5mg,325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg,86％)，MS(ISP)m/z＝421.3[(M+H)+]，mp 111℃。
实施例13
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-5-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体4)(101mg,0.25mmol)和(4-氯苯基)硼酸(50.8mg,325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg,82％)，MS(ISP)m/z＝437.3[(M+H)+]，mp 136.5℃。
实施例14
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,0.25mmol)和(4-氟苯基)硼酸(45.5mg,325μmol)制备标题化合物，白色固体(90mg,95％)，MS(ISP)m/z＝381.2[(M+H)+]，mp 240.5℃。
实施例15
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,0.25mmol)和(4-氯苯基)硼酸(50.8mg,325μmol)制备标题化合物，白色固体(99mg,100％)，MS(ISP)m/z＝397.2[(M+H)+]，mp 239.5℃。
实施例16
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体6)(97.8mg,0.25mmol)和(4-氟苯基)硼酸(45.5mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(100mg,98％)，MS(ISP)m/z＝407.3[(M+H)+]，mp 101℃。
实施例17
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体6)(97.8mg,0.25mmol)和(4-氯苯基)硼酸(50.8mg,325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg,95％)，MS(ISP)m/z＝423.3[(M+H)+]，mp 105℃。
实施例18
N-叔丁基-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(60.0mg,164μmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(40.6mg,214μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg,99％)，MS(ISP)m/z＝431.3[(M+H)+]，mp 126℃。
实施例19
N-(2-环丙基-丙-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体6)(50.0mg,128μmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(31.5mg,166μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(50mg,86％)，MS(ISP)m/z＝457.3[(M+H)+]，mp100℃。
实施例20
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体7)(95.3mg,0.25mmol)和(4-氟苯基)硼酸(45.5mg,325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg,91％)，MS(ISP)m/z＝397.3[(M+H)+]，mp 171.5℃。
实施例21
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体7)(95.3mg,0.25mmol)和(4-氯苯基)硼酸(50.8mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(80mg,78％)，MS(ISP)m/z＝413.3[(M+H)+]，mp 180℃。
实施例22
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体7)(95.3mg,0.25mmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(61.7mg,325μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫状物(100mg,90％)，MS(ISP)m/z＝447.4[(M+H)+]，mp 214℃。
实施例23
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体8)(94.8mg,0.25mmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(61.7mg,325μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫状物(110mg,99％)，MS(ISP)m/z＝445.4[(M+H)+]，mp104℃。
实施例24
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体8)(94.8mg,0.25mmol)和(4-氟苯基)硼酸(45.5mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(98mg,99％)，MS(ISP)m/z＝395.3[(M+H)+]，mp 95℃。
实施例25
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体8)(94.8mg,0.25mmol)和(4-氯苯基)硼酸(50.8mg,325μmol)制备标题化合物，淡黄色泡沫状物(100mg,97％)，MS(ISP)m/z＝411.3[(M+H)+]，mp 103℃。
实施例26
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法，由3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸(中间体9)(120mg,0.36mmol)和2-甲基丁-2-胺(32.2mg,0.44mmol)制备标题化合物，白色固体(60mg,43％)，MS(ISP)m/z＝385.3[(M+H)+]，mp 210℃。
实施例27
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺
步骤A
将3-氨基-N-叔丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺(中间体10)(0.32g,1.06mmol)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(714mg,799μl,5.99mmol)和甲苯(3.5ml)的混合物在回流条件下搅拌2h，蒸发并通过硅胶上的快速层析纯化[二氯甲烷/二氯甲烷:甲醇9:1(0-50％)]，从而产生N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]-苯甲酰胺(0.31g,82％)，其为灰白色泡沫状物，MS(ISP)m/z＝358.3[(M+H)+]，mp 79.5℃。
步骤B
在封闭管中，将N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]-苯甲酰胺(0.31g,866μmol)、可商购的2-羟基-2-甲基丙酰肼(162mg,1.3mmol,Eq:1.5)和乙酸(434μl)的混合物在140℃在微波炉中照射15min。将混合物倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯(3x 10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.4g)通过硅胶上的快速层析纯化[二氯甲烷/二氯甲烷:甲醇9:1(0-50％)]，从而产生标题化合物(50mg,14％)，其为白色泡沫状物，MS(ISP)m/z＝413.3[(M+H)+]，mp 163℃。
实施例28
N-叔丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(3,4-二氟-苯基)硼酸(51.3mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(70mg,70％)，MS(ISP)m/z＝399.3[(M+H)+]，mp 115℃。
实施例29
N-叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(4-甲氧基-苯基)硼酸(49.4mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(80mg,82％)，MS(ISP)m/z＝393.3[(M+H)+]，mp 107℃。
实施例30
N-叔丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(4-氯-3-氟-苯基)硼酸(56.7mg,325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg,68％)，MS(ISP)m/z＝415.2[(M+H)+]，mp 135℃。
实施例31
N-叔丁基-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(4-氟-3-甲基-苯基)硼酸(50.0mg,325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(60mg,61％)，MS(ISP)m/z＝395.3[(M+H)+]，mp 106℃。
实施例32
N-叔丁基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(3-氟-4-甲基-苯基)硼酸(50.0mg,325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(60mg,61％)，MS(ISP)m/z＝395.4[(M+H)+]，mp 109℃。
实施例33
N-叔丁基-3-(4-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(4-甲基-苯基)硼酸(44.2mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(60mg,64％)，MS(ISP)m/z＝377.4[(M+H)+]，mp 100℃。
实施例34
N-叔丁基-3-(4-氰基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(4-氰基-苯基)硼酸(47.8mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色固体(50mg,52％)，MS(ISP)m/z＝388.3[(M+H)+]，mp 290℃。
实施例35
N-叔丁基-3-(4-环丙基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例5的一般方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺(中间体5)(91.3mg,250μmol)和可商购的(4-环丙基-苯基)硼酸(52.6mg,325μmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(40mg,40％)，MS(ISP)m/z＝403.4[(M+H)+]，mp 120℃。
实施例36
(RS)-3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环戊-3-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法，由3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸(中间体9)(82.4mg,0.25mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(55.7mg,0.30mmol)制备标题化合物，白色固体(50mg,43％)，MS(ISP)m/z＝461.2[(M+H)+]，mp 161.5℃。
实施例37
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙-2-基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法，由3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酸(中间体9)(100mg,0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(49.4mg,0.36mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg,56％)，MS(ISP)m/z＝411.3[(M+H)+]，mp120℃。
Claims (19)
1.一种式I的化合物，
其中
R1’是CH3
R1是甲基、乙基、CF3、CH2OH、环丙基或氰基，或
R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式IA的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
3.根据权利要求2的式IA化合物，所述化合物是
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-甲基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[3-(2-羟基丙-2-基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-甲基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氰基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺，或
N-叔丁基-3-(4-环丙基-苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺。
4.根据权利要求1的式IB的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
5.根据权利要求4的式IB化合物，所述化合物是
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺，或
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺。
6.根据权利要求1的式IC的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
7.根据权利要求6的式IC化合物，所述化合物是
3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺。
8.根据权利要求1的式ID的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
9.根据权利要求8的式ID化合物，所述化合物是
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺，或
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺。
10.根据权利要求1的式IE的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
11.根据权利要求10的式IE的化合物，所述化合物是
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
3-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-4-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙-2-基)-5-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基-丙-2-基)-3-(3-丙-2-基-1,2,4-三唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺，或
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基-丙-2-基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-苯甲酰胺。
12.根据权利要求1的式IF的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
13.根据权利要求1的式IG的化合物，
其中
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟甲基或2-丙基-2-醇；
R3是Cl、F、CF3、氰基、甲基、甲氧基、异丙基或环丙基；
R4是氢、甲基、F或Cl；
或其药用盐。
14.根据权利要求13的式IG化合物，所述化合物是
(RS)-3-(4-氯苯基)-5-[3-(羟甲基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(3-甲基-1,1-二氧代硫杂环戊-3-基)-苯甲酰胺。
15.一种用于制备权利要求1至14中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)使式II的化合物
与N,N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛
和下式的化合物：
反应
以形成式I的化合物
b)使式V的化合物
与式VI的化合物反应
以形成式I的化合物
其中取代基如在权利要求1至14中任一项所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
c)使式VII的化合物
与式VIII的化合物反应
以形成式I的化合物
其中取代基如在权利要求1至14中任一项所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物和药用赋形剂。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。
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