JP2913196B2 - １，２−エタンジオール誘導体またはその塩 - Google Patents

１，２−エタンジオール誘導体またはその塩

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な1,2−エタンジオール誘導体または
その塩も関し、さらに詳細には、 一般式［Ｉ］： 「式中、R1は、置換されていてもよいナフチル、インダ
ニル、インデニルまたはテトラヒドロナフチル基を；R2
は、水素原子または低級アルキル基もしくはヒドロキシ
ル保護基を；R3は、水素原子または低級アルキル基を;n
個のR4およびR5は、同一または異なって水素原子または
低級アルキル基を；R6は、置換されていてもよいアミノ
もしくは含窒素複素環式基またはアンモニオ基を；およ
びｎは、０または１〜６の整数を、それぞれ示す。な
お、R6の含窒素複素環式基としては、ピロリル、ピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、ピリミジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒド
ロキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、
イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プ
リニルまたはインダゾリル基が；R1の置換基としては、
ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アル
キル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、
アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケ
ニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキル
スルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニル、アリールスルホニルアミノもしくは複素環
式基または保護されているアミノ基、保護されていても
よいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低級ア
ルキレンジオキシ基が挙げられ、また、R1の置換基にお
ける低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級
アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カ
ルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニ
ル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、ア
ル低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルア
ミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ
または複素環式基およびR6における含窒素複素環式基の
置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよい
ヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル
基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
よいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール基、ハ
ロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級アルコ
キシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級
アシル基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル
基、複素環式基、複素環式−CO−基、オキソ基、低級ア
ルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基が挙げ
られ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよ
く；R1における置換基のアミノ基およびR6におけるアミ
ノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキ
シル基、シクロアルキル基、保護されていてもよいヒド
ロキシルまたは保護されていてもよいカルボキシル基で
置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基、低
級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキソ
基で置換されていてもよい複素環式−CO−基、アダマン
チル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスル
ホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換さ
れていてもよい。」で表わされる1,2−エタンジオール
誘導体またはその塩に関する。
［従来の技術］ 従来、1,2−エタンジオール誘導体としては、例え
ば、米国特許第2,928,845号、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）、第
50巻、第769〜771頁（1961年）およびファルマコ・エデ
ィジオン・サイエンティフィカ（Farmaco.Ed.Sci）、第
19巻、第1056〜1065頁（1964年）などに記載されている
ものが知られている。
しかし、これらの化合物は、局所麻酔剤またはその中
間体として利用されているが、脳機能改善剤、抗健忘剤
および抗痴呆剤としての用途については全く知られてい
ない。
また、国際特許出願公開88/8424には、アルツハイマ
ー病およびその他の変性神経障害などの治療に用いられ
る1,2−エタンジオール誘導体が記載されている。しか
し、その明細書には、それらの誘導体の具体的記載およ
び実施例が全く見当たらない。
［発明が解決しようとする課題］ 現在、各種痴呆、特にアルツハイマー型痴呆および脳
血管性痴呆の治療には、脳代謝賦活剤または脳循環改善
剤などが使用されている。
しかし、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー
病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中の治療に有用な
脳機能改善剤としての化合物は、未だに見出されていな
い。
本発明の目的は、上記課題を解決し、かつ副作用の少
ない有用な脳機能改善剤として用いることができる化合
物を提供することにある。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として
鋭意研究を行った結果、下記の一般式［Ｉ］： 「式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびｎは、それぞ
れ、前記と同様の意味を有する。」 で表わされる新規な1,2−エタンジオール誘導体または
その塩が、優れた抗健忘作用および抗ハイポキシア作用
を発揮し、脳機能改善剤として極めて有用であることを
見出し、本発明を完成した。
なお、本明細書における用語“脳機能改善剤”は、虚
血性脳障害の後遺症および脳卒中の治療に有用な通常の
脳機能改善剤としての用途のみならず、健忘および痴呆
（たとえば、脳血管性痴呆、各種老年性痴呆およびアル
ツハイマー病など）の治療または予防剤を意味する。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語
は、つぎの意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基などのＣ１〜６アルキル基を；低級アルケニル基
とは、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニルおよびヘキセニル基などのＣ２〜６アルケニル基
を；低級アルケニルオキシ基とは、Ｃ２〜６アルケニル
−Ｏ−基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシル基などのＣ３〜６シクロアルキル基を；低級ア
ルコキシ基とは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−基を；低級ア
ルキルチオ基とは、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−基を；アリ
ール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびイ
ンデニル基を；アリールオキシ基とは、アリール−Ｏ−
基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、
ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などの
アルＣ１〜４アルキル基を；アル低級アルコキシ基と
は、アルＣ１〜４アルキル−Ｏ−基を；アル低級アルキ
ルチオ基とは、アルＣ１〜４アルキル−Ｓ−基を；低級
アルキレンジオキシ基とは、たとえば、メチレンジオキ
シおよびエチレンジオキシ基などのＣ１〜４アルキレン
ジオキシ基を；低級アシル基とは、たとえば、ホルミ
ル、アセチルおよびブチリル基などのＣ１〜６アシル基
を；アロイル基とは、アリール−CO−基を；低級アルキ
ルスルホニル基とは、Ｃ１〜６アルキル−SO2−基を；
アル低級アルキルスルホニル基とは、アルＣ１〜６アル
キル−SO2−基を；アリールスルホニル基とは、アリー
ル−SO2−基を；低級アルキルスルホニルオキシ基と
は、Ｃ１〜６アルキル−SO2−Ｏ−基を；アリールスル
ホニルオキシ基とは、アリール−SO2−Ｏ−基を；アリ
ールスルホニルアミノ基とは、アリール−SO2NH−基
を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、Ｃ１〜６ア
ルキル−SO2NH−基を；ジ低級アルキルアミノ基とは、
ジＣ１〜６アルキルアミノ基を；アンモニオ基とは、た
とえば、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモ
ニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；含窒素
複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、
ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロイ
ソキノリニル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノ
リニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、
チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル
またはインダゾリル基などの該環を形成する異項原子と
して１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素
原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６
員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；また、複素
環式基とは、上記した含窒素複素環式基並びにたとえ
ば、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イ
ソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ジヒドロキノキサリル、キノキサリ
ル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベン
ゾピロリル、2,3−ジヒドロ−4H−１−チアナフチル、
2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサ
ニル、イミダゾ［2,3−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピ
ペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインド
リルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原
子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んで
いてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる
少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは
６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；そして複
素環式カルボニル基とは、複素環式−CO−基を意味す
る。
R1におけるナフチル、インダニル、インデニルまたは
テトラヒドロナフチル基の置換基としては、たとえば、
ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アル
キル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、
アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケ
ニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキル
スルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニル、アリールスルホニルアミノもしくは複素環
式基または保護されているアミノ基、保護されていても
よいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低級ア
ルキレンジオキシ基などが挙げられ、また、R1における
ナフチル、インダニル、インデニルまたはテトラヒドロ
ナフチル基の置換基における低級アルキル、アリール、
アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキ
シ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル
低級アルキルチオ、アル低級アキルスルホニル、低級ア
ルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニル、アリー
ルスルホニルアミノまたは複素環式基およびR6における
含窒素複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保
護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されていて
もよい低級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよ
いアリール基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイ
ル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルコキシ基、低級アシル基、アル低級アルキル基、アル
低級アルケニル基、複素環式基、複素環式−CO−基、オ
キソ基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスル
ホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
また、R1の置換基におけるアミノ基およびR6における
アミノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒド
ロキシル基、シクロアルキル基、保護されていてもよい
ヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシル基
で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基、
低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキ
ソ基で置換されていてもよい複素環式−CO−基、アダマ
ンチル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールス
ルホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換
されていてもよい。
また、上記で説明したR2のヒドロキシル保護基および
置換基中にあるヒドロキシル基、カルボキシル基および
アミノ基の保護基としては、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス（Proctective Gr
oups in Organic Synthesis）、［セオドラ・ダブリュ
ー・グリーン（Theodra W.Green）（1981年）、ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド
（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］に記載された通常のヒ
ドロキシル基、カルボキシル基およびアミノ基の保護基
が挙げられ、特に、ヒドロキシル基の保護基としては、
たとえば、低級アルキル、低級アシルおよび２−テトラ
ヒドロピラニル基並びに置換されていてもよいベンジル
のようなアル低級アルキル基が挙げられる。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体の塩とし
ては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸などのカルボン
酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカリウムな
どのアルカリ金属との塩などが挙げられる。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒
和物およびすべての結晶形を包含するものである。
つぎに、一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体
またはその塩の製造法について説明する。
一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体またはそ
の塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせ
ることによって、たとえば、以下に示す各製造法によっ
て製造することができる。
「式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびｎは、それぞれ
前記したと同様の意味を有し；R2aは、R2と同様のヒド
ロキシル保護基を；R6aは、R6と同様の置換されていて
もよい含窒素複素環式基のうち該環を形成する炭素原子
に遊離原子価をもつ基を；R6bは、R6と同様の置換され
ていてもよい含窒素複素環式基のうち該環を形成する窒
素原子に遊離原子価をもつ基または置換されていてもよ
いアミノ基を；R7は、R2と同様のヒドロキシル保護基
を；X1およびX2は、同一または異なってハロゲン原子
を;Yは、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
基またはアリールスルホニルオキシ基などの脱離基を；
Yaは、アリールスルホニルオキシ基を；およびｍは、１
〜６の整数をそれぞれ示す。］ また、一般式［III］、［IIIa］、［IV］、［Ｖ］、
［VII］、［IX］、［Ｘ］、［XI］、［XII］、［XV
I］、［Ia］、［Ib］、［Ic］および［Id］の化合物の
塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩と同様の塩が挙
げられる。
ついで、上で述べた方法を各製造法について説明す
る。
製造法１ 一般式［II］の化合物に一般式［III］の化合物もし
くはその塩または一般式［IIIa］の化合物もしくはその
塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させることに
より、一般式［Ia］の化合物またはその塩を製造するこ
とができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類;N,N−ジメチル
ホルムアミドのようなアミド類；並びにテトラヒドロフ
ランおよびジオキサンなどのエーテル類などが挙げら
れ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使用し
てもよい。また、一般式［III］の化合物または一般式
［IIIa］の化合物を溶媒として用いることもできる。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、水素化ナトリウム、金属ナトリウムおよびtert−ブ
トキシカリウムなどが挙げられる。
この反応において、一般式［III］の化合物もしくは
その塩または一般式［IIIa］の化合物もしくはその塩の
使用量は、一般式［II］の化合物に対して、１〜100倍
モル、好ましくは、１〜10倍モルである。
また、必要に応じて用いられる塩基の使用量は、一般
式［II］の化合物に対して、0.01〜1.2倍モルである。
この反応は通常、20〜150℃、好ましくは、70〜90℃
で、１分〜24時間、好ましくは、５分〜５時間実施すれ
ばよい。
製造法２ （１）一般式［II］の化合物に一般式［IV］の化合物ま
たはその塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させ
ることにより、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を製
造することができる。
この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよ
い。
得られた一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は、単離
せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
（２）一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を、通常のヒ
ドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式［V
I］の化合物を製造することができる。
得られた一般式［VI］の化合物は、単離せにそのまま
つぎの反応に用いてもよい。
さらに、一般式［VI］の化合物を、選択的なヒドロキ
シル保護基の脱離反応に付すことにより、一般式［VI
I］の化合物またはその塩を製造することができる。
得られた一般式［VII］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
これらの反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテ
クティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス（Proctective Groups in Organic Synthesis）、
［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodra W.Gree
n）（1981年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・
インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］
に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施す
ればよい。
これらの反応に使用されるヒドロキシル保護基（R7お
よびR2a）の組み合わせは適宜選択すればよい。
（３）一般式［VII］の化合物またはその塩に溶媒中、
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を、塩基の存在下ま
たは不存在下で反応させることにより、一般式［VIII］
の化合物を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ア
セトニトリルのようなニトリル類；並びにN,N−ジメチ
ルホルムアミドのようなアミド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合して使用してもよ
い。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの
有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チ
オニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニ
ルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなど
が挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および必要に応じ
て用いられる塩基の使用量は、一般式［VII］の化合物
またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好まし
くは、１〜２倍モルである。
この反応は通常、−10〜100℃、好ましくは、０〜40
℃で、10分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［VIII］の化合物は、単離せずにその
ままつぎの反応い用いてもよい。
（４）一般式［VIII］の化合物に一般式［IX］の化合物
またはその塩を、触媒の存在下または不存在下および塩
基の存在下または不存在下で、反応させることにより、
一般式［Ib］の化合物またはその塩を製造することがで
きる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、前述の製造法
２の（３）で述べたと同様の溶媒が挙げられる。
また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえ
ば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げ
られる。
必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［VI
II］の化合物に対して、0.1〜１倍モルである。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられる。
一般式［IX］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［VIII］の化合
物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、１〜
20倍モルである。
この反応は通常、10〜150℃、好ましくは、20〜100℃
で、10分〜20時間実施すればよい。
製造法３ （１）一般式［II］の化合物に一般式［Ｘ］の化合物ま
たはその塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させ
ることにより、一般式［IX］の化合物またはその塩を製
造することができる。
この反応は、製造法１と同様の方法で実施すればよ
い。
（２）一般式［XI］の化合物またはその塩に溶媒中、ス
ルホニル化剤を、塩基の存在下または不存在下で反応さ
せることにより、一般式［XII］の化合物またはその塩
を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、前述の製造法
２の（３）で述べたと同様の溶媒が挙げられる。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられる。
スルホニル化剤としては、たとえば、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドなどが挙げられる。
スルホニル化剤および必要に応じて用いられる塩基の
使用量は、一般式［XI］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ、0.95倍モル以上、好ましくは、１〜２倍
モルである。
この反応は通常、−10〜100℃、好ましくは、０〜40
℃で、10分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［XII］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
（３）一般式［XII］の化合物またはその塩を、通常の
ヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式
［XIII］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、たとえば、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
（Proctective Groups in Organic Synthesis）、［セ
オドラ・ダブリュー・グリーン（Theodra W.Green）（1
981年）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons.Inc.）］に記載
されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよ
い。
得られた一般式［XIII］の化合物は、単離せずにその
ままつぎの反応に用いてもよい。
（４）一般式［XII］の化合物もしくはその塩または一
般式［XIII］の化合物に一般式［IX］の化合物またはそ
の塩を、塩基の存在下または不存在下で反応させること
により、一般式［Ic］の化合物またはその塩を製造する
ことができる。
この反応は、製造法２の（４）と同様の方法で実施す
ればよい。
製造法４ （１）一般式［XIV］の化合物に一般式［XV］の化合物
を反応させることにより、一般式［XVI］の化合物また
はその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエー
テル類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素
類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または２種以上
混合して使用してもよい。
この反応において、一般式［XV］の化合物の使用量
は、一般式［XIV］の化合物に対して0.8〜100倍モル、
好ましくは、0.8〜10倍モルである。
また、この反応は通常、−78℃〜100℃、好ましく
は、−78℃〜50℃で、５分間〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［XVI］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのままつぎの反応に用いてもよい。
なお、ここで使用される一般式［XV］の化合物は、自
体公知の方法、たとえば、ブレティン・ド・ラ・ソシエ
テ・シミク・ド・フランセ（Bull.Soc.Chim.Fr.）,1967
（５），第1533−1540頁に記載されている方法で製造す
ることができる。
（２）一般式［XVI］の化合物またはその塩に一般式［I
X］の化合物またはその塩を、触媒の存在下または不存
在下および塩基の存在下または不存在下で反応させるこ
とにより、一般式［Id］の化合物またはその塩を製造す
ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テト
ラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；エ
タノール、プロパノールおよびブタノールなどのアルコ
ール類；アセトニトリルのようなニトリル類；並びにN,
N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類などが挙げ
られ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使用
してもよい。
また、必要に応じて用いられる触媒としては、たとえ
ば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げ
られる。
必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［XV
I］の化合物またはその塩に対して、0.1〜１倍モルであ
る。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、前述の製造法２の（３）で述べたと同様の塩基が挙
げられ、また、一般式［IX］の化合物またはその塩を塩
基として用いることもできる。
一般式［IX］の化合物もしくはその塩または必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、一般式［XVI］の化合
物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ま
しくは、１〜20倍モルである。
この反応は通常、10〜150℃、好ましくは、20〜100℃
で、10分〜20時間実施すればよい。
また、上記反応において用いられる反応試薬または塩
基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いる
こともできる。
上で述べた各製造法における一般式［II］、［II
I］、［IIIa］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、［VII］、
［VIII］、［IX］、［Ｘ］、［XI］、［XII］、［XII
I］、［XIV］、［XV］および［XVI］の化合物におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性
体を使用することができ、また、水和物、溶媒和物およ
びすべての結晶形を使用することができる。
一般式［II］、［III］、［IIIa］、［IV］、
［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］、［IX］、［XI
I］、［XIII］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［Ｉ］、
［Ia］、［Ib］、［Ic］および［Id］の化合物におい
て、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を
有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル基、
アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護し
ておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれら
の保護基を脱離することもできる。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の1,2−エタン
ジオール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。
また、一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体ま
たはその塩を、たとえば、酸化反応、還元反応、付加反
応、アシル化反応、アルキル化反応、スルホニル化反
応、脱アシル化反応、置換反応、脱水反応および加水分
解反応など自体公知の方法を適宜組合わせることによっ
て、他の一般式［Ｉ］の1,2−エタンジオール誘導体ま
たはその塩に誘導することができる。
なお、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［II］の化合物は、自体公知の方法、たとえば、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（JA
CS）、第87巻、第1353頁（1965年）、新実験化学講座、
第14巻、第579頁（1977年、丸善）などにより製造する
ことができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、医薬上許容さ
れ得る賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜
混合してもよく、これらは、常法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液
剤、シロップ剤または注射剤などの形態で経口または非
経口で投与することができる。また、投与方法、投与量
および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じ
て適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対し
て１日0.01〜500mgを１回から数回に分割して投与すれ
ばよい。
つぎに本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。
なお、以下の薬理試験に使用する試験化合物番号は、
実施例中の化合物番号を引用した。
1.抗ハイポキシア作用 １群10匹のddY系雌マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物100mg/kgを経口投与する。
投与１時間後（または30分間後＊）にマウスを300mlの
ガラス容器に入れ、このガラス容器に４％酸素および96
％窒素からなる混合気体を5l/minで通気し、通気開始か
らマウスが死亡するまでの時間を測定した。
対照群には、生理食塩液のみを経口投与した。
試験化合物の抗ハイポキシア作用は、次式： より求めた。
その結果を表−１に示す。
2.抗健忘作用 ａ）電気痙攣ショック（ECS）誘発健忘モデル １群10匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物を腹腔内投与し、投与１時
間後にマウスを明暗２室から成るステップ・スルー（St
ep−through）式受動回避訓練箱（MPA−100M、室町機械
社製）の明室に入れ、暗室に入るとギロチンドアを閉
じ、0.5秒後に電流（1.6mA、３秒間）を床のグリッドに
通電して、獲得試行を行い、その直後に両眼を介してEC
S（25mA、0.5秒間）を負荷した。テスト試行として、24
時間後に再びマウスを明室に入れ、マウスが暗室に四肢
を入れるまでの時間（反応潜時）を最大300秒間測定し
た。
生理食塩液のみを腹腔内投与した対照群のマウスにつ
いても同様にして反応潜時を測定した。
また、抗健忘作用は反応潜時の中央値とし、以下の記
号で表わした。
−:0〜60秒 ＋:61〜100秒 ＋＋:101〜150秒 ＋＋＋:151〜300秒 その結果を表−２に示す。
ｂ）シクロヘキシミド（Cycloheximide）誘発健忘モデ
ル シクロヘキシミドによりマウスの記憶の検索過程が障
害されることが、山崎ら［薬物・精神・行動、第３巻、
第127〜136頁（1983年）］によって報告されている。そ
こで、以下の試験を行った。
方法：薬物・精神・行動、第３巻、第127〜136頁（1983
年）および日本薬理学雑誌、第89巻、第243〜252頁（19
87年）に記載の方法に準じて行った。
なお、装置として床部分がステンレスのグリッドから
なる縦22cm、横22cm、高さ21cmの黒色アクリル製の箱で
床のグリッドの一隅に縦7cm、横7cm、高さ2cmの台を設
けたステップ・ダウン（Step−down）式受動回避訓練箱
を用いた。
１群10匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に対して、
生理食塩液に溶解させたシクロヘキシミド（120mg/Kg）
を皮下投与し、投与15分後にマウスを上記装置内の台上
に置く。マウスが床に降りた直後から2mAの電流を２秒
間、床グリッドに通電し、直ちにマウスをホームケージ
に戻すことにより獲得試行を行った。テスト試行とし
て、24時間後に、シクロヘキシミド処理マウスに対し
て、生理食塩液に溶解させた各試験化合物を経口投与
し、投与30分後にマウスを上記装置内の台上に置き、マ
ウスが台から降りるまでの時間（反応潜時）を最大300
秒間測定した。
生理食塩液のみを経口投与した対照群のマウスについ
ても同様にして反応潜時を測定した。
また、抗健忘作用は反応潜時の中央値とし、以下の記
号で表わした。
−:0〜60秒 ＋:61〜100秒 ＋＋:101〜150秒 ＋＋＋:151〜300秒 その結果を表−３に示す。
3.アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 イールマン（Ellman）らの方法［バイオケミカル・フ
ァーマコロジー（Biochem.Pharmacol.）第７巻、第88〜
95頁、1961年］に準じて行った。
すなわち、5,5′−ジチオビス−（２−ニトロ安息香
酸）［DTNB］、試験化合物およびアセチルコリンエステ
ラーゼ源としてのマウス脳ホモジネートを含むリン酸緩
衝液に基質としてのアセチルチオコリンを加え、インキ
ュベーションし、生成する５−チオ−２−ニトロ安息香
酸を412で測定した。
アセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、試験化合物
の最終濃度が10μg/mlのときの抑制率として表わした。
その結果を表−４に示す。
4.急性毒性 １群３匹のddY系雄マウス（５〜６週齢）に、生理食
塩液に溶解させた試験化合物を静脈内投与し、急性毒性
を検討した。
その結果、試験化合物番号２、８、９、13、24、29、
52、56および82の化合物は、50mg/kgで死亡例は認めら
れなかった。
以上の試験結果から、本発明化合物は優れた抗ハイポ
キシア作用、抗健忘作用およびアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を発揮し、かつ低毒性であることが容易に
理解できる。
このような結果により、本発明の化合物は脳機能改善
剤として、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー
病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中などの治療に用
いることができる。
［発明の効果］ よって、本発明化合物は、脳機能改善剤として極めて
有用な化合物であることが明らかである。
［実施例］ つぎに、本発明を実施例および製剤例を挙げて説明す
る。
なお、溶媒の混合比は、すべて容量比であり、また、
カラムクロマトグラフィーにおける担体は、メルク社製
のシリカゲル［キーゼルゲル60、アート.7734（Kieselg
el 60.Art.7734）］を用いた。
また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有す
る。
Me:メチル、Et:エチル、ｉ−Pr:イソプロピル、Bz:ベ
ンジル、IPA:イソプロピルアルコール、IPE:ジイソプロ
ピルエーテル また、文中および表中の［ ］は、再結晶溶媒を示
す。
また、化合物番号70および71のインデンにおける置換
位置は、不明であるため、推定結合位置を用い、インデ
ン−６−イルと記載した。
実施例１ tert−ブトキシカリウム13.2gおよび２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エタノール47.2mlの混合物を80℃に昇温さ
せ、２−（１−ナフチル）オキシラン40.0gを3.5時間を
要して滴下し、得られた混合物をさらに、80〜85℃で1.
5時間攪拌する。ついで、反応混合物を冷却し、酢酸エ
チル100mlおよび氷水100mlの混合物に導入し、6N塩酸で
pH11.5に調整した後、有機層を分取する。水層をさらに
酢酸エチル50mlで抽出する。抽出液を先に分取した有機
層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去した後、得られた残留物を蒸留して、沸点152〜163℃
/0.6〜0.8mmHgの留分を分取する。得られた油状物をア
セトン200mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、塩化水素
ガスを導入する。析出晶を取し、アセトンで洗浄した
後、乾燥すれば、２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）
エトキシ］−１−（１−ナフチル）エタノールの塩酸塩
（化合物番号１）22.7gを得る。
融点;196〜197℃［EtOH］ 同様にして、表−５の化合物を得る。
なお、表−５中のR1、R2、R3、R4a、R4b、R6、naおよ
びnbは、それぞれ、つぎの式の置換基または整数を示
す。
実施例２ （１）２−ヒドロキシメチル−４−トリチルモルホリン
6.0g、tert−ブトキシカリウム1.0gおよびジメチルスル
ホキシド6mlの混合物を80℃まで昇温させ、２−（２−
ナフチル）オキシラン2.8gを溶解させたジメチルスルホ
キシド6mlの溶液を80〜85℃で２時間を要して滴下す
る。さらに同温度で３時間攪拌した後、反応混合物を冷
却し、氷水60mlおよび酢酸エチル60mlの混合物に導入す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去すれば、油状の１−（２−ナフチル）−２−
［（４−トリチルモルホリン−２−イル）メトキシ］エ
タノール（化合物番号27）9.0gを得る。
同様にして、油状の１−（１−ナフチル）−２−
［（４−トリチルモリホリン−２−イル）メトキシ］エ
タノール（化合物番号28）を得る。
（２）１−（２−ナフチル）−２−［（４−トリチルモ
ルホリン−２−イル）メトキシ］エタノール9.0gをアセ
トン50mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、5.9N乾燥塩化
水素−エタノール溶液3.5mlを加え、得られた混合物を
室温で２時間攪拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物に水50mlおよび酢酸エチル30mlを
加え、水層を分取する。分取した水層を酢酸エチル30ml
で洗浄する。ついで、洗浄した水層に酢酸エチル50mlを
加え、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を分
取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：メタノール＝5:1）で精製すれば、
油状物1.2gを得る。得られた油状物をイソプロパノール
5mlに溶解させ、この溶液にフマル酸0.5gを加え、過熱
溶解させる。得られた溶液を室温で一夜静置し、析出晶
を取すれば、１−（２−ナフチル）−２−［（モルホ
リン−２−イル）メトキシ］エタノールの1/2・フマル
酸塩（化合物番号29）0.9gを得る。
融点;141〜144℃［EtOH］ 同様にして、無定形の１−（１−ナフチル）−２−
［（モルホリン−２−イル）メトキシ］エタノールの塩
酸塩（化合物番号30）を得る。
実施例３ （１）tert−ブトキシカリウム4.5gおよびエチレングリ
コール45mlの混合物を80℃に昇温させ、２−（１−ナフ
チル）オキシラン13.7gを１時間を要して滴下し、得ら
れた混合物を同温度で１時間攪拌する。ついで、反応混
合物を冷却し、酢酸エチル50mlおよび氷水50mlの混合物
に導入した後、有機層を分取する。水層をさらに酢酸エ
チル20mlずつで２回抽出する。抽出液を先に分取した有
機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:3）で精製すれ
ば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（１−ナフ
チル）エタノール8.3gを得る。
融点;91〜92℃［IPE］ 同様にして、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−
（２−ナフチル）エタノールを得る。
融点;105〜106℃［AcOEt］ （２）２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（１−ナ
フチル）エタノール8.3gをピリジン50mlに溶解させ、こ
の溶液を−25℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド6.8gを加え、得られた混合物を０〜５℃で24時間、
さらに室温で４時間静置する。ついで、反応混合物を6N
塩酸103ml、氷水50mlおよびジエチルエーテル100mlの混
合物に導入し、6N塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を
分取する。水層をさらにジエチルエーテル20mlで抽出す
る。抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝10:1）で精製すれば、無色油状の１−（１−ナフ
チル）−２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
エトキシ］エタノール6.3gを得る。
同様にして、無色油状の１−（２−ナフチル）−２−
［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］エ
タノールを得る。
（３）１−（１−ナフチル）−２−［２−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）エトキシ］エタノール6.3g、3,4
−ジヒドロ−2H−ピラン2.97mlを溶解させた塩化メチレ
ン63mlの溶液に、室温で、ピリジニウム−ｐ−トルエン
スルホネート0.82gを加え、得られた混合物を同温度で2
0分間、さらに35〜40℃で10分間攪拌する。ついで、反
応混合物を冷却し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、無色油状の１−（１
−ナフチル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−２−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
エトキシ］エタン7.53gを得る。
同様にして、無色油状の１−（２−ナフチル）−１−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−［２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ］エタンを
得る。
（４）１−（１−ナフチル）−１−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−２−［２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エトキシ］エタン7.5g、Ｎ−メチルピペ
ラジン2.65ml、炭酸カリウム3.96gおよびN,N−ジメチル
ホルムアミド38mlの混合物を90〜100℃で２時間攪拌す
る。ついで、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル10
0mlおよび氷水100mlの混合物に導入した後、有機層を分
取する。水層をさらにジエチルエーテル25mlずつで２回
抽出する。抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：エタノール＝10:1）で精製すれば、無色油状の２−
［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］
−１−（１−ナフチル）−１−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エタン（化合物番号31）3.36gを得
る。
（５）２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
エトキシ］−１−（１−ナフチル）−１−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エタン3.3gをアセトン30ml
に溶解させ、この溶液に室温でｐ−トルエンスルホン酸
・１水和物3.46gおよび水7mlを加え、得られた混合物を
同温度で30分間、さらに40℃で１時間攪拌する。つい
で、反応混合物をクロロホルム60mlおよび氷水60mlの混
合物に導入し、10％水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調
整した後、有機層を分取する。水層をさらにクロロホル
ム20mlで抽出する。抽出液を先に分取した有機層と合わ
せて、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をアセト
ン40mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、塩化水素ガスを
導入する。得られた溶液を室温で30分間攪拌した後、ジ
エチルエーテル40mlを加え、得られた混合物をさらに同
温度で30分間攪拌する。ついで、析出晶を取し、アセ
トンで洗浄した後、乾燥すれば、２−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１−（１−ナフ
チル）エタノールの二塩酸塩（化合物番号32）2.35gを
得る。
融点;230.5〜231.5℃［MeOH］ 実施例４ Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、Ｎ−（ｐ−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジンを用いて、実施例３（４）お
よび（５）と同様にして、２−｛２−［４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝−
１−（１−ナフチル）エタノールの塩酸塩（化合物番号
33）を得る。
融点;204.5〜205.5℃［MeOH］ 実施例５ １−（１−ナフチル）−１−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−２−［２−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）エトキシ］エタン2gをエタノール20mlに溶解
させ、この溶液に室温で、40％メチルアミン水溶液6.60
gを加え、得られた混合物を１時間還流する。ついで、
反応混合物を冷却し、氷水20mlおよびジエチルエーテル
50mlの混合物に導入した後、有機層を分取する。水層を
さらにジエチルエーテル20mlで抽出する。抽出液を先に
分取した有機層と合わせて、水15mlを加え、6N塩酸でpH
1.5に調整した後、水層を分取する。有機層をさらに水1
0mlずつで２回抽出する。抽出液を先に分取した水層と
合わせて、クロロホルム25mlを加え、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH11に調整した後、有機層を分取する。水
層をさらにクロロホルム10mlずつで２回抽出する。抽出
液を先に分取した有機層と合わせて、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、油状物
1.27gを得る。この油状物をアセトン10mlに溶解させ、
この溶液に氷冷下、塩化水素ガスを導入する。これにジ
エチルエーテル10mlを加え、析出晶を取すれば、２−
［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−１−（１−ナ
フチル）エタノールの塩酸塩（化合物番号34）0.72gを
得る。
融点;137.5〜139℃［IPA］ 同様にして、表−６の化合物を得る。
なお、表−６中のR1、R2、R3、R4a、R4b、R6、naおよ
びnbは、それぞれ、つぎの式の置換基または整数を示
す。
実施例６ tert−ブトキシカリウム3.5g、Ｎ−トリチルエタノー
ルアミン9.4gおよびジメチルスルホキシド50mlの混合物
を85℃に昇温させ、２−（１−ナフチル）オキシラン5.
3gを加え、得られた混合物を同温度で５分間攪拌する。
ついで、反応混合物を冷却し、酢酸エチル100mlおよび
氷水150mlの混合物に導入した後、有機層を分取する。
水層をさらに酢酸エチル50mlで抽出する。抽出液を先に
分取した有機層と合わせて、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去した後、得られた残留物に50％ギ酸水溶
液80mlおよびテトラヒドロフラン40mlを加え、得られた
混合物を50〜60℃で１時間攪拌する。ついで、反応混合
物を冷却した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物に酢酸エチル60mlおよび水60mlを加え、6N塩酸でpH
2に調整した後、水層を分取する。有機層をさらに水15m
lずつで２回抽出する。抽出液を先に分取した水層と合
わせて、クロロホルム100mlを加え、ついで、炭酸カリ
ウムでpH10.5に調整した後、有機層を分取する。有機層
を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物にジイソプロ
ピルエーテル10mlを加える。析出晶を取し、乾燥すれ
ば、２−（２−アミノエトキシ）−１−（１−ナフチ
ル）エタノール（化合物番号40）1.8gを得る。
融点;89.5〜92℃［CHCl3−Et2O］ 実施例７ ２−（２−アミノエトキシ）−１−（１−ナフチル）
エタノール0.7gに水7mlおよびジオキサン7mlを加えて溶
解させ、この溶液に炭酸カリウム0.32gを加えた後、50
℃まで昇温させる。ついで、２−クロロピリミジン0.35
gを添加し、得られた混合物を３時間還流した後、さら
に、炭酸カリウム0.32gおよび２−クロロピリミジン0.3
5gを加え、2.5時間還流する。反応混合物を冷却し、酢
酸エチル20mlおよび氷水20mlの混合物に導入した後、有
機層を分取する。水層をさらに酢酸エチル10mlで抽出す
る。抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水15mlを
加え、ついで、6N塩酸でpH1.5に調整した後、水層を分
取する。有機層をさらに水10mlで抽出する。抽出液を先
に分取した水層と合わせて、塩化メチレン50mlを加え、
ついで、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：エタノール＝20:1）で精製する。得られた油状
物にエタノール4mlおよびマレイン酸0.21gを加え、得ら
れた混合物を室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテ
ル2mlを加え、同温度で１時間攪拌する。析出晶を取
し、乾燥すれば、１−（１−ナフチル）−２−｛２−
［（ピリミジン−２−イル）アミノ］エトキシ｝エタノ
ールのマレイン酸塩（化合物番号41）0.53gを得る。
融点;101.5〜103℃［EtOH−AcOEt］ 実施例８ ２−（２−アミノエトキシ）−１−（１−ナフチル）
エタノール0.7g、ニコチン酸0.37g、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール0.41g、トリエチルアミン0.42mlおよ
びテトラヒドロフラン4mlの混合物に、氷冷下、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド0.62gを加え、得られ
た混合物を同温度で５分間、さらに室温で１時間攪拌す
る。ついで、反応混合物に酢酸エチル6mlを加えた後、
不溶物を去する。液に酢酸エチル15mlおよび水20ml
を加え、6N酢酸でpH2に調整した後、水層を分取する。
有機層をさらに水10mlずつで２回抽出する。抽出液を先
に分取した水層と合わせて、クロロホルム30mlを加え、
ついで、炭酸カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：エタノール＝10:1）で精製する。得られた油状
物をアセトン7mlに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化水
素−エタノール溶液0.43mlを加え、得られた混合物を室
温で１時間攪拌した後、反応混合物にジエチルエーテル
3mlを加え、得られた混合物を同温度で１時間攪拌す
る。析出晶を取し、乾燥すれば、１−（１−ナフチ
ル）−２−［２−（ニコチノイルアミノ）エトキシ］エ
タノールの塩酸塩（化合物番号42）0.67gを得る。
融点;162.5〜163.5℃［EtOH−AcOEt］ 実施例９ ２−（２−ナフチル）オキシランおよび２−ヒドロキ
シメチル−４−トリチルモルホリンの代わりに、それぞ
れ、２−（１−ナフチル）オキシランおよび1,4−ジホ
ルミル−２−ピペラジンメタノールを実施例２（１）と
同様の方法で反応させ、油状の２−［（1,4−ジホルミ
ルピペラジン−２−イル）メトキシ］−１−（１−ナフ
チル）エタノール（化合物番号43）を得る。
同様にして、表−７の化合物を得る。
なお、表−７中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
実施例10 ２−［（1,4−ジホルミルピペラジン−２−イル）メ
トキシ］−１−（１−ナフチル）エタノール250mgをメ
タノール1.5mlに溶解させ、この溶液に5N乾燥塩化水素
−エタノール溶液1.5mlを加え、得られた混合物を室温
で一夜放置する。析出晶を取し、エタノールで洗浄し
た後、乾燥すれば、１−（１−ナフチル）−２−［（ピ
ペラジン−２−イル）メトキシ］エタノールの二塩酸塩
（化合物番号47）180mgを得る。
融点;199〜201℃（分解） 実施例11 実施例２（１）と同様の方法で得られた化合物に、実
施例８の塩酸塩の製造工程と同様の方法で、塩化水素ガ
スを反応させ、表−８の化合物を得る。
なお、表−８中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
実施例12 実施例２（１）および（２）と同様の方法で、表−９
の化合物を得る。
なお、表−９中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
実施例13 ２−（イミダゾール−５−イル）メトキシ−１−（１
−ナフチル）エタノールにヨウ化メチルを反応させ、油
状の２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキ
シ−１−（１−ナフチル）エタノール（化合物番号56）
を得る。
実施例14 （１）６−ベンジルオキシ−２−ナフトアルデヒド6.0g
をテトラヒドロフラン60mlに溶解させ、−30℃に冷却
し、この溶液1.6M 2−クロロエトキシメチルマグネシウ
ムクロリドを含有するテトラヒドロフラン溶液30mlを10
分間を要して滴下した後、得られた混合物を氷冷下で１
時間攪拌する。ついで、反応混合物を氷水100ml、酢酸
エチル100mlおよび塩化アンモニウム3.6gの混合物に導
入し、ついで、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製
すれば、固形物を得る。得られた固形物にジイソプロピ
ルエーテル10mlを加え、得られた混合物を室温で１時間
攪拌する。析出晶を取し、乾燥すれば、１−（６−ベ
ンジルオキシ−２−ナフチル）−２−（２−クロロエト
キシ）エタノール4.7gを得る。
融点;86〜87.5℃［IPE］ （２）１−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−２
−（２−クロロエトキシ）エタノール4.5g、ヨウ化カリ
ウム1g、50％ジメチルアミン水溶液10mlおよびエタノー
ル20mlの混合物を３時間還流した後、さらに、50％ジメ
チルアミン水溶液10mlを加え、６時間還流する。つい
で、反応混合物を冷却し、減圧下に約半量まで濃縮す
る。濃縮液に酢酸エチル100mlおよび100mlを加え、炭酸
カリウムでpH10.5に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテル30mlを加え
る。析出晶を取し、乾燥すれば、１−（６−ベンジル
オキシ−２−ナフチル）−２−［２−（N,N−ジメチル
アミノ）エトキシ］エタノール（化合物番号57）3.9gを
得る。
融点;100〜100.5℃［EtOH−H2O］ さらに、１−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）
−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタ
ノールを実施例８の製造工程と同様の方法で処理すれ
ば、１−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−２−
［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタノール
の塩酸塩（化合物番号58）を得る。
融点;220〜220.5℃［EtOH］ 実施例15 １−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−２−
［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタノール
3.0gをピリジン12mlに懸濁させ、この懸濁液に無水酢酸
1.6mlを加える。得られた混合物を室温で24時間攪拌し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸
エチル60mlおよび水60mlを加え、炭酸カリウムでpH10.5
に調整した後、有機層を分取する。水層をさらに酢酸エ
チル30mlで抽出する。抽出液を先に分取した有機層と合
わせ、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をアセトン30mlに溶解させ、この溶液に5N
乾燥塩化水素−エタノール溶液1.5mlを加え、室温で１
時間攪拌する。析出晶を取し、乾燥すれば、１−アセ
トキシ−１−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−
２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン
の塩酸塩（化合物番号59）2.6gを得る。
融点;157〜158℃［MeCN］ 実施例16 １−アセトキシ−１−（６−ベンジルオキシ−２−ナ
フチル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキ
シ］エタンの塩酸塩2.0g、５％パラジウム−炭素0.5gお
よびエタノール40mlの混合物を常温、常圧で３時間水素
添加を行う。反応終了後、パラジウム−炭素を去し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にアセトンを
加え、析出晶を取し、乾燥すれば、１−アセトキシ−
１−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−２−［２−
（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタンの塩酸塩
（化合物番号60）0.76gを得る。
融点;150.5〜151.5℃［EtOH］ 実施例17 １−アセトキシ−１−（６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタンの塩酸塩360mg、水10mlおよびクロロホルム15ml
の混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整
した後、有機層を分取する。水層をさらにクロロホルム
10mlずつで２回抽出する。抽出液を先に分取した有機層
と合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をベンゼン6mlに溶解させ、この溶液にイソシアン酸
エチル0.12mlを加え、得られた混合物を80℃で４時間攪
拌する。反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：エタノール＝20:1）で精製する。得
られた油状物を実施例８と同様の方法で処理すれば、無
定形の１−アセトキシ−１−［６−（Ｎ−エチルカルバ
モイル）オキシ−２−ナフチル］−２−［２−（N,N−
ジメチルアミノ）エトキシ］エタンの塩酸塩（化合物番
号61）150mgを得る。
実施例18 実施例13（１）および（２）と同様の方法で、２−
［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１−（８
−ニトロ−１−ナフチル）エタノールを得る。ついで、
この化合物にシュウ酸を実施例２（２）と同様の方法で
反応させ、２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキ
シ］−１−（８−ニトロ−１−ナフチル）エタノールの
シュウ酸塩（化合物番号62）を得る。
融点;150〜158.5℃ 実施例19 ２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（８−ニトロ−１−ナフチル）エタノールのシュウ酸
塩150mg、５％パラジウム−炭素150mgおよびメタノール
3mlの混合物を常温、常圧で30分間水素添加を行う。つ
いで、パラジウム−炭素を去し、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を氷水30mlおよびクロロホルム30
mlの混合物に導入し、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH11
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をエタノール1mlに溶解させ、この溶液に5.9N乾燥
塩化水素−エタノール溶液0.2mlを添加する。析出晶を
取し、乾燥すれば、１−（８−アミノ−１−ナフチ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノールの二塩酸塩（化合物番号63）110mgを得る。
融点;195〜198℃（分解）［AcOEt−EtOH］ 実施例20 １−（８−アミノ−１−ナフチル）−２−［２−（N,
N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタノールの塩酸塩に
トリエチルアミンを加え、得られた混合物にメタンスル
ホニルクロリドを反応させて、油状の２−［２−（N,N
−ジメチルアミノ）エトキシ］−１−（８−メチルスル
ホニルアミノ−１−ナフチル）エタノールの塩酸塩（化
合物番号64）を得る。
実施例21 ６−ベンジルオキシ−２−ナフトアルデヒドの代わり
に、４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ナフトアルデ
ヒドを用いて、実施例14（１）および（２）と同様の方
法で反応させ、油状の１−［４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）−１−ナフチル］−２−［２−（N,N−ジメチルア
ミノ）エトキシ］エタノールの二塩酸塩（化合物番号6
5）を得る。
実施例22 １−［４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ナフチ
ル］−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタノールの二塩酸塩1.3gにエタノール13mlを加え、こ
の混合物を１時間還流する。反応混合物を冷却し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル20ml
および水20mlの混合物を加え、ついで、炭酸カリウムで
pH10に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、油状の１−エト
キシ−１−［４−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ナフ
チル］−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキ
シ］エタン（化合物番号66）1.3gを得る。
実施例23 （１）５−ブロモ−１−ヒドロキシインダン9.6gを乾燥
塩化メチレン100mlに溶解させ、この溶液にピリニジウ
ムｐ−トルエンスルホネート570mgおよび3,4−ジヒドロ
−2H−ピラン4.5mlを室温で添加し、得られた混合物を
同温度で３時間攪拌する。ついで、反応混合物を氷水に
導入し、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝15:1）
で精製すれば、油状の５−ブロモ−１−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）インダン13.1gを得る。
（２）窒素雰囲気下に、５−ブロモ−１−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）インダン8.1gを無水テトラ
ヒドロフラン100mlに溶解させ、この溶液に−65℃で1.5
N n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液20mlを10分間を要
して添加する。得られた混合物を同温度で５分間攪拌し
た後、無水N,N−ジメチルホルムアミド2.3mlを添加す
る。ついで、反応混合物を室温まで昇温させた後、反応
混合物を氷水100ml、ジエチルエーテル100mlおよび塩化
アンモニウム2gの混合物に導入し、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝15:1）で精製すれ
ば、５−ホルミル−１−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）インダン6.5gを得る。
（３）６−ベンジルオキシ−２−ナフトアルデヒドの代
わりに、５−ホルミル−１−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）インダンを用いて、実施例14（１）およ
び（２）と同様の方法で反応させ、油状の２−［２−
（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１−［１−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）インダン−５−イ
ル］エタノール（化合物番号67）2.5gを得る。
（４）２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
−１−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
インダン−５−イル］エタノール2.5g、無水酢酸8mlお
よびピリジン0.64mlの混合物を室温で１時間攪拌する。
反応混合物を氷水50mlおよびジエチルエーテル50mlの混
合物に導入した後、有機層を分取する。分取した有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
離液；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製すれ
ば、油状の１−アセトキシ−２−［２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エトキシ］−１−［１−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）インダン−５−イル］エタン（化
合物番号68）1.9gを得る。
（５）１−アセトキシ−２−［２−（N,N−ジメチルア
ミノ）エトキシ］−１−［１−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）インダン−５−イル］エタン1.8gを酢
酸−テトラヒドロフラン−水（4:2:1;容量比）の混合物
30mlに添加し、得られた混合物を70℃で２時間攪拌す
る。反応混合物を冷却し、水100mlおよびジエチルエー
テル100mlの混合物に導入し、ついで、炭酸カリウムでp
H8.5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝10:1）で精製
すれば、油状の１−アセトキシ−１−［（１−ヒドロキ
シ）インダン−５−イル］−２−［２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エトキシ］エタン（化合物番号69）1.0gを得
る。
（６）１−アセトキシ−１−［（１−ヒドロキシ）イン
ダン−５−イル］−２−［２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］エタン1.0gをピリジン5mlに溶解させ、
この溶液に室温でメタンスルホニルクロリド0.3mlを添
加し、得られた混合物を同温度で一夜攪拌する。反応混
合物を氷水50mlおよびジエチルエーテル50mlの混合物に
導入し、炭酸カリウムでpH8.5に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
メタノール＝10:1）で精製すれば、油状の１−アセトキ
シ−１−（1H−インデン−６−イル）−２−［２−（N,
N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタン（化合物番号7
0）80mgを得る。
（７）１−アセトキシ−１−（1H−インデン−６−イ
ル）−２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］
エタン80mgをメタノール0.5mlに溶解させ、この溶液に
氷冷下、28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液80
mgを添加する。得られた混合物を室温で20分間攪拌した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝20:1）で精製すれば、黄色油状物を得る。ついで、
これをエタノール0.1mlに溶解させ、この溶液に室温で
5.9N乾燥塩化水素−エタノール0.1mlを添加する。析出
晶を取すれば、１−（1H−インデン−６−イル）−２
−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］エタノー
ルの塩酸塩（化合物番号71）20mgを得る。
融点;168〜171℃（分解）［AcOEt−EtOH］ 実施例24 実施例23（５）および実施例８の塩酸塩の製造工程と
同様の方法で、１−［（１−ヒドロキシ）インダン−５
−イル］−２−［２−（N,N,−ジメチルアミノ）エトキ
シ］エタノールの塩酸塩（化合物番号72）を得る。
融点;150〜152℃［IPA］ 実施例25 ２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（１−ナフチル）エタノールの塩酸塩にピリジン中、
トリエチルアミンの存在下、無水酢酸を反応させ、油状
の１−アセトキシ−２−［２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エトキシ］−１−（１−ナフチル）エタン（化合物
番号73）を得る。
実施例26 ２−［２−（６−メチルナフチル）］オキシランから
実施例２（１）と同様の方法で得られた化合物に、実施
例８の塩酸塩の製造工程と同様の方法で、塩化水素ガス
を反応させ、油状の２−［２−（Ｎ−メチル−2,3−ジ
ヒドロピリジン−6H−５−イル）メトキシ］−１−［２
−（６−メチルナフチル）］エタノール（化合物番号74
を得る。
実施例27 実施例14（１）および（２）と同様の方法で、表−10
の化合物を得る。
なお、表−10中のR1、R2、R3、R4、R6およびｎは、そ
れぞれ、つぎの式の置換基または整数を示す。
製剤例１（錠剤） ２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（１−ナフチル）エタノールの塩酸塩（化合物番号
１）50mgを含有する錠剤を、下記処方を用いて、以下の
方法で調製する。
１錠当り： 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、40℃で乾燥した後、成分を混合
し、１錠重量175mg、直径8mmの円形錠に打錠する。
製剤例２（カプセル剤） ２−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ］−１
−（２−ナフチル）エタノールの塩酸塩（化合物番号
２）50mgをを含有するカプセル剤を、下記処方を用い
て、以下の方法で調製する。
１カプセル当り： 上記成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−90の
８％水溶液で練合し、40℃で乾燥した後、成分を混合
し、１カプセル当たり150mgを３号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/61 213/61 213/74 213/74 233/64 １０３ 233/64 １０３ 239/42 239/42 Ｚ 241/04 241/04 295/08 295/08 Ａ 455/02 455/02 // Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＢＭ Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＢＭ 31/44 ＡＡＭ 31/44 ＡＡＭ 31/495 31/495 31/505 31/505 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、R1は、置換されていてもよいナフチル、インダ
    ニル、インデニルまたはテトラヒドロナフチル基を；R2
    は、水素原子または低級アルキル基もしくはヒドロキシ
    ル保護基を；R3は、水素原子または低級アルキル基を;n
    個のR4およびR5は、同一または異なって水素原子または
    低級アルキル基を；R6は、置換されていてもよいアミノ
    もしくは含窒素複素環式基またはアンモニオ基を；およ
    びｎは、０または１〜６の整数を、それぞれ示す。な
    お、R6の含窒素複素環式基としては、ピロリル、ピロリ
    ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピ
    ラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒ
    ドロイソキノリニル、ピリミジニル、モルホリニル、チ
    オモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒド
    ロキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリル、テトラゾ
    リル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、
    イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プ
    リニルまたはインダゾリル基が；R1の置換基としては、
    ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アル
    キル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、
    アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオ
    キシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケ
    ニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキル
    スルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリール
    スルホニル、アリールスルホニルアミノもしくは複素環
    式基または保護されているアミノ基、保護されていても
    よいヒドロキシル基、ニトロ基、オキソ基および低級ア
    ルキレンジオキシ基が挙げられ、また、R1の置換基にお
    ける低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級
    アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カ
    ルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニ
    ル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、ア
    ル低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルア
    ミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニルアミノ
    または複素環式基およびR6における含窒素複素環式基の
    置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよい
    ヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル
    基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
    よいヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキ
    ル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリール基、ハ
    ロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低級アルコ
    キシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級
    アシル基、アル低級アルキル基、アル低級アルケニル
    基、複素環式基、複素環式−CO−基、オキソ基、低級ア
    ルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基が挙げ
    られ、これら１種以上の置換基で置換されていてもよ
    く；R1における置換基のアミノ基およびR6におけるアミ
    ノ基の置換基としては、保護されていてもよいヒドロキ
    シル基、シクロアルキル基、保護されていてもよいヒド
    ロキシルまたは保護されていてもよいカルボキシル基で
    置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基、低
    級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式基、オキソ
    基で置換されていてもよい複素環式−CO−基、アダマン
    チル基、低級アルキルスルホニル基およびアリールスル
    ホニル基が挙げられ、これら１種以上の置換基で置換さ
    れていてもよい。」 で表わされる1,2−エタンジオール誘導体またはその
    塩。
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