BG63163B1 - Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, приложението им и методза тяхното получаване - Google Patents
Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, приложението им и методза тяхното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG63163B1 BG63163B1 BG102789A BG10278998A BG63163B1 BG 63163 B1 BG63163 B1 BG 63163B1 BG 102789 A BG102789 A BG 102789A BG 10278998 A BG10278998 A BG 10278998A BG 63163 B1 BG63163 B1 BG 63163B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- amino
- group
- chloro
- methyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- -1 trifluoromethoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 1400
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 479
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 361
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 29
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 28
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 20
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 20
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 16
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical group NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical group NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- JSLIYIRAEYINIM-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-(4-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NC1CCC(N2CCCC2)CC1 JSLIYIRAEYINIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 claims description 2
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 claims description 2
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- ZDCCULNSINBBDM-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NCC1CCNCC1 ZDCCULNSINBBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYWBCODYRUCURN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminopiperidin-1-yl)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 RYWBCODYRUCURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHYIUIWRSJPFDA-HZCBDIJESA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN1)C=NC(=N2)N[C@@H]2CC[C@H](CC2)N(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN1)C=NC(=N2)N[C@@H]2CC[C@H](CC2)N(C)C SHYIUIWRSJPFDA-HZCBDIJESA-N 0.000 claims 1
- XBARGVDOISHQKQ-HOMQSWHASA-N C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 XBARGVDOISHQKQ-HOMQSWHASA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGFKQQJZAJZDRG-HAQNSBGRSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(N=CN1)C=NC(=N2)N[C@@H]2CC[C@H](CC2)CN Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(N=CN1)C=NC(=N2)N[C@@H]2CC[C@H](CC2)CN HGFKQQJZAJZDRG-HAQNSBGRSA-N 0.000 claims 1
- IMLXLGZJLAOKJN-IZLXSQMJSA-N N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical group N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-IZLXSQMJSA-N 0.000 claims 1
- XWJDVVZLQSQCAV-UMSPYCQHSA-N Nc1ccc(Nc2ncnc3cnc(N[C@H]4CC[C@H](O)CC4)nc23)cc1[N+]([O-])=O Chemical compound Nc1ccc(Nc2ncnc3cnc(N[C@H]4CC[C@H](O)CC4)nc23)cc1[N+]([O-])=O XWJDVVZLQSQCAV-UMSPYCQHSA-N 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- 150000002926 oxygen Chemical group 0.000 claims 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 657
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 551
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 352
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 348
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 202
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 202
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 157
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 153
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 153
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 5
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 5
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 4
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 4
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LANJBJPGUBHNPW-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CN=C(N3CCC(CC3)N3CCCCC3)N=C12 LANJBJPGUBHNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUFFXMJUUUYBGC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]cyclohexyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1C1CCC(NC=2N=C3C(NC=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)=NC=NC3=CN=2)CC1 PUFFXMJUUUYBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- YJVLJAHELNUUFC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YJVLJAHELNUUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVQAJYCAXPHYNV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)CN1CC1=CC=CC=C1 OVQAJYCAXPHYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWOBBFYDHSJOIL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazepan-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCCN1CC1=CC=CC=C1 AWOBBFYDHSJOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIDYALDTDUSPFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitro-1-phenoxybenzene Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZIDYALDTDUSPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)C1CCC(=O)CC1 LMBFUMXVHAJSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZEKNJGFCSHZID-UHFFFAOYSA-N 4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(C(O)=O)CC1 AZEKNJGFCSHZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFCWAIRAHHCAGU-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-(4-piperazin-1-ylcyclohexyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NC1CCC(N2CCNCC2)CC1 BFCWAIRAHHCAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLIRYCHPAHDCEL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylpyrimidine-4-carbothioic s-acid Chemical compound CC1=NC=C(N)C(C(O)=S)=N1 QLIRYCHPAHDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLQLJYNIGPYSCK-UHFFFAOYSA-N 6-n-(3-aminocyclopentyl)-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1C(N)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 MLQLJYNIGPYSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXFVTYQYLDGHDJ-UHFFFAOYSA-N 6-n-[2-(4-aminocyclohexyl)ethyl]-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CC(N)CCC1CCNC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 SXFVTYQYLDGHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208474 Protea Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- ITHCHFDEYGGSKF-UHFFFAOYSA-N [3-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NC1CN(C(=O)N2CCOCC2)CC1 ITHCHFDEYGGSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(N)CC1 FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- KJFJEQJSOHNDEA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCC21OCCO2 KJFJEQJSOHNDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSOPBKZGPYHCS-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzyl-4-methylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)(C)CCN1CC1=CC=CC=C1 AOSOPBKZGPYHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLNZNDMHXSRVIY-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylazepan-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1CC(=NO)CCCN1CC1=CC=CC=C1 BLNZNDMHXSRVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQMPZQYWDRUSHU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)piperidin-1-yl]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CN=C(N3CCC(CN4CCOCC4)CC3)N=C12 HQMPZQYWDRUSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQKGUXDBJONGRL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YQKGUXDBJONGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKIUSUWHNXFOAD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]propyl]acetamide Chemical compound C12=NC(NCCCNC(=O)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AKIUSUWHNXFOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- RSUHKGOVXMXCND-BETUJISGSA-N (1s,5r)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound N1([C@@H]2CC[C@H]1CC(C2)=O)CC1=CC=CC=C1 RSUHKGOVXMXCND-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- SAJGCUXAHBJVRH-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SAJGCUXAHBJVRH-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- BCSXUVZTKVXBSD-PHDIDXHHSA-N (3r,4r)-3-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C[C@@H]1CNCC[C@H]1N BCSXUVZTKVXBSD-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZPCTMEAPKWLH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 NDZPCTMEAPKWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJSTJGOHXNHES-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]ethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCNC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 JBJSTJGOHXNHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFNGTOKBVGQNC-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethanamine Chemical compound C1CN2CCC1(CN)CC2 LCFNGTOKBVGQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMKLAOKVLRABO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carbonitrile Chemical compound C1CN2CCC1(C#N)CC2 CEMKLAOKVLRABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQYORVMGACBMI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(C)(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YDQYORVMGACBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVXBHRCGWKVOZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(C)(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 UHVXBHRCGWKVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRVIUDRKTCAHQZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazepan-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 RRVIUDRKTCAHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYFBDXZTPGLIB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(2-piperazin-1-ylethyl)methanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NCCN1CCNCC1 QFYFBDXZTPGLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZIFDLWYUSZCC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Br YMZIFDLWYUSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXNGYGWQMXMCA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromobenzene-1,4-diamine Chemical compound NC1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 NIXNGYGWQMXMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIKROFAYOIOTG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]piperidin-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1CC(OCC(=O)O)CCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 BNIKROFAYOIOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGQYXJMQHAREQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitro-1-phenylmethoxybenzene Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KCGQYXJMQHAREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKYFQUAFRXSSO-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCCNC1 HBKYFQUAFRXSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=NC=C(CC)C=C1CC SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTEOUYGVQMRLSG-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-methylsulfinylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzonitrile Chemical compound C12=NC(S(=O)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#N)=C1 QTEOUYGVQMRLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJFBKCMYYAWHI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-phenoxyaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFJFBKCMYYAWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWKZTBVWKKGJV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-phenylmethoxyaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WOWKZTBVWKKGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDRCYIRYUVMDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NC1CCC(=O)CC1 GQDRCYIRYUVMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 4-aminohydrocinnamic acid Chemical compound NC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAUXEUJXJTKCH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=NC(SC)=NC=C21 YBAUXEUJXJTKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOQTVTZVPADOP-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(N)CCNCC1 RZOQTVTZVPADOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZCIMJWMADIRR-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-(2,2-dimethoxyethyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCC(OC)OC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 MDZCIMJWMADIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKBKLQNSNOZCC-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-(3-morpholin-4-ylpropyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NCCCN1CCOCC1 YCKBKLQNSNOZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYDNRPJDAKFEE-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1CNC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 UIYDNRPJDAKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBKCXFOUAMDGX-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)cyclohexyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCC(NC=2N=C3C(NC=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)=NC=NC3=CN=2)CC1 RVBKCXFOUAMDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJURCGMPAMROEA-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CC(N(C)C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 XJURCGMPAMROEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKNXKDDRYSYLU-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-[4-(ethylamino)cyclohexyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CC(NCC)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 AGKNXKDDRYSYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJICHOOABYRRL-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-n-piperidin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NC1CCNCC1 RGJICHOOABYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYOUDAKHBIDFDL-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-amino-3-nitrophenyl)-6-n-methyl-6-n-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound N=1C=C2N=CN=C(NC=3C=C(C(N)=CC=3)[N+]([O-])=O)C2=NC=1N(C)C1CCN(C)CC1 DYOUDAKHBIDFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLUOVNAXWXGBTQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-[6-(4-aminopiperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]-2,6-dibromobenzene-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Br)C(N)=C(Br)C=3)C2=N1 JLUOVNAXWXGBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKTOPXSLVBJI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyrimidine-4-carbothioic s-acid Chemical compound CC1=NC=C(Br)C(C(S)=O)=N1 GFBKTOPXSLVBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWAQHCQLCICHJH-UHFFFAOYSA-N 6-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 LWAQHCQLCICHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVUWNHRPNQVSOI-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=NC(SC)=NC=C21 AVUWNHRPNQVSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CINXUAZKQIJPHZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-n-(3-nitrophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CINXUAZKQIJPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGBYDOSLHFUBT-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-n-(4-phenoxyphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2N=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FNGBYDOSLHFUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVGTNCWOBYDCU-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-n-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2N=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WYVGTNCWOBYDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFYHZQUFFXIGG-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-n-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GZFYHZQUFFXIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAQUNXUWXXIIU-UHFFFAOYSA-N 6-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NC1C(CC2)CCN2C1 REAQUNXUWXXIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUJFISHIOATTG-UHFFFAOYSA-N 6-n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2NCC1(CC2)CCN2CC1 LEUJFISHIOATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDCNIECDDCHNNG-UHFFFAOYSA-N 6-n-(2-aminopropyl)-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCC(N)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZDCNIECDDCHNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQGLCJRNQGJBTC-UHFFFAOYSA-N 6-n-(3-aminopropyl)-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCCCN)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BQGLCJRNQGJBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRJPXOVJAABBA-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4-aminobutyl)-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCCCCN)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HTRJPXOVJAABBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIRUOISYWMKMA-UHFFFAOYSA-N 6-n-[(4-aminophenyl)methyl]-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CNC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 OWIRUOISYWMKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCRNLOZPXMCER-UHFFFAOYSA-N 6-n-[[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methyl]-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CC(CN)CCC1CNC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 PDCRNLOZPXMCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- HVLVXGYKABZXNW-MXVIHJGJSA-N C1(=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)C1=CC=CC=C1 HVLVXGYKABZXNW-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 1
- HWSUNJITERFWNO-HOMQSWHASA-N C1=C(Br)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 HWSUNJITERFWNO-HOMQSWHASA-N 0.000 description 1
- LZFHYLOIDMZADK-QAQDUYKDSA-N C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](CCC(=O)N2CCOCC2)CC1 Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](CCC(=O)N2CCOCC2)CC1 LZFHYLOIDMZADK-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- SXAMWFDMLAAYLE-MGCOHNPYSA-N C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](C(O)=O)CC1 SXAMWFDMLAAYLE-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- HDBREMCJUIQJGV-HOMQSWHASA-N C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 HDBREMCJUIQJGV-HOMQSWHASA-N 0.000 description 1
- XRXGTVZAZLMNSG-MGCOHNPYSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1C(=O)N1CCOCC1 Chemical group C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1C(=O)N1CCOCC1 XRXGTVZAZLMNSG-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- UVEXEBDJTANCFR-MEMLXQNLSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=CC(CC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=CC(CC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C2=N1 UVEXEBDJTANCFR-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- QLCDVALTWQKHSU-MGCOHNPYSA-N CC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCC(O)=O)CC1 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCC(O)=O)CC1 QLCDVALTWQKHSU-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- GNGZZWTXFNFCMU-ZKCHVHJHSA-N CN(C)[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@H](N)CC1 GNGZZWTXFNFCMU-ZKCHVHJHSA-N 0.000 description 1
- RDWWDFUAWCJOOK-JUAUBFSOSA-N Cl.COC(=O)CC[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.COC(=O)CC[C@H]1CC[C@H](N)CC1 RDWWDFUAWCJOOK-JUAUBFSOSA-N 0.000 description 1
- LCHZLCHLBNGPKF-UHFFFAOYSA-N ClC(Cl)(Cl)Cl.CCCCCCCC Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCCCCCCC LCHZLCHLBNGPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHIXVCSVBZKRX-UMSPYCQHSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN1)C=NC(=N2)N[C@@H]2CC[C@H](CC2)O)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN1)C=NC(=N2)N[C@@H]2CC[C@H](CC2)O)[N+](=O)[O-] NJHIXVCSVBZKRX-UMSPYCQHSA-N 0.000 description 1
- UWGZEHMZMYCVJX-MQMHXKEQSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)C#N Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)C#N UWGZEHMZMYCVJX-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- SFKQAPRSKDZRGH-YVTDUHFPSA-N FC(C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound FC(C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O SFKQAPRSKDZRGH-YVTDUHFPSA-N 0.000 description 1
- LIHJUDJOISYRMJ-AULYBMBSSA-N FC(OC=1C=C(C=CC=1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC=1)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)(F)F LIHJUDJOISYRMJ-AULYBMBSSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001033276 Mus musculus Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYEBWBQZQWOD-MGCOHNPYSA-N NC1=CC(=C(C=C1Cl)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)Cl Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1Cl)NC=1C2=C(N=CN=1)C=NC(=N2)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O)Cl YEUYEBWBQZQWOD-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- JXIHVPNANCPWDE-ZKCHVHJHSA-N N[C@H]1CC[C@H](CCC(O)=O)CC1 Chemical compound N[C@H]1CC[C@H](CCC(O)=O)CC1 JXIHVPNANCPWDE-ZKCHVHJHSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- BEXLXXRWNIXVEI-CTYIDZIISA-N OCC1=CC=CC(NC=2C3=NC(N[C@@H]4CC[C@@H](O)CC4)=NC=C3N=CN=2)=C1 Chemical compound OCC1=CC=CC(NC=2C3=NC(N[C@@H]4CC[C@@H](O)CC4)=NC=C3N=CN=2)=C1 BEXLXXRWNIXVEI-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNRPJNPCUSWGU-UHFFFAOYSA-N azepan-4-amine Chemical compound NC1CCCNCC1 ZRNRPJNPCUSWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CN=C1 RPWXYCRIAGBAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJIQQSGPZKGUAE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 BJIQQSGPZKGUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSULTPRWQWYGZ-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)-6-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 YKSULTPRWQWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPBGLPAQMFWHN-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CN=C(N3CCNCCC3)N=C12 QDPBGLPAQMFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMZGZNLNVVEHS-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CN=C(N3CCC(CC3)N3CCCC3)N=C12 DNMZGZNLNVVEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMVYAPIWXONNFV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(oxan-4-yloxy)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2OC1CCOCC1 OMVYAPIWXONNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNKOJPHBUJTJZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(oxolan-3-yloxy)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2OC1COCC1 JGNKOJPHBUJTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GACFUZBGOKYGJJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C=2N=C3C(NC=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)=NC=NC3=CN=2)CC1 GACFUZBGOKYGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDNTOPSEWDRMK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AYDNTOPSEWDRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHGEXMEMNNXMZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-phenoxyphenyl)-6-methylsulfanylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2N=CN=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NYHGEXMEMNNXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVCDWMEKLZWPM-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6-methylsulfinylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(S(=O)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 LQVCDWMEKLZWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPNROZRSTQDPIA-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6-methylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 SPNROZRSTQDPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXUYHYRSJRCJQU-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminocyclohexyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1CCC(N)CC1 DXUYHYRSJRCJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITDXZHKNNYHAO-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenylmethoxyphenyl)-6-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N1CCCCC1 CITDXZHKNNYHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCNC1 IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PXXKQOPKNFECSZ-UHFFFAOYSA-N platinum rhodium Chemical compound [Rh].[Pt] PXXKQOPKNFECSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(N)C1 AKQXKEBCONUWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFUDGDIIFSTSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-carbamoylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C(N)=O)C1 APFUDGDIIFSTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMOQYFNJBEQQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 HUMOQYFNJBEQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCOKHOLOSGJEGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminoazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(N)CC1 YCOKHOLOSGJEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KCBBEHBEAPOBSC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-2-methylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C)(C)N KCBBEHBEAPOBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMYZMWDTDJTRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-aminocyclohexyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(N)CC1 HMMYZMWDTDJTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Пиримидо[5,4-d]-пиримидините проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално потискат сигналната трансдукция, осъществяваща се чрез тирозинкинази. Те са с обща формула, в която значенията на Ra-Rc са посочени в претенция 1 в описанието. Изобретението се отнася и до тавтомери, стереоизомери и соли на посочените съединения, по-специално техни физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини или бази, а също и до приложението им за лечение на болести, по-специално на тумори, и до тяхното получаване.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до пиримидо[5,4-б]пиримидини, до лекарствени средства, съдържащи тези съединения, както и до приложението им и до метод за тяхното получаване. Предшестващо състояние на техниката
В РСТ/ЕР95/03482 са описани пиримидо[5,4-с1]пиримидини с общата формула ^а\ А
Ν' (I) техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, поспециално техни физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини или бази, които проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално потискат сигналната трансдукция, която се осъществява чрез тирозинкинази, тяхното приложение за лечение на болести, по-специално на тумори, и тяхното получаване.
Техническа същност на изобретението
Понастоящем беше открито, че други пиримидо[5,4сЦпиримидини с горната обща формула I притежават същите ценни фармакологични свойства.
Предмет на настоящото изобретение представляват новите пиримидо[5,4-(1]пиримидини с горната обща формула I, в която
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенилова група, заместена с групите Ri go R3, които могат да са еднакви или различни, като
Ri означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, трифлуорометокси-, метилова, хидроксиметилова, трифлуорометилова, етинилова, нитро-, циано-, фенокси-, фенилова, бензилокси-, бензилова, 1,1,2,2-тетрафлуороетокси- или метоксигрупа,
R2 означава водороден атом, амино-, метиламино-, или диметиламиногрупа и
R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, или
Ra и Rb заедно с азотния атом между тях означават 1индолинилова или 1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-илова група и
Rc означава циклопентилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом или с Nалкилиминогрупа, цикохексилоксигрупа, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден атом или с N-алкилиминогрупа,
1-пиролидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с амино-, алкиламино-, диалкиламино- или 4хидроксифенилова група и евентуално допълнително е заместена с една метилова група,
1-пиперидинилова група, която може да бъде заместена с аминометилова, алкиламинометилова, диалкиламинометилова, (1-пиролидинил)метилова, (1-пиперидинил)метилова, (1-пиперазинил)метилова, (4-метил-1-пиперазинил)метилова, морфолинометилова, алкилкарбониламинометилова, алкилсулфониламинометилова, цианометилова, аминокарбонилметилова, аминокарбонилна, (1-пиперазинил)карбонилна, (4-метил-1пиперазинил)карбонилна, 2-карбоксиетилова, 2-алкоксикарбонилетилова, 2-(морфолинокарбонил)етилова, 2-аминоетилова, 2-аминокарбонилетилова, 2-алкиламинокарбонилетилова, 2-диалкиламинокарбонилетилова, 2-(1-пиролидинилкарбонил)етилова, карбоксиметилокси-, алкоксикарбонилметилокси-, аминокарбонилметилокси-, алкиаминокарбонилметилокси-, диалкиламинокарбонилметилокси-, морфолинокарбонилметилокси-, (1-пиролидинил)карбонилметилокси-, 4пиперидинилова или 1-метил-4-пиперидинилова група,
1-пиперидинилова група, която в 3-та и 4-позиция е заместена с една аминогрупа и} евентуално допълнително с една или две метилови групи или с хидрокси-, алкокси-, формиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, морфолинокарбониламино-, алкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 1пиперазинилова, 4-метил-1-пиперазинилова, 4-диметиламино-1 пиперидинилова, 4-амино-1-пиперидинилова, 2-оксо-1nupoAuguHUAoBa, 4-хидрокси-1-пиперидинилоВа, 4-мешиламино-1пиперидинилоВа, З-оксо-1-пиперазинилоВа, 4-мешил-3-оксо-1пиперазинилоВа, ЬГ-ацетил-К-метиламино-, N-MemuA-Nметилсулфониламино-, 2-оксо-1-имидазолидинилоВа или 3метил-2-оксо- 1-имид азолидинилоба група,
1-азациклохептилоВа група, която е , евентуално, заместена В 3-та или 4-позиция с една амино-, хидрокси-, алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламиноили алкилкарбониламиногрупа, морфолиногрупа, която е евентуално заместена с 1 или 2 метилоВи групи,
1-пиперазинилоВа група, която В 4-та позиция е заместена с една 2-аминоетилоВа, 2-алкиламиноетилоВа, 2-диалкиламиноетилоВа, морфолинокарбонилна или с една заместена с алкоксигрупа фенилоВа група,
1-хомопиперазинилоВа група, евентуално заместена 6 4та позиция с една алкилоВа група,
8-аза-бицикло[3.2.1]-8-октилоВа група, заместена В 3-та позиция с една амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино- или алкоксикарбониламиногрупа, или (R4NR5)-apyna, където
R4 означаба Водороден атом или алкилова група, а
R5 означаба Водороден атом, една с С5_б-циклоалкилоВа група заместена метилова група, където циклоалкиловата част е заместена В 3-та или 4-та позиция с една амино-, аминометилоВа, алкиламинометилоВа или диалкиламинометилоВа група или една метиленоВа група В циклоалкилоВата част е заменена с кислороден атом, имино-, Ν-алкилимино-, N алкилкарбонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, (1пиролидинил)карбонилимино- или морфолинокарбонилиминогрупа, циклохексилметилова група, която в 3-та или 4-позиция на циклохексиловата част е заместена с една алкоксикарбониламино- или бензилоксикарбониламиногрупа,
4-хинуклидинилметилоВа група, етилова група, която е заместена с карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна или морфолинокарбонилна група, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с една хидрокси-, амино-, циано- или 4-аминоциклохексилова група, с една 4-пиперидинилова група, която в 1-ва позиция може да бъде заместена с една алкилова, алкилкарбонилна или алкоксикарбонилна група, с една циклопентилова група, в която една метиленова група е заменена с иминоили N-алкилиминогрупа, с една 1-пиперазинилова група, която в 4-та позиция може да бъде заместена с една алкилова, алкоксикарбонилна, алкилкарбонилна, 1пиролидинилкарбонилна или морфолинокарбонилна група, с една 3-оксо-1-пиперазинилова група, която в 4-позиция може да бъде заместена с една алкилова група, или с една
2-оксо-1-имидазолидинилова група, която в 3-та позиция може да бъде заместена с една алкилова група,
2,2-диалкоксиетилова група,
Сз-5-алкилова група, заместена с аминогрупа, при условие, че двата азотни атома на радикала Rc са разделени наймалко с два въглеродни атома.
алкилоВа група, заместена с една 1-пиперазинилкарбонилна група, която В 4-та позиция може да бъде заместена с една алкилоВа, алкоксикарбонилна или алкилкарбонилна група,
Сз_4-група, заместена с една 4-аминофенилоВа, фенокси-, С5_б-алкиленимино-, алкиламино-, диалкиламино-, морфолино-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, алкоксикарбониламино-, 1-пиролидинилкарбониламино или морфолинокарбониламиногрупа, при условие, че дВата азотни атома на радикала Rc са разделени най-малко с дВа Въглеродни атома, фенилоба група, която В 4-та позиция е заместена с една алкилкарбониламино-, (RgNRyJ-CO- или (RgNR7)-CO-NRgгрупа, при което Rg, R7 и Rg, които могат да бъдат еднакВи или различни, предстабляВат Водороден атом или алкилоВа група, циклохексилоВа група, която в 4-та позиция е заместена с една хидрокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино- или ТЧ-алкил-Ь!алкилкарбониламиногрупа, с една (RgNR7)-CO-NRg-apyna, при което Rg, R7 и Rg са дефинирани както по-горе, с една бензоиламино-, фенилсулфониламино-, фенилацетиламино- или
2-фенилпропиониламиногрупа, с една 5- до 6-членна алкилениминогрупа, при което 6 по-горе споменатите 1пиперидинилоби групи метиленоВата група В 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, umuho-Nалкилимино, Ν-алкилкарбонилимино-, N-алкоксикарбонилиминоили N-алкилсулфонилиминогрупа, или с една З-оксо-1пиперазинилоВа група, която В 4-та позиция може да бъде заместена с алкилоВа група, с една циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна или една,евентуално с една или две Ci_2алкилови групи заместена (алкиленимино)карбонилна група с по
5-до 6-пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в по-горе споменатите 1-пиперидинилови групи метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино-, Nалкилимино-, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилиминоили N-алкилсулфонилиминогрупа, с една (алкиленимино)-С1_2“ алкилова група с по 5- до 6- пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 1- пиперидинилови групи метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, с имино- или Nалкилиминогрупа, с една С1_2-алкилова група, която е заместена с амино-, алкиламино-, диалкиламино-, 1пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна или морфолинокарбонилна група, циклохексилова група, която в 3-та позиция е заместена с амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 3та или 4-та позиция е заменена с една имино- или Nалкилиминогрупа или метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, Ν-формилимино-, Ν-цианоимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, Ь1-(2-аминоетил)имино-, Ν-аминокарбонилимино-, Ν-алкиламинокарбонилимино-, М-(диалкиламинокарбонил)имино-, Ь1-(морфолинокарбонил)имино- или 1Ч-(1-пиролидинилкарбонил)иминогрупа,
4-оксоциклохексилова група, циклопентилова група, която е заместена в 3-та позиция с една амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбокси-, алкокси карбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, морфолинокарбонилна или 1пиролидинилкарбонилна група или в 1-ва позиция и с една хидрокси-С1_2-алкилова група,
3-пиролидинилова група, която в 1-ва позиция е заместена с една (алкиленимино)карбонилна група с по 5-до 6*пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в по-горе споменатите 1-пиперидинилови групи метиленовата група в 4та позиция може да бъде заменена с един кислороден атом или с имино-, Ν-алкилимино-, N-алкоксикарбонилимино- или Nалкилкарбонилиминогрупа, бензилова група, заместена в 4-та позиция с една амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, циклохептилова група, в която метиленовата група в 4та позиция е заместена с една имино-, Ν-бензилимино-, Nалкилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, N-алкоксикарбонилимино- или N-алкилсулфонилиминогрупа, или
3-хинуклидинилова група, при което, ако не е указано друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 4 въглеродни атоми, при условие, че (i) RaNRb-zpynama не представлява (З-хлоро-4флуорофенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, заместена в 4-та позиция с една амино- или диметиламиногрупа,
1-метил-4-пиперидинилокси-, транс-4-хидроксициклохексиламино-, морфолино-, №-(4-хидроксициклохексил)-№ метиламино- или тетрахидрофурфуриламиногрупа, (ii) RaNRb-apynama не представлява (З-метилфенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, евентуално заместена в 3-та или 4-та позиция с една хидроксигрупа или в 4-та позиция с аминокарбонилна, амино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино- или формиламиногрупа, амино-, С1_4-алкиламино, цис-2,5-диметилморфолино-3хинуклидиниламино-, 2-хидроксиетиламино-, 4-тетрахидропираниламино-, Ь[-(4-хидроксициклохексил)-М-метиламино-, 4оксоциклохексиламино- или цис-4-хидроксициклохексиламиногрупа,
4-пиперидиниламиногрупа, евентуално заместена в 1-ва позиция с една метилова, ацетилова, метоксикарбонилна или етоксикарбонилна група, циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция в трансконфигурация с една карбокси-, метоксикарбонилна, (1пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна, амино-, диметиламино-, ацетиламино-, 4-трет-бутилоксикарбониламино- или хидроксигрупа, (iii) RaNRb-zpynama не представлява фениламино-, (3метилфенил) амино-, (З-бромофенил)амино-, (3-хлорофенил)амино- или (З-флуорофенил)аминогрупа, когато Rc означава морфолиногрупа, (iv) RaNRb-2pynama не представлява (3-флуорофенил)амино-, (3-хлорофенил)амино- или (З-бромофенил)аминогрупа, когато Rc означава изопропиламиногрупа, или (v) RaNRt>-2pynama не представлява (3-флуорофенил)амино-, (3-хлоро-4-метоксифенил)амино-, (4-хлоро-З-нитрофенил)амино-, (4-амино-3-нитрофенил)амино-, (4-амино-3,5-дихлорофенил)амино-, (4-амино-3-цианофенил)амино-, (4-амино-3,5 дибромофенил)амино-, (3,4-дихлорофенил)амино-, (3-хлорофенил) амино- или (З-бромофенил)аминогрупа, когато Rc означава транс-4-хидроксициклохексиламиногрупа, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, тяхното приложение за лечение на болести, по-специално на тумори, и тяхното получаване.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са съединенията с обща формула I , където (i) RaNRb-2pynama не представлява (З-хлоро-4-флуорофенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, заместена в 3-та позиция с една амино-, диметиламино-, ацетиламино- или метоксикарбониламиногрупа или в 4-та позиция с една амино- или диметиламиногрупа,
3-пиперидиниламиногрупа, евентуално заместена в 1-ва позиция с една метилова група,
1-пиролидинилова група, заместена в 3-та позиция с една амино- или диметиламиногрупа,
1- пиперазинилова група, заместена в 4-та позиция с една
2-аминоетилова група, циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция с една карбокси-, (1-пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна,
2-(морфолинокарбонил)етилова, амино-, диметиламино-, ацетиламино-, хидрокси-, К-ацетил-И-метиламино-, 1пиролидинилова или морфолиногрупа,
М-(4-хидроксициклохексил)-М-метиламиногрупа, п-пропиламиногрупа, заместена в 3-та позиция с една метоксикарбониламино- или морфолиногрупа,
2- (1-пиперазинил)етиламиногрупа, евентуално заместена в 4-та позиция на пиперазиниловата част с една метилова, ацетилова или метоксикарбонилна група,
Ι-хидроксиметилциклопентиламино-, N-(2-xugpokcuemuA)Ν-етиламино-, 2-( ацетиламино) етиламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-тетрахидропираниламино-, 4-оксоциклохексиламино-, морфолино-, 4-пиперидиниламино-, 1-метил-4пиперидиниламино-, трет-бутиламино-, изопропиламино-, 3тетрахидрофуранилокси-, 4-тетрахидропиранилокси-, 1-метил-
4-пиперидинилокси- или 1-метил-З-пиролидинилоксигрупа, (ii) RaNRb-2pynama не представлява (3-метилфенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, евентуално заместена в 3-та или 4-та позиция с една хидроксигрупа или в 4-та позиция с аминокарбонилна, амино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино- или формиламиногрупа, циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция с една карбокси-, метоксикарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна, амино-, диметиламино-, ацетиламино-, трет-бутилоксикарбониламино- или хидроксигрупа,
4-пиперидиниламиногрупа, евентуално заместена в 1-ва позиция с една метилова, ацетилова, метоксикарбонилна, Nметиламинокарбонилна, Ν,Ν-диметиламинокарбонилна, формилова, циано-, аминокарбонилна или етоксикарбонилна група, амино-, С^-алкиламино, 2-хидроксиетиламино-, 4оксоциклохексиламино-, 1^-(4-хидроксициклохексил)->1-метиламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-тетрахидропираниламино-, 3-метилморфолино- или 3-хинуклидиниламиногрупа,
3,3-, 3,5-, цис-2,5- или транс-2,5-диметилморфолиногрупа, (iii) RaNRb-2pynama не представлява фениламино-, (3метилфенил) амино-, (3-бромофенил) амино-, (3-хлорофенил) амино-, (З-флуорофенил)амино-, (4-амино-3-нитрофенил)амино-, (3,4-дихлорофенил)амино-, (3-нитрофенил) амино- или (3етинилфенил)аминогрупа, когато Rc означава морфолиногрупа, (iv) RaNRg-2pynama не представлява (3,4-дихлорофенил)амино-, (3-хлорофенил) амино-, (З-бромофенил)амино-, (3нитрофенил)амино- или (З-етинилфенил)аминогрупа, когато Rc означава циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция с една карбокси-, (1-пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна, амино-, диметиламино-, ацетиламино- или хидроксигрупа, трет-бутиламино-, изопропиламино-, 1Ч-(4-хидроксициклохексил)-М-метиламино-, 4-тетрахидропираниламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-оксоциклохексиламино-, 4-пиперидиниламино или 1-метил-4-пиперидиниламиногрупа, (v) RaNRb-2pynama не представлява (3-флуорофенил)аминогрупа, когато Rc означава изопропиламиногрупа, или (vi) RaNRg-zpynama не представлява (З-флуорофенил)амино-, (З-хлоро-4-метоксифенил) амино-, (4-хлоро-З-нитрофенил)амино-, (4-амино-3-нитрофенил)амино-, (4-амино-3,5дихлорофенил)амино-, (4-амино-3-цианофенил)амино-, (4-амино-
3,5-дибромофенил)амино-, (4-амино-3,-хлоро-5-бромофенил)амино- или (3,5-дихлоро-4-диметиламинофенил)аминогрупа, когато Rc означава 4-хидроксициклохексиламиногрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Особено предпочитани съединения с обща формула I са тези, където
Ra означава водороден атом,
Rb означава 3-хлорофенилова, З-хлоро-4-флуорофенилова, 3(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенилова, 4-амино-3,5-дибромофенилова, 4-амино-3,5-дихлорофенилова, 4-(бензил)фенилова, 3(бензилокси)фенилова, 4-(бензилоксифенилова), 4-(бензилокси)13
3-хлорофенилова, 3-(хидроксиметил)фенилова, 4-бифенилилова,
3- феноксифенилова, 4-феноксифенилова, З-хлоро-4-феноксифенилова, 3-цианофенилова, 3-трифлуорометоксифенилова, 3трифлуорометилфенилова, 3,4-дифлуорофенилова, 3-нитрофенилова, 3-етинилфенилова, 4-амино-З-нитрофенилова, 4хлоро-3-нитрофенилова, З-хлоро-4-цианофенилова или 4-хлоро-Зцианофенилова група или Ra и Rb заедно с азотния атом между тях означават 1индолинилова или 1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-илова група и
Rc означава 3-тетрахидрофуранилокси- или 4-тетрахидропиранилоксигрупа,
1-пиролидинилова група, заместена в 3-та позиция с амино-, метиламино- или етиламиногрупа,
1-пиролидинилова група, заместена в 4-позиция с една 4хидроксифенилова група и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1-пиперидинилова група, заместена във 2-ра позиция с една аминометилова, (1-пиролидинил)метилова или диметиламинометилова група,
1-пиперидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с една амино-, аминометилова, аминокарбонилна, аминокарбонилметилова, ацетиламинометилова или метилсулфониламинометилова група,
1-пиперидинилова група, която евентуално е заместена в
4- та позиция с една амино-, хидрокси-, формиламино-, метокси- метиламино-, етиламино-, морфолинокарбониламино-, метоксикарбониламино-, ацетиламино-, аминометилова, метиламинометилова, етиламинометилова, 2-карбоксиетилова, 2-метоксикарбонилетилова, 2-(морфолинокарбонил)етилова, 2-аминоетилова, 2-аминокарбонилетилова, 2-метил14 аминокарбонилетилова, 2-диметиламинокарбонилетилова, 2(пиролидинокарбонил)етилова, карбоксиметилокси-, метоксикарбонилметилокси-, аминокарбонилметилокси-, метиламинокарбонилметилокси-, аминокарбонилметилокси-, метиламинокарбонилметилокси-, диметиламинокарбонилметилокси-, морфолинокарбонилметилокси-, (1-пиролидинил)карбонилметилокси-, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова,
4-пиперидинилова, 1-метил-4-пиперидинилова, 1-пиперазинилова, 4-метил-1-пиперазинилова, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, 4-амино-1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 4хидрокси-1-пиперидинилова, 4-метиламино-1-пиперидинилова, 3оксо-1-пиперазинилова, 4-метил-3-оксо-1-пиперазинилова, Nацетил-И-метиламино-, И-метил-М-метилсулфониламино-, (1пиперидинил)метилова, (1-пиперазинил)метилова, (4-метил-1пиперазинил)метилова, морфолинометилов а, (1-пиролидинил)метилова, диметиламинометилова, ацетиламинометилова, метилсулфониламинометилова, цианометилова, (1-пиперазинил)карбонилна, (4-метил-1-пиперазинил)карбонилна, 2-оксо-
1- имидазолидинилова или 3-метил-2-оксо-1-имидазолидинилова група,
1-пиперидинилова група, която е заместена с една метилова група и допълнително в 4-та позиция с една аминогрупа,
- аз ациклохептилов а или 4- амино-1 - аз ациклохептило в а група, морфолино- или 2,6-диметилморфолиногрупа,
1-пиперазинилова група, заместена в 4-та позиция с една
2- аминоетилова, 2-метоксифенилова, З-метоксифенилова, 4метоксифенилова или морфолинокарбонилна група,
1-хомопиперазинилова или 1-метил-1-хомопиперазинилова група,
8-аза-бицикло[3.2.1]-8-октилова група, заместена В 3-та позиция с една амино-, метиламино-, диметиламино- или ацетиламиногрупа, или (R4NR5)-apyna, където
R4 означава водороден атом, метилова или етилова група, а
R5 означава водороден атом, изопропилова или трет-бутилова група, метилова група, която е заместена с една 2пиперидинилова, 3-пиперидинилова, 4-пиперидинилова, 1метил-4-пиперидинилова, 1-трет-бутилоксикарбонил-4пиперидинилова, 1-ацетил-4-пиперидинилова, 1-(морфолинокарбонил)-4-пиперидинилова, 1-етил-2-пиролидинилова, 1-етил-З-пиролидинилова, 1-аминометилциклопентилова, 3-тетрахидрофурилова, 4-хинуклидинилова, 1пиперазинилкарбонилна, 4-метил-1-пиперазинилкарбонилна или 4-ацетил-1-пиперазинилкарбонилна група, етилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една карбоксиметоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, 1пиролидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-метил-1-ттеразинилкарбонилна, 4ацетил-1-пиперазинилкарбонилна група или във 2-ра позиция с една хидрокси-, амино-, циано-, 4пиперидинилова, 1-ацетил-4-пиперидинилова, 1-метоксикарбонил-4-пиперидинилова, 1-метил-2-пиролидинилова, 1пиперазинилова, З-оксо-1-пиперазинилова, 4-метил-З-оксо-
1-пиперазинилова, 4-трет-бутилоксикарбонил- 1-пипера зинилова, 4-ацетил-1-пиперазинилова, 4-(морфолинокарбонил)-1-пиперазинилова, 2-оксо-1-имидазолидинилова,
3-метил-2-оксо-1-имидазолидинилова или 4-аминоциклохексилова група,
2,2-диметоксиетилова група,
1-пропилова група, която е заместена във 2-ра позиция с една аминогрупа и евентуално допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1- пропилова група, която е заместена в 3-та позиция с една амино-, морфолино-, ацетиламино-, метилсулфониламино-, метоксикарбониламино- или морфолинокарбониламиногрупа,
2- пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една амино-, фенокси-, 4-аминофенилова, 1пиперидинилова или диетиламиногрупа,
2-пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една аминогрупа и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
2-пропилова група, която е заместена във 2-ва позиция с една (1-пиперазинил)карбонилна, (4-метил-1пиперазинил)карбонилна или (4-ацетил-1-пиперазинил)карбонилна група,
4-аминобутилова или 5-аминопентилова група, фенилова група, която е заместена в 4-та позиция с една ацетиламино-, диметиламинокарбонилна, диметиламинокарбониламино-, етиламинокалбониламино- или N(диметиламинокарбонил)-М-метиламиногрупа, циклохексилова група, която е заместена в 4-та позиция с една хидрокси-, амино-, метиламино-, етиламино-, диметиламино-, метоксикарбониламино-, NY1 ацетил-ТЧ-метиламино-, диметиламинокарбониламино-, етиламинокарбониламино-, бензоиламино-, фенилсулфониламино-, фенилацителамино-, 2-фенилпропиониламино-, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 4-амино-
1-пиперидинилова, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, 1пиперазинилова, 1-метил-4-пиперазинилова, З-оксо-1пиперазинилова, 4-метил-3-оксо-1-пиперазинилова, 4ацетил-1-пиперазинилова, циано-, карбокси-, морфолинокарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна, метоксикарбонилна, (4-метил-1-пиперазинил)карбонилна, (1пиперазинил)карбонилна, (2,6-диметил-морфолино)- карбонилна, тиоморфолинокарбонилна, S-okcugomuoморфолинокарбонилна, 8,8-ди-оксидотиоморфолинокарбонилна, (4-ацетил-1-пиперазинил)карбонилна, аминометилова, метиламинометилова, етиламинометилова, диметиламинометилова, 1-пиперидинилметилова, 1пиролидинилметилова, морфолинометилова, 1-пиперазинилетилова, 4-метил-1-пиперазинилметилова, 2аминоетил-2-(морфолинокарбонил)етилова или 2-(1пиролидинилкарбонил)етилова група,
3- аминоциклохексилова или 3-диметиламиноциклохексилова група,
4- оксоциклохексилова група, циклохексилметилова група, която в циклохексиловата част е заместена в 4-та позиция с една амино-, аминометилова или бензилоксикарбониламиногрупа или в 3-та позиция с една аминометилова група,
3-пиперидинилова група, евентуално заместена в 1ва позиция с една метилова или етилова група,
4-пиперидинилова група, която е евентуално заместена в 1-ва позиция с една формилова, циано-, метилова, трет-бутилоксикарбонилна, метоксикарбонилна, 2-аминоетилова, морофолинокорбонилна или (Ν,Νдиметиламино)карбонилна група, циклопентилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една хидроксиметилова или в 3-та позиция с една амино-, карбокси-, метоксикарбонилна или морфолинокарбонилна група,
4-аминобензилова група, 4-тетрахидропиранилова, 4-S-okcugomempaxugpoтиопиранилова или 4-S,S-guokcugomempaxugpomuonupaHUлова група,
3-хинуклидинилова, 1-бензил-4-азациклохептилова, 1трет-бутилоксикарбонил-4-азациклохептилова, 4-азациклохептилова или 1-(морфолинокарбонил)-3пиролидинилова група, при условие, че се изключват съединенията
4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-амино-1-пиперидинил]пиримид о [5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1-пиролидинил]пиримидо[5,4-(3]пиримидин,
4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [4- (2-аминоетил)-1 пипер азинил] -пиримид о [5,4-d] пиримид ин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1-пиперидинил]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-пиперидиниламино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6-[ l-метил-1-nunepuguHUAамино] пиримид ο [5,4-d] пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(М-ацетил-М-метиламино)и,иклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолино)и1иклохексиламино]пиримидо [5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(2-(морфолинокарбонил) етил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин, 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксии,иклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(4-хлоро-3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил) амино] пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4- [ (4- амино-3,5 -дихлорофенил) амино] -6- [ (транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 1 - (хид роксиметил)и,иклопентиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[И-метил-Ь1-(2-хидроксиетил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(метоксикарбониламино)-1-пропиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолино)-1-пропиламино]пиримидо[5,4-б] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-пиперазинил)-1-етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-ацетил-4-пиперазинил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-(морфолино)пиримидо[5,40]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-шетрахидропиранилokcu)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(3-тетрахидрофуранилокси)пиримидо[5,4-0]пиримидин, както и съединенията, в които
RaNRb-2pynama представлява една 3-хлорофениламино-, (3хлоро-4-флуорофенил)амино-, (3-нитрофенил) амино- или (3етинилфенил)аминогрупа, когато същевременно Rc означава една 4-тетрахидропираниламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-оксоциклохексиламино-, морфолино-, 4-пиперидиниламино-, изопропиламино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, трет-бутиламино-, ?4-(4-хидроксии,иклохексил)-К-метиламино-, 4-хидроксициклохексиламино-, 4-аминоциклохексиламино-, 4-диметиламиноциклохексиламино-, транс-4-карбоксии.иклохексиламино-, транс-4-(1-пиролидинил)карбонили,иклохексиламино- или транс4-морфолинокарбонилциклохексиламиногрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Изключително предпочитани съединения с обща формула I са тези, където
Ra означава водороден атом,
Rb означава 3-хлорофенилова, З-хлоро-4-флуорофенилова, 3(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенилова, 4-амино-3,5-дибромофенилова, 4-амино-3,5-дихлорофенилова, 4-(бензил)фенилова, 3(бензилокси)фенилова, 4-(бензилоксифенилова), 3-(хидроксиметил)фенилова, 4-бифенилилова, 3-феноксифенилова, 4-феноксифенилова, 3-трифлуорометоксифенилова, 3-цианофенилова, 3трифлуорометилфенилова, 3,4-дифлуорофенилова, 3-нитрофенилова, 3-етинилфенилова, 4-амино-З-нитрофенилова, 4хлоро-3-нитрофенилова, 4-(бензилокси)-3-хлорофенилова, 3 хлоро-4-феноксифенилова, З-хлоро-4-цианофенилова или 4-хлоро-
3- цианофенилова група или Ra и Rb заедно с азотния атом между тях означават 1индолинилова или 1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-илова група и Rc означава 1-пиролидинилова група, заместена в 4-позиция с една 4-хидроксифенилова група и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1-пиперидинилова група, която евентуално е заместена в
4- та позиция с една амино-, метиламино-, хидрокси-, формиламино-, метоксикарбониламино-, N-MemuA-N-метилсулфониламино-, аминометилова, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперазинилова, 1-метил-4-пиперазинилова, (1-метил4-пиперазинил)-метилова, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, 4-пиперидинилова или 1-метил-4-пиперидинилова група,
4-амино-З-метил-1-пиперидинилова група,
4-амино-4-метил-1-пиперидинилова група, -
1-пиперидинилова група, която е заместена в 3-та « позиция с една аминометилова, аминокарбонилна или аминокарбонилметилова група
1-азациклохептилова или 4-амино-1-азациклохептилова група, морфолиногрупа,
1-пиперазинилова група, заместена в 4-та позиция с една
2-метоксифенилова, 3-метоксифенилова или 4метоксифенилова група,
1-хомопиперазинилова или 1-метил-1-хомопиперазинилова група,
8-аза-бицикло[3.2.1]-8-октилова група, заместена в 3-та позиция с една амино- или ацетиламиногрупа, или (R4NR5)-apyna, където
R4 означава водороден атом, метилова или етилова група, а
R5 означава водороден атом, метилова група, която е заместена с една 3тетрахидрофурилова, 4-пиперидинилова, 1-метил-4пиперидинилова, 1-трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидинилова или 4-хинуклидинилова група, етилова група, която е заместена във 2-ра позиция с една хидрокси-, амино-, 4-трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинилова или 4-(морфолинокарбонил)-1-пиперазинилова група,
2,2-диметоксиетилова група,
1-пропилова група, която е заместена във 2-ра позиция с една аминогрупа и евентуално допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1- пропилова група, която е заместена в 3-та позиция с една аминогрупа,
2- пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една фенокси-, 4-аминофенилова, 1-пиперидинилова или диетиламиногрупа,
2-пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една аминогрупа и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
4-аминобутилова или 5-аминопентилова група, циклохексилова група, която е заместена в 4-та позиция с една хидрокси-, диметиламино-, 1-метил-4-пиперазинилова, 1-пиперазинилкарбонилна, 1-метил-4-пиперазинилкарбонилна, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, карбокси-, морфолинокарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна, метоксикарбонилна, аминометилова, метиламино-, метоксикарбониламино-, 2-(морфолинокарбонил)етилова или 2-(1-пиролидинилкарбонил)етилова група, циклохексилметилова група, която В циклохексиловата част е заместена в 4-та позиция с една амино-, аминометилова или бензилоксикарбониламиногрупа или в
3- та позиция с една аминометилова група,
1-метил-З-пиперидинилова група,
4- пиперидинилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една циано-, метилова, трет-бутилоксикарбонилна, (N,N-guMemuAaMUHo)kap6oHUAHa или метоксикарбонилна група,
4-аминобензилова група,
3-хинуклидинилова, 1-бензил-4-азациклохептилова, 1трет-бутилоксикарбонил-4-азациклохептилова или 4азациклохептилова група, при условие, че се изключват съединенията
4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин, 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4с1]пиримидин,
4- [ (4-хлоро-З -нитрофенил) амино]-6- [ (тр анс-4-хид роксициклохексил) амино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин, както и съединенията, в които
RaNRb-2pynama представлява една 3-хлорофениламино-, (3нитрофенил)амино- или (3-етинилфенил) аминогрупа, когато същевременно Rc означава една тетрахидрофурфуриламино-, морфолино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, N-(4-xugpokcuциклохексил)-ГЧ-метиламино-, 4-хидроксициклохексиламино-, 4диметиламиноциклохексиламино-, транс-4-карбоксициклохексиламино, транс-4-(1-пиролидинил)карбонилциклохексиламино- или транс-4-морфолинокарбонилциклохексиламиногрупа, и съединенията, където
RaNRb-2pynama представлява една (З-хлоро-4-флуорофенил)аминогрупа, когато същевременно Rc означава една 1-метил-Зпиперидиниламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 3-метоксикарбониламино-1-пропиламино-, №метил->1-(2-хидроксиетил)амино-, 4-амино-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-метил-4 пиперидиниламино-, 4-хидроксициклохексиламино-, 4-диметиламиноциклохексиламино-, И-(4-хидроксициклохекси)-К-метиламино-, транс-4-карбоксициклохексиламино-, (морфолинокарбонил)етил)циклохексиламино-, пиролидинил)карбонилциклохексиламинотранс-4-(2транс-4-(1транс-4или морфолинокарбонилциклохексиламиногрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Като примери могат да се споменат следните особено ценни съединения с обща формула I: 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метоксикарбониламино-
1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3-хинуклидинил)амино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-формиламино-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(аминометил)-1-пиперидинил] пиримид о [5,4-б]пиримид ин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метоксикарбонил-4пиперидиниламино]пиримид о [5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминопропиламино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-аминобензиламино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-(1]пиримидин, 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин,
4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (4-пиперидинил) -1 пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(аминометил)циклоxekcuAMemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6-[4-хинуклидинилметилaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-амино-2-метил-1пропиламино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[К-метил-ГЧ-(1-метил-4пиперидинил)амино]пиримидо[5,4^]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-пиперидинилметилaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолино)-1-пиперид инил] пиримид о [5,4- d] пиримид ин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)-1-пиперид инил] пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [3 - (аминометил)циклоxekcuAMemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-метил-4-пипериguHUA)-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-метил-4-пиперазинил)циклохексиламино] пиримид о [5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-хидрокси-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-с1]пиримидин,
4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ (1 -циано-4-пиперидинил) амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-мешил-4-пиперидинил)мешиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-(морфолинокарбонил)-
1-пиперазинил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-амино-1-азаи,иклоxenmuA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(азаи,иклохепшил)амино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[шранс-4-аминомешилциклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминомешил-1-пиперидинил)]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-метил-4-пиперидинил) -1 -пиперид инил] пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-амино-4-метил-1-пипериguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[ендо-3-аи,етиламино-8азабицикло[3.2.1]-8-октил]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-амино-1-пиперидинил)метил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[транс-4-диметиламиноциклохексиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин, (3'8)-4-[3-хлорофениламино]-6-[(3'-хинуклидинил)амино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 1-д иметиламинокар бонил4-nunepuguHUAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (3'8)-4-[3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3'-хинуклидинил)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (3^)-4-[3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3'-хинуклидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин и техните соли.
Съединенията с общата формула I могат да се получат, например по следните методи:
а) Взаимодействие на съединение с общата формула
ЧА-N (II) в която
Rc е дефинирано както в началото, а
Zi представлява отцепваща се група като халогенен атом, напр. хлорен или бромен атом, или метилсулфонилова или хидроксигрупа, с амин с общата формула
H-(RaNRb) (III) в която
Ra и Rb са дефинирани както в началото.
Реакцията се провежда в 1 разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлоробензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, етиленгликолмонометилетер, етиленгликолдиетилетер или сулфолан, евентуално в присъствие на неорганична база, например натриев карбонат или калиев хидроксид, или на третична органична база, например триетиламин или пиридин, при което последните могат да служат същевременно и като разтворител, и евентуално в присъствие на ускорители на реакцията като някоя медна сол, подходящ аминхидрохалогенид или алкален халогенид, при температури между 0 и 200°С, предимно обаче при температури между 60 и 150°С. Реакцията може да се проведе и без разтворител или в излишък на вложеното съединение с общата формула III.
Ако Zi означава хидроксилна група, то реакцията се провежда целесъобразно в присъствие на хексаметилдисилазан, предимно без друг разтворител и, евентуално в присъствие на ускорител на реакцията като органична киселина, например толуенсулфонова киселина, при температури между 0 и 200 °C, предимно обаче при температури между 60 и 180°С.
Ь) За получаване на съединения с общата формула I, където Rc представлява радикал от споменатите за Rc радикали, свързани с пиримидо[5,4-б]пиримидин през кислороден или азотен атом:
взаимодействие на съединение с общата формула (IV) в която
Ra и Rb са дефинирани както в началото, а
Z2 представлява отцепваща се група като халогенен атом, заместена хидрокси-, меркапто-, сулфинилова или сулфонилова група, напр. хлорен или бромен атом, метокси-, етокси-, фенокси-, метилсулфинилова, етилсулфинилова, метилсулфонилова или етилсулфонилова група, със съединение с общата формула
H-Rc ,(V) в която
Rc представлява споменатите в началото за Rc радикали, свързани с пиримидо[5,4-с!]пиримидин през кислороден или азотен атом.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлоробензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, етилен-гликолмонометилетер, етиленгликолдиетилетер или сулфолан, евентуално в присъствие на неорганична база, например натриев карбонат или калиев хидроксид, или на третична органична база, например триетиламин или пиридин. при което последните могат да служат същевременно и като разтворител, и евентуално в присъствие на ускорители на реакцията като някоя медна сол, подходящ аминхидрохалогенид или алкален халогенид, при температури между 0 и 150°С, предимно обаче при температури между 20 и 120°С. Реакцията може да се проведе и без разтворител или в излишък на вложеното съединение с общата формула V.
С алкохол с обща формула V реакцията се провежда предимно в съответен алкохол и, евентуално в присъствие на органична или неорганична база, както със съответния алкохолат на алкален метал, при температури между 0 и 100° С.
Като се получи съгласно изобретението съединение с обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, то може да бъде превърнато чрез ацилиране или сулфонилиране в съответното ацилово или сулфонилово съединение с общата формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, то може да бъде превърнато чрез алкилиране или редуктивно алкилиране в съответното алкилово съединение с обща формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа, то може да бъде превърнато чрез естерифициране в съответния естер с общата формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа карбоксиили естерна група, то може да бъде превърнато чрез амидиране в съответния амид с общата формула I, или съединение с обща формула I, което съдържа първична или вторична хидроксилна група, то може да бъде превърнато чрез окисление в съответното карбонилно съединение с общата формула I.
Последващото естерифициране се провежда,евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, или предимно в съответния алкохол, евентуално в присъствие на киселина като солна киселина или в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'дициклохексил-карбодиимид/ТЧ-хидроксисукцинимид или 1хидроксибензтриазол, и , евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото ацилиране или сулфонилиране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, със съответното ацилово или сулфонилово производно, евентуално в присъствие на третична органична база или в присъствие на неорганична база или в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид/М-хидроксисукцинимид или 1хидроксибензотриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото алкилиране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, с алкилиращо средство като съответен халогенид или естер на сулфоновата киселина, например с метилйодид, етилбромид, диметилсулфат или бензилхлорид, евентуално в присъствие на третична органична база или в присъствие на неорганична база, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 100°С.
:32
Последващото редуктивно алкилиране се провежда със съответното карбонилно съединение като формалдехид, ацеталдехид, пропионалдехид, ацетон или бутиралдехид, в присъствие на комплексен метален хидрид като натриевоборен хидрид, литиевоборен хидрид или натриевоцианоборен хидрид, целесъобразно при pH от 6-7 и при стайна температура или в присъствие на хидриращ катализатор, например с водород в присъствие на паладий/въглен, при водородно налягане от 1 до 5 bar. Метилирането обаче се провежда предимно в присъствие на мравчена киселина като редуктор при повишена температура, например между 60 и 120°С.
Последващото амидиране се провежда чрез взаимодействие на съответното реакционноспособно производно на карбоксилна киселина със съответен амин, евентуално в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран. бензен/тетрахидрофуран или диоксан, при което вложеният амин мое да служи за разтворител, евентуално в присъствие на третична органична база или в присъствие на неорганична база^или със съответна карбоксилна киселина в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, О-(бензотриазол-1-ил)-1Ч,М,№, N'тетраметил-урониев-тетрафлуороборат, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид, N,N’-gu4ub\oxekcuAkap6oguuMug/Nхидроксисукцинимид или 1-хидроксибензотриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото окисление се провежда, евентуално в разтворител като метиленхлорид, вода, диметилформамид, бензен, хлоробензен, тетрахидрофуран или диоксан, с окислител като хромсярна киселина, хромен триоксид и пиридин, пиридиниев дихромат. пиридиниев хлорохромат, оксалилхлорид/ диметилсулфоксид/триетиламин, тетра-ппропилперрутенат/ М-метилфорфолин-ЬГ-оксид, рутениев трихлорид/натриев метаперйодат или реактив на Dess-Martin, целесъобразно при температури между -80 и 100°С, предимно при температури между -80°С и стайна температура.
При . описаните реакции евентуално присъстващи реактивни групи като хидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогрупи могат да се защитят по време на реакцията чрез обичайните защитни групи, които след реакцията отново се отцепват.
Например?като защитна група за хидроксилна група се използва триметилсилилова, ацетилова, бензоилова, метилова, етилова, трет-бутилова тритилова, бензилова или тетрахидропиранилова група, като защитна група за карбоксилна група се използва триметилсилилова, метилова, етилова, трет-бутилова, бензилова или тетрахидропиранилова група, като защитна група за фосфонова група се използва алкилова група, като метилова, етилова, изопропилова или пбутилова група, фенилова или бензилова група, като защитна група за амино-, алкиламино- или иминогрупа се използва формилова, ацетилова, трифлуороацетилова, етоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензилова. метоксибензилова или 2,4диметоксибензилова група, а за аминогрупата и фталилова група и като защитна група за азотен атом на 1азабициклоалкилова група като например хинуклидинилова група се използва бензилова група или боран.
Евентуално последващо отцепване на използваните защитни групи се извършва^например хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, оцетна киселина/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина, или в присъствие на алкална база като натриев хидроксид или калиев хидроксид, или апротно, например в присъствие на йодотриметилсилан, при температури между 0 и 120°С. предимно при температури между 10 и 100°С.
Отцепването на бензилова, метоксибензилова или бензилоксикарбонилна група се извършва ? например хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етилов естер на оцетна киселина или ледена оцетна киселина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина при температури между 0 и 100°С, предимно обаче при температури между 20 и 60°С и при водородно налягане от 1 до 7 bar, предимно обаче от 3 до 5 bar. Отцепването на 2,4-диметоксибензилова група се осъществява предимно в трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.
Отцепването на трет-бутилова или третбутилоксикарбонилна група се осъществява предимно чрез третиране с киселина като трифлуороцетна киселина или солна киселина или чрез третиране с йодотриметилсилан евентуално при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, метанол или диетилов етер.
Отцепването на трифлуороацетилова група се осъществява предимно чрез третиране с киселина като солна киселина, евентуално в присъствие на разтворител като оцетна киселина, при температури между 50 и 120 °C или чрез третиране с натриева основа евентуално в присъствие на разтворител като тетрахидрофуран при температури между 0 и 50°С.
Отцепването на фталилова група се осъществява предимно в присъствие на хидразин или на първичен амин като метиламин, етиламин или п-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан при температури между 20 и 50°С.
Разцепването на комплекса на една 1-аза-бициклоалкилова група като хинуклидининлова група с боран се осъществява предимно чрез третиране с киселина като солна киселина и, евентуално в присъствие на разтворител като метанол, етанол, оцетна киселина или диоксан при температури между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес. При тази реакция една евентуално налична естерна група може да се превърне в съответната карбоксигрупа.
Освен това получените съединения с общата формула I могат да се разделят, както вече бе споменато . .. , на техните енантиомери и/или диастереоизомери. Така например^ цис/транс-смесите могат да се разделят на техните цис- и транс-изомери, а съединения с поне един оптично активен въглероден атом - на техните енантиомери.
Така например^ получените цис/транс-смеси могат да се разделят чрез хроматография на техните цис- и трансизомери, получените съединения с общата формула I, които се явяват в рацемати, могат да се разделят по известни методи (виж Allinger N.L. и Eliel E.L. в Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на техните оптични антиподи, a съединенията с общата формула I с най-малко 2 асиметрични въглеродни атома могат да се разделят въз основа на техните физико-химични различия чрез известни методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация, на техните диастереоизомери, които, ако се явяват в рацемична форма, могат след това, както се спомена, да се разделят на енантиомерите.
Разделянето на енантиомери се извършва предимно чрез колонна хроматография върху хирални фази или чрез прекристализиране от оптично активен разтворител, или чрез взаимодействие с оптично активно вещество, което с рацемичното съединение образува соли или производни, напр. естери или амиди, по-специално с киселини и техните реакционноспособни производни или с алкохоли, и разделянето на така получената смес от диастереоизомерни соли или производни, например въз основа на различна разтворимост, при което от чистите диастереоизомерни соли или производни могат да се получат свободните антиподи чрез третиране с подходящи средства. Най-често използвани оптично активни киселини са например D- и L-формите на винената киселина или дибензоилвинената киселина, ди-о-толилВинена киселина, ябълчена киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина, аспарагинова киселина или хинова киселина. Като оптично активен алкохол се има предвид^например (+)- или (-)ментол, а като оптично активен ацилова група в амиди например (+)- или (-)-метилоксикарбонил.
По-нататък получените съединения с формула I могат да се превърнат в техните соли, по-специално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини за тази цел могат да се използват например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.
Освен това, така получените нови съединения с формула I, ако съдържат карбокси-, фосфоно-, Ο-алкилфосфоно-, сулфоили 5-тетразолилова група, могат да се да се превърнат при желание в техните соли с неорганични или органични бази, поспециално за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли. Като бази за тази цел могат да се използват например натриев хидроксид, аргинин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни вещества съединения с общите формули II go V са отчасти известни от литературата или могат да се получат по известни от литературата методи (виж примери I go XLVIII).
Както бе споменато в началото, съединенията с формула I и техните физиологично приемливи соли съгласно изобретението проявяват ценни фармакологични свойства, по38 специално специфично потискащо действие върху сигналната трансдукция, осъществявана чрез Epidermal Growth FactorReceptor (EGF-R) (епидермален растежен фактор - рецептор), като то може да се осъществи чрез инхибиране на лигандообразуването, на рецепторната димеризация или на самата тирозинкиназа. Освен това, е възможно да се блокира преносът на сигнал към следващите по-долни компоненти.
Биологичните свойства на новите съединения се изпитват както следва:
Потискането на осъществяваната чрез EGF-R сигнална трансдукция може да се докаже,например с клетки, които експресират човешки EGF-R и чиято преживяемост и пролиферация зависят от EGF съотв. TGF-алфа. Тук се използва миша клетъчна линия, зависима от интерлевкин-3 (IL-З), която генетично е така изменена, че да експресира функционален човешки EGF-R. Оттук пролиферацията на тези F/L-HERc наречени клетки може да се стимулира или чрез миши IL-З или чрез EGF (виж von Rueden Т. et al. в EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) u Pierce J.H. et al. в Science, 239, 628-631 (1988)).
Като изходен материал за F/L-HERc клетките служи клетъчната линия FDC-Pj, чието получаване е описано от Dexter Т.М. et al. в J. Exp. Med., 152, 1036-1047 (1980). Алтернативно могат да се използват и други зависими от растежния фактор клетки (виж например Pierce J.H. et al в Science 239, 628-631 (1988), Shibuya H. et al. в Cell 70, 57-67 (1992) u Alexander W.S. et al. в EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). 3a експресирането на човешки EGF-R cDNA (виж Ullrich A. et al в Nature 309, 418-425 (1984) се използват рекомбинантни ретровируси, както е описано в von Rueden Т. et al., EMBO J. 7,
27449-2756 (1988), с тази разлика, че за експресиране на EFG-R cDNA се използва ретровирусният вектор LXSN (виж Miller A.D. et al. в BioTechniques 7, 980-990 (1989)), а като клетка гостоприемник служи линията GP+E86 (виж markowitz D. et al. в J. Virol. 62, 1120-1124 (1988).
Изследването се провежда както следва:
F/L-HERc клетки се култивират в среда RPMI/1640 (BioWhittaker) с 10% ембрионален говежди серум (FCS, Boehringer Mannheim), 2 тМ глутамин (Bio Whittaker), стандартни антибиотици и 20 ng/ml човешки EGF (Рготеа), при 37°С и 5% СО2 . За да се изследва инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението, се култивират 1.5 х 104 клетки на ямка в трикратно повторение в плата с 96 ямки в горната среда (200 μΐ), при което пролиферацията на клетките се стимулира или с EGF (20 ng/ml) или с миши IL-З. Като източник на IL-З служат оцелелите клетки от клетъчната линия Х63/0 mIL-З (виж Karasuyama Н. et al. в Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Съединенията съгласно изобретението се разтварят в 100% диметилсулфоксид (DMSO) и се прибавят към културите в различни разреждания, при което максималната концентрация в DMSO е 1%. Културите се инкубират 48 часа при 37°С.
За определяне на инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението се измерва относителният брой клетки с Cell Titer 96™ Aqeous NonRadioactive Cell Proliferation Assay (Рготеа) в O.D. единици. Относителният брой клетки се изчислява в проценти спрямо контролата (F/L-HERc клетки без инхибитор) и се определя концентрацията на активно вещество, която потиска пролиферацияша на клетките на 50% (IC50). При това се получават следните резултати:
| съединение (пример No.) | инхибиране на EGF-зависимата пролиферация 1С50 [пМ] | инхибиране на IL-3зависимата пролиферация IC.50 [μΜ] |
| 1 | 200 | >10 |
| 1(1) | 34 | >10 |
| 1(2) | 44 | >10 |
| 1(3) | 67 | >1 |
| 1(4) | 15 | >10 |
| 1(5) | 21 | >10 |
| 1(6) | 123 | >10 |
| 1(7) | 8 | >1 |
| 1(8) | 3 | >10 |
| 1(9) | 18 | >10 |
| 1(10) | 17 | >10 |
| 1(11) | 75 | >10 |
| 1(12) | 375 | >10 |
| 1(13) | 150 | >10 |
| 1(14) | 28 | >10 |
| 1(15) | 15 | >10 |
| 1(16) | 20 | >1 |
| 1(17)) | 1 | >1 |
| 1(18) | 3 | >1 |
| 1(19) | 83 | >1 |
| 1(20) | 225 | >1 |
| 1(21) | 300 | >1 |
| 1(22) | 43 | >1 |
| 1(23) | 63 | >1 |
| 1(24) | 9 | >1 |
| 1(25) | 28 | >20 |
| 1(26) | 200 | >20 |
| 1(27) | 40 | >10 |
| 1(28) | 14 | 10 |
| 1(29) | 13 | >20 |
| 1(30) | 125 | >20 |
| 1(31) | 103 | 10 |
| 1(32) | >1000 | >20 |
| 1(33) | >1000 | >20 |
| 1(35) | 240 | >1 |
| 1(36) | 140 | >1 |
| 1(38) | 51 | >1 |
| 1(41) | 200 | >1 |
| 1(42) | >100 | >1 |
| 1(46) | 2 | >1 |
| 1(47) | >100 | >1 |
| 1(48) | 36 | >1 |
| 1(49) | >1000 | >1 |
| 1(50) | 3 | >1 |
| 1(51) | 9 | >1 |
| 1(52) | 10 | >1 |
| 1(53) | >100 | >1 |
| 1(54) | 10 | >1 |
| 1(55) | 40 | >1 |
| 1(56) | 40 | >1 |
| 1(57) | 88 | >10 |
| 1(58) | 4 | >1 |
| 1(59) | 1 | >1 |
| 1(60) | 120 | >10 |
| 1(61) | 50 | >1 |
| 1(62) | 4 | >10 |
| 1(63) | >10000 | >10 |
| 1(64) | 150 | >10 |
Съединенията съгласно изобретението инхибират и EGFстимулираната пролиферация на човешката туморна клетъчна линия КВ, която произлиза от орален епидермоиден карцином и свръхекспресира EGF-рецептора (например^АЬоибPirak Е. et al., J.Natl.Cancer.Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB-клетки (получени от АТСС) се пропускат в DMEM (BioWhittaker) в присъствие на 10% FCS (Boehriner Mannheim), 50 цМ бетамеркаптоетанол и стандартни антибиотици. Като индикатор за EGF/TGF-алфа-стимулираната клетъчна пролиферация се използва EGF индуцираният ДНК-синтез чрез измерване на вграждането на радиоактивно маркирания тимидин. За тази цел клетките се промиват два пъти и се поставят по 1500 клетки на ямка на плато с 96 ямки в 200 μΐ IMDM (BioWhittaker) без серум в присъствие на 50 μΜ бетамеркаптоетанол, стандартни антибиотици, TGF-алфа (10 ng/ml) или EGF (20 ng/ml) и с различни концентрации на съединенията съгласно изобретението (трикратно повторение, максимална DMSO-концентрация 1%, виж тест за пролиферация с F/L-HERc-клетки). След 60 часа в продължение на 16-18 часа се прибавя [3Н]-тимидин (0.1 pCi в 10 μΐ). При последващото измерване на вграждането на тимидин за съединенията 4, 7, 8 , 16, 17, 18, 19, 20, 21 и 22 на пример 1 се получават ICgQ-cmouHocmu от 0.01-ΙμΜ за инхибирането на EGF/TGF-алфа-стимулираната КВ-клетъчна пролиферация.
Така съединенията с обща формула I съгласно изобретението потискат сигналната трансдукция чрез тирозинкинази, както е показано на примера на човешкия EGFрецептор, и затова са полезни за третиране на патофизиологични процеси, които се предизвикват от хиперфункция на тирозинкинази. Това са, например, доброкачествени или злокачествени тумори, особено тумори от епителиален и невроепителиален произход, метастази както и анормална пролиферация на васкуларни ендотелни клетки (неоангиогенеза).
Освен това съединенията с обща формула I и техните физиологично приемливи соли могат да се използват за лечение на други болести, които се причиняват от отклонения във функцията на тирозинкиназа, като например епидермална хиперпролиферация (псориазис), възпалителни процеси, заболяване на имунната система, хиперпролиферация на хематопоетични клетки и т. н.
Въз основа на техните биологични свойства съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други фармакологично активни съединения, например в туморната терапия като монотерапия или в комбинация с други антитуморни лекарствени средства, например в комбинация с инхибитори на топоизомераза (например ,етопозид), инхибитори на митоза (например; винбластин), със съединения, които взаимодействат с нуклеинови киселини (например,цисплатина, циклофосфамид, адримицин), хормон-антагонисти (например, тамоксифен), инхибитори на метаболични процеси (например,
5-FU и др), цитокини (например,интерферони), антитела и т. н. Тези комбинации могат да се прилагат едновременно или послед ов ателно.
При фармацевтичното приложение съединенията съгласно изобретението се прилагат по правило при топлокръвни гръбначни животни, особено при човек в дози от 0.01 - 100 mg/kg телесно тегло, предимно от 0.1 - 15 mg/kg.. За прилагане тези съединения се преработват с едно или няколко от обичайните носители и/или разредители, например царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза, или маслосъдържащи вещества като твърда мазнина или с техни подходящи смеси до обичайните галенови препарати като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или свещички.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват по-подробно изобретението без да ограничават обхвата му:
Пример I 4-Хидрокси-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-Хидрокси-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
2.0 g 4-Хидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин и 8 g 3~хлоропероксибензоена киселина (съдържание 50%) се бъркат енергично в 50 ml метиленхлорид в продължение на 3 часа. Утайката се филтрува на нуч-филтър, промива се с етилацетат и се суши.
Добив: 2.2 g
Rf: 0.27 и 0.50 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:4:3)
Пример рр
4-Хидрокси-6-(морфолино)пиримидо[5,4-б]пиримидин g от смес на 4-хидрокси-6-метилсулфинилпиримидо[5,4dJnupuMuguH и 4-хидрокси-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-
d]nupuMuguH се загряват в 25 ml морфолин в продължение на 4 часа до 135°С (температура на банята) След охлаждане се концентрира, остатъкът се стрива с вода, твърдото вещество се филтрува на нуч-филтър, промива се с вода и се суши.
Добив: 7.8 g.
Точка на топене: > 240 °C.
Rf: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:4:3)
Пример 111
4-Хлоро-6- (морфолино)пиримид о [5,4-0]пиримид ин
7.8 g 4-хидрокси-6-(морфолино)пиримидо[5,4-б]пиримидин се загряват със 100 ml тионилхлорид при долавяне на 4 капки диметилформамид в продължение на 1.5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира, смесва се с метиленхлорид и още веднъж се концентрира. След това остатъкът се разпределя между метиленхлорид и воден разтвор на калиев карбонат. Водната фаза се екстрахира още 2 пъти с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се стрива с диетилетер и се филтрува на нуч-филтър. Добив: 8.0 g (90% от теоретичната стойност). Точка на топене: 238-240 °C (разлагане).
Rf: 0.60 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) Изчислено: С 63.49 Н 4.76 N 27.28
Намерено: С 63.39 Н 4.80 N 27.00
Аналогично на пример III се получава следното съединение:
(1) 4-хлоро-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин Точка на топене: 90-92°С.
Rf: 0.63 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 7:3) Пример IV
5-Амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилна киселина
131.4 g 5-бромо-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилна киселина, 860 ml концентриран воден амоняк и 2.42 g меден (II) сулфат, разтворен в 34 ml вода се тръскат в автоклав в продължение на 4 часа при 95°С. След охлаждане утайката се филтрува на нуч-филтър. Утайката се разтваря в 600 ml гореща вода и разтворът се филтрува през активен въглен. Филтратът се охлажда в ледена баня и с концентрирана солна киселина се довежда до pH 3. Утайката се филтрува на нучфилтър и се пречиства чрез разтваряне в разредена натриева основа и утаяване със солна киселина.
Добив: 54.6 g (56% от теоретичната стойност). Точка на топене: 187 °C.
Rf: 0.35 (силикагел, етилацетат/метанол = 2:1) Пример V 4-Хидрокси-6-метилтиопиримидо-[5,4-0]пиримидин g 5-амино-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилна киселина и 150 ml формамид се бъркат на маслена баня, при което в продължение на 1/2 час температурата на маслената баня се повишава до 180°С. Бърка се още 1.5 часа при тази температура. След това горещата реакционна смес се изсипва върху 750 ml смес лед/вода. След 2 часа се филтрува на нучфилтър, промива се с вода и се суши.
Точка на топене: >240 °C.
Rf: 0.63 (силикагел, метиленхлорид/етилацеташ/мешанол = 10:4:3)
Пример VI 4-Хидрокси-6-метилтиопиримидин-[5,4-б]пиримидин
Смес от 69 g 5-амино-2-метилтиопиримидин-4карбоксилна киселина, 155 g формамидинацетат и 300 ml етоксиетанол се загрява 2 часа до кипене. След това реакционната смес се охлажда до 10°С, прибавят се 250 ml вода и се оставя 1 час при 10°С. След това се филтрува на нучфилтър, промива се с вода и се суши.
Добив: 59 g (82% от теоретичната стойност)
Точка на топене: >240 °C.
Rf: 0.63 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:3)
Пример VII
3-(Аминокарбонилметил)пиперидин
16.8 g етил-3-пиридилацетат и 1 1 метанолен разтвор на амоняк се тръскат в автоклав в продължение на 40 часа при 100°С. След охлаждане се концентрира, утайката се стрива с етер и се филтрува на нуч-филтър. 12.7 g от така получения 3(аминокарбонилметилпиридин) се хидрират с 250 ml етанол и 3 g родиевоплатинов катализатор в продължение на 2 часа при 50°С и 3 bar налягане на водорода. След охлаждане се филтрува, концентрира се, утайката се стрива с етер и се филтрува на нуч-филтър.
Добив: 13.3 g (96% от теоретичната стойност)
Rf: 0.15 (силикагел, метиленхлорид/метанол/концентриран амоняк = 16:4:1)
Пример VIII
3-(4-Аминофенил)пропионова киселина
Смес om 155 g 4-нитроканелена киселина в 1 1 метанол се смесват с 15 g паладий/въглен (10%) и 30 ml вода и се хидрира при стайна температура и налягане 3 bar, докато след около 2 часа не се поглъща повече водород. След филтруване и изпаряване на разтворителя на ротационен изпарител, за да се отстранят остатъците от вода се смесва 2 пъти с по 30 ml толуен и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител.
Добив: 132 g (100% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 124-128 °C.
Пример IX 3-(Транс-4-ацетиламиноциклохексил)пропионова киселина
Смес от 397 g 3-(4-аминофенил))пропионова киселина, 125 g натриев хидроксид и 160 g раней-никел в 5.7 1 вода се хидрира при 170 °C и налягане 100 bar, докато след около 30 часа не се поглъща повече водород. След филтруване и промиване на остатъка с вода се получават като филтрат 6.3 1 безцветен разтвор, които се смесват със 192 g натриев хидроксид в 400 ml вода и след това на капки в продължение на 30 минути с 454 ml ацетанхидрид. След 5 часа утайката се филтрува, филтратът се регулира на pH 4 с концентрирана солна киселина и се бърка 3 часа при 0°С. След това се филтрува на нуч-филтър, промива се с 250 ml вода и се суши при 70°С. Добив: 216 g (42% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 193-196 °C.
Пример X
Метилов естер на 3-(транс-4-аминоциклохексил)пропионова киселина хидрохлорид
Смес от 185 g 3-(транс-4-аминоциклохексил)пропионова киселина, 500 ml вода и 500 ml концентрирана солна киселина се загрява go кипене в продължение на 68 часа. След това се изпарява до сухо на ротационен изпарител, смесва се 5 пъти с по 300 ml смес метанол/толуен (2:1) и съответно се изпарява. Остатъкът се разбърква с 450 ml смес ацетон/третбутилметилетер (1:2), филтрува се на нуч-филтър и се суши под вакуум над натриев хидроксид. За пълното естерифициране се разтваря в 1 1 метанол и при охлаждане с лед се прибавят на капки 50 ml тионилхлорид. След 30 минути разтворителят се изпарява на ротационен изпарител, остатъкът се смесва с 300 ml метанол и отново се изпарява. Остатъкът се разбърква с 450 ml смес ацетон/третбутилметилетер (1:2), филтрува се на нуч-филтър и се суши. Добив: 178 g (92% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 196-198 °C.
Пример XI
4-Амино-2,6-дибромоанилин g 2,6-дибромо-4-нитроанилин се разтварят в 250 ml етанол, 250 ml етилацетат, 100 ml диметилформамид и 90 ml метиленхлорид, смесват се с 3.3 g 5%-ен влажен катализатор платина/активен въглен и се хидрира 1 час при стайна температура и 50 psi. След това разтворителят се дестилира в ротационен изпарител, остатъкът се стрива с диетилетер, филтрува се на нуч-филтър и се промива няколкократно с петролев етер.
Добив: 8 g (45% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 127-132 °C.
Rf. 0.59 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5) Пример XII
4-Амино-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин g 4-аминопиперидин npu 0°C в 120 ml смес диоксан/вода (1:1) се смесват с 22 g ди-трет-бутилдикарбонат и 14 ml Гриетиламин и се бърка 12 часа при стайна температура. След това диоксанът се дестилилра на ротационен изпарител и водната фаза се екстрахира шест пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира в ротационен изпарител. Остатъкът кристализира бавно.
Добив: 16 g (80% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 47-52 °C.
Rf: 0.69 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 9:1)
Аналогично на пример XII се получават следните съединения:
(1) 1-Трет-бутилоксикарбониламино-2-метил-2-пропиламин
Получава се от 1,2-диамино-2-метилпропан. Жълто масло.
Rf: 0.45 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1) (2) 3 - Аминокар бонил- 1-трет- бутилоксикар бонилпиперидин Точка на топене: 172-177 °C.
Rf: 0.50 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.8) Пример XIII 4-Аминометил-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин g 4-аминометилпиперидин при 0°С в 120 ml смес диоксан/вода (1:1) се смесват с 19 g ди-третбутилдикарбонат и 12 ml триетиламин и се бърка 12 часа при стайна температура. След това диоксанът се дестилира на ротационен изпарител и водната фаза се екстрахира шест пъти с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира в ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства хроматографски върху колона с алуминиев диоксид с метиленхлорид/метанол — 50:1.
Добив: 7.4 g (39% от теоретичната стойност)
Rf: 0.48 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1)
Аналогично на пример XIII се получава следното съединение:
(1) 4-Амино- 1-трет-бутилоксикарбонилазациклохептан
Безцветно масло
Rf: 0.36 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XIV
З-Аминометилпиперидин
При стайна температура и при разбъркване към 8 g литиевоалуминиев хидрид в 250 ml тетрахидрофуран се добавя на капки на порции 7 g амид на пиперидин-3-карбоксилна киселина в 30 ml тетрахидрофуран. След това се загрява още 10 часа до кипене. Охлажда се до 0 °C и на капки се добавя внимателно 10%-на калиева основа, до образуване на бяла утайка. Отдекантира се и утайката се промива четири пъти чрез добавяне на по 50 ml тетрахидрофуран и отдекантиране. Органичните фази се обединяват, разтворителят се дестилира в ротационен изпарител и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху алуминиев оксид със смес метиленхлорид/метанол (16:1).
Добив: 4.8 g (77% от теоретичната стойност) като безцветно масло.
Аналогично на пример XIV се получават следните съединения:
(1) 4-Аминометилхинуклидин
Безцветно масло
Rf: около 0.3 (оставя следа; алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 7:3)
Масспектър: M3g =140
Получен от 4-цианохинуклидин (виж пример 3 от ЕР-А0,213,337).
Пример XV Транс-4-трет-бутилоксикарбониламинометил-циклохексанкарбоксилна киселина
4.6 g транс-4-аминометилциклохексанкарбоксилна киселина се разтварят в 65 ml IN натриева основа и се смесват с 6.6 g ди-трет-бутилдикарбонат в 50 ml тетрахидрофуран. След 12 часа се екстрахира шест пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват последователно с 2N разтвор на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев карбонат, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира. Остатъкът се суши при 0.1 torr. Добив: 6.5 g (87% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 137-140 °C.
Пример XVI Транс-4-(третбутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламиноциклохексан
5.5. g транс-4-трет-бутилоксикарбониламинометилциклохексанкарбоксилна киселина се разтварят в 250 ml диоксан и се смесват с 6.5 ml триетиламин и 5.6 ml дифенилфосфорилазид и се загрява 1.5 часа при 130°С. След това се добавят 8.7 ml бензилов алкохол и се загрява до кипене още 14 часа. След охлаждане диоксанът се дестилира в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява в ротационния изпарител. Остатъкът се стрива с петролев етер/етер (5:1), филтрува се на нуч-филтър и се суши.
Добив: 6.6 g (86% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 117-122 °C.
Пример XVII Транс-4-(аминометил)бензилоксикарбониламиноциклохексан
1.3 g транс-4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламиноциклохексан се разтварят в 50 ml метиленхлорид и се смесват с 5 ml трифлуороцетна киселина. След 1 час се изкапват 33 ml 2N натриева основа. След разделяне на фазите водната фаза се екстрахира още 3 пъти с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира в ротационен изпарител. Остатъкът се използва без допълнително пречистване.
Добив: 870 mg (93% от теоретичната стойност) безцветен восък
Rf. около 0.15 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1)
Пример XVIII Транс-4-амино-(трет-бутилоксикарбониламинометил)циклохексан
1.4 g транс-4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)бензилоксикарбониламиноциклохексан се разтварят в 30 ml метанол, смесват се с 0.3 g катализатор паладий/въглен и се хидрират един час при стайна температура и 50 psi налягате. След това се филтрува и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се използва без допълнително пречистване.
Добив: 1.02 g (100% от теоретичната стойност) безцветен восък,
Rf: около 0.28 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1)
Пример XIX
1-Бензилазациклохептан-4-он-оксим
7.2 g 1-Бензилазациклохептан-4-он се прибавят при 60°С към разтвор на 3.1 g хироксиламинхидрохлорид и 2.9 g натриев ацетат в 30 ml вода. След 2 часа се охлажда и се прави алкално с 2N натриева основа. Сместа се екстрахира четири пъти с диетилетер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се стрива с петролев етер, филтрува се на нучфилтър и се използва без допълнително пречистване.
Добив: 5.9 g (90% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 73-76 °C.
Rf: 0.16 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 1:1) Пример XX
4-Амино-1-бензилазациклохептан
2.18 g 1-Бензилазациклохептан-4-он-оксим се разтварят в 30 ml тетрахидрофуран и 2 ml концентриран амонячен разтвор, смесват се с 0.9 Raney-никел и се хидрират 12 часа при стайна температура и 50 psi налягане. След това се филтрува и разтворителят се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се смесва с вода, сместа се екстрахира четири пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху алуминиев оксид с метиленхлорид/метанол (30:1).
Добив: 1.55 g (76% от теоретичната стойност) безцветно масло
Rf: 0.43 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XXI
4-Аминоазациклохептан
13.4 g 4-Амино-1-бензилазациклохептан се разтварят в 200 ml метанол, смесват се 10 g паладиев дихидроксид и се хидрират един час при стайна температура и 50 psi налягане. След това се филтрува и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се дестилира при 0.7 torr.
Добив: 7.6 g (100% от теоретичната стойност) безцветно масло,
Температура на кипене: 43°С при 0.7 torr.
Пример XXII
4-(№метил-№ацетиламино)аминоциклохексан
2.5 g 4-(Х-метил-И-ацетиламино)анилин се разтварят в 50 ml метанол и 15 ml IN солна киселина, смесват се с 2 родий/активен въглен и се хидрират осем часа при 70°С и 50 psi налягане. След това се филтрува и разтворителят се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се алкализира с 50% натриева основа, сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид/етилацетат/метанол (10:4:3). Добив: 0.7 g (28% от теоретичната стойност) безцветно масло
Rf: 0.40 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:4:3)
Пример XXIII
4-Тетрахидропираноноксим
Към смес на 5.2 g хидроксиламин хидрохлорид и 4.8 g натриев ацетат в 50 ml вода при разбъркване и 60°С се прибавят на капки 5.0 g 4-тетрахидропиранон. След още един час при 60°С се оставя да се охлади и разтворът се екстрахира три пъти с по 50 ml етер. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се влага без допълнително пречистване в следващата реакция.
Добив: 4.2 g (74% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 50-52 °C.
Rf: 0.30 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) Пример XXIV
4-Аминотетр ахид ропир ан
4.2 g 4-тетрахидропираноноксим се разтварят в 100 ml етанол и след прибавяне на 0.5 g паладий върху въглен (10%) се хидрират в апарат на Parr в продължение на 2.5 часа при 90°С и 5 bar налягане на водорода. След охлаждане разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и остатъкът се влага без допълнително пречистване по-нататък.
Добив: 0.7 g (19% от теоретичната стойност) безцветно масло
Rf: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:2)
Пример XXV 1-(2-Бензилиденаминоетил)пиперазин
12.9 g 1-(2-аминоетил)пиперазин и 10.6 g бензалдехид се загряват до кипене в 125 ml толуен на водоотделител, докато след около 4 часа спре отделянето на вода. След охлаждане разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и остатъкът се влага без допълнително пречистване понататък.
Добив: 21.7 g (100% от теоретичната стойност) светло кафеникаво масло
Rf: 0.70 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) Пример XXVI
Етилов естер на №-бензил-3-метил-4-пиперидон-3-карбоксилна киселина
8.88 g етилов естер на М-бензил-4-пиперидон-3карбоксилна киселина в 30 ml тетрахидрофуран се смесват при охлаждане с лед с 4.22 g калиев трет-бутилат и 2.1 g метилйодид. След 12 часа при стайна температура се филтрува, остатъкът се промива с тетрахидрофуран и обединените филтрати се изпаряват на ротационен изпарител. Останалото масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид.
Добив: 3.41g (36% от теоретичната стойност) жълто масло
Rf. 0.80 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 50:1) Пример XXVII №Бензил-3-метил-4-пиперидон
3.29g Етилов естер на К-бензил-3-метил-4-пиперидон-3карбоксилна киселина се загряват до кипене в 20 ml 6N солна киселина в продължение на осем часа. След охлаждане се смесва с 200 ml метиленхлорид и при охлаждане с лед се прави алкално с 15%-на натриева основа. Разтворът се екстрахира три пъти с по 50 ml метиленхлорид. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, разтворителят се дестилира на ротационен изпарител, а остатъкът се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 2.26g (93% от теоретичната стойност) светлокафяво масло
Rf: 0.70 (силикагел, метиленхлорид/метанол — 20:1) Пример XXVIII цис- и транс- 1-Бензил-4-бензиламино-3-метилпиридин
9.94 g Г<-бензил-3-метил-4-пиперидон, 5.4 ml бензиламин, 90 ml толуен и 10 g молекулно сита (4А) се бъркат 112 часа при стайна температура, филтрува се и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 50 ml метанол и при охлаждане с лед се смесва с натриев боранат. След 5 часа при стайна температура разтворителят се дестилира на ротационен изпарител, остатъкът се смесва с метиленхлорид и ледена вода и сместа се регулира с лимонена киселина до pH 5. След енергично тръскане фазите се разделят, водната фаза се алкализира с натриева основа и се екстрахира три пъти с метиленхлорид. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол/конц. амоняк (първо 98:2:0.8, след това с 95:5:0.8). При това изомерите се разделят. Освен 3 g смес на двата изомера се получава:
Добив: 4.0 g цис-изомер (27% от теоретичната стойност) жълто масло
Rf: 0.90 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 98:2:2)
Добив: 1.5 g транс-изомер (10% от теоретичната стойност) жълто масло
Rf: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 98:2:2)
Пример XXIX цис-4-Амино-З-метилпиперидин
3.8 g цис-1-Бензил-4-бензиламино-3-метилпиридин се разтварят в 30 ml метанол и 25 ml IN солна киселина, смесват се с 1.5 g паладиев дихидроксид и се хидрират 10 часа при 50°С и 3 bar. След това се филтрува и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се смесва с 15%-на натриева основа и се екстрахира три пъти с диетилетер. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 1.1 g (72% от теоретичната стойност) като безцветно масло
Аналогично на пример XXIX се получава следното съединение:
(1) транс-4-амино-З-метилпиперидин
Получава се от транс-1-бензил-4-бензиламино-3-метилпиридин.
Пример XXX 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4,-б]пиримидин
3.0 g 4-хлоро-6-метилтиопиримидо[5,4,-б]-пиримидин, 3.8 g З-хлоро-4-флуороанилин и 10 ml диоксан се загряват 2 часа до 80 °C. След охлаждане реакционната смес се концентрира и се стрива първо с вода, след това с диетилетер, филтрува се на нуч-филтър и се суши.
Добив: 4.0 g (91% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 144-148 °C.
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1)
Пример XXXI 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4,-с1]пиримидин
148 g 4-xugpokcu-6-MemuAmuonupuMugo[5,4,-d]-nupuMuguH, 286 ml хексаметилдисилазан, 333 g З-хлоро-4-флуороанилин u 15 g р-толуенсулфонова киселина се загряват 23 часа до 140°С. След охлаждане реакционната смес се смесва с 41 ml метанол и се загрява 1 час до 100°С. Метанолът се дестилира и остатъкът се стрива три пъти с диетилетер и се филтрува на нуч-филтър.
Добив: 202. g (82% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 144-148 °C.
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1)
Аналогично на примери XXX и XXXI се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 118-120 °C.
Rf: 0.55 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (2) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-(1]пиримидин
Точка на топене: 195-197 °C.
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) (3) 4-[(4-амино-3-бромо-5-хлорофенил)амино]-6-метилтиоnupuMug-[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 210-212 °C.
Rf: 0.31 (силикагел, петролев етер/етилацетат =1:1) (4) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-метилтиоnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 245-247 °C.
Rf: 0.35 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) (5) 4-[(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил)амино]-6-метилmuonupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 129-130 °C.
Rf: 0.55 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (6) 4-[(4-бензилфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 197-199 °C.
Rf: 0.65 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (7) 4-[(3-бензилоксифенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 144-146 °C.
Rf: 0.80 (силикагел, петролев етер) (8) 4- [ (3-хидроксиметилфенил) амино ]-6-метилтиопиримид о[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 164-166 °C.
Rf.· 0.55 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (9) 4-[4-бифенилиламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 200-202 °C.
Rf: 0.45 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) (10) 4-[3-феноксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 140-142 °C.
Rf: 0.40 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (11) 4-[3-етинилфениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 160-163 °C.
Rf: 0.39 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (12) 4-[3,4-дифлуорофениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 175-178 °C.
Rf: 0.45 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:6) (13) 4-[3-цианофениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-(1]пиримидин
Точка на топене: 240-244 °C.
Rf: 0.52 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:6) (14) 4-[3-трифлуорометоксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 114-116 °C.
Rf: 0.56 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5) (15) 4-[3-нитрофениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 194-197 °C.
Rf: 0.30 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5) (16) 4-[4-феноксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 191-192 °C.
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5) (17) 4-[4-бензилоксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 163 °C.
Rf: 0.44 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5) (18) 4-[3-хлоро-4-феноксифениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 169-170 °C.
Rf: 0.39 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5) (19) 4-[4-бензилокси-3-хлорофениламино]-6-метилтиоnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 144-146 °C.
Rf: 0.55 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 20:1)
Пример XXXII 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-(1]-пиримидин и 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримид о-[5,4-d]-nupuMuguH
4.0 g 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-д]пиримидин се разтварят в 100 ml метиленхлорид и 5 ml метанол и при стайна температура се смесват на порции с 8.0 g 3-хлоропероксибензоена киселинна (50%-на). След два часа се промива два пъти с разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Заглавните съединения се получават в смес 1:1 и се влагат по-нататък без допълнително пречистване. Добив: 4.2 g
Точка на топене на сместа: 170 °C (разлагане).
Rf: 0.10 и 0.28 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1) Пример XXXIII 4-[(3-Хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримид о[5,4-d]nupuMuguH
39.2 g 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]пиримидин се разтварят в 350 ml ледена оцетна киселина и при стайна температура се смесват на порции в рамките на четири часа с 37 g натриев перборат. След 24 часа се изсипва в 11 вода, утайката се филтрува и се промива два пъти с вода, веднъж с разтвор на натриев бикарбонат и още два пъти с вода и се суши. Продуктът е (10:1) смес от сулфоксидношо и сулфониловото съединение и се влагат по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 38 g
Rf. 0.10 и 0.28 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1)
Точка на топене на сместа: 140-145°С (разлагане)
Аналогично на примери XXXII и XXXIII се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо-[5,4dj-пиримидин и 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримид о [5,4-d] пиримидин
Rf: 0.38 и 0.54 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (2) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-0]пиримидин и 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.40 и 0.51 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (3) 4-1(4- амино-3 - бромо-5 -хлорофенил) амино] -6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(4-амино-3-бромо-5хлорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин Rf: 0 .28 и 0.40 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (4) 4- [ (4- амино-3,5 -д ибромофенил) амино] -6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(4-амино-4,5-дибромо-фенил)амино]-6-метилсулфонил-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf. 0.51 и 0.68 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (5) 4-[(3-(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(3-(1,1,2,2-тетра65 флуороетокси) фенил) амино]-6-метилсулфонилпиримид о [5,4-d] пиримидин
Rf: 0.32 и 0.80 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (6) 4- [ (4- бензилфенил) амино]-6-метилсулфинилпиримид о [5,4-
d]-nupuMuguH и 4-[(4-бензилфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-0]пиримидин
Rf: 0.20 и 0.58 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (7) 4-[(3-бензилоксифенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(3-бензилоксифенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.40 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 2:1) (8) 4-[(3-хидроксиметилфенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(3-хидроксиметилфенил)амино]-
6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.15 и 0.40 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (9) 4-[4-бифенилиламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[4-бифенилиламино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.38 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (10) 4-[3-феноксифениламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4б]-пиримидин и 4-[3-феноксифениламино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.31 и 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (11) 4-[3-етинилфениламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-с1]пиримидин и 4-[3-етинилфениламино]-6-метилсулфонилпиримид ο [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 160-163 °C.
Rf: 0.31 u 0.38 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (12) 4-[3,4-дифлуорофениламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-0]пиримидин и 4-[3,4-дифлуорофениламино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 169-173°С
Rf.· 0.46 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (13) 4- [3-цианофениламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-d]пиримидин и 4-[3-цианофениламино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 222-225°С
Rf: 0.38 и 0.47 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:8:2) (14) 4-[3-трифлуорометоксифениламино]-6-метилсулфинилnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH и 4-[3-трифлуорометоксифениламино]-6-метилсулфонил-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 95-100°С
Rf: 0.28 и 0.48 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (15) 4-[3-нитрофениламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-0]пиримидин и 4-[3-нитрофениламино]-6-метилсулфонилпиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 7ГС (разлагане)
Rf: 0.44 и 0.53 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (16) 4-[4-феноксифениламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4сЦ-пиримидин и 4-[4-феноксифениламино]-6-метилсулфонилnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Rf: 0.28 u 0.41 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1) (17) 4-[4-бензилоксифениламино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-d]nupuMuguH и 4-[4-бензилоксифениламино]-6-метилсулфонилпиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 122-130°С
Rf: 0.35 и 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:8:2) (18) 4-[3-хлоро-4-феноксифениламино]-6-метилсулфинилnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH и 4-[3-хлоро-4-феноксифениламино]-6метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 189-190°С
Rf: 0.55 и 0.70 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2) (19) 4-[4-бензилокси-3-хлорофениламино]-6-метилсулфинилnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH и 4-[4-бензилокси-3-хлорофениламино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 148-150°С
Rf 0 .28 и 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2)
Пример XXXIV
4-хид роксиметилпиперид ин
Към 1.5 g литиевоалуминиев хидрид в 50 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки разтвор на 3.1 g етилов естер на пиперидин-4-карбоксилна киселина в 50 ml тетрахидрофуран. След това се загрява 1 час до кипене. След охлаждане до 0°С се прибавят 10 ml от 10%-ен разтвор на калиев хидроксид. Утайката се филтрува и се промива още два пъти с on 20 ml тетрахидрофуран. Обединените органични фази се концентрират, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху алуминиев оксид с етилацетат/ метанол/концентриран амоняк (10:5:0.05).
Добив: 2.2.g (100% от теоретичната стойност) като жълто масло
Rf: 0.50 (алуминиев оксид, етилацетат/метанол/конц. амоняк = 10:5:0.05).
Пример XXXV Ендо-8-бензил-3-бензиламино-8-азабицикло[3.2.1]октан
Към смес на 17.8 g N-бензилтропинон, 8.9 g бензиламин,
4.8 ml ледена оцетна киселина и 300 ml абсолютен тетрахидрофуран при стайна температура се прибавят на порции 23 g натриев триацетоксиборохидрид и се бърка 12 часа. След това разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се смесва с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се екстрахира три пъти с етилацетат. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. 7 g от остатъка от общо 25 g се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол/ концентриран амоняк (30:1:0.1). Добив: 3.1.g (43% от теоретичната стойност)
Rf: 0.31 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 9:1:0.1).
Точка на топене: 49-51 °C.
Аналогично на пример XXXV се получава следното съединение:
(1) 8-диметиламино-1,4-диоксаспиро [4.5 ] д екан
Получава се от 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он и диметиламин. Светложълто масло.
Rf: 0.28 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 9:1:0.1).
Пример XXXVI
Енд о-З -амино-8- аз абицикло [3.2.1] октан
3.1 g Ендо-8-бензил-3-бензиламино-8-азабицикло[3.2.1]октан се разтварят в 100 ml метанол, смесват се с 3 g паладиев хидроксид върху въглен и се хидрира при стайна температура и налягане 3 bar, докато престане поглъщането на водород. След това катализаторът се филтрува, разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и маслото, което остава се суши под вакуум. Продуктът се използва без допълнително пречистване.
Добив: 1.28 g (100% от теоретичната стойност)
Rf: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 6:1:0.1).
Аналогично на пример XXXVI се получават следните съединения:
(1) екзо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получава се от съединението на пример XXXVIII.
Rf: 0.17 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол/ конц. амоняк = 15:1:0.1).
(2) 4-амино-4-метилпиперидин
Получава се от съединението на пример XL.
Rf: 0.50 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол/ конц. амоняк = 9:1:0.1).
Пример XXXVII
N-Бензилтропиноноксим
Към смес от 4.9 g хидроксиламин хидрохлорид и 4.24 g натриев ацетат в 80 ml вода се прибавят при 60°С 10 g Nбензилтропинон и сместа се бърка още 2 часа при 60°С. След това сместа се алкализира с безводен калиев карбонат и се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Към маслото, което остава се прибавят няколко ml етер, за да кристализира. Твърдото вещество се стрива с петролев етер и се филтрува на нуч-филтър.
Добив: 8.7 g (80% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 117-119 °C.
Rf: 0.19 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 1:1). Пример XXXVIII
Екзо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан
Разтвор на 5.35 g N-бензилтропиноноксим в 100 ml амилова алкохол се загрява до кипене. В разстояние на 30 минути се прибавят 3.2 g натрий на порции, след това се загрява до кипене още 2 часа. След охлаждане при изстудяване с лед се подкислява с полуконцентрирана солна киселина и се екстрахира 2 пъти с етилацетат. Водната фаза се прави алкална с 20%-на натриева основа и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. След това обединените органични фази се сушат над калиев карбонат и разтворителят се дестилира на ротационен разтворител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху алуминиев оксид с петролев етер/етилацетат/метанол (10:5:1).
Добив: 2.72 g (55% от теоретичната стойност) като бледожълто масло
Rf: 0.31 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 4:1:0.1).
Пример XXXIX 4-Ацетиламино-1-бензил-4-метилпиперидин
Към разтвор на 38.8 g 1-бензил-4-хидрокси-4метилпиперидин в 218 ml ацетонитрил при бъркане, в продължение на 2 часа се прибавят 190 ml концентрирана сярна киселина, при което вътрешната температура се поддържа чрез охлаждане с лед под 30°С. След това се бърка още 12 часа при стайна температура. След това се изсипва върху лед и при охлаждане се регулира на pH 10 с 50%-на калиева основа. Сместа се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се стрива с петролев етер, филтрува се на нуч-филтър и се суши и се влага в следващата реакция без допълнително пречистване.
Добив: 39.4 g (84% от теоретичната стойност) желатинеста маса
Rf: 0.40 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1). Пример XL
4- Амино- 1-бензил-4-метилпиперидин
39.4 g 4-ацетиламино-1-бензил-4-метилпиперидин се загряват в 400 ml концентрирана солна киселина до кипене в продължение на 3 дни. След това на ротационен изпарител се концентрира до половината от обема и при охлаждане се регулира на pH 12 с 50%-на натриева основа. Сместа се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител.
Остатъкът се влага в следващата реакция без допълнително пречистване.
Добив: 25 g (76% от теоретичната стойност) кафяво масло
Rf: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 9:2:0.1).
Пример XLI З-Хлоро-4-феноксинитробензен g З-Хлоро-4-флуоронитробензен, 7.8 g безводен калиев карбонат, 6.5 g фенол и 50 ml диметилформамид се загряват 5 часа до 135°С. След това твърдите съставки се филтруват на нуч-филтър и разтворът се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се екстрахира с 2N натриева основа. След това органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се влага в следващата реакция без допълнително пречистване.
Добив: 14.7 g (100% от теоретичната стойност) светлокафяво масло
Rf. 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 5:1).
Аналогично на пример XLI се получава следното съединение:
(1) 4-бензилокси-З-хлоронитробензен
Rf: 0.63 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 5:2). Точка на топене: 120-122 °C.
Пример XLII
З-Хлоро-4-феноксианилин
4.0 g З-хлоро-4-феноксинитробензен се разтварят в 40 ml етилацетат, смесват се с 0.4 g платинов оксид и се хидрират при 18°С и 1 bar налягане докато едуктът се консумира. След това катализаторът се филтрува, разтворителят се дестилира на ротационен разтворител и маслото, което остава, се суши под вакуум. Продуктът се използва без допълнително пречистване.
Добив: 3.6 g (100% от теоретичната стойност)
Rf: 0.6 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 2:1).
Аналогично на пример XLII се получава следното съединение:
(1) 4-бензилокси-З-хлороанилин
Rf: 0.70 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 2:1). Пример XLIII
4-Диметиламиноциклохексанон
45.3 g 8-диметиламино-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (съединение 1 от пример XXXV) се бъркат в 400 ml 2N солна киселина в продължение на 3 дни при стайна температура. След това разтворът се екстрахира 3 пъти с диетилетер, водната фаза се насища с калиев карбонат и се екстрахира 5 пъти с етилацетат. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Остатъкът се влага в следващата реакция без допълнително пречистване.
Добив: 30.6 g (88% от теоретичната стойност) светлокафяво масло
Rf: 0 .53 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 10:2:0.1).
Пример XLIV Цис/транс-Х-бензил-№(4-диметиламиноциклохексил)амин
Смес от 67.8 g 4-диметиламиноциклохексанон, 53 ml бензиламин, 79 g молекулно сито 4А и 500 ml абсолютен толуен се бъркат при стайна температура в продължение на часа. След това молекулното сито се филтрува, а филтратът се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 400 ml метанол, след това при стайна температура се прибавят на порции 5.5 g натриев борохидрирд и се бърка 5 часа. Разтворителят се дестилира на ротационен разтворител, остатъкът се смесва с 300 ml метиленхлорид и 200 ml ледена вода, сместа се регулира до pH 5 с лимонена киселина, а след това с натриева основа - на pH
10. След разделяне на фазите сместа се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид, обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, разтворителят се дестилира на ротационен изпарител.
Добив: 107 g (95% от теоретичната стойност) кафяво масло, което според NMR-cnekmpume представлява 60:40 цис/транс-смес.
Rf: 0.27 (транс) и 0.37 (цис) (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 10:2:0.1).
Пример XLV Транс-И-бензил-Х-(4-диметиламиноциклохексил)амин-фумарат
Към разтвор от 93.7 g на съединение от пример XLIV в 200 ml абсолютен тетрахидрофуран при 50°С се прибавя бързо разтвор на 25.5 g фумарова киселина в 720 ml абсолютен тетрахидрофуран и сместа се бърка още 3 часа. Утаеното твърдо вещество се филтрува на нуч-филтър и се промива с тетрахидрофуран и след това се разбърква в 1.5 1 изопропанол и се загрява до кипене. Сместа се филтрува на горещо, остатъкът се стрива с етер и отново се филтрува.
Добив: 66.9 g (70% от теоретичната стойност) сиво твърдо вещество, което според NMR-cnekmpume се състои най-малко 95% от транс-съединението.
Точка на топене: 209-215 °C.
Пример XLVI
Транс-4-диметиламиноциклохексиламин g от фумарата, получен в пример XLV се разтварят в 2N натриева основа и разтворът се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид, след това обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворителите се изпаряват на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 150 ml метанол, смесва се с 4.5 g паладиев хидроксид върху въглен и се хидрира при стайна температура и налягане 3 bar докато спре поглъщането на водород. След това катализаторът се филтрува, разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и маслото, което остава, се суши под вакуум. Продуктът се използва без допълнително пречистване.
Добив: 4.26g (86% от теоретичната стойност) кафяво масло.
Пример XLVII З-Амино-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин
1.0 g З-аминокарбонил-1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин (съединение 2 на пример XXII) при охлаждане с лед се прибавя на порции към 9 ml прясно получен разтвор на натриев хипобромит. След 3 часа при стайна температура към разтвора се прибавя наситен разтвор на натриев сулфит докато се получи помътняване. Насища се с калиев карбонат и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. След това обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и разтворителят се дестилира на ротационен изпарител. Добив: 693 mg (79% от теоретичната стойност) безцветно масло Rf: 0.44 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.6). Пример 1 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-метоксикарбонилциклохексил) амино]пиримид о [5,4-б]пиримидин
Към 0.7 g смес от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(3-хлоро-4флуорофенил) амино]-6-метилсулфонилпиримид о [5,4-d]пиримидин в 15 ml диметилформамид се прибавят 1.9 g метилов естер на транс-4-аминоциклохексанкарбоксилна киселина и 1.8 ml N-етилдиизопропиламин и сместа се загрява 2 часа до 80°С. Реакционната смес се концентрира, смесва се с вода и твърдото вещество се филтрува. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с петролев етер/етилацетат (6:10).
Добив: 0.69 g (80% от теоретичната стойност)
Rf: 0.44 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 6:10).
Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-метоксикарбониламино-1 -пиперидинил] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминопиперидин и последваща реакция с метилов естер на хлоромравчена киселина.
Точка на топене: 195-197 °C.
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1).
(2) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 1 -mpem- бушилоксикарбонил-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XII. Точка на топене: 196-200 °C (разлагане).
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:1).
(3) 4- [ (4- амино-3,5 -д ибромофенил) амино] -6- [4-амино-1пиперидинил] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 204-206 °C
Rf: 0.71 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(4) (3^8)-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3хинуклидинил) амино] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 201-203 °C
Rf: 0 .23 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:5:2).
(5) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-формиламино-1пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминопиперидин и последваща реакция с метилов естер на мравчена киселина.
Точка на топене: 201-203 °C.
Rf: 0.24 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:2).
(6) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-аминоетиламино]пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Точка на топене: 173-175 °C
Rf: 0.41 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 70:1).
(7) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(аминометил)-1пиперид инил] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Точка на топене: 165 °C
Rf: 0.48 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 15:1).
(8) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метоксикарбонил4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4с1]пиримидин чрез взаимодействие с трифлуорооцетна киселина и последваща реакция с метилов естер на хлоромравчена киселина.
Точка на топене: 213-215 °C.
Rf: 0.19 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 20:10:1).
(9) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминопропиламино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 177-179 °C
Rf: 0.50 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 7:1).
(10) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-аминобутиламино]пиримид о [5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 160-162 °C
Rf: 0.60 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 7:1).
(11) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-амино-1-пропиламино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 168-170 °C
Rf: 0.20 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол/ конц. амоняк = 10:10:3:0.05).
(12) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метил-1-хомопиперазинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 122-124 °C
Rf: 0.60 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 40:40:1).
Изчислено: С 55.74 Н 4.93 N25.27
Намерено: С 55.99 Н5.12 N25.13 (13) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [ 1 -хомопиперазинил] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: >300 °C
Rf: 0.40 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
(14) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-аминобензиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 218-220 °C
Rf: 0.58 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
(15) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-метоксикарбонилциклохексил) амино]пиримид о [5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 219-224 °C
Rf 0.39 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 8:10).
(16) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4карбоксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получава се от 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6[(транс-4-метоксикарбонилциклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез осапуняване с натриева основа.
Точка на топене: 339 °C.
Rf: 0 .37 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
(17) 4- [ (4-амино-3,5-дихлорофенил) амино] -6- [ (транс-4(морфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин
Получава се от 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6[(транс-4-карбоксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез взаимодействие с О-(бензотриазол-1-ил)
Ν,Ν,Ν', N'-тешрамешилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и морфолин.
Точка на топене: 204-207 °C.
Rf: 0.53 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:4).
(18) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получава се от 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6[(транс-4-карбоксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез взаимодействие с 0-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν’, N'-тетраметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и пиролидин.
Точка на топене: 2228-230 °C.
Rf: 0.43 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:4).
Изчислено: С 55.09 Н 5.23 N22.35 С1 14.14
Намерено: С 55.07 Н 5.19 N22.33 С1 14.22 (19) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-пиперидинил)-1пиперид инил]пиримид о [5,4-d]nupuMug ин
Точка на топене: 170 °C (разлагане)
Rf.· 0.45 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол/конц. амоняк = 10:4:1:0.05).
(20) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(1-пиперидинил)-2пропиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 188-190 °C
Rf: 0.38 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 1:1).
(21) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(^Н-диетиламин)-
2-пропиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 193-195 °C
Rf: 0.55 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат = 1:1).
(22) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(аминометил)циклохексилметиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 155-160 °C
Rf: 0.60 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол/конц. амоняк = 10:5:2:0.05).
(23) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6-[N-emuA-N- (2хидроксиетил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 194-196 °C
Rf: 0.45 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1).
(24) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-хинуклидинилметиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XIV (1) Точка на топене: 221-223 °C
Rf: 0 .53 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(25) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2,2-диметоксиетиламино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 169-171 °C
Rf: 0.47 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:1).
(26) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидинил)метиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XIII. Точка на топене: 210-213 °C
Rf: 0.38 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1).
Изчислено: С 56.61 Н 5.58 N20.09 CI 7.26
Намерено: С 56.68 Н 5.52 N19.80 С17.33 (27) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-амино-2-метил-1пропиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 205-207 °C
Rf: 0 .52 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(28) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[Ь1-метил-Ь[-(1-метил4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 197-199 °C
Rf: 0.56 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 3:10:0.2).
(29) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-пиперидинилметиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получено от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидинил)метиламино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH чрез взаимодействие с трифлуорооцетна киселина.
Точка на топене: 204-206°С.
Rf: 0.42 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(30) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолино)-1пиперидинил]пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Получено от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-хидроксипиперидин, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо редуктивно аминиране с морфолин и натриев цианоборохидрид.
Точка на топене: 222-224°С.
Rf: 0.40 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(31) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)-1пиперид инил] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Получено от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4хидрокси-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез окисление с реактив на Dess-Martin и последващо редуктивно аминиране с пиролидин и натриев цианоборохидрид.
Точка на топене: 202-204°С.
Rf: 0.58 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(32) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (триметоксифенил) -1 -пипер азинил]пиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 185-188 °C
Rf: 0.63 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:0.5).
(33) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-метоксифенил)-
1- пиперазинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 150-152 °C
Rf: 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:2).
(34) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминокарбонил-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 264-267 °C
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3).
(35) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 1-(2-аминоетил)пиперазин и последващо взаимодействие с ди-трет-бутил-дикарбонат и триетиламин. Точка на топене: затопява се при 100-106 °C
Rf: 0.42 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(36) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-хидроксифенил)-
2- метил-1-пиролидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 223-228 °C
Rf: 0.56 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1).
| Изчислено: С 61.27 | Н4.47 | N 18.64 | С1 7.86 |
| Намерено: С 61.14 | Н4.42 | N 18.36 | С1 7.81 |
| (37) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-фенокси-2-пропил- | |||
| амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин | |||
| Точка на топене: 163-167 | °C | ||
| Rf: 0.53 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = | |||
| 10:5:1). Изчислено: С 59.37 | Н 4.27 | N 19.78 | CI 8.34 |
| Намерено: С 59.07 | Н4.37 | N 19.29 | С1 8.24 |
(38) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(аминометил)циклохексиламино] пиримид о [5,4- d] пиримид ин
Точка на топене: 145-148 °C
Rf: 0.48 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(39) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(4-аминофенил)-2пропиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 172-176 °C
Rf: 0.59 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
(40) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метоксифенил)1-пиперазинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 176-178 °C
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1).
(41) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- [4-(1 -метил-4пиперид инил)-1 -пиперид инил] пиримид о [5,4-d ] пирими д ин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин чрез редуктивно аминиране с формалдехид и натриев цианоборохидрид.
Точка на топене: 159-162 °C
Rf: 0 .58 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(42) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-бензил-4-(1-азациклохептил) амино] пиримид о [5.4-с1]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XX. Точка на топене: 147-149 °C
Rf: 0.43 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
Изчислено: С 62.82 Н 5.27 N20.51 С17.42
Намерено: С 63.04 Н 5.29 N20.24 С17.42 (43) 4-[(3-тетрафлуороетоксифенил)амино]-6-[транс-4хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 218-220 °C
Rf: 0.37 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1).
(44) 4-[(4-бензилфенил)амино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 232-234 °C
Rf: 0.45 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1).
(45) 4- [(3 -бензилоксифенил) амино ]-6- [тр анс-4-хид роксициклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 227-230 °C
Rf: 0.30 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1).
Изчислено: С 67.85 Н5.92 N18.99
Намерено: С 67.22 Н 5.98 N18.35 (46) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (1 -метил-4пиперазинил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминоциклохексанол, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо редуктивно аминиране с 1-метилпиперазин и натриев цианоборохидрид.
Точка на топене: 194-196 °C
Rf. 0.58 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:5:1).
(47) 4-[(3-хидроксиметилфенил)амино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин
Точка на топене: 255-257 °C
Rf: 0.30 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
(48) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-хидрокси-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 243-246 °C
Rf: 0.45 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:4:1).
(49) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-пиперидинил]пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Точка на топене: 196-198 °C
Rf: 0.52 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 10:5).
(50) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-циано-4пиперидинил)амино]пиримидо[5.4-б]пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина и последваща реакция с бромоциан.
Точка на топене: 245-247 °C
Rf: 0.59 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
(51) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-метил-4пиперидинил)метиламино] пиримид ο [5,4-d] пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4пиперидинилметиламино]пиримидо[5,4^]-пиримидин чрез взаимо-действие с трифлуороцетна киселина и последващо редуктивно аминиране с формалдехид и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 198-201 °C
Rf: 0.65 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(52) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2(4-(морфолинокарбонил)-1-пиперазинил)етиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин
Получава се от съединения на пример XXXII чрез взаимодействие с 1-(2-аминоетил)пиперазин и последващо взаимодействие с 4-морфолинкарбонилхлорид и триетиламин. Точка на топене: 163-168 °C (синтерова над 98°С) Rf: 0.58 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.4).
(53) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-аминопиримидо[5,4^]пиримидин
Точка на топене: 300-301 °C.
Rf: 0.41 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(54) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[5-аминопентиламино]-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 153-155 °C.
Rf 0.52 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 5:1).
(55) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 1 - аз ациклопентил] пиримид о [5,4-d]-пиримидин
Точка на топене: 87-90 °C.
Rf: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 25:1).
(56) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4-амино-1 - аз ациклохептилфпиримид о [5,4-d] -пиримидин
Получава се от съединения на примерите XXXII и XXI.
Точка на топене: 122-124 °C.
Rf: 0.59 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 80:20:2).
(57) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-трет-бутилоксикарбонил-4-(азациклохептил)амино]-пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Получава се от съединения на примерите XXXII и XXIII.
Точка на топене: 175-177 °C.
Rf: 0.33 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1).
Изчислено: С 56.61 Н 5.58 N 20.09 С17.27
Намерено: С 56.89 Н 5.58 N 19.81 С17.37 (58) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(азациклохептил)амино]-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1трет-бутилоксикарбонил-4-(азациклохептил)амино]-пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина.
Точка на топене: 266-268 °C.
Rf: 0.23 (силикагел, метиленхлорид/метанол/кони, амоняк = 70:30:2).
(59) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-аминометилциклохексиламино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Получава се от съединения на примерите XXXII и XVIII и последващо взаимодействие с трифлуороцетна киселина. Точка на топене: 170-173 °C.
Rf: 0.37 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(60) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(бензилоксикарбониламино)циклохексилметиламино]-пиримидо[5,4^]пиримидин
Получава се от съединения на примерите XXXII и XVII.
Точка на топене: 176-179 °C.
Rf: 0.47 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
Изчислено: С 60.50 Н 5.08 N 18.29 С16.61
Намерено: С 60.59 Н 5.13 N18.13 С16.75 (61) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминометил-1пиперидинил]пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XIV. Точка на топене: 132-137 °C.
Rf: 0.67 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 10:2:0.05).
(62) 4-[(4-амино-2,5-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 268-270 °C.
Rf: 0.43 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(62) 4-[4-бифенилиламино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 246-248 °C.
Rf: 0.37 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
(64) 4-[3-феноксифениламино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 204-206 °C.
Rf: 0.35 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(65) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклохексил)метиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6[транс-4-(бензилоксикарбониламино)циююхексилметиламино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH чрез каталитично хидриране. Точка на топене: 166-169 °C.
Rf: 0 .53 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 10:1:0.05).
Масспектър: М+ = 401/403 (С1) (66) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(аминокарбонилметил) -1 -пиперид инил] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Получава се от съединенията на примери XXXII и VII. Точка на топене: 247-248 °C
Rf: 0 .38 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
Масспектър: М+ = 415/417 (С1) (67) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(2-(1пиролидинилкарбонил)етил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и X, осапуняване с натриева основа и метанол и последващо взаимодействие с О-(бензотриазол-1-ил)-14,1Ч,ЬГ, N'-mempaметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и пиролидин Точка на топене: 187-192 °C.
Rf: 0.49 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3).
Изчислено: С 60.30 Н 5.87 N 19.69 С17.12
Намерено: С 60.39 Н 5.89 N 19.50 С17.39 (68) 4-[(3-хлоро-4-цианофенил)амино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 244-247 °C.
Rf: 0.30 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
Масспектър: М+ = 395/397 (С1) (69) 4-[(4-хлоро-З-цианофенил)амино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 250-252 °C.
Rf: 0.57 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
Масспектър: М+ = 395/397 (С1) (70) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4-метиламиноциклохексиламино] пиримид о [5,4-d] -пиримидин
1:1 цис/транс-смес
Получава се от съединенията на примери XXXII чрез взаимодействие с 4-аминоциклохексанол, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо редуктивно аминиране с метиламин и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 125-165 °C.
Rf: 0.40 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол/конц. амоняк = 10:10:2:0.05).
Масспектър: М+ = 401/403 (С1) (71) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(цис-4-амино-3-метил1-пиперидинил)пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XXIX Точка на топене: 161-164 °C.
Rf: 0.25 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 50:1:1).
(72) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(транс-4-амино-3метил-1-пиперидинил)пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XXIX (1).
Точка на топене: 158 °C.
Rf: 0.20 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 50:1:0.5).
(73) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-ацетил-1пиперазинил)етиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1пиперазинил) етиламино]пиримид о [5,4-с1]пиримидин чрез взаимодействие с оцетен анхидрид.
Точка на топене: 196-198 °C.
Rf: 0.59 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.4).
(74) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-тетрахидропиранилокси)пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII като се използва 4-хидрокситетрахидропиран и метален натрий. Точка на топене: 220-222 °C.
Rf: 0.50 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(75) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(3-тетрахидрофуранилокси)пиримидо[5,4-й]-пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII като се използва 4-хидрокситетрахидрофуран и метален натрий. Точка на топене: 163-165 °C.
Rf: 0.40 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(76) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(хидроксиметил)циклопентиламино] пиримид о [5,4-d] -пиримид ин
Точка на топене: 201-203 °C.
Rf: 0.39 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(77) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-аминоциклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 170-172 °C.
Rf: 0.35 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
(78) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-изопропиламинопиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 230-234 °C.
Rf: 0.54 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:5:1).
Изчислено: С 54.14 Н 4.24 N25.25
Намерено: С 54.32 Н 4.29 N25.14 (79) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(^П-диметиламинокарбонил)-4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XII, чрез последващо взаимодействие с трифлуороцетна киселина и след това с Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид.
Точка на топене: 185-187 °C.
Rf: 0.42 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
(80) 4-[(3-метилфенил)амино]-6- [(1 -формил-4-пиперидинил)амино] пиримид о [5,4-d] -пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XII, чрез последващо взаимодействие с трифлуороцетна киселина и след това с метилов естер на мравчена киселина.
Точка на топене: 193-197 °C.
Rf: 0.53 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1). Изчислено: С 62.79 Н 5.82 N 26.98
Намерено: С 62.65 Н 6.04 N26.21 (81) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)пиримид ο [5,4-d] -пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XII, и последващо взаимодействие с трифлуороцетна киселина. Точка на топене: 239-243 °C.
Rf: 0.66 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(82) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(транс-4-карбоксициклохексиламино) пиримид о [5,4- d] -пиримид ин
Получава се от съединенията на пример XXXII и метилов естер на транс-4-аминоциклохексанкарбоксилна киселина и последващо осапуняване с натриева основа.
Точка на топене: >290 °C.
Изчислено: С 54.75 Н 4.35 N20.16 С18.51
Намерено: С 54.49 Н 4.69 N 19.56 С18.48 (83) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6[транс-4-карбоксициклохексиламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин чрез взаимодействие с O-(6eH30mpua30A-l-UA)-N,N,N', N1тетраметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и морфолин.
Точка на топене: 221-225 °C.
Rf: 0.47 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:8:3).
(84) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6[транс-4-карбоксициклохексиламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин чрез взаимодействие с О-(бензотриазол-1-ил)-Ь1,М,ЬГ, N'тетраметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и пиролидин.
Точка на топене: 206-209 °C.
Rf: 0 .52 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:8:3).
(85) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолино)-1пропиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 157-159 °C.
Rf: 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
Изчислено: С 54.61 Н 5.07 N23.46
Намерено: С 54.40 Н 5.25 N23.30 (86) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1пиролидинил]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 174-176 °C.
Rf: 0.54 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 15:1).
(87) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(№ацетил-Нметиламино)циклохексиламино]пиримид о [5,4-(1]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XXII. Точка на топене: 195-197 °C.
Rf: 0 .35 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(88) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-тетрахидроnupaHUAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Получава се от съединенията на примери XXXII и XXIV. Точка на топене: 245-248 °C.
Rf: 0.47 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 3:10).
(89) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-циано-4-пиперидинил)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Получава се от съединенията на примери XXXII и XII чрез взаимодействие с трифлуорооцетна киселина и след това с бромциан.
Точка на топене: 178-181 °C.
Rf: 0.61 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3).
(90) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(1-метил-4пиперид иниламино) ] пиримид о [5,4- d ] пирими д ин Точка на топене: 175-177 °C.
Rf: 0.65 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(91) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6-[ (4-диметиламиноциклохексил)амино]пиримидо[5,4-в]пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII и 1,4диаминоцикохексан и последващо редуктивно аминиране с формалдехид и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 178-180 °C (затопява се след 165°С).
Rf: 0.20 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:0.5).
(92) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(трет-бутиламино)пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 265-267 °C.
Rf: 0.73 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(93) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1 -пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 172-175 °C.
Rf: 0.33 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:2).
(94) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-пиперазинил)етиламино ] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Получава се от съединенията на пример XXXII и 1-(2аминоетил)пиперазин.
Точка на топене: 173-175 °C.
Rf: 0 .53 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(95) 4-[(4-амино-5-бромо-3-хлорофенил)амино]-6-[(транс-4хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин Точка на топене: 238-240 °C.
Rf: 0.50 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
(96) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-оксоциклохексил)амино]пиримидо [5,4-с1]пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминоциклохексанол и последващо окисление с реактив на Dess-Martin.
Точка на топене: 232-234 °C.
Rf: 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(97) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(цис-4-хидроксициклохексил) амино ] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Точка на топене: 270-275 °C.
Rf: 0.47 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:4:3).
(98) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-морфолиноциклохексиламино]пиримид о [5,4-d]пиримид ин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминоциклохексанол, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо аминиране с морфолин и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 233-235 °C.
Rf: 0.24 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
(99) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-аминоетил)-1пиперазинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XXV и последващо взаимодействие с 1N разтвор на калиев хидрогенсулфат.
Точка на топене: 175-180 °C.
Rf: 0.35 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1.5).
(100) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)циклохексиламино ] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминоциклохексанол, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо аминиране с пиролидин и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 192-195 °C.
Rf: 0 .38 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол — 10:10:1).
(101) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[2,6-диметилморфолино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
1:1 цис/транс-изомерна смес Точка на топене: 123-129 °C.
Rf: 0.55 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
Изчислено: С 65.12 Н 6.33 N 23.98
Намерено: С 64.96 Н 6.20 N23.95 (102) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(2-(морфолинокарбонил)етил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-(1]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и X, осапуняване с натриева основа и метанол и последващо взаимодействие с O-(6eH3ompua3OA-l-UA)-N,N,N', N'-mempaметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и морфолин. Точка на топене: 186-191 °C.
Rf: 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:8:3).
Изчислено: С 58.42 Н 5.69 N19.08 С16.90
Намерено: С 58.47 Н 5.68 N18.77 С17.09 (103) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 194-199 °C.
Rf: 0.62 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(104) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-ацетиламиноаминоl-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминопиперидин и последваща реакция с оцетен анхидрид.
Точка на топене: 263-265 °C.
Rf: 0.63 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 20:1).
(105) 4- [(З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [4- (диметиламинокарбонил)фениламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (106) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(ацетиламино)фениламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (107) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (диметиламинокарбониламино)фениламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (108) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(етиламинокарбониламино) фениламино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин (109) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(№диметиламинокарбонил)-Х-метиламино)фениламино]пиримидо[5,4^]пиримидин
100 (110) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-оксо-1-пиперазинил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (111) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил-3-оксо-1пиперазинил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (112) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(метоксикарбониламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (цис/транс-смес)
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с цис/транс-1,4-диаминоциклохексан и последваща реакция с метилов естер на хлоромравчената киселина.
Точка на топене: 230-235 °C.
Rf: 0.53 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
(113) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперидинил)циклохексиламино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин (114) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперазинил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин (115) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-диметиламино-1пиперидинил)-циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-аминоциклохексанол, окисление с реактив на Dess-Martin и последващо редуктивно аминиране с 4диметиламинопиперидин и натриев цианоборхидрид. Точка на топене: 175 °C (разлагане).
Rf: 0.4 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:5:1).
(116) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-етиламиноциклохексиламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин
101 (117) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-амино-1nunepuguHUA)uukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (118) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-цианои,иклохексиламино] пиримид ο [5,4-б]пиримидин (119) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-аи,етил-1пиперазинил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (120) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(диметиламинокарбониламино)и,иклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (121) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(етиламинокарбониламино)и,иклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (122) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [4(бензоиламино)и,иклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (123) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (фенилсулфониламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (124) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4(фенилацетиламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (125) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [4- (2-фенилпропиониламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (126) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил-1-пиперазинил)карбонилциклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получен от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4карбоксициклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез взаимодействие с O-(6eH30mpua30A-l-uA)-N,N,N', N'-mempaметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и 1метилпиперазин.
Точка на топене: 194-197 °C.
Rf 0.45 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.3).
(127) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперазинилкарбонили,иклохексиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин
102
Получен от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4карбоксициклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез взаимодействие с O-(6eH3ompua3OA-l-uA)-N,N,N', N'-mempaметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и пиперазин. Точка на топене: 178-182 °C.
Rf 0.45 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:0.3).
(128) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(цис/транс-
2.6- диметилморфолино)карбонилциклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получен от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4карбоксициклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез взаимодействие с О-(бензотриазол-1-ил)-14,Н,ЬГ, N'-mempaметилурониев тетрафлуороборат, триетиламин и цис/транс-
2.6- диметилморфолин.
Точка на топене: 198-201 °C.
Rf: 0.40 и 0.33 (силикагел, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
(129) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(тиоморфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (130) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(8-оксидотиоморфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (131) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(8-диоксидотиоморфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (132) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [4-(4-ацетил-1 пиперазинил)карбонилциклохексиламино]пиримидо[5,4б]пиримидин (133) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперидинилметил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
103 (134) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил-
MemuA)-uukAOxekcuAaMUHo]nupUMugo[5,4-d]nupuMuguH (135) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолино-
MemuA)nukAoxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (136) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперазинил-
MemuA)-u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (137) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил-1nunepa3UHUAMemuA)-uukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]пиримидин (138) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(метиламинометил)циклохексиламино]пиримид ο [5,4-d] -пиримидин (139) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4- (етиламино-
MemuA)u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (140) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(диметиламинометил)циклохексиламино]пиримидо[5,4^]-пиримидин (141) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(2-аминоетил)-4пиперидиниламино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (142) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(морфолиноkap6oHUA)-4-nunepuguHUAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (143) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-етил-3nunepuguHUAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (144) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [3 -аминоциклохексиламино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (145) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-диметиламиноциклохексиламино]пиримид о [5,4-d]-пиримид ин (146) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-аминоетил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-d] -пиримидин (147) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-8-оксидотетраxugpomuonupaHUAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
104 (148) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-8,8-диоксидоmempaxugpomuonupaHUAaMUHo]nupuMugo[5,4~d]nupuMuguH (149) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперидинил)-1пиперидинил]пиримид ο [5,4-d] пиримидин (150) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперазинил)-1пиперидинил] пиримид ο [5,4-d] пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-хидроксипиперидин, окисление с реактив на Dess-Martin, последващо редуктивно аминиране с 1-третбутоксикарбонилпиперазин и натриев цианоборхидрид и след това взаимодействие с трифлуорооцетна киселина.
Точка на топене: 178-180 °C.
Rf: 0.35 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:5:3).
(151) 4-[ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6-[4-(4-метил-1пипер азинил) -1 -пиперид инил] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-хидроксипиперидин, окисление с реактив на Dess-Martin, последващо редуктивно аминиране с 1-метилпиперазин и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 163-165 °C.
Rf: 0.52 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(152) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-диметиламино-1пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получава се от съединенията на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-хидроксипиперидин, окисление с реактив на Dess-Martin, последващо редуктивно аминиране с 4-диметиламинопиперидин и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 160-165 °C.
105
Rf: 0.30 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
(153) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метиламино-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получава се от съединението на пример XXXII чрез взаимодействие с 4-хидроксипиперидин, окисление с реактив на Dess-Martin, последващо редуктивно аминиране с метиламин и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 174-176 °C.
Rf: 0.40 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:4).
(154) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-етиламино-1пиперидинил]пиримид о [5,4-d] пиримидин (155) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинокарбониламино)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (156) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-амино-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (157) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метокси-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (158) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-оксо-1пиролидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (159) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-хидрокси-1пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (160) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метиламино-1пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (161) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-оксо-1 пиперазинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (162) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил-3-оксо-1пиперазинил)- 1-пиперидинил]пиримид о [5,4-d] пиримидин
106 (163) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(№ацетил-№ метиламино)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-(1]пиримидин (164) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(М-метил-Х-метилсулфониламино)- 1-пиперидинил]пиримид о [5,4-0]пиримидин
Получава се от съединение 153 на пример 1 чрез взаимодействие с метансулфонилхлорид и триетиламин. Точка на топене: 225-227 °C.
Rf: 0.53 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
Изчислено: С 48.97 Н 4.54 N21.04
Намерено: С 49.07 Н 4.59 N20.75 (165) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-метоксикарбонилетил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4^]пиримидин (166) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-карбоксиетил)-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (167) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-(морфолинокар бонил) етил) -1 -пиперидинил]пиримид о [5,4- dJnupUMuguH (168) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-аминоетил)-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (169) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-аминокарбонилетил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (170) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)аминофб- [4-(2-метиламинокарбонилетил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (171) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-диметиламинокарбонилетил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (172) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-(пиролидинокарбонил)етил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (173) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(карбоксиметилокси) -1 -пиперидинил] пиримид о [5,4-d] пиримидин
107 (174) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(метоксикарбонил-
MemuAokcu)-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (175) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(аминокарбонил-
MemuAokcu)-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (176) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(метиламиноkap6oHUAMemuAokcu)-l-nunepuguHUA]nupUMugo[5,4-d]nupuMuguH (177) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)аминоф6-[4-(диметиламино- kap6oHUAMemuAokcu)-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupUMuguH (178) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолино- kap6oHUAMemuAokcu)-l-nunepuguHUA]nupUMugo[5,4-d]nupuMuguH (179) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-((1-пиролидинил)- kap6oHUAMemuAokcu)-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (180) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-аминометил-1nunepuguHiiA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (181) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) аминофб-[4- (1-пиролидинил) -
MemuA-l-nunepuguHiiA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (182) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-диметиламино-
MemuA-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (183) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-амино-4-метил-1nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Получава се от съединенията на пример XXXII и съединение 2 на пример XXXVI.
Точка на топене: 188-190 °C.
Rf: 0.50 (силикагел, метиленхлорид/метанол/кони,. амоняк = 9:1:0.1).
(184) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[ендо-3-амино-8-азабицикло [3.2.1 ]-8-октил] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Получава се от съединенията на примери XXXII и
XXXVI.
Точка на топене: 238-240 °C.
108
Rf: 0.34 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 9:1:0.1).
(185) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метиламино-8-азабицикло [3.2.1 ] -8-октил] пиримид о [5,4-d] пиримидин (186) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-диметиламино-8азабицикло[3.2.1]-8-октил]пиримидо[5,4^]пиримидин (187) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[ендо-3-ацетиламино8-аза-бицикло[3.2.1]-8-октил]пиримидо[5,4^]пиримидин
Получава се от съединение на пример 1 чрез взаимодействие с ацетанхидрид и триетиламин.
Точка на топене: 214-216 °C ( Стопява се след 130°С, след това става отново твърдо).
Rf: 0.53 (силикагел, метиленхлорид/метанол/кони,. амоняк = 9:1:0.1).
(188) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аи,етиламинометил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (189) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метилсулфониламинометил-1 -пиперид инил] пиримид о [5,4- d] пиримид ин (190) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-етиламинометил-1пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин (191) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метиламинометил1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин (192) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперидинил)-
MemuA-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (193) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперазинил)метил- 1-пиперидинил]пиримид о [5,4-d] пиримидин (194) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил- 1-пиперидинил)метил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4^]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XXXIV чрез окисление с реактив на Dess-Martin и последващо
109 редуктивно аминиране с 1-метилпиперазин и натриев цианоборхидрид.
Точка на топене: 138-140 °C.
Rf: 0.55 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:1).
(195) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолинометил)1-пиперидинил]пиримидо [5,4-с1]пиримидин (196) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)метил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4:б]пиримидин (197) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-диметиламинометил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (198) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-ацетиламинометил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (199) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метилсулфониламинометил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (200) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-цианометил-1пиперидинил]пиримид о [5,4-d]nupuMuguH (201) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиперазинил)карбонил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (202) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (203) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-оксо- 1-имид азолидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин (204) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(З-метил-2-оксо-1имидазолидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин (205) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(3-оксо-1пиперазинил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (206) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-метил-3-оксо-1п11перазинил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
110 (207) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-цианоетиламино]пиримид ο [5,4-d] пиримидин (208) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-метил-2пиперидинил)етиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (209) 4-[(З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6-[4-(N-MemuA-N-(2-(1метил-2-пиперидинил) етил) амино]пиримид о [5,4-d] пиримидин (210) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-пиперидинил)етиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (211) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(2-оксо-1-имида- з олид инил) етиламино ] пиримид о [5,4-d] пиримид ин (212) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксо-1UMuga3OAuguHUA)emuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (213) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-ацетил-4nunepuguHUA)emuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (214) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-метоксикарбоHUA-4-nunepuguHUA)emuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (215) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-аминоциклохексил) етиламино] пиримид о [5,4- d] пиримид ин (216) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-ацетиламинопропиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин (217) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метилсулфонилaMUHonponuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (218) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метоксикарбониламинопропиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин (219) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолинокарбониламино) пропиламино] пиримид о [5,4-d] пиримидин (220) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-пиперазинилkap6oHUAMemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (221) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метил-1пиперазинил-карбонилметиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин
Ill (222) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-ацетил-1-пиперазинилкарбонилметиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (223) 4-[ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6-[ 1-карбоксиетилaMUHo]nupUMugo[5,4-d]nupuMuguH (224) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метоксикарбонилетиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (225) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-аминокарбонилетиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (226) 4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [ 1-метиламинокарбонилетиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (227) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-диметиламинокарбонилетиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (228) 4-[ (З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[ 1-(1-пиролидинилкарбонил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (229) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(морфолинокарбонил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (230) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(1-пиперазинилкарбонил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (231) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 1 - (4-метил-1пиперазинилкарбонил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (232) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(4-ацетил-1пиперазинилкарбонил)етиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (233) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [2- (1 -пиперазинилкарбонил)-2-пропиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (234) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-метил-1пиперазинилкарбонил)-2-пропиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (235) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-ацетил-1пиперазинилкарбонил)-2-пропиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
112 (236) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[ 1 -(морфолинокарбонил)-3-пиролидиниламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (237) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминои,иклопентиламино ] пиримид о [5,4-d]пиримидин (238) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метоксикарбонилциклопентиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин (239) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-карбоксиu,ukAoneHmuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (240) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолинокарбонил)циклопентиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (241) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-етил-2nupoAuguHUAMemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (242) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-етил-3пиролидинилметиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (243) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3-аминометили,иклопентил)метиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (244) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-тетрахидрофурилметиламино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин (245) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метиламино-1пиролидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин (246) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-етиламино-1nupoAuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (247) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(морфолинокарбонил)-4-пиперидинилметиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин (248) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-ацетил-4пиперидинилметиламино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (249) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-4nunepuguHUAMemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
113 (250) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-пиперидинилметиламино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин (251) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-пиперидинилметиламино]пиримид о [5,4-d]-nupuMuguH (252) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-амино-2-пропиламино]пиримид о [5,4-d]-nupuMuguH (253) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолиноkap6oHiiA)-l-nunepa3UHUA]nupUMugo[5,4-d]-nupuMuguH (254) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[Г4-метил-М-(4- nunepuguHUA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (255) 4-[(3-цианофенил)амино]-6-[К-метил-Ь1-(1-метил-4nunepug инил) амино] пиримид о [5,4-d] -пиримид ин
Точка на топене: 199-204 °C.
Rf: 0.49 (алуминиев оксид, етилацетат/петролев етер/ метанол = 10:3:0.4).
(256) 4-[(3-трифлуорометоксифенил)амино]-6-[К-метил-Ь[-(1метил-4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4^]-пиримидин
Точка на топене: 118-120 °C.
Rf: 0.68 (алуминиев оксид, етилацетат/петролев етер/ метанол = 10:10:2).
(257) 4-[(3-трифлуорометилфенил)амино]-6-[15[-метил-Ь1-(1-
MemuA-4-nunepuguHUA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 129-132 °C.
Rf: 0.50 (алуминиев оксид, етилацетат/петролев етер = 10:3).
(258) 4-[(3,4-дифлуорофенил)амино]-6-[И-метил-К-(1-метил-4пиперидинил)амино]пиримидо[5,4^]-пиримидин
Точка на топене: 196-198 °C.
Rf: 0.59 (алуминиев оксид, етилацетат/петролев етер/ метанол = 10:5:0.4).
114 (259) 4-[ (3 -нитрофенил)амино]-6-[N-MemuA-N-(1-метил-4- пиперидинил) амино] пиримид о [5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 199-203 °C.
Rf: 0.36 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(260) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[Х-метил-К-(1-метил-4пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 162-165 °C.
Rf: 0.64 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1).
(261) 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-[N-MemuA-N-(1 -метил4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 242-246 °C (затапя се след 220°С).
Rf: 0.63 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 10:2:0.05).
(262) 4-[(4-хлоро-3-нитрофенил)амино]-6-[Х-метил-К-(1-метил4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 210-215 °C .
Rf: 0.36 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(263) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[екзо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]-8-октил]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XXXVI Точка на топене: 178-180 °C.
Rf: 0.41 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 9:1:0.1).
(264) 4-[(3-трифлуорометоксифенил)амино]-6-[транс-4хидроксициклохексиламино]пиримидо[5,4-с!]-пиримидин
Точка на топене: 224-226 °C.
Rf: 0.41 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2).
115 (265) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-амино-2-метил-2пропиламино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и съединение 1 на пример XII и последващо взаимодействие с трифлуороцетна киселина.
Точка на топене: 196-201 °C.
Rf. 0.43 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10:1).
(266) 4-[(4-феноксифенил)амино]-6-[1-пиперидинил]пиримидо[5,4й]пиримидин
Точка на топене: 175 °C.
Rf: 0.84 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
(267) 4-[(4-феноксифенил)амино]-6-морфолинопиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 212 °C.
Rf: 0.69 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
(268) 4-[(4-феноксифенил)амино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино] пиримид о [5,4-й]пиримидин
Точка на топене: 206 °C.
Rf: 0.36 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
(269) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[транс-4-хидроксициклохексиламино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Точка на топене: 217 °C.
Rf: 0.37 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
(270) 4-[(4-феноксифенил)амино]-6-[1-метил-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 157 °C.
116
Rf: 0.58 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:3:1).
(271) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[1-пиперидинил]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 165 °C.
Rf: 0.60 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1).
(272) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-морфолинопиримидо[5,4djnupuMuguH
Точка на топене: 152 °C.
Rf: 0.51 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2).
(273) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[2-хидроксиетиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 216 °C.
(274) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[тетрахидрофурфурилaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 178 °C.
(275) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[транс-4-диметиламиноциклохексиламино] пиримид о [5,4-d]nupuMuguH
Получава се от съединенията на примери XXXII и XLVI.
Точка на топене: 155 °C.
Rf: 0.56 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:3:1).
(276) 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[4-амино-1-пиперидинил]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 150 °C (разлагане, затапя се след 136°С).
Rf: 0.26 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:3:1).
117 (277) (ЗЪ)-4-[3-хлорофениламино]-6-[(ЗАинуклидинил)амино]пиримид ο [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 129-132 °C .
Rf: 0 .26 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етилацетат/ метанол = 10:3:1).
(278) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-диметиламинокарбонил-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Получава се от 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6[1-трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидиниламино]пиримидо[5,4dj-пиримидин чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина и последващо взаимодействие с диметилкарбамоилхлорид и триетиламин.
Точка на топене: 187-188 °C.
Rf: 0.59 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
(279) рац.-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-3пиперидиниламино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XLVII чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина и последващо взаимодействие с натриев цианоборхидрид и формалдехид. Точка на топене: 142-146 °C (затопява се след 125°С).
Rf: 0 .27 (силикагел, петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:4).
(280) 4- [ (4- бензилокси-З-хлорофенил) амино] -6- [транс-4диметиламиноциклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XLII. Точка на топене: 154-156 °C.
Rf: 0.40 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
118 (281) 4-[(4-фенокси-3-хлорофенил)амино]-6-[транс-4-диметиламиноциклохексиламино]пиримид о[5,4-б]пиримидин
Получава се от съединенията на примери XXXII и XLII. Точка на топене: 126-128 °C.
Rf: 0.48 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:0.5).
(282) (3'8)-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3'-хинуклидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 171-173 °C .
Rf: 0.38 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
[α]ρ)2θ = -38.2 (с = 1.0 в метиленхлорид/метанол = 2:1) (283) (3^)-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3'-хинуклидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 162-164 °C .
Rf: 0.39 (алуминиев оксид, петролев етер/етилацетат/ метанол = 10:10:2).
[α]ϋ2θ - +36.6 (с = 1.0 в метиленхлорид/метанол = 2:1) Пример 2 4-(1-Индолинил)-6-морфолинопиримидо[5,4-0]пиримидин
0.30 g 4-хлоро-6-морфолинопиримидо[5,4-б]пиримидин, 0.28 g индолин и 5 ml бутанол се загряват 3 часа при 110°С. Разтворителят се дестилира на ротационен изпарител, остатъкът се стрива с вода, филтрува се на нуч-филтър и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с петролев етер/етилацетат (5:8).
Добив: 0.23 g (57% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 150-152 °C.
Rf. 0.48 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 5:10). Изчислено: С 64.65 Н 5.42 N25.13
119
Намерено: С 64.69 Н 5.47 N 25.08
Аналогично на пример 2 се получава следното съединение: (1) 4-(1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-ил)-6-морфолинопиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 105-107 °C.
Rf: 0.27 (силикагел, петролев етер/етилацетат = 1:1).
Получава се от съединението на пример III и 1,2,3,4тетрахидрохинолин.
Пример 3
Дражета, съдържащи 75 mg активно вещество сърцевина на драже съдържа:
активно вещество 75.0mg калциев фосфат 93.0mg царевично нишесте 35.5mg поливинилпиролидон 10.0mg хидроксипропилметилцелулоза 15.0mg магнезиев стеарат 1.5mg
230.0 mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с калциев фосфат, царевично нишесте, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза и половината от даденото количество магнезиев стеарат. На машина за таблетиране се приготвят таблетки с диаметър от около 13 тт, които на подходяща машина се стриват през сито с големина на отвора 1.5 тт и се смесват с останалото количество магнезиев стеарат. Този гранулат се пресова на машина за таблетиране в таблетки с желаната форма.
Тегло на сърцевината: 230 mg
Поансон: 9 mg, със свод
120 . . Получените сърцевини за дражета се покриват с филм, състоящ се главно от хидроксипропилметилцелулоза. Готовите дражета, покрити с филм се лъскат с пчелен восък.
Тегло на дражето: 245 mg
Пример 4
Таблетки, съдържащи 100 mg активно вещество
Състав:
таблетка съдържа:
активно вещество 100.0mg млечна захар 80.0mg царевично нишесте 34.0mg поливинилпиролидон 4.0mg магнезиев стеарат 2.0mg
220.0 mg
Метод на получаване:
Активно вещество, млечна захар и нишесте се смесват и се навлажняват равномерно с воден разтвор на поливинилпиролидон. След пресяване на влажната маса (2.0 тт ширина на отворите) и сушене в многоетажна сушилня при 50° С се пресява отново (1.5 тт ширина на отвора) и се прибавя смазващо средство. Готовата за пресоване смес се преработва на таблетки.
Тегло на таблетката: 220 mg
Диаметър: 10 тт, бипланарни с двустранен фацет и делителна черта от едната страна
Пример 5
Таблетки, съдържащи 150 mg активно вещество
Състав:
таблетка съдържа: активно вещество 150.0 mg
121
| млечна захар на прах | 89.0 mg |
| царевично нишесте | 40.0 mg |
| колоидна силициева киселина | 10.0 mg |
| поливинилпиролидон | 10.0 mg |
| магнезиев стеарат | 1.0 mg |
| 300.0 mg | |
| Получаване: |
Активно вещество се смесва с млечна захар, царевично нишесте и силициева киселина, навлажнява се с 20%-ен воден разтвор на поливинилпиролидон и се прекарва през сито с ширина на отвора 1.5 тт. Изсушения при 45°С гранулат се настъргва отново през същото сито и се смесва с даденото количество магнезиев стеарат. От сместа се пресоват таблетки.
Тегло на таблетката: 300 mg
Поансон: 10 тт, плоски
Пример 6
Капсули от твърда желатин , съдържащи 150 mg активно вещество капсула съдържа:
активно вещество 150.0mg царевично нишесте сухо, околоmg млечна захар на прах около 87.0mg магнезиев стеарат 3.0mg около 420.0mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с помощните вещества, прекарва се през сито с ширина на отвора 0.75 тт и се хомогенизира в подходящ уред.
122
Крайната смес се насипва в капсули от твърда желатин с големина 1.
Напълване на капсулите: около 320 mg
Обвивка на капсулите: капсули от твърда желатин, с големина 1.
Пример 7
Свещички, съдържащи 150 mg активно вещество свещичка съдържа:
активно вещество 150.0mg полиетиленгликол 1500 550.0mg полиетиленгликол 6000 460.0mg полиоксиетиленсорбитанмоно-стеарат 840.0mg
2000.0 mg Получаване:
След стапяне на масата за свещичките активното вещество се разпределя в нея равномерно и стопилката се излива в предварително охладени форми.
Пример 8 суспензия, съдържаща 50 mg активно вещество
100 ml суспензия съдържат:
активно вещество 1.00g карбоксиметилцелулоза Na-сол 0.40 g метилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.05g пропилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.01g тръстикова захар10.00 глицерин 5.00g разтвор на сорбит 70%-ен 20.00g ароматизатор 0.30g вода дестилирана до 100 ml
123
Получаване:
Дестилирана Вода се загрява до 70°С. При разбъркване в нея се разтварят метилов естер и пропилов естер на рхидроксибензоена киселина^както и глицерин и натриева сол на корбоксиметилцелулоза. Охлажда се до стайна температура и при разбъркване се прибавя активното вещество и се диспергира хомогенно. След прибавяне и разтваряне на захарта, сорбитния разтвор и ароматизатора суспензията се евакуира при разбъркване, за да се обезвъздуиш.
ml суспензия съдържат 50 mg активно вещество. Пример 9
Ампули, съдържащи 10 mg активно вещество Съдържание:
| активно вещество 0.01 п солна киселина s.q. вода бидестилирана Получаване: | 10.0 mg до 2.0 ml |
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 п НС1, разтворът се прави изотоничен с готварска сол, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от 2 ml. Пример 10
Ампули, съдържащи 50 mg активно вещество Съдържание:
| активно вещество 0.01 п солна киселина s.q. вода бидестилирана Получаване: | 50.0 mg до 10.0 ml |
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 п НС1, разтворът се прави изотоничен с готварска сол, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от . 10т1.
Claims (12)
1. nupuMugo[5,4-d]nupuMuguHU с общата формула
Rax yRfe Ν NXy.Ny-Rc (I) в която
Ra означава водороден атом,
Rb означава фенилова група, заместена с групите Rf go R3, които могат да са еднакви или различни, като
Rf означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, трифлуорометокси-, метилова, хидроксиметилова, трифлуорометилова, етинилова, нитро-, циано-, фенокси-, фенилова, бензилокси-, бензилова, 1,1,2,2-тетрафлуороетокси- или метоксигрупа,
R2 означава водороден атом, амино-, метиламино-, или диметиламиногрупа и
R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, или
Ra и Rb заедно с азотния атом между тях означават 1индолинилова или 1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-илова група и
Rc означава циклопентилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом или с Nалкилиминогрупа, цикохексилоксигрупа, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден атом или с N-алкилиминогрупа,
1-пиролидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с амино-, алкиламино-, диалкиламино- или 4
125 хидроксифенилова група и в даден случай допълнително е заместена с една метилова група,
1-пиперидинилова група, която е заместена с аминометилова, алкиламинометилова, диалкиламинометилова, (1-пиролидинил)метилова, (1-пиперидинил)метилова, (1-пиперазинил)метилова, (4-метил-1-пиперазинил)метилова, морфолинометилова, алкилкарбониламинометилова, алкилсулфониламинометилова, цианометилова, аминокарбонилметилова, аминокарбонилна, (1-пиперазинил)карбонилна, (4-метил-1пиперазинил)карбонилна, 2-карбоксиетилова, 2-алкоксикарбонилетилова, 2-(морфолинокарбонил)етилова, 2-аминоетилова, 2-аминокарбонилетилова, 2-алкиламинокарбонилетилова, 2-диалкиламинокарбонилетилова, 2-(1-пиролидинилкарбонил)етилова, карбоксиметилокси-, алкоксикарбонилметилокси-, аминокарбонилметилокси-, алкиламинокарбонилметилокси-, диалкиламинокарбонилметилокси-, морфолинокарбонилметилокси-, (1-пиролидинил)карбонилметилокси-, 4пиперидинилова или 1-метил-4-пиперидинилова група,
1-пиперидинилова група, която в 3-та и 4-позиция е заместена с една аминогрупа и в даден случай допълнително с една или две метилови групи или с хидрокси-, алкокси-, формиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, морфолинокарбониламино-, алкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино-, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 1пиперазинилова, 4-метил-1-пиперазинилова, 4-диметиламино-1пиперидинилова, 4-амино-1-пиперидинилова, 2-оксо-1пиролидинилова, 4-хидрокси-1-пиперидинилова, 4-метиламино-1пиперидинилова, З-оксо-1-пиперазинилова, 4-метил-3-оксо-1пиперазинилова, И-ацетил-М-метиламино-, N-MemuA-N
126 метилсулфониламино-, 2-оксо-1-имидазолидинилова или 3метил-2-оксо-1-имидазолидинилова група,
1-азациклохептилова група, която в даден случай е заместена в 3-та или 4-позиция с една амино-, хидрокси-, алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламиноили алкилкарбониламиногрупа, морфолиногрупа, която в даден случай е заместена с 1 или 2 метилови групи,
1-пиперазинилова група, която в 4-та позиция е заместена с една 2-аминоетилова, 2-алкиламиноетилова, 2-диалкиламиноетилова, морфолинокарбонилна или с една заместена с алкоксигрупа фенилова група,
1-хомопиперазинилова група, в даден случай е заместена в 4та позиция с една алкилова група,
8-аза-бицикло[3.2.1]-8-октилова група, заместена в 3-та позиция с една амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилкарбониламино- или алкоксикарбониламиногрупа, или (R4NR5)-2pyna, където
R4 означава водороден атом или алкилова група, а
R5 означава водороден атом, една с С5_б-циклоалкилова група заместена метилова група, където циклоалкиловата част е заместена в 3-та или 4-та позиция с една амино-, аминометилова, алкиламинометилова или диалкиламинометилова група или една метиленова група в циклоалкиловата част е заменена с кислороден атом, имино-, Ν-алкилимино-, Nалкилкарбонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, (1пиролидинил)карбонилимино- или морфолинокарбонилиминогрупа,
127 циклохексилметилова група, която в 3-та или 4-позиция на циклохексиловата част е заместена с една алкоксикарбониламино- или бензилоксикарбониламиногрупа, 4-хинуклидинилметилова група, етилова група, която е заместена с карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна или морфолинокарбонилна група, етилова група, която във 2-ра позиция е заместена с една хидрокси-, амино-, циано- или 4-аминоциклохексилова група, с една 4-пиперидинилова група, която в 1-ва позиция може да бъде заместена с една алкилова, алкилкарбонилна или алкоксикарбонилна група, с една циклопентилова група, в която една метиленова група е заменена с иминоили N-алкилиминогрупа, с една 1-пиперазинилова група, която в 4-та позиция може да бъде заместена с една алкилова, алкоксикарбонилна, алкилкарбонилна, 1пиролидинилкарбонилна или морфолинокарбонилна група, с една З-оксо-1-пиперазинилова група, която в 4-позиция може да бъде заместена с една алкилова група, или с една
2-оксо-1-имидазолидинилова група, която в 3-та позиция може да бъде заместена с една алкилова група,
2,2-диалкоксиетилова група,
Сз_5-алкилова група, заместена с аминогрупа, при условие, че двата азотни атома на радикала Rc са разделени наймалко с два въглеродни атома, алкилова група, заместена с една 1-пиперазинилкарбонилна група, която в 4-та позиция е заместена с една алкилова, алкоксикарбонилна или алкилкарбонилна група.
128
Сз-4-група, заместена с една 4-аминофенилова, фенокси-, С5_б-алкиленимино-, алкиламино-, диалкиламино-, морфолино-, алкилкарбониламино-, алкилсулфониламино-, алкоксикарбониламино-, 1-пиролидинилкарбониламино или морфолинокарбониламиногрупа, при условие, че двата азотни атома на радикала Rc са разделени най-малко с два въглеродни атома, фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с една алкилкарбониламино-, (RgNR7)-CO- или (RgNRv^CO-NRgгрупа, при което Rg, R7 и Rg, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилова група, циклохексилова група, която в 4-та позиция е заместена с една хидрокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, алкилкарбониламино- или N-алкил-Малкилкарбониламиногрупа, с една (RgNR7)-CO-NRg-2pyna, при което Rg, R7 и R§ са дефинирани както по-горе, с една бензоиламино-, фенилсулфониламино-, фенилацетиламино- или
2-фенилпропиониламиногрупа, с една 5- до 6-членна алкилениминогрупа, при което в по-горе споменатите 1пиперидинилови групи метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, umuho-Nалкилимино, Ν-алкилкарбонилимино-, N-алкоксикарбонилиминоили N-алкилсулфонилиминогрупа, или с една З-оксо-1пиперазинилова група, която в 4-та позиция може да бъде заместена с алкилова група, с една циано-, карбокси-, алкоксикарбонилна или в даден случай с една или две СР2алкилови групи заместена (алкиленимино)карбонилна група с по 5 до 6 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в по-горе споменатите 1-пиперидинилови групи метиленовата
129 група в 4-ma позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, имино-, Nалкилимино-, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилиминоили N-алкилсулфонилиминогрупа, с една (алкиленимино)-С1_2алкилова група с по 5 до 6 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в по-горе споменатите 1пиперидинилови групи метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, с имино- или Nалкилиминогрупа, с една С1_2-алкилова група, която е заместена с амино-, алкиламино-, диалкиламино-, 1пиролидинилкарбонилна, 1-пиперидинилкарбонилна или морфолинокарбонилна група, циклохексилова група, която в 3-та позиция е заместена с амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, циклохексилова група, в която метиленовата група в 3та или 4-та позиция е заменена с една имино- или Nалкилиминогрупа или метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинилова, сулфонилова, Ν-формилимино-, Ν-цианоимино-, N-алкилкарбонилимино-, Ν-алкоксикарбонилимино-, М-(2-аминоетил)имино-, Ν-аминокарбонилимино-, Ν-алкиламинокарбонилимино-, М-(диалкиламинокарбонил)имино-, И-(морфолинокарбонил)имино- или Ь[-(1-пиролидинилкарбонил)иминогрупа,
4-оксоциклохексилова група, циклопентилова група, която е заместена в 3-та позиция с една амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбокси-, алкоксикарбонилна, аминокарбонилна, алкиламинокарбонилна, диалкиламинокарбонилна, морфолинокарбонилна или 1пиролидинилкарбонилна група или в 1-ва позиция и с една хидрокси-С1_2-алкилова група,
130
3-пиролидинилова група, която в 1-Ва позиция е заместена с една (алкиленимино)карбонилна група с по 5 до 6 пръстенни атоми в алкилениминовата част, споменатите 1-пиперидинилови групи метиленовата група в 4та позиция е заменена с един кислороден атом или с имино-, Ν-алкилимино-, N-алкоксикарбонилимино- или Nалкилкарбонилиминогрупа, бензилова група, заместена в 4-та позиция с една амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, циклохептилова група, в която метиленовата група в 4та позиция е заместена с една имино-, Ν-бензилимино-, Nалкилимино-, Ν-алкилкарбонилимино-, N-алкоксикарбонилимино- или N-алкилсулфонилиминогрупа, или
3-хинуклидинилова група, при което, ако не е указано друго, по-горе споменатите алкилови, алкиленови и алкоксигрупи съдържат 1 до 4 въглеродни атоми, при условие, че (i) RaNRb-групата не представлява (З-хлоро-4флуорофенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, заместена в 4-та позиция с една амино- или диметиламиногрупа,
1-метил-4-пиперидинилокси-, транс-4-хидроксициклохексиламино-, морфолино-, К-(4-хидроксициклохексил)-1Чметиламино- или тетрахидрофурфуриламиногрупа, (ii) RaNRb-2pynama не представлява (3-метилфенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, евентуално заместена в 3-та или 4-та позиция с една хидроксигрупа или в 4-та позиция с аминокарбонилна, амино-,
131 ацетиламино-, метоксикарбониламино- или формиламиногрупа, амино-, С1_4-алкиламино, цис-2,5-диметилморфолино-3хинуклидиниламино-, 2-хидроксиетиламино-, 4-тетрахидропираниламино-, М-(4-хидроксициклохексил)-М-метиламино-, 4оксоциклохексиламино- или цис-4-хидроксициклохексиламиногрупа,
4-пиперидиниламиногрупа, евентуално заместена в 1-ва позиция с една метилова, ацетилова, метоксикарбонилна или етоксикарбонилна група, циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция в транс-конфигурация с една карбокси-, метоксикарбонилна, (1пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна, амино-, диметиламино-, ацетиламино-, 4-трет-бутилоксикарбониламино- или хидроксигрупа, (iii) RaNRb-2pynama не представлява фениламино-, (3метилфенил) амино-, (З-бромофенил)амино-, (3-хлорофенил)амино- или (3-флуорофенил) аминогрупа, когато Rc означава морфолиногрупа, (iv) RaNRb-2pynama не представлява (3-флуорофенил)амино-, (3-хлорофенил)амино- или (3-бромофенил) аминогрупа, когато Rc означава изопропиламиногрупа, или (v) RaNRb-2pynama не представлява (З-флуорофенил)амино-, (3-хлоро-4-метоксифенил)амино-, (4-хлоро-З-нитрофенил)амино-, (4-амино-3-нитрофенил)амино-, (4-амино-3,5-дихлорофенил)амино-, (4-амино-3-цианофенил)амино-, (4-амино-3,5дибромофенил)амино-, (3,4-дихлорофенил)амино-, (3-хлорофенил) амино- или (3-бромофенил) аминогрупа, когато Rc означава транс-4-хидроксициклохексиламиногрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
132
2. IIupuMugo[5,4-d]nupuMuguHu c обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че (i) RaNRb-2pynama не представлява (З-хлоро-4-флуорофенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, заместена в 3-та позиция с една амино-, диметиламино-, ацетиламино- или метоксикарбониламиногрупа или в 4-та позиция с една амино- или диметиламиногрупа,
3-пиперидиниламиногрупа, в даден случай заместена в 1-ва позиция с една метилова група,
1-пиролидинилова група, заместена в 3-та позиция с една амино- или диметиламиногрупа,
1- пиперазинилова група, заместена в 4-та позиция с една
2-аминоетилова група, циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция с една карбокси-, (1-пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна,
2-(морфолинокарбонил)етилова, амино-, диметиламино-, ацетиламино-, хидрокси-, N-auerniLi-N-метиламино-, 1пиролидинилова или морфолиногрупа,
N-(4-хидроксициклохексил)-N-метиламиногрупа, п-пропиламиногрупа, заместена в 3-та позиция с една метоксикарбониламино- или морфолиногрупа,
2- (1-пиперазинил)етиламиногрупа, 8 даден случай заместена в 4-та позиция на пиперазиниловата част с една метилова, ацетилова или метоксикарбонилна група,
1-хид роксиметилциклопентиламино-, N- (2-хидроксиетил) Ν-етиламино-, 2-(ацетиламино) етиламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-тетрахидропираниламино-, 4-оксоциклохексиламино-, морфолино-, 4-пиперидиниламино-, 1-метил-4пиперидиниламино-, трет-бутиламино-, изопропиламино-, 3
133 тетрахидрофуранилокси-, 4-тетрахидропиранилокси-, 1-метил-
4-пиперидинилокси- или 1-метил-З-пиролидинилоксигрупа, (ii) RaNRb-apynama не представлява (3-метилфенил)аминогрупа, когато Rc означава 1-пиперидинилова група, в даден случай заместена в 3-та или 4-та позиция с една хидроксигрупа или в 4-та позиция с аминокарбонилна, амино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино- или формиламиногрупа, циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция с една карбокси-, метоксикарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна, амино-, диметиламино-, ацетиламино-, трет-бутилоксикарбониламино- или хидроксигрупа,
4-пиперидиниламиногрупа, в даден случай заместена в 1-ва позиция с една метилова, ацетилова, метоксикарбонилна, Nметиламинокарбонилна, Ν,Ν-диметиламинокарбонилна, формилова, циано-, аминокарбонилна или етоксикарбонилна група, амино-, С1_4-алкиламино, 2-хидроксиетиламино-, 4оксоциклохексиламино-, М-(4-хидроксициклохексил)-Н-метиламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-тетрахидропираниламино-, 3-метилморфолино- или 3-хинуклидиниламиногрупа,
3,3-, 3,5-, цис-2,5- или транс-2,5-диметилморфолиногрупа, (iii) RaNRb-2pynama не представлява фениламино-, (3метилфенил) амино-, (З-бромофенил)амино-, (3-хлорофенил)амино-, (З-флуорофенил)амино-, (4-амино-3-нитрофенил)амино-, (3,4-дихлорофенил) амино-, (3-нитрофенил) амино- или (3етинилфенил)аминогрупа, когато Rc означава морфолиногрупа, (iv) RaNRb-2pynama не представлява (3,4-дихлорофенил)амино-, (З-хлорофенил)амино-, (3-бромофенил) амино-, (3нитрофенил)амино- или (З-етинилфенил)аминогрупа, когато Rc
134 означава циклохексиламиногрупа, заместена в 4-та позиция с една карбокси-, (1-пиролидинил)карбонилна, морфолинокарбонилна, амино-, диметиламино-, ацетиламино- или хидроксигрупа, трет-бутиламино-, изопропиламино-, М-(4-хидроксициклохексил)-Ь1-метиламино-, 4-тетрахидропираниламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-оксоциклохексиламино-, 4-пиперидиниламино или 1-метил-4-пиперидиниламиногрупа, (v) RaNRb-zpynama не представлява (3-флуорофенил)аминогрупа, когато Rc означава изопропиламиногрупа, или (vi) RaNRb-2pynama не представлява (З-флуорофенил)амино-, (3-хлоро-4-метоксифенил)амино-, (4-хлоро-З-нитрофенил)амино-, (4-амино-3-нитрофенил)амино-, (4-амино-3,5дихлорофенил)амино-, (4-амино-3-цианофенил)амино-, (4-амино3,5-дибромофенил)амино-, (4-амино-3,-хлоро-5-бромофенил)амино- или (3,5-дихлоро-4-диметиламинофенил) аминогрупа, когато Rc означава 4-хидроксициклохексиламиногрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
3. Пиримидо[5,4-б]пиримидини с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
Ra означава водороден атом,
Rb означава 3-хлорофенилова, З-хлоро-4-флуорофенилова, 3(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенилова, 4-амино-3,5-дибромофенилова, 4-амино-3,5-дихлорофенилова, 4-(бензил)фенилова, 3(бензилокси)фенилова, 4-(бензилоксифенилова), 4-(бензилокси)-
3-хлорофенилова, 3-(хидроксиметил)фенилова, 4-бифенилилова,
3-феноксифенилова, 4-феноксифенилова, З-хлоро-4-феноксифенилова, 3-цианофенилова, 3-трифлуорометоксифенилова, 3трифлуорометилфенилова, 3,4-дифлуорофенилова, 3-нитрофенилова, 3-етинилфенилова, 4-амино-З-нитрофенилова, 4
135 хлоро-3-ншпрофенилова, З-хлоро-4-цианофенилова или 4-хлоро-Зцианофенилова група или Ra и Rb заедно с азотния атом между тях означават 1индолинилова или 1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-илова група и Rc означава 3-тетрахидрофуранилокси- или 4-тетрахидропиранилоксигрупа,
1-пиролидинилова група, заместена в 3-та позиция с амино-, метиламино- или етиламиногрупа,
1-пиролидинилова група, заместена в 4-позиция с една 4хидроксифенилова група и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1-пиперидинилова група, заместена във 2-ра позиция с една аминометилова, (1-пиролидинил)метилова или диметиламинометилова група,
1-пиперидинилова група, която в 3-та позиция е заместена с една амино-, аминометилова, аминокарбонилна, аминокарбонилметилова, ацетиламинометилова или метилсулфониламинометилова група,
1-пиперидинилова група, която в даден случай е заместена в
4-та позиция с една амино-, хидрокси-, формиламино-, метокси, метиламино-, етиламино-, морфолинокарбониламино-, метоксикарбониламино-, ацетиламино-, аминометилова, метиламинометилова, етиламинометилова, 2-карбоксиетилова, 2-метоксикарбонилетилова, 2-(морфолинокарбонил)етилова, 2-аминоетилова, 2-аминокарбонилетилова, 2-метиламинокарбонилетилова, 2-диметиламинокарбонилетилова, 2(пиролидинокарбонил)етилова, карбоксиметилокси-, метоксикарбонилметилокси-, аминокарбонилметилокси-, метиламинокарбонилметилокси-, аминокарбонилметилокси-, метиламинокарбонилметилокси-, диметиламинокарбонилметилокси-,
136 морфолинокарбонилметилокси-, (1-пиролидинил)карбонилметилокси-, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова,
4-пиперидинилова, 1-метил-4-пиперидинилова, 1-пиперазинилова, 4-метил-1-пиперазинилова, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, 4-амино-1-пиперидинилова, 2-оксо-1-пиролидинилова, 4хидрокси-1-пиперидинилова, 4-метиламино-1-пиперидинилова, 3оксо-1-пиперазинилова, 4-метил-3-оксо-1-пиперазинилова, Nацетил-Н-метиламино-, Н-метил-И-метилсулфониламино-, (1пиперидинил)метилова, (1-пиперазинил)метилова, (4-метил-1пиперазинил)метилова, морфолинометилова, (1-пиролидинил)метилова, диметиламинометилова, ацетиламинометилова, метилсулфониламинометилова, цианометилова, (1-пиперазинил)карбонилна, (4-метил-1-пиперазинил)карбонилна, 2-оксо-
1- имидазолидинилова или 3-метил-2-оксо-1-имидазолидинилова група,
1-пиперидинилова група, която е заместена с една метилова група и допълнително в 4-та позиция с една аминогрупа,
1-азациклохептилова или 4-амино-1-азациклохептилова група, морфолино- или 2,6-диметилморфолиногрупа,
1-пиперазинилова група, заместена в 4-та позиция с една
2- аминоетилова, 2-метоксифенилова, 3-метоксифенилова, 4метоксифенилова или морфолинокарбонилна група,
1-хомопиперазинилова или 1-метил-1-хомопиперазинилова група,
8-аза-бицикло[3.2.1]-8-октилова група, заместена в 3-та позиция с една амино-, метиламино-, диметиламино- или ацетиламиногрупа, или (R4NR5)-2pyna, където
137
R.4 означава водороден атом, метилова или етилова група, а
R5 означава водороден атом, изопропилова или трет-бутилова група, метилова група, която е заместена с една 2пиперидинилова, 3-пиперидинилова, 4-пиперидинилова, 1метил-4-пиперидинилова, 1-трет-бутилоксикарбонил-4пиперидинилова, 1-ацетил-4-пиперидинилова, 1-(морфолинокарбонил)-4-пиперидинилова, 1-етил-2-пиролидинилова, 1-етил-З-пиролидинилова, 1-аминометилциклопентилова, 3-тетрахидрофурилова, 4-хинуклидинилова, 1пиперазинилкарбонилна, 4-метил- 1-пиперазинилкарбонилна или 4-ацетил-1-пиперазинилкарбонилна група, етилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една карбоксиметоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, 1пиролидинилкарбонилна, морфолинокарбонилна, 1-пиперазинилкарбонилна, 4-метил-1-пиперазинил-карбонилна, 4ацетил-1-пиперазинилкарбонилна група или във 2-ра позиция с една хидрокси-, амино-, циано-, 4пиперидинилова, 1-ацетил-4-пиперидинилова, 1-метоксикарбонил-4-пиперидинилова, 1-метил-2-пиролидинилова, 1пиперазинилова, З-оксо-1-пиперазинилова, 4-метил-З-оксо1-пиперазинилова, 4-трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинилова, 4-ацетил-1-пиперазинилова, 4-(морфолинокарбонил)-1-пиперазинилова, 2-оксо-1-имидазолидинилова,
3-метил-2-оксо-1-имидазолидинилова или 4-аминоциклохексилова група,
2,2-диметоксиетилова група,
138
1-пропилова група, която е заместена във 2-ра позиция с една аминогрупа и в даден случай допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1- пропилова група, която е заместена в 3-та позиция с една амино-, морфолино-, ацетиламино-, метилсулфониламино-, метоксикарбониламино- или морфолинокарбониламиногрупа,
2- пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една амино-, фенокси-, 4-аминофенилова, 1пиперидинилова или диетиламиногрупа,
2-пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една аминогрупа и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
2-пропилова група, която е заместена във 2-ва позиция с една (1-пиперазинил)карбонилна, (4-метил-1пиперазинил)карбонилна или (4-ацетил-1-пиперазинил)карбонилна група,
4-аминобутилова или 5-аминопентилова група, фенилова група, която е заместена в 4-та позиция с една ацетиламино-, диметиламинокарбонилна, диметиламинокарбониламино-, етиламинокарбониламино- или N(диметиламинокарбонил)-М-метиламиногрупа, циклохексилова група, която е заместена в 4-та позиция с една хидрокси-, амино-, метиламино-, етиламино-, диметиламино-, метоксикарбониламино-, Nацетил-Ь1-метиламино-, диметиламинокарбониламино-, етиламинокарбониламино-, бензоиламино-, фенилсулфониламино-, фенилацителамино-, 2-фенилпропиониламино-, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперидинилова, 4-амино1-пиперидинилова, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, 1139 пиперазинилова, 1-метил-4-пиперазинилова, З-оксо-1пиперазинилова, 4-метил-3-оксо-1-пиперазинилова, 4ацетил-1-пиперазинилова, циано-, карбокси-, морфолинокарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна, метоксикарбонилна, (4-метил-1-пиперазинил)карбонилна, (1пиперазинил)карбонилна, (2,6-диметил-морфолино)карбонилна, тиоморфолинокарбонилна, S-okcugomuoморфолинокарбонилна, ЗЗ-ди-оксидотиоморфолинокарбонилна, (4-ацетил-1-пиперазинил)карбонилна, аминометилова, метиламинометилова, етиламинометилова, диметиламинометилова, 1-пиперидинилметилова, 1пиролидинилметилова, морфолинометилова, 1-пиперазинилетилова, 4-метил-1-пиперазинилметилова, 2аминоетил-2-(морфолинокарбонил)етилова или 2-(1пиролидинилкарбонил)етилова група,
3- аминоциклохексилова или 3-диметиламиноциклохексилова група,
4- оксои,иклохексилова група, циклохексилметилова група, която в циклохексиловата част е заместена в 4-та позиция с една амино-, аминометилова или бензилоксикарбониламиногрупа или в 3-та позиция с една аминометилова група,
3- пиперидинилова група, в даден случай заместена в 1ва позиция с една метилова или етилова група,
4- пиперидинилова група, която в даден случай е заместена в 1-ва позиция с една формилова, циано-, метилова, трет-бутилоксикарбонилна, метоксикарбонилна, 2-аминоетилова, морфолинокорбонилна или (Ν,Νдиметиламино)карбонилна група,
140 циклопеншилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една хидроксиметилова или в 3-та позиция с една амино-, карбокси-, метоксикарбонилна или морфолинокарбонилна група,
4-аминобензилова група,
4-тетрахидропиранилова, 4-S-okcugomempaxugpoтиопиранилова или 4-S,S-guokcugomempaxugpomuonupaHUлова група,
3-хинуклидинилова, 1-бензил-4-азациклохептилова, 1трет-бутилоксикарбонил-4-азациклохептилова, 4-азациклохептилова или 1-(морфолинокарбонил)-3пиролидинилова група, при условие, че са освободени от съединенията
4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин,
4- [ (3 -хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 4- амино-1 -пиперидинил] пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1-пиролидинил]пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-аминоетил)-1пиперазинил] -пиримид о [5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1-пиперидинил]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-пиперидиниламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [ 1 -метил-1 -пиперидинилaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(>1-ацетил-М-метиламино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
141
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолино)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[шранс-4-(2-(морфолиноkap6oHUA)emuA)u,ukAoxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-[(гпранс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин,
4-[(4-хлоро-3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксии,иклохексил)амино]пиримидо[5,4^]пиримидин,
4- [ (4-амино-3,5-дихлорофенил) амино] -6- [ (тр анс-4-хид роксиu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4- [(З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [ 1- (хидроксиметил)и,иклопентиламино] пиримид о [5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[Ь[-ме1ПиА-1Ч-(2-хидроксиemuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(метоксикарбонилaMUHo)-l-nponuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолино)-1-пропилaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-пиперазинил)-1-етиламино] пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-ацетил-4-пиперазинил)етиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-(морфолино)пиримидо[5,4dJnupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-тетрахидропиранилokcu)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(3-тетрахидрофуранилokcu)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
142 както и съединенията, в които
RaNRb-2pynama представлява една 3-хлорофениламино-, (3хлоро-4-флуорофенил) амино-, (3-нитрофенил) амино- или (3етинилфенил) аминогрупа, когато същевременно Rc означава една 4-тетрахидропираниламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 4-оксоциклохексиламино-, морфолино-, 4-пиперидиниламино-, изопропиламино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, трет-бутиламино-, N-(4-xugpokcuu,ukAOxekcuA)-N-MemuAaMUHo-, 4-хидроксициклохексиламино-, 4-аминоциклохексиламино-, 4-диметиламиноциклохексиламино-, транс-4-карбоксициклохексиламино-, транс-4-(1-пиролидинил)карбонилциклохексиламино- или транс4-морфолинокарбонилциклохексиламиногрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
4. Пиримидо[5?4-б]пиримидини с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
Ra означава водороден атом,
Rb означава 3-хлорофенилова, З-хлоро-4-флуорофенилова, 3(1,1,2,2-тетрафлуороетокси)фенилова, 4-амино-3,5-дибромофенилова, 4-амцно-3,5-дихлорофенилова, 4-(бензил)фенилова, 3(бензилокси)фенилова, 4-(бензилоксифенилова), 3-(хидроксиметил)фенилова, 4-бифенилилова, 3-феноксифенилова, 4-феноксифенилова, 3-трифлуорометоксифенилова, 3-цианофенилова, 3трифлуорометилфенилова, 3,4-дифлуорофенилова, 3-нитрофенилова, 3-етинилфенилова, 4-амино-З-нитрофенилова, 4хлоро-3-нитрофенилова, 4-(бензилокси)-3-хлорофенилова, 3хлоро-4-феноксифенилова, З-хлоро-4-цианофенилова или 4-хлоро-
3-цианофенилова група или Ra и Rb заедно с азотния атом между тях означават 1индолинилова или 1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-илова група и
143
Rc означава 1-пиролидинилова група, заместена в 4-позиция с една 4-хидроксифенилова група и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1-пиперидинилова група, която в даден случай е заместена в
4-та позиция с една амино-, метиламино-, хидрокси-, формиламино-, метоксикарбониламино-, ЬТ-метил-ЬТ-метилсулфониламино-, аминометилова, морфолино-, 1-пиролидинилова, 1-пиперазинилова, 1-метил-4-пиперазинилова, (1-метил4-пиперазинил)-метилова, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, 4-пиперидинилова или 1-метил-4-пиперидинилова група,
4-амино-З-метил-1-пиперидинилова група,
4-амино-4-метил- 1-пиперидинилова група,
1-пиперидинилова група, която е заместена в 3-та позиция с една аминометилова, аминокарбонилна или аминокарбонилметилова група
1-азациклохептилова или 4-амино-1-азациклохептилова група, морфолиногрупа,
1-пиперазинилова група, заместена в 4-та позиция с една
2-метоксифенилова, 3-метоксифенилова или 4метоксифенилова група,
1-хомопиперазинилова или 1-метил-1-хомопиперазинилова група,
8-аза-бицикло[3.2.1]-8-октилова група, заместена в 3-та позиция с една амино- или ацетиламиногрупа, или (R4NR5)-apyna, където
R4 означава водороден атом, метилова или етилова група, а
R5 означава водороден атом,
144 метилова група, която е заместена с една 3тетрахидрофурилова, 4-пиперидинилова, 1-метил-4пиперидинилова, 1-трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидинилова или 4-хинуклидинилова група, етилова група, която е заместена във 2-ра позиция с една хидрокси-, амино-, 4-трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинилова или 4-(морфолинокарбонил)-1-пиперазинилова група,
2,2-диметоксиетилова група,
1-пропилова група, която е заместена във 2-ра позиция с една аминогрупа и Л даден случаи допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
1- пропилова група, която е заместена в 3-та позиция с една аминогрупа,
2- пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една фенокси-, 4-аминофенилова, 1-пиперидинилова или диетиламиногрупа,
2-пропилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една аминогрупа и допълнително във 2-ра позиция с една метилова група,
4-аминобутилова или 5-аминопентилова група, циклохексилова група, която е заместена в 4-та позиция с една хидрокси-, диметиламино-, 1-метил-4-пиперазинилова, 1-пиперазинилкарбонилна, 1-метил-4-пиперазинилкарбонилна, 4-диметиламино-1-пиперидинилова, карбокси-, морфолинокарбонилна, (1-пиролидинил)карбонилна, метоксикарбонилна, аминометилова, метиламино-, метоксикарбониламино-, 2-(морфолинокарбонил)етилова или 2-(1-пиролидинилкарбонил)етилова група.
145 циклохексилметилова група, която в циклохексиловата част е заместена в 4-та позиция с една амино-, аминометилова или бензилоксикарбониламиногрупа или в
3- та позиция с една аминометилова група,
1-метил-З-пиперидинилова група,
4- пиперидинилова група, която е заместена в 1-ва позиция с една циано-, метилова, трет-бутилоксикарбонилна, (М,М-диметиламино)карбонилна или метоксикарбонилна група,
4-аминобензилова група,
3-хинуклидинилова, 1-бензил-4-азациклохептилова, 1трет-бутилоксикарбонил-4-азациклохептилова или 4азациклохептилова група, при условие, че са освободени от съединенията
4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-б-[(транс-4-хидроксициклохексил) амино] пиримид о [5,4-(1]пиримид ин, 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидрокси4ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил) амино] пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4- [ (4- амино-3 -нитрофенил) амино] -6- (морфолино) -пиримид о [5,4d] пиримидин,
4-[(4-хлоро-3-нитророфенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4^]пиримидин, както и съединенията, в които
RaNRt,-2pynama представлява една 3-хлорофениламино-, (3нитрофенил) амино- или (3-етинилфенил) аминогрупа, когато същевременно Rc означава една тетрахидрофурфуриламино-, морфолино-, 1-метил-4-пиперидиниламино-, N-(4-xugpokcuциклохексилфТЧ-метиламино-, 4-хидроксициклохексиламино-, 4
146 диметиламиноциклохексиламино-, транс-4-карбоксициклохексиламино, транс-4-( 1-пиролидинил)карбонилциклохексиламино- или транс-4-морфолинокарбонилциклохексиламиногрупа, и съединенията, където
RaNRb-gpynama представлява една (З-хлоро-4-флуорофенил)аминогрупа, когато същевременно Rc означава една 1-метил-Зпиперидиниламино-, тетрахидрофурфуриламино-, 3-метоксикарбониламино-1-пропиламино-, N-MemuA-N-(2-xugpokcuemuA)амино-, 4-амино-1-пиперидинилова, морфолино-, 1-метил-4 пиперидиниламино-, 4-хидроксициклохексиламино-, 4-диметил аминоциклохексиламино-, №(4-хидроксициклохекси)-К-метиламино-, транс-4-карбоксициклохексиламино-, (морфолинокарбонил)етил)циклохексиламино-, пиролидинил)карбонилциклохексиламино- или транс-4-(2транс-4-(1транс-4морфолинокарбонилциклохексиламиногрупа, техни тавтомери? техни стереоизомери и техни соли.
5. Пиримидо [5,4-б]пиримидини с обща формула I съгласно претенция 1:
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-метоксикарбониламино1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3-хинуклидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-формиламино-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(аминометил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метоксикарбонил-4пиперидиниламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминопропиламино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
147
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-аминобензиламино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-пиперидинил)-1nunepug инил] пиримид о [5,4-d] пиримид ин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(аминометил)циклохексилметиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-хинуклидинилметиламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-амино-2-метил-1пропиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[Ь1-метил-Ь1-(1-метил-4пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-пиперидинилметиламино]пиримид о [5,4-d]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(морфолино)-1-пиперид инил] пиримид о [5,4- d] пиримид ин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(аминометил)и,иклохексилметиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-метил-4-пиперидинил)-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-метил-4-пиперазинил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин,
4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [4-хидрокси- 1-пиперидинил] пиримидо[5,4-0]пиримидин,
148
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-циано-4-пиперидинил)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-метил-4-пиперидинил)метиламино ] пиримид о [5,4-d] пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(4-(морфолинокарбонил)l-nunepa3UHUA)emuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-амино-1-азациклоxenmuA]nupuMugo[5,4-d]nupUMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(азаи,иклохептил)амино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-аминометилциклохексиламино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминометил-1-пипериguHUA)]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-метил-4-пипериguHUA)-l-nunepuguHUA]nupUMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-амино-4-метил-1-пиперид инил] пиримид о [5,4-d] пиримидин,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[ендо-3-аи,етиламино-8азабии,икло[3.2Л]-8-октил]пиримидо[5,4^]пиримидин, 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(4-амино-1-пиперидинил)MemuA-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, 4-[(4-бензилоксифенил)амино]-6-[транс-4-диметиламинои,иклохексиламино] пиримид о [5,4-d] пиримидин, (3'8)-4-[3-хлорофениламино]-6-[(3'-хинуклидинил)амино]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-диметиламинокарбонил4-nunepuguHUAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (3'8)-4-[3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3'-хинуклидинил)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
149 (3'К)-4-[3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(3'-хинуклидинил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин, и техните соли.
6. 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-4пиперидиниламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин и неговите соли.
7. 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-диметиламиноциклохексиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин и неговите соли.
8. Физиологично приемливи соли на съединенията съгласно
-претенциите от 1 до 7 с неорганични или органични киселини или основи.
9. Лекарствени средства, съдържащи съединение съгласно претенциите от 1 до 7 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 8 в даден случай заедно с един или няколко инертни носители и/или разредители.
10. Приложение на съединение съгласно претенциите от 1 до 8 за получаване на лекарствено средство, подходящо за лечение на доброкачествени или злокачествени тумори, по-специално на тумори с епителиален или невроепителиален произход, на метастази, както и на анормална пролиферация на васкуларни ендотелни клетки ъеоангиогенеза*
11. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че съединение съгласно претенциите от 1 до 8 се включва по нехимичен начин в един или повече инертни носители и/или разредители.
12. Метод за получаване на съединенията с обща формула I съгласно претенциите 1 до 8, характеризиращ се с това, че
а) съединение с общата формула
150 (Π) в която
Rc е дефинирано както в претенциите 1 до 7, а
Zi представлява отцепваща се група взаимодейства с амин с общата формула в която
Ra и Rb са дефинирани както в претенциите 1 до 7, или
Ь) за получаване на съединения с общата формула I, където Rc предсавлява радикал от споменатите В претенциите 1 до 7 за Rc радикали, свързани с пиримидо[5,4-с1]пиримидин през кислороден или азотен атом, съединение с общата формула (IV) в която
Ra и Rb са дефинирани както в претенциите 1 до 7, а
Z2 представлява отцепваща се група взаимодейства със съединение с общата формула в която
Rc представлява споменатите в претенциите 1 до 7 за Rc радикали, свързани с пиримидо[5,4-б]пиримидин през кислороден или азотен атом
151 u съединение c обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа се превръща чрез ацилиране или сулфонилиране в съответното ацилово или сулфонилово съединение с общата формула I, и/или съединение с обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа се превръща чрез алкилиране или редуктивно алкилиране в съответното алкилово съединение с обща формула I, и/или съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа се превръща чрез естерифициране в съответния естер с общата формула I, и/или . съединение с обща формула I, което съдържа карбокси- или естерна група се превръща чрез амидиране в съответния амид с общата формула I, и/или съединение с обща формула I, което съдържа първична или вторична хидроксилна група се превръща чрез окисление в съответното карбонилно съединение с общата формула I, и/или при необходимост, защитната група, използвана при погоре описаните взаимодействие, се отцепва, и/или . получено съединение с обща формула I се разделя на неговите стереоизомери, и/или съединение с обща формула I се превръща в неговите соли, по-специално за фармацевтично приложение - в неговите физиологично приемливи соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608588A DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1996-03-06 | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1997/001047 WO1997032880A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102789A BG102789A (bg) | 1999-09-30 |
| BG63163B1 true BG63163B1 (bg) | 2001-05-31 |
Family
ID=7787345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102789A BG63163B1 (bg) | 1996-03-06 | 1998-09-24 | Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, приложението им и методза тяхното получаване |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5821240A (bg) |
| EP (1) | EP0888351B1 (bg) |
| JP (1) | JP2000506151A (bg) |
| KR (1) | KR19990087504A (bg) |
| CN (1) | CN1064362C (bg) |
| AR (1) | AR006108A1 (bg) |
| AT (1) | ATE252101T1 (bg) |
| AU (1) | AU730376B2 (bg) |
| BG (1) | BG63163B1 (bg) |
| BR (1) | BR9707839A (bg) |
| CA (1) | CA2248720A1 (bg) |
| CO (1) | CO4650043A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ281598A3 (bg) |
| DE (2) | DE19608588A1 (bg) |
| EE (1) | EE9800278A (bg) |
| HK (1) | HK1018450A1 (bg) |
| HU (1) | HUP9902049A3 (bg) |
| IL (1) | IL125342A0 (bg) |
| MX (1) | MX9807073A (bg) |
| NO (1) | NO311522B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ331545A (bg) |
| PL (1) | PL328719A1 (bg) |
| RU (1) | RU2195461C2 (bg) |
| SK (1) | SK120898A3 (bg) |
| TR (1) | TR199801755T2 (bg) |
| TW (1) | TW454008B (bg) |
| UA (1) | UA54421C2 (bg) |
| UY (1) | UY24474A1 (bg) |
| WO (1) | WO1997032880A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA971887B (bg) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
| US6028183A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-22 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same |
| JP3270834B2 (ja) * | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| MXPA02004366A (es) | 1999-11-05 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores vegf. |
| EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
| DE10115921A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
| EP1300146A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition for the treatment of animal mammary tumors |
| US20040242888A1 (en) * | 2001-12-27 | 2004-12-02 | Takae Ono | Process for producing 1-alkoxycarbonyl nitrogenous saturated heterocyclic derivative |
| WO2004087707A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| UA83881C2 (en) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
| JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
| NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
| KR101139038B1 (ko) | 2005-06-28 | 2012-05-02 | 삼성전자주식회사 | 피리미도피리미딘 유도체 및 이를 이용한 유기 박막 트랜지스터 |
| MX2009000456A (es) | 2006-07-13 | 2009-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina mtki. |
| WO2008155421A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| GB0713602D0 (en) * | 2007-07-12 | 2007-08-22 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
| EP2185562B1 (en) | 2007-07-27 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases |
| JP2009215259A (ja) * | 2008-03-12 | 2009-09-24 | Ube Ind Ltd | ３−ハロゲノ−４−ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法 |
| TW201014860A (en) * | 2008-09-08 | 2010-04-16 | Boehringer Ingelheim Int | New chemical compounds |
| MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
| WO2010094695A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases |
| WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
| WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
| WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010107968A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
| JP2013510564A (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ | 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー |
| EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
| EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| WO2013033380A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
| AU2012321248A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
| JP6255038B2 (ja) | 2013-02-26 | 2017-12-27 | トリアクト セラピューティクス，インク． | 癌治療 |
| EP2976085A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
| EP3044593A4 (en) | 2013-09-09 | 2017-05-17 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
| CA2969830A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
| LT3558955T (lt) | 2016-12-22 | 2021-11-10 | Amgen Inc. | Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
| JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法 |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤 |
| EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| CN113194954A (zh) | 2018-10-04 | 2021-07-30 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗角皮病的egfr抑制剂 |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| US11236069B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
| WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3931195A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
| CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
| CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
| AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
| IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
| EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
| JP2023512174A (ja) | 2020-02-03 | 2023-03-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン |
| JP2023512175A (ja) | 2020-02-03 | 2023-03-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン |
| US11608343B2 (en) * | 2020-04-24 | 2023-03-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidines as HER2 inhibitors |
| IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
| MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
| PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
| CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
| AR125782A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4431867A1 (de) * | 1994-09-07 | 1996-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
-
1996
- 1996-03-06 DE DE19608588A patent/DE19608588A1/de not_active Ceased
-
1997
- 1997-02-28 UY UY24474A patent/UY24474A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 EP EP97906152A patent/EP0888351B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-03 AU AU20945/97A patent/AU730376B2/en not_active Ceased
- 1997-03-03 JP JP9531440A patent/JP2000506151A/ja not_active Ceased
- 1997-03-03 CA CA002248720A patent/CA2248720A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-03 CZ CZ982815A patent/CZ281598A3/cs unknown
- 1997-03-03 PL PL97328719A patent/PL328719A1/xx unknown
- 1997-03-03 TR TR1998/01755T patent/TR199801755T2/xx unknown
- 1997-03-03 KR KR1019980706935A patent/KR19990087504A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 IL IL12534297A patent/IL125342A0/xx unknown
- 1997-03-03 HU HU9902049A patent/HUP9902049A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 NZ NZ331545A patent/NZ331545A/xx unknown
- 1997-03-03 WO PCT/EP1997/001047 patent/WO1997032880A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 AT AT97906152T patent/ATE252101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 SK SK1208-98A patent/SK120898A3/sk unknown
- 1997-03-03 BR BR9707839A patent/BR9707839A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 EE EE9800278A patent/EE9800278A/xx unknown
- 1997-03-03 RU RU98118380/04A patent/RU2195461C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 DE DE59710864T patent/DE59710864D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-03 CN CN97192784A patent/CN1064362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-03 UA UA98105276A patent/UA54421C2/uk unknown
- 1997-03-05 ZA ZA971887A patent/ZA971887B/xx unknown
- 1997-03-05 US US08/811,907 patent/US5821240A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-05 AR ARP970100873A patent/AR006108A1/es unknown
- 1997-03-06 TW TW086102755A patent/TW454008B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 CO CO97012277A patent/CO4650043A1/es unknown
-
1998
- 1998-08-31 MX MX9807073A patent/MX9807073A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 NO NO19984082A patent/NO311522B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 BG BG102789A patent/BG63163B1/bg unknown
-
1999
- 1999-08-10 HK HK99103458A patent/HK1018450A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63163B1 (bg) | Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, приложението им и методза тяхното получаване | |
| US5977102A (en) | Pyrimido [5, 4-d] pyrimidines, pharmaceuticals containing these compounds, their use and processes for their preparation | |
| AU710274B2 (en) | 4-amino-pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production | |
| ES2250111T3 (es) | Heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen a estos compuestos y procedimientos para prepararlos. | |
| BG62969B1 (bg) | Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства,съдържащи тези съединения, тяхното приложение и метод за тяхното получаване | |
| US20030171359A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| DE10042059A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HRP20010617A2 (en) | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases | |
| EP2157081A1 (de) | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CN102066360A (zh) | 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂 | |
| WO2012044090A2 (ko) | 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물 | |
| WO2000055162A2 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them | |
| JP2021515007A (ja) | 置換ベンゾジアゾールおよび療法におけるその使用 | |
| JP2016520098A (ja) | ピリミジン環を含む二環式誘導体及びその製造方法 | |
| KR100395271B1 (ko) | 피리미도[5,4-d]피리미딘및이를포함하는약제 | |
| MXPA98006850A (en) | Derivatives 4-amino-pyrimidine, medications containing these compounds, their use and process for suproducc |