CN109563049B - 作为eaat3抑制剂的咪唑化合物 - Google Patents
作为eaat3抑制剂的咪唑化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109563049B CN109563049B CN201780045776.7A CN201780045776A CN109563049B CN 109563049 B CN109563049 B CN 109563049B CN 201780045776 A CN201780045776 A CN 201780045776A CN 109563049 B CN109563049 B CN 109563049B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- tert
- butyl
- benzamide
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Abstract
本发明提供具有通式(I)的新型化合物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法，其中R1、R1’、R2、R3、R4如本文中所定义。
Description
本发明涉及可用于在哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别是涉及用于治疗或预防EAAT3介导的疾病的EAAT3抑制剂，这些疾病比如精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。
本发明提供新型的式(I)化合物
其中
R1’是甲基；
R1选自由以下各项组成的组：
i)甲基，
ii)乙基，
iii)三氟甲基，
iv)羟基甲基，
v)环丙基，和
vi)氰基；
或者R1’和R1连同它们所连接的碳原子一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)甲基，
iii)乙基，
iv)异丙基，
v)叔丁基，
vi)环丙基，
vii)环丙基甲基，和
viii)羟基甲基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)氯，
iii)氟，
iv)甲基，
v)异丙基，
vi)甲氧基，
vii)氰基，
viii)环丙基，和
ix)三氟甲基；
R4选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)氯，
iii)氟，和
iv)甲基；
或药用盐。
已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。
兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1，成员1(系统基因名称：SLClAl)，并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触(例如在海马中)中的局部谷氨酸盐浓度，并且调节谷氨酸盐受体亚型在突触外位点的差异性招募。此外，据信EAAT3涉及促进GABA和谷胱甘肽生物合成。EAAT3是调节谷氨酸盐到哺乳动物CNS的神经元和神经胶质细胞中的摄入的EAAT家族的一员。两种主要在神经胶质中表达的转运蛋白，EAAT1和EAAT2，对于成年哺乳动物脑中的谷氨酸盐内稳态和对于谷氨酸盐从突触间隙的快速清除是关键的。三种神经元转运蛋白(EAAT3，EAAT4和EAAT5)表现为在调节和处理细胞兴奋性方面具有额外功能，其中EAAT3在整个CNS中大量表达(EAAT4是小脑的浦肯野(Purkinje)细胞所独有的，而EAAT5表达在视网膜的视杆光感受细胞和双极细胞中)。
EAAT被装配成三聚体，并且多种同种型的存在产生了特定的同种型是否可以形成杂寡聚体的问题。在哺乳动物脑中，兴奋性突触传递的特异性取决于谷氨酸盐从活性突触中的快速扩散出以及星形细胞中有力的谷氨酸盐转运蛋白摄取能力。神经元谷氨酸盐转运蛋白对胞外空间中谷氨酸盐的寿命的影响程度还不清楚，但是据信是微弱的。EAAT3，是在海马区域CA1中的兴奋性突触处的主要神经元谷氨酸盐转运蛋白，其缓冲突触事件期间释放的谷氨酸盐并且延长星形细胞对其清除的时程。EAAT3不显著改变突触间隙中受体的激活。相反地，其减少突触周围/突触外的含NR2B的NMDAR的募集，由此促进引起通过高频刺激的短的突释的长期增强作用。特异性EAAT3抑制剂能够局部地和特异性地增强特定突触。
强迫症(OCD)是一种最常见的精神障碍(流行程度1-3％)，并且至少与精神分裂症和双相型障碍一样常见。在美国，50分之一的成年人患有OCD。OCD对儿童和青少年的影响与成年人一样。大约三分之一至二分之一的患有OCD的成年人报告了该病的儿童期发作，并且该病典型地是慢性的。治疗主要由血清素能TCA(氯米帕明(clomipramine))或SSRI与认知-行为疗法(CBT)的组合组成。总体上，对这些干预的反应具有一些益处，但是益处有限(约相当于MDD中的抗抑郁反应)，并且考虑到OCD的慢性，仍然有很高的未满足的医学需求。已将OCD与血清素和谷氨酸盐异常相联系。OCD中的谷氨酸盐信号转导功能障碍的假说是基于来自神经成像、动物模型、定位克隆和治疗研究的发现。
OCD中的强迫性症状与核心自闭症谱系障碍标准：“行为、兴趣或活动受限制的、重复性的模式(restricted，repetitive patterns of behavior，interests，或activities)”(摘自提出的DSM-5修订本)具有相当的现象学，流行病学和可能的(原)-病理生理学重叠。作为对于该概念的支持，人遗传学研究已将血清素转运蛋白和EAAT3(SLClAl)基因两者与自闭症谱系障碍(ASD)或ASD中的刚性强迫性行为以及OCD相联系。
此外，已经将精神分裂性双相型障碍患者中由抗精神病药引起的强迫性症状与EAAT3(SLClAl)基因变体相联系。死后脑研究显示典型和非典型抗精神病药都使EAAT3减少，暗示该转运蛋白参与超出多巴胺和血清素调节的精神安定机制。此外，已将人基因EAAT3(SLC1A1)的遗传变异与抗精神病药物反应相关联。
存在来自神经生物学数据、人遗传学、成像研究和实验治疗的趋同性证据，即EAAT3是OCD和自闭症中以及精神分裂症中的刚性强迫性行为中的关键病理生理学元素。
-Curr.Opin.Pharmacol.20，116-123，2015
-J.Neurosci.，32，2552-2563，2012
-J.Neurosci 29，14581-14595，2009
-Arch.Gen.Psychiatry，66，408-416，2009
-Pharmacol.Ther.107，271-285，2005
-J.Neurochem.98，1007-1018，2006
-Nat.Neurosci.，9，119-126，2006
本发明的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途、用于制造所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物、其药用盐或酯的药物、所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与EAAT3的活性相关的障碍或病症，特别是治疗或预防精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍的用途，以及所述化合物、盐或酯用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神障碍如精神分裂症、双相型障碍、强迫症或自闭症谱系障碍。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性能的那些盐，其不是生物学或其他方面不期望的。这些盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″意指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回到母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学可接受且代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和特戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢上不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理学可接受等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示在合成化学中在与其通常相关的意义上的基团，该基团选择性地封闭多官能化合物中的一个反应位点以使化学反应可以在另一个未保护反应位点处选择性地进行。保护基可以在适当点处去除。示例性的保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写uM意指微摩尔并且等同于符号μM。
缩写uL意指微升并且等同于符号μL。
缩写ug意指微克并且等同于符号μg。
式(I)的化合物可以含有多个不对称中心并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物如例如外消旋混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋混合物或非对映异构体外消旋混合物的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，不对称碳原子可以为″R″或″S″构型。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐，更特别是如本文所述的式(I)的化合物。
本发明的一个特别实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是甲基
本发明的一个特别实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
i)甲基，
ii)乙基，
iii)异丙基，和
iv)叔丁基。
本发明的一个特别实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：
i)氯，
ii)氟，和
iii)三氟甲基。
本发明的一个特别实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1’和R1都是甲基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)甲基，
ii)乙基，
iii)异丙基，和
iv)叔丁基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)氯，
ii)氟，和
iii)三氟甲基；
R4是H；
或药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-丙-2-基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-丙-2-基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-甲基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-叔丁基咪唑-4-基)-5-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-乙基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-乙基咪唑-4-基)-5-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-乙基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-叔丁基咪唑-4-基)-5-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-叔丁基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
或其药用盐。
用于制造如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行所述反应并纯化所得产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。在反应期间生成对映体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映体或非对映异构体可以通过本文中所述或本领域技术人员已知的方法如例如(手性)色谱或结晶分离。以下方法描述中使用的取代基和标记具有本文中给出的含义。
通常，咪唑衍生物I可以由中间体碘代衍生物II通过与商购的咪唑硼酸III的偶联反应制备。
或者通过碘代衍生物IV与商购的硼酸衍生物V的偶联反应制备。
碘代衍生物II可以由商购的3-碘-5-硝基苯甲酸VI开始制备。使用标准条件，与商购的胺VII的酰胺形成得到酰胺VIII，酰胺VIII可以与商购的硼酸衍生物V偶联而获得硝基化合物IX，硝基化合物IX可以用氯化锡(II)还原而获得苯胺衍生物X。熟知的苯胺到碘的转化得到碘代结构单元II。
碘代衍生物IV的合成可以从上述碘代衍生物VIII开始，该碘代衍生物VIII可以通过与商购可得的咪唑硼酸III的偶联反应而转化为咪唑衍生物XI。如上所述硝基至苯胺的还原得到衍生物XII。碘代衍生物IV可以从该衍生物XII通过已知的苯胺到碘的转化制备。
用于合成咪唑衍生物I的一种备选路线可以从商购可得的3-碘-5-硝基苯甲酸VI开始。与商购可得的硼酸衍生物V的偶联反应获得硝基衍生物XII，其可以如上所述通过硝基的还原接着通过熟知的苯胺到碘的转化以及随后的酯形成而转化为碘代衍生物XIV。该碘代衍生物XIV可以通过已知方法转化为硼酸酯衍生物XV。与商购可得的溴代咪唑衍生物XVI的偶联反应，以及随后通过已知方法的酯水解获得酸衍生物XVII。利用标准条件与商购可得的胺VII的酰胺形成得到最终的酰胺I。
还可以通过商购可得的溴代咪唑衍生物XVI与硼酸酯XVIII的偶联反应来制备最终的化合物I，该硼酸酯XVIII可以通过已知方法从碘代结构单元II制备。
此外，本发明的一个实施方案是用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括a)将式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如权利要求1至9中任一项所定义；
或者
b)将式(IV)的化合物在式(V)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如本文中所定义；
或者
c)将式(XVII)的化合物在式(VII)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如权利要求1至9中任一项所定义；
或者
d)将式(XVIII)的化合物在式(XVI)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如权利要求1至9中任一项所定义。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样，本发明的一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防眼科病症，特别是青光眼。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼科病症，特别是青光眼。
此外，本发明的一个目的是一种用于治疗或预防眼科病症，特别是青光眼的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中的任一种制造的如本文所述的式(I)的化合物。
测定程序
FLIPR膜电位(FMP)测定
将稳定表达人EAAT3的HEK-293细胞以55000细胞/孔接种在具有透明底部的聚-D-赖氨酸处理的96孔黑色微量滴定板中的生长培养基(DMEM无谷氨酸盐(Invitrogen 11960-044)，1％Pen Strep(10ml/l GIBCO BRL N°15140-023)，10％FCS非透析热失活，5mg/1嘌呤霉素)中。在24h后，将生长培养基移除并加入100μl/孔的Krebs缓冲剂(140mM NaCl，4.7mMKCl，2.5mM CaCl2，1.2mM MgCl2，11mM HEPES，10mM D-葡萄糖，pH＝7.4)。然后通过添加100μl/孔FMP测定染料(FLIPR膜电位测定试剂，Molecular Devices)加载细胞。然后将96孔板在37℃孵育1h。细胞的去极化将使得更多的染料进入细胞中，在那里其将结合到胞内蛋白和脂质中并且导致荧光信号的增加。通过以产生80％最大响应的浓度使用L-谷氨酸盐作为激动剂来确定对人EAAT3的拮抗剂效力。在施用激动剂L-谷氨酸盐前15min施用拮抗剂。所述测定在室温进行并且通过使用氟metric Imaging Plate Reader(FLIPR，MolecularDevices)和#2滤光器进行测量。响应被测量为荧光减去基础(即，不添加L-谷氨酸盐的情况下的荧光)的峰值增加。Kb使用Cheng-Prusoff等式：Kb＝IC50/[1+(A/EC50)]确定，其中IC50是产生50％抑制的拮抗剂浓度，A是确定IC50所针对的激动剂浓度(在EC80)，并且EC50是产生50％抑制的激动剂浓度。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部地如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或局部经眼(例如，以溶液、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)施用。然而，施用也可以肠胃外如肌肉内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)实现。
式(I)的化合物及其药用盐可以利用用于制造片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂的药学惰性的无机或有机佐剂加工。可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的佐剂。
用于软明胶胶囊的合适佐剂例如是植物油、蜡(wax)、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制造溶液和糖浆的合适佐剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适佐剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适佐剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼制剂的合适佐剂例如是环糊精、甘露糖醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他在治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化并且当然在各个特定情形中将适于个体需求。通常，在口服施用的情况下，约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，与300mg/人)的日剂量，优选被分成1-3个单个剂量(所述单个剂量可以例如由相同的量组成)，这应当是合适的。在局部施用的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(其可以为0.1至25mg)可以通过每天或每周的单个剂量施用，或者通过每天的多个剂量(2至4个)施用，或者通过每周的多个剂量施用。然而，要清楚的是，本文中给出的上限或下限在其显示为指明时可以被超出。
制备包含本发明的化合物的药物组合物：
以常规方式制备具有以下组成的片剂：
制备过程
1.混合成分1、2、3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
制备具有以下组成的胶囊：
制备过程
1.在适当的混合器中混合成分1、2和3达30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊。
式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；向其加入滑石并且充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊(例如硬明胶胶囊)中。
制备具有以下组成的注射液：
| 成分 | mg/注射液. |
| 式I的化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量，调至pH 5.0 |
| 注射液用水 | 调至1.0ml |
下文通过实施例举例说明本发明，这些实施例不具有限制性。
在制备例作为对映体的混合物获得的情况下，纯对映体可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶获得。
实施例
中间体1：N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲酰胺
步骤A
在室温向商购可得的3-碘-5-硝基苯甲酸(2g，6.83mmol)在THF(49.1ml)中的搅拌溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.21g，2.98ml，17.1mmol)、2-甲基丙-2-胺(611mg，878μl，8.19mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(3.51g，10.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，蒸发并且剩余物通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]纯化，得到N-叔丁基-3-碘-5-硝基苯甲酰胺(2.31g，97％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝349.0[(M+H)+]，mp 166℃。
步骤B
将N-叔丁基-3-碘-5-硝基苯甲酰胺(2.3g，6.61mmol)和(4-氯苯基)硼酸(1.34g，8.59mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(44ml)和2M Na2CO3(11ml，22mmol)中的混合物在超声浴中用氩气吹洗5min，加入三苯基膦(347mg，1.32mmol)和乙酸钯(II)(148mg，661μmol)并将反应混合物在回流条件下搅拌3h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机层用盐水(40ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗产物(3.09g)，为褐色固体，将其通过硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]纯化，得到N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酰胺(2.38g，92％)，为褐色固体，MS(ISP)m/z＝333.1[(M+H)+]，mp 186℃。
步骤C
在室温向N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酰胺(2.38g，6.58mmol)在MeOH(49.8ml)中的搅拌溶液中，加入氯化锡(II)二水合物(5.94g，26.3mmol)，并将反应混合物在回流条件下搅拌2h，蒸发，加入水(50ml)和2N NaOH(50ml)，并将混合物用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物(褐色固体，2.08g)通过硅胶上的急骤色谱[二氯甲烷/MeOH(1-5％)]纯化，得到3-氨基-N-叔丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺(1.90g，95％)，为浅褐色固体，MS(ISP)m/z＝303.1[(M+H)+]，mp 231℃。
步骤D
将3-氨基-N-叔丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺(1.899g，6.27mmol)、亚硝酸异戊酯(4.59g，5.27ml，37.6mmol)和二碘甲烷(10.2g，3.07ml，37.6mmol)的混合物在室温搅拌1h，之后在65℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，加入甲苯(30ml)并将混合物蒸发至干，并重复3次。剩余物通过硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-40％)]纯化，得到标题化合物(1.41g，55％)，为淡黄色泡沫，MS(ISP)m/z＝414.0[(M+H)+]。
中间体2：N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲酰胺
步骤A
根据中间体1、步骤B的通用方法，由商购可得的3-碘-5-硝基苯甲酸(5.0g，17.1mmol)和商购可得的(4-氟苯基)-硼酸(2.63g，18.8mmol)制备3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸，浅褐色固体(4.33g，97％)，MS(ISN)m/z＝260.1[(M-H)-]，mp 182℃。
步骤B
根据中间体1、步骤A的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸(914mg，3.50mmol)和商购可得的2-甲基丙-2-胺(307mg，441μl，4.20mmol)制备N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酰胺，黄色固体(1.03g，93％)，MS(ISP)m/z＝317.1[(M+H)+]，mp 180℃。
步骤C
根据中间体1、步骤C的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酰胺(1.03g，3.26mmol)制备3-氨基-N-叔丁基-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺，淡黄色固体(0.93g，99％)，MS(ISP)m/z＝287.2[(M+H)+]，mp 215℃。
步骤D
根据的通用方法中间体1、步骤D，由3-氨基-N-叔丁基-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺(0.93g，3.25mmol)制备标题化合物，灰白色(0.83g，64％)，MS(ISP)m/z＝398.1[(M+H)+]，mp 146℃。
中间体3：N-叔丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
步骤A
根据中间体1、步骤B的通用方法，由N-叔丁基-3-碘-5-硝基苯甲酰胺(中间体1、步骤A)(0.50g，1.44mmol)和商购可得的(4-三氟甲基-苯基)-硼酸(355mg，1.87mmol)制备N-叔丁基-3-硝基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺，浅褐色固体(0.52g，99％)，MS(ISP)m/z＝367.2[(M+H)+]，mp 187.5℃。
步骤B
根据中间体1、步骤C的通用方法，由N-叔丁基-3-硝基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺(0.52g，1.42mmol)制备3-氨基-N-叔丁基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺，淡黄色固体(0.48g，99％)，MS(ISP)m/z＝337.2[(M+H)+]，mp 228.5℃。
步骤C
根据中间体1、步骤D的通用方法，由3-氨基-N-叔丁基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺(0.46g，1.37mmol)制备标题化合物，淡黄色固体(0.44g，72％)，MS(ISP)m/z＝448.1[(M+H)+]，mp 139℃。
中间体4：N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯甲酰胺
在室温向N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲酰胺(中间体1)(207mg，0.50mmol)在DMSO(1.5ml)中的搅拌溶液中，加入乙酸钾(147mg，1.50mmol)，随后加入双(频哪醇)二硼(152mg，600μmol)。将反应混合物在超声浴中用氮气吹洗5min，加入PdCl2(DPPF)-CH2Cl2加合物(12.2mg，15μmol)，并且将反应混合物在80℃搅拌4.5h，冷却至室温，用水(50ml)稀释并且用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机层用盐水(70ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物通过硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]纯化，得到标题化合物(0.22g，94％)，为黄色固体，MS(ISP)m/z＝414.3[(M+H)+]，mp 162℃。
中间体5：N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据中间体4的通用方法，由N-叔丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺(中间体3)(224mg，0.5mmol)制备标题化合物，为灰白色固体(194mg，87％)，MS(ISP)m/z＝448.4[(M+H)+]，mp 219℃。
中间体6：N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺
根据中间体4的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲酰胺(中间体2)(0.37g，0.94mmol)制备标题化合物，为灰白色固体(339mg，91％)，MS(ISP)m/z＝398.3[(M+H)+]，mp 182℃。
实施例1：N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基-咪唑-4-基)-苯甲酰胺
将N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体6)(99.3mg，0.25mmol)、商购可得的5-溴-1-异丙基-1H-咪唑(61.4mg，325μmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.67ml)和2M碳酸钠溶液(541μl，1.08mmol)的混合物在超声浴中用氩气吹洗5分钟。然后，加入三苯基膦(13.1mg，50μmol)和乙酸钯(II)(5.61mg，25μmol)，并且将反应混合物在回流条件下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用MgSO4过滤，并且通过硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(20-100％)]纯化，得到标题化合物(20mg，21％)，为白色泡沫，MS(ISP)m/z＝380.3[(M+H)+]，mp85℃。
实施例2：N-叔丁基-3-(3-丙-2-基-咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺(中间体5)(112mg，0.25mmol)和商购可得的5-溴-1-异丙基-1H-咪唑(61.4mg，325μmol)制备标题化合物，为白色泡沫(40mg，37％)，MS(ISP)m/z＝430.2[(M+H)+]，mp 88℃。
实施例3：N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-丙-2-基-咪唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体4)(103mg，0.25mmol)和商购可得的5-溴-1-异丙基-1H-咪唑(61.4mg，325μmol)制备标题化合物，为灰白色泡沫(40mg，40％)，MS(ISP)m/z＝396.3[(M+H)+]，mp 97.5℃。
实施例4：N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基-咪唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲酰胺(中间体1)(103mg，0.25mmol)和商购可得的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(67.6mg，325μmol)制备标题化合物，为淡黄色泡沫(12mg，13％)，MS(ISP)m/z＝368.2[(M+H)+]，mp 79.5℃。
实施例5：N-叔丁基-3-(3-甲基-咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺(中间体3)(112mg，0.25mmol)和商购可得的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(67.6mg，325μmol)制备标题化合物，为淡黄色泡沫(12mg，12％)，MS(ISP)m/z＝402.2[(M+H)+]，mp 78.5℃。
实施例6：N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲基-咪唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲酰胺(中间体2)(99.3mg，0.25mmol)和商购可得的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(67.6mg，325μmol)制备标题化合物，为黄色泡沫(14mg，16％)，MS(ISP)m/z＝352.2[(M+H)+]，mp 62℃。
实施例7：N-叔丁基-3-(3-叔丁基-咪唑-4-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体4)(103mg，0.25mmol)和商购可得的5-溴-1-异丙基-1H-咪唑(66.0mg，325μmol)制备标题化合物，为淡黄色泡沫(17mg，17％)，MS(ISP)m/z＝410.3[(M+H)+]，mp 92℃。
实施例8：N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-乙基-咪唑-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲酰胺(中间体1)(103mg，0.25mmol)和商购可得的1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(72.2mg，325μmol)制备标题化合物，为灰白色泡沫(52mg，55％)，MS(ISP)m/z＝382.2[(M+H)+]，mp 89℃。
实施例9：N-叔丁基-3-(3-乙基-咪唑-4-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲酰胺(中间体2)(99.3mg，0.25mmol)和商购可得的1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(72.2mg，325μmol)制备标题化合物，为淡黄色泡沫(53mg，58％)，MS(ISP)m/z＝366.3[(M+H)+]，mp 79℃。
实施例10：N-叔丁基-3-(3-乙基-咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺(中间体3)(112mg，0.25mmol)和商购可得的1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(72.2mg，325μmol)制备标题化合物，为灰白色泡沫(50mg，48％)，MS(ISP)m/z＝416.3[(M+H)+]，mp 87℃。
实施例11：N-叔丁基-3-(3-叔丁基-咪唑-4-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体6)(99.3mg，0.25mmol)和商购可得的5-溴-1-(叔丁基)-1H-咪唑(66.0mg，325μmol)制备标题化合物，为白色泡沫(17mg，18％)，MS(ISP)m/z＝394.3[(M+H)+]，mp 96℃。
实施例12：N-叔丁基-3-(3-叔丁基-咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
根据实施例1的通用方法，由N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺(中间体5)(112mg，0.25mmol)和商购可得的5-溴-1-(叔丁基)-1H-咪唑(66.0mg，325μmol)制备标题化合物，为白色泡沫(17.6mg，16％)，MS(ISP)m/z＝444.3[(M+H)+]，mp 87℃。
Claims (10)
1.式(I)的化合物，
其中
R1’是甲基；
R1选自由以下各项组成的组：
i)甲基，
ii)乙基，
iii)三氟甲基，
iv)羟基甲基，
v)环丙基，和
vi)氰基；
或者R1’和R1连同它们所连接的碳原子一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)甲基，
iii)乙基，
iv)异丙基，
v)叔丁基，
vi)环丙基，
vii)环丙基甲基，和
viii)羟基甲基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)氯，
iii)氟，
iv)甲基，
v)异丙基，
vi)甲氧基，
vii)氰基，
viii)环丙基，和
ix)三氟甲基；
R4选自由以下各项组成的组：
i)氢，
ii)氯，
iii)氟，和
iv)甲基；
或药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
i)甲基，
ii)乙基，
iii)异丙基，和
iv)叔丁基。
4.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：
i)氯，
ii)氟，和
iii)三氟甲基。
5.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R4是H。
6.根据权利要求1的化合物，其中
R1’和R1都是甲基；
R2选自由以下各项组成的组：
i)甲基，
ii)乙基，
iii)异丙基，和
iv)叔丁基；
R3选自由以下各项组成的组：
i)氯，
ii)氟，和
iii)三氟甲基；
R4是H；
或药用盐。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-丙-2-基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-丙-2-基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-丙-2-基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-甲基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-甲基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-叔丁基咪唑-4-基)-5-(4-氯苯基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(3-乙基咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-乙基咪唑-4-基)-5-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-乙基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-叔丁基咪唑-4-基)-5-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
N-叔丁基-3-(3-叔丁基咪唑-4-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
或其药用盐。
8.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括
a)将式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
或者
b)将式(IV)的化合物在式(V)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
或者
c)将式(XVII)的化合物在式(VII)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如权利要求1中所定义；
或者
d)将式(XVIII)的化合物在式(XVI)的化合物存在下反应，其中R1、R1’、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项的化合物和治疗惰性载体。
10.根据权利要求1至7中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼科病症。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16193871 | 2016-10-14 | ||
| EP16193871.7 | 2016-10-14 | ||
| PCT/EP2017/075875 WO2018069362A1 (en) | 2016-10-14 | 2017-10-11 | Imidazole compounds as eaat3 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109563049A CN109563049A (zh) | 2019-04-02 |
| CN109563049B true CN109563049B (zh) | 2022-11-29 |
Family
ID=57136749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780045776.7A Active CN109563049B (zh) | 2016-10-14 | 2017-10-11 | 作为eaat3抑制剂的咪唑化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10556870B2 (zh) |
| EP (1) | EP3526201B1 (zh) |
| JP (1) | JP7068277B2 (zh) |
| CN (1) | CN109563049B (zh) |
| WO (1) | WO2018069362A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5882926A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-16 | Oregon Health Sciences University | Excitatory amino acid transporter gene and uses |
| WO2009077365A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazole-substituted arylamides |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006151954A (ja) | 2004-10-27 | 2006-06-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アスパラギン酸誘導体 |
| US7939556B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-05-10 | Neurosearch A/S | Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex |
| EP2038264B1 (en) | 2006-06-29 | 2016-10-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole-substituted arylamides |
| WO2009043780A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole-substituted aryl amide derivatives and uses thereof |
| CA2703909A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
| BRPI0821266B8 (pt) | 2007-12-17 | 2023-02-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica |
| PT2234976E (pt) | 2007-12-17 | 2013-07-11 | Hoffmann La Roche | Novas arilamidas substituídas por pirazol |
| TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
| EP2346825A2 (en) | 2008-09-18 | 2011-07-27 | Evotec AG | Modulators of p2x3 receptor activity |
| CA2741666C (en) | 2008-10-31 | 2017-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
| DK3003485T3 (da) | 2013-05-31 | 2019-08-19 | A2 Milk Co Ltd | Sammensætning omfattende beta-casein a2 til anvendelse til forebyggelse af tarmbetændelse |
| EA201690247A1 (ru) | 2013-07-18 | 2016-06-30 | Новартис Аг | Аминометилбиарильные производные-ингибиторы фактора d комплемента и их применения |
| CN107207449B (zh) | 2015-04-23 | 2020-11-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗精神障碍的四唑衍生物 |
| JP6877359B2 (ja) | 2015-06-04 | 2021-05-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | イミダゾール誘導体 |
| WO2017009274A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-phenyl-6-imidazolyl-pyridine-4-carboxamide derivatives and their use as eaat3 inhibitors |
| WO2017025523A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine and pyrimidine derivatives |
| JP6831376B2 (ja) | 2015-10-06 | 2021-02-17 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | トリアゾール誘導体 |
| ITUB20154829A1 (it) | 2015-10-27 | 2017-04-27 | Giuseppe Galtieri | Dispositivo ad impulsi dinamici da traffico veicolare e relativo kit. |
| CN108473462B (zh) | 2016-02-02 | 2021-06-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为eaat3抑制剂的吡唑-吡啶衍生物 |
| WO2017202896A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors |
-
2017
- 2017-10-11 WO PCT/EP2017/075875 patent/WO2018069362A1/en unknown
- 2017-10-11 JP JP2019514255A patent/JP7068277B2/ja active Active
- 2017-10-11 CN CN201780045776.7A patent/CN109563049B/zh active Active
- 2017-10-11 EP EP17780444.0A patent/EP3526201B1/en active Active
-
2019
- 2019-04-12 US US16/382,540 patent/US10556870B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5882926A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-16 | Oregon Health Sciences University | Excitatory amino acid transporter gene and uses |
| WO2009077365A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazole-substituted arylamides |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of novel derivatives of L-b-threo-benzylaspartate as inhibitors of the neuronal glutamate transporter EAAT3;Terri L. Mavencamp，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20080808;7740-7748 * |
| The excitatory amino acid transporters: pharmacological insights on substrate and inhibitor specificity of the EAAT subtypes;Richard J. Bridges，等;《Pharmacology & Therapeutics》;20050901;第107卷(第3期);271-285 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019532050A (ja) | 2019-11-07 |
| WO2018069362A1 (en) | 2018-04-19 |
| JP7068277B2 (ja) | 2022-05-16 |
| US20190233379A1 (en) | 2019-08-01 |
| EP3526201A1 (en) | 2019-08-21 |
| CN109563049A (zh) | 2019-04-02 |
| EP3526201B1 (en) | 2020-11-18 |
| US10556870B2 (en) | 2020-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107207449B (zh) | 用于治疗精神障碍的四唑衍生物 | |
| TW201213329A (en) | Pyrazine derivatives as ENaC blockers | |
| CN107922391B (zh) | 吡啶和嘧啶衍生物 | |
| CA2685716A1 (en) | Compounds for treating muscular dystrophy | |
| CN107531642B (zh) | 咪唑衍生物 | |
| AU2014342593A1 (en) | N-(1-hydroxy-3-(pyrrolidinyl)propan-2-yl)pyrrolidine-3-carboxamide derivatives as glucosylceramide synthase inhibitors | |
| US10155741B2 (en) | Pyridine or pyrimidine derivatives | |
| CN108137566B (zh) | 三唑衍生物 | |
| US10457663B2 (en) | Pyrazol-pyridine derivatives | |
| CN109071451B (zh) | 作为eaat3抑制剂的吡唑化合物 | |
| TWI338687B (zh) | ||
| TW201302707A (zh) | 電位閘控鈉通道阻斷劑 | |
| CN109563049B (zh) | 作为eaat3抑制剂的咪唑化合物 | |
| CN114456150A (zh) | Nr2b受体拮抗剂或其可药用的盐、制备方法及用途 | |
| EP1539687A1 (en) | Substituted glycine derivatives for use as medicaments | |
| TW202410897A (zh) | 聯芳醚脲化合物 | |
| JPH08208595A (ja) | スルホンアミド化合物、その製造法および剤 | |
| JP2018521090A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有するアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40004826 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |