JP2016520098A - ピリミジン環を含む二環式誘導体及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】ピリミジン環を含む二環式化合物誘導体またはその薬学的に許容される塩、その製造方法、それを含む薬学的組成物、及びその用途を提供する。【解決手段】本発明に係るピリミジン環を含む二環式化合物誘導体またはその薬学的に許容される塩は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストとして作用することにより、胃腸管運動障害、例えば、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延症、胃麻痺症、偽性腸閉塞症、薬物誘発性通過遅延症、または糖尿病性胃アトニーなどの消化器系疾患の予防または治療に有用に適用できる。【選択図】なし

Description

本発明は、新規の５−ＨＴ４レセプターアゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）に係り、より詳しくは、５−ＨＴ４レセプターアゴニストの活性を有する新規のピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩、その製造方法、それを含む薬学的組成物、及びその用途に関する。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方において、身体中に広範囲に分布している神経伝達物質である。人体に存在するセロトニンは、９５％が消化管で発見され、残りの５％は脳で発見される。セロトニンレセプターは、腸神経、腸クロム親和性細胞、消化管平滑筋、免疫組織などに存在しており、セロトニンレセプター亜型には５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７がある。これらの様々なレセプターとセロトニンとの相互作用は、様々な生理学的機能に繋がっており、特定のセロトニンレセプター亜型を標的とする治療剤の開発に実質的な関心が寄せられてきた。具体的には、５−ＨＴ４レセプターの解明及びこれらと相互作用する薬学的物質の確認が最近重要な活動の核心となっている（Ｌａｎｇｌｏｉｓ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００３， ４６， ３１９−３４４）。
現在までの研究の結果、５−ＨＴ４レセプターアゴニストは胃腸管運動障害の治療に有用であることが判明した。胃腸管運動障害が発生した場合、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＩＢＳ）、便秘、消化不良、胃排出遅延症（ｄｅｌａｙｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、逆流性食道炎（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ、ＧＥＲＤ）、胃麻痺症、術後イレウス（ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ）、 偽性腸閉塞症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｓｅｕｄｏ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、及び薬物誘発性通過遅延症（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｔｒａｎｓｉｔ）などの症状が現れることがある。
代表的な５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、アミノグアニジン誘導体であるテガセロッド（Ｔｅｇａｓｅｒｏｄ、米国登録特許第５５１０３５３号）、ベンゾフランカルボキサミド誘導体であるプルカロプリド（Ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ、欧州登録特許第０４４５８６２号）、ベンズアミド誘導体であるシサプリド（Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ、米国登録特許第４９６２１１５号）、モサプリド（Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ、欧州登録特許第０２４３９５９号）などが開示されている。これらの化合物は胃腸管運動を刺激するものと知られている。
本発明者は、ピリミジン環を含む様々な二環式誘導体が５−ＨＴ４レセプターアゴニストとして作用することにより、胃腸管運動障害の予防または治療に有用であることを見出した。
よって、本発明は、前述したピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩、その製造方法、それを含む薬学的組成物、及びその用途を提供する。
本発明の一態様によれば、ピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、前記ピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、前記ピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、胃腸管運動障害の予防または治療用薬学的組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、胃腸管運動障害の予防または治療のための薬剤の製造における使用のための、前記ピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩の用途が提供される。
本明細書において、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、直鎖状または分岐状の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素であって、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどをすべて含む。
また、用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）またはアルキルオキシ（ａｌｋｙｌｏｘｙ）」は、ヒドロキシ基の水素原子がアルキルで置換されたラジカルを意味し、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシなどをすべて含む。
新規化合物
化学式１の化合物
本発明は、ピリミジン環を含む二環式誘導体である下記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
＜化学式１＞
式中、
Ｒ１は、フェニル基；またはピリジン基（前記フェニル基またはピリジン基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−５アルコキシ、及びヒドロキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）であり、
Ｒ２は、互いに独立して、水素；ハロゲン；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ；ニトロ；シアノ；Ｃ１−５アルキル；ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ１−５アルコキシ；ハロゲンで置換されたＣ１−５アルコキシ；Ｃ１−５アルコキシカルボニル；ヒドロキシ；またはヒドロキシカルボニルであり、
Ｒ３は、下記化学式Ｉ乃至ＩＩＩよりなる群から選ばれた置換基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル；フェニル、チオフェン（前記フェニル基またはチオフェン基はハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、及びヒドロキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）、またはジＣ１−５アルキルアミノ基で置換されたＣ１−５アルキル；またはＣ１−５アルコキシであり、
Ｒ５とＲ５’は、互いに独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；フェニルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキル（前記フェニル基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ及びヒドロキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）；またはＣ３−８シクロアルキルであり、
環Ａは、Ｃ５−６シクロアルキル；フェニル；または窒素原子を含む５員乃至６員のヘテロアリールであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０〜２である。
また、本発明の好適な態様によれば、前記化学式中、
Ｒ１は、フェニル基；またはピリジン基（前記フェニル基またはピリジン基はハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル、及びＣ１−５アルコキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）であり、
Ｒ２は、互いに独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１−５アルキル；ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル；またはＣ１−５アルコキシであり、
Ｒ３は、下記化学式Ｉ乃至ＩＩＩよりなる群から選ばれた置換基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル；フェニル、チオフェン、またはジＣ１−５アルキルアミノ基で置換されたＣ１−５アルキル；またはＣ１−５アルコキシであり、
Ｒ５とＲ５’は、互いに独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；フェニルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキル；またはＣ３−８シクロアルキルであり、
環Ａは、Ｃ５−６シクロアルキル；フェニル；または窒素原子を含む５員乃至６員のヘテロアリールであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０〜２である。
また、前記化学式中、Ｒ１またはＲ２のハロゲンで置換されたＣ１−５アルキルはトリフルオロメチルであることが好ましく、Ｒ２のＣ１−５アルコキシはメトキシであることが好ましく、Ｒ４のＣ１−５アルキルはメチルであることが好ましい。
前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不斉炭素を含む置換基（例えば、Ｒ３の置換基）を持つことができる。この場合、化学式１の化合物またはその塩は（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ体（ＲＳ）などの光学異性体として存在することができる。よって、特に表記しない限り、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ体（ＲＳ）などの光学異性体をすべて含む。
また、化学式１の化合物またはその塩は、置換基に応じて二重結合シス（ｃｉｓ）またはトランス（ｔｒａｎｓ）構造の幾何異性体として存在することができる。よって、特に表記しない限り、前記化学式１の化合物またはその塩はシス及びトランス構造の幾何異性体をすべて含む。
また、化学式１の化合物またはその塩は、部分立体異性体として存在することができ、特に表記しない限り、部分立体異性体またはこれらの混合物をすべて含む。
本発明の化学式１の化合物は薬学的に許容される塩の形態でありうる。前記塩は通常の酸付加塩でありうる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸などの無機酸から誘導された塩、よび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導された塩を含む。前記塩は、遊離塩基形態の化学式１の化合物を化学量論的量または過量の目的する塩−形成無機酸または有機酸と適切な溶媒または溶媒の様々な混合物中で反応させて製造することができる。
化学式７の化合物
本発明は、前記化学式１の化合物の製造のために中間体として使用可能な下記化学式７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
＜化学式７＞
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じであり、Ｘはハロゲンである。
前記化学式７の化合物は、Ｒ１−ＮＨ２と反応して前記化学式１の化合物を製造することができる。
新規化合物の製造方法
本発明は、ピリミジン環を含む二環式誘導体である前記化学式１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する：
化学式１の化合物の製造方法
本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法は、下記化学式４の化合物をハロゲン化して下記化学式５の化合物を製造する段階と、前記化学式５の化合物を下記化学式６の化合物と反応させて下記化学式７の化合物を製造する段階と、前記化学式７の化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させて下記化学式１の化合物を製造する段階とを含むことができる。
前記化学式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じであり、Ｘはハロゲンである。
前記化学式４の化合物のハロゲン化は、オキシ塩化リンなどのハロゲン化試薬を用いて行うことができる。前記ハロゲン化は、１００℃〜１２０℃の温度で一晩撹拌して好ましく行うことができる。また、反応速度及び／または反応収率を向上させるために、前記ハロゲン化は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、またはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で行うことができる。
前記化学式５の化合物と化学式６の化合物との反応は、テトラヒドロフラン、アルコール、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行うことができる。前記反応は室温または加温（２０℃〜６０℃）条件で行うことができる。また、反応速度及び／または収率を向上させるために、前記反応はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下で行うことができる。
前記化学式７の化合物とＲ１−ＮＨ２との反応は、アルコール、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で或いは溶媒なしで行うことができる。前記反応は加温（１２０℃〜１４０℃）条件で一晩撹拌して好ましく行うことができる。また、反応速度及び／または収率を向上させるために、前記反応はパラジウムなどの金属触媒、リガンド、及び炭酸セシウムなどの塩基存在下で行うか、或いはマイクロ波（３００〜６００Ｗ）の下で行うことができる。
また、前記化学式４の化合物は、下記化学式２の化合物と下記化学式３の化合物とを反応させて製造することができる。
前記化学式中、Ｒ２、環Ａ及びｎは上で定義したのと同じであり、Ｒは水素またはＣ１−５アルキルである。
前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との環化反応は１５０℃〜２２０℃の温度で好ましく行うことができる。
また、前記化学式４の化合物は、下記化学式８の化合物を下記化学式９の化合物と反応させて下記化学式１０の化合物を製造し、化学式１０の化合物を酸と反応させて製造することができる。
前記化学式中、Ｒ２、環Ａ及びｎは上で定義したのと同じであり、Ｒは水素またはＣ１−５アルキルである。
前記化学式８の化合物と化学式９の化合物との反応は塩基または溶媒の存在下で行うことができる。前記塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであってもよく、前記溶媒は水などの水性溶媒であってもよい。また、前記反応は室温条件で行うことができる。
前記化学式１０の化合物と酸との反応は酢酸、塩酸などの有機酸または無機酸を用いて行うことができる。前記反応は水などの水性溶媒中で加温（１１０℃〜１２０℃）条件下に好ましく行うことができる。
化学式１ｂの化合物の製造方法
本発明の一具現例によれば、 下記化学式１ａの化合物を有機酸またはハロゲン化アシルと反応させることを含む、下記化学式１ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
前記化学式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、環Ａ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じである。
前記化学式１ａの化合物と有機酸との反応は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などの結合化剤、及びジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を用いた、アミド結合反応によって行うことができる。前記結合反応は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で行うことができる。また、前記結合反応は室温で好ましく行うことができる。
一方、前記化学式１ａの化合物とハロゲン化アシルとの反応は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基、または水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いたアミド結合反応によっても行うことができる。前記結合反応は、ジクロロメタンなどの有機溶媒、または有機溶媒と水との混合溶媒を用いて行うことができる。また、前記結合反応は室温で好ましく行うことができる。
また、前記化学式１ｂの化合物は、下記化学式７ａの化合物を有機酸またはハロゲン化アシルと反応させて下記化学式７ｂの化合物を製造した後、前記化学式７ｂの化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させて製造することができる。
前記化学式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、環Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じである。
前記化学式７ａの化合物と有機酸との反応は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などの結合化剤、及びジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を用いた、アミド結合反応によって行うことができる。前記結合反応はジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で行うことができる。また、前記結合反応は室温で好ましく行うことができる。
一方、前記化学式７ａの化合物とハロゲン化アシルとの反応は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基、または水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いたアミド結合反応によっても行うことができる。前記結合反応は、ジクロロメタンなどの有機溶媒、または有機溶媒と水との混合溶媒を用いて行うことができる。また、前記結合反応は室温で好ましく行うことができる。
前記化学式７ｂの化合物とＲ１−ＮＨ２との反応は、アルコール、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中であるいは溶媒なしで行うことができる。前記反応は加温条件（１２０℃〜１４０℃）で一晩攪拌して好ましく行うことができる。また、反応速度及び／または収率を向上させるために、前記反応は、パラジウムなどの金属触媒、リガンド及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行うか、或いはマイクロ波（３００〜６００Ｗ）の下で行うことができる。
化学式１ｃの化合物の製造方法
本発明の他の具現例によれば、化学式１ａの化合物に対して、アルデヒドまたはケトン化合物を用いた還元的アミン化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）を行うことを含む、化学式１ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
前記化学式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５’、環Ａ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じである。
前記還元的アミン化は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて行うことができる。前記還元的アミン化は、アルコールなどの有機溶媒中で行うことができ、室温または０℃以下の低温条件で行うことができる。また、反応速度及び／または反応収率を向上させるために、酢酸などが添加できる。
化学式１ｄの化合物の製造方法
本発明の一具現例によれば、化学式１ｄの化合物は、化学式７ａの化合物にアミン保護基を導入して化学式７ｃの化合物を製造する段階、前記化学式７ｃの化合物をアルキル化して化学式７ｄの化合物を製造する段階、及び前記化学式７ｄの化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させた後、前記アミン保護基を除去する段階を経て製造することができる。
前記化学式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、環Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じであり、Ｒ５’は水素であり、Ｐはアミン反応基である。
好ましい前記アミン保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
前記化学式７ａの化合物にアミン保護基を導入する反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で行うことができ、室温または０℃以下の条件で行うことができる。また、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが添加できる。
前記化学式７ｃの化合物のアルキル化反応は、ハロゲン化アルキルを用いて行うことができる。前記アルキル化反応は、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行うことができる。前記アルキル化反応は室温で行うことができる。
前記化学式７ｄの化合物とＲ１−ＮＨ２との反応は、アルコール、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、あるいは溶媒なしで行うことができる。前記反応は加温条件（１２０℃〜１４０℃）で一晩攪拌して好ましく行うことができる。また、反応速度及び／または収率を向上させるために、前記反応は、パラジウムなどの金属触媒、リガンド及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行うか、あるいはマイクロ波（３００〜６００Ｗ）の下で行うことができる。
また、アミン保護基除去反応は、塩酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を用いて酢酸エチル、メタノールなどの有機溶媒中で行うことができ、室温または０℃以下の条件で好ましく行うことができる。
また、前記化学式７ｄの化合物は、下記化学式７ａの化合物を還元的アミン化反応させて化学式７ｅの化合物を製造する段階、及び前記化学式７ｅの化合物にアミン保護基を導入する段階を経て製造することができる。
前記化学式中、Ｒ２、Ｒ５、環Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じであり、Ｒ５’は水素であり、Ｐはアミン反応基である。
好ましい前記アミン保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
前記化学式７ａの化合物の還元的アミン化は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて行うことができる。前記還元的アミン化は、アルコールなどの有機溶媒中で行うことができ、室温または０℃以下の条件で行うことができる。また、反応速度及び／または反応収率を向上させるために、酢酸などが添加できる。
前記化学式７ｅの化合物にアミン保護基を導入する反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で行うことができ、室温または０℃以下の条件で行うことができる。また、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが添加できる。
化学式１ｅの化合物の製造方法
本発明の一具現例によれば、下記化学式７ｆの化合物を有機アミンと反応させて下記化学式７ｇの化合物を製造した後、前記化学式７ｇの化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させることを含む、下記化学式１ｅの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、環Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じである。
前記化学式７ｆの化合物と有機アミンとの反応は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などの結合化剤、及びジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を用いた、アミド結合反応によって行うことができる。前記結合反応は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で行うことができる。また、前記結合反応は室温で好ましく行うことができる。
前記化学式７ｇの化合物とＲ１−ＮＨ２との反応は、アルコール、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、あるいは溶媒なしで行うことができる。前記反応は加温条件（１２０℃〜１４０℃）で一晩攪拌して好ましく行うことができる。また、反応速度及び／または収率を向上させるために、前記反応は、パラジウムなどの金属触媒、リガンド及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行うか、あるいはマイクロ波（３００〜６００Ｗ）の下で行うことができる。
化学式７の化合物の製造方法
本発明の一具現例によれば、化学式７の化合物は下記化学式５の化合物を下記化学式６の化合物と反応させて下記化学式７の化合物を製造することができる。
前記化学式中、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｍ及びｎは上で定義したのと同じであり、Ｘはハロゲンである。
前記化学式５の化合物と化学式６の化合物との反応は、テトラヒドロフラン、アルコール、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行うことができる。また、前記反応は室温または加温（２０℃〜６０℃）の条件で行うことができる。また、反応速度及び／または収率を向上させるために、前記反応はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。
新規化合物を含む薬学的組成物
本発明は、治療学的有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、胃腸管運動障害の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
前記胃腸管運動障害は、例えば、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延症、胃麻痺症、偽性腸閉塞症、薬物誘発性通過遅延症、または糖尿病性胃アトニーなどの消化器系疾患を含む。前記便秘は、慢性便秘、慢性特発性便秘、麻薬性鎮痛剤誘発性慢性便秘などを含む。また、前記消化不良は非潰瘍性消化不良及び機能性消化不良を含む。
前記薬学的組成物は、通常使用される賦形剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤または香味剤などの薬学的に許容される担体を含むことができ、通常の方法によって、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤及び懸濁剤、乳剤またはシロップ剤などの経口用製剤；または注射剤などの非経口投与用製剤に製剤化できる。前記製剤は、様々な形態、例えば単回投与型または数回投与型投薬形態（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に製剤化できる。
本発明の薬学的組成物は、ラクトース、トウモロコシ澱粉などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、及び等張化剤などを含むことができる。必要に応じて、甘味剤及び／または香味剤を加えることができる。
本発明の組成物は、経口で投与するか、或いは静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所を含む非経口で投与することができる。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤などの様々な剤形に製剤化できる。経口用錠剤の場合、ラクトース、トウモロコシ澱粉などの担体、及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加できる。経口投与用カプセル剤の場合、ラクトース及び／または乾燥トウモロコシ澱粉が希釈剤として使用できる。経口用水性懸濁剤が必要である場合、活性成分を乳化剤及び／または懸濁化剤と結合させることができる。必要に応じて、特定の甘味剤及び／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液が通常製造され、溶液のｐＨを適切に調節して緩衝させなければならない。静脈内投与の場合、溶質の総濃度は製剤に等張性が与えられるように調節されなければならない。本発明に係る組成物は、ｐＨ７．４の塩水などの薬学的に許容される担体を含む水溶液剤の形態であってもよい。前記溶液は、局所注射（ｌｏｃａｌ ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）で患者の筋肉内血流に導入できる。
前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、患者に１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの有効量で投与できる。勿論、前記用量は、患者の年齢、体重、感受性、症状または化合物の薬効に応じて変更できる。
また、本発明は、胃腸管運動障害、例えば、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延症、胃麻痺症、偽性腸閉塞症、薬物誘発性通過遅延症、または糖尿病性胃アトニーの予防または治療のための薬剤の製造における使用のための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
胃腸管運動障害の予防または治療方法
また、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物を、これを必要とする対象体に投与する段階を含む、胃腸管運動障害、例えば、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延症、胃麻痺症、偽性腸閉塞症、薬物誘発性通過遅延症、または糖尿病性胃アトニーを予防または治療する方法を提供する。
本発明の予防または治療方法に使用される前記組成物は、本明細書に記載された薬学的組成物を含む。
また、本発明の予防または治療方法で必要とする前記対象体は、哺乳類、特にヒトを含む。
本発明に係る化合物、すなわち、ピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストとして作用することにより、胃腸管運動障害の予防または治療、例えば、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延症、胃麻痺症、偽性腸閉塞症、薬物誘発性通過遅延症、または糖尿病性胃アトニーなどの消化器系疾患の予防または治療に有用に適用できる。
以下、本発明を参照例、実施例および試験例によってさらに詳細に説明する。ところが、これらの参照例、実施例および試験例は本発明を例示するもので、本発明を限定するものではない。
下記参照例および実施例で製造された化合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析はＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計上で行い、化学シフト（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）はｐｐｍで分析し、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、７０〜２３０ｍｅｓｈ）上で行った（Ｗ．Ｃ． Ｓｔｉｌｌ，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．４３，２９２３，１９７８）。各実施例の出発物質は、文献に従って公知の化合物で合成し、或いはシグマアルドリッチ社から購入した。
参照例
参照例１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．０８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（９７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.80(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.45(s, 9H)
参照例２．（Ｓ）−１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（３Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（５８０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.11(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.99(m, 1H)
参照例３．（Ｓ）−１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン −４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミン
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジン（５８０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（９８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 6.92(s, 1H), 4.13(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.30(m, 1H), 1.95(m 1H), 1.17(t, 3H)
参照例４．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（７４２ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（９４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.07(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.70(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.81(s, 3H)
参照例５．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
＜段階１＞（Ｒ）−１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−アミン
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン（２．７ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 7.22(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.21(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.98(s, 6H), 3.62(m, 3H), 2.21(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.82(m, 2H)
＜段階２＞（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
段階１で得た（Ｒ）−１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−アミン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合溶液に塩化アセチル（１２１μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５４４μＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
参照例６．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
＜段階１＞６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）に尿素（５．４ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２００℃で１時間撹拌し、室温に冷却した後、１時間撹拌した。反応混合液に水（３０ｍｌ）を加え、１時間常温で撹拌し、得られた生成物を濾過し、真空乾燥して淡黄色固体の化合物（４．８ｇ）を得た。
＜段階２＞２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン
段階１で得た６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５０ｍＬ）の混合溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（６．３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に塩基化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体の表題化合物（３．６ｇ）を得た。
＜段階３＞（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
段階２で得た２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）の反応液に（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（４１９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色固体の表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
参照例７．（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
参照例６の段階２で得た２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に（３Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（３２７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
参照例８．（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミン
参照例６の段階２で得た２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジン（３７３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
参照例９．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
＜段階１＞（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−アミン
参照例６の段階２で得た２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（５６７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン（５７０μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
＜段階２＞（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
段階１で得た（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−アミン（４２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合溶液に塩化アセチル（１０１μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０２μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、淡黄色固体の表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
参照例１０．（Ｓ）−１−｛２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
＜段階１＞７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）に尿素（４．４ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２００℃で１時間撹拌し、室温に冷却した後、１時間撹拌した。反応混合液に水（１００ｍｌ）を加え、１時間常温で撹拌し、得られた生成物を濾過し、真空乾燥して淡緑色固体の化合物（５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.58(s, 1H), 11.41(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.45(s, 1H)
＜段階２＞２，４−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン
段階１で得た７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ）に加えた後、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に塩基化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、黄色固体の表題化合物（４．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.42(d, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H)
＜段階３＞（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
段階２で得た２，４−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（５６３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色固体の表題化合物（５６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.69(d, 1H), 4.17(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.09(m, 1H)
参照例１１．（Ｓ）−１−｛２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル｝−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミン
２，４−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジン（６４２ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色固体の表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.69(m, 1H), 4.16(m, 3H), 3.83(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.32(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.19(t, 3H)
参照例１２．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
２，４−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に（Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（７２０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を常温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色固体の表題化合物（６００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.69(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.22~4.09(m, 3H), 3.88(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.95(s, 3H)
参照例１３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
＜段階１＞キナゾリン−２，４−ジオール
２−アミノ安息香酸（３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と尿素（３．９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、１時間撹拌した。生成された黄色固体を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥して２．５ｇの表題化合物を得た。この化合物を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階２＞２，４−ジクロロキナゾリン
段階１で得たキナゾリン−２，４−ジオール（２．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍｌ）の混合物を一晩還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７〜８に塩基化した。生成された黄色固体を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥して２．５ｇの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 1H), 8.05-8.00(m, 2H), 7.80-7.70(m, 1H)
＜段階３＞（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
３−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（３．３７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、段階２で得た２，４−ジクロロキナゾリン（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．１５ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）のエタノール／クロロホルム（４０／４０ｍｌ）溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してクロロホルムに希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、白色固体の表題化合物（３．５１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.40(t, 1H), 4.70(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.86(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.45(s, 9H)
参照例１４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（プロピル）カルバメート
水素化ナトリウム（１５．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、参照例１３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に０℃で加え、３０分間撹拌した。１−ブロモプロパン（２８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色オイルの表題化合物（５７．７ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.39(t, 1H), 4.60(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.93(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.48(s, 9H), 0.91(t, 3H)
参照例１５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブチル｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート
参照例１３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび１−ブロモブタンを用いて参照例１４と同一の方法で無色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.39(t, 1H), 4.59(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.30(m, 2H), 0.92(t, 3H); (収率: 50 %)
参照例１６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（ペンチル）カルバメート
参照例１３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび１−ブロモペンタンを用いて参照例１４と同一の方法で無色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.08(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.39(t, 1H), 4.60(m, 1H), 4.09(t, 2H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.59(m, 1H), 1.48(m, 9H+1H), 1.32(m, 4H), 0.91(t, 3H); (収率: 56 %)
参照例１７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（ヘキシル）カルバメート
参照例１３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび１−ヨードヘキセンを用いて参照例１４と同一の方法で無色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.38(t, 1H), 4.60(m, 1H), 4.11(m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.30(m, 6H), 0.89(t, 3H); (収率: 66 %)
参照例１８．２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン
＜段階１＞８−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）と尿素（８．９８ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）の混合物を２２０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、１時間撹拌した。生成された黄色固体を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥して５．５ｇの表題化合物を得た。この化合物を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階２＞２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン
段階１で得た８−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール（５．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２５ｍｌ）の混合物を一晩還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７〜８に塩基化した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、白色固体の表題化合物（２．１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.83(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.34(d, 1H), 4.09(s, 3H)
参照例１９．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例１８で得た２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジン（２０１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のエタノール／クロロホルム（１０／１０ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色オイルの表題化合物（３５７．５ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.65(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.65(s, 1H), 4.68(brs, 1H), 4.14-3.91(m, 3H+5H), 2.30(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.98(s, 3H)
参照例２０．（Ｓ）−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝エチルアミン
参照例１８で得た２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリンおよび（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジンを用いて参照例１９と同一の方法で黄色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.69(m, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.09(m, 1H), 4.13(m, 2H), 3.97(m, 3H+1H), 3.74(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.13(m, 3H); (収率: 98%)
参照例２１．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例１８で得た２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）のエタノール／クロロホルム（１０／１０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（２４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０．１３ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製し、白色固体の表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.51(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.73(s, 1H), 4.17(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.87-3.79(m, 4H), 2.02(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.74(m, 1H), 1.71(m, 1H)
参照例２２．２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン
２−アミノ−６−メチル安息香酸（５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）と尿素（９．９３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で６時間撹拌した。１００℃で水を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過した固体を０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に溶かして４時間還流撹拌し、室温で１日間撹拌した。濃い塩酸水溶液を加えてｐＨ７に中性化して生成された固体を濾過し、真空乾燥して白色固体の表題化合物（３ｇ）を得た。
生成された白色固体（３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．３ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１２ｍｌ）の混合物を４時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、黄色固体の表題化合物（２ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.88(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.50(d, 1H), 3.03(s, 3H)
参照例２３．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例２２で得た２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリンと（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジンを用いて参照例１３と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53(m, 1H), 7.43(d, 1H), 7.26(m, 1H), 6.03(m, 1H), 4.51(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.29(m, 1H), 1.92(m, 4H); (収率: 59%)
参照例２４．（Ｓ）−１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミン
参照例２２で得た２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリンと（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジンを用いて参照例１３と同一の方法で淡黄色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.54(m, 2H), 7.21(m, 1H), 3.84-3.74(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.64(m, 2H+3H), 2.09(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.10(t, 3H); (収率: 66%)
参照例２５．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例２２で得た２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリンを用いて参照例２１と同一の方法で淡黄色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.64(m, 2H), 7.27(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.43(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.60(m, 2H); (収率: 56%)
参照例２６．２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリン
＜段階１＞８−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−３−メチル安息香酸（５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）と尿素（５．９６ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水（７０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。生成された固体を濾過し、真空乾燥して白色固体の表題化合物（４．８８ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(brs, NH), 10.42(brs, NH), 7.77(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.10(t, 1H), 2.35(s, 3H)
＜段階２＞２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリン
段階１で得た８−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．８８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．８ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２８ｍｌ）の混合物を４時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えて生成された固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して白色固体の表題化合物（５．２８ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.62(t, 1H), 2.75(s, 3H)
参照例２７．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例２６で得た２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリンと（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジンを用いて参照例１３と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.87(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.10(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.03-3.80(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.03(s, 3H); (収率: 73%)
参照例２８．（Ｓ）−１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミン
参照例２６で得た２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリンと（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジンを用いて参照例１３と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.93(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.24(t, 1H), 4.11(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.52(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.28-2.18(m, 2H), 1.15(m, 3H); (収率: 78%)
参照例２９．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例２６で得た２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリンを用いて参照例２１と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.79(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.07(brs, NH), 4.15(m, 1H), 3.86-3.75(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.78-1.71(m, 2H); (収率: 61%)
参照例３０．２，４，７−トリクロロキナゾリン
＜段階１＞７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
メチル２−アミノ−４−クロロ安息香酸塩を用いて参照例１８の段階１と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.34(brs, 2NH), 7.87(d, 1H), 7.18(m, 2H); (収率: 98%)
＜段階２＞２，４，７−トリクロロキナゾリン
段階１で得た７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２６ｍｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（９．２１ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７〜８に塩基化した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、白色固体の表題化合物（３．８８ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.68(d, 1H)
参照例３１．（Ｓ）−１−（２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
参照例３０で得た２，４，７−トリクロロキナゾリンと（３Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを用いて参照例１３と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, 1H), 4.30-4.15(m, 4H), 4.00(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.58(m, 1H), 2.37(m, 1H); (収率: 88%)
参照例３２．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
＜段階１＞７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−フルオロアントラニル酸（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）と尿素（５．８ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の混合物を２２０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、１時間還流撹拌した後、さらに室温で３日間撹拌した。生成された固体を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥して淡黄色固体の表題化合物（５．２６ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.29(brs, 2NH), 7.95(t, 1H), 7.03(t, 1H), 6.91(d, 1H)
＜段階２＞２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリン
段階１で得た７−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．２６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（８５ｍｌ）の混合物を３日間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えて生成された固体を濾過し、真空乾燥して黄色固体の表題化合物（３．８２ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.32(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(t, 1H)
＜段階３＞（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
段階２で得た２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリンを用いて参照例１９と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.35(m, 1H), 7.27(m, 2H), 4.50(m, 1H), 4.19-4.04(m, 3H), 3.83(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 33%)
参照例３３．２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
＜段階１＞２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール
２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（１０ｍｌ、６２．９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオシュード尿素（９．６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の水溶液（１１０ｍｌ）を室温で４日間撹拌した。生成された固体を濾過し、真空乾燥して追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階２＞５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオール
段階１で得た ２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール、酢酸（６５ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合物を３日間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、生成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、真空乾燥して白色固体の表題化合物（４．８５ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.84(s, 1H), 10.56(s, 1H), 2.30(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.61(m, 4H)
＜段階３＞２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
段階２で得た５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオール（４．８５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２０ｍｌ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムで塩基化した後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、白色固体の表題化合物（５．１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.89(m, 2H), 2.74(m, 2H), 1.88(m, 4H)
参照例３４．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジン（０．６９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１８ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）で精製し、白色固体の表題化合物（１．１４ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.36(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.94(s, 4H), 1.79-1.69(m, 4H)
参照例３５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンと３−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用いて参照例３４と同一の方法で白色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.63(s, 1H), 4.25(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.79-3.70(m, 2H), 3.54(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.17(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.78-1.72(m, 4H), 1.45(s, 9H); (収率: 55%)
参照例３６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（０．８７ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。この反応液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．６９ｍｌ、７．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、無色オイルの表題化合物（２．３ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.74(s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.71(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.48(s, 9H)
参照例３７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（エチル）カルバメート
参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンと（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジンを用いて参照例３６と同一の方法で無色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.56(s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.28-3.15(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.14(m, 3H); (収率: 83%)
参照例３８．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（９４０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。塩化アセチル（０．３９ｍｌ、５．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、２日間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、白色オイルの表題化合物（１．２ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.41(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.19-3.98(m, 5H), 3.15(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.46(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.25(m, 1H+3H), 1.36(m, 3H)
参照例３９．（Ｓ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を、参照例３３で製造した２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−３−ピペリジンカルボン酸（０．７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に加え、６０℃で２日間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、メチルアミン塩酸塩（０．３３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。得られた残渣をエーテル／酢酸エチルを用いて結晶化し、淡黄色固体の表題化合物（４３６ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.22(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.81(m, 4H), 2.49(m, 3H), 1.93-1.84(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)
参照例４０．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例１３の段階２で得た２，４−ジクロロキナゾリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（４８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール／クロロホルム（１５／１０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、黄色オイルの表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.30(d, 1H), 7.80-7.70(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.55-7.45(m, 1H), 4.50(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95(s, 3H)
参照例４１．（Ｓ）−１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
参照例１３の段階２で得た２，４−ジクロロキナゾリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（３８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール／クロロホルム（５／２０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色固体の表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 7.80-7.60(m, 2H), 7.37(t, 1H), 4.15-3.95(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H)
参照例４２．（Ｓ）−１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミン
参照例１３の段階２で得た２，４−ジクロロキナゾリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジン（４２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色固体の表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.31(d, 1H), 7.75(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.48(t, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 2.80-2.65(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.17(t, 3H)
参照例４３．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例１３の段階２で得た２，４−ジクロロキナゾリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（４８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０．１８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、黄色固体の表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 1H), 7.85-7.70(m, 2H), 7.49(t, 1H), 6.85(brs, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.85-3.70(m, 2H), 2.03(s, 3H), 2.00-1.65(m, 4H)
参照例４４．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
＜段階１＞７−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）と尿素（５．４ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、１時間撹拌した。生成された褐色固体を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥して３ｇの表題化合物を得た。この化合物を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階２＞２，４−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン
段階１で得た７−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍｌ）の混合物を一晩還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ７〜８に塩基化した後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、白色固体の表題化合物（０．６４ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, 1H), 7.37-7.20(m, 2H), 3.99(s, 3H)
＜段階３＞（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
段階２で得た２，４−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（２５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して白色固体の表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.19(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.48(t, 1H), 4.25-3.95(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.90-3.80(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95(s, 3H)
参照例４５．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−（−）−３−アセトアミドピロリジン（４８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール／クロロホルム（１５／１０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、黄色オイルの表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.85-7.75(m, 1H), 4.50-4.25(m, 3H), 3.90-3.65(m, 2H), 2.30-1.80(m, 5H)
参照例４６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート
２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と３−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた微黄色固体に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。生成された白色固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、真空乾燥して２．６ｇの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.00-7.90(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 4.70-3.70(m, 5H), 2.35-1.90(m, 2H), 1.45(s, 9H)
参照例４７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（メチル）カルバメート
水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、参照例４６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０℃で加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１１ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して黄色固体の表題化合物（０．６ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.74(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 4.80-4.65(m, 2H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.15-3.95(m, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.49(s, 9H)
参照例４８．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（プロピル）カルバメート
水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、参照例４６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（０．４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０℃で加え、１０分間撹拌した。１−ブロモプロパン（０．１３ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で２時間撹拌した。水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色固体の表題化合物（０．３ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 4.90-4.55(m, 2H), 4.30-4.05(m, 3H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.25-3.00(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.45(s, 9H), 0.90(t, 3H)
参照例４９．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（ペンチル）カルバメート
水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、参照例４６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０℃で加え、１０分間撹拌した。１−ブロモペンタン（０．２２ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で３時間撹拌した。水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色固体の表題化合物（０．４ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 4.90-4.55(m, 2H), 4.30-4.05(m, 2H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.25-3.05(m, 2H), 2.25-2.05(m, 2H), 1.70-1.48(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.40-1.20(m, 4H), 0.90(t, 3H)
参照例５０．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
＜段階１＞（Ｒ）−１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−アミン
２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（１．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、微黄色オイルの表題化合物（１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.75(s, 1H), 8.00-7.90(m, 1H), 7.75-7.65(m, 1H), 5.50(brs, 2H), 3.60-3.20(m, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.15-1.90(m, 2H), 1.80-1.65(m, 1H), 1.65-1.45(m, 1H)
＜段階２＞（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
段階１で得た（Ｒ）−１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−アミン（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（０．１４ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄色固体の表題化合物（０．５ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.63(t, 1H), 6.49(brs, 1H), 4.67(brs, 2H), 4.18(brs, 2H), 3.94(brs, 1H), 2.10-1.70(m, 7H)
参照例５１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝カルバメート
参照例５０の段階１で得た（Ｒ）−１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−アミン（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色固体の表題化合物（０．６ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.10-8.00(m, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 5.20-3.70(m, 5H), 2.05-1.60(m, 4H), 1.41(s, 9H)
参照例５２．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
＜段階１＞２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール
シクロペンタノン−２−カルボン酸エチル（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）、２−メチル−２−チオシュード尿素（０．２１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２０ｇ、０．３ｍｏｌ）の水溶液（４００ｍｌ）を室温で２日間撹拌した。生成された固体を濾過し、真空乾燥して得られた白色固体の表題化合物（２８ｇ）を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階２＞６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
段階１で得た２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ）、酢酸（２００ｍｌ）および水（９０ｍｌ）の混合物を３日間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、生成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、真空乾燥して微黄色固体の表題化合物（１３．３ｇ）を得た。この化合物を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階３＞２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
段階２で得た６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１３．３ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１００ｍｌ）の混合物を１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加え、炭酸水素ナトリウムで塩基化した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、微黄色固体の表題化合物（１３ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.09(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.23(t, 2H)
＜段階４＞（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
段階３で得た２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジン（０．７５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）で精製し、白色固体の表題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.92(brs, 1H), 4.55(brs, 1H), 3.85-3.65(m, 4H), 3.14(t, 2H), 2.79(q, 2H), 2.20-2.03(m, 4H), 2.03(s, 3H)
参照例５３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート
参照例５２の段階３で得た２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）と３−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（４．３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色固体の表題化合物（６．１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.66(brs, 1H), 4.27(brs, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.85-3.75(m, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.10(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.10-2.00(m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.45(s, 9H)
参照例５４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（メチル）カルバメート
水素化ナトリウム（０．１８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、参照例５３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（１．５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に０℃で加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２２ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、微黄色固体の表題化合物（１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.78(brs, 1H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.64(q, 1H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.11(t, 2H), 2.85-2.75(m, 5H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.48(s, 9H)
参照例５５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（プロピル）カルバメート
参照例５３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメートおよび１−ブロモプロパンを用いて参照例５４と同一の方法で微黄色固体の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.53(brs, 1H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.20-3.00(m, 4H), 2.82(t, 2H), 2.15-2.00(m, 4H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.45(s, 9H), 0.89(s, 3H); (収率: 90 %)
参照例５６．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例５２の段階３で得た２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、塩化アセチル（０．３９ｍｌ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色固体の表題化合物（１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.02(brs, 1H), 4.05-3.85(m, 3H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.95-2.80(m, 3H), 2.07(q, 2H), 1.98(s, 3H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.65-1.55(m, 1H)
参照例５７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝カルバメート
参照例５２の段階３で得た２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧濃縮した反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を入れて室温で１時間撹拌した後、生成された白色固体を濾過して表題化合物（０．７ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.68(brs, 1H), 3.95-3.35(m, 5H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.10-1.90(m, 3H), 1.85-1.60(m, 2H), 1.50-1.45(m, 1H), 1.44(s, 9H)
参照例５８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝（メチル）カルバメート
水素化ナトリウム（０．７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、参照例５７で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝カルバメート（３３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に室温で加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色オイルの表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.50(d, 1H), 4.41(brs, 1H), 3.93(brs, 1H), 3.15-2.77(m, 4H), 2.78(s, 3H), 2.79-2.65(m, 2H), 2.15-2.00(m, 2H), 2.00-1.60(m, 4H), 1.47(s, 9H)
参照例５９．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝（メチル）カルバメート
＜段階１＞（Ｒ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−アミン
参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩（１．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄色オイルの表題化合物（１．５ｇ）を得た。この化合物を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階２＞（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート
段階１で得た（Ｒ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−アミン（１．５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色固体の表題化合物（０．６ｇ）を得た。この化合物を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階３＞（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメート
水素化ナトリウム（７８．６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、段階２で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０℃で加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、微黄色オイルの表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.20-3.65(m, 3H), 2.90-2.50(m, 7H), 2.51(brs, 2H), 2.00-1.60(m, 8H), 1.47(s, 9H)
参照例６０．（Ｒ）−１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を、参照例５２の段階３で得た２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−３−ピペリジンカルボン酸（０．７５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に加え、７０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却した後、メチルアミン塩酸塩（０．３６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて結晶化して白色固体の表題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.31(brs, 1H), 4.21(d, 1H), 4.07(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.30(t, 1H), 2.97(t, 2H), 2.95-2.75(m, 5H), 2.42(brs, 1H), 2.15-2.00(m, 3H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.55(d, 1H)
実施例
実施例１．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル｝−４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
参照例１で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ、５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（５．２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン（１５．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）下で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた後、塩酸ガスを加えて得られた固体を濾過、洗浄および乾燥させることで淡黄色の固体化合物（１．２ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62(brs, 1H), 7.52(brs, 1H), 7.15(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.86(s, 1H), 4.41(brs, 3H), 4.26(brs, 2H), 3.98(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.66(brs, 1H), 2.35(brs, 1H)
実施例２．（Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−４−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−キナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン
参照例２で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ、５ｍｏｌ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（５．２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（９．２ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.14(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.39(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.99(m, 1H)
実施例３および４
参照例３で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリルまたは５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンを反応させ、実施例２と同一の方法で実施例３および４の表題化合物を製造した。
実施例３. （Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.53(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.30(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.70(t, 3H); (収率: 21 %)
実施例４. （Ｓ）−Ｎ−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.12(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.80(m, 2H) 2.31(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.19(t, 3H); (収率: 20 %)
実施例５〜７
参照例４で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリルまたは５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンを反応させ、実施例２と同一の方法で実施例５〜７の表題化合物を製造した。
実施例５．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.52(s, 1H), 4.45(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.04(m,1 H), 3.96(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.78(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.96(s, 3H); (収率: 19%)
実施例６．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.26(d, 1H), 6.91(s, 1H), 4.88(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.82(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.93(s, 3H); (収率: 24 %)
実施例７．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.09(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.82(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 21 %)
実施例８〜１２
参照例５で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、３，５−ジアミノベンゾニトリル、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンまたは５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンを反応させ、実施例２と同一の方法で実施例８〜１２の表題化合物を製造した。
実施例８．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.42(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.12(m, 2H), 7.03(s, 1H), 5.96(m, 1H), 4.26(brs, 1H), 3.80(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.90(m, 1H), 1.82(m, 3H); (収率: 24 %)
実施例９．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36(d, 1H), 7.50(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.13(m, 1H), 4.25(brs, 1H), 4.02(s, 3H), 4.00(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.04(s+m, 4H), 1.82(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.66(m, 1H); (収率: 23 %)
実施例１０．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.59(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.03(brs, 1H), 4.24(brs, 1H), 4.12(s+m, 7H), 3.91(m, 1H), 3.77(brs, 1H), 3.39(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.80(m, 4H), 1.66(m, 2H); (収率: 34 %)
実施例１１．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.06(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.72(m, 1H), 6.37(brs, 1H), 4.20(brs, 1H), 4.00(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.81(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.42(m, 1H), 1.93(m, 2H), 1.88(m, 5H), 1.75(m, 2H); (収率: 19 %)
実施例１２．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48(s, 1H), 7.23(brs, 1H), 7.14(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.19(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.99(s, 3H), 3.88(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.32(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.88(m, 6H), 1.75(m, 2H); (収率: 23 %)
実施例１３および１４
参照例６で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリルおよび５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンに反応させ、実施例２と同一の方法で実施例１３および１４の表題化合物を得た。
実施例１３．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.50(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 20 %)
実施例１４．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.18(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.49(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.89(s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 32 %)
実施例１５および１６
参照例７で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンまたは３，５−ジアミノベンゾニトリルを反応させ、実施例２と同一の方法で実施例１５および１６の表題化合物を製造した。
実施例１５．（Ｓ）−Ｎ １ −［６−メトキシ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.17(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.12(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.79(m, 1H), 3.41(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.98(m, 1H); (収率: 31 %)
実施例１６．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［６−メトキシ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.41~7.39(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.52(s, 1H), 4.08(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.39(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.26(m, 1H), 1.96(m, 1H); (収率: 21 %)
実施例１７〜１９
参照例８で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンまたは２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例２と同一の方法で実施例１７〜１９の表題化合物を製造した。
実施例１７．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６−メトキシキナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.26(m, 2H), 6.53(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.17(t, 3H); (収率: 27 %)
実施例１８．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６−メトキシキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.18(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.13(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.17(t, 3H); (収率: 32 %)
実施例１９．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６−メトキシキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.11(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.50(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.28(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.18(t, 3H); (収率: 34 %)
実施例２０〜２４
参照例９で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドに５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、３，５−ジアミノベンゾニトリル、２，５−ジアミノベンゾニトリル、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリルまたは２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例２と同一の方法で実施例２０〜２４の表題化合物を製造した。
実施例２０．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.50(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 3.94(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.92(s, 3H), 1.66(m, 1H), 1.23(m, 1H); (収率: 24 %)
実施例２１．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.20(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.24(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.63(m, 1H), 1.24(m, 1H); (収率: 20 %)
実施例２２．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−シアノフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.88(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.16(s, 1H), 6.80(d, 1H), 4.10(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.19(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.92(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.62(m, 1H); (収率: 34 %)
実施例２３．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.33-7.27(m, 2H), 7.21(s, 1H), 4.17(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.04(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.64(m, 1H); (収率: 30 %)
実施例２４．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.19(s, 1H), 6.82(d, 1H), 4.10(m, 2H), 3.95(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.22(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.92(s+m, 3+1H), 1.80(m, 1H), 1.63(m, 1H); (収率: 28 %)
実施例２５．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
参照例１０で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた後、塩酸ガスを加えて得られた固体を濾過、洗浄および乾燥させることで淡黄色の固体化合物（１０．１ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.31(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.20(m, 2H), 4.04(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.11(m, 1H)
実施例２６および２７
参照例１１で得た（Ｓ）−１−｛２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル｝−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンまたは３，５−ジアミノベンゾニトリルを反応させ、実施例２５と同一の方法で実施例２６および２７の表題化合物を製造した。
実施例２６．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.30(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.29(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.18(m, 2H), 4.09(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.77(m, 2H), 2.31(m,1 H), 1.98(m,1 H), 1.16(t, 3H); (収率: 19 %)
実施例２７．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.30(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(d, 1H), 6.58(s, 1H), 4.16(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.29(m,1H), 2.01(m, 1H), 1.23(t, 3H); (収率: 17 %)
実施例２８および２９
参照例１２で得た（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリルまたは５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンを反応させ、実施例２５と同一の方法で実施例２８および２９の表題化合物を製造した。
実施例２８．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.28(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.44(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.58(s, 1H), 4.51(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.92(s, 3H); (収率: 20 %)
実施例２９．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.29(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.32(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.15~4.05(m, 2H), 3.84(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.92(s, 3H); (収率: 27 %)
実施例３０． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩
参照例１３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（９．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍｌ）溶液をマイクロ波（４００Ｗ）の下で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、濃縮して得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、濾過した後、真空乾燥して白色固体の表題化合物（１８ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.68(brs, 1H), 10.29(brs, 1H), 8.25(s, 1H), 7.86(t, 1H), 7.58(d,1H), 7.45(m, 1H), 7.21(t, 2H), 6.70(s, 1H), 5.84(brs, 2NH), 4.23-3.88(m, 5H), 2.19(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.39(s, 9H)
実施例３１．（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル二塩酸塩
実施例３０で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に塩酸ガスを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した後、メタノールとジクロロメタンで結晶化して淡黄色固体の表題化合物（１４ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.91(brs, 1H), 10.49(brs, 1H), 8.47-8.34(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.64-7.52(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.74(s, 1H), 4.55-3.92(m, 5H), 2.40-2.27(m, 2H)
実施例３２．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
＜段階１＞（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩
参照例１３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートと３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例３０と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.60(brs, 1H), 10.27(brs, 1H), 8.25(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.88(brs, 2NH), 4.22-3.73(m, 5H), 2.19(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.39(s, 9H); (収率: 56 %)
＜段階２＞（Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
段階１で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩を用いて実施例３１と同一の方法で淡黄色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.91(brs, 1H), 10.93(brs, 1H), 8.36-8.16(m, 2H), 7.92(m, 1H), 7.64-7.54(m, 1H), 7.32-7.14(m, 2H), 6.69(s, 1H), 4.13-4.06(m, 5H), 2.41-2.14(m, 2H); (収率: 99 %)
実施例３３．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］プロピオンアミド塩酸塩
＜段階１＞（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル
実施例３１で得た（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル二塩酸塩（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。生成された固体を濾過し、５０℃で真空乾燥して淡黄色固体の表題化合物（３４３．５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.12(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.17(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.48(s, 2NH), 4.03(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.60(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.72(m, 1H)
＜段階２＞（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］プロピオンアミド塩酸塩
段階１で得た（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（４．８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２．２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えて生成された固体を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、メタノールに溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（４ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.36(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.94(m, 1H), 4.54-4.07(m, 5H), 2.34(m, 1H), 2.24(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.10(m, 3H)
実施例３４．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］ペンタンアミド
実施例３３の段階１で得た（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、バレリン酸（６．９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２．２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えて生成された固体を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、メタノールに溶解した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、無色オイルの表題化合物（１５．２ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.08(d, 1H), 7.56(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.18(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.21-4.00(m, 3H), 3.81(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.90(t, 3H)
実施例３５〜３８
実施例３３の段階１で得た（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリルにそれぞれフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、２−（チオフェン−２−イル）酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンを反応させ、実施例３４と同一の方法で実施例３５〜３８の表題化合物を製造した。
実施例３５．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.08(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.24(m, 4H), 7.18(m, 2H), 6.56(s, 1H), 4.47(m, 1H), 4.18-4.00(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.50(s, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H); (収率: 40 %)
実施例３６．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.03(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.18(t, 1H), 7.12(m, 4H), 7.02(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.40(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.88(m, 2H), 3.70(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.47(t, 2H), 2.17(m, 1H), 1.96(m, 1H); (収率: 46 %)
実施例３７．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 6.90(m, 2H), 6.56(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.22-3.86(m, 4H), 3.71(s, 2H), 2.29(m, 1H), 2.11(m, 1H); (収率: 16%)
実施例３８．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.07(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.15(t, 1H), 6.55(s, 1H), 4.54(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.01(s, 2H), 2.28(m, 6H+1H), 2.10(m, 1H); (収率: 47 %)
実施例３９．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
プロピオンアルデヒド（４．６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を、実施例３３の段階１で得た（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に加え、室温で１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、水を加えて反応を終結した。クロロホルムを加えて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.36(m, 1H), 7.90(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.53-4.12(m, 5H), 3.14(m, 2H), 2.64(m, 1H), 2.44(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.07(t, 3H)
実施例４０．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
ブチルアルデヒド（８．６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３３の段階１で得た（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に加え、室温で１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、水を加えて反応を終結した。クロロホルムを加えて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、無色オイルの表題化合物（２．７ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.96(m, 3H)
実施例４１〜５１
実施例３３の段階１で得た（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリルにそれぞれバレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、シクロプロパンカルボキサルデヒド、ピバルアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、５−メチル−２−ヘキサノン、またはシクロヘキサノンを反応させ、実施例４０と同一の方法で実施例４１〜５１の表題化合物を製造した。
実施例４１．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.17(d, 1H), 7.57(m, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.21(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.71(t, 2H), 2.30(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.36(m, 4H), 0.93(m, 3H); (収率: 3 %)
実施例４２．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（イソペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.13(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.19(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.46(m, 2H), 0.94(d, 6H); (収率: 6 %)
実施例４３．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.13(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.19(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.61(d, 2H), 2.31(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.01(m, 1H), 0.56(m, 2H), 0.24(m, 2H); (収率: 6 %)
実施例４４．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ネオペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.19(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.48(s, 2H), 2.24(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.95(s, 9H); (収率: 4 %)
実施例４５．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ベンジルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.08(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.39(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.57(s, 1H), 4.14(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.80(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.03(m, 1H); (収率: 3 %)
実施例４６．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.55(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.59(s, 1H), 4.29-4.12(m, 3H), 4.12-3.94(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.32(m, 6H), 0.90(m, 1H); (収率: 1 %)
実施例４７．（Ｓ）−３−アミノ−５−[４−｛３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.50(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.57(s, 1H), 4.19(m, 2H), 4.04(m, 1H), 3.77(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.17(m, 3H), 0.98(m, 3H); (収率: 3 %)
実施例４８．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ペンタン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.74(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.38(m, 3H), 1.17(m, 3H), 0.95(m, 3H); (収率: 6 %)
実施例４９．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ヘキサン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.10(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.47(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.11(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.69(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.35(m, 5H), 1.15(m, 3H), 0.94(m, 3H); (収率: 10 %)
実施例５０．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（５−メチルヘキサン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.47(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.14(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.73(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.25(m, 2H), 1.16(m, 3H), 0.91(m, 6H); (収率: 5 %)
実施例５１．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.10(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.16(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.12(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.02-1.92(m, 3H), 1.77(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.37-1.13(m, 5H); (収率: 21 %)
実施例５２．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
参照例１４で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（プロピル）カルバメート（５７．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミン（３１．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１．５ｍｌ）溶液を１３０℃で一晩攪拌した。反応液を冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣をｎ−ブタノール／ジクロロメタンで結晶化して減圧乾燥した固体をメタノール（２ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（３３．４ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.17(brs, 1H), 10.69(s, 1H), 9.77-9.54(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.90(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.40-7.18(m, 2H), 6.78(s, 1H), 4.51-4.01(m, 5H), 2.98(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.04(m, 3H)
実施例５３．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
参照例１５で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブチル｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメートを用いて実施例５２と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.03(brs, 1H), 10.66(s, 1H), 9.76-9.33(m, 2H), 8.50(s, 1H), 7.91(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.40-7.14(m, 2H), 6.74(s, 1H), 4.29-4.01(m, 5H), 3.01(m, 2H), 2.40(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.36(m, 2H), 0.92(m, 3H); (収率: 46 %)
実施例５４．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
参照例１６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（ペンチル）カルバメートを用いて実施例５２と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.15(brs, 1H), 10.75(s, 1H), 9.77-9.39(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.92(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.43-7.21(m, 2H), 6.82(s, 1H), 4.52-4.30(m, 5H), 3.00(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.32(m, 4H), 0.89(m, 3H); (収率: 43 %)
実施例５５．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例１６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（ペンチル）カルバメートおよび３，５−ジアミノベンゾニトリルを用いて実施例５２と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 13.09(brs, 1H), 10.64(s, 1H), 9.75-9.28(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.90(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.27-7.15(m, 2H), 6.77(s, 1H), 4.50-4.22(m, 5H), 3.01(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.18(m, 4H), 0.89(m, 3H); (収率: 74 %)
実施例５６．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例１７で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（ヘキシル）カルバメートおよび３，５−ジアミノベンゾニトリルを用いて実施例５２と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.85(s, 1H), 9.80-9.54(m, 2H), 8.29(s, 1H), 7.90(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.27-7.12(m, 2H), 6.77(s, 1H), 4.35-4.06(m, 5H), 3.01(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.34(m, 6H), 0.88(m, 3H); (収率: 79 %)
実施例５７．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−シアノフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
参照例１９で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と２，５−ジアミノベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波（４００Ｗ）の下で４０分攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化してジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製し、淡黄色オイルの表題化合物（１．４ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.16(m, 2H), 6.80(d, 1H), 4.56(m, 1H), 4.21-4.00(m, 3H+3H), 3.83(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.94(s, 3H)
実施例５８．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
参照例１９で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝アセトアミドおよび３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例５７と同一の方法で淡黄色オイルの表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.11-7.00(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.85(brs, 1H), 4.64(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.00(3H+1H), 3.85(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.02(m, 1H+3H); (収率: 15 %)
実施例５９．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン
＜段階１＞（Ｓ）−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミン
参照例１８で得た２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール／クロロホルム（１０／１０ｍｌ）溶液に（３Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジン（０．１７ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶かして水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色オイルの表題化合物（３７１ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.08(d, 1H), 4.13(m, 2H), 4.05(m, 1H+3H), 3.75(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.94(m, 1H)
＜段階２＞（Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン
段階１で得た（Ｓ）−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミン（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、セライトで濾過した濾過液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、淡黄色オイルの表題化合物（１６．７ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.63(m, 2H), 7.04(m, 3H), 6.56(m, 1H), 4.03-3.86(m, 6H), 3.69(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.89(m, 1H)
実施例６０〜６２
参照例２０で得た（Ｓ）−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝エチルアミンにそれぞれ２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン、３，５−ジアミノベンゾニトリル、または３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを反応させ、実施例５７と同一の方法で実施例６０〜６２の表題化合物を製造した。
実施例６０．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.92(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.11(m, 2H), 6.90(d, 1H), 4.15(m, 2H), 4.04-3.98(m, 1H+3H), 3.84(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.33(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.19(m, 3H); (収率: 5 %)
実施例６１．（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65(m, 2H), 7.13-7.10(m, 3H), 6.54(s, 1H), 4.08-3.96(m, 6H), 3.70(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.27(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.17(m, 3H); (収率: 15 %)
実施例６２．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.67-7.63(m, 1H+1H), 7.05(m, 3H), 6.56(s, 1H), 4.08(m, 2H), 4.04-3.86(m, 3H+1H), 3.67(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.15(t, 3H); (収率: 17 %)
実施例６３〜６５
参照例２１で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミン、または２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例５９の段階２と同一の方法で実施例６３〜６５の表題化合物を製造した。
実施例６３．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.70(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.19-7.13(m, 3H), 6.57(s, 1H), 4.25(d, 1H), 4.09(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.31(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.93(m, 3H+1H), 1.82(m, 1H), 1.60(m, 1H); (収率: 12 %)
実施例６４．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.72(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.16-7.10(m, 3H), 6.58(s, 1H), 4.24(m, 1H), 4.09-3.98(m, 5H), 3.50(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.91(m, 3H+1H), 1.81(m, 1H), 1.62(m, 1H); (収率: 15 %)
実施例６５．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.10(m, 2H), 6.81(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.00-3.92(m, 5H), 3.30(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.86(m, 4H), 1.77(m, 1H), 1.61(m, 1H); (収率: 17 %)
実施例６６および６７
参照例２３で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリルまたは３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを反応させ、実施例５９の段階２と同一の方法で実施例６６および６７の表題化合物を製造した。
実施例６６．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５−メチルキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44-7.27(m, 3H), 7.27(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.51(m, 1H), 5.87(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.92(m, 3H), 3.78-3.54(m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.91(s, 3H+1H); (収率: 36 %)
実施例６７．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５−メチルキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.51-7.44(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.53(m, 1H), 5.82(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.87(m, 3H), 3.75-3.57(m, 3H), 2.62(m, 3H), 2.24(m, 1H), 1.85(m, 3H+1H); (収率: 27 %)
実施例６８．（Ｓ）−３−アミノ−５−［５−メチル−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
＜段階１＞（Ｓ）−１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
参照例２２で得た２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリンと（３Ｓ）−（−）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを用いて参照例１３の段階３と同一の方法で黄色オイルの表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56(m, 2H), 7.24(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.22-2.12(m, 2H); (収率: 51 %)
＜段階２＞（Ｓ）−３−アミノ−５−［５−メチル−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
段階１で得た （Ｓ）−１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（０．５ｍｌ）溶液をマイクロ波（３００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ジイソプロピルエチルアミンを加えた後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、黄色オイルの表題化合物（０．７ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.49(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.59(s, 1H), 3.93-3.42(m, 5H), 2.65(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.23(m, 1H), 1.84(m, 1H)
実施例６９および７０
参照例２４で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンまたは２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例６８の段階２と同一の方法で実施例６９〜７０の表題化合物を製造した。
実施例６９．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５−メチルキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.49(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.58(s, 1H), 3.89-3.42(m, 5H), 2.69-2.64(m, 2H+3H), 2.19(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.13(t, 3H); (収率: 5 %)
実施例７０．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５−メチルキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.92(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.83-3.48(m, 5H), 2.61(m, 2H+3H), 2.16(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.11(m, 3H); (収率: 13 %)
実施例７１．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５−メチルキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
参照例２５で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１ｍｌ）溶液を一晩還流撹拌した。反応液を室温に冷却し、ジイソプロピルエチルアミンを加えた後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製し、淡赤色固体の表題化合物（７．７ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.52(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.12-3.64(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.76(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.82(s, 3H), 1.68-1.51(m, 2H)
実施例７２．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５−メチルキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
参照例２５で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドと３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例６８の段階２と同一の方法で黄色オイルの表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.49(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.23-7.14(m, 1H), 7.06(m, 1H), 4.16-3.62(m, 3H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.72(s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.56(m, 2H); (収率: 71 %)
実施例７３．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
参照例２７で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノベンゾニトリル（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（０．５ｍｌ）溶液をマイクロ波（５００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製し、淡黄色オイルの表題化合物（１．３ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.96(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.08(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.47(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.95(s, 3H)
実施例７４．（Ｓ）−Ｎ−（１−[２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−８−メチルキナゾリン−４−イル]ピロリジン−３−イル）アセトアミド
参照例２７で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドと３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例７３と同一の方法で淡黄色オイルの表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.96(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.05(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.47(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.24(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 9 %)
実施例７５および７６
参照例２８で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリルまたは３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを反応させ、実施例７３と同一の方法で実施例７５および７６の表題化合物を製造した。
実施例７５．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−８−メチルキナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.00(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.08(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.22-3.98(m, 3H), 3.79(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.29(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.17(t, 3H); (収率: 1 %)
実施例７６．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−８−メチルキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.99-7.95(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.08(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.76(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.28(m, 1H), 1.95(m, 1H) 1.18(t, 3H); (収率: 3 %)
実施例７７．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−８−メチルキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
参照例２９で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドと３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例６８の段階２と同一の方法で淡黄色オイルの表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.11(t, 1H), 6.58(s, 1H), 4.17(d, 1H), 4.08(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.05(t, 1H), 2.59(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.94(m, 3H+1H), 1.78(m, 1H), 1.63(m, 1H); (収率: 25 %)
実施例７８．（Ｒ）−Ｎ−[１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル]アセトアミド塩酸塩
参照例２９で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（０．５ｍｌ）溶液をマイクロ波（３００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、濾過した生成物をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して淡黄色固体の表題化合物（１６．７ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.22(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.22(brs, NH), 7.11(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.74(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.41(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.94(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.74(m, 1H)
実施例７９および８０
参照例２９で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ２，５−ジアミノベンゾニトリルまたは２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例７８と同一の方法で実施例７９および８０の表題化合物を製造した。
実施例７９．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−シアノフェニルアミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.17(d, 1H), 8.02(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.62(brs, NH), 7.43-7.37(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.93(s, 3H), 1.82-1.69(m, 2H); (収率: 63 %)
実施例８０．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−８−メチルキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.17(m, 1H), 8.02(m, 1H), 7.73(brs, NH), 7.67(d, 1H), 7.35(m, 2H), 6.88(d, 1H), 4.60-4.51(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.11(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.82-1.69(m, 2H); (収率: 55 %)
実施例８１．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−７−クロロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
＜段階１＞（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例３０で得た２，４，７−トリクロロキナゾリンと（Ｓ）−３−アセトアミドピロリジンを用いて参照例１３の段階３と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.33(d, 1H), 6.40(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.19-3.88(m, 4H), 2.32(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.04(s, 3H); (収率: 96 %)
＜段階２＞（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−７−クロロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
段階１で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドを用いて実施例３０と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.33-4.18(m, 3H), 3.96(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.96(s, 3H); (収率: 69 %)
実施例８２および８３
参照例３１で得た（Ｓ）−１−（２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリルまたは３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを反応させ、実施例３０と同一の方法で実施例８２および８３の表題化合物を製造した。
実施例８２．（Ｓ）−３−アミノ−５−［７−クロロ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.29(d, 1H), 7.78-7.66(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.22-7.08(d, 2H), 6.39(s, 1H), 4.40-3.85(m, 5H), 2.82(s, 3H), 2.61(m, 1H), 2.40(m, 1H); (収率: 69 %)
実施例８３．（Ｓ）−Ｎ １ −［７−クロロ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.29(d, 1H), 7.81-7.68(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.35-4.02(m, 5H), 2.79(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.39(m, 1H); (収率: 66 %)
実施例８４．（Ｓ）−３−アミノ−５−［７−クロロ−４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル塩酸塩
＜段階１＞（Ｓ）−１−（２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミン
参照例３０で得た２，４，７−トリクロロキナゾリンと（３Ｓ）−（−）−３−（エチルアミノ）ピロリジンを用いて参照例１３の段階３と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.51(d, 1H), 4.32-4.05(m, 5H), 3.23(q, 2H), 2.59(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.37(t, 3H); (収率: 71 %)
＜段階２＞（Ｓ）−３−アミノ−５−［７−クロロ−４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル塩酸塩
段階１で得た（Ｓ）−１−（２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンと３，５−ジアミノベンゾニトリルを用いて実施例３０と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.25(d, 1H), 7.78-7.66(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.36-4.07(m, 5H), 3.29(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.38(m, 3H); (収率: 42 %)
実施例８５および８６
参照例３２で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリルまたは３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを反応させ、実施例３０と同一の方法で実施例８５および８６の表題化合物を製造した。
実施例８５．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.38(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.33-4.18(m, 3H), 3.94(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.96(s, 3H); (収率: 71 %)
実施例８６．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−７−フルオロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.37(m, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.31-4.17(m, 3H), 3.94(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 71 %)
実施例８７．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノ−４−メチルフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
参照例３４で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（１６．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（０．３ｍｌ）混合液をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）で精製し、白色固体の表題化合物（１３．７ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.18(s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.02(s, 1H), 5.89(s, 1H), 4.51(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.73(m, 2H), 3.56(m, 1H), 2.66(s, 4H), 2.45(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.95(m, 4H), 1.73(m, 4H)
実施例８８〜９１
参照例３４で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、または４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンを反応させ、実施例８７と同一の方法で実施例８８〜９１の表題化合物を製造した。
実施例８８．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.81(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.00-3.59(m, 4H+2NH), 2.65(m, 4H), 2.24(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.94(m, 1H), 1.77(m, 4H); (収率: 12 %)
実施例８９．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(brs, 1H), 7.47(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.57-6.49(brs+s, 2H), 4.52(m, 1H), 4.00-3.92(m, 4H), 3.75(m, 2H), 2.59(m, 4H), 2.21(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.72(m, 4H); (収率: 29 %)
実施例９０．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.92(brs, 1H), 7.87(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.68(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.14(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.76(m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.26(m, 1H), 2.13(m, 4H), 1.75(m, 4H); (収率: 86 %)
実施例９１．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.97(s, 1H), 5.90(m, 1H), 4.52(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.80-3.73(m, 2H), 3.55(m, 1H), 2.64(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.19(m, 1H), 1.93(m, 4H), 1.72(m, 4H); (収率: 33 %)
実施例９２．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−ニトロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
参照例３４で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン（１８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（０．３ｍｌ）混合液をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、生成された固体をジクロロメタンで洗浄し、濾過した後、真空乾燥して赤色固体の表題化合物（４０．５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 7.38(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.39(m, 1H), 4.11-3.96(m, 3H), 3.72(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.24(m, 1H), 1.95(m, 3H+1H), 1.95-1.84(m, 4H)
実施例９３．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
参照例３４で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドと５−クロロ−１，３−フェニレンジアミンを用いて実施例９２と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.11-3.96(m, 3H), 3.74(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.96(m, 1H+3H), 1.83(m, 4H); (収率: 85 %)
実施例９４および９５
実施例８８で得た（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド、または実施例８９で得た（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミドを用いて実施例３１と同一の方法で実施例９４および９５の表題化合物を製造した。
実施例９４．（Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 2H), 7.40(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.11-3.75(m, 4H), 2.85(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.01(m, 4H), 1.86(m, 4H); (収率: 90 %)
実施例９５．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.41-3.73(m, 5H), 2.85(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.25(m, 1H), 2.01(m, 4H), 1.82(m, 4H); (収率: 90 %)
実施例９６．（Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例３５で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（１８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍｌ）溶液をマイクロ波（４５０Ｗ）の下で１．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（２．５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.17(m, 2H), 6.95-6.85(m, 1H), 4.15-4.03(m, 5H), 2.84-2.73(m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.79(m, 4H)
実施例９７および９８
参照例３５で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートにそれぞれ３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンまたは２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例９６と同一の方法で実施例９７および９８の表題化合物を製造した。
実施例９７．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91-7.72(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.81(m, 1H), 4.15-4.05(m, 5H), 2.86-2.76(m, 4H), 2.45(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.79(m, 4H); (収率: 24 %)
実施例９８．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(m, 1H), 7.43(m, 1H), 6.9(m, 1H), 4.09-4.00(m, 5H), 2.82-2.70(m, 4H), 2.42(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.77(m, 4H); (収率: 21 %)
実施例９９．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例３６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノベンゾニトリル（２１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（２．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、セライトで濾過した濾過液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（１０．６ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85(s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.27(m, 1H), 4.25-3.96(m, 5H), 2.86-2.82(m, 5H), 2.75(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.82(m, 4H)
実施例１００．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
参照例３６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートと３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例９９と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.93(s, 1H), 7.80(m, 1H), 7.31(m, 1H), 4.11-3.97(m, 5H), 2.87-2.80(m, 5H), 2.76(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.60(m, 4H); (収率: 30 %)
実施例１０１．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
参照例３６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートと２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミンを用いて実施例９６と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.75(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.07(m, 1H), 4.14-3.92(m, 5H), 2.83-2.78(m, 5H), 2.70(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.84(m, 4H); (収率: 32 %)
実施例１０２〜１０５
参照例３７で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル（エチル）カルバメートにそれぞれ３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼンまたは３，５−ジアミノベンゾニトリルを反応させ、実施例９６と同一の方法で実施例１０２〜１０５の表題化合物を製造した。
実施例１０２．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.92(m, 2H), 7.37(m, 1H), 4.23-4.00(m, 5H), 3.18(m, 2H), 2.87-2.76(m, 4H), 2.48(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.86(m, 4H), 1.38(m, 3H); (収率: 21 %)
実施例１０３．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.93(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.30(m, 1H), 4.17-3.99(m, 5H), 3.16(m, 2H), 2.85-2.72(m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.82(m, 4H), 1.38(m, 3H); (収率: 47 %)
実施例１０４．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.62-7.20(m, 3H), 4.22-3.98(m, 5H), 3.18(m, 2H), 2.84-2.72(m, 4H), 2.46(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.81(m, 4H), 1.38(m, 3H); (収率: 51 %)
実施例１０５．（Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.76(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.19(m, 1H), 4.26-4.00(m, 5H), 3.20(m, 2H), 2.86-2.75(m, 4H), 2.49(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.86(m, 4H), 1.38(m, 3H); (収率: 31 %)
実施例１０６．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
実施例９７で得た（Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩を２．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理した（Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１０７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（１９．６μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５．６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、水を加えて反応を終結した。クロロホルムを加えて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥および濾過し、溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／１）で精製し、無色オイルの表題化合物（７．５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.57(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.52(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.60(m, 4H), 2.18(m, 1H), 1.80(m, 4H), 1.65(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.95(m, 3H)
実施例１０７．（Ｒ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
＜段階１＞（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンと（Ｒ）−（−）−３−アミノピペリジン二塩酸塩を用いて参照例３６と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。この化合物を追加の精製なしで次の反応に使用した。
＜段階２＞（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イルカルバメート
段階１で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートと３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例５９の段階２と同一の方法で淡黄色オイルの表題化合物（４４１ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.96(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.56(m, 1H), 3.37-3.26(m, 3H), 2.71(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.84(m, 4H), 1.70-1.42(m, 4H), 1.42(s, 9H); (収率: 40 %)
＜段階３＞（Ｒ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
段階２で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イルカルバメートを用いて実施例３１と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.02(s, 1H), 7.90(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.61-3.31(m, 3H), 2.84(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.99(m, 3H), 1.82(m, 4H); (収率: 90 %)
実施例１０８〜１１７
参照例３８で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３−アミノベンゾニトリル、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル、３，５−ジアミノベンゾニトリル、３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン、２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、または５−クロロ−１，３−ジアミノベンゼンを反応させ、実施例８７と同一の方法で実施例１０８〜１１７の表題化合物を製造した。
実施例１０８．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.50(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.97(s, 1H), 5.93(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.90(s, 3H), 1.85-1.74(m, 8H); (収率: 30 %)
実施例１０９．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノ−４−メチルフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.28(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.89(s, 1H), 6.01(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.67(d, 1H), 3.43(m, 1H), 3.17(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.49(m, 2H+3H), 1.94(s, 3H), 1.94-1.63(m, 8H); (収率: 28 %)
実施例１１０．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.33(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.96(s, 1H), 5.85(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.13-3.05(m, 2H), 2.72(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.84-1.58(m, 8H); (収率: 29 %)
実施例１１１．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.03(m, 1H), 4.07(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.85-1.64(m, 8H); (収率: 23 %)
実施例１１２．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.52(s, 1H),6.94(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.21(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.40-3.29(m, 3H), 2.72(m, 2H), 2.49(m, 2H), 1.90-1.68(m, 3H+8H); (収率: 30 %)
実施例１１３．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.19(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.68(d, 1H), 6.43(m, 1H), 4.02(m, 1H+2H), 3.48(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.89-1.60(m, 3H+8H); (収率: 37 %)
実施例１１４．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.94(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.78-1.68(m, 8H); (収率: 29 %)
実施例１１５．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−ニトロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.74(d, 2H), 6.14(m, 1H), 5.89(s, 2H), 4.07(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.48(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.89-1.63(m, 8H); (収率: 29 %)
実施例１１６．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.73(d, 1H), 6.39(m, 1H), 4.08(m, 1H+2H), 3.62(m, 1H), 3.40-3.34(m, 3H), 2.70(t, 2H), 2.49(m, 2H), 1.86-1.63(m, 3H+8H); (収率: 35 %)
実施例１１７．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.12(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.36(m, 1H), 6.29(s, 1H), 4.07(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.58(m, 1H), 3.43-3.36(m, 3H), 2.70(t, 2H), 2.49(m, 2H), 1.88-1.74(m, 3H+8H); (収率: 30 %)
実施例１１８．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
実施例１１３で得た（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミドを用いて実施例３１と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.77(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.10(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.87-1.61(m, 8H); (収率: 95 %)
実施例１１９．（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
参照例３８で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドを用いて実施例９９と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.46(s, 1H), 4.57(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.05-1.68(m, 3H+8H); (収率: 29 %)
実施例１２０．（Ｓ）−１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
＜段階１＞（Ｓ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を、参照例３３で得た２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（＋）−ピロリジン−３−カルボン酸（０．６２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に加え、６０℃で２日間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、メチルアミン塩酸塩（０．３３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。得られた残渣をエーテル／酢酸エチルを用いて結晶化し、淡黄色固体の表題化合物（８１０ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.65(s, 1H), 3.91-3.68(m, 4H), 2.89(s, 3H), 2.72(m, 4H), 2.16(m, 2H), 1.78-1.43(m, 4H)
＜段階２＞（Ｓ）−１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
段階１で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミドと３，５−ジアミノベンゾニトリルを用いて実施例８７と同一の方法で微黄色オイルの表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.50(m, 1H+1H), 7.04(s, 1H), 6.47(s, 1H), 5.99(s, 1H), 3.94-3.70(m, 2H+4H), 2.96(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.22(m, 2H), 1.73-1.60(m, 4H); (収率: 20 %)
実施例１２１〜１２６
参照例３９で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミドにそれぞれ５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル、３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン、または４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼンを反応させ、実施例８７と同一の方法で実施例１２１〜１２６の表題化合物を製造した。
実施例１２１．（Ｒ）−１−｛２−（３−シアノ−４−メチルフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.08(s, 1H), 4.06(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.24(t, 1H), 3.07(t, 1H), 2.80(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.47(m, 6H), 1.99(m, 1H), 1.83(m, 4H), 1.68(m, 3H); (収率: 50 %)
実施例１２２．（Ｒ）−１−｛２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.94(s, 1H), 5.82(m, 1H), 3.96(d, 1H), 3.74(d, 1H), 3.16(t, 1H), 2.99(t, 1H), 2.82(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.49(m, 3H), 2.01(m, 1H), 1.83-1.71(m, 7H); (収率: 17 %)
実施例１２３．（Ｒ）−１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.49(s, 1H), 5.87(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.74(d, 1H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.56(m, 1H), 2.48(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.78-1.61(m, 7H); (収率: 11 %)
実施例１２４．（Ｒ）−１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(s, 1H), 7.31(d, 1H), 6.71(m, 2H), 5.98(s, 1H), 3.97(s, 2H), 3.84(d, 1H), 3.64(d, 1H), 3.27(t, 1H), 3.07(t, 1H), 2.73(m, 5H), 2.47(m, 3H), 1.89-1.83(m, 4H), 1.69-1.60(m, 4H); (収率: 14 %)
実施例１２５．（Ｒ）−１−［２−｛４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.92(m, 1H), 5.82(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.19(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.80-2.71(m, 5H), 2.49(m, 3H), 1.96-1.71(m, 8H); (収率: 11 %)
実施例１２６．（Ｒ）−１−｛２−（３−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45(s, 1H), 7.07(m, 2H), 6.61(m, 1H), 5.93(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.14(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.17(t, 1H), 3.01(t, 1H), 2.79(s, 3H), 2.69-2.46(m, 3H), 2.46(m, 2H), 1.95-1.53(m, 8H); (収率: 20 %)
実施例１２７〜１２９
参照例３９で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンまたは５−クロロ−１，３−ジアミノベンゼンを反応させ、実施例９２と同一の方法で実施例１２７〜１２９の表題化合物を製造した。
実施例１２７．（Ｒ）−１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.84(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.43(d, 1H), 4.25(d, 1H), 3.37(m, 2H), 2.72(m, 5H), 2.53(m, 3H), 2.03(m, 1H), 1.92-1.82(m, 5H), 1.68-1.62(m, 2H); (収率: 63 %)
実施例１２８．（Ｒ）−１−｛２−（４−アミノ−３−ニトロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.39(d, 1H), 4.21(d, 1H), 3.30(m, 2H), 2.70(m, 5H), 2.57(m, 2H), 2.47(m, 1H), 1.99-1.57(m, 8H); (収率: 72 %)
実施例１２９．（Ｒ）−１−｛２−（３−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.84(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.43(d, 1H), 4.24(d, 1H), 3.30(m, 2H), 2.72(m, 5H), 2.53(m, 3H), 2.00-1.64(m, 8H); (収率: 65 %)
実施例１３０．（Ｒ）−１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
参照例３９で得た（Ｓ）−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミドと３−（トリフルオロメチル）−１，５−フェニレンジアミンを用いて実施例９９と同一の方法で白色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.07(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.49(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.40(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.58(m, 3H), 2.04-1.67(m, 8H); (収率: 52 %)
実施例１３１．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
参照例４０で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）の下で４０分間撹拌した。室温に冷却して得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、淡褐色固体の表題化合物（１０ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.23(t, 1H), 7.17(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.55-4.45(m, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.86(dd, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95(s, 3H)
実施例１３２〜１３４
参照例４０で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ４−フルオロ−１，３−ジアミノベンゼン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、または３，５−ジアミノベンゾニトリルを反応させ、実施例１３１と同一の方法で実施例１３２〜１３４の表題化合物を製造した。
実施例１３２．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.26(t, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.95-6.75(m, 2H), 4.48(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.88(dd, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 21 %)
実施例１３３．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.11(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 4.48(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.86(dd, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 15 %)
実施例１３４．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.51(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.25(t, 1H), 6.60(s, 1H), 4.50(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.87(dd, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.97(s, 3H); (収率: 20 %)
実施例１３５．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−ニトロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
参照例４０で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１，３−フェニレンジアミン（１１．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、セライトで濾過した濾過液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.16(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.70-7.55(m, 2H), 7.25(t, 1H), 6.83(d, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.85(d, 1H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.96(s, 3H)
実施例１３６．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
参照例４０で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドと２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンを用いて実施例１３５と同一の方法で微黄色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.24(t, 1H), 6.95(d, 1H), 4.55-4.45(m, 1H), 4.35-4.00(m, 3H), 3.89(d, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.96(s, 3H); (収率: 11 %)
実施例１３７．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
参照例４１で得た（Ｓ）−１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン（２１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、セライトで濾過した濾過液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 6.57(s, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.40(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H)
実施例１３８および１３９
参照例４１で得た（Ｓ）−１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼンまたは３，５−ジアミノベンゾニトリルを反応させ、実施例１３７と同一の方法で実施例１３８および１３９の表題化合物を製造した。
実施例１３８．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.12(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.16(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.05-1.90(m, 1H); (収率: 22 %)
実施例１３９．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(d, 1H), 7.60-7.40(m, 3H), 7.29(d, 1H), 7.17(t, 1H), 6.55(d, 1H), 4.20-4.00(m, 2H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.00-1.90(m, 1H); (収率: 20 %)
実施例１４０〜１４２
参照例４２で得た（Ｓ）−１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルピロリジン−３−アミンにそれぞれ５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、３，５−ジアミノベンゾニトリル、または４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼンを反応させ、実施例１３７と同一の方法で実施例１４０〜１４２の表題化合物を製造した。
実施例１４０．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15(d, 1H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 6.57(s, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 4.02(q, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.60-3.50(m, 1H), 2.78(q, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.10-1.90(m, 1H), 1.19(t, 3H); (収率: 25 %)
実施例１４１．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.65-7.45(m, 3H), 7.29(s, 1H), 7.18(t, 1H), 6.56(s, 1H), 4.20-4.05(m, 2H), 3.99(q, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.51(t, 1H), 2.76(q, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.18(t, 3H); (収率: 21 %)
実施例１４２．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, 1H), 7.70-7.00(m, 6H), 4.25-4.10(m, 2H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.90-3.80(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.14(t, 3H); (収率: 12 %)
実施例１４３および１４４
参照例４３で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、または３，５−ジアミノベンゾニトリルを反応させ、実施例１３７と同一の方法で実施例１４３および１４４の表題化合物を製造した。
実施例１４３．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］キナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.70-7.45(m, 3H), 7.35-7.15(m, 2H), 4.35-4.20(m, 1H), 4.95-3.35(m, 3H), 3.25-3.05(m, 1H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.92(s, 3H), 1.91-1.55(m, 2H); (収率: 21 %)
実施例１４４．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.92(d, 1H), 7.70-7.55(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.24(s, 1H), 6.58(d, 1H), 4.25(d, 1H), 4.15-4.00(m, 2H), 3.59(d, 1H), 3.14(t, 1H), 2.15-1.95(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.90-1.75(m, 1H), 1.75-1.55(m, 1H); (収率: 18 %)
実施例１４５〜１５４
参照例４４で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、３，５−ジアミノベンゾニトリル、２，５−ジアミノベンゾニトリル、３−メトキシ−４−メチルアニリン、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン、５−アミノ−２−メチルピリジン、４−アミノ−２−フルオロピリジン、６−アミノ−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、または６−アミノ−３−ピコリンを反応させ、実施例１３７と同一の方法で実施例１４５〜１５４の表題化合物を製造した。
実施例１４５．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.98(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.58(s, 1H), 4.47(t, 1H), 4.20-3.90(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.77(dd, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 23 %)
実施例１４６．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.94(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.75(d, 1H), 4.43(t, 1H), 4.20-3.88(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.85-3.70(m, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 15 %)
実施例１４７．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.97(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.56(s, 1H), 4.46(t, 1H), 4.20-3.90(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.76(dd, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 20 %)
実施例１４８．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−シアノフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.99(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.90-6.70(m, 3H), 4.46(t, 1H), 4.20-3.90(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.76(dd, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 15 %)
実施例１４９．（Ｓ）−Ｎ−（１−［７−メトキシ−２−｛（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.02(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.02(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.81(d, 1H), 4.46(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.84-3.75(m, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 25 %)
実施例１５０．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.82(d, 1H), 4.49(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.80(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 26 %)
実施例１５１．（Ｓ）−Ｎ−（１−［７−メトキシ−２−｛（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.07(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.23(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.81(d, 1H), 4.47(t, 1H), 4.25-3.90(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.80(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 16 %)
実施例１５２．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.01(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.45(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.83(d, 1H), 4.48(t, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.96(s, 3H); (収率: 18 %)
実施例１５３．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.78(d, 1H), 6.99(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.01(brs, 1H), 4.64(brs, 1H), 4.20-3.92(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.90-3.70(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.20-2.05(m, 1H), 2.03(s, 3H); (収率: 12 %)
実施例１５４．（Ｓ）−Ｎ−（１−［７−メトキシ−２−｛（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.09(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.13(d, 1H), 6.91(s, 1H), 6.64(d, 1H), 4.49(t, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 15 %)
実施例１５５．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド
参照例４５で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドと３，５−ジアミノベンゾニトリルを用いて実施例１３７と同一の方法で微黄色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.80-3.65 (m, 5H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 3H); (収率: 29 %)
実施例１５６．（Ｓ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例４６で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（８．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（３ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00-7.80(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.00-6.90(m, 1H), 4.85-4.70(m, 1H), 4.50-4.00(m, 4H), 2.70-2.15(m, 2H)
実施例１５７．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例４７で製造した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（メチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（８．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波（６００Ｗ）の下で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（５ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.81(s, 1H), 8.09(d, 2H), 7.87(brs, 1H), 7.55(s, 1H), 7.10-7.00(m, 1H), 4.85-4.70(m, 1H), 4.50-4.00(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.80-2.30(m, 2H)
実施例１５８．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
参照例４７で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（メチル）カルバメートと５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンを用いて実施例１５７と同一の方法で微黄固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.15-7.85(m, 4H), 7.38(s, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.50-3.80(m, 4H), 2.95-2.75(m, 3H), 2.70-2.15(m, 2H); (収率: 18 %)
実施例１５９〜１６３
参照例４８で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（プロピル）カルバメートにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、または５−アミノ−２−メチルベンゾニトリルを反応させ、実施例１５７と同一の方法で実施例１５９〜１６３の表題化合物を製造した。
実施例１５９．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.86(s, 2H), 7.79(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.80-4.00(m, 4H), 3.14(t, 2H), 2.75-2.25(m, 2H), 1.81(t, 2H), 1.07(t, 3H); (収率: 23 %)
実施例１６０．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.20-7.80(m, 4H), 7.45(s, 1H), 4.95(brs, 1H), 4.80-4.00(m, 4H), 3.12(q, 2H), 2.60-2.30(m, 2H), 1.82(t, 2H), 1.06(t, 3H); (収率: 21 %)
実施例１６１．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.74(s, 1H), 8.05-7.95(m, 1H), 7.90-7.75(m, 2H), 7.55(brs, 1H), 7.12(d, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.75-4.00(m, 4H), 3.11(q, 2H), 2.75-2.30(m, 2H), 1.79(q, 2H), 1.06(t, 3H); (収率: 15 %)
実施例１６２．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.01(brs, 1H), 7.82(brs, 1H), 7.50-7.30(m, 2H), 7.25-7.10(m,, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.75-4.00(m, 4H), 3.12(q, 2H), 2.70-2.25(m, 2H), 1.78(q, 2H), 1.07(t, 3H); (収率: 18 %)
実施例１６３．（Ｓ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.77(s, 1H), 8.10-8.00(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.51(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.75-4.00(m, 4H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.70-2.55(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.54-2.25(m, 1H), 1.90-1.70(m, 2H), 1.10-1.00(m, 3H); (収率: 28 %)
実施例１６４．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例４９で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（ペンチル）カルバメートと３，５−ジアミノベンゾニトリルを用いて実施例１５７と同一の方法で微黄色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.99(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.80-4.00(m, 5H), 3.17(brs, 2H), 2.75-2.25(m, 2H), 1.79(brs, 2H), 1.43(brs, 4H), 0.96(brs, 3H); (収率: 25 %)
実施例１６５．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
参照例５０で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドと３，５−ジアミノベンゾニトリルを用いて実施例１５７と同一の方法で微黄色固体の表題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.20-3.70(m, 4H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.85-1.65(m, 2H); (収率: 30 %)
実施例１６６および１６７
参照例５１で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝カルバメートにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミンを反応させ、実施例１５６と同一の方法で実施例１６６および１６７の表題化合物を製造した。
実施例１６６．（Ｒ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.90-7.80(m, 1H), 7.70-7.50(m, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.00-6.85(m, 1H), 5.70-5.50(m, 1H), 5.00-4.80(m, 1H), 4.40-3.90(m, 2H), 3.67(brs, 1H), 2.27(brs, 1H), 2.07(brs, 1H), 2.00-1.85(m, 2H); (収率: 28 %)
実施例１６７．（Ｒ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.80(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.00-7.80(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.54(brs, 1H), 4.90-4.70(m, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.15(brs, 1H), 3.69(brs, 1H), 2.27(brs, 1H), 2.10-1.80(m, 3H); (収率: 18 %)
実施例１６８．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
参照例５２で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（１５．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍｌ）溶液を１３０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を添加し、２時間撹拌して生成された白色固体を濾過することで表題化合物(３７ｍｇ)を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.16(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.30-3.60(m, 4H), 3.16(brs, 2H), 2.91(brs, 2H), 2.26(brs, 1H), 2.16(brs, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.95(s, 3H)
実施例１６９〜１７３
参照例５２で得た（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン、または２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例１６８と同一の方法で実施例１６９〜１７３の表題化合物を製造した。
実施例１６９．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.25(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.43(brs, 1H), 4.30-3.70(m, 4H), 3.15(brs, 2H), 2.90(brs, 2H), 2.25(brs, 1H), 2.16(brs, 2H), 2.02(brs, 1H), 1.95(s, 3H); (収率: 48 %)
実施例１７０．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.40(brs, 1H), 4.30-3.65(m, 4H), 3.19(brs, 2H), 2.88(brs, 2H), 2.40-2.00(m, 4H), 1.96(s, 3H); (収率: 36 %)
実施例１７１．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.97(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.44(s, 1H), 4.43(brs, 1H), 4.30-3.60(m, 4H), 3.17(brs, 2H), 2.92(brs, 2H), 2.52(s, 3H), 2.35-2.00(m, 4H), 1.95(s, 3H); (収率: 59 %)
実施例１７２．（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-8.00(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.44(brs, 1H), 4.25-3.60(m, 4H), 3.17(brs, 2H), 2.93(t, 2H), 2.46(s, 3H), 2.35-2.00(m, 4H), 1.96(s, 3H); (収率: 52 %)
実施例１７３．（Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.51(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.42(brs, 1H), 4.25-3.60(m, 4H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.35-2.00(m, 4H), 1.95(s, 3H); (収率: 30 %)
実施例１７４．（Ｓ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
参照例５３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメート（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と３，５−ジアミノベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（１．７４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）に溶かした後、塩酸ガスを添加して生成された白色固体を濾過することで表題化合物（２０ｍｇ）を製造した。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.90-7.60(m, 2H), 7.23(s, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.60-2.40(m, 1H), 2.30-2.10(m, 3H)
実施例１７５〜１７８
参照例５３で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝カルバメートにそれぞれ５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、または４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンを反応させ、実施例１７４と同一の方法で実施例１７５〜１７８の表題化合物を製造した。
実施例１７５．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-7.85(m, 2H), 7.40(s, 1H), 4.40-3.85(m, 5H), 3.24(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.60-2.40(m, 1H), 2.35-2.10(m, 3H); (収率: 35 %)
実施例１７６．（Ｓ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.40-7.20(m, 2H), 7.10-6.95(m, 1H), 4.30-3.80(m, 5H), 3.19(brs, 2H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.55-2.30(m, 1H), 2.30-2.10(m, 3H); (収率: 25%)
実施例１７７．（Ｓ）−５−［｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.30-3.90(m, 5H), 3.21(t, 2H), 2.96(t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.52-2.50(m, 1H), 2.30-2.10(m, 3H); (収率: 45 %)
実施例１７８．（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.01(d, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.41(t, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.55-2.40(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.35-2.10(m, 3H); (収率: 42 %)
実施例１７９〜１８３
参照例５４で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（メチル）カルバメートにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、または４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンを反応させ、実施例１７４と同一の方法で実施例１７９〜１８３の表題化合物を製造した。
実施例１７９．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-8.00(m, 2H), 7.47(s, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.24(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.30-2.15(m, 2H); (収率: 45 %)
実施例１８０．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.20-7.90(m, 2H), 7.43(s, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.02(brs, 2H); (収率: 41 %)
実施例１８１．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-7.85(m, 1H), 7.85-7.50(m, 2H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 2.96(brs, 2H), 2.78(d, 3H), 2.54(brs, 1H), 2.39(brs, 1H), 2.20(brs, 2H); (収率: 25 %)
実施例１８２．（Ｓ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.02(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46(d, 1H), 4.40-3.80(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 2.97(t, 2H), 2.81(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.52-2.40(m, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.21(brs, 2H); (収率: 52 %)
実施例１８３．（Ｓ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.03(d, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 7.42(t, 1H), 4.40-3.70(m, 5H), 3.21(brs, 2H), 2.96(brs, 2H), 2.79(d, 3H), 2.54(brs, 1H), 2.47(s, 3H), 2.35(brs, 1H), 2.25-2.10(m, 2H); (収率: 45 %)
実施例１８４〜１８９
参照例５５で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝（プロピル）カルバメートにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン、または５−クロロ−１，３−ジアミノベンゼンを反応させ、実施例１７４と同一の方法で実施例１８４〜１８９の表題化合物を製造した。
実施例１８４．（Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.01(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.38(s, 1H), 4.45-3.90(m, 5H), 3.23(brs, 2H), 3.11(t, 2H), 2.99(brs, 2H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.21(brs, 2H), 1.80(brs, 2H), 1.06(t, 3H); (収率: 42 %)
実施例１８５．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.25-7.95(m, 2H), 7.46(s, 1H), 4.50-3.80(m, 5H), 3.25(brs, 2H), 3.10(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.65-2.30(m, 2H), 2.21(brs, 2H), 1.81(brs, 2H), 1.06(t, 3H); (収率: 35 %)
実施例１８６．（Ｓ）−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.15-7.25(m, 3H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.21(brs, 2H), 3.08(brs, 2H), 2.94(brs, 2H), 2.54(brs, 1H), 2.38(brs, 1H), 2.18(brs, 2H), 1.80(brs, 2H), 1.10-0.90(m, 3H); (収率: 29 %)
実施例１８７．（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.80(s, 1H), 7.60-7.35(m, 2H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.19(brs, 2H), 3.09(brs, 2H), 2.95(brs, 2H), 2.54(brs, 1H), 2.41(brs, 1H), 2.18(brs, 2H), 1.80(brs, 2H), 1.06(t, 3H); (収率: 28 %)
実施例１８８．（Ｓ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.10-8.00(m, 1H), 7.59(d, 1H), 7.42(t, 1H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.21(brs, 2H), 3.08(brs, 2H), 2.96(brs, 2H), 2.55-2.48(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.31(brs, 1H), 2.20(brs, 2H), 1.77(brs, 2H), 1.05(t, 3H); (収率: 45 %)
実施例１８９．（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85-7.60(m, 2H), 7.16(s, 1H), 4.50-3.70(m, 5H), 3.22(brs, 2H), 3.10(brs, 2H), 2.97(d, 2H), 2.54(brs, 1H), 2.37(brs, 1H), 2.20(brs, 2H), 1.82(t, 2H), 1.06(t, 3H); (収率: 32 %)
実施例１９０〜１９８
参照例５６で得た（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルアミン、５−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、または２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例１６８と同一の方法で実施例１９０〜１９８の表題化合物を製造した。
実施例１９０．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.06(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.59(d, 1H), 4.37(d, 1H), 3.85(brs, 1H), 3.37(d, 1H), 3.19(t, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.19(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.97(s, 3H), 1.93(brs, 1H), 1.68(q, 2H); (収率: 35 %)
実施例１９１．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.09(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.85(s, 1H), 3.37(t, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.18(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.95(s, 3H), 1.90(brs, 1H), 1.67(brs, 2H); (収率: 40 %)
実施例１９２．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.51(s, 1H), 7.29(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.46(d, 1H), 4.35(d, 1H), 3.82(s, 1H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.20(t, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.87(t, 2H), 2.16(t, 2H), 2.01(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.87(brs, 1H), 1.63(t, 2H); (収率: 25 %)
実施例１９３．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.17(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.65(d, 1H), 4.54(brs, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.85(brs, 1H), 3.36(brs, 1H), 3.20(t, 2H), 3.03(brs, 1H), 2.88(brs, 2H), 2.16(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.96(s, 3H), 1.91(brs, 1H), 1.66(brs, 2H); (収率: 23 %)
実施例１９４．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.43(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.35(d, 1H), 3.84(s, 1H), 3.36(t, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.93(t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.18(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.95(s, 3H), 1.92(brs, 1H), 1.66(brs, 2H); (収率: 46 %)
実施例１９５．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.49(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.84(brs, 1H), 3.35(t, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.93(t, 2H), 2.47(s, 3H), 2.18(t, 2H), 2.02(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.89(brs, 1H), 1.65(t, 2H); (収率: 44 %)
実施例１９６．（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.95(s, 1H), 7.71(brs, 1H), 7.37(t, 1H), 4.49(d, 1H), 4.35(d, 1H), 3.83(brs, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.94(t, 2H), 2.19(t, 2H), 2.02(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.89(brs, 1H), 1.65(t, 2H); (収率: 51 %)
実施例１９７．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.76(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.56(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.86(brs, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.05(brs, 1H), 1.95(s, 3H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.80-1.60(m, 2H); (収率: 24 %)
実施例１９８．（Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.55(brs, 1H), 4.42(d, 1H), 3.82(brs, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.10-3.00(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.17(t, 2H), 2.03(brs, 1H), 1.94(s, 3H), 1.90(brs, 1H), 1.67(q, 2H); (収率: 22 %)
実施例１９９〜２０３
参照例５７で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝カルバメートにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、または２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例１７４と同一の方法で実施例１９９〜２０３の表題化合物を製造した。
実施例１９９．（Ｒ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.59(d, 1H), 4.32(brs, 1H), 3.75-3.40(m, 3H), 3.16(brs, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H); (収率: 25 %)
実施例２００．（Ｒ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.07(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.42(s, 1H), 4.56(d, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.75-3.35(m, 3H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.90-1.70(m, 2H); (収率: 26 %)
実施例２０１．（Ｒ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.51(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.75-3.30(m, 3H), 3.30-3.05(m, 2H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.00-1.60(m, 3H); (収率: 18 %)
実施例２０２．（Ｒ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.72(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.52(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.24(brs, 1H), 3.80-3.40(m, 3H), 3.30-3.05(m, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.00-1.65(m, 3H); (収率: 20 %)
実施例２０３．（Ｒ）−Ｎ １ −｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.70(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.68(brs, 1H), 4.35(brs, 1H), 3.70-3.30(m, 3H), 3.25-3.05(m, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.30-2.10(m, 3H), 1.96(brs, 1H), 1.76(brs, 2H); (収率: 15 %)
実施例２０４〜２１１
参照例５８で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝（メチル）カルバメートにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン、または２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例１７４と同一の方法で実施例２０４〜２１１の表題化合物を製造した。
実施例２０４．（Ｒ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.44(s, 1H), 4.50(d, 1H), 4.16(brs, 1H), 3.86(brs, 1H), 3.66(brs, 1H), 3.43(brs, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.00(brs, 2H), 2.69(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (収率: 42 %)
実施例２０５．（Ｒ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.41(s, 1H), 4.45(brs, 1H), 4.30-3.60(m, 3H), 3.41(brs, 1H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.23(brs, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (収率: 40 %)
実施例２０６．（Ｒ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.83(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.36(d, 1H), 4.39(brs, 1H), 4.20-3.50(m, 3H), 3.35(brs, 1H), 3.14(brs, 2H), 2.00-2.90(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (収率: 25 %)
実施例２０７．（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.58(s, 2H), 7.41(d, 1H), 4.41(brs, 1H), 4.25-3.55(m, 3H), 3.38(brs, 1H), 3.14(d, 2H), 2.97(t, 2H), 2.64(s, 3H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (収率: 22 %)
実施例２０８．（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.48(d, 1H), 4.16(brs, 1H), 3.89(brs, 1H), 3.63(brs, 1H), 3.41(brs, 1H), 3.16(d, 2H), 2.98(t, 2H), 2.67(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (収率: 29 %)
実施例２０９．（Ｒ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(d, 1H), 4.44(brs, 1H), 4.12(brs, 1H), 3.81(brs, 1H), 3.64(brs, 1H), 3.35(brs, 1H), 3.14(d, 2H), 2.96(t, 2H), 2.64(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (収率: 40 %)
実施例２１０．（Ｒ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.82(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.45(d, 1H), 4.40(brs, 1H), 4.12(brs, 1H), 3.87(brs, 1H), 3.63(brs, 1H), 3.31(brs, 1H), 3.14(brs, 2H), 2.95(d, 2H), 2.59(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.30-2.15(m, 3H), 2.00-1.65(m, 3H); (収率: 38 %)
実施例２１１．（Ｒ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.06(d, 1H), 4.44(brs, 1H), 4.30-3.50(m, 3H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.20-3.05(m, 2H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.30-2.10(m, 3H), 2.05-1.65(m, 3H); (収率: 26 %)
実施例２１２〜２１８
参照例５９で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝（メチル）カルバメートにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、４−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン、または２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例１７４と同一の方法で実施例２１２〜２１８の表題化合物を製造した。
実施例２１２．（Ｒ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.72(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.26(s, 1H), 4.45(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.70-3.35(m, 3H), 2.82(t, 2H), 2.80-2.60(m, 5H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.05-1.70(m, 5H); (収率: 35 %)
実施例２１３．（Ｒ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.39(s, 1H), 4.40(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.68(t, 1H), 3.50-3.30(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.80-2.60(m, 5H), 2.25(brs, 1H), 2.05-1.70(m, 7H); (収率: 30 %)
実施例２１４．（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65-7.55(m, 2H), 7.38(t, 1H), 4.37(d, 1H), 4.02(d, 1H), 3.65(t, 1H), 3.48(t, 1H), 3.36(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.23(brs, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (収率: 20 %)
実施例２１５．（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.34(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.42(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.46(t, 1H), 3.35(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (収率: 26 %)
実施例２１６．（Ｒ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.48(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.55(t, 1H), 3.43(t, 1H), 3.34(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.78-2.55(m, 5H), 2.53(s, 3H), 2.24(brs, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (収率: 46 %)
実施例２１７．（Ｒ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.85(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.59(t, 1H), 3.45(t, 1H), 3.31(brs, 1H), 2.80(t, 2H), 2.78-2.55(m, 5H), 2.48(s, 3H), 2.22(brs, 1H), 2.00-1.70(m, 7H); (収率: 41 %)
実施例２１８．（Ｒ）−Ｎ １ −［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.52(t, 1H), 3.45(t, 1H), 3.33(brs, 1H), 2.77(t, 2H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.23(brs, 1H), 2.00-1.65(m, 7H); (収率: 22 %)
実施例２１９〜２２４．
参照例６０で得た（Ｒ）−１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミドにそれぞれ３，５−ジアミノベンゾニトリル、５−（トリフルオロメチル）−１，３−フェニレンジアミン、２−（トリフルオロメチル）−１，４−フェニレンジアミン、５−クロロ−１，３−ジアミノベンゼン、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン、または２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンを反応させ、実施例１６８と同一の方法で実施例２１９〜２２４の表題化合物を製造した。
実施例２１９．（Ｒ）−１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.03(d, 2H), 6.74(s, 1H), 4.59(brs, 1H), 4.38(d, 1H), 3.39(t, 2H), 3.08(brs, 2H), 2.91(brs, 2H), 2.72(s, 3H), 2.52(brs, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (収率: 47 %)
実施例２２０．（Ｒ）−１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.10(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.60(brs, 1H), 4.40(d, 1H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.07(brs, 2H), 2.91(t, 2H), 2.70(s, 3H), 2.51(brs, 1H), 2.17(t, 2H), 2.01(brs, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (収率: 45 %)
実施例２２１．（Ｒ）−１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.50(s, 1H), 7.29(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.54(brs, 1H), 4.39(d, 1H), 3.45-3.30(m, 2H), 3.05(brs, 2H), 2.88(brs, 2H), 2.71(s, 3H), 2.47(brs, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 1.98(brs, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.50(m, 1H); (収率: 35 %)
実施例２２２．（Ｒ）−１−［２−｛（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 6.80(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.65(brs, 1H), 4.40(d, 1H), 3.45-3.30(m, 2H), 3.05(brs, 2H), 2.89(brs, 2H), 2.72(s, 3H), 2.51(brs, 1H), 2.16(brs, 2H), 2.01(brs, 1H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.64(brs, 1H); (収率: 38 %)
実施例２２３．（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（２−［｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.38(d, 1H), 4.51(brs, 1H), 4.37(d, 1H), 3.55-3.30(m, 2H), 3.09(brs, 2H), 2.93(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.60-2.40(m, 4H), 2.18(t, 2H), 1.99(brs, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (収率: 47 %)
実施例２２４．（Ｒ）−１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.29(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.55(brs, 1H), 4.39(d, 1H), 3.45-3.30(m, 2H), 3.06(brs, 2H), 2.89(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.47(brs, 1H), 2.17(t, 2H), 1.99(d, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H); (収率: 25 %)
試験例１．ヒト５−ＨＴ ４（ａ） が発現されたＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるアゴニスト評価実験
ヒト５−ＨＴ４（ａ）が安定的に発現されるＣＨＯ−Ｋ１細胞は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＧｅｎｅＢｌＡｚｅｒ ＨＴＲ４−ＣＲＥ−ｂｌａ ＣＨＯ−Ｋ１製品を購入して使用した。細胞は３７℃および５％ＣＯ２の条件で１０％牛ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、６００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ）、０．１ｍＭの非必須アミノ酸（ｎｏｎ−ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）、１００ｕｎｉｔ／ｍｌのフェニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞の継代培養は、１週に３回行ったとともに、最大成長率が８０％を超えないようにした。化合物処理の前日に、０．５％トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を収去した後、１％ＦＢＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭの非必須アミノ酸が補充されたＤＭＥＭを用いて３．１２５×１０５細胞／ｍｌに希釈した。希釈された細胞を３８４ウェルプレート内にそれぞれ３２μＬずつ入れて（１０，０００細胞／ウェル）一晩培養した。試験物質と対照薬物として使用される化合物は、様々な最終薬物処理濃度の５００×を１００％ＤＭＳＯで製作した後、培地に１００倍希釈して処理することで、最終ＤＭＳＯの濃度が同一に１％となるようにした。一晩培養の後、細胞のない対照群と非刺激対照群には１％ＤＭＳＯの含まれた培地８μＬを入れ、残りには培地で１００倍希釈されて１％ＤＭＳＯの含まれた対照薬物と試験物質をそれぞれ８μＬずつ入れた。培養器で５時間培養した後、製作者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の教示に従って製作された基質溶液を入れて（８μＬ／ウェル）、暗所で２時間追加培養した。均一時間あたりｃＡＭＰ濃度依存的に生成されるβ−ラクタマーゼ（ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ）による分解産物の蛍光値に基づいて５−ＨＴ４レセプター効能検出を行った。Ｇｅｎｉｏｓ Ｐｒｏ蛍光検出器を用いて４１０ｎｍの波長で興奮させた後、２つの噴出波長（波長１：４６５ｎｍ、波長２：５３５ｎｍ）での蛍光値を測定した。データは各波長でウェルの蛍光強度の比率に基づいて分析した。全てのプレートに対して、対照薬物（Ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）の濃度反応性曲線（１ｐＭ〜１００ｎＭ）を含ませた。試験物質のＥＣ５０値は８つの濃度条件での濃度反応性値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムの非線形回帰分析によって算出した。その結果を表１に示した。
前記表１の結果から分かるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストとして優れた活性を有することにより、胃腸管運動障害の予防または治療に有用に適用できる。
本発明に係る化合物、すなわち、ピリミジン環を含む二環式誘導体またはその薬学的に許容される塩は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストとして作用することにより、胃腸管運動障害、例えば、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延症、胃麻痺症、偽性腸閉塞症、薬物誘発性通過遅延症、または糖尿病性胃アトニーなどの消化器系疾患の予防または治療に有用に適用できる。

Claims (16)

  1. 下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    ＜化学式１＞
    式中、
    Ｒ１は、フェニル基；またはピリジン基（前記フェニル基またはピリジン基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−５アルコキシ、及びヒドロキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）であり、
    Ｒ２は、互いに独立して、水素；ハロゲン；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ；ニトロ；シアノ；Ｃ１−５アルキル；ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル；Ｃ１−５アルコキシ；ハロゲンで置換されたＣ１−５アルコキシ；Ｃ１−５アルコキシカルボニル；ヒドロキシ；またはヒドロキシカルボニルであり、
    Ｒ３は、下記化学式Ｉ乃至ＩＩＩよりなる群から選ばれた置換基であり、
    Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル；フェニル、チオフェン（前記フェニル基またはチオフェン基はハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、及びヒドロキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）、またはジＣ１−５アルキルアミノ基で置換されたＣ１−５アルキル；またはＣ１−５アルコキシであり、
    Ｒ５とＲ５’は、互いに独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；フェニルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキル（前記フェニル基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ及びヒドロキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）；またはＣ３−８シクロアルキルであり、
    環Ａは、Ｃ５−６シクロアルキル；フェニル；または窒素原子を含む５員乃至６員のヘテロアリールであり、
    ｍは１または２であり、
    ｎは０〜２である。
  2. Ｒ１は、フェニル基；またはピリジン基（前記フェニル基またはピリジン基は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル、及びＣ１−５アルコキシよりなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されても置換されなくてもよい）であり、
    Ｒ２は、互いに独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１−５アルキル；ハロゲンで置換されたＣ１−５アルキル；またはＣ１−５アルコキシであり、
    Ｒ３は、下記化学式Ｉ乃至ＩＩＩよりなる群から選ばれた置換基であり、
    Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル；フェニル、チオフェン、またはジＣ１−５アルキルアミノ基で置換されたＣ１−５アルキル；またはＣ１−５アルコキシであり、
    Ｒ５とＲ５’は、互いに独立して、水素；Ｃ１−８アルキル；フェニルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキル；またはＣ３−８シクロアルキルであり、
    環Ａは、Ｃ５−６シクロアルキル；フェニル；または窒素原子を含む５員乃至６員のヘテロアリールであり、
    ｍは１または２であり、
    ｎは０〜２である、
    請求項１に記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル｝−４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−｛６，７−ジメトキシ−４−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−キナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ１−［６−メトキシ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［６−メトキシ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６−メトキシキナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６−メトキシキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６−メトキシキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−シアノフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イルカルバメート塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］プロピオンアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］ペンタンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）キナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（イソペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ネオペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ベンジルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−[４−｛３−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ]ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ペンタン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ヘキサン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（５−メチルヘキサン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（ブチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（ヘキシルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−シアノフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イル｝−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５−メチルキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５−メチルキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［５−メチル−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５−メチルキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５−メチルキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５−メチルキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５−メチルキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−[２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−８−メチルキナゾリン−４−イル]ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−８−メチルキナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−８−メチルキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−８−メチルキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−[１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル]アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−シアノフェニルアミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−８−メチルキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−７−クロロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［７−クロロ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［７−クロロ−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［７−クロロ−４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−７−フルオロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノ−４−メチルフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−ニトロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミノ｝ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルアミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｒ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノ−４−メチルフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−アミノ−３−ニトロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−｛２−（３−シアノ−４−メチルフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−｛２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−［２−｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−［２−｛４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−｛２−（３−アミノ−４−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−｛２−（３−アミノ−５−シアノフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｒ）−１−｛２−（４−アミノ−３−ニトロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｒ）−１−｛２−（３−アミノ−５−クロロフェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｒ）−１−［２−｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−ニトロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝キナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］キナゾリン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−シアノフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［７−メトキシ−２−｛（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［７−メトキシ−２−｛（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ｝−７−メトキシキナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［７−メトキシ−２−｛（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ｝キナゾリン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（ペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−５−［｛４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；
    （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−［｛４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−［｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−｛４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−３−アミノ−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−４−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−２−メチル−５−（［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］アミノ）ベンゾニトリル二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ１−［４−｛３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−３−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン二塩酸塩；
    （Ｒ）−１−［２−｛（３−アミノ−５−シアノフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｒ）−１−（２−［｛３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｒ）−１−（２−［｛４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｒ）−１−［２−｛（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
    （Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（２−［｛４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；及び
    （Ｒ）−１−［２−｛（４−アミノ−３−ニトロフェニル）アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩よりなる群から選ばれた、請求項１に記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 下記化学式７の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    ＜化学式７＞
    前記式中、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じであり、Ｘはハロゲンである。
  5. 下記化学式４の化合物をハロゲン化して下記化学式５の化合物を製造する段階と、
    下記化学式５の化合物を下記化学式６の化合物と反応させて下記化学式７の化合物を製造する段階と、
    下記化学式７の化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させて化学式１の化合物を製造する段階とを含む、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じであり、Ｘはハロゲンである。
  6. 下記化学式１ａの化合物を有機酸またはハロゲン化アシルと反応させることを含む、化学式１ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じである。
  7. 下記化学式７ａの化合物を有機酸またはハロゲン化アシルと反応させて下記化学式７ｂの化合物を製造した後、前記化学式７ｂの化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させることを含む、化学式１ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、環Ａ、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じである。
  8. 下記化学式１ａの化合物に対して、アルデヒドまたはケトン化合物を用いた還元的アミン化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を行うことを含む、化学式１ｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５’、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じである。
  9. 下記化学式７ａの化合物にアミン保護基を導入して下記化学式７ｃの化合物を製造する段階と、
    前記化学式７ｃの化合物をアルキル化して下記化学式７ｄの化合物を製造する段階と、
    前記化学式７ｄの化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させた後、前記アミン保護基を除去する段階とを含む、化学式１ｄの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じであり、Ｒ５’は水素であり、Ｘはハロゲンであり、Ｐはアミン保護基である。
  10. 下記化学式７ａの化合物を還元的アミン化反応させて下記化学式７ｅの化合物を製造する段階と、
    前記化学式７ｅの化合物にアミン保護基を導入して下記化合物７ｄを製造する段階とを含む、化学式１ｄの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ２、Ｒ５、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じであり、Ｒ５’は水素であり、Ｘはハロゲンであり、Ｐはアミン保護基である。
  11. 下記化学式７ｆの化合物を有機アミンと反応させて下記化学式７ｇの化合物を製造した後、前記化学式７ｇの化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させることを含む、化学式１ｅの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じであり、Ｘはハロゲンである。
  12. 下記化学式５の化合物を下記化学式６の化合物と反応させる段階を含む、化学式７の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    前記式中、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、ｍ及びｎは請求項１で定義したのと同じであり、Ｘはハロゲンである。
  13. 治療学的有効量の請求項１による化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、胃腸管運動障害の予防または治療用薬学的組成物。
  14. 前記胃腸管運動障害は逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、便秘、過敏性腸症候群、消化不良、術後イレウス、胃排出遅延症、胃麻痺症、偽性腸閉塞症、薬物誘発性通過遅延症、または糖尿病性胃アトニーである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 請求項１による化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む組成物を、これを必要とするヒトを含む哺乳類に投与することにより、胃腸管運動障害を予防または治療する方法。
  16. 胃腸管運動障害の予防または治療用薬剤の製造のための請求項１による化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む組成物の用途。
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