TWI338687B - - Google Patents

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TWI338687B
TWI338687B TW092127338A TW92127338A TWI338687B TW I338687 B TWI338687 B TW I338687B TW 092127338 A TW092127338 A TW 092127338A TW 92127338 A TW92127338 A TW 92127338A TW I338687 B TWI338687 B TW I338687B
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Fujio Masakazu
Satoh Hiroyuki
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

1338687 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之異咱啉化合物及將其作爲有效成 分之醫藥。 【先前技術】 聚（ADP-核糖）合成酵素（p〇ly ( ADP-ribose) polymerase;以下簡稱爲「PARP」）係以煙酸醯胺核苷酸 (NAD )作爲基質，切斷煙酸醯胺與核糖之鍵結，移轉 ADP -核糖至蛋白質，加成聚合複數個ADP·核糖殘基之核 內酵素。該酵素作爲細胞凋亡關連酵素而受到注目，因辨 識虛血時受到疾病部位所產生之一氧化氮或活性氧等自由 基傷害之DNA切口而活化，而作爲輔佐DNA修復之主要 角色。 近年來，PARP的活化引起細胞內NAD之減少，欲補 救該NAD之減少必須消費大量ATP，結果使細胞內能源 枯竭而導致細胞死亡。使用P A RP脫膜老鼠的實驗中，培 養神經細胞對於一氧化氮或 NMDA ( N-methyl-D-aspartate )等興奮性胺基酸所引起的障礙顯示抵抗性，又 顯示可抑制80%以上的腦虛血所引起的腦梗塞巢之驚人 保護效果（Eliasson MJL. et. al.. Nature Med·，3，1 089-95 (1997) ) 〇 然而，現今並無有關PA RP阻礙劑提供作爲腦梗塞治 ^藥之臨床試驗之報告。又，作爲至今所報告之PARP阻 (2) 1338687
礙劑’例如可舉出5·取代-3,4-二氫-2H-異喹啉衍生物 (特開平2-124874號公報）、1,11b -二氫苯並吡喃並〔4. 3. 2-de〕異喹啉-3-酮衍生物（W099/11645公報）、3,4-二氫-5 -〔 4 - ( 1 -哌嗪基）-丁氧基〕-1 ( 2 Η )-異喹啉酮 (W09 9/0 8680及W099/11649號各公報）、嘧啶衍生物 (W0 00/42025公報）、苯甲咪唑衍生物（WOO 0/648 78及 WO00/68206各號公報）、酞嗪衍生物（WOOO/6773 4及 WOOO/4 4726各號公報）、哇唑啉酮衍生物（WO02/48117 及WO02/44 1 5 7各號公報）等，但彼等之PARP阻礙活性 並非強力者。
又，特公昭46- 1 2454號公報中揭示具有止痛作用及 血糖下降作用之異喹啉衍生物，美國專利第丨〗74272及同 1 0623 5 7各號公報中揭示具有降壓作用之喹唑啉衍生物、 英國專利第1174272、同1062357及德國專利第2121031 各號公報中揭示具有血壓降低作用之哇唑啉衍生物、美國 專利第4808595號公報中揭示具有眼壓降低作用之次丙基 衍生物 '特開昭64-42472號公報中揭示具有腦功能障礙 改善作用之喹唑啉衍生物，但這些任一皆未著重於PARP 阻礙作用。 [專利文獻1]特開平2-124874號公報 [專利文獻2]W〇99/11645公報 [專利文獻3]W〇99/08680公報 [專利文獻4]W〇99/11649公報 [專利文獻5]W〇〇〇/42025公報 -6 - (3) (3)1338687 [專利文獻6]W〇00/648 78公報 [專利文獻7]WO00/68206公報 [專利文獻8]W〇00/67734公報 [專利文獻9]W〇00/44726公報 [專利文獻】0]WO02/48 1 1 7公報 [專利文獻ll]WO02/44 1 57公報 [專利文獻1 2 ]特公昭4 6 - 1 2 4 5 4號公報 [專利文獻13]美國專利第1174272公報 [專利文獻14]美國專利第1 0623 5 7公報 % [專利文獻I5]英國專利第1 1 74272公報 [專利文獻16]英國專利第1 062357公報 [專利文獻1*7]德國專利第2121031公報 [專利文獻1 8]美國專利第4 8 0 8 5 95號公報 [專利文獻19]特開昭64-42472號公報 [非專利文獻]Eliasson MJL. et. al·, Nature Med.，3 1 089-95 ( 1 997 )
【發明內容】 發明的說明 本發明的課題爲提供一種具有p A R P阻礙作用，可作 用腦梗塞治療藥 '特別爲腦梗塞急性期治療藥有用之化合 物及中間體有用之化合物。 本發明者經詳細檢討結果，發現下述一般式（I )所 示的異暗琳化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之 (7) 1338687 (4 ) 一種異鸣啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 爲選自 (1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 - 甲基- 2H -異Π奎琳-1-嗣 (2) 3-〔 1-(2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲基-2H-異暗琳-1 -嗣
(3 ) 3 -〔 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丙基〕-2 Η -異D奎 啉-1 -酮 (4 ) 3 -〔 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丙基〕-5 -甲基-2 η -異喹啉-1 -酮 (5) 3-〔2- (3 -經基卩比略D疋-1-基）乙基〕-5 -甲基_ 2 Η -異Π奎琳-1 -酮 (6) 3-〔2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-2只-異口奎 啉-1 -酮
(7 ) 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基哌啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基· 2日-異卩奎啉-1-酮（8)3-〔2-(2-羥基甲基哌啶-1-基）乙 基〕-2Η-異哇咐-1-嗣 (9 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-2Η-異D奎啉- 1 -酮 (10 ) 3-〔 1- ( 3-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2 Η-異D奎 啉-1 -酮 (1 1 ) 3-〔 1- ( 4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2 Η-異D奎 啉-1 -酮 -11 - (9) 1338687 (2 4 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基丙基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異D奎 啉-1 -酮 (25) 3-〔2- (3 -羥基哌啶-1-基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (26) ( R ) - 3 ·〔 3 - ( 2 ·羥基甲基哌啶-1 -基）丙 基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎咐-1 -嗣
(27 ) 3-〔 2- ( 3-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2Η-異喹 啉-1 -酮 (28 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (2 9 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-2 Η -異D奎 啉-1 -酮 (30) 5 -甲基-3-〔 1-(2 -經基丙基）峨H定-4-基〕_ 2 Η -異喹啉-1 -酮
(31 ) 5-甲基-3-〔 1- ( 4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2Η-異喹啉-1-酮 (3 2 ) 3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (3 3 ) 3 -〔 1 ·( 3 -羥基丙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2Η-異喹啉-1 -酮 (34 ) ( S ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕- 5 -甲基-2 Η -異D奎咐-1 -嗣 (35) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-1 -基）乙基〕-5 - 甲基-2Η-異喹啉-1-酮 -13- (10) 1338687 (36) (R) -3-〔2- (2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙 基〕-5-甲基- 2H-異哮啉-1-酮 (37 ) ( — ) -3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕· 5 -甲基-2 Η -異D奎啉-酮 (38) ( + ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕· 5·甲基·2Η·異卩奎啉-1-嗣。
(5 )〜種異鸣啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 中一·般式（I )中’ R1表示氫原子或甲基， Υ爲不存在， R表不一般式（II )， (一般式（Π)中，X表示CH，
W表不氣原子， s表示〗至2的整數， t表示2的整數， R3表示甲基時’ R2及R2 '表示各相同或相異的羥基 或羥基甲基’ R3表示羥基乙基時，R2及R2’表示各相同或相異的 氣原子、羥基或羥基甲基）。 (6)—種異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥 上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物’ 其爲選自 (2) 3-〔 1-(2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲基-2H- -14- (15) 1338687 (一般式（II)中，一般式（I)存在Y時，X表示 氮原子，一般式（I)中Υ不存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示C Η時，W表示氮原子， s表示1或2的整數， t表示1至3的整數，
R3表示氫原子時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥 基或羥基甲基， R3表示羥基乙基，R2及 R2'各表示氫原子、羥基或 羥基甲基）。 (1 〇 ) —種異曈啉化合物、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物，其 爲選自 (1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 - 甲基- 2H -異D奎琳-1-鹏
(2) 3-〔卜（2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲基- 2H-異鸣啉-1 -酮 (5 ) 3 -〔 2 · ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 ·甲基-2 Η -異D奎啉· 1 -酮 (28) 3-〔 1-(2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 Η -異D奎啉-1 -酮 (34) (S) -3-〔 2-(3 -羥基吡咯啶-1-基）乙基〕- 5 -甲基- 2H -異喹啉-1-酮 (36 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙 -19- (16) 1338687 基〕-5 -甲基- 2H -異d奎啉-i-酮 (37) ( — ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯唆 5-甲基-2H-異D奎啉·] (38) ( + ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯唆 5 -甲基- 2H -異D奎咐-1·嗣。 趣〕 (1 1 ) 一種異鸣啉化合物、其光學活性物、^ 上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 中一般式（I )中， R1表示甲基，
Y爲不存在， R表示一·般式（II )， (式中，X表示CH， w表示氮原子， s表示1或2， t表示2的整數，
R2及R2’表示各相同或相異的氫原子、羥基或翔基产 基， R3表示羥基乙基）。 (12 )—種（2 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4_基〕_ 5 -甲基- 2H -異卩奎啉-1-酮、其光學活性物 '其醫藥上被許可 之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (13 ) —種（28 ) 3-〔 1- ( 2·羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 H-異喹啉-丨—嗣、其光學活性物、其醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 -20- (18) (18)1338687 醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 物。 (18 ) —種（5 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙 基〕-5-甲基-2 Η -異鸣啉-1-酮、其光學活性物 '其醫藥上 被許可之鹽' 彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (19 ) 一種（34 ) ( S ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶小 基）乙基〕-5-甲基-2Η·異鸣啉-丨_酮、其光學活性物、其 醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合 物。 (20) —種（36) (R) -3_〔 2-(2-羥基甲基吡咯啶· 1-基）乙基〕-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮、其光學活性物、 其醫藥上被許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒 合物。 (21 )—種因聚（ADP-核糖）合成酵素之功能亢進 所引起的疾病之預防及/或治療藥，其特徵爲含有前述之 異哮啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽、彼 等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (22)前述之預防及/或治療藥，其爲使用於腦梗 塞。 (23 )前述之預防及/或治療藥，其爲使用於腦梗塞 急性期。 (24 )前述之預防及/或治療藥，其爲改善腦梗塞所 引起的神經症候群。 (25 )—種腦梗塞之預防及/或治療藥，其特徵爲含 -22- (19) (19)1338687 有前述之異鸣啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被許可 之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物。 (26 )前述之預防及/或治療藥，其爲使用於腦梗塞 急性期。 (27 )前述之預防及/或治療藥，其爲改善腦梗塞所 引起的神經症候群。 (28 ) —種聚（ADP-核糖）合成酵素阻礙劑，其特 徵爲含有則述之異喹啉化合物、其光學活性物、甘醫藥上 被許可之鹽、彼等水附加物 '水合物及彼等溶媒合物。 (29) —種選自下述之化合物， (R) -3-(3-羥基吡咯啶-丨-基）-N_甲基_N_甲氧基丙 醯胺 (1〇->1小’-二乙基-2-〔4_(3-羥基吡略啶卜基）2_ 氧基丁基〕-3-甲基苯甲醯胺 (R) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶q·基）乙基〕·5·甲基 異香豆素 (^一-^-羥基甲基吡咯啶-丨—基^^…甲基-…甲氧 基丙醯胺 (R) _Ν，Ν-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥基甲基吡咯啶小 基）-2-氧基丁基〕-3·甲基苯甲醯胺 (R) -3·〔 2-(2-羥基甲基吡咯啶-I·基）乙基〕-5· 甲基異香豆素 (R) -3-〔 2-(2-經基甲基吡咯啶-丨·基）乙基〕·5_ 甲基異香豆素鹽酸鹽。 -23- (27) (27)1338687 —般式（I)的化合物爲如下述式（III)之互變異構 物型態。本發明中亦包含兩互變異構物。
-匕述一般式（I )中各基之具體例子如下所示。 R1的取代基具體例子如下所示，可於環上任意碳原 子上被取代。 齒素原子：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中 以氟原子、氯原子、溴原子爲佳。 院基：碳數1〜4的直鏈或支鏈之烷基，例如可舉出 甲®、乙基、丙基、異丙基'丁基 '異丁基、第3級丁基 等’其中以甲基爲佳。 院氧基：院基（與上述同義）與氧原子所構成之院氧 基’例如甲氧签、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 第3級丁氧基等，其中甲氧基爲佳。 鹵素烷基：1或2以上的鹵素原子（與上述同義）所 取代之烷基（與上述同義），例如氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、2，2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等，其中以三氟 甲基爲佳。 二烷胺基：烷基部爲相同或相異，具有各獨立之院基 的二烷胺基，烷基部可形成環。例如可舉出二甲胺基、二 乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、吡咯啶-1-基、哌啶-丨_基等， -31 - (28) (28)1338687 其中以二甲胺基爲佳。 醯基：烷基（與上述同義）與羰基所構成之總碳數爲 1〜4的醯基，例如可舉出甲醯基、乙醯基、丙醯基、2 -甲基丙醯基、丁醯基等。 烷氧基羰基：烷氧基（與上述同義）與羰基所構成之 酯，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第3級丁氧基羰基等。 N-烷基胺基甲醯基：碳數I〜4的單烷胺基與羰基所 構成之N-烷基胺基甲醯基、例如甲基胺基甲醯基、N-乙基胺基甲醯基、N-丙基胺基甲醯基、N-丁蕋胺基甲醯基 等。 N，N-二烷基胺基甲醯基：二烷胺基（與上述同義）與 羰基所構成之Ν,Ν-二烷基胺基甲醯基，例如可舉出N，N-二甲基胺基甲醯基、N，N -二乙基胺基甲醯基、Ν,Ν -二丙基 胺基甲醯基、Ν，Ν-二丁基胺基甲醯基等。 醯胺基：醯基（與上述同義）與胺基所構成之醯胺 基，例如可舉出甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基' 丁醯胺 基等。 二醯胺基：2個醯基（與上述同義）與胺基所構成之 二醯胺基，醯基部爲各自獨立，可相同或相異，例如可舉 出Ν，Ν·二乙醯胺基、Ν，Ν-二丙醯胺基、Ν,Ν_二丁醯胺基 等。 烷硫基：烷基（與上述同義）與硫原子所構成之烷硫 基’例如可舉出甲硫基 '乙硫基、丙硫基、丁硫基等，其 -32- (29) (29)1338687 中以甲硫基爲佳。 烷氧基羰胺基：烷氧基羰基（與上述同義）與胺基所 構成之烷氧基羰胺基，例如可舉出甲氧基羰胺基、乙氧基 羰胺基、丙氧签羰胺基、丁氧菡羰胺狸等。 N-烷胺磺醯基：單烷胺基（與上述同義）與硪所構成 之N -烷胺磺醯基，例如可舉出N _甲胺磺醯签、N ·乙胺磺 醯基、N-丙胺磺醯基、N·丁胺磺醯基等。 N，N -二烷胺磺醯基：二烷胺基（與上述同義）與碾所 構成之N，N-二烷胺磺醯基，例如可舉出N，N-二甲胺磺醯 基、N，N-二乙胺磺醯基、Ν,Ν-二丁胺磺醯基等。 烷氧基烷基氧基：烷氧基（與上述同義），烷基（與 上述同義）及氧所構成之烷氧基烷基氧基，各烷氧基及烷 基與上述同義，例如可舉出甲氧基甲基氧基、乙氧基甲基 氧基等，其中以甲氧基甲基氧蕋爲佳。 作爲R1的取代基於異喹啉環上的第5位或第7位被 取代爲佳，特別爲第5位爲佳。 Υ爲不存在或任意碳原子上可具有羥基之碳數1至8 的伸烷基鏈。例如可舉出 (1 ) -CH ( OH ) CH2-(2 ) - CH2 CH ( OH ) CH2- (3) - CH2 CH2CH ( OH ) CH2- (4) - CH2 CH2 CH2CH ( OH) CH2- (5) - CH2 CH2 CH2 CH2CH ( OH) CH2- (6) - CH2 CH2CH2 CH2 CH2CH ( OH) CH2- (30) (30)1338687 ")-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch(oh)ch2-(8) - ch2 ch2 ch2 ch2ch2 ch2 ch2ch ( OH) ch2-(9 ) - ch2 ch2 ch2 ch2 ch2ch2 ch2 ch2ch ( OH) CHy等^其中以（2 )爲佳。又，作爲直鏈伸烷基鏈，以 伸乙基、伸丙基爲佳。 R2及R2 ‘的取代基具體例子如下所示，於環的任意碳 原子上被取代。 烷基：與R1的烷基同義。 羥基烷基：烷基（與R1的烷基同義）與羥基所構成 之羥基烷基，其中以羥基甲基爲佳。 烷氧基羰基：烷氧基（與R1的烷基同義）與羰基所 構成之烷氧基羰基，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰 基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丙氧基 羰基等，其中以乙氧基羰基爲佳。 一院基胺基院基：一院胺基（與R1的二院胺基同 義）與院基（與R1的二院胺鉴同義）所構成之二院基胺 基烷基，其中以二甲胺基甲基爲佳。 二院胺基甲酿基：二垸胺基（與R1的二院胺基同 義）與羰基所構成之二烷胺基甲醯基，其中以二甲胺基甲 醯基爲佳。 R3的取代基具體例子如下所示。 烷基：與R1的烷基同義，但以甲基、乙基、異丙基 爲佳，以甲基爲特佳。 羥基烷基：與R2的羥基烷基同義，但可舉出經基甲 -34- (31) (31)1338687 基、羥基乙基、羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、4-羥基丁 基等，其中以羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁 基、2-羥基丙基、2,2-二甲基-3-羥基丙基爲佳，以羥基甲 基及羥基乙基爲特佳。 單烷胺基：與R 1的單烷胺基同義，但其中以甲胺基 爲佳。 二烷胺基：與R 1的二烷胺基同義，但其中以二甲胺 基爲佳。 烷氧基羰基：與R1的烷氧基羰基同義，但其中以乙 氧基羰基爲佳。 烷基磺醯基：烷基（與R1的烷基同義）與磺醯基所 構成之烷基磺醯基，可舉出甲磺醯基、乙磺醯基等。 醯基：與R1的醯基同義。 可具有取代基之醯胺基：與R1的醯胺基同義，但可 舉出由選自甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、2 -甲基丙醯 基、丁醯胺基之碳數1〜4的醯基與胺基所構成之基。 又，作爲取代基較佳可舉出鹵素原子（特別爲氟原子）， 例如可舉出三氟乙醯胺。 可具有取代基的苯醯胺：作爲取代基可舉出與R 1的 取代基相同者。 芳烷基：芳基與烷基（與R1的醯胺基相同）所構成 之芳烷基，例如可舉出苯甲基、苯乙基等，其中以苯甲基 爲佳。 院基擴酿胺：院基擴酸基（與上述同義）與胺基所構 -35- (32) 1338687 成之烷基磺醯胺，例如可舉出甲磺醯胺、乙磺醯胺等，其 中以甲磺醯胺爲佳。 作爲一般式（I )的化合物及其醫藥上可被許可的 鹽，可舉出無基酸或有機酸之酸附加鹽。 一般式（I)的化合物及其醫藥上被許可之鹽，有時 以水附加物、水合物及溶媒合物等形式存在，故道些水附 加物、水合物及溶媒合物亦包含於本發明中。又，一般式 (I )的化合物具有不對稱原子時至少存在2種類的光學 異構物。這些光學異構物及其混合物（含消旋體）亦包含 於本發明中。 包含於一般式（I )的本發明化合物可由下述方法合 成。於後述反應式群中，各記號的定義若無特別限定則與 上述同義。 合成例1
由公知方法所得之一般式（11 )之化合物與使用公知 方法所得之一般式（12)之化合物，於存在正丁基鋰、二 異丙醯胺鋰、二乙醯胺鋰、雙三甲基甲矽烷醯胺等有機合 成化學上一般所使用的適當的鹼基下，於不會阻礙反應進 -36- (33) 1338687 行之適當溶劑（二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1，4-二啤 烷中，或這些任意之混合溶劑等）中，以-78 °C至溶劑迴 流溫度，較佳爲-7 8 °C〜室溫下0 · 1 ( 6分鐘）〜4 8小時， 較佳爲1小時〜24小時反應得到一邊式（1 3 )化合物。 合成法2
由公知方法所得之一般式（1 1 ’）之化合物（式中， J2表示胺基、單胺基胺基（與R3的單烷基同義）或二烷 基胺基（與R3的二烷基胺基同義））與一般式（1 2 )之 化合物依據合成法1所記載的方法進行合成，得到一般式 (1 3 )的化合物。 合成法3 -37- 1338687
(16)
(13)
Y 一R 一般式（1 1 ’）的化合物與一般式（！ 4 )的化 (式中’ J3表示N-烷基-N-烷氧基胺基或二烷基胺 R3的二烷基胺同義）’以N -甲基甲氧基胺爲佳） 丁基鋰、第二級丁基鋰、第三級丁越鋰 '二異丙醯胺 二乙醯胺鋰、雙三甲基甲矽烷醯胺等有機合成化學上 所使用的適當的鹼基下’於不會阻礙反應進行之適當 中，以-7 8 °C至溶劑迴流溫度下進行〇. 1 ( 6分鐘）〜 時反應得到一般式（1 5 )的化合物。一般式（1 5 )的 物於乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、鹽酸、硫酸、或這些 的混合溶劑中，於室溫〜溶劑的迴流溫度進行0.1 ( 鐘）〜4 8小時反應得到一般式（1 6 )的化合物。一 (1 6 )化合物於不阻礙反應的適當溶劑（甲醇、乙醇 丙醇、異丙醇、正丁醇、二甲氧基乙烷、2 -甲氧基乙 乙酸、氨水溶液、或這些任意的混合溶劑等）中，與 (例如乙酸銨、碳酸銨、氯化銨、氨水溶液等有機合 學上一般所使用的氨鹽）於室溫〜溶劑的迴流溫度下 〇· 1 ( 6分鐘）〜48小時反應可得到一般式（1 3 ) -38- 合物 (與 於正 :鋰、 .一般 溶劑 48小 化合 任意 6分 般式 、正 醇、 氨源 成化 進行 化合 (35) 1338687 物。 如此所得之本發明化合物可一常法分離製造。 含於一般式（I )的本發明化合物亦可使用如下所示 中間體進行合成。 例如（R ) - 3 - ( 2 -羥基甲基吡略啶-1 -基）丙腈、
(R ) - 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丙腈、（S ) - 3 - ( 3 -羥基 吡咯啶-1 -基）丙腈、（R )· 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）-N -甲基-N -甲氧基丙醯胺、（R) -Ν,Ν -二乙基-2-〔 4- ( 3 -羥 基吡咯啶-1-基）-2 -氧基丁基〕-3 -甲基苯醯胺、（R) -3-〔2- (3-羥基吡咯啶-b基）乙基〕-5 -甲基異香豆素、 (11)-3-(2-羥基甲基吡咯啶-：1-基）-1甲基-^甲氧基丙 醯胺、（R) -Ν,Ν-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）-2-乙基丁基〕-3-甲基苯醯胺、（R) -3-〔 2-(2-羥 基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆素、及（1〇-3-〔2- (2 -羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆 素鹽酸鹽爲新穎化合物，本發明的一般式（I)中，可使 用於合成（1) (1^)-3-〔2-(3-經基啦略11疋-1-基）乙 基〕-5 -甲基- 2H-異喹啉-1-酮、（34) (3)-3-〔2-(3-羥 基卩ϋ略卩疋-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2H -異D奎琳-1-嗣及（36) (R) -3-〔 2-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2H-異D奎啉-1-酮時之中間體。 又，將（R ) -3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙腈、 (R ) -3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）丙腈、（S ) -3- ( 3-羥基 吡咯啶-1-基）丙腈與Ν,Ν-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺或 -39- (36) (36)1338687 Ν’N-—甲基_2,3 -一甲基苯醯胺依據合成法】進行反應可合 成（1 ) ( R ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-]-基）乙基〕-5_甲 基-2 Η -異鸣啉-]_酮、（3 4 ) ( S ) · 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯 啶-丨·接）乙基〕-5-甲基-2Η-異D奎啉·：!_酮及（36 ) (R)· 3-〔2-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5_甲基_2^{_異 D奎咐-1 _酮。 如上述方法所得之一般式（I )的化合物、光學活性 物 '或其醫藥上被許可之鹽' 彼等水附加物、水合物及彼 等溶媒合物具有強力的PARP阻礙作用，可作爲腦梗塞預 防及/或治療藥、特別對於腦梗塞急性期預防及/或治療藥 使用。且可作爲改善腦梗塞急性期所引起的神經症候群之 預防及/或治療藥使用。又，腦梗塞，特別爲腦梗塞急性 期所引起的神經症候群爲可使用由美國國立衛生硏究所 (NIΗ ； National Institute of Health )所定義出 NIH Stroke Scale (Brott T, et al.; Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke 第20卷，第864〜870頁，1 989年）進行分級化而可評 估。 本發明的異喹啉化合物、其光學活性物、其醫藥上被 許可之鹽、彼等水附加物、水合物及彼等溶媒合物作爲醫 藥使用時，本發明化合物與製劑上被許可之載體（賦形 劑、結合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋 劑、溶解輔助劑等）混合所得之醫藥組成物或製劑（錠 劑、圓錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、乳化劑、 -40- (37) (37)1338687 柑香酒劑、懸浮劑、溶液劑、注射劑、點滴劑或塞劑等） 的型態可進行經口或非經口方式投予。醫藥組成物可由一 般方法進行製劑化。本案說明書中所謂非經口爲含有皮下 注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射或點滴法 等。注射用調劑可由於該領域所知之方法調製出。直腸投 予用之塞劑’可混合該藥物與適當之補形劑等而製造出。 作爲經口投予用的固體投予劑型，可舉出粉劑、顆粒劑、 錠劑、圓錠劑、膠囊劑等上述者。經口投予的液劑可舉出 作爲醫藥可被許可之乳化劑、糖漿劑 '柑香酒劑 '懸浮 劑、溶液劑等。 投予量則配合年齡 '體重、一般健康狀態、性別、飮 食、投予時間、投予方法、排泄速度、藥物組合' 患者當 時所治療之病狀程度，或考慮到其他要因而決定。本發明 化合物、其光學活性物、或其醫藥上被許可之鹽可低毒性 下安全使用’其1天的投予量會因患者的狀態或體重、化 合物種類、投予途徑等而不同，但例如非經口爲皮下、靜 脈內、肌肉內或直腸內投予約〇.01〜5〇mg/人/日，較佳爲 0.01〜20mg/人/日’又經口爲約投予〇 〇1〜15〇111§/人/ 日，較佳爲0.01〜100mg/人/日。 實施例 以下藉由實施例對本發明作更詳細的說明，但本發明 以不超過其實質以外，未受到以下實施例的限定。其中所 不J値的單位爲Hz。 -41 - (38) 1338687 原料合成例
OH
將5 Og的（R) -2-羥基甲基吡咯啶（東京化成公司） 溶解於5 00mL的二氯甲烷，室溫下邊攪拌邊滴入36mL的 乙腈。直接於室溫下攪拌·一晚。反應終了後濃縮溶劑得到 76g的（R) -3- ( 2-羥·吡咯啶-1-基）丙腈。 1 H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1 · 6 1 - 1 .9 4 ( 5 Η，m ) ，2.33 ( 1H， q，J = 8Hz ) ，2.53 ( 2H，dd，J = 6Hz，8 Hz ) ，2.61-2.71 (2H，m ) ，3 ·0 1-3 · 1 0 ( 1 H，m ) ' 3.16-3.24 ( 1H - m ) ，3.3 7-3.4 6 ( 1 H，m) ，3.64 ( 1H，dd，J = 3Hz， 1 1 Hz )
原料合成例2
將50g的（R) - ）-3-吡咯啶醇鹽酸鹽（東京化 成公司）及55.8g的碳酸鉀溶解於500mL的乙腈及100mL 的水之混合溶劑中，室溫下滴入3 2 9mL的乙腈。直接於 -42- (39) (39)1338687 室溫下攪拌一晚。反應終了後濃縮溶劑所得之殘渣溶解於 水中，加入飽和碳酸鉀。以氯仿翠取3次後以碳酸鉀乾 燥，濃縮溶劑。所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇 =1 〇 : 1 )純化得到5 3 g的（R ) -3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 - 基）丙腈。 'H-NMR ( CDC13 ) δ： 1.68-1.81 ( 1H' m) ，2,04-2.10 (1H，m) > 2.13-2.27 ( 1 H - m ) ，2 · 3 4 - 2.4 3 ( 1 H， m ) > 2.5 1-2.63 ( 3H - m ) ，2.72 - 2.84 ( 3 H，m ) - 2.9 1- 2.99 ( 1H，m) ，4.30-4.40 ( 1H，m) 原料合成例3 將2.3g的（S) - ( + ) -3-吡咯啶醇（亞米茄公司） 及1 〇.2g的乙腈進行與原料合成例1相同的反應，得到 53g的（S ) -3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）丙腈。 'H-NMR ( CDC13 ) δ： 1.68-1.81 ( 1H- m) > 2.04-2.10 (1H，m) ，2.1 3-2.27 ( 1 H，m ) ，2 · 3 4 - 2 · 4 3 ( 1 H， m ) ，2.51-2.63 ( 3H，m ) ，2.72 - 2.84 ( 3 H，m ) » 2.9 1- 2.99 ( 1H，m) ，4.30-4.40 ( 1H，m) 原料合成例4 -43- (40) 1338687 h3cq
h3cN1A 加入198g的N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽、620.9g的碳 酸氫鈉、1 . 5 L的二氯甲烷及1 . 1 L的水，冰浴下滴入 1 5 OmL的氯化丙烯酸。冰浴下攪拌4小時，取出二氯甲烷 層。有機層以硫酸鎂乾燥後，濃縮溶劑得到2 2 3.7 9 g的N -甲基-N -甲氧基丙烯醯胺。僅生成至此而使用於以下步 驟。 · 丨 H-NMR ( CDC13 ) δ : 3.27 ( 3Η，s) ，3.7 1 ( 3Η，s)， 5.76 ( 1 Η > dd，J = 2Hz， 1 1 Hz ) ，6.4 3 ( 1H，dd， J = 2Hz，1 7Hz ) > 6.74( 1H，dd - J = 1 1 Hz > 1 7Hz ) 原料合成例5 H3co'
將51.8g的（R) - ( — ) -3-吡咯啶醇鹽酸鹽及69.6g 的碳酸鉀溶解於125mL的水及500mL的乙腈於室溫下攪 拌1小時，滴下於原料合成例4所得之42g的N-甲基-N-甲氧基丙烯醯胺之60mL的乙腈溶液，室溫下反應一晚。 反應終了後減壓濃縮乙腈，殘餘的水層中添加碳酸鉀，作 爲過飽和。水層以氯仿萃取，以硫酸鎂進行脫水，經濃縮 -44- (41) 1338687 得到 76.7g的（R ) -3- ( 3-羥蕋吡咯啶-1 -基）-N-甲基- N-甲氧基丙醯胺。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.65 - 1.7 5 ( 1 Η - m) > 2.10-2.25 (1 Η > m ) ，2.36 ( 1H，dd，J = 8.79Hz，1 5,2Hz ) ，2.60- 2.70 ( 4H，m) ，2 · 7 5 - 2 · 8 0 ( 2 H，m ) ，2 · 8 0 - 2.9 0 ( 3 H， m ) ，3.18 ( 3H，s) ，3.48 ( 1 H，brs ) ，3.70 ( 3H， s) ' 4.3 3 -4.3 5 ( 1 H - m )
原料合成例6
氮氣留下加入63.8mL的二異丙胺與90mL的四氫呋
喃，於-78 t：下滴入正丁基鋰的己烷溶液（1 .56mol/L， 280mL ) ，0°C下攪拌3 0分鐘。使反應成-7 8 °C後，滴入 42.58的沐1^-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺之12〇11^的四氫 呋喃溶液，-781下攪拌1小時。繼續滴入38.6g的原料 合成例5所得之（R ) - 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）-N -甲基- N-甲氧基丙醯胺之]20mL的四氫呋喃溶液後，徐徐回復 至室溫後反應一晚。反應終了後，加入水200mL減壓濃 縮四氫呋喃，反應液以氯仿萃取。氯仿層以無水硫酸鎂脫 水、濃縮得到79.4g的（R ) -Ν,Ν-二乙基-2-〔 4- ( 3-羥基 吡咯啶-1-基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯醯胺。 -45 - (42) 1338687 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1 .04 ( 3H，t，J = 7.2Hz ) > 1.2 1 (3H，t，J = 7.2Hz ) ，1.65- 1 .80 ( 1 H，m ) ，2.10-2.30 (2H ' m ) ，2.21 ( 3H，s) > 2.40-2.50 ( 1 H > m )， 2.60-2.80 ( 5H，m ) > 2.80-2.95 ( 1 H > m ) ’3.00-3.20 (2H，m ) ，3.3 0- 3.40 ( 1 H，m ) ，3 · 4 0 - 3 .7 0 ( 1 H， m ) ，3.70-4.00 ( 2H，m ) ，4.2 9 - 4.3 2 ( 1 H，m ) · 7.0 1-7.07 ( 1 H，m ) ，7.1 6-7.20 ( 2H，m )
原料合成例7
原料合成例6所得之124g的（R ) ·Ν,Ν-二乙基- 2-〔4- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯醯胺 溶解於600m L的25% ( v/v )之硫酸水溶液，經12小時 加熱迴流。反應終了後，以氯仿洗淨反應液後，水層以碳 酸鉀成鹼性。加入氯仿後不溶物以氟鎂石進行過濾去除 後’水層以氯仿萃取。以無水硫酸鎂萃取、濃酸所析出之 結晶以二乙酸-乙酸乙醋洗淨，吸收過濾後得到55.6g的 (R) -3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5_甲基亦香 豆素。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.65- 1.80 ( 1 Η > m) ,2.10-2.25 -46 - (43) 1338687 (1H，m) ，2.3 0-2.40 ( 1 H，m ) ，2.46 ( 3H，s)， 2.56-2.6 1 ( 1 H ' m ) - 2.74-2.7 8 ( 1 H - m ) ，2.85-2.96 (3 H > m ) ，4.3 2-4.3 6 ( 1 Η，m )， 6.43 ( 1 H，s ) -7.34 (3H，t， J = 7.5 Hz ) ，7.5 ] ( ] H ’ ，d，J = 7.5 H z ) ，8 · ] 2 (1H，d，J i = 7.5 Hz ) 原料合成例 8
h3co N-irH3d 〇
OH
加入30g的D-脯胺醇及3 00mL的四氫呋喃，於室溫 下邊攪拌邊加入28.7g的N-甲基-N-甲氧甚丙烯醯胺。反 應終了後，濃縮反應液定量地得到油狀物之（R ) -3 - ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）-N-甲基-N-甲氧基丙醯胺。 j-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.62-1.89 ( 4H > m) ，2.22-2.30 (1H，m) ，2.4 8-2.8 0 ( 4H，m ) ，3 · 1 6 - 3 · 4 8 ( 6 H， m ) - 3 . 1 8 ( 3 H - s ) ，3.65-3.71 (lH，m) ，3.70(3H， s ) 原料合成例9
CONEt,
OH
CH3 O -47- (44) 1338687
加入的二異丙胺及及5〇〇mL的四氫呋喃，於 氮氣流下’ -7 8 °C下邊攪拌邊加入正丁基鋰的己烷溶液 (4 5 7 m L ’ 1 · 5 6 m ο 1 / L )。滴入終了後於0 °C下攪拌3 0分 鐘’在冷卻至-78°C。反應液中滴入67.0g的Ν，Ν·二乙基-2,3 -二甲基苯醯胺之四氫呋喃（i50mL)溶液。滴入終了 後，再於-7 81下攪拌1小時，滴入64g的由原料合成例 8所得之（R) -3-(2 -羥基甲基吡咯啶-1-基）-N -甲基-N-甲氧基丙醯胺之四氫呋喃（1 5 Om L )溶液。滴入終了後， 再於· 7 8 t下攪拌1小時，徐徐加溫至室溫。反應終了 後，反應液中加入冰及水分出有機層。濃縮有機層，與先 前的水層混合以氯仿萃取2次。濃縮有機層得到油狀物的 (1〇-氺心二乙基-2-〔4-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基）-2-氧基丁基〕-3 -甲基苯醯胺。無須再進行純化而直接使用 於以下反應。
'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.04 ( 3Η ’ t ’ J = 7Hz ) ，1.2 1 (3H，t，J = 7Hz ) ，1.62- 1.94 ( 4H，m) ，2.12-2.22 (1H，m) ，2.21 ( 3H，s) ，2 · 3 6 - 2 · 4 4 ( 1 H，m )， 2.52 -2.63 ( 2H，m ) ，2.68 - 2·82 ( 1 H，m ) ，2.97-3.24 (5H，m ) ，3.3 2-3.40 ( 2H，m ) - 3.62-3.90 ( 4H - m ) ，7.03-7.08 (lH，m) ，7.16-7.20 (2H’m) 原料合成例1 0 -48- (45) (45)1338687
原料合成例9所得之（R ) -N，N-二乙基-2-〔 4- ( 2-羥 基甲基吡咯啶-1-基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯醯胺全量溶 解於2 5 0mL的濃鹽酸及2 5 0mL的水，經1 0小時的加熱迴 流。反應終了後將反應液冷卻至室溫，以 2 00mL的甲苯 洗淨。水層中加入3 00g的碳酸鉀水溶液將液體成鹼性， 以氯仿進行2次萃取。以硫酸鎂進行乾燥後，濃縮溶劑所 得之殘渣加入丙酮再濃縮，得到67g的（R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基異香豆素。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .66- 1 .92 ( 4H，m ) ，2.32-2.42 (1H，m) ，2.46 ( 3H，s ) ，2.65 -2.70 ( 4H > m )， 3.12-3.28 ( 2H，m) ，3.38 ( 1H，dd，J = 4Hz，1 1 Hz )， 3.64 ( 1H，dd，J = 4Hz，1 1 Hz ) ，6.43 ( 1H，s) ，7.34 (lH，t，J = 8Hz) ，7.51(lH，d，J = 8Hz) ，8_12(1H， d ， J=8Hz) 又，使用公知方法鹽酸鹽化（R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲 基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基異香豆素，得到（R ) -3-〔2-(2 -羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆素 鹽酸鹽。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ : 1 · 7 0 - 2.1 8 ( 4 Η，m ) ，2.47 (3H，s ) ，3.08-3.22 ( 3 H，m ) ，3 · 6 0 - 3 · 8 5 ( 5 H， m ) ，5.51 ( 1H，brs ) ，6.82 ( 1H，s ) ，7.47( 1H，t， -49- (46) 1338687 J = 8Hz ) ，7.69 ( 1H，d ’ J = 7Hz ) ，7.99 ( ]H，d， J = 8Hz ) ，1 0.3 1 ( 1 H，brs ) 實施例1
將1 22mL的二異丙胺溶解於400mL 的四氫呋喃， 冰浴下滴入5 3 4mL的正丁基鋰（1 .56mo丨/L )。冰浴下攪 拌3 0分鐘，繼續冷卻至· 7 8 °C。反應液中滴入8 5 · 4 g的 叱>4-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺之15〇1111^的四氫呋喃溶 液，於-7 8 °C下攪拌〇 · 5小時。反應液冷卻至-7 8 °C，滴入 53g的（R) -1-(2-氰基乙基）-3-羥基吡咯啶之150mL的 四氫呋喃溶液。該反應液直接上升至室溫。反應終了後， 反應液中加入水分出有機層後濃縮。殘渣溶解於氯仿中， 以飽和食鹽水洗淨，繼續以硫酸鎂進行乾燥。有機層以1 當量鹽酸進行萃取，其後將液體成爲鹼性。水層以氯仿萃 取以硫酸鎂進行乾燥後，濃縮溶劑所得之殘渣以矽膠柱層 析法純化’得到2 3.6 g的（R ) · 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基- 2H -異D奎啉-1-酮。 'H-NMR ( CDCI3 ) δ ： 1.83 - 1.96 ( 1 Η * m)，2.21-2.32 (1H ’ m ) ’ 2·48 ( 3H，s ) > 2.49-2.55 ( 1 Η > m )， 2.72-2.79 ( 3 Η - m) , 2.81-2.92 ( 3 H > m ) - 2.96-3.05 (lH’m) ’4.42-4.49( iH，m)，6.33( lH，s)，7.29 (lH>t-J = 8Hz) >7.43(lH>d>J = 7Hz) >8.22(1H> d’J_8HZ) ’".40(IH，brs) °MS(EI) 272(M+) 又’彳吏用公知方法鹽酸鹽化（R ) -3-〔 2- ( 3-羥基吡 -50- (47) 1338687 咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮，得到（R )-3- 〔 2- ( 3-羥基 吡咯啶 -1-基） 乙基〕 -5-甲基 -2H-異喹啉 - 1 -酮鹽酸鹽。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ ： 1.8 3 -2.00 ( 1 ,5 H > m ) - 2.15- 2.30 ( 0.5H，m) ，2.48 ( 3H，m) > 2.96-3.10 ( 2.5H -m ) ，3.14-3.66 (5.5H，m) ' 4.3 7 -4.5 0 ( 1 H - m ) - 5.55 (1H，brs ) ，6.52 ( 0.5H，s ) ，6.54 ( 0.5H，s ) ，7.34
(lH，t，J = 8Hz) ，7.53(lH，d，J = Hz) ，8.02(1H， d，J = 8Hz ) ， 10.70 ( 0.5H > brs ) ， 11.27 ( 0.5H， brs ) ，1 1 .43 ( 0.5H，brs ) ，1 1 · 4 6 ( 0 · 5 H，b r s ) 。MS (El) 2 72 ( M+ ) 。[a ]D = -3.52° ( c=1.15，MeOH ) (R) -3-〔 2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2 Η -異喹啉-1 -酮的其他合成法如下所示。
1 65 mL的乙酸中徐徐力口入65.3g的碳酸銨。發泡終了 後添加 5 4.3 g的（R ) - 3 -〔 2 · ( 3 -羥基吡咯啶-：1 -基）乙 基〕-5-甲基異香豆素進行1小時的加熱迴流。反應終了 後，反應液冷卻至室溫，加入氫氧化鈉（1 1 5 g )水溶液 (300mL)，室溫下（發熱，有氨臭）攪拌30分鐘。反 應終了後，以氯仿萃取，以硫酸鎂進行脫水、濃縮。所得 之殘渣加入乙酸乙酯進行洗淨、過濾得到4 5 . 1 g的（R )-3-〔2-(3-羥基 吡咯啶 -1-基） 乙基〕 -5-甲基 -2H-異 D奎啉-1-酮。 實施例2 -51 - (48) 1338687 將 l.Og的 5 -甲基-3-(哌啶-4 -基）-2H -異D奎啉-1-基、0.5 2g的碳酸氫鈉及〇.67g的2-溴化乙醇溶解於20mL 的乙腈中，進行加熱迴流。反應終了後，濃縮反應液所得 之殘渣中加水以氯仿萃取，以硫酸鎂進行乾燥。濃縮溶劑 所得之殘渣以矽膠柱層析法純化，得到〇.4g的3-〔 1 -(2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲基-2 Η -異卩奎啉-1 -嗣。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .8 0- 1 .95 ( 2H，m ) ，1.96-2.10
(2H，m ) ，2.24-2.3 3 ( 2 H - m ) ，2.53 ( 3H，s )， 2·56·2.65 ( 3H，m ) ，3.0 5 - 3 · 1 5 ( 2 H，m ) ，3.67 ( 2H， t，J = 5Hz ) ，6.44 ( 1H，s) ，7.34 ( 1H，t，J = 7Hz)， 7.48 ( 1H，d，J = 7Hz ) ，8.24 ( 1H，d，J = 7Hz ) ，10.72 (1 H，brs ) 。MS ( El ) 28 6 ( M+ ) 實施例3
使用3.45g的N，N -二乙基-2-甲基苯醯胺與1.5g的4-(3 -羥基吡咯啶-1 -基）丁腈進行與實施例1相同反應， 得到5 3 6 · 3 m g的3 -〔 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丙基〕-2 Η -異喹啉-1 -酮。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1 .7 8 - 1 .95 ( 2 Η > m ) ，2.03-2.20 (2H，m ) ，2.3 1-2.49 ( 2H，m ) ，2.6 2 - 2.9 0 ( 4 H， m ) ，3.09-3 .3 0 ( 2 H，m ) ，4 · 3 5 - 4.4 9 ( 1 H，m ) ，5.83 (1H，brs) ，6.32 ( 1H，s) ，7.3 5 - 7 · 4 5 ( 2 H，m )， 7.5 6-7.62 ( 1 H - m ) ，8 · 34 ( 1H，d，J = 8 H z ) > 14.41 (1 H，brs ) MS ( El ) 272 ( M+ )
A -52- (49) (49)1338687 實施例4 使用2.0(^的氺『二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與0.8§ 的4- ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丁腈進行與實施例1相同反 應，得到1 5 7 · 5 m g的 3 -〔 3 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）丙 基〕-5 -甲基-2 Η -異D奎咐-1 -調。 'H-NMR ( CDC13) δ : 1.88-2.00 ( 2H，m) ，2.08-2.19 (2H，m ) ，2.3 6-2.42 ( 2H，m ) ，2.50 ( 3H，s )， 2.62-2.9 8 ( 4H，m ) ，3 . ] 6 - 3 · 3 0 ( 2 H，m ) ，4.39-4.48 (1 H - m ) ，5.86 ( 1H，brs ) ，6.43 ( 1H，s) ，7.27-7.32 ( 1H，m) ，7.44 ( 1H，b，J = 7Hz ) ，8.22 ( 1 H， b，J = 8Hz) ，14.45 (1H，brs) MS ( El ) 2 8 6 ( M+ ) 實施例5 使用4.10g的N,N-二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與1.5g 的3 - ( 3 -羥基吡咯啶· 1 ·基）丙腈進行與實施例1相同反 應，得到1 5 7 · 5 m g的 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-5 -甲基- 2H -異D奎咐-1-嗣。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .8 8 -1 · 9 9 ( 1 Η，m ) ，2.22-2.38 (1 Η - m ) ，2.48 -2.5 7 ( 4Η，m ) ，2.71 - 2 · 9 5 ( 6 Η， m ) ，3.01-3.10 ( 1H，m) ，3.51 ( 1H，brs) ，4.42-4.51 (lH，m) ，6.34(lH，s) ，7.27-7.31 (lH，m) > 7.43 (1H，b，J = 7Hz ) ， 8.22 ( 1H， b， J = 8Hz) ， 11.42 -53- (50) 1338687 (1 Η，b r s )。 MS ( El ) 272 ( M+ ) 實施例6
使用4.3 4 7 g的N，N -二乙基-2,3 -二甲基苯醯胺與1 · 6 g 的3- ( 3-羥基吡咯啶-1 -基）丙腈進行與實施例1相同反 應，得到 3 97.6mg的 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙 基〕·2Η -異D奎咐-1-嗣。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.84- 1.9 7 ( 1 Η - m ) - 2.21-2.37 (1H，m ) ，2.43 -2.5 5 ( 1 H，m ) ，2 · 7 0 - 2 · 8 2 ( 3 H， m ) ，2.82-2.95 ( 3H，m) ，3.00-3.11 (lH，m) > 4.44- 4.5 0( lH，m) ，6.25(lH，s) ，7.38-7.45 (lH，m)， 7.5 7-7.62 ( 1 H，t，J = 7Hz ) ，8.34 ( 1H，d，J = 8Hz )， 1 1.41 ( 1 H，brs ) MS ( El ) 25 8 ( M+ )
實施例7 使用3.178的>1,>4-二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與1.51§ 的3- ( 2-羥基甲基哌啶-1 -基）丙腈進行與實施例1相同 反應，得到2 6 8mg的3-〔 2- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）乙 基〕-5 -甲基- 2H -異卩奎琳-1-嗣。 'H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ : 11.5 ( brs，1Η) ，8.24 (d，J = 8. 1，1 H ) ，7.49 ( d > J = 8. 1 > 1 H ) ，7.30 ( t -J = 8. 1 ， 1H) ，6.39 ( s， 1H) ，3 · 6 5 - 3.8 0 ( m，2 H )， -54- (51) 1338687 3.30 ( brs，1H) ，3.10-3.30 ( m，1H) ，3.00-3.10 ( 1 H ) ，2.85-3_00 ( m，1H ) ，2·70 - 2·85 ( m，2H )， (s，3H ) ，2.3 5 -2.60 ( m，2H ) ， 1.3 0- 1.75 ( 6H ) °MS(EI) 300 (M+) 實施例8 使用3.42g的N,N-二乙基-2-甲基苯醯胺與1.51 3 - ( 2 -羥基甲基哌啶-1 -基）丙腈進行與實施例1相 應，得到 3 9 2 m g的 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基哌啶-1 -基 基〕-2H-異哮咐-1-嗣。 1 H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) 6 : 11.5 (brs - 1 Η )， (d，J = 7.8，1 Η ) ，7.60 ( t，J = 7.8，1 H ) ，7.39. (m，2H) ，6.29(s，lH) ，3.65-3.85 (m，2H)， (brs，1H) ，3 . 1 0-3.30 ( m，1 H ) > 3.00-3.10 (
1 H ) - 2.8 5 -3.00 ( m > 1H ) ，2·70 - 2.80 ( m，2H 2.45 -2.60 ( m，1 H ) > 2.3 0-2.45 ( m > 1 H ) > 1.30 (m，6H ) 。MS ( El ) 2 86 ( M+ ) 實施例9 使用l.lg的3-(哌啶-4-基）-2H-異D奎啉-卜酮鹽 與1 .0g的2-溴化乙醇作爲原料進行與實施例2相 應，得到〇.39g的3-〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕 異喹啉-1 -酮。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1 .7 1 -1 · 9 1 ( 2 Η，m ) ，2.00. m , 2.50 m ' g的 同反 )乙 8.36 7.46 3.30 m , )， •1.75 酸鹽 同反 -2H- 2.10 -55- (52) (52)1338687 (2H，m ) ，2.22-2.3 3 ( 2 H，m ) - 2.5 0-2.65 ( 3 H - m) ，3.04-3 · 1 3 ( 2H，m ) ，3.6 2 - 3.6 7 ( 2 H，m ) ，6.34 (1H，s ) > 7.42-7.52 ( 2 H - m ) > 7.61-7.67 ( 1H '
m) - 8.3 4 - 8.3 8 ( 1 H - m ) ， 10.69 ( 1H ， brs) 。 MS (El ) 2 72 ( M+ ) 實施例1 〇 使用500mg的3-(哌II定-4-基）-2H -異U奎咐-1-酮鹽酸 鹽與31 5mg的3-溴-1-丙醇進行與實施例2相同反應，得 到1 3 6 m g的 3 -〔 1 - ( 3 -羥基丙基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異喹 啉-1 -酮。 'H-NMR ( 270MHz，DMSO-d6) δ : 1.79-1.91 ( 4Η，m)， 2· 1 2-2.1 7 ( 2H，m ) ，2 · 6 9 - 3.0 2 ( 5 Η，m ) ，3.44-3.52 (5Η，m ) ，6.37 ( 1H，s) ，7 · 4 2 - 7 · 4 7 ( 1 H，m )， 7.66-7.7 1 ( 2H，m ) ，8. ] 3 ( ] H，d，J = 7.8Hz ) ，11.31 (1 H > brs ) 。MS ( El ) 2 8 6 ( M+ ) 實施例1 1 使用500mg的3-(哌啶-4 -基）-2H -異喹啉-1-酮鹽酸 鹽與43 4mg的4-溴-1-丙醇進行與實施例2相同反應，得 到50mg的 3-〔 1- ( 4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2H-異D奎 啉-1 -酮。 'H-NMR ( 270MHz > DMSO-d6) δ ： 1.44-1.47 ( 4H - m)， 1 .5 7- 1 .63 ( 2H，m ) ，1 · 8 8 - 1 · 9 7 ( 4 H，m ) ，2.27-2.41 -56- (53) (53)1338687 (3H，m ) ，2.95 -2.99 ( 2H，m ) ，3 · 4 0 - 3 · 4 2 ( 2 H， m ) ，4.5 5 -4.65 ( 1 H，m ) ，6.36 ( 1H，s) ，7.38-7.43 (1H，m ) ，7.5 7 - 7.65 ( 2H，m ) ，8.12 ( 1H，d， J = 7.8Hz ) ，11.20 (lH，brs) °MS(EI) 300 (M+) 實施例1 2 使用1.91mg的N,N -二乙基-2-甲基苯醯胺與1.54g的 3-羥基-4-(吡咯啶-1-基）丁腈進行與實施例1相同反 應，得到 0 · 〇 8 9 g的 3 -〔 2 -羥基-3 -(吡咯啶-1 -基）丙 基〕-2H-異哮啉-1-酮。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.75-1.84 ( 4H > m) ，2.32-2.84 (8H，m ) ，4.00-4.06 ( 1 Η，m ) ，6.26 ( 1H，s)， 7.3 9-7.46 ( 2 H，m ) ，7 · 6 1 ( 1 H，t，J = 8 H z ) ，8.36 (1H，d，J = 8Hz ) ，9.85 ( 1 H，brs ) 。MS ( El) 272 (M+ ) 實施例1 3 使用2.65g的N，N-二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與2·31g 的3-羥基-4-(吡咯啶-1-基）丁腈進行與實施例1相同反 應，得到 〇.〇66g的 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶-1-基）丙 基〕-5 -甲基- 2H -異α奎啉-1-酮。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.75-1.84 ( 4H > m) ，2.32-2.90 (8H，m) ，2.39(3H，s) - 4.06-4.1 1 ( 1 H > m ) > 6.36 (1H，s) ，7.28 ( 1H，t，J = 8Hz ) ，7.42 ( 1H，d， -57- (54) 1338687 J = 8Hz) ，8.19 ( 1H，d，J = 8Hz) ，10.00 ( 1 H，brs )。 MS ( El ) 286 ( M+ ) 實施例]4
使用4.6(^的1^，1二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與2.01§ 的（S ) -3- ( 2-羥基甲基）吡咯啶-1-基）丙腈進行與實施 例1相同反應，得到351 mg的（S ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基 U比略卩疋-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2H -異D奎琳-1-嗣。 1 H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ : 12.4 ( brs - 1 Η ) ，8.23 (d，J = 8. 1，1H) ，7.45 ( d，J = 8. 1，1 H ) ，7.3 1 ( t， J = 8. 1 - 1H ) ，6.39(s，1 H ) ' 4.10 ( brs - 1H ) ，3.76 (d，J= 1 4.1，1H ) ，3.56 ( d - J = 14.1，1H ) ，3.35-3.50 (m，1H ) ，3 . 1 0-3.25 ( m，1 H ) ，2.8 5 - 2 · 9 5 ( m， 2H ) - 2.70-2.8 0 ( m > 1 H ) > 2.60-2.70 ( m > 1 H ) ，2.50 (s，3H ) ，2.40-2.45 ( m， 1 H ) > 1 .8 0-2.00 ( m -
4H ) 。MS ( El ) 286 ( M+ ) 實施例1 5 使用4.96g的N，N-二乙基-2-甲基苯醯胺與2.00g的 (S ) -3- ( 2-羥基甲基）吡咯啶-1-基）丙腈進行與實施例 1相同反應，得到51 5mg的（S ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡 咯啶-1-基）乙基〕-2H-異卩奎啉-1-酮。 'H-NMR ( 3 00MHz - CDC13 ) δ ： 12.4 ( brs，1Η) ，8.35 (d ， J = 7.8 ， 1H ) ， 7.5 9-7.64 ( m ， 1 H ) ， 7.35-7.50 -58- (55) (55)1338687 (m，2H ) ，6.28 ( s，1H) ，4.06 ( brs，1H) ，3.76 (d，J=14.1，1 H ) ，3.55 (d，J = 14.1，1 H ) ，3.35-3.45 (m，1H ) ，3 · 1 0-3.2 5 ( m，1 H ) ，2 · 8 0 - 3.0 0 ( m， 2H ) - 2.6 5 -2.8 0 ( m - 1 H ) - 2.55-2.65 ( m > 1H)， 2.3 5 -2.4 5 ( m，1 H ) ，1 · 7 0 - 2.0 0 ( m，4 H ) 。MS ( El) 2 72 ( M+ ) 實施例1 6 使用4.84§的叱心二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與2.3(^ 的（S ) -4- ( 2-羥基甲基）吡咯啶-1-基）丁腈進行與實施 例1相同反應，得到3 63 mg的（S ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基 吡咯啶-1-基）丙基〕-5 -甲基- 2H -異D奎啉酮。 1 H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ : 12.1 ( brs，1Η) ，8.23 (d， J = 8 . 1 ，1 H )，： 7.46 ( d，J = 8 . 1 ’ '1 H ) ，7.28-7.34 (m ，1 H ) ，6.44 ( s ，1 H )' 5.16 ( brs ， 1 H ) - 3.80 (d， J= 1 4.1 ，1 H )，： 5.60 ( d ， J=14.1 ，1 H ) ，3.20-3.30 (m ，1 H ) ，2.80-3. 00 ( m，2H ) ，2.60 -2.80 ( m 5 2H ) -2.51 (s，3 H ) ，2.40-2.45 ( m ，1 H ) ，2.20-2.35 (m， 1 H )， 1 .70-2.05 (m， 6H) 。 MS (El ) 3 00 ( M+ ) 實施例1 7 使用5.23g的N，N -二乙基-2-甲基苯醯胺與2.30g的 (S ) -4- ( 2-羥基甲基）吡咯啶-1-基）丁腈進行與實施例 1相同反應，得到331 mg的（S ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基吡 -59- (56) (56)1338687 咯啶-1-基）丙基〕-2H-異鸣啉-1-酮。 'H-NMR ( 3 00 MHz - CDC13) δ ： 12.2 ( brs，1Η) ，8.34 (d，J = 8.1 ，1H) ，7.5 9-7.64 ( m，] H ) ，7.39-7.48 (m，2H) ，6.34(s，lH) ，5.05 (brs，1H) ' 3.80 (d > J = 14.1，1 H ) ，3.60 (d，J = 14.1，1 H ) ，3.15-3.20 (m，1H ) ，2.70-2.8 5 ( m，2H ) - 2.60-2.70 ( m > 2H ) ，2.40-2.5 5 ( m，1 H ) > 2.20-2.3 5 ( m > 1 H )， 1 .70-2. 1 0 ( m，6H ) 實施例1 8 使用5.0136§的？^山-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺與 2.2g的（R ) -4- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1 -基）丁腈進行與實 施例1相同反應，得到62 7.3 mg的（R ) -3-〔 3- ( 2-羥基 甲基吡咯啶-1-基）丙基〕-2 Η-異喹啉-1-酮。將此丙酮溶 液中加入2.4mL的IN HC1水溶液，濾取析出結晶得到 5 5 5 . 3 m g的（R ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-：1 -基）丙 基〕-2H-異D奎啉-1 -酮鹽酸鹽。 'H-NMR ( CD3〇D ) δ ： 1 .83 -2.2 5 ( 7Η - m ) ，2.68-2.73 (2H，m ) ，3.08 -3.22 ( 2H，m ) ，3 · 4 3 - 3 .7 0 ( 4 H， m) > 3.8 5 -3.90 ( 1 H - m ) ，6.54 ( 1H，s) ，7.45-7.50 (1H，m) ，7.59 ( 1H，d，J = 8Hz ) ，7.70 ( 1H，t， J = 8Hz ) ，8.24 ( 1H，d，J = 8Hz) 。MS ( El) 2 86 ( M+ ) 實施例1 9 -60- (57) (57)1338687 使用5.6017§的氺1^-二乙基-2,3-二甲基苯醯胺與 2.26g的3- ( 4-羥基甲基哌啶-1-基）丙腈進行與實施例1 相同反應，得到3 2 7 · 5 m g的3 -〔 2 - ( 4 -羥基哌啶-1 -基） 乙基〕-2 Η -異喹啉-】-酮。 'H-NMR ( CDC13 ) 6 : 1 .63 - 1 .76 ( 2H，m ) ，1.84-2.02 (2H，m ) ，2.22-2.3 9 ( 2 H，m ) ，2 · 6 2 - 2 · 9 9 ( 6 Η， m ) ，3.6 1-3.80 ( 2H，m ) ，6.25 ( 1H，s) ，7.36-7.46 (2H，m ) ，7.57 -7.62 ( 1 H，m ) ，8.30 ( 1H，d， J = 8Hz ) ，11.37( 1H，brs ) 。MS ( El) 2 72 ( M+ ) 實施例20 使用4.9758的叱1二乙基-2,3-二甲基苯醯胺與2.(^ 的（R ) -3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1 -基）丙腈進行與實施例 1相同反應，得到40 8.4mg的（R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基 啦略D疋-1-基）乙基〕-2H -異D奎琳-1-嗣。 'H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1 · 7 5 - 2.0 0 ( 3 Η，m ) ，2.36-2.48 (1H，m ) ，2.5 9-2.78 ( 2H，m ) ，2 · 8 3 - 2 · 9 6 ( 2 H， m ) ，3.11-3.23 (lH，m) > 3.3 5 -4.4 5 ( 1 H - m ) > 3.50-3.62 ( 1H，m ) ，3.7 1 - 3 · 8 1 ( 1 H，m ) ，4.02 ( 1 ， brs ) ，6.29 ( 1H，s) ，7 · 3 9 - 7 · 5 0 ( 2 H，m ) ，7.58-7.64 (1H，m) ，8.3 5 ( IH，d，J = 8Hz ) ，12.41 ( 1 H - brs ) 。MS ( El ) 2 72 ( M+ ) 實施例2 1 -61 - (58) (58)1338687 7.96g的2-N-第三丁氧基羰基-4·氧基哌可酸於四氫呋 喃中三乙胺存在下，冰浴下滴入3.45ml的乙基氯仿鹽作 成混合酸酐。過濾析出的鹽後，將濾液再度冰浴加入 1 5 m丨的乙醇於室溫下攪拌。濃縮反應液後，加入乙酸乙 酯以〇. 5當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥、乾燥劑過濾去除，濃縮溶劑得到6.3 9g 的乙基 2-N-第三丁氧基羰基-4-氧基哌可酸鹽。 所得之乙基 6.39g的2-N-第三丁氧基羰基-4-氧基哌 可酸鹽，溶解於1,3-二甲基-2-咪唑啶酮與乙醇，加入 5.3 Og的對甲磺醯基甲基異氰化物後使其爲-78 °C。特別注 意不增加反應液溫度下加入6.09g的第三丁氧蕋鋰後，室 溫下攪拌。濃縮反應液後，加入1 0 %的檸檬酸水溶液以 氯仿萃取。氯仿層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行 乾燥 '過濾去除乾燥劑，濃縮溶劑以柱層析法（正己烷： 乙酸乙酯= 4:1)純化得到l.21g的乙基 2-N-第三丁氧 基羰基-4_氰基哌可酸鹽。 將所得之1.21g的乙基 2-N-第三丁氧基羰基-4-氰基 峨可酸鹽溶解於四氫呋喃後冰浴。加入2 79mg的氫化硼 鋰後’室溫下攪拌2 1小時。反應液中加入水以乙酸乙酯 萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥、過濾去 除乾燥劑，濃縮溶劑得到961 mg的（N-第三丁氧基羰基- 2 -羥基甲基_4·氰基）哌啶。 其次使用1.14g的（N-第三丁氧基羰基-2-羥基甲基-4·氰基）哌啶與1.84g的Ν,Ν -二乙基-2·甲基苯醯胺進行 (59) 1338687 與實施例1相同的反應，得到616mg的3-(丨-第三丁氧 基鑛基2 _經基甲基哌啶-4 -基）·2 H -異D奎啉·1 -酮。 所得之0l6mg的3-(1-第三丁氧基鑛基-2-經基甲基 哌啶-4誠）-2 H —異鸣咐-卜嗣溶解於2 . 〇 m L之4當量的氯 化氫乙酸乙酯溶液’於室溫下攪拌6·5小時。濃縮反應液 後，析出的結晶以一乙酸洗淨’減壓乾奴得到4 3 3 m g的 3_ (丨_第三丁氧基羰基-2-羥基甲基哌啶-4-基）-2H-異I]奎
啉-1 -酮鹽酸鹽。
所得之43 3mg的3-(丨-第三丁氧基羰基-2-羥基甲基 峨D定-4 -基）-2 Η -異哮啉-1 -酮鹽酸鹽溶解於水後，加入 3 40 //1的35%之甲醛水與697mg的氫化三乙氧基硼化 鈉，室溫下攪拌20分鐘。反應液以20%碳酸鉀水溶液成 爲鹼性後，以氯仿萃取。氯仿以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾去除乾燥劑，濃縮 溶劑。所析出的結晶以二乙醚洗淨，減壓乾燥得到1 46mg 的3-( 1-甲基-2-羥基甲基哌啶-4-基）-2H-異α|啉-1-酮。 'H-NMR ( 3 00MHz > DMSO-d6 ) δ ： 11.1 ( brs，1Η)， 8.12(d，J = 7.8，1H) ，7.5 5-7.70 ( m > 2H ) ，7.44 (t， J = 7.8，1H ) ，6.39 ( s，1H) > 4.48 ( brs > 1 H ) > 3.55- 3.75 ( m ’ 2H) ，2 · 6 0 - 2 · 8 0 ( m，3 H ) ，2 · 4 0 - 2 · 6 0 ( m， 1H) ，2.42 ( s * 3H ) ，1 · 70-2.00 ( m，4 H ) 。M S ( El ) 272 ( M+ ) 實施例22 -63- (60) (60)1338687 使用510mg的3-(哌啶-4 -基）-2H -異D奎啉-1-酮鹽酸 鹽與474mg的3-溴- 2,2-二甲基-1-丙醇進行與實施例2相 同的反應，得到92mg的3-〔 1-(3 -羥基-2,2 -二甲基丙 基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異_啉·]-酮。 'H-NMR ( 2 70MHz > DMSO-d6) δ ： 0.79 ( 6Η - s) ， 1.54-1.63 ( 2H，m) ，1.89- 1.93 ( 2H - m) > 2.64-2.6 5 ( 1 H > m ) ，2.70-3.00 ( 2H，m ) ，3 · 13 - 3.20 ( 2H，m ) > 3.78- 3.79 (2H，m) ，4.10-4.14 (2H，m) ，4.14-4.60 (1H， m ) ，6.38 ( 1H，s) ，7 · 3 9 - 7 · 4 4 ( 1 H，m ) > 7.57-7.65 (2H，m ) ，8.12 ( ]H，d，J = 8. 1 Hz ) ，11.25 ( 1 H， brs ) 。MS ( El ) 3 1 4 ( M+ ) 實施例2 3 使用lg的3 -甲基- 3-(哌啶-4-基）-2H-異喹啉-】-酮 鹽酸鹽與751 mg的3-溴-b丙醇進行與實施例2相同的反 應，得到2 2 1 m g的5 -甲基-3 -〔 1 - ( 3 -羥基丙基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異D奎啉-1 -酮。 融點 1 97- 1 99 °C， 'H-NMR ( 270MHz > DMSO-d6) δ： 1.54-1.69 ( 4H> m)， 1.74- 1 .96 ( 4H，m ) ，2.3 3 - 2.3 8 ( 2 H，m ) ，2.47-2.50 (3H，m ) ，2.96-3.00 ( 2H，m ) ，3 · 1 5 - 3. 1 8 ( 1 H， m ) ，3 _43 -3.48 ( 2H，m ) ，4 · 4 8 - 4 · 4 9 ( 1 H，m ) ，6.35 (1H，s ) ，7.26-7.3 1 ( 1 H，m ) ，7.49 ( 1H，d， J = 7.0Hz ) ， 7.99 ( 1H ， d，J = 7.8Hz) ， 11.24 ( 1 H ， -64- (61) (61)1338687 brs ) 。MS ( El ) 3 00 ( M+ ) 實施例2 4 使用5 0 0 m g的3 -(哌啶-4 -基）-2 Η -異哮啉-1 ·酮鹽酸 鹽與3 94mg的]-溴-2-丙醇進行與實施例2相同的反應， 得到87mg的3-〔 1- ( 2-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2H-異α奎 啉-1 -酮。 1H-NMR ( 270MHz，DMSO-d6 ) δ : 1.05 ( 3Η，d， J = 5.9Hz ) ，：1 .6 1 -1 .70 ( 2H，m ) ， 1 · 8 5 - 1 · 8 9 ( 2 Η， m ) ，2.03 -2.09 ( 2H，m ) ，2 · 20 - 2.26 ( 2H，m ) ' 2.40-2.50 ( 2H，m) ，2.94-2.98 ( 1H，m) ，3.75-3.76 ( 1H， m ) > 4.26-4.2 8 ( 1 H - m ) ，6.36 ( 1H，s) ，7.38-7.43 (1H，m) ，7.5 7-7.67 ( 2 H，m ) ，8 · 1 1 ( 1 H，d， J = 7.8Hz ) ，11.20 ( 1H，brs ) 。MS ( El) 28 6 ( M+ ) 實施例2 5 使用 5.6095g的 N,N-二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與 2.44g的3- ( 4-羥基哌啶-1-基）丙腈進行與實施例1相同 的反應，得到 4 1 8 · 2 m g的3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶· 1 -基）乙 基〕-5 -甲基- 2H -異D奎啉-1-酮。 j-NMR ( CDC13 ) δ : 1.71-1.91 ( 3Η，m ) ，2.01-2.10 (2H，m ) ，2.3 0-2.42 ( 2H，m ) ，2.49 ( 3H，s )， 2.7 1-2.79 ( 4H，m ) ，2 · 8 9 - 2 · 9 8 ( 2 H，m ) ，3.78-3.85 (lH，m) ，6.33(lH，s) ，7.26-7.30 (lH，m) > 7.44 -65- (62) 1338687 (1H，b，J = 7Hz ) ，8.24 ( 1H，b，J = 8Hz ) ，11.38 (1 H，brs ) MS ( El ) 2 86 ( M+ ) 實施例2 6
使用 5.804(^的1>1-二甲基-2,3-二甲基苯醯胺與 2.75g的（R ) -4- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丁腈進行與 實施例1相同的反應，得到3 44.1 mg的（R ) -3-〔 3- ( 2-羥基吡咯啶-1-基）丙基〕-5-甲基- 2H-異哮啉-1-酮。 融點 1 5 0.0 - ] 5 1 . 0 t， 'H-NMR ( 3 00MHz，CDCI3 ) δ ： 1 · 7 3 - 2 · 0 8 ( 6 Η，m )， 2.3 1-2.40 ( 2Η，m ) ，2.49 ( 3H，s) ，2.7 0 - 2.8 0 ( 2 H， m ) ，2.8 5 -2.95 ( 2 H，m ) ，3 · 7 5 - 3 · 8 7 ( 1 H，m ) ，6.34 (1H，s ) ，7.27-7.32 ( 1 H，m ) ，7.44 ( 1H，b， J = 7Hz ) ，8.23 ( 1H，b，J = 8Hz ) ，11.43 ( 1 H - brs )
實施例2 7 使用 5.24748的叱1^-二甲基-2,3-二甲基苯甲胺與 2.62g的3- ( 3-羥基哌啶-1-基）丙腈進行與實施例1相同 的反應，得到 8 8 8 · 2 m g的 3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-1 -基）乙 基〕-2H-異喹啉-1-酮。 融點 1 9 2 · 0 - 1 9 3.0 °C ， 'H-NMR ( CDCI3 ) δ : 1.42-1.53 ( 1H，m) ，1.63-1.71 (1H，m ) ， 1 .82-1 .91 ( 2H ，m ) ，2.3 9 · 2.4 0 ( 2 H， -66- (63) (63)1338687 m ) ，2.61-2.76 (5H，m) ，2.84-2.91 (lH，m) - 3.19- 3.2 1 ( 1H > m ) ，3.86-3.98 (lH，m) ，6.23(lH，s)， 7.3 7-7.45 ( 2 H，m ) ，8 · 3 3 ( 1 H，d，J = 8 H z ) ，11.25 (1 H，brs ) 實施例2 8 使用 200mg的 5-甲基-3-(吡咯啶-3-基）-2H-異鸣 啉-1 -酮鹽酸鹽與270 // 1 2-溴化乙醇與實施例2相同方法 進行反應，得到39mg的3-Π- ( 2-羥基乙基）吡咯啶- 3-基]-5 -甲基- 2H -異卩奎啉-1-酮。 1H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ : 10.8 ( brs - 1Η ) ，8.19 (d，J = 8.0，1H) ，7.42 ( d，J = 8.0，1H) ，7.28 ( t， J = 8.0，1 H ) ，6.36 ( s，1H) ，3 .70-3.8 5 ( m - 2H )， 3 · 1 0-3 .35 ( m，2H ) > 3.05-3.20 ( m - 1H) ，2.65-2.85 (m，2H ) - 2.5 5 -2.65 ( m - 1 H ) ，2.48 ( s，3H)， 2.2 5 -2.40 ( m，2H) ，1.8 5 -2.00 ( m，1H) 。MS ( ESI) 273 ( M+l ) 實施例2 9 使用201mg的3-(吡咯啶-3-基）-2H-異喹啉-1-酮鹽 酸鹽與2 8 5 // 1的2-溴乙醇進行與實施例2相同的反應， 得到58mg的3-〔 1 - ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-2H-異 喹啉-1 -酮。 -67- (64) (64)1338687 'H-NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ : 10.8 ( brs，1 H ) ，8.32 (d，J = 8.1，1H ) ，7.5 7-7.62 ( m，1 H ) > 7.37-7.45 (m，2H ) ，6.27 ( s，1H) ，3 · 7 0 - 3 · 8 0 ( m，2 H )， 3. 1 5-3.30 ( m，2H ) > 3.05-3.15 ( m - 1H) ，2.65-2.80 (m，2H ) ，2.5 5 -2.65 ( m，1 H ) > 2.20-2.40 ( m > 2H ) ，1 .80-2.00 ( m - 1 H ) 。MS (ESI) 25 9 ( M+ 1 ) 實施例3 0 使用的5-甲基-3-(哌啶-4-基）-2H-異D奎啉-1-酮 鹽酸鹽與9 9 4 m g的1 -溴-2 -丙醇進行與實施例2相同的反 應，得到1 4 7 m g的5 -甲基-3 -〔 1 - ( 2 -羥基丙基）哌啶-4 -基〕-2H -異喧琳-1-酬。 1H-NMR ( 270MHz ， DMSO-d6 ) δ : 1.05 ( 3Η ， d ， J = 6.2Hz) ，1 .68- 1 .7 7 ( 2H，m ) ，1.85-K89 ( 2H，m)， 2.04-2.09 ( 2H ' m ) ，2 · 15 - 2.30 ( 2H，m ) ，2.39-2.50 (4H，m ) ，2.95 -2.99 ( 2H，m ) ，3.7 7 - 3 · 7 8 ( 1H， m ) ' 4.23 -4.2 5 ( 1 H > m ) ，6.34 ( 1H，s) ，7.26-7.32 (1H，m) ，7.49 ( 1H，d，J = 7.0Hz ) ’ 7.99 ( 1H，d， J = 7.8Hz ) ，11.23 ( 1H，brs ) 。MS ( El) 3 00 ( M+ ) 實施例3 ] 使用lg的5-甲基-3-(哌啶-4-基）-2H-異喹啉-1-嗣 鹽酸鹽與43 3 mg的4-溴-1-丁醇進行與實施例2相同的反 應，得到2 0 1 m g的5 -甲基-3 -〔 1 - ( 4 -羥基丙基）哌啶-4 - -68- (65) 1338687 基〕-2H -異_啉-1-酮。 3 9 > 34 'Η-N MR ( 270MHz，DMSO-d6) δ ·· 1.44-1.47 ( 4H，m) 1.61-1.74 ( 2H - m ) ，：1 . 74 -1·97 ( 4H，m ) ，2.26-2.
(2H，m ) ，2.43 -2.49 ( 4H，m ) ，2 · 9 5 - 2.9 9 ( 2 H m ) ，3.3 3 -3.42 ( 2H，m ) > 4.3 7-4.54 ( 1 H ' m ) ，6_ (1H，s ) ，7.2 6- 7.32 ( 1 H，m ) ，7.49 ( IH，d
J=7.0Hz ) ，7.99 ( 1H，d，J = 8. 1 Hz ) ，11.24 ( 1 H brs ) 。MS ( El ) 3 14 ( M+ ) 實施例3 2 與 同 乙 使用5.1101§的>^-二甲基-2,3-二甲基苯甲胺 2.2g的3- ( 3-羥基哌啶-1-基）丙腈進行與實施例1相 的反應，得到 2 6 9 · 6 m g的3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-：1 -基） 基〕-5 -甲基- 2H-異喹啉-1-酮。 融點 1 8 4 · 0 - 1 8 5.0 °C， 'H-NMR ( 3 00MHz - CDC13 ) δ : 1.49- 1.98 ( 4Η，m ) 2.36-2.83 ( Ι2Η，m) ，3.90-4.01 (]H，m) ，6.33( 1Η 22 s ) > 7.27-7.3 2 ( 1 H - m ) ，7.43(lH，b，J = 7Hz) ，8. (lH，b，J = 8Hz) ，11.29( 1H，brs)。 MS ( El ) 286 ( M+ ) 實施例3 3 []奎 反 使用 501mg的 5 -甲基- 3-(吡咯啶-3-基）-2H -異 啉-1-酮與991//1的3-溴-1-丙醇進行與實施例2相同的 -69- (66) (66)1338687 應，得到216mg的3-〔 1- ( 3-羥基丙基）吡咯啶-3-基〕-5 -甲基- 2H -異喹啉-1-酮。 'H-NMR ( 3 00MHz > CDC13 ) δ ： 11.3 ( brs，1Η) ，8.2 1 (d，J = 7.8，1H) ，7.45 ( d，J = 7.8，1 H ) ，7.26-7.33 (m，1H) ，6.37 ( s，1H) ，4.8 0 - 4 · 9 5 ( m，2 H )， 3.15-3.25 ( m，2H) ，3.07 ( d，J二 9.6，1H) ，2.80-2.90 (m，1H ) > 2.60-2.75 ( m - 1 H ) > 2.5 0-2.60 ( m - 1 H ) ，2.50 ( s，3H) ，2.20-2.40 ( m，2H ) ，1.75-1.95 (m，3H ) 。MS ( El ) 286 ( M+ ) 實施例3 4 使用4.07§的1^二乙基-2,3-二甲基苯甲胺與1.68 的（S ) - 1 - ( 2 -氰基乙基）-3 -羥基吡咯啶進行與實施例1 相同的反應，得到 〇 · 2 2 8 g的（S ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯 啶-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2H -異D奎啉-1-酮。 融點]76-1 78 °C， 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .83 - 1 .96 ( 1 H，m ) - 2.2 1-2.32 (lH，m) ，2.48(3H，s) > 2.49-2.5 5 ( 1 H > m ) ' 2.72- 2.79 ( 3 H > m ) ，2 · 8 1 - 2.9 2 ( 3 H，m ) > 2.96-3.05 ( 1 H > m ) - 4.42-4.49 ( 1H > m ) ，6.33(lH，s) ，7.29(1H， t，J = 8Hz ) ，7.43 ( 1H，d，J = 7Hz ) ，8.22 ( 1H，d， J = 8Hz ) ，11.40( 1H，brs) 〇MS(EI) 272(M+) 實施例3 5 -70- (67) (67)1338687 使用1.4^的1>4-二甲基-2,3-二甲基苯甲胺與1.448 的（R ) -3 - ( 3 ·羥基哌啶-1 -基）丙腈進行與實施例1相同 的反應，得到1 4 7 m g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-1 -基） 乙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮。 融點 1 8 0 · 0 -1 8 1 · 0 °C ， 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 .49- 1 .9 8 ( 4Η，m ) ，2.36-2.83 (12H，m) ，3.90-4.01 ( 1H，m ) ，6.33 ( 1H，s)， 7.2 7 -7.3 2 ( 1 H，m ) ，7·43 ( 1 H，b，J = 7Hz ) ，8.22 (1 H，b，J = 8Hz ) ，1 1 .29 ( 1 H，brs ) MS ( El ) 286 ( M+ ) 實施例3 6 使用81.4g的N,N -二乙基- 2,3 -二甲基苯甲胺與55.6g 的（R ) -3- ( 2-羥莛甲基吡咯啶-1 -基）丙腈進行與實施例 1相同的反應，得到1 2 · 5 g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基 D比略卩定-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2H -異D奎琳-1-嗣。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 · 7 6 - 1 .9 6 ( 4 Η，m ) ，2.39-2.44 (lH，m) ，2.50(3H，s) ，2.62-2.76 (2H，m) > 2.85- 2.96 (2H，m) > 3.11-3.22 ( 1H ' m ) ，3.38-3.46 ( 1H， m ) ，3.55(lH，dd，J = 3Hz，llHz) ，3.76( lH，dd， J = 3Hz，1 2Hz ) ，6.39 ( 1H，s ) ，7.3 1 ( 1H，t， J = 8Hz ) ，7.55 ( 1H，d，J = 8Hz ) ，8.26 ( 1H，d， J = 8Hz ) ，1 2.43 ( 1 H，brs ) 。MS ( El ) 286 ( M+) 又，使用公知方法鹽酸鹽化（R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲 -71 - (68) (68)1338687 基比略Π定-1-基）乙基〕·5·甲基·2Η -異□奎啉酮，得到 (R) ·3-〔2-(2-羥基甲基吡咯啶-1-键）乙基〕-5·甲基_ 2Η~^鸣啉-丨·酮鹽酸鹽2水合物。 H'Nmr ( DMSO-d6 ) δ ： 1 .69-2.1 4 ( 4Η - m ) - 2.48 (3只 ’ s ) ’ 2.94-3.44 ( 4H ’ m ) - 3.52-3.84 ( 5H > m) ’ 5.48 ( 1Η 5 brs )，6.55 ( 1Η * s )，7.34 ( 1H，t， J = 8Hz ) ，7.53 ( 1H，d，J=7Hz ) ，8.02 ( 1H，d，
J = 8HZ ) ，10.29 ( 1 H，brs ) ，1 1 .47 ( 1 H，brs ) 。MS (En 286 ( M+) 。[a ]d = + 24.5 ° ( c=i.〇〇9，MeOH)。 (R) -3-〔2- (2 -羥基甲基吡咯啶-l -基）乙基〕-5-甲基·2 Η-異11|啉-卜酮之其他合成法如下所示。 加入6 2 g的（R ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基） 乙莲〕-5-甲基異香豆素鹽酸鹽及186mL的乙酸，邊攪拌 邊徐徐加入74.4g的碳酸銨。發泡終了後加熱反應液，於 1 3 0 °C下加熱攪拌2小時。反應終了後將反應液冷卻至室 溫，加入氫氧化鈉（140g )水溶液（200mL ) ，8(TC下攪 拌。反應終了後，濃縮反應液將甲醇餾去，以氯仿萃取2 次。有機層以3當量的鹽酸300mL及100mL萃取2次， 水層加入碳酸鉀使液體成爲鹼性。水層以氯仿萃取2次， 以硫酸鎂乾燥，濃縮溶劑。所得之殘渣中加入乙酸乙酯再 濃縮，加熱溶解於少量的乙酸乙酯後加入二乙醚後濾取所 析出的結晶’得到4 1 · 5 g的（R ) · 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡 略卩定-1-基）乙基〕-5 -甲基- 2H -異α奎琳-1-醒。 -72- (69) (69)1338687 實施例3 7 26.9g的二異丙胺之400mL的四氫呋喃溶液冷卻至-5 °C ’滴入1 54ml的1 .5 7M正丁基鋰己烷溶液。於Ot下攪 拌3 0分鐘後冷卻至-7 8 °C，滴入4 5 . I g的N , N -二乙蕋· 2,3 -二甲基苯甲胺之5 〇 m L的四氫呋喃溶液，於-7 8 °C下攪拌1 小時後，滴入 3 7.1 8 g的1 -苯甲基-3 -氮基吡咯啶之 5 0 m 1 的四氫呋喃溶液。滴入終了後將反應液溫度上升至室溫， 於室溫下攪拌1晚，再於迴流下攪拌1小時。反應液濃縮 至約一半後，加入水及二氯甲烷分出有機層，以水洗淨繼 續以硫酸鎂乾燥後濃縮。將所得之殘渣以柱層析法（乙酸 乙酯）純化得到 66.3 8g的（± ) -3- ( 1 -苯甲基吡咯啶- 3-基）-5 -甲基- 2H -異卩奎啉-1-酮。 所得之66.38g的（±) -3-(1-苯甲基吡咯啶-3-基）-5 -甲基- 2H -異D奎啉-1-酮之1580ml的乙醇中加入31.32g的 D-酒石酸，經加熱迴流後冷卻至室溫，析出44.5 6g的 (±) -3-(1-苯甲基吡咯啶-3-基）-5 -甲基- 2H -異口奎啉-1-酮 D-酒石酸鹽。 將此再以甲醇進行2次的再結晶得到27.06g的 (—)-3-( 1-苯甲基吡咯啶-3-基）-5 -甲基- 2H-異鸣啉-1-酮 D-酒石酸鹽。 再由再結晶母液所回收者以甲醇進行3次的再結晶得 到11.74g。將38.8g的（一）-3-(1-苯甲基吡咯啶- 3-基）-5 -甲基- 2H_異D奎啉-1-酮 D -酒石酸鹽於l50ml的甲 醇- 300ml的二氯甲烷中攪拌，滴入200ml的1N氫氧化鈉 (70) 1338687 水溶液及1 〇〇ml的水成爲鹼性’分成二氯甲烷層，繼續以 水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮’得到27.5g的（一）-3-(卜苯甲基吡咯啶·3 -基）-5 -甲基-2H -異D奎啉-1-酮。 ^ α ) d22-101.8(C-0.998> CHC13)
所得之27.5g的（—）-3- ( 1 -苯甲基吡咯啶-3-基）-5_甲基- 2H -異D奎啉-卜嗣中加入6g的含50%水之10%鈀 碳、4 0 〇 m 1的乙醇，氫氣環境下以5 0 °C進行6小時攪拌。 以氣镁石過濾後濃縮所得之殘渣中加入乙酸乙酯，過濾所 析出的結晶得到1 6.8 6 9 7 g的（-)-3 - ( 1 -苯甲基吡咯啶-3_基）-5 -甲基- 2H -異D奎琳-1-嗣。
所得之3.0 g的（—）-3 - ( 1 -苯甲基吡咯啶-3 -基）-5 · 甲基-2H-異喹啉-1-酮中加入8.21g的溴化乙醇、5.6g的碳 酸氫鈉、84ml的甲基乙酮及8.4ml的水，2小時迴流攪 拌。濃縮反應液以二氯甲烷萃取，以水洗淨繼續以硫酸鎂 乾燥後濃縮所得之殘渣以柱層析法（甲醇/乙酸乙酯； 2/5 )進行純化再以乙酸乙酯進行結晶化得到1.5425 g的 (一）-3-〔 1- ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5 -甲基-2H-異α奎琳_ 1 -酮。 融點 1 3 7.3 - 1 3 8.6。(：，[〇]1) 2 2 - 5 3.1 ((：=1.〇〇5，（：11(：13)’4-NMR ( 3 00MHz ’ CDCh ) δ : 1.85-2.01 ( 1Η ’ m ) * 2.27-2.42 ( 2H > m ) ，2.49 ( 3H，s) ，2.55-2.64 ( 1 H，m ) ’ 2.69-2-85 ( 2H > m ) 1 3.10-3.16 ( 1H ' m ) ， 3.20-3.31 (2H，m) ’ 3.74-3.88 ( 2H，m ) ，6.35 ( 1H，s) * 7.23-7.33 ( ]H ’ m) ，7.43 ( 1H，d，J = 7Hz ) ，8.20 ( ]H，d， -74- (71) 1338687 J = 8Hz) ，10.66 ( 1H ’ brs) MS ( El ) 272 ( M+ ) 實施例3 8
實施例37中，（―）-3-(1-苯甲基Π比咯陡-3-基）-5 -甲基-2 Η -異哮啉-；1 ·酮 D -酒石酸鹽由光學分割所得之母 液進行鹼處理，如上述相同方法進行3次L-酒石酸鹽的 甲醇再結晶，得到3 8 · 9 9 g的（+ ) · 3 - ( 1 -苯甲基吡咯啶-3-基）-5 -甲基- 2H-異喹啉-1-酮 L -酒石酸鹽。再以上述相 同方法進行脫鹽、脫苯甲基化及羥基乙基化得到（+ ) ·· 3·〔l-(2-羥基 乙基） 吡咯啶 -3-基〕 -5-甲基 -2H-異 D奎啉-1 -酮。 融點1 3 7.0- 1 3 8.6。(：，[^]。22 + 5 2.7 ((：=1.〇〇4’（：11(：13)，4-
NMR ( 300MHz，CDC13 ) δ : 1.85-2.01 ( 1H ' m ) ' 2.27-2.42 ( 2H，m ) ，2.49 ( 3H，s ) > 2.55-2.64 ( 1H - m ) ’ 2.69-2.85 ( 2H ， m ) - 3.10-3.16 ( 1H 1 m ) ， 3.20-3.31 (2H，m) ，3.74-3.88 ( 2H，m ) ，6.35 ( 1H，s) ’7.23- 7.33 ( 1H，m) ，7.43 ( 1H，d，J = 7Hz) ，8.20 ( 1H，d ’ J = 8Hz ) ' 10.66 ( 1H » brs ) MS ( El ) 272 ( M+ ) 以下記載各實施例化合物之結構式。以下的號碼爲對 應上述實施例號碼。 -75- (72)1338687
OH
-76- 11 (73)1338687
-77 (74)1338687 21 22 Ο 〇
23 24
25 26
27
28
-78- (75) (75)1338687 31 32 Ο
實驗例 PARP酵素活性阻礙作用 作爲酵素源使用重組體的人類PARP ( 4667 -02X， Trevigen )。聚 ADP核苷化反應爲，酵素反應緩衝液 (1 OmM Tris/HCl ( pH8.0 ) ，1 m Μ M g C 12，2 8 M m K C 1， 28mM NaC])中加入 31^-\八0(1.851^9，、八0〔腺嘌呤- -79- (76) (76)1338687 2,8-3H〕，第一化學）及活化 DNA ( activated DNA， 〇-〇2mg/mL，4667-03X，Trevigen )，添加酵素源而開始 反應。經2 5 °C下1 5分鐘的恆溫培養後，以2 0 %三氯乙酸 使反應停止，將所生成的酸不溶性部分吸附於G F/B過濾 器上。過濾器以5 %三氯乙酸進行數次洗淨後，於液體閃 煉計數管之過濾器上進行放射線量之測定。 結果如表1所示。P A R P活性爲與未添加酵素源樣品 之放射量作爲對照組之差而測定出，各試驗化合物的5 0 %酵素阻礙値（IC5G値）係以未添加化合物之樣品的放射 線量作爲100%而算出。 試驗化合物 PARP阻礙活 性 IC50(nM) 試驗化合物 P A R P阻礙活 性 IC50(nM) 實施例1 39 實施例2 8 35 實施例2 17 實施例3 4 34 實施例4 46 實施例36 29 實施例5 50 實施例3 7 20 實施例9 44 實施例38 29 對照藥（DPQ> 1000 DPQ=3,4 -二氫-5·〔 4- ( 1-哌啶基）-丁 氧基〕-1 ( 2H 異喹啉酮 (可依據特開平2- 1 24874號公報實施例32進彳了合 -80- (77) (77)1338687 成’於WO 99/08680及W099/丨649各號公報所記載的 P A R P阻礙劑） 由結果得知’本發明的實施例所示的化合物任一與 D P Q比較皆顯示優良的P A R P阻礙活性。 實驗例2安定性的測定 將各化合物溶解於生理食鹽水中，調製出 1.0mg/mL，10mg/mL的濃度之溶液。室溫、遮光下或非 遮光下保存，以HPLC測定第7天及第1 1天的殘存率。 結果如表2所示。 柱子：Inertsil ODS3V(GL Science Inc.) 移動層：甲醇：〇 . 〇 1 m ο 1 / L乙酸敍水溶液 檢測波長：254nm 流速：1.0mL/min
-81 - (79) (79)1338687 神經症狀由意識水準、手腳麻痺及姿勢•行動以如下 述5階段點數表做評估。 ]·意識水準 分數5:對於周圍的聲音或人的感覺幾乎無反應。 分數4 :對於周圍的聲音或人的感覺雖有反應，但馬 上恢復原來的狀態。 分數3 :對於周圍的聲音或人的感覺有反應，短暫持 續。 分數2:對於周圍的聲音或人的感覺無間斷地反應。 分數1 :對於周圍的聲音或人的感覺無間斷地反應， 且表情豐富。 分數〇:對於周圍的聲音或人的感覺爲正常反應。 2 ·手腳的麻捧 分數5:完全不使用麻痺邊的手及腳。 分數4 :雖使用到麻痺邊的手及腳，但無法使力。 分數3 :雖使用到麻痺邊的手及腳，但無法捉到飼 料。 分數2 :雖頻繁使用到麻痺邊的手及腳，但無法捉到 飼料。 分數1 :可較自由地使用到麻痺邊的手及腳，且捉到 飼料並帶走。 分數0:麻痺邊的手及腳可完全正常使用。 -83- (80) (80)1338687 3 ·姿勢及行動 分數5 :坐姿。 分數4:由座位上由時起來走歩。 分數3:有時爬上籠子上。 分數2 :常走動。 分數1:常爬上籠子上。 分數〇 :正常行動。 表3 群名 例數 分數 溶媒投與群 4 1 4.8±0.3 藥物投與群 5 8_6±1.9 ( P<0.05) 由結果得知本發明化合物具有改善腦梗塞所引起的神 經症候群之作用。 產業上可利用性 上述一般式（I)的化合物、其光學異構物、這些醫 藥上可被許可之鹽、這些水合物及這些水附加物，於水溶 液中爲安定，與公知化合物相比較具有強力的PARP阻礙 作用，可適用於腦梗塞治療藥’特別爲腦梗塞急性期治療 藥。又，（R) -3-(3 -經基啦格陡-1-基）-N -甲基-N -甲氧 基丙烷醯胺、（R ) -N，N-二乙基_2·〔 4- ( 3-羥基吡咯啶- -84- (81) 1338687
1-基）2-氧基丁基〕-3-甲基苯甲醯胺、（R) -3-〔 2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆素、（R) -3-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基）-N-甲基-N-甲氧基丙烷醯胺、 (1〇-叱1二乙基-2-〔4-(2-羥基甲基吡咯啶-]-基）-2-氧基丁基〕-3-甲基苯甲醯胺、（R) -3-〔 2-(2-羥基甲基 吡咯啶-1-基）乙基〕-5 -甲基異香豆素、（R) -3-〔2-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基異香豆素鹽酸 鹽爲新穎化合物，可使用於合成一般式（I )化合物時的 中間物。 且，本案係以日本專利案 2002-288833號，2002-3 40175號及2 003 - 1 09 1 60號主張優先權者，且皆引用於 本案中。
-85-

Claims (1)

1338687 拾、申a青專利範圍 第92 1 273 3 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民苹为9 眷挺貧修正 1.—種異喹啉化合物、其光y活性物、賞醫篥上_1被許 可之鹽及水合物，其特徵爲如一般式（I)所示者，
〔式中，R1表示氫原子或甲基， γ表示不存在、或任意碳原子可具有羥基之碳數1至 8的伸烷基鏈，上述所有烷基皆表示碳數1〜4之烷基， 上述所有烷氧基皆表示碳數1〜4之烷氧基， R表示下述一般式（II)，
(式中’ X表示CH或氮原子’但，一般式（I)中不存在 Υ時，X表示C Η， W表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， 1338687 t表示1至5的整數， R3表示氫基、烷基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、 院氧基羯基、院基磺醯基、酿基、可具有取代基的醒胺 基、可具有取代基的苯醯胺基、芳基烷基、胺磺醯基或院 基礦醯胺基時，R2及R·2'表示各相同或相異的經基或經基 烷基， R3表示經基院基時’ R2及R2’表示各相同或相異的 •氫原子 '羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、二烷基胺 基烷基或二烷基胺基磺醯基，或R2及R2’表示結合一起 表示酮’上述所有烷基皆表示碳數1〜4之烷基，上述所 有烷氧基皆表示碳數1〜4之烷氧基）〕。 2 .如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學活 性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其中一般式（Ϊ ) 中’ R1表示氫原子或甲基， γ不存在、或表示任意的碳原子可具有經基之碳數1 β至5的伸烷基鏈，r表示一般式（η )者， (―般式（II)中，X表示CH或氮原子， 但’一般式（I)中不存在Υ時，X表示CH， w表示CH或氮原子， 但，X表示CH時，W表示氮原子， s表示1至5的整數， ί表示1至5的整數， r3表示氫原子或烷基時，R2及R2’表示各相同或相 異的經基或羥基烷基， -2- 1338687 R3表示羥基烷基時，R2及r2 _表示各相同或相異的 氫原子、羥基、烷基或羥基烷基，上述所有烷基皆表示碳 數1〜4之烷基）。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合物、 其光學活性物'其醫藥上被許可之鹽及水合物’其中一般 式（I)中，R1表示氫原子或甲基’ Y不存在、或表示伸甲基、伸乙基、伸丙基或2-羥基 伸丙基， R表不一般式（II)者， (一般式（II)中，X表示CH或氮原子， 但’ 一般式（I)中不存在Y時’X表示CH， W表示C Η或氮原子， 但’ X表示CH時，W表示氮原子， s表不1至3的整數， t表示1至4的整數， R3表示氫原子或甲基時，R2及R2’表示各相同或相 異的羥基或羥基甲基或2-羥基乙基， R3表示2-羥基乙基' 羥基丙基、4_羥基丁基或2_ 經基丙基時’R2及R2·表示各相同或相異的氫原子、殘 基、甲基 '羥基甲基或2-羥基乙基）。 4 ·如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合物、 其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲選自 (1 ) ( R ) - 3 -〔 2 · ( 3 -羥基吡咯啶-卜基）乙基〕_ 5 _ 甲基- ：2H -異喹啉-丨_酮 -3- 1338687 (2) 3-〔 1-( 2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲基- 2H-異喹啉-1-酮 (3 ) 3-〔 3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）丙基〕-2H-異喹 啉-1 -酮 (4) 3-〔 3- ( 3 -經基啦略D疋-1-基）丙基〕-5 -甲基· 2H-異喹啉-1 -酮 (5) 3-〔2- (3 -經基卩比略陡-1-基）乙基〕-5 -甲基· _ 2 Η -異嗤琳-1 -酮 (6) 3-〔 2- ( 3 -經基卩比略D定-1-基）乙基〕-2Η -異唾 啉-1 -酮 (7) 3-〔2- (2 -鞋基甲基脈D定-1-基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (8) 3-〔 2-(2-羥基甲基哌啶-1-基）乙基〕-2Η-異 喹啉-1 -酮 (9 ) 3 -〔 1- ( 2-羥基乙基）哌啶-4-基〕-2H-異喹啉- _ 1 -酮 (10 ) 3-〔 1- ( 3-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2 H-異唾 啉-1 -酮 (11) 3-〔 1- ( 4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2H-異喹 啉-1 -酮 (12 ) 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶-1-基）丙基〕-2H-異 喹啉-1 -酮 (1 3 ) 3 -〔 2 -羥基-3 -(吡咯啶-1 -基）丙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 -4 - 1338687 (14 ) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-I -基）乙 基〕-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮 (15) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-2H -異嗤琳-1-嗣 (16) ( S ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）丙 基〕-5 -甲基- 2H-異唾琳-1-嗣 (17 ) ( S ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙 基〕-2H-異喹啉-1-酮 φ (18) ( R ) - 3 -〔 3 ·( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）丙 基〕-2H-異喹啉-1-酮 (19 ) 3-〔 2- ( 4-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2H-異喹 啉-1 -酮 (20) (R) -3-〔2- (2 -經基甲基耻略D疋-1-基）乙 基〕-2H-異喹啉-1-酮 (21 ) 3- ( 1-甲基-2-羥基甲基哌啶-4-基）-2H-異喹 啉-1 -酮 籲 (22) 3-〔 1-(3 -羥基-2,2 -二甲基丙基）哌啶-4- 基〕-2H-異喹啉-1-酮 (23 ) 5 -甲基-3-〔 1- ( 3-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2H-異喹啉-1 -酮 (24) 3-〔 1- ( 2 -羥基丙基）哌啶-4 -基〕-2H -異喹 啉-1 -酮 (25) 3-〔 2- ( 3-經基脈卩疋-1-基）乙基〕-5-甲基· 2H-異喹啉-1 -酮 -5 - 1338687 (26 ) ( R ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）丙 基〕-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮 (27) 3-〔2- (3-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2H -異喹 啉-1 -酮 (2 8 ) 3 ·〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2H-異喹啉-1 -酮 (29) 3-〔 1-(2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-2H -異喹 φ啉-1 -酮 (30 ) 5 -甲基-3-〔 1- ( 2-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2H-異喹啉-1 -酮 (31 ) 5 -甲基-3-〔 1- ( 4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2H-異喹啉-1 -酮 (32 ) 3-〔 2- ( 3-羥基哌啶-1-基）乙基〕-5 -甲基-2 Η _異喹咐-1 -酮 (3 3 ) 3 -〔 1 - ( 3 -羥基丙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-鲁2Η-異唾琳-1-酮 (34) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基- 2Η-異喹啉-1-酮 (35) (R) -3-〔2- (3 -經基卩浪卩定-1-基）乙基〕-5-甲基-2Η-異喹啉-1 -酮 (36) (R) -3-〔2- (2 -經基甲基Ρ比略D疋-1-基）乙 基〕-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮 (37) (_) -3-〔l-(2 -經基乙基）耻略U疋-3-基〕_ 5 -甲基- 2H -異喹啉-1-酮 -6 - 1338687 (38 ) ( + ) -3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕- 5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮。 5 .如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合物、 其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其中一般 式（I )中， R1表示氫原子或甲基， Υ爲不存在， R表示一般式（Π)， · (一般式（Π )中，X表示CH， W表示氮原子， s表示1至2的整數， t表示2的整數， R3表示甲基時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥基 或羥基甲基， R3表示羥基乙基時，R2及R2 '表示各相同或相異的 氫原子、羥基或羥基甲基）。 # 6.如申請專利範圍第I項或第2項異喹啉化合物、其 光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲選自 (2) 3-〔 1-(2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲基-2H-異喹啉-1 -酮 (9 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異喹啉- 1 -酮 (10) 3-〔 1- ( 3-羥基丙基）哌啶-4-基〕-2Η-異喹 啉-1 -酮 1338687 (11) 3-〔 1-( 4-羥基丁基）哌啶-4-基〕-2H-異喹 琳-1 -嗣 (21) 3-(1-甲基-2-羥基甲基哌啶-4-基）-2H -異喹 啉-1 -酮 (22) 3-〔 1- ( 3 -羥基-2,2 -二甲基丙基）哌啶-4-基〕-2H-異喹啉-1 -酮 (23) 5 -甲基-3-〔 1- ( 3 -經基丙基）喊卩定-4-基〕-_ 2H-異喹啉-1 -酮 (24) 3-〔 1- ( 2 -經基丙基）峨卩疋-4 -基〕-2H -異唾 琳-1 -嗣 (2 8 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2H-異唾啉-1 -酮 (2 9 ) 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-2 Η -異喹 啉-1 -酮 (30) 5 -甲基-3-〔 1- ( 2-羥基丙基）哌啶-4-基〕-® 2 Η -異喹啉-1 -酮 (3 1 ) 5 -甲基-3 -〔 1 - ( 4 -羥基丁基）哌啶-4 -基〕-2 Η -異喹啉-I -酮 (33 ) 3-〔 1- ( 3-羥基丙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (37) (-）- 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基- 2Η -異喹啉-1-酮 (38) ( + ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5-甲基-2Η-異喹啉-1 -酮。 1338687 7 .如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合物、 其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其中一般 式（I)中，R1表示氫原子或甲基， Y表示伸乙基、伸丙基或2-羥基伸丙基， R表示一般式（Π)者， (一般式（Π)中，X表示氮原子， W表示CH， s表示1至3的整數， _ t表示1至4的整數， R2及R2 '表示各相同或相異的氫基、羥基、烷基或羥 基甲基， R3表不氫原子 但，R2表示氫原子或烷基時，R2 _表示羥基或羥基甲 基）。 8.如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合物、 其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲選自 Φ (1) (R) -3-〔 2-(3 -經基 U比略 Π疋-1-基）乙基〕-5· 甲基-2H-異喹啉-1 -酮 (3)3-〔3-(3-經基耻略卩疋-1-基）丙基〕-21^-異嗤 啉-1 -酮 (4 ) 3-〔 3- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）丙基〕-5-甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (5 ) 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 -9- 1338687 (6 ) 3-〔 2- ( 3-羥基毗咯啶-1-基）乙基〕-2H-異喹 啉-1 -酮 (7) 3-〔 2-(2-羥基甲基哌啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2H -異喹啉-卜酮（8) 3-〔2- (2-羥基甲基哌啶-1-基）乙 基〕-2H-異喹啉-1-酮 (8) 3-〔2-(2-經基甲基峨卩疋-1-基）乙基〕-21^-異 喹啉-1 -酮 (12) 3-〔 2 -經基-3-(耻略卩疋-1-基）丙基〕-2H -異 喹啉-1 -酮 (13 ) 3-〔 2-羥基-3-(吡咯啶-1-基）丙基〕-5-甲基-2H-異喹啉-1 -酮 (14 ) ( S ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙 基〕-5 -甲基- 2H -異唾啉-1-酮 (15) ( S ) - 3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-2H-異喹啉-1 -酮 (16) ( S ) - 3 -〔 3 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）丙 基〕-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮 (17 ) ( S ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙 基〕-2 Η -異喹啉-1 -酮 (18 ) ( R ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）丙 基〕-2Η-異喹啉-1 -酮 (19) 3-〔 2-(4-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2Η-異喹 啉-1 -酮 (20 ) ( R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙 -10- 1338687 基〕-2 Η -異嗤琳-1 -嗣 (2 5 ) 3 -〔 2 - ( 3 -羥基哌啶-1 -基）乙基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 (26 ) ( R ) -3-〔 3- ( 2-羥基甲基哌啶-1-基）丙 基〕-5 -甲基- 2Η -異嗤琳-1-酿 (27) 3-〔2- (3-羥基哌啶-1-基）乙基〕-2Η-異喹 啉-1 -酮
(32) 3-〔 2- ( 3 -經基派U疋-1-基）乙基〕-5 -甲基_ 2 Η -異喹啉-1 -酮 (34) (S) -3-〔2- (3-經基批略卩定-1-基）乙基〕· 5 -甲基- 2Η·異喹啉-1-酮 (35) (R) -3-〔2- (3 -經基峨 Π疋-1-基）乙基〕-5· 甲基-2Η-異喹啉-1-酮 (36) ( R ) -3 -〔 2 - ( 2 -羥基甲基吡咯啶-1 -基）乙 基〕-5 -甲基- 2Η -異喹啉-1-酮
9 .如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合物、 其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其中一般 式（I)中，R1表示氫原子或甲基， γ表示不存在、或伸乙基， R表不一般式（II)者， (―般式（II)中，一般式（I)存在Υ時，X表示 氮原子，一般式（I)中Υ不存在時，X表示CH， W表示CH或氮原子， 但，X表示C Η時，W表示氮原子， -11 - 1338687 s表示1或2的整數， t表示1至3的整數， R3表示氫原子時，R2及R2 ’表示各相同或相異的羥 基或羥基甲基， R3表示羥基乙基，R2及R2’各表示氫原子、羥基或 羥基甲基）。 1 0.如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合 ϋ物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲 選自 (1 ) ( R ) - 3 -〔 2 - ( 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基〕-5 - 甲基- 2Η -異喹啉-1-酮 (2) 3-〔 1- ( 2 -羥基乙基）哌啶-4 -基〕-5 -甲基-2Η-異喹啉-1 -酮 (5 ) 3-〔 2- ( 3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2 Η -異喹啉-1 -酮 • ( 28 ) 3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕-5-甲基- 2 Η -異喹啉-1 -酮 (34) (8)-3-〔2-(3-經基[]比略卩疋-1-基）乙基〕- 5-甲基-2Η-異喹啉-1-酮 (36) (R) -3-〔2- (2-經基甲基（1比略Β疋-1-基）乙 基〕-5 -甲基- 2Η -異喹啉-1-酮 (37 ) (-）-3-〔 1- ( 2-羥基乙基）吡咯啶-3-基〕- 5-甲基-2Η-異喹啉-1 -酮 (38) ( + ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕- -12- 1338687 5 -甲基- 2H -異喹啉-1-酮。 1 1 ·如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合 物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其中 一般式（I )中， R1表示甲基， Y爲不存在， R表不一般式（Π )， (式中，X表示CH， _ w表不氮原子， s表示 1或2， t表示2的整數， R2及R2 _表示各相同或相異的氫原子、羥基或羥基烷 基， R3表示羥基乙基）。 1 2 .如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲（2 ) 3 - # 〔1-(2 -經基乙基）峨卩疋-4 -基〕-5 -甲基-2H -異嗤琳-1· 酮。 1 3 .如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲（28 ) 3-ί 1 - ( 2 - 羥基 乙基） 吡咯啶 - 3 - 基〕 - 5 - 甲基 - 2 Η - 異喹啉 -1 - 酮。 1 4 .如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲（3 7 ) -13- 1338687 (+ ) - 3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2 Η -異喹啉-1 -嗣。 1 5 .如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲（3 8 ) (一）-3 -〔 1 - ( 2 -羥基乙基）吡咯啶-3 -基〕-5 -甲基-2 Η -異嗤琳-1 -酮。 1 6.如申請專利範圍第1項或第2項之異喹啉化合 φ物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其中 一般式（I )中， R1表示甲基， Υ表示伸乙基， R表不一般式（II)， (一般式（Π)中，X表示氮原子， W表示CH， s表示1或2， Φ t表示2或3的整數， R2及R2 ’表示各相同或相異的氫原子、羥基或羥基甲 基， R3表不氫原子， 但，R2表示氫原子時，R2 ’表示羥基或羥基甲基）。 17.如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲（1 ) (R) -3-〔 2- ( 3 -經基卩比略陡-1-基）乙基〕-5 -甲基-2H-異喹琳-1 -酮。 -14 - 1338687 1 8 ·如申請專利範圍第1項之異喹琳化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物’其爲（5 ) 3 - 〔2- (3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5·甲基-2H-異喹啉-卜 酮。 19.如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲（3 4 )
(S) -3-〔2-(3-羥基吡咯啶-1-基）乙基〕-5-甲基-2H-異 嗤琳-1 -嗣。 2 0.如申請專利範圍第1項之異喹啉化合物、其光學 活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物，其爲（3 6 ) (R ) -3-〔 2- ( 2-羥基甲基吡咯啶-1-基）乙基〕-5·甲基-2H-異嗤琳-1-嗣。 2 1 . —種腦梗塞之預防及/或治療藥，其特徵爲含有如 申請專利範圍第1項至第2 0項所表示之異喹啉化合物、 其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物。
22.如申請專利範圍第21項之預防及/或治療藥，其 爲使用於腦梗塞急性期。 2 3 .如申請專利範圍第2 1項或第2 2項之預防及/或治 療藥，其爲改善腦梗塞所引起的神經症候群。 24.—種聚（ADP-核糖）合成酵素阻礙劑，其特徵爲 含有如申請專利範圍第1項至第2 0項所表示之異喹啉化 合物、其光學活性物、其醫藥上被許可之鹽及水合物。 -15-
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