JP4520406B2 - イソキノリン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

イソキノリン化合物及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
JP4520406B2
JP4520406B2 JP2005500092A JP2005500092A JP4520406B2 JP 4520406 B2 JP4520406 B2 JP 4520406B2 JP 2005500092 A JP2005500092 A JP 2005500092A JP 2005500092 A JP2005500092 A JP 2005500092A JP 4520406 B2 JP4520406 B2 JP 4520406B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
isoquinolin
methyl
hydroxyl group
hydrogen atom
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2005500092A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2004031171A1 (ja
Inventor
雅和 藤尾
裕行 佐藤
伸哉 井上
寿史 松本
康陽 江木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of JPWO2004031171A1 publication Critical patent/JPWO2004031171A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4520406B2 publication Critical patent/JP4520406B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

本発明は、新規なイソキノリン化合物及びそれを有効成分とする医薬に関するものである。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略することもある）は、ニコチン酸アミドヌクレオチド（ＮＡＤ）を基質として、ニコチン酸アミドとリボースの結合を切断し、ＡＤＰ−リボース残基を蛋白質に転移し、複数個のＡＤＰ−リボース残基を付加重合させる核内酵素である。この酵素はアポトーシス関連酵素として注目を集めており、虚血時に疾患部位で産生される一酸化窒素や活性酸素等のフリーラジカルで傷害を受けたＤＮＡの切れ目を認識することで活性化し、ＤＮＡ修復を補佐することが主な役割とされてきた。
近年、ＰＡＲＰの活性化が細胞内ＮＡＤの減少を引き起こし、この減少を補うためＡＴＰを多量に消費する結果、細胞内エネルギーを枯渇させ、細胞を死に至らせると考えられている。ＰＡＲＰノックアウトマウスを用いた実験で、培養神経細胞が一酸化窒素やＮＭＤＡ（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、また脳虚血によって引き起こされる脳梗塞巣を８０％以上抑制する驚異的な保護効果を示すことが明らかとなった（Ｅｌｉａｓｓｏｎ ＭＪＬ．ｅｔ．ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、３、１０８９−９５（１９９７））。
しかし、現在まで報告されているＰＡＲＰ阻害剤で脳梗塞治療薬として臨床試験に提供されたものはない。また、現在まで報告されているＰＡＲＰ阻害剤として、たとえば、５−置換−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン誘導体（特開平２−１２４８７４号公報）、１、１１ｂ−ジヒドロベンゾピラノ［４．３．２−ｄｅ］イソキノリン−３−オン誘導体（ＷＯ９９／１１６４５公報）、３、４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノン（ＷＯ９９／０８６８０及びＷＯ９９／１１６４９各号公報）、ピリミジン誘導体（ＷＯ００／４２０２５公報）、ベンズイミダゾール誘導体（ＷＯ００／６４８７８及びＷＯ００／６８２０６各号公報）、フタラジン誘導体（ＷＯ００／６７７３４及びＷＯ００／４４７２６各号公報）、キナゾリノン誘導体（ＷＯ０２／４８１１７及びＷＯ０２／４４１５７各号公報）などが知られているが、これらのＰＡＲＰ阻害活性はそれほど強力なものではない。
また特公昭４６−１２４５４号公報には鎮痛作用および血糖降下作用を有するイソキノリン誘導体が、米国特許第１１７４２７２及び同１０６２３５７各号公報には降圧作用を有するキナゾリン誘導体が、英国特許第１１７４２７２、同１０６２３５７及びドイツ特許第２１２１０３１各号公報には血圧降下作用を有するキナゾリン誘導体が、米国特許第４８０８５９５号公報には眼圧低下作用を有するフロピリジン誘導体が、特開昭６４−４２４７２号公報には脳機能障害改善作用を有するキナゾリン誘導体がそれぞれ開示されているが、これらは何れもＰＡＲＰ阻害作用に着目したものではない。
特開平２−１２４８７４号公報 ＷＯ９９／１１６４５公報 ＷＯ９９／０８６８０公報 ＷＯ９９／１１６４９公報 ＷＯ００／４２０２５公報 ＷＯ００／６４８７８公報 ＷＯ００／６８２０６公報 ＷＯ００／６７７３４公報 ＷＯ００／４４７２６公報 ＷＯ０２／４８１１７公報 ＷＯ０２／４４１５７公報 特公昭４６−１２４５４号公報 米国特許第１１７４２７２号公報 米国特許第１０６２３５７号公報 英国特許第１１７４２７２号公報 英国特許第１０６２３５７号公報 ドイツ特許第２１２１０３１号公報 米国特許第４８０８５９５号公報 特開昭６４−４２４７２号公報 Ｅｌｉａｓｓｏｎ ＭＪＬ．ｅｔ．ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、３、１０８９−９５（１９９７）
本発明の課題は、ＰＡＲＰ阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用な化合物及び中間体として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、下記一般式（Ｉ）により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水和物およびその水付加物が強力なＰＡＲＰ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）
Figure 0004520406
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
Ｒは下記一般式（ＩＩ）示す。
Figure 0004520406
（式中、ＸはＣＨもしくは窒素原子を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から５の整数を示す。
ｔは１から５の整数を示す。
Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕
により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（２）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は水素原子又はアルキルを示し、
Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から５のアルキレン鎖を示し、
Ｒは、一般式（ＩＩ）を示す前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（一般式（ＩＩ）中、ＸはＣＨもしくは窒素原子を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から５の整数を示す。
ｔは１から５の整数を示す。
Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル又はヒドロキシアルキルを示す。）
（３）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
Ｙは存在しないか、メチレン、エチレン、プロピレン、又は２−ヒドロキシプロピレンを示し、
Ｒは一般式（ＩＩ）を示す前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（一般式（ＩＩ）中、ＸはＣＨもしくは窒素原子を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から３の整数を示す。
ｔは１から４の整数を示す。
Ｒ３が水素原子、メチルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを示す。
Ｒ３が２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル又は２−ヒドロキシプロピルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、メチル、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを示す。）
（４）
（１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（６）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７）３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８）３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０）３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１）３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２）３−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３）３−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４）（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５）（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６）（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７）（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９）３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２１）３−（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２２）３−［１−（３−ヒドロキシ−２、２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２３）５−メチル−３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２４）３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２５）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２６）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２７）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２８）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３０）５−メチル−３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３１）５−メチル−３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３２）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３３）３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３５）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３７）（−）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３８）（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水和物又はそれらの水付加和物。
（５）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
Ｙは存在せず、
Ｒは一般式（ＩＩ）を示す前記のイソキノリン化合物、
その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（一般式（ＩＩ）中、ＸはＣＨを示す。
Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から２の整数を示す。
ｔは２の整数を示す。
Ｒ３がメチルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシメチルを示す。
Ｒ３がヒドロキシエチルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示す。）
（６）
（２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１０）３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１１）３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２１）３−（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２２）３−［１−（３−ヒドロキシ−２、２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２３）５−メチル−３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２４）３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２８）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３０）５−メチル−３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３１）５−メチル−３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３３）３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３７）（−）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３８）（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（７）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
Ｙはエチレン、プロピレン又は２−ヒドロキシプロピレンを示し、
Ｒは一般式（ＩＩ）を示す前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（一般式（ＩＩ）中、Ｘは窒素原子を示す。
ＷはＣＨを示す。
ｓは１から３の整数を示す。
ｔは１から４の整数を示す。
Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル又はヒドロキシメチルを示す。
Ｒ３は水素原子を示す。
但しＲ２が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシメチルを示す。）
（８）
（１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（４）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（６）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（７）３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（８）３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１２）３−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１３）３−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１４）（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１５）（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１６）（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１７）（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１８）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（１９）３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２５）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２６）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２７）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３２）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３５）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（９）一般式（１）において、
Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
Ｙは存在しないか、エチレンを示し、
Ｒは一般式（ＩＩ）を示す前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（一般式（ＩＩ）中、一般式（Ｉ）においてＹが存在する場合、Ｘは窒素原子を示す。一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１又は２の整数を示す。
ｔは１から３の整数を示す。
Ｒ３が水素原子を示す場合、Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ水酸基又はヒドロキシメチルを示す。
Ｒ３がヒドロキシエチルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示す。）
（１０）
（１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（２８）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３７）（−）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（３８）（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選ばれる前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（１１）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１はメチルを示し、
Ｙは存在せず、
Ｒは一般式（ＩＩ）を示す前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（式中、ＸはＣＨを示す。
Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１又は２を示す。
ｔは２の整数を示す。
Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ３はヒドロキシエチルを示す。）
（１２）
（２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その光学活性体、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（１３）
（２８）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その光学活性体、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（１４）
（３７）（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（１５）
（３８）（−）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（１６）一般式（Ｉ）において、
Ｒ１はメチルを示し、
Ｙはエチレンを示し、
Ｒは一般式（ＩＩ）を示す前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（一般式（ＩＩ）中、Ｘは窒素原子を示す。
ＷはＣＨを示す。
ｓは１を示す。
ｔは２又は３の整数を示す。
Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示す。
Ｒ３は水素原子を示す。
但しＲ２が水素原子を示す場合Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシメチルを示す。）
（１７）
（１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（１８）
（５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（１９）
（３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（２０）
（３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物。
（２１）前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物を含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療薬。
（２２）脳梗塞に用いられる前記の予防及び／又は治療薬。
（２３）脳梗塞急性期に用いられる前記の予防及び／又は治療薬。
（２４）脳梗塞に伴う神経症候を改善する前記の予防及び／又は治療薬。
（２５）前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物を含有する脳梗塞の予防及び／又は治療薬。
（２６）脳梗塞急性期に用いられる前記の予防及び／又は治療薬。
（２７）脳梗塞に伴う神経症候を改善する前記の予防及び／又は治療薬。
（２８）前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物を含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
（２９）下記から選ばれる化合物。
（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド
（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド
（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド
（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン塩酸塩
（３０）
下記一般式（１１’）
Figure 0004520406
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
Ｊ２はジアルキルアミノを示す。）の化合物と、下記一般式（１４）
Figure 0004520406
〔式中、Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
Ｒは下記一般式（ＩＩ）示す。
Figure 0004520406
（式中、ＸはＣＨもしくは窒素原子を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から５の整数を示す。
ｔは１から５の整数を示す。
Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）
Ｊ３はＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノを示す。〕の化合物を反応させ、下記一般式（１５）
Figure 0004520406
（Ｒ１、Ｊ２、Ｙ及びＲは上記と同義である）の化合物を製造する方法。
（３１）
下記一般式（１５）
Figure 0004520406
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
Ｊ２はジアルキルアミノを示す。
Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
Ｒは下記一般式（ＩＩ）示す。
Figure 0004520406
（式中、ＸはＣＨもしくは窒素原子を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から５の整数を示す。
ｔは１から５の整数を示す。
Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕の化合物を用いて、下記一般式（１６）
Figure 0004520406
（Ｒ１、Ｙ及びＲは上記と同義である）の化合物を製造する方法。
（３２）
下記一般式（１６）
Figure 0004520406
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
Ｒは下記一般式（ＩＩ）示す。
Figure 0004520406
（式中、ＸはＣＨもしくは窒素原子を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から５の整数を示す。
ｔは１から５の整数を示す。
Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕の化合物を用いて下記一般式（１）
Figure 0004520406
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
Ｒは下記一般式（ＩＩ）示す。
Figure 0004520406
（式中、ＸはＣＨもしくは窒素原子を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、ＸはＣＨを示す。
ＷはＣＨ又は窒素原子を示す。
但しＸがＣＨを示す場合、Ｗは窒素原子を示す。
ｓは１から５の整数を示す。
ｔは１から５の整数を示す。
Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕
の化合物を製造する方法。
（３３）
前記の工程を含む前記に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物を製造する方法。
（３４）
前記の工程を含む前記のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物を製造する方法。
以下本発明を詳細に説明する。
一般式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩＩ）のように互変異性体の形態を取りうる。本発明では両互変異性体も含有する。
Figure 0004520406
上記一般式（Ｉ）における各基の具体例は次の通りである。
Ｒ１における置換基の具体例は次のとおりであり、環の任意の炭素原子上に置換される。
ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、中でもフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
アルキル：炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどが挙げられ、中でもメチルが好ましい。
アルコキシ：アルキル（上記と同義）と酸素原子とから構成されるアルコキシルであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどが挙げられ、中でもメトキシが好ましい。
ハロアルキル：１又は２以上のハロゲン原子（上記と同義）で置換されたアルキル（上記と同義）であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２、２−ジフルオロエチル、２、２、２−トリフルオロエチルなどが挙げられ、中でもトリフルオロメチルが好ましい。
ジアルキルアミノ：アルキル部は同一又は異なって、それぞれ独立したアルキル（上記と同義）を有するジアルキルアミノであり、アルキル部は環を形成しても良い。例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル等が挙げられ、中でもジメチルアミノが好ましい。
アシル：アルキル（上記と同義）とカルボニルから構成される、総炭素数が１〜４であるアシルであり、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、２−メチルプロピオニル、ブチリルなどが挙げられる。
アルコキシカルボニル：アルコキシ（上記と同義）とカルボニルから構成されるエステルであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｎ−アルキルカルバモイル：炭素数１〜４であるモノアルキルアミノとカルボニルから構成されるＮ−アルキルカルバモイルであり、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどが挙げられる。
Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル：ジアルキルアミノ（上記と同義）とカルボニルから構成されるＮ、Ｎ−ジアルキルカルバモイルであり、例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチルカルバモイルなどが挙げられる。
アシルアミノ：アシル（上記と同義）とアミノから構成されるアシルアミノであり、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどが挙げられる。
ジアシルアミノ：２つのアシル（上記と同義）とアミノから構成されるジアシルアミノであり、アシル部は独立しており、同一でも異なっていてもよく、例えばＮ、Ｎ−ジアセチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピオニルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチリルアミノなどが挙げられる。
アルキルチオ：アルキル（上記と同義）と硫黄原子とから構成されるアルキルチオであり、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられ、中でもメチルチオが好ましい。
アルコキシカルボニルアミノ：アルコキシカルボニル（上記と同義）とアミノから構成されるアルコキシカルボニルアミノであり、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
Ｎ−アルキルスルファモイル：モノアルキルアミノ（上記と同義）とスルホンから構成されるＮ−アルキルスルファモイルであり、例えばＮ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどが挙げられる。
Ｎ、Ｎ−ジアルキルスルファモイル：ジアルキルアミノ（上記と同義）とスルホンから構成されるＮ、Ｎ−ジアルキルスルファモイルであり、例えばＮ、Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジブチルスルファモイルなどが挙げられる。
アルコキシアルキルオキシ：アルコキシ（上記と同義）、アルキル（上記と同義）及び酸素から構成されるアルコキシアルキルオキシであり、アルコキシ及びアルキルはそれぞれ、上記と同義であり、例えばメトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシなどが挙げられ、中でもメトキシメチルオキシが好ましい。
Ｒ１の置換位置としてはイソキノリン環上の５位または７位に置換されているのが好ましく、特に５位が好ましい。
Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。例えば、
（１）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−
（２）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
（５）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
（７）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
（８）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、
（９）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−、
などが挙げられ、中でも（２）が好ましい。また、直鎖状アルキレン鎖としては、エチレン、プロピレンが好ましい。
Ｒ２及びＲ２’における置換基の具体例は次の通りであり、環の任意の炭素原子上に置換される。
アルキル：Ｒ１におけるアルキルと同義である。
ヒドロキシアルキル：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）と水酸基とから構成されるヒドロキシアルキルであり、中でも、ヒドロキシメチルが好ましい。
アルコキシカルボニル：アルコキシ（Ｒ１におけるアルコキシと同義）とカルボニルから構成されるアルコキシカルボニルであり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、中でもエトキシカルボニルが好ましい。
ジアルキルアミノアルキル：ジアルキルアミノ（Ｒ１におけるジアルキルアミノと同義）とアルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）とから構成されるジアルキルアミノアルキルであり、中でもジメチルアミノメチルが好ましい。
ジアルキルカルバモイル：ジアルキルアミノ（Ｒ１におけるジアルキルアミノと同義）と、カルボニルから構成されるジアルキルカルバモイルであり、中でもジメチルカルバモイルが好ましい。
Ｒ３における置換基の具体例は次の通りである。
アルキル：Ｒ１におけるアルキルと同義であるが、メチル、エチル、プロピル、イソブチルが好ましく、メチルが特に好ましい。
ヒドロキシアルキル：Ｒ２におけるヒドロキシアルキルと同義であるが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチルなどを挙げることができ、中でもヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシプロピル、２、２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルが好ましく、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルが特に好ましい。
モノアルキルアミノ：Ｒ１におけるモノアルキルアミノと同義であるが、中でもメチルアミノが好ましい。
ジアルキルアミノ：Ｒ１におけるジアルキルアミノと同義であるが、中でもジメチルアミノが好ましい。
アルコキシカルボニル：Ｒ１におけるアルコキシカルボニルと同義であるが、中でもエトキシカルボニルが好ましい。
アルキルスルホニル：アルキル（Ｒ１におけるアルキルと同義）とスルホニルとから構成されるアルキルスルホニルであり、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが挙げられる．
アシル：Ｒ１におけるアシルと同義である。
置換基を有しても良いアシルアミノ：Ｒ１におけるアシルアミノと同義であるが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ブチリルアミノから選ばれる炭素数１〜４のアシルとアミノ基から構成される基を挙げることができる。また、置換基としては、好ましくはハロゲン原子（特に、フッ素原子）が挙げられ、例えばトリフルオロアセチルアミノが挙げられる。
置換基を有してもよいベンゾイルアミノ：置換基としてはＲ１における置換基と同様のものを挙げることができる。
アリールアルキル：アリールとアルキル（Ｒ１におけるアシルアミノと同義）から構成されるアリールアルキルであり、例えばベンジル、フェネチル等が挙げられ、中でもベンジルが好ましい。
アルキルスルホニルアミノ：アルキルスルホニル（上記と同義）とアミノから構成されるアルキルスルホニルアミノであり、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ等が挙げられ、中でもメタンスルホニルアミノが好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩としては無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、水付加物、水和物及び溶媒和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた本発明に包含される。また、一般式（Ｉ）の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体及びその混合物（ラセミ体を含む）は本発明に包含される。
一般式（Ｉ）に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成することができる。後記反応式群において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
合成法１
Figure 0004520406
公知の方法で得られた一般式（１１）の化合物と、公知の方法を用いて得られる一般式（１２）の化合物をｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの有機合成化学上一般的に用いられる適当な塩基の存在下、反応の進行を阻害しない適当な溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、又はこれらの任意の混合溶媒など）中、−７８℃から溶媒の還流温度、好ましくは−７８℃〜室温で０．１（６分）〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることによって一般式（１３）の化合物を得ることができる。
合成法２
Figure 0004520406
公知の方法で得られた、一般式（１１’）の化合物（式中、Ｊ２はアミノ、モノアルキルアミノ（Ｒ３におけるモノアルキルと同義）またはジアルキルアミノ（Ｒ３におけるジアルキルアミノと同義）を示す）と一般式（１２）の化合物を合成法１に記した方法に従い合成することにより、一般式（１３）の化合物を得ることができる。
合成法３
Figure 0004520406
一般式（１１’）の化合物と一般式（１４）の化合物（式中、Ｊ３はＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノまたはジアルキルアミノ（Ｒ３におけるジアルキルアミノと同義）を示し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノが好ましい）をｎ−ブチルリチウム、第二級ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの有機合成化学上一般的に用いられる適当な塩基の存在下、反応の進行を阻害しない適当な上記溶媒中、−７８℃から溶媒の還流温度で０．１（６分）〜４８時間反応させる事によって一般式（１５）の化合物を得る事ができる。一般式（１５）の化合物を酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、またはこれらの任意の混合溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で０．１（６分）〜４８時間反応させる事によって一般式（１６）の化合物を得る事ができる。一般式（１６）の化合物を反応の進行を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、酢酸、アンモニア水溶液、またはこれらの任意の混合溶媒など）中、アンモニア源（例えば、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、アンモニア水溶液などの有機合成化学上一般的に用いられるアンモニア塩）と室温〜溶媒の還流温度で０．１（６分）〜４８時間反応させる事によって一般式（１３）の化合物を得ることができる。
このようにして得られる本発明化合物は常法により単離精製することができる。
一般式（Ｉ）に含まれる本発明化合物は以下に示す中間体を用いて合成することもできる。
例えば、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピオニトリル、（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリル、（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリル、（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド、（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン、及び、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン塩酸塩は新規な化合物であり、本発明の一般式（Ｉ）のうち、（１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、（３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び、（３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成する際の中間体として有用である。
また、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピオニトリル、（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリル、（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリルとＮ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド又は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミドとを合成法１に従って反応させることにより、本発明の一般式（Ｉ）のうち、（１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、（３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、（３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを合成することができる。
上記方法にて得られる一般式（Ｉ）の化合物、光学異性体またはその医薬上許容しうる塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物は強力なＰＡＲＰ阻害作用を有し、脳梗塞予防及び／又は治療薬、特に脳梗塞急性期予防及び／又は治療薬として有用である。さらに、脳梗塞、特に脳梗塞急性期に伴う神経症候を改善する予防及び／又は治療薬として有用である。また、脳梗塞、特に脳梗塞急性期に伴う神経症候は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって定義されたＮＩＨ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｃａｌｅ（Ｂｒｏｔｔ Ｔ、ｅｔ ａｌ．；Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ａ ｃｌｉｎｉｃ ａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｓｃａｌｅ．Ｓｔｒｏｋｅ 第２０巻、８６４−８７０頁、１９８９年）を用いてスコア化することにより評価することができる。
本発明のイソキノリン化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩、それらの水付加物、水和物及びそれらの溶媒和物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤は当該分野で知られた方法で調製することができる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な補形剤などと混合して製造することができる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものが挙げられる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが挙げられる。
投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例には限定されない。ここで示すＪ値の単位はＨｚである。
原料合成例１
Figure 0004520406
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（東京化成社）５０ｇを塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、室温で攪拌しながらアクリロニトリル３６ｍＬを滴下した。そのまま室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピオニトリル７６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．９４（５Ｈ、ｍ）、２．３３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、８Ｈｚ）、２．６１−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２４（１Ｈ、ｍ）、３．３７−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１１Ｈｚ）
原料合成例２
Figure 0004520406
（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール塩酸塩（東京化成社）５０ｇ及び炭酸カリウム５５．８ｇをアセトニトリル５００ｍＬ及び水１００ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温でアクリロニトリル２９ｍＬを滴下した。そのまま室温で一晩攪拌した。反応終了後溶媒を濃縮して得られた残渣を水に溶解し、炭酸カリウムを飽和するまで加えた。クロロホルムで３回抽出後、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール１０：１）にて精製し、（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリル５３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．１３−２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．６３（３Ｈ、ｍ）、２．７２−２．８４（３Ｈ、ｍ）２．９１−２．９９（１Ｈ、ｍ）、４．３０−４．４０（１Ｈ、ｍ）
原料合成例３
Figure 0004520406
（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（オメガ社）１２．３ｇ及びアクリロニトリル１０．２ｍＬを用いて原料合成例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリル５３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．１３−２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．６３（３Ｈ、ｍ）、２．７２−２．８４（３Ｈ、ｍ）２．９１−２．９９（１Ｈ、ｍ）、４．３０−４．４０（１Ｈ、ｍ）
原料合成例４
Figure 0004520406
Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１９８．６ｇ、重曹６２０．９ｇ、塩化メチレン１．５Ｌおよび水１．１Ｌを加えて、氷冷下でアクリル酸クロリド１５０ｍＬを滴下した。氷冷下で４時間攪拌し、塩化メチレン層を分取した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮してＮ−メチル−Ｎ−メトキシアクリルアミドを２２３．７９ｇ得た。これ以上の生成は行わず次工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２７（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、５．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１１Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１７Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１７Ｈｚ）
原料合成例５
Figure 0004520406
（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール塩酸塩５１．８ｇ、炭酸カリウム６９．６ｇ、水１２５ｍＬおよびアセトニトリル５００ｍＬを加えて室温で１時間攪拌し、原料合成例４で得られたＮ−メチル−Ｎ−メトキシアクリルアミド４２ｇのアセトニトリル溶液６０ｍＬを滴下し、室温で終夜反応した。反応終了後、アセトニトリルを減圧濃縮し、残った水層に炭酸カリウム添加し、過飽和とした。水層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濃縮して（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド７６．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７５（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１５．２Ｈｚ）、２．６０−２．７０（４Ｈ、ｍ）、２．７５−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９０（３Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．３３ ４．３５（１Ｈ、ｍ）
原料合成例６
Figure 0004520406
窒素気流下、ジイソプロピルアミン６３．８ｍＬとテトラヒドロフラン９０ｍＬを加えて−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６ｍｏｌ／Ｌ、２８０ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分攪拌した。反応液を−７８℃にした後、Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド４２．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１２０ｍＬを滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。続いて原料合成例５で得られた（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド３８．６ｇのテトラヒドロフラン溶液１２０ｍＬを滴下した後、徐々に室温に戻して終夜反応した。反応終了後、水２００ｍＬを加えテトラヒドロフランを減圧濃縮し、反応液をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで脱水、濃縮して（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド７９．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６５−１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．４０−２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．６０−２．８０（５Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．００−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．３０−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．７０−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３２（１Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０７（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２０（２Ｈ、ｍ）
原料合成例７
Figure 0004520406
原料合成例６で得られた（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド１２４ｇを２５％（ｖ／ｖ）硫酸水溶液６００ｍＬに溶解し、１２時間加熱還流した。反応終了後、クロロホルムで反応液を洗浄し、水層を炭酸カリウムでアルカリ性にした。クロロホルムを加えて不溶物をセライトろ過で除いた後、水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで脱水、濃縮して析出した結晶をジエチルエーテル−酢酸エチルで洗浄、吸引ろ取して（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリンを５５．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４０（１Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．７４−２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９６（３Ｈ、ｍ）、４．３２−４．３６（１Ｈ、ｍ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
原料合成例８
Figure 0004520406
Ｄ−プロリノール３０ｇおよびテトラヒドロフラン３００ｍＬを加えて室温で攪拌しながらＮ−メチル−Ｎ−メトキシアクリルアミド２８．７ｇを加えた。反応終了後、反応液を濃縮して油状物として（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミドを定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．２２−２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．４８−２．８０（４Ｈ、ｍ）、３．１６−３．４８（６Ｈ、ｍ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．６５−３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）
原料合成例９
Figure 0004520406
ジイソプロピルアミン１０４ｍＬおよびテトラヒドロフラン５００ｍＬを加えて窒素気流下、−７８℃で攪拌しながらｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４５７ｍＬ、１．５６ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。滴下終了後、０℃で３０分間攪拌し、再び−７８℃まで冷却した。反応液にＮ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド６７．０ｇのテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、−７８℃でさらに１時間攪拌し、原料合成例８で得られた（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド６４ｇのテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、−７８℃でさらに１時間攪拌し、室温まで徐々に加温した。反応終了後、反応液に氷および水を加えて有機層を分液した。有機層を濃縮し、先ほどの水層と合わせてクロロホルムで２回抽出した。有機層を濃縮して（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミドを油状物として得た。これ以上の精製は行わずそのまま次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６２−１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２２（１Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．３６−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６８−２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．９７−３．２４（５Ｈ、ｍ）、３．３２−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．６２−３．９０（４Ｈ、ｍ）、７．０３−７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２０（２Ｈ、ｍ）
原料合成例１０
Figure 0004520406
原料合成例９で得られた（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド全量を濃塩酸２５０ｍＬおよび水２５０ｍＬに溶解し、１０時間加熱還流した。反応終了後反応液を室温まで冷却し、トルエン２００ｍＬで洗浄した。水層に炭酸カリウム３００ｇの水溶液を加えて液性を塩基性とし、クロロホルムで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた残渣にアセトンを加えてさらに濃縮し、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリンを６７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．９２（４Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．６５−２．７０（４Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１１Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１１Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
また、公知の方法を用いて（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリンを塩酸塩化し、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−２．１８（４Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、３．０８−３．２２（３Ｈ、ｍ）、３．６０−３．８５（５Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）
ジイソプロピルアミン１２２ｍＬをテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解し、氷冷下でｎ−ブチルリチウム（１．５６ｍｏｌ／Ｌ）５３４ｍＬを滴下した。氷冷下で３０分間攪拌し、続いて−７８℃まで冷却した。反応液にＮ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド８５．４ｇのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍＬを滴下し、−７８℃で０．５時間攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、（Ｒ）−１−（２−シアノエチル）−３−ヒドロキシピロリジン５３ｇのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍＬを滴下した。そのまま反応液を室温まで上昇させた。反応終了後、反応液に水を加えて有機層を分液後、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄、続いて硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を１規定塩酸で抽出し、その後液性を塩基性とした。水層をクロロホルムで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２３．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．４９−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．７２−２．７９（３Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９２（３Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２−４．４９（１Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
また、公知の方法を用いて（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを塩酸塩化し、（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−２．００（１．５Ｈ、ｍ）、２．１５−２．３０（０．５Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｍ）、２．９６−３．１０（２．５Ｈ、ｍ）、３．１４−３．６６（５．５Ｈ、ｍ）４．３７−４．５０（１Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．５２（０．５Ｈ、ｓ）、６．５４（０．５Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．７０（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、１１．２７（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、１１．４３（０．５Ｈ、ｂｒｓ）、１１．４６（０．５Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）．［α］Ｄ＝−３．５２°（ｃ＝１．１５、ＭｅＯＨ）
（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの別途合成法を以下に示す。
酢酸１６５ｍＬに炭酸アンモニウム６５．３ｇを徐々に加えた。発泡終了後、（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン５４．３ｇを添加して１時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（１１５ｇ）水溶液（３００ｍＬ）に加えて（発熱、アンモニア臭あり）室温で３０分攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて懸洗、ろ取し、（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン４５．１ｇを得た。
５−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．０ｇ、重曹０．５２ｇ、及び２−ブロモエタノール０．６７ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、加熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．２４−２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６５（３Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１０．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−メチルベンズアミド３．４５ｇと４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチロニトリル１．５ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５３６．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．３１−２．４９（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．９０（４Ｈ、ｍ）、３．０９−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．３５−４．４９（１Ｈ、ｍ）、５．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、７．３５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６２（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１４．４１（１Ｈ、ｂｒＳ）ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド２．００ｇと４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ブチロニトリル０．８ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１５７．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．９８（４Ｈ、ｍ）、３．１６−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．３９−４．４８（１Ｈ、ｍ）、５．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１４．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド４．１０ｇと３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリル１．５ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１５７．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９９（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５７（４Ｈ、ｍ）、２．７１−２．９５（６Ｈ、ｍ）、３．０１−３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．４２−４．５１（１Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド４．３４７ｇと３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピオニトリル１．６ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３９７．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．３７（１Ｈ、ｍ）、２．４３−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．７０−２．８２（３Ｈ、ｍ）、２．８２−２．９５（３Ｈ、ｍ）、３．００−３．１１（１Ｈ、ｍ）、４．４４−４．５０（１Ｈ、ｍ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）２５８（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド３．１７ｇと３−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピオニトリル１．５１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２６８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．７５（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）３００（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−メチルベンズアミド３．４２ｇと３−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）プロピオニトリル１．５１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３９２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．７５（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩１．１ｇと２−ブロモエタノール１．０ｇを原料として実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．６５（３Ｈ、ｍ）、３．０４−３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６７（２Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．４２−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６７（１Ｈ、ｍ）、８．３４−８．３８（１Ｈ、ｍ）、１０．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩５００ｍｇと３−ブロモ−１−プロパノール３１５ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１３６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９−１．９１（４Ｈ、ｍ）、２．１２−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．６９−３．０２（５Ｈ、ｍ）、３．４４−３．５２（５Ｈ、ｍ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、７．４２−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．６６−７．７１（２Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１．３１（１Ｈ、ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩５００ｍｇと４−ブロモ−１−ブタノール４３４ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４４−１．４７（４Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９７（４Ｈ、ｍ）、２．２７−２．４１（３Ｈ、ｍ）、２．９５−２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．４２（２Ｈ、ｍ）、４．５５−４．６５（１Ｈ、ｍ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１．２０（１Ｈ、ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）３００（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−メチルベンズアミド１．９１ｇと３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イル）ブチロニトリル１．５４ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．０８９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８４（４Ｈ、ｍ）、２．３２−２．８４（８Ｈ、ｍ）、４．００−４．０６（１Ｈ、ｍ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、７．３９−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド２．６５ｇと３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イル）ブチロニトリル２．３１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．０６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８４（４Ｈ、ｍ）、２．３２−２．９０（８Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、４．０６−４．１１（１Ｈ、ｍ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド４．６０ｇと（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロピオニトリル２．０１ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３５１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−メチルベンズアミド４．９６ｇと（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロピオニトリル２．００ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５１５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド４．８４ｇと（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ブチロニトリル２．３０ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３６３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−２．０５（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）３００（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−メチルベンズアミド５．２３ｇと（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ブチロニトリル２．３０ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３３１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．１、１Ｈ）、３．１５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−２．１０（ｍ、６Ｈ）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド５．０１３６ｇと（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ブチロニトリル２．２ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６２７．３ｍｇを得た。これをアセトン溶媒中１Ｎ ＨＣｌ水溶液を２．４ｍｌ加え、析出結晶をろ取し（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩５５５．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８３−２．２５（７Ｈ、ｍ）、２．６８−２．７３（２Ｈ、ｍ）、３．０８−３．２２（２Ｈ、ｍ）、３．４３−３．７０（４Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９０（１Ｈ、ｍ）、６．５４（１Ｈ、ｓ）、７．４５−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド５．６０１７ｇと３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル２．２６ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３２７．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．８４−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．９９（６Ｈ、ｍ）、３．６１−３．８０（２Ｈ、ｍ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３６−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６２（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド４．９７５ｇと（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピオニトリル２．０ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン４０８．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．００（３Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．５９−２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．８３−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．３５−４．４５（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．７１−３．８１（１Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．２９（１Ｈ、ｓ）、７．３９−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６４（１Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１２．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピペコリン酸７．９６ｇをテトラヒドロフラン中トリエチルアミン存在下、エチルクロロホルメート３．４５ｍｌを氷冷下で滴下して混合酸無水物とした。析出した塩をろ過後、ろ液を再度氷冷してエタノール１５ｍｌを加えて室温で攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加えて０．５規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤ろ別、溶媒を濃縮してエチル ２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピペコレート６．３９ｇを得た。
得られたエチル ２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピペコレート６．３９ｇを１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとエタノールに溶解しトシルメチルイソシアニド５．３０ｇを加えて−７８℃とした。ｔ−ブトキシカリウム６．０９ｇを反応液温度が上がらないように注意深く加えた後、室温で攪拌した。反応液を濃縮後、１０％クエン酸水溶液を加えてクロロホルム抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤ろ別、溶媒を濃縮、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製してエチル ２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペコレート１．２１ｇを得た。
得られたエチル ２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペコレート１．２１ｇをテトラヒドロフランに溶解し水冷した。水素化ホウ素リチウム２７９ｍｇを加えた後、室温で２１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤ろ別、溶媒を濃縮して（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−シアノ）ピペリジン９６１ｍｇを得た。
次に（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−シアノ）ピペリジン１．１４ｇとＮ、Ｎ−ジエチル−２−メチルベンズアミド１．８４ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６１６ｍｇを得た。
得られた３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６１６ｍｇを酢酸エチルに溶解し４規定塩化水素酢酸エチル溶液２．０ｍｌを加えて室温で６．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄、減圧乾燥して３−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩４３３ｍｇを得た。
得られた３−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩４３３ｍｇをアセトニトリル、水、に溶解した後、３５％ホルマリン３４０μｌと水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム６９７ｍｇを加えて室温で２０分攪拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、乾燥剤ろ別、溶媒を濃縮した。析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄、減圧乾燥して３−（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１４６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩５１０ｍｇと３−ブロモ−２、２−ジメチル−１−プロパノール４７４ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（３−ヒドロキシ−２、２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン９２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９（６Ｈ、ｓ）、１．５４−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．７０−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．１３−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．７８−３．７９（２Ｈ、ｍ）、４．１０−４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．１４−４．６０（１Ｈ、ｍ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、７．３９−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１１．２５（１Ｈ、ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）３１４（Ｍ＋）
５−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩１ｇと３−ブロモ−１−プロパノール７５１ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、５−メチル−３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピベリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２２１ｍｇを得た。
融点１９７−１９９℃、１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．７４−１．９６（４Ｈ、ｍ）、２．３３−２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．４７−２．５０（３Ｈ、ｍ）、２．９６−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．１５−３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．４３−３．４８（２Ｈ、ｍ）、４．４８−４．４９（１Ｈ、ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．２６−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１．２４（１Ｈ、ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）３００（Ｍ＋）
３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩５００ｍｇと１−ブロモ−２−プロパノール３９４ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．６１−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．２０−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．９４−２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．７５−３．７６（１Ｈ、ｍ）、４．２６−４．２８（１Ｈ、ｍ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６７（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１．２０（１Ｈ、ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド５．６０９５ｇと３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル２．４４ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン４１８．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．９１（３Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．７１−２．７９（４Ｈ、ｍ）、２．８９−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２６−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド５．８０４０ｇと（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）ブチロニトリル２．７５ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３４４．１ｍｇを得た。
融点１５０．０−１５１．０℃、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−２．０８（６Ｈ、ｍ）、２．３１−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．７０−２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．８７（１Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド５．２４７４ｇと３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル２．６２ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８８８．２ｍｇを得た。
融点１９２．０−１９３．０℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７６（５Ｈ、ｍ）、２．８４−２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９８（１Ｈ、ｍ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．４５（２Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）
５−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩２００ｍｇと２−ブロモエタノール２７０μｌを用いて実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２７３（Ｍ＋１）
３−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩２０１ｍｇと２−ブロモエタノール２８５μｌを用いて実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）２５９（Ｍ＋１）
５−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩１ｇと１−ブロモ−２−プロパノール９９４ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、５−メチル−３−［１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１４７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．６８−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．５０（４Ｈ、ｍ）、２．９５−２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．７７−３．７８（１Ｈ、ｍ）、４．２３−４．２５（１Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２６−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１．２３（１Ｈ、ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）３００（Ｍ＋）
５−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩１ｇと４−ブロモ−１−ブタノール４３３ｍｇを用いて実施例２と同様に反応を行い、５−メチル−３−［１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２０１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４４−１．４７（４Ｈ、ｍ）、１．６１−１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．９７（４Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２．４９（４Ｈ、ｍ）、２．９５−２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．３３−３．４２（２Ｈ、ｍ）、４．３７−４．５４（１Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２６−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１１．２４（１Ｈ、ｂｒＳ）．ＭＳ（ＥＩ）３１４（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド５．１１０１ｇと３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル２．２ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２６９．６ｍｇを得た。
融点１８４．０−１８５．０℃、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．９８（４Ｈ、ｍ）、２．３６−２．８３（１２Ｈ、ｍ）、３．９０−４．０１（１Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
５−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩５０１ｍｇと３−ブロモ−１−プロパノール９９１μｌを用いて実施例２と同様に反応を行い、３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２１６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９５（ｍ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド４．０７ｇと（Ｓ）−１−（２−シアノエチル）−３−ヒドロキシピロリジン１．６ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン０．２２８ｇを得た。
融点１７６−１７８℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．２１−２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．４９−２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．７２−２．７９（３Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９２（３Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０５（１Ｈ、ｍ）、４．４２−４．４９（１Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２、３−ジメチルベンズアミド１．４１ｇと（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル１．４４ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１４７ｍｇを得た。
融点１８０．０−１８１．０℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．９８（４Ｈ、ｍ）、２．３６−２．８３（１２Ｈ、ｍ）、３．９０−４．０１（１Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｂ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
Ｎ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド８１．４ｇと（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピオニトリル５５．６ｇを用いて実施例１と同様に反応を行い、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．９６（４Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１１Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１２Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１２．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）
また、公知の方法を用いて（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを塩酸塩化し、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩２水和物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９−２．１４（４Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．９４−３．４４（４Ｈ、ｍ）、３．５２−３．８４（５Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１１．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋）．［α］Ｄ＝＋２４．５°（ｃ＝１．００９、ＭｅＯＨ）．
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの別途合成法を以下に示す。
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン塩酸塩６２ｇおよび酢酸１８６ｍＬを加えて攪拌しながら炭酸アンモニウム７４．４ｇを徐々に加えた。発泡終了後、反応液を加熱し、１３０℃で２時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（１４０ｇ）水溶液（２００ｍＬ）を加えて８０℃で攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮してメタノール分を留去し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を３規定塩酸３００ｍＬおよび１００ｍＬで２回抽出し、水層に炭酸カリウムを加えて液性を塩基性とした。水層をクロロホルムで２回抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えてさらに濃縮し、少量の酢酸エチルに加熱溶解した後にジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン４１．５ｇを得た。
ジイソプロピルアミン２６．９ｇのテトラヒドロフラン溶液４００ｍＬを−５℃まで冷却し、１．５７Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を１５４ｍｌ滴下した。０℃で３０分間攪拌後−７８℃まで冷却しＮ、Ｎ−ジエチル−２、３−ジメチルベンズアミド４５．１ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬを滴下し−７８℃１時間攪拌後、１−ベンジル−３−シアノピロリジン３７．１８ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬを滴下した。滴下終了後反応液を室温まで上昇させ、室温で一夜攪拌し、更に還流下１時間攪拌した。反応液を約半分濃縮後、水及び塩化メチレンを加えて有機層を分液、水で洗浄、続いて硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、（±）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６６．３８ｇを得た。
得られた（±）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６６．３８ｇにメタノール１５８０ｍｌ中Ｄ−酒石酸３１．３２ｇを加え加熱還流後室温に冷却し、析出した（±）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン Ｄ−酒石酸塩４４．５６ｇを得た。
これを更にメタノールで２回再結晶を行い（−）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン Ｄ−酒石酸塩２７．０６ｇを得た。
更に再結晶母液から回収したものをメタノール再結晶を３回行い１１．７４ｇを得た。（−）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン Ｄ−酒石酸塩３８．８ｇをメタノール１５０ｍｌ−塩化メチレン３００ｍｌ中攪拌させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ、水１００ｍｌを滴下しアルカリ性とし、塩化メチレン層を分液し、水で洗浄続いて硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、（−）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２７．５ｇを得た。［α］Ｄ ２２−１０１．８（Ｃ＝０．９９８、ＣＨＣｌ３）
得られた（−）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２７．５ｇに５０％含水１０％パラジウム炭素６ｇ、エタノール４００ｍｌを加え水素雰囲気下５０℃で６時間攪拌した。セライト濾過後濃縮し得られた残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取し（−）−３−（ピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １６．８６９７ｇを得た。
得られた（−）−３−（ピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ３．０ｇにブロモエタノール８．２１ｇ、炭酸水素ナトリウム５．６ｇ、メチルエチルケトン８４ｍｌ及び水８．４ｍｌを加え２時間還流下攪拌した。反応液を濃縮し塩化メチレンで抽出、水で洗浄続いて硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル；２／５）にて精製し、更に酢酸エチルより結晶化させ（−）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １．５４２５ｇを得た。
融点１３７．３−１３８．６℃、［α］Ｄ ２２−５３．１（Ｃ＝１．００５、ＣＨＣｌ３）、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．０１（１Ｈ、ｍ）、２．２７−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．６９−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．２０−３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．７４−３．８８（２Ｈ、ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．２３−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
実施例３７における（−）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン Ｄ−酒石酸塩 光学分割によって得られた母液をアルカリ処理し、上記と同様の方法でＬ−酒石酸塩としメタノール再結晶を３回行うことにより（＋）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン Ｌ−酒石酸塩３８．９９ｇを得た。更に上記と同様の方法で脱塩、脱ベンジル化及びヒドロキシエチル化を行い（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。
融点１３７．０−１３８．６℃、［α］Ｄ ２２＋５２．７（Ｃ＝１．００４、ＣＨＣｌ３）、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．０１（１Ｈ、ｍ）、２．２７−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．６９−２．８５（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．２０−３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．７４−３．８８（２Ｈ、ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．２３−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ＋）
以下に、各実施例化合物の構造式を示す。以下の番号は上記実施例番号に対応する。
Figure 0004520406
Figure 0004520406
Figure 0004520406
Figure 0004520406
実験例 ＰＡＲＰ酵素活性阻害作用
酵素源として組換え体のヒトＰＡＲＰ（４６６７−０２Ｘ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用した。ポリＡＤＰリボシル化反応は、酵素反応緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２８ｍＭ ＫＣｌ、２８ｍＭ ＮａＣｌ）に３Ｈ−ＮＡＤ（１．８５ｋＢｑ、ＮＡＤ［アデニン−２、８−３Ｈ］、第一化学）及びａｃｔｉｖａｔｅｄ ＤＮＡ（０．０２ｍｇ／ｍＬ、４６６７−０３Ｘ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を加え、酵素源を添加することで開始させた。２５℃で１５分間インキュベーションした後、２０％トリクロロ酢酸により反応を停止させ、生じた酸不溶性分画をＧＦ／Ｂフィルターに吸着させた。フィルターを５％トリクロロ酢酸で数回洗浄した後、液体シンチレーション・カウンターでフィルター上の放射線量を測定した。
結果を表１に示す。ＰＡＲＰ活性は、酵素源非添加サンプルの放射線量をブランク値として差し引くことで測定し、各試験化合物の５０％酵素阻害値（ＩＣ５０値）は化合物非添加サンプルの放射線量を１００％として算出した。
Figure 0004520406
ＤＰＱ＝３、４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノン（特開平２−１２４８７４号公報実施例３２に従い合成できる、ＷＯ９９／０８６８０及びＷＯ９９／１１６４９各号公報に記載のＰＡＲＰ阻害剤）
この結果より、本発明の実施例で示された化合物は、いずれもＤＰＱと比較して優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが明らかになった。
実験例２ 安定性の測定
各化合物を生理食塩水に溶解し、１．０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液を調製した．室温、遮光下又は非遮光下で保存し、７日目及び１１日目の残存率をＨＰＬＣにて測定した．結果を表２に示す．
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３Ｖ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．）
移動層：メタノール：０．０１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Figure 0004520406
この結果より、本発明化合物は水溶液中で安定であることが明らかになった。
実験例３ 脳梗塞に伴う神経症候の改善効果
予め１２時間以上絶食したカニクイザルを塩酸ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）注射液の筋肉内投与により麻酔した後、手術台に固定した。ペントバルビタール麻酔下に硫酸アトロピン（０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ）を筋肉内投与した後、歯科用ドリルにて約５ｍｍの小孔を卵円孔と眼窩裂の近くに作製し、硬膜及びクモ膜を切開後、内頚動脈分岐部付近の中大脳動脈（ＭＣＡ）本幹を露出した。内頚動脈分岐部付近のＭＣＡ本幹をバイポーラ凝固装置を用いて凝固・閉塞し、脳梗塞を作成した。その後、溶媒又は実薬を、３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで６時間持続投与した。
ＭＣＡ閉塞２６時間後に脳梗塞に伴う神経症状を観察した。
神経症状は意識レベル、手足の麻痺及び姿勢・行動について以下のように５段階点数表で評価した。
１．意識レベル
スコア５：周りの音や人の気配に対し殆ど反応しない。
スコア４：周りの音や人の気配に対し反応するが、すぐ元の状態に戻る。
スコア３：周りの音や人の気配に反応し、暫くは持続する。
スコア２：周りの音や人の気配に対し絶えず反応する。
スコア１：周りの音や人の気配に対し絶えず反応し、表情も豊かである。
スコア０：周りの音や人の気配に対し正常に反応する。
２．手足の麻痺
スコア５：麻痺側の手及び足を全く使わない。
スコア４：麻痺側の手または足を使うこともあるが、力は備わっていない。
スコア３：麻痺側の手または足を使うが、餌を掴むことはできない。
スコア２：麻痺側の手及び足を頻繁に使うが、餌を掴むことはできない。
スコア１：麻痺側の手及び足を比較的自由に使い、餌を掴み口に持って行くことができる。
スコア０：麻痺側の手及び足を正常に使う。
３．姿勢及び行動
スコア５：座位の姿勢。
スコア４：座位から時々歩き回る。
スコア３：時々ケージに登る。
スコア２：よく歩き回る。
スコア１：よくケージに登る。
スコア０：正常に行動する。
Figure 0004520406
この結果より、本発明化合物は、脳梗塞に伴う神経症候を改善する作用を有することが明らかになった。
上記一般式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、それらの医薬上許容しうる塩、それらの水和物及びそれらの水付加物は、水溶液中で安定であり、公知化合物に比べて強力なＰＡＲＰ阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用である。また、（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド、（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド、（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン塩酸塩は新規な化合物であり、一般式（Ｉ）の化合物を合成する際の中間体として有用である。
なお、本出願は、日本特許出願 特願２００２−２８８８３３号、日本特許出願 特願２００２−３４０１７５号、及び日本特許出願 特願２００３−１０９１６０号を優先権主張して出願されたものであり、それらの全体が引用により援用される。

Claims (37)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕
    により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  2. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕
    により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  3. 一般式（ＩＩ）において、Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２が水素原子、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’が水酸基又はヒドロキシアルキルを示す請求項２記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  4. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１は水素原子又はアルキルを示し、
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から５のアルキレン鎖を示し、
    Ｒは、一般式（ＩＩ）を示す請求項１又は２に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
    （一般式（ＩＩ）中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル又はヒドロキシアルキルを示す。）
  5. 一般式（ＩＩ）において、Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２が水素原子、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’が水酸基又はヒドロキシアルキルを示す請求項４記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  6. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
    Ｙは存在しないか、メチレン、エチレン、プロピレン、又は２−ヒドロキシプロピレンを示し、
    Ｒは一般式（ＩＩ）を示す請求項１、２又は４に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
    （一般式（ＩＩ）中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子、メチルを示す場合、Ｒ２は水素原子、メチル、水酸基、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを示し、Ｒ２’は水酸基、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを示す。
    Ｒ３が２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル又は２-ヒドロキシプロピルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、メチル、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを示す。）
  7. 一般式（ＩＩ）において、Ｒ３が水素原子又はメチルを示す場合、Ｒ２が水素原子、水酸基、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを示し、Ｒ２’が水酸基、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを示す請求項６記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  8. （１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （６）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （７）３−[２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （８）３−[２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１０）３−[１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１１）３−[１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１４）（Ｓ）−３−[２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１５）（Ｓ）−３−[２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１６）（Ｓ）−３−[３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１７）（Ｓ）−３−[３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１８）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１９）３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２１）３−（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （２２）３−[１−（３−ヒドロキシ−２、２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２３）５−メチル−３−[１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２４）３−[１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２５）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２６）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２７）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２８）３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （２９）３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （３０）５−メチル−３−[１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３１）５−メチル−３−[１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３２）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３３）３−[１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３５）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３７）（−）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および
    （３８）（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から選ばれる請求項１〜５のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  9. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
    Ｙは存在せず、
    Ｒは一般式（ＩＩ）を示す請求項１、２、４又は６に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
    （一般式（ＩＩ）中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３がメチルを示す場合、Ｒ２は水素原子、メチル、水酸基又はヒドロキシメチルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシメチルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシエチルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示す。）
  10. 一般式（ＩＩ）において、Ｒ３がメチルを示す場合、Ｒ２が水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示し、Ｒ２’が水酸基又はヒドロキシメチルを示す請求項９記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  11. （２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （９）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１０）３−[１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１１）３−[１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２１）３−（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （２２）３−[１−（３−ヒドロキシ−２、２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２３）５−メチル−３−[１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２４）３−[１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２８）３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （２９）３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （３０）５−メチル−３−[１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３１）５−メチル−３−[１−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３３）３−[１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （３７）（−）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および
    （３８）（＋）−３−［１−（２−ヒドロキシルエチル）ピロリジン−３−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から選ばれる請求項１〜５のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  12. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
    Ｙはエチレン又はプロピレンを示し、
    Ｒは一般式（ＩＩ）を示す請求項１、２又は４に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
    （一般式（ＩＩ）中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシメチルを示し、及びＲ２’は水酸基又はヒドロキシメチルを示す。
    Ｒ３は水素原子を示す。）
  13. 一般式（ＩＩ）において、Ｒ２が水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示す請求項１２記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  14. （１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （４）３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （６）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （７）３−[２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （８）３−[２−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）エチル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１４）（Ｓ）−３−[２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１５）（Ｓ）−３−[２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１６）（Ｓ）−３−[３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１７）（Ｓ）−３−[３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル]−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （１８）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （１９）３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２５）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２６）（Ｒ）−３−［３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２７）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３２）３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３５）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および
    （３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
    から選ばれる請求項１、２、４、１２又は１３に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  15. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１は水素原子又はメチルを示し、
    Ｙは存在しないか、エチレンを示し、
    Ｒは一般式（ＩＩ）を示す請求項１、２、４又は６に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
    （一般式（ＩＩ）中、式：
    Figure 0004520406
    は、一般式（Ｉ）においてＹが存在する場合、式：
    Figure 0004520406
    を示し、一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子を示す場合、Ｒ２は水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシメチルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシエチルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示す。）
  16. （１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （２８）３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、
    （３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
    （３７）（−）−３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、および
    （３８）（＋）−３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン
    から選ばれる請求項１、２、４、６又は１５に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  17. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１はメチルを示し、
    Ｙは存在せず、
    Ｒは一般式（ＩＩ）を示す請求項１、２又は４に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
    （一般式（ＩＩ）中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３はヒドロキシエチルを示す。）
  18. （２）３−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その光学活性体、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  19. （２８）３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、その光学活性体、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  20. （３７）（＋）−３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  21. （３８）（−）−３−[１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−3−イル]−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−1−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  22. 一般式（Ｉ）において、
    Ｒ１はメチルを示し、
    Ｙはエチレンを示し、
    Ｒは一般式（ＩＩ）を示す請求項１、２、４、６、１２又は１５に記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
    （一般式（ＩＩ）中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ２は水素原子、水酸基又はヒドロキシメチルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシメチルを示す。
    Ｒ３は水素原子を示す。）
  23. （１）（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  24. （５）３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その光学活性体、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  25. （３４）（Ｓ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  26. （３６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、その医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物。
  27. 請求項１〜２６のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物を含有する脳梗塞の予防及び/又は治療薬。
  28. 脳梗塞急性期に用いられる請求項２７に記載の予防及び/又は治療薬。
  29. 脳梗塞に伴う神経症候を改善する請求項２７又は２８に記載の予防及び/又は治療薬。
  30. 請求項１〜２６のいずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、それらの水付加物、水和物又はそれらの溶媒和物を含有するポリ（ADP−リボース）合成酵素阻害剤。
  31. 下記から選ばれる化合物。
    （Ｒ）−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド、
    （Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン、
    （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロパンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソブチル］−３−メチルベンズアミド、
    （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン、および
    （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチルイソクマリン塩酸塩。
  32. 下記一般式（１１’）
    Figure 0004520406
    （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｊ２はジアルキルアミノを示す。）の化合物と、下記一般式（１４）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）
    Ｊ３はＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノを示す。〕の化合物を反応させ、下記一般式（１５）
    Figure 0004520406
    （Ｒ１、Ｊ２、Ｙ及びＲは上記と同義である）の化合物を製造する方法。
  33. 下記一般式（１５）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｊ２はジアルキルアミノを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕の化合物を用いて、下記一般式（１６）
    Figure 0004520406
    （Ｒ１、Ｙ及びＲは上記と同義である）の化合物を製造する方法。
  34. 下記一般式（１６）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕の化合物を用いて
    下記一般式（Ｉ）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕
    の化合物を製造する方法。
  35. 下記一般式（１１’）
    Figure 0004520406
    （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｊ２はジアルキルアミノを示す。）の化合物と、下記一般式（１４）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）
    Ｊ３はＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノを示す。〕の化合物を反応させ、下記一般式（１５）
    Figure 0004520406
    （Ｒ１、Ｊ２、Ｙ及びＲは上記と同義である）の化合物を製造する方法。
  36. 下記一般式（１５）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｊ２はジアルキルアミノを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕の化合物を用いて、下記一般式（１６）
    Figure 0004520406
    （Ｒ１、Ｙ及びＲは上記と同義である）の化合物を製造する方法。
  37. 下記一般式（１６）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕の化合物を用いて
    下記一般式（Ｉ）
    Figure 0004520406
    〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、水酸基、アミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルカルバモイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、スルファモイル、Ｎ-アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルスルファモイル又はアルコキシアルキルオキシを示す。
    Ｙは存在しないか、又は任意の炭素原子が水酸基を有することのできる炭素数１から８のアルキレン鎖を示す。
    Ｒは下記一般式（ＩＩ）を示す。
    Figure 0004520406
    （式中、式：
    Figure 0004520406
    は、式：
    Figure 0004520406
    を示す。但し一般式（Ｉ）においてＹが存在しない場合、式：
    Figure 0004520406
    を示す。
    Ｒ３が水素原子又はアルキルを示す場合、Ｒ２は水素原子、アルキル、水酸基又はヒドロキシアルキルを示し、Ｒ２’は水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アシル、置換基を有してもよいアシルアミノ、置換基を有してもよいベンゾイルアミノ、アリールアルキル、スルファモイル又はアルキルスルホニルアミノを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水酸基又はヒドロキシアルキルを示す。
    Ｒ３がヒドロキシアルキルを示す場合、Ｒ２及びＲ２’は同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキル又はジアルキルカルバモイルを示すか、あるいはＲ２とＲ２’が一緒になってケトンを示す。）〕
    の化合物を製造する方法。
JP2005500092A 2002-10-01 2003-10-01 イソキノリン化合物及びその医薬用途 Expired - Fee Related JP4520406B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002288833 2002-10-01
JP2002288833 2002-10-01
JP2002340175 2002-11-22
JP2002340175 2002-11-22
JP2003109160 2003-04-14
JP2003109160 2003-04-14
PCT/JP2003/012608 WO2004031171A1 (ja) 2002-10-01 2003-10-01 イソキノリン化合物及びその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2004031171A1 JPWO2004031171A1 (ja) 2006-02-02
JP4520406B2 true JP4520406B2 (ja) 2010-08-04

Family

ID=32074144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005500092A Expired - Fee Related JP4520406B2 (ja) 2002-10-01 2003-10-01 イソキノリン化合物及びその医薬用途

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7220759B2 (ja)
EP (1) EP1557414B1 (ja)
JP (1) JP4520406B2 (ja)
KR (1) KR100735781B1 (ja)
CN (1) CN100390164C (ja)
AT (1) ATE552252T1 (ja)
CA (1) CA2500888C (ja)
DK (1) DK1557414T3 (ja)
ES (1) ES2380917T3 (ja)
PT (1) PT1557414E (ja)
TW (1) TW200424188A (ja)
WO (1) WO2004031171A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE552252T1 (de) * 2002-10-01 2012-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Isochinolinverbindungen und deren medizinische verwendung
JP4567460B2 (ja) * 2002-11-22 2010-10-20 田辺三菱製薬株式会社 イソキノリン化合物及びその医薬用途
US8309573B2 (en) 2007-08-10 2012-11-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of isoquinoline compound and crystal thereof
TWI499418B (zh) * 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
US9173395B2 (en) 2011-07-04 2015-11-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of substituted isoquinolinones, isoquinolindiones, isoquinolintriones and dihydroisoquinolinones or in each case salts thereof as active agents against abiotic stress in plants
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
ES2611504T3 (es) 2012-03-07 2017-05-09 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de isoquinolin-1-ona 3-aril-5-sustituida y sus usos terapéuticos
CN105722835B (zh) * 2013-09-11 2018-07-31 癌症研究协会:皇家癌症医院 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用
TWI672297B (zh) * 2013-12-18 2019-09-21 義大利商吉斯藥品公司 作為磷脂肌醇－３－激酶抑制劑之異唏衍生物
CA3158807A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Digmbio. Inc. Isoquinolinone derivatives, method for preparing the same, and pharmaceutical composition for preventing or treating poly(adp-ribose) polymerase-1-related diseases, comprising the same as active ingredient
CN113636970B (zh) * 2021-09-13 2023-05-23 河北康泰药业有限公司 一种异吲哚酮的化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1062357A (en) 1912-05-31 1913-05-20 Warschauer Schrauben Und Drahtfabriken Ag Nut-lock.
US1174272A (en) 1915-10-27 1916-03-07 Commw Steel Locomotive-bed.
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
JPS4612454Y1 (ja) * 1968-07-26 1971-04-30
DE2121031A1 (en) 1971-04-29 1972-11-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors
IT1054655B (it) * 1975-08-27 1981-11-30 Lepetit Spa Derivati condensati del l isochinolina
JPS52156875A (en) 1976-06-23 1977-12-27 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of novel isoquinolone derivatives
JPS5484597A (en) 1977-12-15 1979-07-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel heterocyclic compound and its preparation
JPS6442472U (ja) 1986-06-14 1989-03-14
US4808595A (en) 1986-12-24 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Furopyridine sulfonamides and their opthalmological compositions
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
ATE117553T1 (de) 1988-08-19 1995-02-15 Warner Lambert Co Substituierte dihydroisochinolinone und verwandte verbindungen als verstärker der letalen effekte von bestrahlung und bestimmten chemotherapeutika; ausgewählte verbindungen, analoga und verfahren.
AU8784698A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Johns Hopkins University, The Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6197785B1 (en) * 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
EP1077944A1 (en) * 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
AU2004200A (en) 1999-01-14 2000-08-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors consisting of pyrimidine derivatives
US6677333B1 (en) 1999-01-26 2004-01-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 2H-phthalazin-1-one derivatives and drug containing its derivatives as active ingredient
DE19918211A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
AU2001248748A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted piperazine compounds
WO2002044157A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
US6664269B2 (en) 2001-05-08 2003-12-16 Maybridge Plc Isoquinolinone derivatives
JPWO2002094790A1 (ja) * 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
AUPS019702A0 (en) 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
ATE552252T1 (de) * 2002-10-01 2012-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Isochinolinverbindungen und deren medizinische verwendung
JP4567460B2 (ja) 2002-11-22 2010-10-20 田辺三菱製薬株式会社 イソキノリン化合物及びその医薬用途
JP4612454B2 (ja) 2005-03-31 2011-01-12 本田技研工業株式会社 ブレーキ制御装置

Also Published As

Publication number Publication date
US7812178B2 (en) 2010-10-12
KR20050070024A (ko) 2005-07-05
EP1557414A4 (en) 2007-10-31
TWI338687B (ja) 2011-03-11
PT1557414E (pt) 2012-04-17
CN100390164C (zh) 2008-05-28
KR100735781B1 (ko) 2007-07-06
CA2500888C (en) 2010-07-13
US7459465B2 (en) 2008-12-02
AU2003268724A1 (en) 2004-04-23
US20090076276A1 (en) 2009-03-19
TW200424188A (en) 2004-11-16
CA2500888A1 (en) 2004-04-15
US20070161620A1 (en) 2007-07-12
EP1557414B1 (en) 2012-04-04
DK1557414T3 (da) 2012-05-29
US20040248931A1 (en) 2004-12-09
EP1557414A1 (en) 2005-07-27
CN1703410A (zh) 2005-11-30
JPWO2004031171A1 (ja) 2006-02-02
ATE552252T1 (de) 2012-04-15
WO2004031171A1 (ja) 2004-04-15
ES2380917T3 (es) 2012-05-21
US7220759B2 (en) 2007-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6399148B2 (ja) 血栓塞栓症の治療のための第ＸＩａ因子阻害剤としての置換ピロリジン
US7812178B2 (en) Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof
JP4567460B2 (ja) イソキノリン化合物及びその医薬用途
US9718840B2 (en) Condensed 5-oxazolidinone derivative
JP7208931B2 (ja) Ｄｕｂ阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類
EP1396488A1 (en) Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
JP6337750B2 (ja) 化合物
EP1325910A1 (en) Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
BRPI0411713B1 (pt) Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
WO2002006237A1 (fr) Medicament comprenant un derive de dicyanopyridine
CN102325754B (zh) 含杂原子的环状化合物
RU2156763C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний
JP2002356471A (ja) 脂肪族含窒素五員環化合物
BR112019018691A2 (pt) derivados de indol como inibidores de bomba de efluxo
RU2297411C2 (ru) Изохинолиновые соединения, промежуточные соединения, способы их получения и применение
EP0826686A2 (en) Tricyclic compounds, their production and use
JP2913196B2 (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩
JP2016520098A (ja) ピリミジン環を含む二環式誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051206

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051206

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20071102

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090623

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090929

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091116

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100323

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100518

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100520

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4520406

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130528

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140528

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees