CN100390164C - 异喹啉化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了由下式(1)表示的异喹啉化合物：其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物；包含上述化合物的预防剂和/或治疗剂，用于由聚(ADP-核糖)聚合酶的活动过度所引起的疾病；以及包含上述化合物的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂。该化合物也用作脑梗死的预防剂和/或治疗剂，尤其是急性阶段的脑梗死的预防剂和/或治疗剂。此外，它还用作预防剂和/或治疗剂，用于改善与脑梗死、尤其是急性阶段的脑梗死相关的神经症状。

Description

异喹啉化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新型的异喹啉化合物和包含该新型的异喹啉化合物作为活性成分的药剂。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶，后文有时简写为“PARP”，是一种核内的酶，它利用烟酰胺核苷酸(NAD)为底物，使烟酰胺和核糖之间的键断裂，将ADP-核糖残基转移到蛋白质中，并引起多个ADP-核糖残基的加成聚合。该酶作为与细胞凋亡相关的酶是有吸引力的，它通过识别由自由基如一氧化二氮、活性氧等损坏的DNA切口而被认为具有活性，这些切口产生于缺血过程的损伤中，该酶的主要作用是帮助NDA修复。
近年来认为PARP的活化减少了细胞内NAD，大量ATP被消耗以补偿这种减少，其结果是细胞内能量被耗尽，并且细胞被驱于死亡。在使用PARP剔除(knockout)小鼠的一个实验中，阐明了培养的神经元细胞显示出对由兴奋性氨基酸如一氧化二氮、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)等引起的障碍的抵抗，并且通过抑制不少于80％的脑缺血引起的脑梗死而显示出强大的保护作用(Eliasson MJL.et al.，Nature Med.，3，1089-95(1997))。
然而，迄今为止报道的PARP抑制剂中没有一种作为脑梗死的治疗剂被用于临床试验。作为迄今为止报道的PARP抑制剂，例如5-取代-3，4-二氢-2H-异喹啉衍生物(JP-A-H2-124874)、1，11b-二氢苯并吡喃[4.3.2-de]异喹啉-3-酮衍生物(WO99/11645)、3，4-二氢-5-[4-(1-哌啶基)-丁氧基]-1(2H)-异喹啉(分别参见WO99/08680和WO99/11649)、嘧啶衍生物(WO00/42025)、苯并咪唑衍生物(分别参见WO00/64878和WO00/68206)、2，3-二氮杂萘衍生物(分别参见WO00/67734和WO00/44726)、喹唑酮(quinazolinone)衍生物(分别参见WO02/48117和WO02/441 57)等是已知的，但是它们的PARP抑制活性并非很强。
此外，JP-B-S46-12454公开了具有镇痛作用和降血糖作用的异喹啉衍生物，美国专利号1174272和1062357分别公开了具有降血压作用的异喹啉衍生物，英国专利号1174272和1062357以及德国专利号2121031分别公开了具有降血压作用的喹唑啉衍生物，美国专利号4808595公开了具有降低眼内压作用的呋吡啶(furopyridine)衍生物，JP-A-S64-42472公开了具有脑机能障碍改善作用的喹唑啉衍生物，但是它们中没有一个注意到PARP抑制活性。
【专利参考1】JP-A-H2-124874
【专利参考2】WO99/11645
【专利参考3】WO99/08680
【专利参考4】WO99/11649
【专利参考5】WO00/42025
【专利参考6】WO00/64878
【专利参考7】WO00/68206
【专利参考8】WO00/67734
【专利参考9】WO00/44726
【专利参考10】WO02/48117
【专利参考11】WO02/44157
【专利参考12】JP-B-S46-12454
【专利参考13】美国专利号1174272
【专利参考14】美国专利号1062357
【专利参考15】英国专利号1174272
【专利参考16】英国专利号1062357
【专利参考17】德国专利号2121031
【专利参考18】美国专利号4808595
【专利参考19】JP-A-S64-42472
【非专利参考1】Eliasson MJL.et al.，Nature Med.，3，1089-95(1997)
发明公开内容
本发明的一个目的是提供一种化合物，该化合物具有PARP抑制活性，可用作脑梗死、尤其是急性脑梗死的治疗剂，并提供可用作中间体的化合物。
本发明进行了深入的研究，发现由下式(I)表示的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水合物及其水加成物具有有效的PARP抑制活性，这导致了本发明的完成。因而，本发明提供了以下物质。
(1)由下式(I)表示的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物：
Figure C20038010082700171
其中
R1为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羟、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；
Y不存在或为具有1至8个碳原子的亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
Figure C20038010082700181
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中不存在Y时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子，条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至5的整数；
t为1至5的整数；
当R3为氢原子、烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰基、酰基、任选地具有取代基的酰氨基、任选地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基时，R2和R2’相同或者不同，各自为羟基或羟烷基；并且
当R3为羟烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、烷基、羟烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲酰基，或者R2和R2’结合在一起形成酮。
(2)前述式(I)的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其中
R1为氢原子或烷基；
Y不存在或为具有1至5个碳原子的亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中不存在Y时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子，条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为从1至5的整数；
t为从1至5的整数；
当R3为氢原子或烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为羟基或羟烷基；并且
当R3为羟烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、烷基或羟烷基。
(3)前述式(I)的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在、为亚甲基、亚乙基、亚丙基或2-羟基亚丙基；并且
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中不存在Y时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子，条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至3的整数；
t为1至4的整数；
当R3为氢原子或甲基时，R2和R2’相同或不同，各自为羟基、羟甲基或2-羟乙基；并且
当R3为2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基或2-羟丙基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、甲基、羟甲基或2-羟乙基。
(4)前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水合物或其水加成物，其选自：
(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(2)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(3)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(4)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(5)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(6)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(7)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(8)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(9)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(10)3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(11)3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(12)3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(13)3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(14)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(15)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(1 6)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(17)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(18)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(19)3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(20)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(2 1)3-(1-甲基-2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮
(22)3-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(23)5-甲基-3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(24)3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(25)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(26)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(27)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(28)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(29)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-2H-异喹啉-1-酮
(30)5-甲基-3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(3 1)5-甲基-3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(32)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(33)3-[1-(3-羟丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(35)(R)-3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(37)(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(38)(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
(5)前述式(I)的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在；并且
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为CH；
W为氮原子；
s为1或2的整数；
t为整数2；
当R3为甲基时，R2和R2’相同或不同，各自为羟基或羟甲基；并且
当R3为羟乙基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基。
(6)前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其选自：
(2)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(9)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(10)3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(11)3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(21)3-(1-甲基-2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮
(22)3-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(23)5-甲基-3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(24)3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(28)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(29)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-2H-异喹啉-1-酮
(30)5-甲基-3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(31)5-甲基-3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(33)3-[1-(3-羟丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(37)(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(38)(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
(7)前述式(I)的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其中
R1为氢原子或甲基；
Y为亚乙基、亚丙基或2-羟基亚丙基；并且
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为氮原子；
W为CH；
s为1至3的整数；
t为1至4的整数；
R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、烷基或羟甲基；并且
R3为氢原子，
条件是当R2为氢原子或烷基时，R2’为羟基或羟甲基。
(8)前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其选自：
(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(3)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(4)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(5)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(6)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(7)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(8)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(12)3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(13)3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(14)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(15)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(16)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(17)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(18)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(19)3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(20)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(25)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(26)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(27)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(32)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(35)(R)-3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
(9)前述式(I)的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在或为亚乙基；
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
当式(I)中的Y存在时，X为氮原子；当式(I)中的Y不存在时，X为CH；
W为CH或氮原子，条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1或2的整数；
t为1至3的整数；
当R3为氢原子时，R2和R2’各自为羟基或羟甲基；并且
当R3为羟乙基时，R2和R2’各自为氢原子、羟基或羟甲基。
(10)前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其选自：
(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(2)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(5)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(28)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(37)(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(3 8)(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
(11)前述式(I)的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其中，
R1为甲基；
Y不存在；并且
R由式(II)表示，
其中
X为CH；
W为氮原子；
s为1或2；
t为整数2；
R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟烷基；并且
R3为羟乙基。
(12)
(2)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物。
(13)
(28)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物。
(14)
(37)(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物。
(15)
(38)(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物。
(16)前述式(I)的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物，其中
R1为甲基；
Y为亚乙基；
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为氮原子；
W为CH；
s为1；
t为2或3的整数；
R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基；并且
R3为氢原子，
条件是当R2为氢原子时，那么R2’应为羟基或羟甲基。
(17)
(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物。
(18)
(5)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物。
(19)
(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物。
(20)
(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物。
(21)一种预防和/或治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活动过度引起的疾病的药剂，该药剂包括前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物。
(22)前述药剂，用于预防和/或治疗脑梗死。
(23)前述药剂，用于预防和/或治疗急性脑梗死。
(24)前述药剂，用于预防和/或治疗，可以改善与脑梗死相关的神经症状。
(25)一种用于预防和/或治疗脑梗死的药剂，该药剂包括前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物。
(26)前述药剂，用于预防和/或治疗急性脑梗死。
(27)前述药剂，用于预防和/或治疗，可以改善与脑梗死相关的神经症状。
(28)一种聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，其包括前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物。
(29)一种化合物，选自以下化合物：
(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺
(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺
(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素
(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺
(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺
(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素和
(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素盐酸盐。
(30)一种制备下式(15)的化合物的方法：
Figure C20038010082700271
其中
R1为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羟、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；
J2为二烷基氨基；
Y不存在或为具有1至8个碳原子的亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，X为CH；
W为CH或氮原子；条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至5的整数；
t为1至5的整数；
当R3为氢原子、烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰基、酰基、任选地具有取代基的酰氨基、任选地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基时，R2和R2’相同或者不同，各自为羟基或羟烷基；并且
当R3为羟烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、烷基、羟烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲酰基，或者R2和R2’结合在一起形成酮，
该方法包括使下式(11’)的化合物与下式(14)的化合物反应：
Figure C20038010082700282
其中R1和J2如上面所定义，
Figure C20038010082700283
其中Y和R如上面所定义，J3为N-烷基-N-烷氧基氨基。
(31)一种制备下式(16)的化合物的方法：
Figure C20038010082700291
其中
R1为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羟、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；
Y不存在或为具有1至8个碳原子的亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
Figure C20038010082700292
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，X为CH；
W为CH或氮原子；条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至5的整数；
t为1至5的整数；
当R3为氢原子、烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰基、酰基、任选地具有取代基的酰氨基、任选地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基时，R2和R2’相同或者不同，各自为羟基或羟烷基；并且
当R3为羟烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、烷基、羟烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲酰基，或者R2和R2’结合在一起形成酮，
该方法包括使用下式(15)的化合物：
Figure C20038010082700301
其中J2为二烷基氨基，并且R1、Y和R如上面的定义。
(32)一种制备下式(I)表示的化合物的方法：
Figure C20038010082700302
其中
R1为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羟、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；
Y不存在或为具有1至8个碳原子的亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子；条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至5的整数；
t为1至5的整数；
当R3为氢原子、烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰基、酰基、任选地具有取代基的酰氨基、任选地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基时，R2和R2’相同或者不同，各自为羟基或羟烷基；并且
当R3为羟烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、烷基、羟烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲酰基，或者R2和R2’结合在一起形成酮，
该方法包括使用式(16)的化合物：
其中
R1为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、酰氨基、二酰氨基、硫羟、烷硫基、烷氧羰基氨基、氨磺酰、N-烷基氨磺酰、N，N-二烷基氨磺酰、或烷氧基烷基氧；
Y不存在或为具有1至8个碳原子的亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
Figure C20038010082700321
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子；条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至5的整数；
t为1至5的整数；
当R3为氢原子、烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷基磺酰基、酰基、任选地具有取代基的酰氨基、任选地具有取代基的苯甲酰氨基、芳基烷基、氨磺酰或烷基磺酰氨基时，R2和R2’相同或者不同，各自为羟基或羟烷基；并且
当R3为羟烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、烷基、羟烷基、烷氧羰基、二烷基氨基烷基或二烷基氨基甲酰基，或者R2和R2’结合在一起形成酮。
(33)一种制备前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物的方法，该方法包括前述步骤。
(34)一种制备前述异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物的方法，该方法包括前述步骤。
实施本发明的最佳方式
下面对本发明进行具体阐述。
式(I)的化合物可以为下式(III)所示的互变异构体形式。本发明包括这两种互变异构体。
Figure C20038010082700331
上述式(I)中每个基团的具体例子如下。
R1取代基的具体例子如下，该取代基在环中的任一个碳原子上。
卤素原子：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟原子、氯原子和溴原子。
烷基：具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等，优选甲基。
烷氧基：由烷基(如上面所定义)和氧原子组成的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基。
卤代烷基：被一个或多个卤素原子(如上面所定义)取代的烷基(如上面所定义)，如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基等，优选三氟甲基。
二烷基氨基：二烷基氨基，其中烷基部分相同或不同，各自独立地为烷基(如上面所定义)，并且烷基部分可以形成环。例如二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基等可以被提及，优选二甲氨基。
酰基：总共具有1至4个碳原子的酰基，其由烷基(如上面所定义)和羰基组成，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基等。
烷氧羰基：由烷氧基(如上面所定义)和羰基组成的酯，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
N-烷基氨基甲酰基：由具有1至4个碳原子的单烷基氨基和羰基组成的N-烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基等。
N，N-二烷基氨基甲酰基：由二烷基氨基(如上面所定义)和羰基组成的N，N-二烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基等。
酰氨基：由酰基(如上面所定义)和氨基组成的酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。
二酰氨基：由两个酰基(如上面所定义)和氨基组成的二酰氨基，其中酰基部分是独立的，可以相同或不同，例如N，N-二乙酰氨基、N，N-二丙酰氨基、N，N-二丁酰氨基等。
烷硫基：由烷基(如上面所定义)和硫原子组成的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等，优选甲硫基。
烷氧羰基氨基：由烷氧羰基(如上面所定义)和氨基组成的烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等。
N-烷基氨磺酰：由单烷基氨基(如上面所定义)和嗍砜组成的N-烷基氨磺酰，例如N-甲基氨磺酰、N-乙基氨磺酰、N-丙基氨磺酰、N-丁基氨磺酰等。
N，N-二烷基氨磺酰：由二烷基氨基(如上面所定义)和嗍砜组成的N，N-二烷基氨磺酰，例如N，N-二甲基氨磺酰、N，N-二乙基氨磺酰、N，N-二丙基氨磺酰、N，N-二丁基氨磺酰等。
烷氧基烷基氧：由烷氧基(如上面所定义)、烷基(如上面所定义)和氧组成的烷氧基烷基氧，其中烷氧基和烷基如上面所定义，例如甲氧基甲基氧、乙氧基甲基氧等，优选甲氧基甲基氧。
作为R1的取代位置，在异喹啉的5-位或7-位的取代是优选的，5-位取代是尤其优选的。
Y不存在或为具有1至8个碳原子的亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基。例如，
(1)-CH(OH)CH2-，
(2)-CH2CH(OH)CH2-，
(3)-CH2CH2CH(OH)CH2-，
(4)-CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，
(5)-CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，
(6)-CH2CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，
(7)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(OH)CH2-，
(8)-CH2CH(CH2OH)CH2-，
(9)-CH2CH(CH2CH2OH)CH2-，
等可以被提及，优选(2)。作为亚烷基直链，亚乙基和亚丙基是优选的。
R2和R2’的取代基的具体例子如下，该取代基在环中的任一个碳原子上。
烷基：如R1的烷基所定义。
羟烷基：由烷基(如R1的烷基所定义)和羟基组成的羟烷基，优选羟甲基。
烷氧羰基：由烷氧基(如R1的烷氧基所定义)和羰基组成的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等，优选乙氧羰基。
二烷基氨基烷基：由二烷基氨基(如R1的二烷基氨基所定义)和烷基(如R1的烷基所定义)组成的二烷基氨基烷基，优选二甲基氨基甲基。
二烷基氨基甲酰基：由二烷基氨基(如R1的二烷基氨基所定义)和羰基组成的二烷基氨基甲酰基，优选二甲基氨基甲酰基。
R3取代基的具体例子如下。
烷基：如R1的烷基所定义，优选甲基、乙基、丙基和异丁基，尤其优选甲基。
羟烷基：如R2的羟烷基所定义，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基、4-羟丁基等，优选羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、2-羟丙基和2，2-二甲基-3-羟丙基，特别优选羟甲基和羟乙基。
单烷基氨基：如R1的单烷基氨基所定义，优选甲基氨基。
二烷基氨基：如R1的二烷基氨基所定义，优选二甲基氨基。
烷氧羰基：如R1的烷氧羰基所定义，优选乙氧羰基。
烷基磺酰基：由烷基(如R1的烷基所定义)和磺酰基组成的烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
酰基：如R1的酰基所定义。
任选地具有取代基的酰氨基：如R1的酰氨基所定义，由具有1至4个碳原子的酰基和氨基组成的基团，其选自甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、2-甲基丙酰氨基和丁酰氨基。作为取代基，卤素原子(尤其是氟原子)可以被优选地提及。例如，三氟乙酰氨基可以被提及。
任选地具有取代基的苯甲酰氨基：作为取代基，那些与R1的取代基相似的取代基可以被提及。
芳基烷基：由芳基和烷基(如R1的烷基所定义)组成的芳基烷基，如苯甲基、苯乙基等，优选苯甲基。
烷基磺酰氨基：由烷基磺酰基(如上面所定义)和氨基组成的烷基磺酰氨基，如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等，优选甲基磺酰氨基。
作为式(I)的化合物及其可药用的盐，其与无机酸或有机酸的酸加成盐可以被提及。
式(I)的化合物及其可药用的盐可以为其水加成物、其水合物或其溶剂合物的形式，这些水加成物、水合物和溶剂合物也被包括在本发明中。当式(I)的化合物具有不对称原子时，至少存在两种旋光异构体。这些旋光异构体及其混合物(包括外消旋物)被包括在本发明中。
在本发明式(I)中包括的化合物可以按照以下方法合成。在以下反应图解中，除非另有说明，每个符号如上面所定义。
合成方法1
Figure C20038010082700381
在通常用于合成有机化学的合适的碱如正丁基锂、二异丙酰胺锂、二乙酰胺锂、双三甲基甲硅烷基酰胺锂等的存在下，在不抑制该反应进程的合适溶剂如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、其任选的混合溶剂等中，在-78℃至溶剂的回流温度、优选在-78℃至室温下，使通过已知方法得到的式(11)的化合物与用已知方法得到的式(12)的化合物反应0.1(6分钟)至48小时、优选1小时至24小时，以获得式(13)的化合物。
合成方法2
Figure C20038010082700382
按照合成方法1中描述的方法，使用通过已知方法获得的式(11’)的化合物，其中J2为氨基、单烷基氨基(如R3的单烷基氨基所定义)或二烷基氨基(如R3的二烷基氨基所定义)，和通过已知方法获得的式(12)的化合物，合成得到式(13)的化合物。
合成方法3
Figure C20038010082700391
在通常用于合成有机化学的合适的碱如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙酰胺锂、二乙酰胺锂、双三甲基甲硅烷基胺酰锂等的存在下，在不抑制该反应进程的上述合适溶剂中，在-78℃至溶剂的回流温度下，使式(11’)的化合物与式(14)的化合物反应0.1(6分钟)至48小时，式(14)中J3为N-烷基-N-烷氧基氨基或二烷基氨基(如R3的二烷基氨基所定义)、优选N-甲基-N-甲氧基氨基，以获得式(15)的化合物。式(15)的化合物在乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、或其任选的混合溶剂中，在室温至溶剂的回流温度下反应0.1(6分钟)至48小时，以获得式(16)的化合物。在不抑制该反应进程的合适溶剂(甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、乙酸、氨水溶液、其任选的混合溶剂等)中，在室温至溶剂的回流温度下，式(16)的化合物与氨源(如通常用于合成有机化学的铵盐，如乙酸胺、碳酸铵、氯化铵、氨水溶液等)反应0.1(6分钟)至48小时，以获得式(13)的化合物。
这样获得的本发明化合物可以按照常规方法进行分离或纯化。
式(I)中包括的本发明化合物也可以使用下面所示的中间体合成。
例如，(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙腈、(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈、(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈、(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素、(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素和(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素盐酸盐为新型化合物，并且可以用作合成本发明的式(I)化合物的中间体，这些式(I)的化合物为(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
此外，本发明的式(I)的(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮可以这样合成：使(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙腈、(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈或(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈与N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺或N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺按照合成方法1反应。
通过上述方法获得的式(I)的化合物、其旋光异构体及其可药用的盐、其水加成物、其水合物及其溶剂合物具有有效的PARP抑制活性，可用作预防和/或治疗脑梗死的药剂，尤其是用作预防和/或治疗急性脑梗死的药剂。此外，它们可以用作改善与脑梗死、尤其是急性脑梗死相关的神经症状的预防和/或治疗药剂。此外，可以按照由美国国家卫生研究所(NIH)定义的NIH卒中等级(Brott T，et al.；Measurement ofacute cerebral infarction：a clinical examination scale.Stroke vol.20，pp.864-870(1989))评分，从而对与脑梗死、尤其是急性脑梗死相关的神经症状进行评价。
当按照本发明的异喹啉化合物、其旋光异构体、其可药用的盐、其水加成物、其水合物或其溶剂合物被用作药剂时，本发明化合物可以药学组合物或制剂(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂、酏剂、混悬剂、溶液、注射剂、浸剂、栓剂等)的形式口服或非胃肠道给药，所述药学组合物或制剂通过与可药用载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、香料、乳化剂、稀释剂、助溶剂等)混合而获得。药学组合物可以按照常规方法配制。在本说明书中，非胃肠道给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹膜注射、滴注等。用于注射的制剂可以按照本领域已知的方法制备。用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与合适的赋形剂等混合而制得。作为用于口服的固体制剂的剂型，上面所述的那些剂型如散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊等可以被提及。作为用于口服的液体，乳剂、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液及类似的可接受的药剂可以被提及。
通过考虑年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、服用时间、服用方式、清除速率、药物联合、当时待治疗患者的疾病状态、及其他因素决定剂量。本发明的化合物、其旋光异构体及其可药用的盐是低毒的，可以安全使用。尽管每日剂量根据患者的病症和体重、化合物的种类、服用途径等变化，但是，例如，期望非胃肠道给药(皮下、静脉、肌肉或直肠)的剂量为约0.01-50mg/每人/天、优选0.01-20mg/每人/天，口服剂量为约0.01-150mg/每人/天、优选0.1-100mg/每人/天。
实施例
下面参照实施例对本发明进行更详细的解释，只要不偏离本发明的精神，这些实施例就不应被理解为限制性的。J的单位是Hz。
原料合成实施例1
Figure C20038010082700411
将(R)-2-羟甲基吡咯烷(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)(50g)溶于二氯甲烷(500mL)中，并在室温下边搅拌边向溶液中滴加丙烯腈(36mL)。之后，将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，浓缩溶剂以获得(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙腈(76g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.94(5H，m)，2.33(1H，q，J＝8Hz)，2.53(2H，dd，J＝6Hz，8Hz)，2.61-2.71(2H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.37-3.46(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝3Hz，11Hz)
原料合成实施例2
Figure C20038010082700421
将(R)-(-)-3-吡咯烷醇盐酸盐(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)(50g)和碳酸钾(55.8g)溶于乙腈(500mL)和水(100mL)的混合溶剂中，并在室温下向溶液中滴加丙烯腈(29mL)。之后，将混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，浓缩溶剂，并将所得残余物溶于水中。加入碳酸钾至饱和。用氯仿将混合物萃取3次，并用碳酸钾干燥萃取液。浓缩溶剂，并将所得残余物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈(53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.81(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.13-2.27(1H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.51-2.63(3H，m)，2.72-2.84(3H，m)，2.91-2.99(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)
原料合成实施例3
Figure C20038010082700422
使用(S)-(+)-3-吡咯烷醇(Omega Corporation)(12.3g)和丙烯腈(10.2mL)，通过与原料合成实施例1中相同的方式反应，得到(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈(53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.81(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.13-2.27(1H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.51-2.63(3H，m)，2.72-2.84(3H，m)，2.91-2.99(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)
原料合成实施例4
Figure C20038010082700431
N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(198.6g)、碳酸氢钠(620.9g)、二氯甲烷(1.5L)和水(1.1L)被加入，并在冰冷却下向混合物中滴加丙烯酰氯(150mL)。在冰冷却下将混合物搅拌4小时，分离二氯甲烷层。用硫酸镁干燥有机层，浓缩溶剂，得到N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺(223.79g)。该化合物不经进一步纯化就可用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.27(3H，s)，3.71(3H，s)，5.76(1H，dd，J＝2Hz，11Hz)，6.43(1H，dd，J＝2Hz，17Hz)，6.74(1H，dd，J＝11Hz，17Hz)
原料合成实施例5
Figure C20038010082700432
(R)-(-)-3-吡咯烷醇盐酸盐(51.8g)、碳酸钾(69.6g)、水(125mL)和乙腈(500mL)被加入，将混合物在室温下搅拌1小时。在原料合成实施例4中获得的N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺(42g)的乙腈溶液(60mL)被滴加到混合物中，允许反应在室温下过夜进行。在反应完成后，减压浓缩乙腈，并向残余的水层加入碳酸钾以达到过饱和。用氯仿萃取水层，用硫酸镁干燥萃取液并浓缩，得到(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(76.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.75(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.36(1H，dd，J＝8.79Hz，15.2Hz)，2.60-2.70(4H，m)，2.75-2.80(2H，m)，2.80-2.90(3H，m)，3.18(3H，s)，3.48(1H，brs)，3.70(3H，s)，4.33-4.35(1H，m)
原料合成实施例6
Figure C20038010082700441
在氮气流下，二异丙胺(63.8mL)和四氢呋喃(90mL)被加入，并在-78℃下向混合物中滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.56mol/L，280mL)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，向混合物中滴加N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(42.5g)的四氢呋喃溶液(120mL)，然后将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后，滴加在原料合成实施例5中获得的(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(38.6g)的四氢呋喃溶液(120mL)。将温度逐渐升至室温，并允许反应在室温下过夜进行。反应完成后，加入水(200mL)，并减压浓缩四氢呋喃。用氯仿萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥氯仿层并浓缩，得到(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(79.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.80(1H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.21(3H，s)，2.40-2.50(1H，m)，2.60-2.80(5H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.40-3.70(1H，m)，3.70-4.00(2H，m)，4.29-4.32(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)
原料合成实施例7
Figure C20038010082700451
在原料合成实施例6中获得的(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺(124g)被溶于25％(v/v)硫酸水溶液(600mL)中，并将溶液加热回流1 2小时。反应完成后，用氯仿洗涤反应混合物，并用碳酸钾将水层碱化。加入氯仿，通过塞里塑料(celite)过滤除去不溶性材料。用氯仿萃取水层。用无水硫酸镁干燥萃取液并浓缩萃取液，然后用二乙醚-乙酸乙酯洗涤沉淀的晶体，通过抽吸过滤收集这些晶体，得到(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素(55.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.80(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.46(3H，s)，2.56-2.61(1H，m)，2.74-2.78(1H，m)，2.85-2.96(3H，m)，4.32-4.36(1H，m)，6.43(1H，s)，7.34(3H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，8.12(1H，d，J＝7.5Hz)
原料合成实施例8
D-脯氨醇(30g)和四氢呋喃(300mL)被加入，在室温下边搅拌边向混合物中加入N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺(28.7g)。反应完成后，将反应混合物浓缩，以定量获得油状的(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.89(4H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.48-2.80(4H，m)，3.16-3.48(6H，m)，3.18(3H，s)，3.65-3.71(1H，m)，3.70(3H，s)
原料合成实施例9
Figure C20038010082700461
二异丙胺(104mL)和四氢呋喃(500mL)被加入，在氮气流下，在-78℃下边搅拌边向混合物中滴加正丁基锂的己烷溶液(457mL，1.56mol/L)。滴加完成后，在0℃将混合物搅拌30分钟，再次冷却至-78℃。N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(67.0g)的四氢呋喃(150mL)溶液被滴加到反应混合物中。滴加完成后，在-78℃下将混合物另外搅拌1小时。在原料合成实施例8中获得的(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(64g)的四氢呋喃溶液(150mL)被滴加。滴加完成后，在-78℃下将混合物另外搅拌1小时。将混合物逐渐加热至室温。反应完成后，冰和水被加入到反应混合物中，分离有机层。将有机层浓缩，并与上述的水层合并，用氯仿萃取合并层两次。浓缩有机层，获得油状的(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺。该化合物不经进一步纯化就可用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，t，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.62-1.94(4H，m)，2.12-2.22(1H，m)，2.21(3H，s)，2.36-2.44(1H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.68-2.82(1H，m)，2.97-3.24(5H，m)，3.32-3.40(2H，m)，3.62-3.90(4H，m)，7.03-7.08(1 H，m)，7.1 6-7.20(2H，m)
原料合成实施例10
在原料合成实施例9中获得的全部量的(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺被溶于浓盐酸(250mL)和水(250mL)中，将溶液加热回流10小时。反应完成后，将反应混合物冷至室温，用甲苯(200mL)洗涤。向水层中加入碳酸钾(300g)的水溶液以碱化水层，并用氯仿将该层萃取两次，然后用硫酸镁干燥萃取液。浓缩溶剂并向所得残余物中加入丙酮。将混合物进一步浓缩，得到(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素(67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.92(4H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.46(3H，s)，2.65-2.70(4H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.38(1H，dd，J＝4Hz，11Hz)，3.64(1H，dd，J＝4Hz，11Hz)，6.43(1H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)
使用已知的方法，将(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素转化为盐酸盐，从而获得(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-2.18(4H，m)，2.47(3H，s)，3.08-3.22(3H，m)，3.60-3.85(5H，m)，5.51(1H，brs)，6.82(1H，s)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝7Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，10.31(1H，brs)
实施例1
将二异丙胺(122mL)溶于四氢呋喃(400mL)中，并在冰冷却下向溶液中滴加正丁基锂(1.56mol/L)(534mL)。将混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。向反应混合物中滴加N，N-二乙基二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(85.4g)的四氢呋喃溶液(150mL)，在-78℃下将混合物搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至-78℃，向混合物中滴加(R)-1-(2-氰乙基)-3-羟基吡咯烷(53g)的四氢呋喃溶液(150mL)。将反应混合物暖热至室温。反应完成后，将水加入反应混合物中，并将有机层分离并浓缩。将残余物溶于氯仿，用饱和盐水洗涤溶液，并用硫酸镁干燥。用1N盐酸萃取有机层，并将有机层碱化。用氯仿萃取水层，并用硫酸镁干燥萃取液。浓缩溶剂，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，获得(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(23.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.96(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.48(3H，s)，2.49-2.55(1H，m)，2.72-2.79(3H，m)，2.81-2.92(3H，m)，2.96-3.05(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，6.33(1H，s)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，11.40(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)
使用已知的方法，将(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮转化为盐酸盐，从而获得(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.83-2.00(1.5H，m)，2.15-2.30(0.5H，m)，2.48(3H，m)，2.96-3.10(2.5H，m)，3.14-3.66(5.5H，m)，4.37-4.50(1H，m)，5.55(1H，brs)，6.52(0.5H，s)，6.54(0.5H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，10.70(0.5H，brs)，11.27(0.5H，brs)，11.43(0.5H，brs)，11.46(0.5H，brs)。
MS(EI)272(M+)。[α]D＝-3.52°(c＝1.15，MeOH)
(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮的不同合成方法示于下面。
碳酸铵(65.3g)被逐渐加入乙酸(165mL)中。鼓泡结束后，将(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素(54.3g)加入混合物中，并将混合物加热回流1小时。反应完成后，将反应混合物冷至室温并加入到氢氧化钠(115g)的水溶液(300mL)中(伴有放热及氨气味)。将混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，用氯仿萃取混合物，用硫酸镁干燥萃取液，将萃取液浓缩。将乙酸乙酯加入到所得残余物中，洗涤悬浮液。过滤收集以获得(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(45.1g)。
实施例2
将5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮(1.0g)、碳酸氢钠(0.52g)和2-溴乙醇(0.67g)溶于乙腈(20mL)中，并将溶液加热回流。反应完成后，将反应混合物浓缩，将水加入到所得残余物中。用氯仿萃取混合物，用硫酸镁干燥萃取液。浓缩溶剂，并用硅胶柱色谱法纯化所得残余物以获得3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.95(2H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.24-2.33(2H，m)，2.53(3H，s)，2.56-2.65(3H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.67(2H，t，J＝5Hz)，6.44(1H，s)，7.34(1H，t，J＝7Hz)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，8.24(1H，d，J＝7Hz)，10.72(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
实施例3
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(3.45g)和4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁腈(1.5g)，获得了3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮(536.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-1.95(2H，m)，2.03-2.20(2H，m)，2.31-2.49(2H，m)，2.62-2.90(4H，m)，3.09-3.30(2H，m)，4.35-4.49(1H，m)，5.83(1H，brs)，6.32(1H，s)，7.3 5-7.45(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，8.34(1H，d，J＝8Hz)，14.41(1H，brS)。
MS(EI)272(M+)
实施例4
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(2.00g)和4-(3-羟基吡咯烷-1-基)丁腈(0.8g)，获得了3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(157.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-2.00(2H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.50(3H，s)，2.62-2.98(4H，m)，3.16-3.30(2H，m)，4.39-4.48(1H，m)，5.86(1H，brs)，6.43(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.44(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，14.45(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
实施例5
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.10g)和3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈(1.5g)，获得了3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1 57.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-1.99(1H，m)，2.22-2.38(1H，m)，2.48-2.57(4H，m)，2.71-2.95(6H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.5 1(1H，brs)，4.42-4.51(1H，m)，6.34(1H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.43(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，11.42(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)
实施例6
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.347g)和3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙腈(1.6g)，获得了3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮(397.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84-1.97(1H，m)，2.21-2.37(1H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.70-2.82(3H，m)，2.82-2.95(3H，m)，3.00-3.11(1H，m)，4.44-4.50(1H，m)，6.25(1H，s)，7.38-7.45(1H，m)，7.57-7.62(1H，t，J＝7Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)，1 1.41(1H，brs)。
MS(EI)258(M+)
实施例7
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(3.17g)和3-(2-羟甲基哌啶-1-基)丙腈(1.51g)，获得了3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(268mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.5(brs，1H)，8.24(d，J＝8.1，1H)，7.49(d，J＝8.1，1H)，7.30(t，J＝8.1，1H)，6.39(s，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.30(brs，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，2.50(s，3H)，2.35-2.60(m，2H)，1.30-1.75(m，6H)。
MS(EI)300(M+)
实施例8
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(3.42g)和3-(2-羟甲基哌啶-1-基)丙腈(1.51g)，获得了3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮(392mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.5(brs，1H)，8.36(d，J＝7.8，1H)，7.60(t，J＝7.8，1H)，7.39-7.46(m，2H)，6.29(s，1H)，3.65-3.85(m，2H)，3.30(brs，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，1.30-1.75(m，6H)。
MS(EI)286(M+)
实施例9
用与实施例2中相同的方式反应，使用3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(1.1g)和2-溴乙醇(1.0g)作为原料，获得了3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(0.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.91(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.22-2.33(2H，m)，2.50-2.65(3H，m)，3.04-3.13(2H，m)，3.62-3.67(2H，m)，6.34(1H，s)，7.42-7.52(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，8.34-8.38(1H，m)，10.69(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)
实施例10
用与实施例2中相同的方式反应，使用3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(500mg)和3-溴-1-丙醇(315mg)，获得了3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(136mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.79-1.91(4H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.69-3.02(5H，m)，3.44-3.52(5H，m)，6.37(1H，s)，7.42-7.47(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，11.31(1H，brS)。
MS(EI)286(M+)
实施例11
用与实施例2中相同的方式反应，使用3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(500mg)和4-溴-1-丁醇(434mg)，获得了3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(50mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.47(4H，m)，1.57-1.63(2H，m)，1.88-1.97(4H，m)，2.27-2.41(3H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.40-3.42(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.36(1H，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.57-7.65(2H，m)，8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，11.20(1H，brS)。
MS(EI)300(M+)
实施例12
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(1.91g)和3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)丁腈(1.54g)，获得了3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮(0.089g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.84(4H，m)，2.32-2.84(8H，m)，4.00-4.06(1H，m)，6.26(1H，s)，7.39-7.46(2H，m)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，9.85(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)
实施例13
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(2.65g)和3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)丁腈(2.31g)，获得了3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.066g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.84(4H，m)，2.32-2.90(8H，m)，2.39(3H，s)，4.06-4.11(1H，m)，6.36(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，10.00(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
实施例14
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.60g)和(S)-3-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)丙腈(2.01g)，获得了(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(351mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：12.4(brs，1H)，8.23(d，J＝8.1，1H)，7.45(d，J＝8.1，1H)，7.31(t，J＝8.1，1H)，6.39(s，1H)，4.10(brs，1H)，3.76(d，J＝14.1，1H)，3.56(d，J＝14.1，1H)，3.35-3.50(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.50(s，3H)，2.40-2.45(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)。
MS(EI)286(M+)
实施例15
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(4.96g)和(S)-3-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)丙腈(2.00g)，获得了(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮(515mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：12.4(brs，1H)，8.35(d，J＝7.8，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.3 5-7.50(m，2H)，6.28(s，1H)，4.06(brs，1H)，3.76(d，J＝14.1，1H)，3.55(d，J＝14.1，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，1.70-2.00(m，4H)。
MS(EI)272(M+)
实施例16
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.84g)和(S)-4-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)丁腈(2.30g)，获得了(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(363mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：12.1(brs，1H)，8.23(d，J＝8.1，1H)，7.46(d，J＝8.1，1H)，7.28-7.34(m，1H)，6.44(s，1H)，5.16(brs，1H)，3.80(d，J＝14.1，1H)，3.60(d，J＝14.1，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，2.51(s，3H)，2.40-2.45(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.70-2.05(m，6H)。
MS(EI)300(M+)
实施例17
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(5.23g)和(S)-4-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)丁腈(2.30g)，获得了(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮(331mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：12.2(brs，1H)，8.34(d，J＝8.1，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，6.34(s，1H)，5.05(brs，1H)，3.80(d，J＝14.1，1H)，3.60(d，J＝14.1，1H)，3.1 5-3.20(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.40-2.55(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.70-2.10(m，6H)
实施例18
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.0136g)和(R)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丁腈(2.2g)，获得了(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮(627.3mg)。向其在丙酮溶剂中的溶液加入1N HCl水溶液(2.4ml)，然后过滤收集沉淀的晶体，获得(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(555.3mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.83-2.25(7H，m)，2.68-2.73(2H，m)，3.08-3.22(2H，m)，3.43-3.70(4H，m)，3.85-3.90(1H，m)，6.54(1H，s)，7.45-7.50(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，t，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)。
MS(EI)286(M+)
实施例19
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.6017g)和3-(4-羟基哌啶-1-基)丙腈(2.26g)，获得了3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮(327.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.76(2H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.62-2.99(6H，m)，3.61-3.80(2H，m)，6.25(1H，s)，7.36-7.46(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)，11.37(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)
实施例20
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.975g)和(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙腈(2.0g)，获得了(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮(408.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-2.00(3H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.59-2.78(2H，m)，2.83-2.96(2H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.35-4.45(1H，m)，3.50-3.62(1H，m)，3.71-3.81(1H，m)，4.02(1H，brs)，6.29(1H，s)，7.39-7.50(2H，m)，7.58-7.64(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，12.41(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)
实施例21
在三乙胺的存在下，在四氢呋喃中、在冰冷却下，向2-N-叔丁氧基羰基-4-氧代-2-哌啶酸(7.96g)中滴加氯甲酸乙酯(3.45ml)，获得混合的酸酐。过滤所沉淀的盐，并将滤液再次用冰冷却。加入乙醇(15ml)，并将混合物在室温下搅拌。浓缩反应混合物并加入乙酸乙酯。用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和盐水洗涤混合物，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，浓缩溶剂获得2-N-叔丁氧基羰基-4-氧代-2-哌啶酸乙酯(6.39g)。
将所得的2-N-叔丁氧基羰基-4-2-哌啶酸乙酯(6.39g)溶于1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)和乙醇中。向其中加入甲苯磺酰基甲基胩(5.30g)，并将混合物冷却至-78℃。小心加入叔丁醇钾，使反应混合物的温度不会升高，并在室温下搅拌混合物。浓缩反应混合物，加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤氯仿层，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂并浓缩溶剂。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残余物，获得2-N-叔丁氧基羰基-4-氰基-2-哌啶酸乙酯(1.21g)。
将所得的2-N-叔丁氧基羰基-4-氰基-2-哌啶酸乙酯(1.21g)溶于四氢呋喃中，将溶液用水冷却。加入硼氢化锂(279mg)并在室温下将混合物搅拌21小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤萃取液，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，浓缩溶剂，获得(N-叔丁氧基羰基-2-羟甲基-4-氰基)哌啶(961mg)。
用与实施例1中相同的方式反应，使用(N-叔丁氧基羰基-2-羟甲基-4-氰基)哌啶(1.14g)和N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(1.84g)，获得了3-(1-叔丁氧基羰基-2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮(616mg)。
将所得的3-(1-叔丁氧基羰基-2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮(616mg)溶于乙酸乙酯中，并向溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.0ml)，并在室温下将混合物搅拌6.5小时。浓缩反应混合物，用二乙醚洗涤沉淀的晶体并减压干燥，获得3-(2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(433mg)。
将所得的3-(2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(433mg)溶于乙腈和水中。向溶液中加入35％甲醛水溶液(340μl)和三乙酸基硼氢化钠(697mg)，并在室温下将混合物搅拌20分钟。用20％碳酸钾水溶液将反应混合物碱化，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤氯仿层，并用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，并浓缩溶剂。用二乙醚洗涤沉淀的晶体并减压干燥，获得3-(1-甲基-2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮(146mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.1(brs，1H)，8.12(d，J＝7.8，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.44(t，J＝7.8，1H)，6.39(s，1H)，4.48(brs，1H)，3.55-3.75(m，2H)，2.60-2.80(m，3H)，2.40-2.60(m，1H)，2.42(s，3H)，1.70-2.00(m，4H)。
MS(EI)272(M+)
实施例22
用与实施例2中相同的方式反应，使用3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(510mg)和3-溴-2，2-二甲基-1-丙醇(474mg)，获得了3-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(92mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：0.79(6H，s)，1.54-1.63(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.64-2.65(1H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.78-3.79(2H，m)，4.10-4.14(2H，m)，4.14-4.60(1H，m)，6.38(1H，s)，7.39-7.44(1H，m)，7.57-7.65(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，11.25(1H，brS)。
MS(EI)314(M+)
实施例23
用与实施例2中相同的方式反应，使用5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(1g)和3-溴-1-丙醇(751mg)，获得了5-甲基-3-[1-(3-羟基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(221mg)。
熔点：197-199℃，
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.54-1.69(4H，m)，1.74-1.96(4H，m)，2.33-2.38(2H，m)，2.47-2.50(3H，m)，2.96-3.00(2H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.43-3.48(2H，m)，4.48-4.49(1H，m)，6.35(1H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，11.24(1H，brS)。
MS(EI)300(M+)
实施例24
用与实施例2中相同的方式反应，使用3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(500mg)和1-溴-2-丙醇(394mg)，获得了3-[1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(87mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.05(3H，d，J＝5.9Hz)，1.61-1.70(2H，m)，1.85-1.89(2H，m)，2.03-2.09(2H，m)，2.20-2.26(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.94-2.98(1H，m)，3.75-3.76(1H，m)，4.26-4.28(1H，m)，6.36(1H，s)，7.38-7.43(1H，m)，7.57-7.67(2H，m)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，11.20(1H，brS)。
MS(EI)286(M+)
实施例25
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.6095g)和3-(4-羟基哌啶-1-基)丙腈(2.44g)，获得了3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(418.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.91(3H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，2.71-2.79(4H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.78-3.85(1H，m)，6.33(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.44(1H，b，J＝7Hz)，8.24(1H，b，J＝8Hz)，11.38(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
实施例26
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.8040g)和(R)-4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丁腈(2.75g)，获得了(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(344.1mg)。
熔点：150.0-151.0℃，
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.73-2.08(6H，m)，2.31-2.40(2H，m)，2.49(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.75-3.87(1H，m)，6.34(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.44(1H，b，J＝7Hz)，8.23(1H，b，J＝8Hz)，11.43(1H，brs)
实施例27
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.2474g)和3-(3-羟基哌啶-1-基)丙腈(2.62g)，获得了3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮(888.2mg)。
熔点：192.0-193.0℃，
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.53(1H，m)，1.63-1.71(1H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.39-2.40(2H，m)，2.61-2.76(5H，m)，2.84-2.91(1H，m)，3.19-3.21(1H，m)，3.86-3.98(1H，m)，6.23(1H，s)，7.37-7.45(2H，m)，8.33(1H，d，J＝8Hz)，11.25(1H，brs)
实施例28
用与实施例2中相同的方式反应，使用5-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(200mg)和2-溴乙醇(270μl)，获得了3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(39mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.8(brs，1H)，8.19(d，J＝8.0，1H)，7.42(d，J＝8.0，1H)，7.28(t，J＝8.0，1H)，6.36(s，1H)，3.70-3.85(m，2H)，3.10-3.35(m，2H)，3.05-3.20(m，1H)，2.65-2.85(m，2H)，2.55-2.65(m，1H)，2.48(s，3H)，2.25-2.40(m，2H)，1.85-2.00(m，1H)。
MS(ESI)273(M+1)
实施例29
用与实施例2中相同的方式反应，使用3-(吡咯烷-3-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(201mg)和2-溴乙醇(285μl)，获得了3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-2H-异喹啉-1-酮(58mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.8(brs，1H)，8.32(d，J＝8.1，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.37-7.45(m，2H)，6.27(s，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，2.65-2.80(m，2H)，2.55-2.65(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，1.80-2.00(m，1H)。
MS(ESI)259(M+1)
实施例30
用与实施例2中相同的方式反应，使用5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(1g)和1-溴-2-丙醇(994mg)，获得了5-甲基-3-[1-(2-羟基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(147mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.05(3H，d，J＝6.2Hz)，1.68-1.77(2H，m)，1.85-1.89(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.39-2.50(4H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.77-3.78(1H，m)，4.23-4.25(1H，m)，6.34(1H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，11.23(1H，brS)。
MS(EI)300(M+)
实施例31
用与实施例2中相同的方式反应，使用5-甲基-3-(哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(1g)和4-溴-1-丁醇(433mg)，获得了5-甲基-3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮(201mg)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ：1.44-1.47(4H，m)，1.6 1-1.74(2H，m)，1.74-1.97(4H，m)，2.26-2.39(2H，m)，2.43-2.49(4H，m)，2.95-2.99(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，4.37-4.54(1H，m)，6.34(1H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，11.24(1H，brS)。
MS(EI)314(M+)
实施例32
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(5.1101g)和3-(3-羟基哌啶-1-基)丙腈(2.2g)，获得了3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(269.6mg)。
熔点：184.0-185.0℃，
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49-1.98(4H，m)，2.36-2.83(12H，m)，3.90-4.01(1H，m)，6.33(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.43(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，11.29(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
实施例33
用与实施例2中相同的方式反应，使用5-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(501mg)和3-溴-1-丙醇(991μl)，获得了3-[1-(3-羟基丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(216mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.3(brs，1H)，8.21(d，J＝7.8，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.26-7.33(m，1H)，6.37(s，1H)，4.80-4.95(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.07(d，J＝9.6，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.50(s，3H)，2.20-2.40(m，2H)，1.75-1.95(m，3H)。
MS(EI)286(M+)
实施例34
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(4.07g)和(S)-1-(2-氰基乙基)-3-羟基吡咯烷(1.6g)，获得了(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(0.228g)。
熔点：176-178℃，
1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.96(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.48(3H，s)，2.49-2.55(1H，m)，2.72-2.79(3H，m)，2.81-2.92(3H，m)，2.96-3.05(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，6.33(1H，s)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.22(1H，d，J＝8Hz)，11.40(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)
实施例35
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二甲基-2，3-二甲基苯甲酰胺(1.41g)和(R)-3-(3-羟基哌啶-1-基)丙腈(1.44g)，获得了(R)-3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(147mg)。
熔点：180.0-181.0℃，
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.98(4H，m)，2.36-2.83(12H，m)，3.90-4.01(1H，m)，6.33(1H，s)，7.27-7.32(1H，m)，7.43(1H，b，J＝7Hz)，8.22(1H，b，J＝8Hz)，11.29(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
实施例36
用与实施例1中相同的方式反应，使用N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(81.4g)和(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙腈(55.6g)，获得了(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(12.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.96(4H，m)，2.39-2.44(1H，m)，2.50(3H，s)，2.62-2.76(2H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.38-3.46(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝3Hz，11Hz)，3.76(1H，dd，J＝3Hz，12Hz)，6.39(1H，s)，7.31(1H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，12.43(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)
用已知的方法，将(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮转化为盐酸盐，获得(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐二水合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-2.14(4H，m)，2.48(3H，s)，2.94-3.44(4H，m)，3.52-3.84(5H，m)，5.48(1H，brs)，6.55(1H，s)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，10.29(1H，brs)，11.47(1H，brs)。
MS(EI)286(M+)。
[α]D＝+24.5°(c＝1.009，MeOH)。
(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮的不同的合成方法示于下面。
加入(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素盐酸盐(62g)和乙酸(186mL)，并在搅拌下逐步向混合物中加入碳酸铵(74.4g)。鼓泡结束后，将反应混合物加热并在130℃在加热下搅拌2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，加入氢氧化钠(140g)水溶液(200mL)。在80℃搅拌混合物，反应结束后，浓缩反应混合物。将甲醇部分蒸发掉，并用氯仿将混合物萃取两次。用3N盐酸(300mL和100mL)将有机层萃取两次，向水层加入碳酸钾以碱化该层。用氯仿将水层萃取两次，用硫酸镁干燥萃取液。浓缩溶剂，并向所得残余物中加入乙酸乙酯。将混合物进一步浓缩，并在加热下将残余物溶于少量的乙酸乙酯中。向溶液中加入二乙醚，过滤收集沉淀的晶体，获得(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(41.5g)。
实施例37
将二异丙胺(26.9g)的四氢呋喃溶液(400mL)冷却至-5℃，向溶液中滴加1.57M正丁基锂的己烷溶液(154ml)。在0℃搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，滴加N，N-二乙基-2，3-二甲基苯甲酰胺(45.1g)的四氢呋喃溶液(50mL)。在-78℃搅拌1小时后，滴加1-苄基-3-氰基吡咯烷(37.18g)的四氢呋喃溶液(50mL)。滴加完成后，将反应混合物加热至室温，在室温下将混合物搅拌过夜。在回流下将混合物进一步搅拌1小时，将反应混合物浓缩至约一半体积。加入水和二氯甲烷，分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用柱色谱法(乙酸乙酯)纯化所得残余物，获得(±)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(66.38g)。
向所得的(±)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(66.38g)中加入D-酒石酸(31.32g)的甲醇溶液(1580ml)，将混合物在回流下加热并冷却至室温，获得沉淀的(±)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮D-酒石酸盐(44.56g)。
将该化合物从甲醇中重结晶两次，获得(-)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮D-酒石酸盐(27.06g)。
然后，从重结晶的母液中回收的晶体被从甲醇中重结晶三次，收获(11.74g)。将(-)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮D-酒石酸盐(38.8g)在甲醇(150ml)-二氯甲烷(300ml)中搅拌，滴加1N氢氧化钠水溶液(200ml)和水(100ml)以碱化溶液。分离二氯甲烷层并用水洗涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩，获得(-)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(27.5g)。
[α]D 22-101.8(C＝0.998，CHCl3)
向所得的(-)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(27.5g)中加入50％含水的10％钯-碳(6g)和乙醇(400ml)，在50℃下、在氢气氛中将混合物搅拌6小时。用塞里塑料过滤后，浓缩滤液，并向所得残余物中加入乙酸乙酯。过滤收集沉淀的晶体，获得(-)-3-(吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(16.8697g)。
向所得的(-)-3-(吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(3.0g)中加入溴乙醇(8.21g)、碳酸氢钠(5.6g)、甲基·乙基酮(84ml)和水(8.4ml)，并将混合物在回流下搅拌2小时。浓缩反应混合物，用二氯甲烷萃取，并用水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩。用柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯：2/5)纯化所得残余物，并从乙酸乙酯中结晶，获得(-)-3-[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1.5425g)。
熔点：137.3-138.6℃，
[α]D 22-53.1(C＝1.005，CHCl3)，
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.85-2.01(1H，m)，2.27-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，2.55-2.64(1H，m)，2.69-2.85(2H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.74-3.88(2H，m)，6.35(1H，s)，7.23-7.33(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，10.66(1H，brs)，
MS(EI)272(M+)
实施例38
通过实施例37中的(-)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮D-酒石酸盐的旋光拆开获得的母液被碱化处理。用与上述方法相似的方法转化为L-酒石酸盐，并从甲醇中重结晶3次，获得(+)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮L-酒石酸盐(38.99g)。然后，用与上述方法相似的方法脱盐、脱苄基和羟乙基化，以获得(+)-3-[1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
熔点：137.0-138.6℃，
[α]D 22+52.7(C＝1.004，CHCl3)，
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.85-2.01(1H，m)，2.27-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，2.55-2.64(1H，m)，2.69-2.85(2H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.74-3.88(2H，m)，6.35(1H，s)，7.23-7.33(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，10.66(1H，brs)。
MS(EI)272(M+)。
每个实施例中化合物的结构式示于下面。下面的数字对应上述的实施例编号。
Figure C20038010082700661
Figure C20038010082700681
Figure C20038010082700691
试验实施例PARP酶活性抑制作用
使用重组的人PARP(4667-02X，Trevigen)作为酶源。加入3H-NAD(1.85kBq，NAD[腺嘌呤-2，8-3H]，Daiichi Chemicals Co.，Ltd.)和活化的DNA(0.02mg/mL，4667-03X，Trevigen)开始聚ADP-核糖基化反应，然后将酶源加入酶反应缓冲液(10mM Tris/HCl(pH8.0)，1mMMgCl2，28mM KCl，28mM NaCl)中。在25℃保温15分钟后，加入20％三氯乙酸使反应停止，将所得不溶于酸的部分吸附到GF/B滤器。用5％三氯乙酸将滤器洗涤几次，用液体闪烁计数器测定滤器上的放射性。
结果示于表1中。减去作为空白试验值的不加酶源样品的放射性，得到PARP活性，以不加化合物的样品的放射性作为100％计算每个试验化合物的50％酶活性值(IC50值)。
表1
  试验化合物   PARP抑制活性IC<sub>50</sub>(nM)   试验化合物   PARP抑制活性IC<sub>50</sub>(nM)
  实施例1   39   实施例28   35
  实施例2   17   实施例34   34
  实施例4   46   实施例36   29
  实施例5   50   实施例37   20
  实施例9   44   实施例38   29
  参照药物(DPQ)   1000
DPQ＝3，4-二氢-5-[4-(1-哌啶基)-丁氧基]-1(2H)-异喹啉酮(可以按照JP-A-H2-124874的实施例32合成，为WO99/08680和WO99/11649中分别描述的PARP抑制剂)
从这些结果可清楚地看出，本发明实施例中所示的化合物与DPQ相比具有更好的PARP抑制活性。
试验实施例2测定稳定性
将每种化合物溶于生理盐水中，得到浓度为1.0mg/mL或10mg/mL的溶液。将它们在室温下保存，加以屏蔽或不加屏蔽，在第7天和第11天用HPLC测量残余物比率。结果示于表2中。
色谱柱：Inertsil ODS3V(GL Science Inc.)
流动相：甲醇：0.01mol/L醋酸铵水溶液
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
表2
Figure C20038010082700711
从这些结果清楚地看出，本发明化合物在水溶液中是稳定的。
试验实施例3对与脑梗死相关的神经症状的改善作用
给提前禁食12小时或更长时间的猕猴(cynomolgus monkey)通过注射经肌肉给药施以盐酸氯胺酮(10mg/kg)麻醉，并固定在手术台上。在戊巴比妥麻醉下经肌肉给予硫酸阿托品，用牙钻在靠近卵圆孔和眼眶裂隙处钻一个直径约5mm的小孔，然后切开硬膜和蛛网膜。然后，露出了靠近颈内动脉杈的大脑中动脉(MCA)。用双极凝结剂将靠近颈内动脉杈的的MCA凝结/闭塞以形成脑梗死。然后用持续方式以3mg/kg/hr施用溶剂或实施例药物6小时。
在MCA闭塞后26小时观察与脑梗死相关的神经症状。
按照下面所示的5分计分表评价关于意识、麻痹和能动性的神经症状。
1.意识水平
5分：对周围人的运动/活动和噪声几乎没有反应
4分：虽然对周围人的运动/活动和噪声有反应，但动物很快返回到无反应状态
3分：虽然对周围人的运动/活动和噪声有反应，但反应持续时间很短
2分：对周围人的运动/活动和噪声有持续的反应
1分：对周围人的运动/活动和噪声有持续的反应，并有适当的面部表情
0分：对周围人的运动/活动和噪声有正常的反应
2.麻痹
5分：偏瘫一侧的肢体完全无能力
4分：偶尔使用偏瘫一侧的肢体，没有紧握/力量
3分：虽然观察到使用偏瘫一侧的肢体，但抓食物不明显
2分：偏瘫一侧的肢体运动相对频繁，但抓食物不明显
1分：自主地使用偏瘫一侧的肢体，并且抓食物明显
0分：正常使用偏瘫一侧的肢体
3)能动性
5分：保持坐式
4分：偶尔从坐式走开，然后四处走动
3分：偶尔爬上笼子
2分：经常四处走动
1分：经常爬笼子
0分：正常行为
表3
  组名     n     分数
  服用溶剂组     4     14.8±0.3
  服用实施例药物组     5     8.6±1.9(P＜0.05)
从这些结果可清楚地看出，本发明化合物对与脑梗死相关的神经症状具有改善作用。
工业应用性
上述式(I)的化合物、其旋光异构体、其可药用的盐、其水合物及其溶剂合物在水溶液中是稳定的，与已知化合物相比具有有效的PARP抑制活性，并被用作脑梗死、尤其是急性脑梗死的治疗药物。此外，(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素、(R)-3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-甲氧基丙酰胺、(R)-N，N-二乙基-2-[4-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代丁基]-3-甲基苯甲酰胺、(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素和(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素盐酸盐为新型的化合物，可用作合成式(I)化合物的中间体。
本申请基于在日本提交的专利申请号288833/2002、340175/2002和109160/2003，其内容被引入本文以供参考。

Claims (32)

1.由下式(I)表示的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物：
Figure C2003801008270002C1
其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在或为C2或C3亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中Y不存在时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子，条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至3的整数；
t为1至3的整数，条件是t+s＝3或4；
当R3为氢原子或甲基时，R2为氢原子、羟基或羟甲基，R2’为羟基或羟甲基；并且
当R3为羟基取代的C2-C5烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基。
2.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物由式(I)表示，其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在、为亚乙基、亚丙基或2-羟基亚丙基；并且
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子，条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至3的整数；
t为1至3的整数，条件是t+s＝3或4；
当R3为氢原子或甲基时，R2为氢原子、羟基或羟甲基，R2’为羟基或羟甲基；并且
当R3为2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基或2-羟丙基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基、或羟甲基。
3.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物选自：
(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(2)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(3)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(4)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(5)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(6)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(7)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(8)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(9)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(10)3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(11)3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(14)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(15)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(16)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(17)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(18)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(19)3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(20)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(21)3-(1-甲基-2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮
(22)3-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(23)5-甲基-3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(24)3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(25)3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(26)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(27)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(28)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(29)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-2H-异喹啉-1-酮
(30)5-甲基-3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(31)5-甲基-3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(32)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(33)3-[1-(3-羟丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(35)(R)-3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(37)(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(38)(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
4.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物由式(I)表示，其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在；并且
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为CH；
W为氮原子；
s为1或2的整数；
t为整数2；
当R3为甲基时，R2为氢原子、羟基或羟甲基，R2’为羟基或羟甲基；并且
当R3为羟基取代的C2-C5烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基。
5.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物选自：
(2)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(9)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(10)3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(11)3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(21)3-(1-甲基-2-羟甲基哌啶-4-基)-2H-异喹啉-1-酮
(22)3-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(23)5-甲基-3-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(24)3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(28)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(29)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-2H-异喹啉-1-酮
(30)5-甲基-3-[1-(2-羟丙基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(31)5-甲基-3-[1-(4-羟丁基)哌啶-4-基]-2H-异喹啉-1-酮
(33)3-[1-(3-羟丙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(37)(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(38)(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
6.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物由式(I)表示，其中
R1为氢原子或甲基；
Y为亚乙基、或亚丙基；并且
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为氮原子；
W为CH；
s为1至3的整数；
t为1至3的整数，条件是t+s＝3或4；
R2为氢原子、羟基或羟甲基，R2’为羟基、或羟甲基；并且
R3为氢原子。
7.如权利要求6所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物选自：
(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(3)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(4)3-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(5)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(6)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(7)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(8)3-[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(14)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(15)(S)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(16)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(17)(S)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(18)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮
(19)3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(20)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(25)3-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(26)(R)-3-[3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(27)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-2H-异喹啉-1-酮
(32)3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(35)(R)-3-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
8.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物由式(I)表示，其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在或为亚乙基；
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
当式(I)中的Y存在时，X为氮原子；当式(I)中的Y不存在时，X为CH；
W为CH或氮原子，条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1或2的整数；
t为1至3的整数；
当R3为氢原子时，R2为氢原子、羟基或羟甲基，R2’为羟基或羟甲基；并且
当R3为2-羟乙基时，R2和R2’各自为氢原子、羟基或羟甲基。
9.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物选自：
(1)(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(2)3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(5)3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(28)3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(34)(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(36)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(37)(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮和
(38)(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
10.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物由式(I)表示，其中，
R1为甲基；
Y不存在；并且
R由式(II)表示，
其中
X为CH；
W为氮原子；
s为1或2；
t为整数2；
R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基；并且
R3为羟乙基。
11.3-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物。
12.3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物。
13.(+)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐或其水合物。
14.(-)-3-[1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐或其水合物。
15.如权利要求1所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物由式(I)表示，其中
R1为甲基；
Y为亚乙基；
R由式(II)表示，
其中，在式(II)中，
X为氮原子；
W为CH；
s为1；
t为2或3的整数；
R2为氢原子、羟基或羟甲基，R2’为羟基或羟甲基；并且
R3为氢原子。
16.(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐或其水合物。
17.3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐或其水合物。
18.(S)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐或其水合物。
19.(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮、其可药用的盐或其水合物。
20.由下式(I′)表示的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，
Figure C2003801008270009C1
其中
Ra1为氢原子或甲基；
Y′为亚乙基、亚丙基、或2-羟基亚丙基；和
Ra由下式(II′)表示，
Figure C2003801008270010C1
其中，在式(II′)中，
X′为氮原子；
W′为CH；
s′为1-3的整数；
t′为1-3的整数，条件是t’+s’＝3或4；
Ra2和Ra2′相同或不同，各自为氢原子、羟基、或羟甲基；和
Ra3为氢原子。
21.如权利要求20所述的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物由式(I′)表示，其中
Ra1为甲基；
Y′为亚乙基；和
Ra由式(II′)表示，
其中，在式(II′)中，
X′为氮原子；
W′为CH；
s′为1；
t′为2或3的整数；
Ra2和Ra2′相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基；和
Ra3为氢原子。
22.一种异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该异喹啉化合物选自：
(12)3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-2H-异喹啉-1-酮，和
(13)3-[2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
23.一种药剂，用于预防和/或治疗脑梗死，该药剂包括权利要求1至23中任一项的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物。
24.如权利要求23所述的药剂，该药剂用于预防和/或治疗急性脑梗死。
25.如权利要求23或24所述的药剂，该药剂可以改善与脑梗死相关的神经症状。
26.权利要求1至22中任一项的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物在制备如下药剂中的用途，该药剂用于预防和/或治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶的活动过度所引起的疾病。
27.如权利要求26所述的用途，其中该疾病为脑梗死。
28.如权利要求26所述的用途，其中该疾病为急性脑梗死。
29.一种化合物，选自以下化合物：
(R)-3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素
(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素和
(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基异香豆素盐酸盐。
30.一种制备下式(16)的化合物的方法：
Figure C2003801008270011C1
其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在或为C2或C3亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
Figure C2003801008270012C1
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，X为CH；
W为CH或氮原子；条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至3的整数；
t为1至3的整数，条件是t+s＝3或4；
当R3为氢原子或甲基时，R2为氢原子、羟基或羟甲基，R2’为羟基或羟甲基；并且
当R3为羟基取代的C2-C5烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基，
该方法包括使用下式(15)的化合物：
Figure C2003801008270012C2
其中J2为二烷基氨基，并且R1、Y和R如上面的定义。
31.一种制备下式(I)的化合物的方法：
Figure C2003801008270012C3
其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在或为C2或C3亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
Figure C2003801008270013C1
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子；条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至3的整数；
t为1至3的整数，条件是t+s＝3或4；
当R3为氢原子或甲基时，R2为氢原子、羟基、或羟甲基，R2’为羟基或羟甲基；并且
当R3为羟基取代的C2-C5烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基，
该方法包括使用下式(16)的化合物：
Figure C2003801008270013C2
其中
R1为氢原子或甲基；
Y不存在或为C2或C3亚烷基链，其中任选的碳原子可以具有羟基；并且
R由下式(II)表示：
Figure C2003801008270014C1
其中
X为CH或氮原子，条件是当式(I)中的Y不存在时，那么X应为CH；
W为CH或氮原子；条件是当X为CH时，那么W应为氮原子；
s为1至3的整数；
t为1至3的整数，条件是t+s＝3或4；
当R3为氢原子或甲基时，R2为氢原子、羟基或羟甲基和R2’为羟基或羟甲基；并且
当R3为羟基取代的C2-C5烷基时，R2和R2’相同或不同，各自为氢原子、羟基或羟甲基。
32.一种方法，用于制备权利要求1的异喹啉化合物、其光学活性形式、其可药用的盐或其水合物，该方法包括权利要求30或31的步骤。
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