BG62969B1 - Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства,съдържащи тези съединения, тяхното приложение и метод за тяхното получаване - Google Patents
Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства,съдържащи тези съединения, тяхното приложение и метод за тяхното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG62969B1 BG62969B1 BG101289A BG10128997A BG62969B1 BG 62969 B1 BG62969 B1 BG 62969B1 BG 101289 A BG101289 A BG 101289A BG 10128997 A BG10128997 A BG 10128997A BG 62969 B1 BG62969 B1 BG 62969B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- amino
- alkyl
- substituted
- atom
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- -1 C 16 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 726
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 303
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 283
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 189
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 159
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 123
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 123
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 116
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 98
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 84
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 68
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 65
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 62
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 59
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 55
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 51
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 45
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 44
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 44
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 40
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 39
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 30
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 28
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 28
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 24
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 18
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 7
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 7
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005121 aminocarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000707 boryl group Chemical group B* 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005154 alkyl sulfonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 239000001569 carbon dioxide Chemical group 0.000 claims 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 241000907681 Morpho Species 0.000 claims 1
- HLOMTHGHDNSPAQ-UMSPYCQHSA-N O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2ncnc(Nc3ccc(Cl)c(Cl)c3)c2n1 Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2ncnc(Nc3ccc(Cl)c(Cl)c3)c2n1 HLOMTHGHDNSPAQ-UMSPYCQHSA-N 0.000 claims 1
- 241001377594 Rhene Species 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N [F].[Cl] Chemical compound [F].[Cl] HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- VGQLNJWOULYVFV-QPIHLSAKSA-N dimethyl (1R,4S)-bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylate Chemical group C1[C@@H]2C=C[C@H]1C(C(=O)OC)C2C(=O)OC VGQLNJWOULYVFV-QPIHLSAKSA-N 0.000 claims 1
- GMXHCXURJBRRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[4-(3-methylanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(C)C=CC=3)C2=N1 GMXHCXURJBRRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUNCWTMEJYMOOR-UHFFFAOYSA-N hexachlorocyclopentadiene Chemical group ClC1=C(Cl)C(Cl)(Cl)C(Cl)=C1Cl VUNCWTMEJYMOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 399
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 340
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 278
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 141
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 141
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 126
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 126
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 5
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 5
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWMDJQJCEISWRT-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RWMDJQJCEISWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDHRRHRWHFBMQV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZDHRRHRWHFBMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLIRYCHPAHDCEL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methylpyrimidine-4-carbothioic s-acid Chemical compound CC1=NC=C(N)C(C(O)=S)=N1 QLIRYCHPAHDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLCDVALTWQKHSU-MGCOHNPYSA-N CC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCC(O)=O)CC1 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCC(O)=O)CC1 QLCDVALTWQKHSU-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 3
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- PFTSXJOOIDWWRF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2-nitrocyclopropyl)benzene Chemical compound BrC1=CC(=CC=C1)C1C(C1)[N+](=O)[O-] PFTSXJOOIDWWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRDNBWVMEFUNCQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-cyclopropylbenzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1CC1 JRDNBWVMEFUNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCC(N)CC1 KUKASNZJTIKRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 4-aminohydrocinnamic acid Chemical compound NC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPQNLBRYBPRXNV-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methylmorpholin-4-yl)-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1COCCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(C)C=CC=3)C2=N1 GPQNLBRYBPRXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWQUROWNMWABDG-KBPBESRZSA-N 6-[(2s,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1[C@H](C)O[C@@H](C)CN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(C)C=CC=3)C2=N1 XWQUROWNMWABDG-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRUZRYRYTZNIQF-IYARVYRRSA-N CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(N[C@@H]4CC[C@H](CC4)C(=O)N4CCCC4)=NC=C3N=CN=2)=C1 Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(N[C@@H]4CC[C@H](CC4)C(=O)N4CCCC4)=NC=C3N=CN=2)=C1 JRUZRYRYTZNIQF-IYARVYRRSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XVCXYOARKRYNFZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[4-(3-methylanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]acetamide Chemical compound C12=NC(NCC(=O)N(C)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 XVCXYOARKRYNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N (4-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound NC1CCC(CO)CC1 GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,8-trichloropyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 AQHKGPWUIOAPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVXLBNXZXSWLIK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diaminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(N)C(C#N)=C1 YVXLBNXZXSWLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZIFDLWYUSZCC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Br YMZIFDLWYUSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXNGYGWQMXMCA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromobenzene-1,4-diamine Chemical compound NC1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 NIXNGYGWQMXMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDXLEVRGXWPJRT-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC=NC(Cl)=C3N=C(Cl)N=2)=C1 HDXLEVRGXWPJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQZPZPSNSACQS-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-n-phenylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=12N=CN=C(Cl)C2=NC(Cl)=NC=1NC1=CC=CC=C1 VHQZPZPSNSACQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVNDBZKZOQNQK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methylanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]cyclohexan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(NC4C(CCCC4)O)=NC=C3N=CN=2)=C1 YJVNDBZKZOQNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELCINSCMGFISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound NC1CC1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=NC=C(CC)C=C1CC SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXJREORLTQMSPA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(3-methylanilino)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(NCCCO)=NC=C3N=CN=2)=C1 JXJREORLTQMSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- VUDCIAAEXANVNX-UHFFFAOYSA-N 4-(dibenzylamino)-1-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(C)(O)CCC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VUDCIAAEXANVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKTQJQWNMASMDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-cyclopropylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-amine Chemical compound N1=C2C(Cl)=NC=NC2=CN=C1NC1CC1 MKTQJQWNMASMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZKKHBEDMOWRD-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(N)=NC=C3N=CN=2)=C1 OLZKKHBEDMOWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKTOPXSLVBJI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyrimidine-4-carbothioic s-acid Chemical compound CC1=NC=C(Br)C(C(S)=O)=N1 GFBKTOPXSLVBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMQSIZAWGMQRA-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(=NC=C3N=CN=2)N2CC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QYMQSIZAWGMQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQUROWNMWABDG-OKILXGFUSA-N 6-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(C)C=CC=3)C2=N1 XWQUROWNMWABDG-OKILXGFUSA-N 0.000 description 1
- AVUWNHRPNQVSOI-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=NC(SC)=NC=C21 AVUWNHRPNQVSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPAVMLIPJGXBQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinyl-1h-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CN=C(O)C2=NC(S(=O)C)=NC=C21 QJPAVMLIPJGXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJLRKPNPQTZCV-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-1h-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CN=C(O)C2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C21 PWJLRKPNPQTZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUIRTVXZPAXUPY-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-diethyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(N(CC)CC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 FUIRTVXZPAXUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLOYQBOLORUIS-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(N(C)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 XQLOYQBOLORUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBOPIOGQJHHID-UHFFFAOYSA-N 6-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCCN(C)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 MJBOPIOGQJHHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDAZUXKNMACHV-UHFFFAOYSA-N 6-n-benzyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(NCC=4C=CC=CC=4)=NC=C3N=CN=2)=C1 PKDAZUXKNMACHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMKJXAEWNGTCW-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclohexyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(NC4CCCCC4)=NC=C3N=CN=2)=C1 HLMKJXAEWNGTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDAVRSAMNPQPMZ-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopentyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(NC4CCCC4)=NC=C3N=CN=2)=C1 SDAVRSAMNPQPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYZGBHZLSFUMY-UHFFFAOYSA-N 6-n-ethyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 DFYZGBHZLSFUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFELXWIZJPGSKW-UHFFFAOYSA-N 6-n-methyl-4-n-(3-methylphenyl)-6-n-propan-2-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(N(C)C(C)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 VFELXWIZJPGSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGJCAISFNGPHH-UHFFFAOYSA-N 6-n-methyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(NC)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 CKGJCAISFNGPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIWUEAAMDZLPK-UHFFFAOYSA-N 6-n-tert-butyl-6-n-methyl-4-n-(3-methylphenyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12=NC(N(C)C(C)(C)C)=NC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 UFIWUEAAMDZLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDBREMCJUIQJGV-HOMQSWHASA-N C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1NC(C1=N2)=NC=NC1=CN=C2N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 HDBREMCJUIQJGV-HOMQSWHASA-N 0.000 description 1
- USJPOHTZYSEBDN-MQMHXKEQSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Br)C=CC=3)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Br)C=CC=3)C2=N1 USJPOHTZYSEBDN-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- YXRDKXSVZXDAHJ-MQMHXKEQSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(F)C=CC=3)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(F)C=CC=3)C2=N1 YXRDKXSVZXDAHJ-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- RWUCFVCGXJCXEA-MGCOHNPYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 RWUCFVCGXJCXEA-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- FEYLUKDSKVSMSZ-KYZUINATSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](N)CC1 FEYLUKDSKVSMSZ-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RDWWDFUAWCJOOK-JUAUBFSOSA-N Cl.COC(=O)CC[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.COC(=O)CC[C@H]1CC[C@H](N)CC1 RDWWDFUAWCJOOK-JUAUBFSOSA-N 0.000 description 1
- ALZDTMAZPNBRSS-KMMPGQJCSA-N Cl.COC(=O)CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.COC(=O)CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 ALZDTMAZPNBRSS-KMMPGQJCSA-N 0.000 description 1
- PZPSRTWFJCGJLP-KMMPGQJCSA-N Cl.COC(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 PZPSRTWFJCGJLP-KMMPGQJCSA-N 0.000 description 1
- JZVZHWGYSFDCNZ-UHFFFAOYSA-N ClC(Cl)Cl.[Cr] Chemical compound ClC(Cl)Cl.[Cr] JZVZHWGYSFDCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRBCCCMUSVSEJS-SHTZXODSSA-N Fc1ccc(Nc2ncnc3cnc(N[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(=O)N4CCCC4)nc23)cc1Cl Chemical compound Fc1ccc(Nc2ncnc3cnc(N[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(=O)N4CCCC4)nc23)cc1Cl YRBCCCMUSVSEJS-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001033276 Mus musculus Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101100235070 Mus musculus Lgalsl gene Proteins 0.000 description 1
- YTZLLQGSKXYGNJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(C)C=CC=3)C2=N1 YTZLLQGSKXYGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIAEIJXLQRSMG-UHFFFAOYSA-N N-(3-methylphenyl)-6-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(=NC=C3N=CN=2)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 IAIAEIJXLQRSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZBJEVAGKXCRQ-WKILWMFISA-N N=1C=C2N=CN=C(NC=3C=C(C)C=CC=3)C2=NC=1N(C)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N=1C=C2N=CN=C(NC=3C=C(C)C=CC=3)C2=NC=1N(C)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 SOZBJEVAGKXCRQ-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- JKNODKXGKFKOCM-UHFFFAOYSA-N [1-(4-aminophenyl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(CO)CCC1 JKNODKXGKFKOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVBBVTZZJFVLA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1CCCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HCVBBVTZZJFVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HMGWLVPLZBRXIW-UHFFFAOYSA-N butyl n-(cyclohexylamino)carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NNC1CCCCC1 HMGWLVPLZBRXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XDGJPYMXPXATNG-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.ClC1=CC=CC=C1 XDGJPYMXPXATNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N cyclopropylbenzene Chemical compound C1CC1C1=CC=CC=C1 VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 125000004341 endo-2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[C@]1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(N)CC1 FFKGMXGWLOPOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- RDPPEOKNCQIPIY-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=NC(=NC=C3N=CN=2)N2CCCC2)=C1 RDPPEOKNCQIPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNBLGGPCXUVIL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-6-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=NC(=NC=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C1 WKNBLGGPCXUVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUYNRPDDCCBLA-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-6-morpholin-4-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=CC(NC=2C3=NC(=NC=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C1 IHUYNRPDDCCBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLRTVDXOPEEDR-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=CC(NC=2C3=NC(=NC=C3N=CN=2)N2CCCC2)=C1 NHLRTVDXOPEEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHPYNBGCNMJVIK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=NC(=NC=C3N=CN=2)N2CCCC2)=C1 VHPYNBGCNMJVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQOFLXYZTGNKQD-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CCCN1C1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=CC=CC=3)C2=N1 VQOFLXYZTGNKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-amine Chemical compound NC1CCCO1 KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до пиримидо[5,4-d]пиримидини с обща формулав която Ra до Rc имат значенията, посочени в претенция 1 в описанието, до техните тавтомери, стереоизомери и соли, по-специално до техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини или основи, които проявяват важни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо действие спрямо сигналната трансдукция, коятосе осъществява от тирозинкинази. Изобретението се отнася същодо тяхното приложение за лечение на заболявания, по-специално на туморни, и дополучаването им.
Description
Изобретението се отнася до пиримидо[5,4-й]пиримидини с общата формула ^а\ (I) до техните тавтомери, техните стереоизомери и техните соли, особено техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини или основи, които проявяват важни фармакологични свойства, особено инхибиращо действие спрямо сигналната трансдукция, която се осъществява от тирозинкинази, тяхното приложение за лечение на болести, особено на туморни заболявания, до получаването на посочените съединения.
В посочената обща формула I, заместителите имат следните значения.
Ra е водороден атом или алкилова група, Rb е фенилова група, заместена с групите Rj go R3, като Rj и R2, които могат да са еднакви или различни, означават съответно водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, С^-алкил, хидрокси или С16-алкокси, С3 7-циклокалкил или С4_7-циклоалкокси, които могат да са съответно заместени с една или две алкилови групи, или с една арилова група, С2 5-алкенил или С3 5алкенилокси, евентуално заместен с арилова група, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, С2 5-алкинил или С^5-алкинилокси, евентуално заместен с арилова група, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, трифлуорометилсулфенил, трифлуорометилсулфинил, трифлуорометилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил или аралкилсулфонил, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома С2 4-алкил или С2 4-алкокси, заместен с 2 до 5 флуорни атома, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, С3 7-циклоалкиламино, N-алкил-С3 7-циклоалкиламино, ариламино-ЬГ-алкилариламино, аралкиламино или N-алкиларалкиламино, 4- до 7-членен алкиленимино, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи, във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени съответно с една карбонилна група, или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кис лороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, (алкиленимино)карбонил или (алкиленимино)сулфонил със съответно 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, Nарилимино или N-аралкилимино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, ар алкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, перфлуороалкилсулфониламино, N-алкилперфлуороалкилсулфониламино, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, арилхидроксиметил, аралкилхидроксиметил, карбокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, N-алкилариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, N-алкиларалкиламинокарбонил, N-xugроксиаминокарбонил, N-хидроксиалкиламинокарбонил, N-алкоксиаминокарбонил, N-алкоксиалкиламинокарбонил, циано, азидо, N-цианоамино или N-цианоалкиламино, сулфо, алкоксисулфонил, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, диалкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, N-алкилариламиносулфонил, аралкиламиносулфонил или N-алкиларалкиламиносулфонил, фосфоно, О-алкилфосфоно, О,О’-диал килфосфоно, О-аралкилфосфоно или Ο,Ο’-диаралкилфосфоно, една алкилова или алкоксигрупа, заместена с R4, при което R4 означава хидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или циано, една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена евентуално с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една или едва съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени съответно с една карбонилна група или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, (алкиленимино)карбонил със съответно 4 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкилова, алкокси- или трифлуорометилова група, или R2 заедно с R3, ако са свързани със съседни въглеродни атоми, могат да означават метилендиокси група, евентуално заместена с една или две алкилови групи п-С3 6-алкилен, един евенту ално заместен с една или две алкилови групи или един 1,3-бутадиен-
1,4-диилен, евентуално заместен с един или два флуорни, хлорни, бромни или йодни атома, с една или две хидрокси-, алкилова, алкокси-, трифлуорометилова или цианова група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или Ra зедно с Rr ако R1 е в о-положение спрямо заместения с Ra азотен атом, означават п-С2 4-алкилен, евентуално заместен с една или две алкилови групи и Rc означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, алкил, С37-циклоалкил, С3.7-циклоалкил-Сьз-алкил, ариларалкил, хидрокси, арилокси, аралкокси, меркапто, С18-алкилсулфенил, СТ 8-алкилсулфинил, С18-алкилсулфонил, С4_7-циклоалкилсулфенил, С^циклоалкилсулфинил, С4 7-циклоалкилсулфонил, С3 7-циклоалкил-С13алкилсулфенил, С3 7-циклоалкил-С13-алкилсулфинил, С3 7-циклоалкилС13-алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкиласулфинил или аралкилсулфонил, С18-алкоксигрупа, която може да бъде заместена с алкоксикарбонил, циано-, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, С2_8-алкоксигрупа, която е заместена с хидрокси, алкокси, хидрокси-С2 4-алкиламино, амино-, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, М-алкил-1М-(алкилкарбонил)амино, алкилсулфониламино, Ь1-алкил-М-(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино или М-алкил-Ь1-(алкоксикарбонил)амино, 5- до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да бъдат заменени съответно с една карбонилна група и допълнително в спо
Ί менатите 6- go 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъсе заменена с кислороден или серен атом, или карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, Nалкилкарбонилимино, N-формилимино, N-диалкиламинокарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, С3 8-алкоксигрупа, заместена с две хидрокси- или алкоксигрупи, една С-18-алкоксигрупа, заместена с С3 7циклоалкилова група, при което във всеки случай циклоалкиловата част може да бъде заместена с 1 до 4 алкилови групи, и при което, в споменатите С4_7-циклоалкилови части, във всеки случай една метиленова група може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, Nарилимино или N-аралкилимино, една С4 7-циклоалкоксигрупа, евентуално заместена с една или две хидроксигрупи или с алкокси, алкоксикарбонил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С2 4-алкиламино, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, №алкил-№(алкилкарбонил)-амино, алкилсулфониламино, М-алкил-№(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино, №алкил-М-(алкоксикарбонил)амино, при което в споменатите С5 7-циклоалкоксигрупи съответно една метиленова група може да бъде заменена с кислородена или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, една С3 8-алкенилоксигрупа, евентуално заместена с арил или С3_7-циклоалкил, при което виниловата част не мо же да бъде свързана с кислородния атом, една С38-алкинилоксигрупа, евентуално заместена с арил или С3 7-циклоалкил, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, една
4- до 8-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или 1 до 2 арилови групи, която може да е заместена допълнително с R5, като R5 означава арил, аралкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, циано, хидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, амино, алкиламино, хидрокси-С2 4-алкиламино, диалкиламино, цианамино, формиламино, N-(алкил)-N(хидрокси-С2 4-алкил)амино или бис-(хидрокси-С2 4-алкил)амино, една (алкиленимино)карбонилна група със съответно 4 до 7 пръстенни атома в алкилениминовата част, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминочасти във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, една 4- до 7членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с хидроксиалкилова група, при което в споменатите 5- до
7-членни алкилениминогрупи съответно една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени с една карбонилна група, една 6- до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с хидроксиалкилова група, при което във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция на алкилениминовата част може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино и допълнително В алкилениминовата част на по-горе споменатите групи във всеки случай една или две съседни групи азотния атом метиленови групи могат да са заменени с една карбонилна група, една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена с хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино или хидроксиалкил, N-алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино или N-алкиларалкоксикарбониламино, една група (NR7R8)CONR6- или (NR7R8)SO2NR6, в която R6, R? и R8, които могат да са еднакви или различни, означават съответно водороден атом или алкилова група или R6 и R7 заедно са п-С2 4-алкиленова група, a R8 означава водороден атом или алкилова група, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил или диалкиламинокарбонилалкил, (алкиленимино)-карбонилалкил със съответно 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфи нил, сулфонил, имино или N-алкилимино, (карбоксиалкил)окси, (алкоксикарбонилалкил)окси, (аминокарбонилалкил)окси, (алкиламинокарбонилалкил)окси или (ди-алкиламинокарбонилалкил)окси, [(алкиленимино)карбонилалкил]окси със съответно 4- до 7- пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, цианоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, (алкиленимино)алкил със съответно 4 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, алкилкарбониламиноалкил, N-ал-килалкилкарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил, N-алкилалкилсулфониламиноалкил, арилкарбониламиноалкил, Nалкиларилкарбониламиноалкил, арилсулфониламиноалкил, N-алкиларилсулфониламиноалкил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, алкилсулфенилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, арилсулфенилалкил, арилсулфинилалкил или арилсулфонилалкил, или една С3 7-циклоалкилова група, при което във всяка С5 7-циклоалкилова група една метиленова група може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфи нил, сулфонил, имино или N-алкилимино, или Rc означава 6- до 8-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с една арилова група, която може да бъде допълнително заместена с радикала R5, при което в по-горе споменатата алкилениминогрупа, във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, N-okcugo-N-алкилимино или с R9N-2pyna, в която R9 означава водороден атом, алкил, хидрокси-С^-алкил, алкокси-С2Д-алкил, амино-С2 4-алкил, алкиламино-С2 4-алкил, диалкиламино-С2.4-алкил, (хидрокси-С2^-алкокси)-С2^-алкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, арил, аралкил, формил, алкилкарбонил, алкилсулфонил, арпжарбонил, арилсулфонил, аралкилкарбонил, аралкилсулфонил, алкоксикарбонил, циано, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил или (алкиленимино)карбонил, който във всеки случай има 4 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в една 6- до 7-членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, или Rc означава 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, и в която два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост, с права верига, при което този мост съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същ въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържат 2 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, при което посочените по-горе 1-пиролидинилови групи могат да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран по-горе, 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, и в които два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост с права верига, при което този мост съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 1 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 до 3 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два атома, при което по-горе споменатите 1-пиперидинилова и 1азациклохепт-1-илова групи могат да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран по-горе, една 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която два водородни атома в 3-та позиция са заменени с -О-СН2СН2-Оили -О-СН2-СН2-СН2-О, една 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт1-илова група,евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в които два водородни атома в 3-та позиция, или съответно в 4-та позиция, са заменени с -О-СЬ^СЬ^-О или -О-СН^С^С^-О-, група с формула (CHg)n в която m u n, които могат ga бъдат еднакви или различни, означават числата 1 до 3 или т означава числото 0, а η - числото 2, 3 и 4, при което горната бензенова част допълнително може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, или с групите алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси или циано, с горната наситена циклична иминова част може да бъде моно- или дизаместена с 1 или 2 алкилови групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една група (R10NRn), в която R10 и Rn, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водороден атом, една С-м6-алкилова група, която може да бъде заместена с 1 и 2 арил или С3 7-циклоалкил, с карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С24-алкиламинокарбонил, циано, хидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, С2 4-алкилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, формиламино, амино, алкиламино или диалкиламино; с една (алкиленимино)кармонилна група, която има във всеки случай 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, при което в 6- до 7членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, с 4- до 7 членен алкиленимино, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилеаниминови групи, във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може за бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, или R9N-2pyna, при което R9 има значение, дефинирано погоре, и допълнително в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи, във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да бъдат заменени с карбонилна група, с алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино или N-алкиларалкоксикарбониламино, с една група (R8NR7)-CO-NR6- или (R8NR7)-SO2-NR6-, където R6, R7 и R8 имат значенията, дефинирани по-горе, с алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил или аралкилсулфонил с С^7-циклоалкилова група, която е заместена с R5 и евентуално допълнително с 1 до 4 алкилови групи, където R5 е, както е дефинирано по-горе, с една С57-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, или R9N-2pyna, или с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една С210-алкилова група, заместена с 2 или 3 флуорни атома, една С3.10-алкилова група, заместена с 4 или флуорни атома, една метилова група, която е заместена с 1,4,7,10тетраоксациклододецил, 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или
1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадецил, една С310-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидрокси- или алкоксигрупа, една С2 6-алкилова група, заместена с арилова група и хидроксигрупа, която може да бъде допълнително заместена с амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси или алкокси, една С3 6-алкилова група, заместена с амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино или алкоксикарбониламино и допълнително заместена с хидрокси или алкокси, една алкенилова или алкинилова група, която има във всеки случай 3 до 6 въглеродни атома, евентуално заместена с арил или С37-циклоалкил, при което виниловата или етиниловата част не може да бъде свързана с азотния атом, една С2 4-алкилова група, която е заместена с С2 4-алкоксигрупа, която в -позиция е заместена с хидрокси или алкокси, една арилова група, една циклопропилова група, една циклопропилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с арил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил или (алкиленамино)карбонил, който има във всеки случай 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- или 7-членни алкилениминови части, във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, една С^-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, и може допълнително да бъде заместена с R5, който е дефиниран погоре, една С5 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, и е допълнително заместена с N,N-guaAkuA-N-okcuдоамино, една С5 7-циклоалкенилова група, евентуално заместена с до 4 алкилови групи, при което виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на (RnNR10)-2pynama, една С4 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, която може да бъде допълнително заместена с R5, при което в циклоалкиловата част една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, или със сулфонил, сулфинил, ЬГ-алкил-М-оксидоимино или R9N-zpyna, при което R5 и R9 са, както са дефинирани по-горе, една С5 7-циклоалкилова или С5 7-циклоалкилалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която във всеки случай една метиленова група в циклоалкиловата част е заменена с карбонилна група, една циклопентилова или циклопентилалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която във всеки случай два водородни атома в циклопентиловата част са заменени с алкиленов мост с права верига, при което този мост съдържа от до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, при което посочените по-горе пръстени могат да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран по-горе, един циклохексил, циклохексилалкил, циклохептил или циклохептилалкил, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, и в които във всеки случай два водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с алкиленов мост и права верига, при което този мост съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 1 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 до 3 въглеродни атома, когато двата водородни атоми са при въглеродни атоми, които са разделени с два въглеродни атома, при което посочените по-горе пръстени могат да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран по-горе, една З-циклохексен-1-ил или
З-циклохексен-1-илалкилова група, евентуално заместени с 1 до 4 алкилови групи, в която в циклохексениловата част два водородни атома в 2,5 позициите са заменени с п-С13-алкиленов мост, 3-хинуклидинил, 4-хинуклидинил, 2-хинуклидинилалкил, 3-хинуклидинилалкил, 4-хинуклидинилалкил, аза-бицикло[2.2.1]хепт-4-ил, аза-бицикло[2.2.1]хепт-4-илалкил или адамантил, или R10 представлява водороден атом или алкил, a Rn - хидрокси, алкокси или циано, техните тавтомери, стереоизомери и соли, при което, освен ако не е споменато друго, арил, както е споменат в дефиницията на посочените по-горе радикали, трябва да се разбира като фенил, който може във всеки случай да бъде монозаместен с R12, моно-, ди- или тризаместен с R13 или монозаместен с R12 и допълнително моно- или дизаместен с R13, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, и R12 е циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, перфлуороалкил, перфлуороалкокси, нитро, амино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси-С2 4-алкиламино, 1Ч-алкил(хидрокси-С24-алкил)амино, бис-(хидрокси-С2 4-алкил)амино, фенилалкилкарбониламино, фенилкарбониламино, алкилсулфониламино, фенилалкилсулфониламино, фенилсулфониламино, N-алкилфенилалкилкарбониламино, N-алкилфенилкарбониламино, N-алкилсулфониламино, N-алкилфенилалкилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, диалкиламиносулфонил, (R8NR7)-CO-NR6- или (R8NR7)-SO2-NR6-, при което R6, R7 и R8 имат значенията, дефинирани по-горе, една 5 до
7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което в 6- или 7-членните алкилениминогрупи във всеки случай една метиленова група в
4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с I^Nгрупа, където R9 има значение, дефинирано по-горе, една 5 до 7-членна алкилениминогрупа евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи са заменени с карбонилна група, a R13 е алкил, хидрокси или алкокси, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, при което два радикала R13, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, могат също да представляват и една алкиленова група с 3 до 6 въглеродни атома, една 1,3-бутадиен-1,4-дииленова група или една метилендиоксигрупа, както и, ос вен ако не е посочено друго, посочените по-горе алкилови, алкиленови и алкокси части във всеки случай съдържат съответно 1 до 4 въглеродни атома.
Предпочитани са тези пиримидо[5,4-с1]пиримидини с обща формула I, при които, освен ако не е посочено друго, всеки въглероден атом в алкиленовите или циклоалкиленови части съгласно претенция 1, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан допълнително с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
Предпочитани са тези пиримидо[5,4-с!]пиримидини с обща формула I, в които Ra е водороден атом или алкилова група, Rb е фенилова група, заместена с групите R2 go R3, като Rj означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом,С16-алкил, хидрокси или Сх 6-алкокси, С36-циклоалкил или С5 6-циклоалкокси С2 5-алкенил или С3 5-алкенилокси, при което винило вата част не може да бъде свързана с кислородния атом, С2 5-алкинил или С35-алкинилокси, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, трифлуорометилсулфенил, трифлуорометилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил или аралкилсулфонил, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, С2 4алкил или С2.4-алкокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, С3 6-циклоалкиламино, N-алкилС3 6-циклоалкиламино, ариламино-1Ч-алкилариламино, аралкиламино или N-алкиларалкиламино, 5- до 7-членна алкилениминогрупа, при което една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени съответно с една карбонилна група или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в
4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, с имино или N-алкилимино, (алкиленимино)карбонил или (алкиленимино)-сулфонил със съответно 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, с имино или N-алкилимино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино, N-алкилтрифлуорометилсулфониламино, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, N-алкилариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, N-алкиларалкиламинокарбонил, N-хидроксиаминокарбонил, N-xugpokсиалкиламинокарбонил, N-алкоксиаминокарбонил, N-алкоксиалкиламинокарбонил, циано, азидо, N-цианоамино или N-цианоалкиламино, сулфо, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, диалкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, N-алкилариламиносулфонил, аралкиламиносулфонил или N-алкиларалкиламиносулфонил, фосфоно, О-алкилфосфоно, Ο,Ο’-диалкилфосфоно, или Ο,Ο’-диаралкилфосфоно, една алкилова или алкоксигрупа, заместена с R4, при което R4 означава хидрок си, алкокси, арилокси, аминоалкиламино, диалкиламино, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или циано, (алкиленимино)карбонил със съответно 5 до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислбороден атом, с имино или N-алкилимино R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино, N-алкилтрифлуорометилсулфониламино или циано и R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, трифлуорометил, или алкокси, R2 заедно с R3, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, са метилендиокси група, евентуално заместена с една или две алкилови групи, п-С3 6-алкилен, който евентуално е заместен с една или две алкилови групи или 1,3-бутадиен-1,4-диилен, който евентуално е заместен с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една хидрокси-, алкилова, алкокси-, трифлуорометилова или цианова група, или Ra заедно с Rp ако R3 е в о-положение спрямо заместения с Ra азотен атом, означават п-С2.3-алкилен, и Rc означава водороден, или хлорен атом, алкил, арил, аралкил, меркапто, алкилсулфенил, алкилсулфинил, или алкилсулфонил, хидрокси, арилокси или аралкокси, С16-алкоксигрупа, която може да бъде заместена с алкоксикарбонил, циано, карбокси, аминокарбонил, ал киламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, С26-алкоксигрупа, която е заместена с хидрокси, алкокси, хидрокси-С24-алкиламино, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино, или алкоксикарбониламино, 5- до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да бъдат заменени съответно с една карбонилна група, или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с карбонил, имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино, алкилсулфонилимино, формилимино, диалкиламинокарбонилимино, арилимино или аралкилимино, една С36-алкоксигрупа, заместена с две хидрокси- или алкоксигрупи, една алкоксигрупа, заместена с С3 7-циклоалкилова група, при което циклоалкиловата част във всеки случай може да бъде заменена с 1 или 2 алкилови групи и при което в споменатите С4 7-циклоалкилови части една метиленова група може да бъде заменена с кислороден атом, с имино N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино или N-арилимино, една С4 7-и,иклоалкоксигрупа, евентуално заместена с хидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С24-алкиламино, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино или алкоксикарбониламино, С5 7-циклоалкоксигрупа, при което в посочената по-горе циклопентилоксигрупа, във всеки случай една метиленова група в 3-та позиция, и в посочените С^-цик лоалкоксигрупи във всеки случай метиленова група в 3-та или 4-та позиция, е заменена с кислороден атом или с имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино, алкилсулфонилимино, арилимино или аралкилимино, една С3 6 алкенилоксигрупа, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, една С36-алкинилоксигрупа, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, една 4- до 8-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с арилова група, и която може да е заместена допълнително с R5, като R5 означава арил, аралкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил,
4-алкилпиперазинокарбонил, циано, хидрокси, алкокси, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, -С2 4-алкиламино, N-алкилхидрокси-С2 4-алкиламино, ди-(хидрокси-С2 4-алкил)амино, формиламино, цианамино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, карбоксилалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, пиролидинокарбонилалкил, пиперидинокарбонилалкил, морфолинокарбонилалкил, пиперазинокарбонилалкил, 4-алкилпиперазинокарбонилалкил, цианоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкилкарбониламиноалкил, N-алкилалкилкарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил, N-ал килалкилсулфониламиноалкил, арилкарбониламиноалкил, N-алкиларилкарбониламиноалкил, арилсулфониламиноалкил, N-алкиларилсулфониламиноалкил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, алкилсулфенилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, арилсулфенилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил, карбоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, аминокарбонилалкокси, алкиламинокарбонилалкокси, диалкиламинокарбонилалкокси, пиролидонокарбонилалкокси, пиперидинокарбонилалкокси, морфолинокарбонилалкокси или (R8NR7)-CO-NR6, 6 която R6, R7 и R8, които могат да са еднакВи или различни, означават съответно водороден атом или алкилова група, или R6 и R7 заедно са п-С23-алкиленова група и Rg означава водороден атом или алкилова група, пиролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, 4-алкилпиперазино или 4-алкилкарбонилпиперазино, евентуално заместен с 1 или 2 алкилови групи или с една хидроксиметилова група, при което в хетероцикличната част на посочените групи, във всеки случай една или две съседни на азотните атоми метиленови групи могат да бъдат заменени с карбонилна група, или Rc означава 6до 8-членна алкиленимино група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с една арилова група, която може да бъде допълнително заместена с радикала R5, при което в алкилениминогрупите във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфонил, сулфонил, N-okcugo-N-алкилимино или с R9N-zpyna, в която R9 е водороден атом, алкил, хидрокси-С2 4-алкил, алкокси-С2 4-алкил, (хидрокси-С24-алкокси)-С2 4-алкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, амино-С24-алкил, алкиламино-С2 4-алкил, диалкиламино-С2 4-алкил, арил, аралкил, формил, алкилкарбонил, алкилсулфонил, арилкарбонил, арилсулфонил, аралкилкарбонил, аралкилсулфонил, алкоксикарбонил, циано, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, или Rc означава 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, и в която два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродин атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, и в които два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи Въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два атома, една 1-пиролидинилова група, в която два водородни атома в 3-та позиция са заменени с -О-СН2СН2-Оили -О-СН2СН2СН2-О-, една 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт1-илова група, в които два водородни атома в 3-та позиция или в
4-ma позиция са заменени с -О-СН2СН2-О или -О-СН2СН2СН2-О-, 2-изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил или 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-3-ил, при което бензеновата част на посочените по-горе групи може да бъде заместена с един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, или с трифлуорометил, или с един или два алкил или алкокси, или една група (R10NRn), в която R10 означава водороден атом или Ct 8-алкилова група, която от позиция 2 нататък може да бъде заместена с хидрокси или алкокси, Rn означава водороден атом, една 10-алкилова група, която може да бъде заместена с арил, С3 7-циклоалкил, хидрокси, алкокси, арилокси, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С2 4-алкиламинокарбонил, циано, формиламино, амино, алкиламино или диалкиламино, с пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, с една 5 до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, при което в посочените 6- или 7-членни алкилениминочасти във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, или R9N-, при което R9 има значението, дефинирано по-горе, с пиролидино, пиперидино, пиперазино или 4-алкилпиперазино, при което във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи са заменени с карбонилна група, с алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкурбониламино, N-ал киларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, алкоксикарбониламино или N-алкил-алкоксикарбониламино, с една група (RgNR7)-CO-NR6-, при което R6, R7 и Rg имат значенията, дефинирани по-горе, с алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил или аралкилсулфонил, или с една С5 7-циклоалкилова група, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден атом, или с имино или алкилимино, една С2^-алкилова група, заместена с един хлорен атом или с 1 до 3 флуорни атома, една метилова група, която е заместена с 1,4,7,10-тетраоксациклододецил, 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,
10,13,16-хексаоксациклооктадецил, една С310-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи, една С2_6-алкилова група, заместена с хидроксигрупа и допълнително с една арилова група, която евентуално може да бъде допълнително заместена с хидрокси или алкокси, една С3 6-алкилова група, заместена с хидрокси и допълнително с амино, алкиламино или диалкиламино, една алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атома, евентуално заместена с арил, при което виниловата или етиловата част не могат да бъдат свързани с азотния атом, една С2 4-алкилова група, която е заместена с С2 4-алкоксигрупа, която в ω-позиция е заместена с хидрокси или алкокси, една арилова група, една циклопропилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с арил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпи перазинокарбонил, една С47-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, която може да бъде допълнително заместена с R5, при което R5 има значението, дефинирано погоре, една С5 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, която може да бъде допълнително заместена с N,N-guaAkuA-N-okcugoaMUHO, една С5 7-циклоалкенилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкиловни групи, при което виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на (RnNR10)-2pynaта, една С5 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, при което в циклоалкиловата част със всеки случай една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, ?4-алкил-М-оксидоимино или R9N-apyna, при което R9 има значението, дефинирано по-горе, една С57циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която във всеки случай една метиленова група е заменена с карбонилна група, една С4_7-циклоалкилметилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, която в циклоалкиловата част е допълнително заместена с R5, при което R5 има значението, дефинирано по-горе, една циклопентилова или циклопентилалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която във всеки случай два водородни атома в циклопентиловата част са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, един циклохексил, циклохексилалкил, циклопхептил или циклохептилалкил, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, и в който във всеки случай два водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два въглеродни атома, един 5-норбернен-2-ил или 5-норборнен-2-илалкил, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, 3-хинуклидинил, 4-хинуклидинил, 3-хинуклидинилалкил, 4-хинуклидинилалкил, аза-бицикло[2.2.1]хепт-4-ил, аза-бицикло[2.2.1]-хепт-4-илалкил или адамантил, или R10 представлява водороден атом или алкил и Rn - хидрокси или алкокси, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, при което, освен ако не е посочено друго, при дефиницията на посочените по-горе радикали под арил се разбира фенил, който може да бъде монозаместен с R12, моно-, ди- или тризаместен с R13 или монозаместен с R12 и допълнително моно- или дизаместен с R13, при което заместителите могат да бъдата еднакви или различни, и R12 е циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, пер флуороалкил, перфлуороалкокси, нитро, амино, алкиламино, хидрокси-С2 4-алкиламино, К1-алкил(хидрокси-С24-алкил)амино, ди(хидроксиС2 4-алкил)амино, диалкиламино, алкилкарбониламино, фенилалкилкарбониламино, фенилкарбониламино, алкилсулфониламино, фенилалкилсулфониламино, фенилсулфониламино, N-алкилалкилкарбониламино, N-алкилфенилалкилкарбониламино, N-алкилфенилкарбониламино, N-алкилалкилсулфониламино, N-алкилфенилалкилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино, аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, една 5 до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което в посочените 6- или 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с R9N-2pyna, при което една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която евентуално е заместена с 1 до 2 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи са заменени с карбонилна група, една (RgNR7)-CO-NR6-2pyna, в която R6 до Rg са, както са дефинирани по-горе, R13 е алкил, хидрокси или алкокси, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, при което два радикала R13, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, могат също да бъдат една алкиленова група с 3- до 6-въглеродни атома, една 1,3-бутадиен-1,4-дииленова група или една метилендиоксигрупа, както и освен, ако е посочено друго, посочените погоре алкилови, алкиленови и алкоксичасти съдържат съответно 1 до 4 въглеродни атома, и освен ако не е посочено друго, всеки въглероден атом в посочените по-горе алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан допълнително с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.
Особено предпочитани съединения с обща формула I са тези, в които заместителите означават:
Ra е водороден атом или алкилоВа група, Rb е фенилова група, заместена с групите R3 go Rg, като R3 означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, алкил, хидрокси, алкокси, С3 6циклоалкил или С5.6-цикроалкокси, една етоксигрупа, заместена във 2-ра позиция с хидрокси, алкокси или фенокси, С2.5-алкенил или С35алкенилокси, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, С2 5-алкинил или С3 5-алкинилокси, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, фенил, фенокси, фенилалкил, фенилалкокси, алкоксиалкил, феноксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, цианоалкил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, трифлуорометилсулфенил, трифлуорометилсулфонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, пиролидино, пиперидино, морфолино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, алкилкарбонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил или циано, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, етил или етокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, трифлуо32 рометил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино, хидрокси или алкокси, R3 означава водороден флуорен, хлорен или бромен атом или алкил, R2 заедно с R3, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, означават и един метилендиокси или п-С3 6-алкилен или един
1,3-бутадиен-1,4-диилен, евентуално заместен с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, алкокси- или трифлуорометилова група, и Rc означава водороден или хлорен атом, алкил, фенил, меркапто, алкилсулфенил, алкилсулфинил, или алкилсулфонил, хидрокси, фенокси или фенил-С12-алкокси, алкокси, С2 4-алкоксигрупа, която е заместена с хидрокси, алкокси, (2-хидроксиетил)амино, диалкиламино, морфолино, 1-пиролидинил, 1-пиперидинил, 4-метил1-пиперазинил, 4-ацетил-1-пипераи,инил, 4-метилсулфонил-1-пиперазинил, 4-метоксикарбонил-1-пиперазинил, 4-формил-1-пиперазинил или 4-диметиламинокарбонил-1-пиперазинил, С3 4-алкоксигрупа, която е заместена с две хидроксигрупи, С12-алкоксигрупа, която е заместена с С3 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с една или две метилови групи, при което в С4 6-и,иклоалкиловите групи във всеки случай една метиленова група е заменена с кислороден атом, С4 6-циклоалкоксигрупа, евентуално заместена с хидрокси, диалкиламино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино или алкоксикарбониламино, една циклопентилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом или с алкилимино, една циклохексилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та или 4-та позиция е завенена с кислороден атом, или с алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино или алакилсулфонилимино, една алилокси- или пропаргилоксигрупа, евентуално заместена с една или две метилови групи, една 1-ацетидинилова група, една 1-пиролидинова група, която може да бъде заместена с 1 до 2 алкилови групи, с фенил, карбокси, хидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, или в 3-та позиция и с хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, формиламино, цианамино, алкилсулфониламино, диалкиламинокарбониламино, N-алкилдиалкиламинокарбониламино, N-алкилдиалкиламинокарбониламино или циано, една 1-пиролидинилова група, в която два водородни атома на въглеродния скелет са земенени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, с фенил, хидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокар бонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, или в З-ma или 4-та позиция, също и с хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкоксикарабониламино, формиламино, цианамино, алкилсулфониламино, диалкиламинокарбониламино, N-алкилдиалкиламинокарбониламино или циано, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи или с фенил и допълнително с хидрокси, една 1-пиперидинилова група, в която два водородни атома в 3-та или в 4-та позиция са заменени с -О-СН2СН2-О- или -О-СН2СН2СН2-О-, една 1-пиперидинилова група, в която два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост, с права верига като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два атома, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислородена или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, алкилимино, хидрокси-См— алкилимино, алкокси-С24-алкилимино, аминокарбонилалкилимино, алкиламинокарбонилалкилимино, диалкиламинокарбонилалкилимино, амино-С2 4-алкилимино, алкиламино-С^-алкилимино, диалкиламиноС24-алкилимино, хидрокси-С24-алкокси-С24-алкилимино, фенилимино, фенилалкилимино, алкилкарбонилимино, алкилсулфонилимино, фенилкарбонилимино, фенилсулфонилимино или N-okcugo-N-алкилимино, 1азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, в която във всеки случай метиленовата група в 4-та позиция може да е заменена с кислороден атом, с имино, N-алкилимино, N-фенилимино, N-фенилалкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-фенилкарбонилимино, N-фенилсулфонилимино, или два водородни атома в 3,6-позиция могат да бъдат заменени с -СН2СН2-група, една 2-изоиндолилова, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-илова или 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-3-илова група, която може да бъде заместена в бензеновата част с флуорен, хлорен или бромен атом, с алкил, трифлуорометил или алкокси, една (R10NRn)-2pyna, в която R10 означава водороден атом или С16-алкилова група, която може да бъде заместена с хидрокси или алкокси, от позиция 2, и Rn означава водореден атом, една С18-алкилова група, която може да бъде заместена с фенил, С36-циклоалкил, хидрокси, алкокси, циано, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (2-хидроксиетил)аминокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, 1-пиперазинокарбонил, 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, амино, формиламино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкил сулфониламино, фенилкарбониламино, N-алкилфенил-карбониламино, фенилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, 1-пиролидинил, 2-оксо-1-пиролидинил, 1-пиперидинил, 2-оксо-1-пиперидинил, морфолино, 1-пиперазинил, 4-алкил- 1-пиперазинил, 4-алкилкарбонил-1-пиперазинил, 4-алкилсулфонил- 1-пиперазинил, 4-алкоксикарбонил- 1-пиперазинил, 4-циано1-пиперазинил, 4-формил-1-пиперазинил, 4-аминокарбонил- 1-пиперазинил, 4-алкиламинокарбонил-1-пиперазинил или 4-диалкиламинокарбонил-1-пиперазинил или една (R8NR7)-CO-NR6-apyna, 6 която R6 и R7 означават един п-С2 3-алкиленов мост, a Rg е водороден атом или една алкилова група, една метилова група, заместена с 1,4,7,10тетраоксациклододецил или с 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадецил, една 2,2,2-трифлуороетилова група, една С340-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи, една С3 5-алкилова група, заместена с 1 хидроксигрупа и допълнително с една аминогрупа, една С24-алкилова група, заместена с 1 фенилова група и допълнително с една хидроксигрупа и която може евентуално допълнително да бъде заместена с една хидрокси или алкокси група, една алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атоми евентуално заместена с фенилова група, при което виниловата или етиниловата част не може да бъде свързана с азотния атом, една С2 4-алкилова група, която е заместена с С2 4-алкоксигрупа, която в ω-позиция е заместена с хидрокси или алкокси, една фенилова група, една фенилова група, която е заместена с алкилкарбониламино, N-алкилалкилкар бониламино, (2-хидроксиешил) амино, ди-(2-хидроксиетил) амино, Nалкил-(2-хидроксиетил)амино, амино, алкиламино или диалкиламино или с една (RgNR7)-CO-NR6-apyna, като R6 и R8 имат значенията, посочени по-горе, една фенилова група, която е заместена с пиролидино, пиперидино, 2-оксопиролидино, 2-оксопиперидино, морфолино, 1-пиперазинил или 4-алкил-1-пиперазинил, при което споменатите хетероциклични части на въглеродния скелет могат да бъдат заместени във всеки случай с 1 или 2 алкилови групи или с една хидроксиалкилова група, една С3 7-циклоалкилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с фенил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, една С5 7циклоалкилова група, която евентуално е заместена с 1 или 2 метилови групи, и е заместена с хидроксиметил, циано, хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, 2-хидроксиетиламино, ди(2-хидроксиетил)амино, ?4-алкил-2-хидроксиетиламино, Ν,Ν-диалкил-М-оксидоамино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, фенилкарбониламино, N-алкилфенилкарбониламино, фенилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино или с една (R8NR7)-CO-NR6-apyna, при което R6 и Rg са дефинирани както по-горе, една С5 7-циклоалкилова група, която евентуално е заместена с 1 или 2 метилови групи, и е заместена с пиролидино, пиперидино, 2-оксопиролидино, 2-оксопиперидино, мор фолино, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, или 4-алкилкарбонил1-пиперазинил, при което споменатите хетероциклични части при Въглеродния скелет могат да бъдат заместени съответно с 1 или 2 алкилови групи или с една хидроксиметилова група, С5 7-циклоалкенилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, като виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на групата (RnNRi0), една тетрахидрофурфурилова група, една циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом, имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, формилимино, аминокарбонилимино, алкиламинокарбонилимино, алкоксикарбонилимино, алкилсулфонилимино, диалкилиминокарабонилимино или цианоимино, една циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино или алкилсулфонилимино, една циклохексилова грпа, в която метиленовата група в
4-та позиция е заменена с кислороден атом, имино, N-алкилимино, N-фенилимино, N-фенилалкилимино, N-формилимино, N-алкилкарбонилимино, N-фенилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-цианимино, N-аминокарбонилимино, N-алкиламинокарбонилимино, Ν,Ν-диалкиламинокарбониламино, №-алкил-№оксидоимино, N-алкилсулфонилимино или N-фенилсулфонилимино, една циклохексилова група, в която една метиленова група е заменена с карбонилна група, една циклопентилова или циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, и е заместена с карбоксиалкокси, аминокарбонилалкокси, алкиламинокарбонилалкокси, диалкил аминокарбонилалкокси, пиролидинокарбонилалкокси, пиперидинокарбонилбалкокси, морфолинокарбонилалкокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, пиролидинокарбонилалкил, пиперидинокарбонилалкил или морфолинокарбонилалкил, една циклохексилмешилова група, при което циклохексиловата част е заместена с карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, алкоксикарбонил или хидроксиметил, един циклохексил или циклохексилметил, евентуално заместен с 1 до 3 метилови групи, в които във всеки случай дава водородни атома в циклохексиловата част са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един въглероден атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атоми са при въглеродни атоми, които са разделени с два въглеродни атома, един 5-норборнен-2-ил или 5-норборнен-2-иламетил, евентуално заместен с 1 до 3 метилови групи,
3-хинуклидинил, 4-хинуклидинил или адамантил, или R10 представлява водороден атом или алкил, a Rn - хидрокси или алкокси, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, при което посочените фенилови радикали въВ всеки случай могат да бъдат заместе ни c един флуорен, хлорен или бромен атом, с нитро, алкил, алкокси, трифлуорометил или хидрокси и, освен ако не е указано друго, посочените алкил, алкилен и алкокси съдържат от 1 до 4 въглеродни атома, както и ако не е посочено друго, всеки въглероден атом в посочените алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан допълнително с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.
По-специално предпочитани съединения с обща формула I са тези, в които заместителите означават:
Ra е водороден атом или метилова група, Rb е 2-нафтилова,
1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтилова или 5-инданилова група или фенилова група, заместена с групите R3 go R3, като Rx означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, С14-алкил, С14-алкокси, С3 6-циклоалкил, С5 6-циклоалкокси, циано, метоксикарабонил, етоксикарбонил, етинил или нитро, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, етил или етокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, R2 означава водороден, флуорен или хлорен атом, метил, хидрокси, метокси, амино, С12-алкиламино, ди-С12-алкиламино, Сь2алкилкарбониламино, С12-алкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино или трифлуорометил, R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или метил, Rc означава водороден атом, метил, фенил, 4-метоксифенил, метилсулфенил или метилсулфонил, хидрокси, С14-алкокси, етоксигрупа, която във 2-ра позиция е заместена с хидрокси, метокси, морфолино или (2хидроксиетил)амино, 2-пропилоксигрупа, която в 1-ва позиция е за местена с метокси или диметиламино, метоксигрупа, която е заместена с 2-тетрахидрофурил, 2-тетрахидропиранил или 3-метил-
3-оксетанил, циклобутилоксигрупа, една циклопентилоксигрупа, която евентуално е заместена в 3-та позиция с хидроксигрупа, една циклопхентилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом или с метилимино, една циклохексилоксигрупа, която може да бъде заместена в 2-ра, 3-та или 4та позиция с хидрокси или в 4-та позиция също с ди(С12-алкил)амино, метокси, карбокси, метоксикарбонил, диметиламинокарбонил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, ацетиламино, метилсулфониламино, метоксикарбониламино или трет.-бутоксикарбониламино, една циклохексилоксигрупа, в която метиленовата група в З-ат позиция е заменена с метилимино или метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден атом или с метилимино, ацетилимино, трет.-бутоксикарбонилимино, метоксикарбонилимино или метилсулфонилимино, една алилоксигрупа, една 1-ацетидинилова група, една 1-пиролидинилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 метилови групи, с карбокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, аминокарбонил, С12-алкиламинокарбонил или ди-(С12-алкил)аминокарбонил или в 3-та позиция - с амино, С12-алкиламино, ди(С12-алкил)амино, С12-алкоксикарбониламино, С12-алкилкарбониламино, С12-алкилсулфониламино, цианамино, формиламино или диметиламинокарбониламино, една 1-пиролидинилова група, в която два водородни атома в 3-та позиция са заменени с п-С^-алкиленов мост, една 1-пиперидинилова група, която може да бъде заместена с 1 go 4 метилови групи, с фенил, хидрокси-С12-алкил, карбокси, С12алкоксикарбонил, аминокарбонил, С12-алкиламинокарбонил ди-(С12алкил)аминокарбонил, пиролидинокарбонил или морфолинокарбонил, или в 3-та или 4-та позиция - с хидрокси, Сх 2-алкокси, амино, Cv2алкиламино, ди-(С12-алкил)амино, С] 2-алкилкарбониламино, С12-алкоксикарбониламино, формиламино, цианамино, ди-(С12-алкил)аминокарбониламино, С12-алкилсулфониламино или циано, една 1-пиперидинилова група, в която два водородни атома в 3-та или в 4-та позиция са заменени с п-С^-алкиленов мост или с -О-СН2-СН2-Омост, една 1-пиперидинилова група, която е заместена с 1 или 2 метилови групи или една фенилова група и допълнително в 3-та или в 4-та позиция - с хидроксигрупа, една 1-пиперидинилова група, в която два водородни атома в позиция 2,5 са заменени с -СН2- или СН2СН2-мост, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, Ct 2-алкилимино, (2-хидроксиетил)имино, 2-(2хидроксиетокси)-етилимино, (2-аминоетил)имино, С13-алкиламинокарбонилметилимино, N-okcugo-N-C12-aAkuAUMUHO, фенилимино, бензилимино, ацетилимино или метансулфонилимино, 1-азациклохепт1-илова група, в която два водородни атома в позиция 3,6 могат да бъдат заменени с -СН^СН^-група, една 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-илова или 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-3-илова група, или една (R10NRn)^pyna, в която R10 означава водороден атом, Сь 4-алкилова група или една 2-хидроксиетилова група, a Rn представ лява водороден атом, една С16-алкилова, С3 6-циклоалкилметилова или фенил-Cj 3-алкилова група, една С36-циклоалкилова, алилова или пропаргилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, една фенилова група която може да бъде заместена с хидрокси или метил, или в 4-та позиция - с М-С1.2-алкил-С1.2-алкиркарбониламино, М-С12-алкил-(2-хидроксиетил)амино, ди(2-хидроксиетил)амино, 1-пиролидинил, 2-оксо-1-пиролидинил, 2-хидроксиметил-1-пиролидинил, 2-оксо-1-имидазолидинил, 3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил или морфолино, една метилова група, заместена с карбокси, С12-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С12-алкиламинокарбонил, ди-С12-алкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил или морфолинокарбонил, една етилова група, евентуално заместена с метилова група, която във 2-ра позиция е заместена с хидрокси, С12-алкокси, амино, С12-алкиламино, ди-С12-алкиламино, ацетиламино, 1-пиролидинил, морфолино, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 4-ацетил-1-пиперазинил, 4-аминокарбонил-1-пиперазинил, 4-диметиламинокарбонил- 1-пиперазинил, 4-метиламинокарбонил- 1-пиперазинил, 4-метилсулфонил-1-пиперазинил, 4-метоксикарбонил-1пиперазинил или 4-циано-1-пиперазинил, една 2-хидроксиетилова група, която в етиловата част е заместена с фенил-3-хидроксифенил,
4-хидроксифенил, 4-нитрофенил или бензил, при което етиловата част на споменатите групи може да бъде допълнително заместена с метил, хидроксиметил или метоксиметил, една метилова група, заместена с 1,4,7,10-тетраоксациклододецил, 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадецил,
2,2,2-трифлуороетилова група, една пропилова група, заместена в
3- та позиция с хидрокси, циано, карбокси, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, формиламино, метоксикарбониламно, морфолино или 2-оксо-1-пиролидинил, една бутилова група, заместена В 4-та позиция с ихдрокси, една 3-бутилова група, заместена в 1-ва позиция с хидрокси и допълнително в 3-та позиция с метил, една 2-бутилова група, заместена в 1-ва позиция с хидрокси и допълнително в 3-та позиция с метил, една 4-пентилова група, заместена в 1-ва позиция с хидрокси и допълнително в 4-та позиция с метил, 2,3-зихидроксипропил, З-амино-2-хидроксипропил, трис(3хидроксипропил)метил, 1,3-дихидрокси-2-пропил, 1,3-дихидрокси-2метил-2-пропил или трис-(хидроксиметил)метил, една 2-пропилова група, която е заместена във 2-ра позиция с хидроксиметил, С12-алкоксиметил, карбокси, С12-алкоксикарбонил, аминокарбонил, N-C12алкиламинокарбонил, N,N-gu-C12-алкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, морфолинокарбонил или (2-хидроксиетил)аминокарбонил,
4- тетрахидропиранил, тетрахидрофурфурил, l-ge3okcu-l-D-cop6uтил или 2-(2-хидроксиетилокси)етил, една циклопентилова група, заместена във 2-ра или 3-та позиция с хидрокси или в 1-ва позиция с хидроксиметил, една циклохексилова група, заместена във 2-ра,
3-та или 4-та позиция с хидроксиметил, хидрокси, С12-алкокси, (Смалкокси)карбонилрамино, амино, С12-алкиламино, ди-С12-алкиламино, карбокси, С12-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С12-алкиламинокарбонил, ди-С12-алкиламинокарбонил, М-оксидо-ди-С12-алкиламино, пиролидинокарбонил, морфолинокарбонил, С12-алкилкарбониламино или С12-алкилсулфониламино, която може да бъде допълнително заместена с метилова група, една циклохексилова група, която е заместена в 4-та позиция с 1-пиролидинил, 2-оксо-1-пирилидинил, 2-хидроксиметил-1-пиролидинил, 1Ч-С12-алкил-(2-хидроксиетил)амино, ди-(2-хидроксиетил)амино, N-С 12-алкил-Сх 2-алкилкарбониламино, морфолино, 2-оксо-1-имидазолидинил, 3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил, карбокси-C^ 2-алкил, карбокси-С12-алкокси, С12-алкоксикарбонил-С12-алкил, С12-алкоксикарбонил-С12-алкокси, аминокарбонил-Cj 2-алкил, аминокарбонил-Ц 2-алкокси, С12-алкиламинокарбонил-С12-алкил, С12-алкиламинокарабонил-С12-алкокси, ди-С12-алкиламинокарбонил-С12-алкил, ди-С12-алкиламинокарбонил-С12-алкокси, пиролидинокарбонил-Cj 2-алкил, пиролидинокарбонил-С12-алкокси, морфолинокарбонил-С12-алкил, морфолинокарбонил-С12-алкокси, пиперидинокарбонил-С12-алкил, или пиперидинокарбонил-С12-алкокси, една циклохексилова група, в която два водородни атома в 4-та позиция са заменени с оксогрупа или с п-С4 5-алкиленов мост, една циклохексилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с имино, С12-алкилимино, фенил-С12-алкилимино, N-метилN-оксидоимино, формилимино, С12-алкилкарбонилимино, С12-алкилсулфонилимино, С12-алкоксикарбонилимино, цианимино, аминокарбонилимино, Сг 2-алкиламинокарбонилимино или N,N-gu-C12-алкиламинокарбонилимино, една циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино, С12-алкилимино, С12-алкилкарбонилимино, С12-алкилсулфонилимино или С12-алкоксикарбонилимино, една циклопентилова група, в която метиленова ma група в З-ma позиция е заменена с кислороден атом или имино, С12-алкилимино, формилимино, С12-алкилкарбонилимино, С12-алкилсулфонилимино, С12-алкоксикарбонилимино, цианимино или N,N-guСт 2-алкиламинокарбонилимино, една циклохексилметилова група, В която циклохексиловата част в 4-та позиция е заместена с карбокси, С12-алкоксикарбонил, N,N-gu-C12-алкиламинокарбонил или морфолинокарбонил, норборнан-2-ил, норборнан-2-илметил, 5-норборнен-2-илметил, борнил, 3-хинуклидинил или адамантил, или R10 означава водороден атом или метилова група, и Rn - хидрокси или метоксигрупа, техните тавтомери, техните стереоизомери и техните соли.
Особено предпочитани са онези съединения, в които
Ra означава водороден атом или метилова група, Rb означава 2-нафтилова или 5-инданилова група или фенилова група, заместена с групите R1 go R3, където R1 означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил, етил, трет.-бутил, трифлуорометил, етинил, метокси, циклопропил, трифлуорометокси, циано, етоксикарбонил или нитрогрупа, R2 означава водороден, флуорен или хлорен атом, амино, метил или трифлуорометил и R3 означава водороден, хлорен или бромен атом, и Rc означава водороден атом, хидрокси, метокси, бутилокси, циклопентилокси, 2-[(2-хидроксиетил) амино] етокси, метилсулфенил, метилсулфинил или метилсулфонил, една 1-ацетидинилова група или една 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, една 1-пиперидинилова група, заместена с хидроксиметилова група, една 1-пи перидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, метилимино, N-okcugo-N-метилимино, 2-пропиламинокарбонилметилимино, фенилимино, бензилимино, ацетилимино или метилсулфонилимино, една 1-пиперидинилова група, заместена в
3-та позиция с хидрокси или диетиламинокарбонил или в 4-та позиция с хидрокси, карбокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, морфолинокарбонил, амино, ацетиламино, метоксикарбониламино, формиламино, цианамино, диметиламинокарбониламино, метилсулфониламино или фенил, една 4-хидрокси-4-фенил-1-пиперидинилова група, една 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-илова или 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-3-илова група, една 1-пиперидинилова група, в която в 4-та позиция два водородни атома са заменени с -ОСН2СН2-Омост, една 1-азациклохепт-1-илова група, в която два водородни атома в 3-та и 6-та позиция са заменени с -СН2СН2-група, една (R10NRn)-zpyna, в която R10 означава водороден атом, См-алкилова група или една 2-хидроксиетилова група, a Rn означава водороден атом, една фенилова група, евентуално заместена с метилова група, една фенилова група, която в 4-та позиция е заместена с морфолино или 2-(хидроксиметил)-1-пиролидинил, С16-алкил, С3 6-циклоалкил, фенил-С13-алкил, циклопропилметил, алил, пропаргил, 2-хидроксиетил, 1-хидрокси-2-пропил, 3-хидроксипропил, 4-хидроксибутил, 2-метоксиетил, 1-адамантил, норборнан-2-ил, аминокарбонилметил,
2-(диметиламино)етил, 3-хинуклидинил, 2,2,2-трифлуороетил, 4-пиперидинил, 1-метил-4-пиперидинил, 1-метил-1-оксидо-4-пиперидинил, 1-етоксикарбонил-4-пиперидинил, 1-бензил-4-пиперидинил, 2-(2-хидроксиетокси)етил, 4-тетрахидропиранил, 1-хидрокси-2-метил-2пропил, 1-метокси-2-метил-2-пропил, 2-(метиламинокарбонил)-2пропил, 2,3-дихидрокси-1-пропил, 2-(морфолино)етил, l-ge3okcu-l-Dсорбитил, 3-(2-оксо-1-пиролидинил)пропил, трис-(хидроксиметил) метил, 1,3-дихидрокси-2-пропил, 1,3-дихидрокси-2-метил-2-пропилили борнил, една 2-хидроксиетилова група, която във 2-ра позиция е заместена с фенилова група, а в 1-ва позиция - допълнително с метилова или хидроксиметилова група, метилциклохексил, 4-карбоксициклохексил, 4-метоксикарбонилциклохексил, 4-диметиламинокарбонилциклохексил, 4-(1-пиролидинилкарбонил)циклохексил, 4-(морфолинокарбонил)циклохексил, 4- [2- (метоксикарбонил) етил]циклохексил, 4-(2-карбоксиетил)циклохексил, 4-(трет.-бутилоксикарбониламино)циклохексил, 4-метоксициклохексил, 4-аминоциклохексил, 4-(диметиламино)циклохексил, 4-(М,М-диметил-М-оксидоамино)циклохексил, 4-(ацетиламино)циклохексил, 4-(метилсулфониламино)циклохексил, 2-хидроксициклохексил, 4-хидроксициклохексил, 4-(хидроксиметил)циклохексил, 4-хидрокси-4-метилциклохексил, или 4-оксоциклохексил, една метилова група, заместена с 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,10,13,16-хек-саоксациклооктадецил, или R10 представлява метилова група, a Rn - метоксигрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли.
Kamo особено предпочитани съединения с общата формула I могат да се споменат:
(1) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)- амино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин, (2) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксиииклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, (3) 4- [ (3-бромофенил) амино] -6- [ (транс-4-хид роксициклохексил)амино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин, (4) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4d]nupuMuguH, (5) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-амино-1-пиперидинил)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (6) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклохексил)амино ] пиримид о [5,4- d] пиримид ин, (7) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[К-(транс-4-хидроксициклоxekcuA)-N-Memw\aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (8) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-метоксикарбониламино-1nunepuguHUA)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (9) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)ииклохексиламино] пиримид о [5,4- d ] пиримид ин, (10) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо [5,4-d]пиримид ин, (11) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[М-(транс-4-хидроксиUukAOxekcuA)-N-MemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (12) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил) амино] пиримид о [5,4-d] пиримидин, (13) 4- [(З-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(морфолино)emuAaMUHo]-nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (14) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксиUukAoxekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (15) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-морфолинопиримидо[5,4-d]-nupuMuguH, (16) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-( 1-хидрокси-2-метил-2nponuAaMUHo)-nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (17) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(1-хидрокси-2nponuAaMUHo)-nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (18) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(1,3-дихидрокси-2nponuAaMUHo)-nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (19) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-амино-1-пиперидинил)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (20) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (21) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-формиламино-1-пиперидинил)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (22) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-етоксикарбонил-4nunepuguHUA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (23) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3-хинуклидинил)амино]пиримид о [5,4-d]nupuMuguH, (24) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-аминои,иклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (25) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (26) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолиноkap6oHUA)u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH,
В посочената обща формула I, заместителите имат следните значения.
(27) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин, (28) 4-[(4-флуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4(1]пиримидин, (29) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино]пириMugo[5,4-d]nupuMuguH и (30) 4- [(3,4-дихлорофенил) амино] -6-(циклопропиламино] пиримидо [5,4-d]nupuMuguH, както и техните соли.
Съединенията с общата формула I могат да се получат например по метода, които включва следните етапи:
а) Взаимодействие на съединение с обща формула в която Rc е дефиниран, както по-горе, и Zj е отцепваща се група като халогенен атом, например хлорен или бромен атом, или метилсулфонилова, или хидроксигрупа, с амин с обща формула
H-(R-NR,) III в която Ra и Rb са дефинирани, както по-горе. Взаимодействието се провежда целесъобразно в разтворител като изопропанол, бутанол, тет-рахидрофуран, диоксан, толуол, хлоробензен, диметилформамид, диме-тилсулфоксид, етиленгликол-монометилетер, етиленгликолди52 етилетер или сулфолан, евентуално в присъствие на неорганична основа, например натриев карбонат или калиев хидроксид, или третична органична основа, например триетиламин или пиридин, при което последните могат да служат и за разтворители, и евентуално в присъствие на катализатор на реакцията като медна сол, един съответен аминхидрохалогенид или алкалихалогенид, при температури между 0 и 200°С, предимно обаче между 60 и 150°С. Реакцията може да се проведе и без разтворител или в излишък на вложеното съединение с обща формула III. Ако Zj е хидроксигрупа, то взаимодействието се провежда целесъобразно в присъствие на хексаметилдисилазан, предимно без други разтворители, евентуално в присъствие на катализатор като органична киселина, такава като толуен-сулфонова киселина, при температури между 0 и 200°С, предимно при температури между 60 и 180°С;
б) Получаване на съединения с обща формула I, в която Rc е един от посочените в началото за Rc радикали, свързани с пиримидо[5,4б]пиримидин чрез кислороден или азотен атом, меркапто- или сулфенилова група.
Взаимодействие на съединение с обща формула
Ra\ Rb в която Ra и Rb са дефинирани, както по-горе, и Z2 е отцепваща се група като халогенен атом, като хлорен или бромен атом, заместена хид-рокси-, меркапто-, сулфинилова или сулфонилова група, метокси-, emokcu-, фенокси-, метилсулфинилова, етилсулфинилова, метилсулфонилова или етилсулфонилова група, със съединение с обща формула
Xj-H V в която Xj е един посочените в началото за R радикали, свързани с пиримидо[5,4-(1]пиримидин чрез кислороден или азотен атом, меркапто- или сулфенилова група. Взаимодействието се провежда целесъобразно в разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуол, хлоробензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, етиленгликолмонометилетер, етиленгликолдиетилетер или сулфолан, евентуално в присъствие на неорганична основа, например натриев карбонат или калиев хидроксид, или третична органична основа, например триетиламин или пиридин, при което последните могат да служат и за разтворители, и евентуално в присъствие на катализатор на реакцията като медна сол, един съответен аминхидрохалогенид или алкалихалогенид, при температури между 0 и 150°С, предимно обаче между 20 и 120°С. Реакцията може да се проведе и без разтворител или в излишък на вложеното съединение с обща формула V.
Взаимодействието с алкохол с обща формула V се провежда предимно в съответния алкохол и евентуално в присъствие на органична или неорганична основа, както със съответния алкохолат на алкален метал, при температури между 0 и 100°С.
Взаимодействието с меркаптосъединение с обща формула V се провежда предимно в разтворител със съответния тиолат на алкален метал или със съответния тиол и органична или неорганична основа при температура между 0 и 80°С.
Взаимодействието с вода се провежда предимно във вода или в смес от вода и органичен разтворител в присъствие на хидроксид на алкален метал или на минерална киселина като солна киселина или сярна киселина при температури между 20 и 100°С.
в) Получаване на съединения с обща формула I, в която Rc представлява един от споменатите в началото за Rc радикали, свързани с пиримидо[5,4-с!]пиримидин чрез сулфинилова или сулфонилова група.
Окисление на съединение с обща формула
VI в която
Ra и Rb са дефинирани както по-горе и
Х2 представлява един от споменатите в началото за Rc радикали, свързани с пиримидо[5,4-0]пиримидин чрез серен атом.
Окислението се провежда предимно в разтворител или смес от разтворители, например във вода, вода/пиридин, ацетон, метиленхлорид, ледена оцетна киселина, ледена оцетна киселина/ацетанхидрид, в разредена сярна киселина или трифлуороцетна киселина според използвания разтворител при температури между -80 и 100°С.
За получаване на съответно сулфинилово съединение с обща формула I окислението се провежда целесъобразно с еквивалентно количество от използвания окислител, например с водороден пероксидв ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина или мравчена киселина при 0 до 20°С или в ацетон при 0 go 60°C, c перкиселина като пермравчена киселина в ледена оцетна киселина или трифлуороцетна киселина при 0 до 50°С или с т-хлорпербензоена киселина в метиленхлорид, хлороформ или диоксан при -20°С до 80°С, с натриев метаперйодат във воден метанол или етанол при -15 до 25°С, с бром в ледена оцетна киселина или водна ледена оцетна киселина, евентуално в присъствие на слаба основа, като натриев ацетат, с Nбромосукцинимид в етанол, с трет-бутилхипохлорит в метанол при -80 до -30°С, с йодбензодихлорид във воден пиридин, при 0 до 50°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромова киселина в ледена оцетна киселина или в ацетон при 0 до 20°С и със сулфурилхлорид в метиленхлорид при -70°С, полученият при това комплекс тиоетер-хлор се хидролизира с воден етанол.
За получаване на сулфонилово съединение с обща формула I окислението се провежда , като се използва съответно сулфонилово съединение с един или няколко еквивалента от използвания окислител или като се използва съответно сулфенилово съединение с един или няколко еквивалента от използвания окислител, например водороден пероксид в ледена оцетна киселина/ацетанхидрид, трифлуороцетна киселина или в мравчена киселина при 20 до 100°С или в ацетон при 0 до 60°С, с перкиселина като пермравчена киселина или т-хлоропербензоена киселина в ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, метиленхлорид или хлороформ при температури между 0 и 60°С с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С с хромова киселина или калиев перманганат в ледена оцетна киселина, вода/сярна киселина или в ацетон при 0 до 20°С.
За получаване на смеси от сулфинилово и сулфонилово съединение с обща формула I, окислението се провежда^като се използва съответно сулфенилово съединение, предимно в метиленхлорид, чрез обработка със съответно количество тхлоропербензоена киселина при температури между 20°С и температурата на реакционната смес под обратен хладник.
г) получаване на съединение с обща формула I, в която Rc представлява водороден атом.
Провежда се дехалогениране на съединение с обща формула
N
VIJ в която
Ra и Rb са дефинирани както по-горе и
Z3 и Z4 които, еднакви или различни, представляват халогенен атом като хлорен или бромен атом.
Дехалогенирането се провежда с йодоводородна киселина и дифосфортетрайодид, при което йодоводородната киселина може да служи в същото време и за разтворител, при температури между 20 и 100°С, предимно при 50°С и с последващо загряване с хидриращ катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител като диоксан, етилацетат или етилгликолдиетилетер до 70 - 125°С, предимно до температурата на кипене под обратен хладник на използвания разтворител.
Като се получи съгласно изобретението едно съединение с обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, чрез ацилиране или сулфониране това съединение може да се превърне в съответното ацилово или сулфонилово съединение с обща формула I или едно съединение с обща формула I, което съдържа аминоалкиламино- или иминогрупа, чрез алкилиране или редукционно алкилиране това съединение може да се превърне в съответното алкилово съединение с обща формула I или едно съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа, чрез естерифициране това съединение може да се превърне в съответния естер с обща формула I или едно съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа или естерна група, чрез амидиране това съединение може да се превърне в съответния амид с обща формула I или едно съединение с обща формула I, което съдържа първична или вторична хидроксигрупа, чрез окисление това съединение може да се превърне в съответното карбонилно съединение с обща формула I.
Последващото естерифициране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуея хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан или предимно в съответен алкохол. евентуално в присъствие на киселина като солна киселина или в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид, N,N'-gwjukAOxekcuAkap6oguuMug/Nхидроксисукцинимид или 1-хидроксибензотриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото ацилиране или сулфониране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан със съответното ацилово или сулфонилово производно, евентуално в присъствие на третична органична основа или в присъствие на неорганична основа, или в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, фосфорен трихлорид. фосфорен пентоксид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид, КК-дициклохексилкарбодиимид/Кхидроксисукцинимид или 1-хидроксибензтриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, N,Ν'карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/-тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото алкилиране се провежда евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан с алкилиращо средство като халогенид или естер на сулфонова киселина, например с метилйодид, етилбромид, диметилсулфат или бензилхлорид евентуално в присъствие на третична органична основа или в присъствие на неорганична основа, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 100°С.
Последващото редукционно алкилиране се провежда със съответното карбонилно съединение като формалдехид, ацеталдехид, пропионалдехид, ацетон или бутиралдехид в присъствие на комплексен метален хидрид като натриев борохидрид, литиев борохидрид или натриев цианоборохидрид, целесъобразно при pH 6-7 и при стайна температура или в присъствие на хидриращ катализатор, например с водород в присъствие на паладий/въглен при налягане на водорода от 1 до 5 bar. Метилирането се провежда все пак предимно при повишени температури, например при температури между 60 и 120°С°.
Последващото амидиране се осъществява чрез взаимодействие на съответното реакционноспособно производно на карбоксилна киселина със съответния амин, евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, при което използваният амин може да служи същевременно и като разтворител, евентуално в присъствие на третична органична основа или в присъствие на неорганична основа, или със съответната карбоксилна киселина в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид/Ь+хидроксисукцинимид или 1-хидроксибензтриазол, и евентуално допълнително в присъствие на 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорометан, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 80°С.
Последващото окисление се провежда евентуално в разтворител като метиленхлорид, вода, диметилформамид, бензен, толу хлоробензен, тетрахидрофуран или диоксан с окисляващо средство като бихроматна смес, хромен триоксид и пиридин, пиридиниев хромат, пиридиниев хлорохромат оксалилхлорид/диметилсулфоксид/-триетиламин, тетра-ппропилперрутенат/Н-метилморфолин-Н-оксид или рутениев трихлорид/натриев метаперйодат, целесъобразно при температури между -80 и 100°С, предимно при температури между -80°С и стайна температура.
При гореописаните реакции евентуални реакционноспособни групи като хидрокси, карбокси, фосфоно, О-алкилфосфоно, амино, алкиламино или имино могат да бъдат защитени по време на реакцията с обичайни защитни групи, които след реакцията се отцепват.
Например като защитна група за една хидроксигрупа се има предвид триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, етил, трет,бутил, тритил, бензил или тетрахидропиранил, като защитна група за една карбоксигрупа се има предвид триметилсилил, метил, етил, трет,-бутил, бензил или тетрахидропиранил, като защитна група за една фосфоногрупа се има предвид една алкилова група като метил, етил, изопропил или п-бутил, фениловата или бензиловата група, като защитна група за една амино-, алкиламино или иминогрупа се има предвид формил, ацетил, трифлуороацетил, етоксикарбонил, трет,-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, а за аминогрупата - допълнително фталил и като защитна група за азотния атом в една 1-азабициклоалкилова група като хинуклидинил се има предвид бензиловата група или боран.
Евентуално последващото отцепване на защитна група се осъществява например хидролитично във воден разтворител, например във вода, изопропанол/вода, оцетна киселина/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуорооцетнакиселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алколна основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид, или апротно, например в присъствие на йодотриметилсилан, при температури между 0 и 120°С, предимно при температури между 10 и 100°С.
Отцепването на една бензилова, метоксибезилова или метилоксикарбонилна група се осъществява обаче например хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етилацетат или ледена оцетна киселина, евентуално с прибавяне на киселина като солна киселина при температури между 0 и 100°С, предимно обаче при температури между 20 и 60°С, и при налягане на водорода от 1 до 7 bar, предимно обаче от 3 до 5 bar. Отцепването на 2,4диметоксибензилова група се осъществява обаче предимно в трифлуорооцетна киселина в присъствие на анизол.
Отцепването на третГбутилова или трет7 бутилоксикарбонилна група се осъществява предимно чрез обработка с киселина като трифлуорооцетна киселина или солна киселина или чрез обработка с йодотриметилсилан, евентуално при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, метанол или диетилетер.
Отцепването на трифлуороацетилова група се осъществява предимно чрез обработка с киселина като солна киселина, евентуално в присъствие на разтворител като оцетна киселина при температури между 50 и 120°С или чрез обработка с натриева основа евентуално в присъствие на разтворител като тетрахидрофуран при температури между 0 и 50°С.
Отцепването на фталова група се осъществява предимно в присъствие на хидразин или на първичен амин като метиламин, етиламин или п-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан при температури между 20 и 50°С.
Разцепването на комплекса на 1-аза-бициклоалкилова група като на хинуклидинилова група с боран се осъществява предимно чрез обработка с киселина като солна киселина и евентуално в присъствие на разтворител като метанол, етанол, оцетна киселина или диоксан при температури между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес. При тази реакция една евентуална естерна група може да бъде същевременно превърната в съответната карбоксигрупа.
Отцепването на само една алкилова група от 0,0'диалкилфосфонова група се осъществява например с натриев йодид в разтворител като ацетон, етилметилкетон, ацетонитрил или диметилформамид при температури между 40 и 150°С, предимно обаче при температури между 60 и 100°С.
Отцепването на двете алкилови групи от 0,0'диалкилфосфоновата група се осъществява например с йодотриметилсилан, бромотриметилсилан или хлоротриметилсилан/натриев йодид в разтворител като метилхлорид, хлороформ или ацетонитрил при температури между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес, предимно обаче при температури между 20 и 60°С.
Освен това, както вече бе споменато в началото, получените съединения с общата формула I могат да бъдат разделени на техните енантиомери и/или диастереоизомери. Така например цис/транс-смесите могат да се разделят на цис- и транс-изомерите, а съединенията с най-малко един оптично активен въглероден атом - на техните енантиомери.
Така например получените цис/транс-смеси могат да се разделят хроматографски на техните цис- и транс-изомери, получените съединения с общата формула I, които се явяват като рацемати могат да се разделят по известни методи (виж Allinger N.L. und Eliel E.L. in Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на техните оптични антиподи, а съединенията с обща формула I с най-малко 2 асиметрични въглеродни атом(1 могат да се разделят въз основа на техните физико-химични разлики с помощта на известни методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация на техните диастереоизомери, които, ако са в рацемична форма, след това могат да се разделят на техните енантиомери по споменатия по-горе начин.
Енантиомерното разделяне се осъществява предимно чрез колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализиране от оптично активен разтворител, или чрез взаимодействие с оптично активно вещество, образуващо с рацемичното съединение соли или производни като напр. естери или амиди, особено с киселини и техните активирани производни или с алкохоли и разделяне на получената по този начин смес от соли или производни, например въз основа на различни разтворимости, при което от чистите диастереоизомерни соли или производни се получаваш свободните антиподи чрез третиране с подходящи средства. Особено използвани оптично активни киселини са например D- и L-формите на винената киселина или на дибензоилвинената киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчена киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина, глутаминова киселина, аспаргинова киселина или хинова киселина. Като оптично активен алкохол се има предвид например (+)- или (-)-ментол, а като оптично активна ацилова група в амиди например ( + )- или (-)-ментилоксикарбонил.
По-нататък получените съединения с формула I могат да се превърнат в техните соли, особено за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли с помощта на неорганични или органични киселини. Тук се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.
Освен това така получените нови съединения с формула I, в случай че съдържат карбокси-, фосфоно, Ο-алкилфосфоно-, сулфоили 5-тетразолилова група, могат след това да се превърнат по желание в техните соли с неорганични или органични основи, особено за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли. Като основи тук се имат предвид например натриев хидроксид, калиев хидроксид, аргинин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни съединения с общи формули II go V са отчасти известни от литературата или се получават по известни от литературата методи (виж примери I go XVII).
Както вече бе споменато в началото, съединенията с обща формула I и техните физиологично приемливи соли съгласно изобретението проявяват ценни фармакологични свойства, поспециално специфично инхибиращо действие върху сигналната трансдукция, която се осъществява от Epidermal Growth FactorRezeptor (EGF-R), при което самата може да се предизвиква например чрез инхибиране свързването на лигандите, на рецепторното димеризиране или на тирозинкиназата. Освен това е възможно да се блокира преносът на сигнала към по-долни компоненти.
Биологичните свойства на новите съединения бяха изпробвани, както следва:
Инхибирането на преноса на сигнала, осъществяван чрез EGF-R, може да се докаже например с клетки, които експресират човешки EGF-R и чието оцеляване и размножаване зависи от стимулирането с EGF съответно TGF-алфа. Тук се използва една зависима от интерлевкин-3 (IL-З) клетъчна линия от миши произход, която се променя генетично по такъв начин, че експресира функционални човешки EGF-R. Затова размножаването на тези клетки, наречени F/L-HERc, може да се стимулира или чрез миши IL-З или чрез EGF (виж von Rueden Т. et al в EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) u Pierce J. H. et dl в Science 239, 628-631 (1988)).
Като изходен материал за F/L-HERc клетки служи клетъчна линия FDC-Pf, чието получаване е описано от Dexter Т.М. et dl в J.Exp.Med., 152, 1036-1047 (1980). Алтернативно могат обаче да се използват и други зависими от растежния фактор клетки (виж например Pierce J. Н. et dl в Science 239, 628631 (1988), Shibuya Н. et al в Cell, 70, 57-67 (1992) u Alexander W.S. et al в EMBO J., 10, 3683-3691 (1991)). За експресия на човешки EGF-R cDNA (виж Ullrich A. et al in Nature, 309, 418-425 (1984)) ce използват рекомбинантни ретровируси, както е описано от
Rueden T. et al в EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), c тази разлика, че за експресията на EGF-R cDNA се използва ретровирусният вектор LXSN (виж Miller A.D. et al in BioTechniques, 7, 980-990 (1989)), а като опаковъчна клетка служи линията GP+E86 (виж Markowitz D. et al in J.Virol., 62, 1120-1124 (1988).
Изпитанието се проведе, както следва.
F/L-HERc клетки се смесват в среда RPMI/1640 (BioWhittaker) с 10 % ембрионален телешки серум FCS, Boehringer Mannheim), 2 тМ глутамин (Bio Whittaker), стандартни антибиотици и 20 ng/ml човешки EGF (Promega), култивират се при 37°С и 5% СО3. За да се изследва инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението, в горната среда (200 μΐ) се култивират трикратно 1.5 х 104 клетки на ямка на плата с по 96 ямки, при което пролиферацията на клетките се стимулира или с EGF (20 ng/ml) или с миши IL-З. Като източник на IL-3 служат оцелели култури от клетъчна линия Х63/0 mIL-З (виж Karasuyama, Н. et., al. в Eur. J. Immunol., 18, 97-104 (1988)). Съединенията съгласно изобретението се разтварят в 100% диметилсулфоксид (DMSO) и се прибавят към културите в различни разреждания, при което максималната концентрация на DMSO възлиза на 1%. Културите се инкубират 48 часа при 37°С.
За определяне на инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението се измерва относителният брой клетки в единици O.D. с Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Относителният брой клетки се изчислява в проценти спрямо контролата (F/LHERc клетки без инхибитор) и се определя концентрацията на активното вещество, която инхибира пролиферацията на клетките с 50% (IC50). Получават се следните резултати.
съединение (пример No.) | инхибиране на пролиферацията, зависимата от EGF IC50 [μΜ] | инхибиране на пролиферацията, зависимата от IL-3 1С50 ΙμΜ] |
1(3) | 2,5 | >10 |
1(5) | 1,0 | >10 |
1(6) | 0,005 | >10 |
1(10) | 0,5 | >10 |
1(13) | 0,3 | >10 |
1(17) | 0,04 | >3 |
1(19) | 0,05 | >10 |
1(23) | 0,025 | >3 |
1(58) | 0,02 | >3 |
1(62) | 0,040 | >1 |
1(72) | 0,003 | >3 |
1(108) | 0,050 | >10 |
1(109) | 0,015 | 10 |
1(110) | 0,002 | >10 |
3(5) | 0,05 | >3 |
3(18) | 0,05 | >3 |
3(19) | 0,015 | >3 |
3(45) | 0,020 | >1 |
4(1) | 2 | >10 |
1(129) | 0,008 | >20 |
1(183) | 0,005 | >20 |
1(204) | 0,0008 | >10 |
1(134) | 0,013 | >10 |
1(207) | 0,002 | >10 |
1(201) | 0,032 | >10 |
1(61) | 0,032 | 9 |
1(140) | 0,005 | >10 |
1(170) | 0,015 | >10 |
1(197) | 0,9 | ю |
1(193) | 0,004 | 10 |
Съединенията съгласно изобретението инхибират и стимулираната от EGF пролиферация на човешката туморна клетъчна линия КВ, която произхожда от орален епидермоиден карцином и хиперекспресира EGF-рецептора (напр. Aboud-Pirak, Е. et.al, J. Natl. Cancer. Inst., 80, 1605-11 (1988)). KB-клетки (взети от АТСС) се вкарват в DMEM (BioWhittaker) в присъствие на 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 μΜ бета-меркаптоетанол и стандартен антибиотик. Като индикатор за стимулираната от EGF/TGF-алфа клетъчна пролиферация се определя индуцираният от EGF DNA-синтез чрез измерване вграждането на радиоактивно маркиран тимидин. За тази цел клетките се промиват два пъти и се нанасят по 1500 клетки на ямка на плато с 96 ямки в 200 μΐ IMDM (BioWhittaker) без серум в присъствие на 50 μΜ бета-меркаптоетанол, стандартни антибиотици, TGF-алфа [10 ng/ml] или EGF [20 ng/ml] и с различни концентрации на веществата съгласно изобретението (трипликати, максимална концентрация на DMSO 1%, виж пролиферационен опит с клетки F/L-HERc). След 60 часа в з продължение на около 16-18 часа се прибавя [ HJ-тимидин (0.1 μθΐ в 10 μΐ). Последващото измерване на вграждането на тимидин дава за съединенията 2, 6, 17, 18, 19, 72, 83, 93, 95, 96 и 104 от пример 1 1С5о-стойности от 0.1 - 1 μΜ за инхибирането на стимулираната от EGF/TGF-алфа KB-клетъчна пролиферация.
Така съединенията с обща формула I съгласно изобретението инхибират трансдукцията на сигнала посредством тирозинкинази, както е показано с примера на човешките EGF-рецептори, и следователно са полезни за лечение на патофизиологични процеси, които се предизвикват от хиперфункция на тирозинкинази. Това са например доброкачествени или злокачествени тумори, особено тумори с епителен и невроепителен произход, метастази , както и анормална пролиферация на васкуларни ендотелни клетки (неоангиогенеза).
Освен това съединенията с обща формула I и техните физиологично приемливи соли мога да се използват за лечение на други болести, които се причиняват от анормална функция на тирозинкинази, като например епидермална хиперпролиферация (псориазис), възпалителни процеси, заболявания на имунната система, хиперпролиферация на хемопоетични клетки и т. н.
Въз основа на техните биологични свойства съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други фармакологично активни съединения, например в туморната терапия в монотерапия или в комбинация с други противотуморни лекарства, например в комбинация с инхибитори на топоизомераза (например етопозид), инхибитори на митоза (например винбластин), съединения, взаимодействащи с нуклеинови киселини (например цис-платин, циклофосфамид, адримицин), хормон-антагонисти (например тамоксифен), инхибитори на метаболитни процеси (например 5-FU и т. н.), цитокини (например интерферони), антитела и т. н. Тези комбинации могат да се прилагат едновременно или последователно.
При фармацевтично приложение съединенията съгласно изобретението се използват по принцип при топлокръвни гръбначни животни, особено при хора в дози 0.01-100 mg/kg телесно тегло, предимно 0.1-15 mg/kg. Те се преработват с един или няколко от обичайните инертни носители и/или разредители, например с царевично нишесте, млечна захар, захар от тръстика, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, половинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или вещества, съдържащи мазнини, като твърда мазнина или техни подходящи смеси В обичайни галенови форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или свещички.
Следващите примери трябва да изяснят настоящото изобретение по-подробно без да ограничават.
Пример I,
4-[(3-метилфенил)амино]-2,8-дихлоропиримидо-[5,4-с1]пиримидин
Към 1.0 g 2,4,8-трихлоропиримидо[5.4-с1]пиримидин в 20 ml метиленхлорид се прибавя при 0 до -10°С 0.45 g 3-метиланилин и 0.42 g триетиламин и при тази температура се бърка 1.5 часа. След това се смесва с вода, органичната фаза се отделя, суши се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография през колона с алуминиев оксид и елуент петролев етер/етилацетат (10:2).
Добив: 0.51 g (39% от теор. стойност)
Точка на топене: 180-181 °C.
Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-трифлуорометилфенил)амино]-2,8-дихлоропиримидо[5,4-б]-пиримидин
Rf: 0 .56 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 2:1) (2) 4-[(3-бромофенил)амино]-2,8-дихлоропиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 205-208 °C.
Rf 0.50 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 2:1) (3) 4-[(3-хлорофенил)амино]-2,8-дихлоропиримидо[5,4-0]пиримидин
Rf: 0.67 (алуминиев оксид; пешролев етер/ешилацешаш = 2:1) (4) 4-(фениламино)-2,8-дихлоропиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Rf: 0.50 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 2:1) Пример II,
4-хидрокси-6-метилсулфинилпиримидо-[5,4-с1]пиримидин и
4-хидрокси-6-метилсулфонилпиримидо-[5,4-с1]пиримидин
2.0 g 4-хидрокси-6-метилтиопиримидо[5.4-с1]пиримидин и 8 g
3- хлоропероксибензоена киселина (съдържание 50%) се разбъркват енергично в 50 ml метиленхлорид в продължение на 3 h. Утайката се филтрува през нуч-филтър,промива се с етилацетат и се суши.
Добив: 2.2 g
Rf: 0 .27 и 0.50 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:3).
Пример III,
4- хидрокси-6-(циклопропиламино)пиримидо-[5,4-0]пиримидин
2.2 g смес от 4-хидрокси-6-метилсулфинилпиримидо[5.4-б]пиримидин и 4-хидрокси-6-метилсулфонилпиримидо-[5,4-б]пиримидин се загрява в 10 ml циклопропиламин под обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане се концентрира, остатъкът се разбърква с вода и твърдото вещество се филтрува през нуч-филтър.
Добив: 1.7 g
Точка на топене: >240°С
Rf: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:3).
Пример IV,
4-хлоро-6-(циклопропиламино)пиримидо-[5,4-с1]пиримидин
1.7 g 4-хцдрокси-6-(циклопропиламино)пиримидо[5.4dJnupuMuguH се загряват с 50 ml тионилхлорид при добавяне на 4 капки диметилформамид в продължение на 1.5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира, смесва се с метиленхлорид и още веднъж се концентрира. След това остатъкът се разпределя между метиленхлорид и воден разтвор на калиев карбонат. Водната фаза се екстрахира още два пъти с метиленхлорид, обединените органични фази се сушат и концентрират. Продуктът се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Точка на топене: 135°С (разлагане)
Rf: 0.53 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1).
Аналогично на пример IV се получават следното съединение: (1) 4-хлоро-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 90-92°С
Rf: 0.63 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 7:3). Пример V.
5-амино-2-метилтиопиримидин-4-карбонова киселина
131.4 g 5-бромо-2-метилтиопиримидин-4-карбонова киселина, 860 ml концентриран воден разтвор на амоняк и 2.42 g меден(П) сулфат, разтворен в 34 ml вода, се тръскат в термоустойчива тръба 4 часа при 95°С. След охлаждане утайката се отнучва. Утайката се разтваря в 600 ml гореща вода и разтворът се филтрува през активен въглен, филтратът се охлажда в ледена баня и с концентрирана солна киселина се регулира на pH 3. Утайката се отнучва и се пречиства чрез разтваряне в разредена натриева основа и утаяване със солна киселина.
Добив: 54.6 g (56% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 187°С
Rf: 0.35 (силикагел; етилацетат/метанол = 2:1). Пример VI,
4-хидрокси-6-метилтиопиримидо-[5,4-б]-пиримидин
Метод А.
g 5-амино-2-метилтиопиримидин-4-карбонова киселина и 150 ml формамид се бъркат на маслена баня, като в продължение на половин час температурата на маслената баня се повишава на 180°С. При тази температура се бърка още 1.5 часа. След това горещата реакционна смес се изсипва върху 750 ml смес вода/лед. След 2 часа се филтруВа на нуч-филтър, измива се с вода и се суши. Метод В.
Смес от 69 g 5-амино-2-метилтиопиримидин-4-карбонова киселина, 155 g формамидинацетат и 300 ml етоксиетанол се загрява два часа при кипене. След това реакционната смес се охлажда до 10°С, добавят се 250 ml вода и се оставя да престои 1 час при 10°С. След това се филтрува на нуч-филтър, измива се с вода и се суши.
Добив: 59 g (82% от теор. стойност).
Rf: 0.63 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат/метанол = 10:4:3).
Пример VIE
4-дибензиламиноциклохексанон
1.0 ml Оксалилхлорид се разтваря в 40 ml метиленхлорид и се охлажда до -60°С. Добавя се на капки 1.7 ml диметилсулфоксид в 20 ml метиленхлорид, бърка се още 2 минути и след това бавно се изкапват 2.95 g 4-Ν,Νдибензиламиноциклохексанон в 20 ml метиленхлорид. След 15 минути се изкапват 7.0 ml триетиламин. След още 5 минути се затопля до стайна температура и се бърка в продължение на 12 часа. Реакционната смес се измива с по 100 ml вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване над натриев сулфат, разтворителят се изпарява в ротационен изпарител и суровото вещество се пречиства през колона със силикагел с елуент петролев етер/етилацетат (10:3, след това 10:5, след това 10:10).
Добив: 2.91 g (99% от теор. стойност).
Точка на топене: 63-64 °C.
Пример VIII
4-дибензиламино-1-метилциклохексанол
В разтвор от 10.7 g 4-дибензиламиноциклохексанон в 200 ml етер се изкапва разтвор от 15.1 ml 3.0 метилмагнезиев бромид в 200 ml етер. След това сместа се загрява 45 минути до кипене, охлажда се до 0°С и внимателно се смесва с 300 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Етерната фаза се отделя, измива се с по 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя в ротационен изпарител, суровото вещество се пречиства през колона с алуминиев оксид с елуент петролев етер/етилацетат (10:1, след това 10:3); при това се разделят диастереоизомерите. цис-диастереоизомер:
Добив: 3.73 g (33% от теор. стойност),
Точка на топене: 91-95 °C.
Rf: 0 .52 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 10:3) транс-диастереоизомер:
Добив: 2.33 g (21% от теор. стойност),
Точка на топене: 111-115 °C.
Rf: 0.29 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 10:3)
Пример IX, цис-4-амино-1-метилциклохексанол
Разтвор от 4.2 g цис-4-дибензиламинометилциклохексанол В 30 ml метанол се смесва с 1.5 g паладий/въглен (10%) и се хидрира при стайна температура и 3.5 bar, до преустановяване поглъщането на водород. След филтрация и изпарение на разтворителя в ротационен изпарител се получават 2.75 g като маслен остатък, който се влага по-нататък без допълнително пречистване.
Rf: 0.06 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 10:4) Аналогично на пример IX се получава следното съединение:
(1) транс-4-амино- 1-метилциклохексанол
Точка на топене: 225-230 °C.
Rf: 0.13 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 10:4) Пример X, транс-4-(хидроксиметил)-циклохексиламин
Към 0.9 g литиевоалуминиев хидрид в 70 ml тетрахидрофуран се добавя на капки при стайна температура и при разбъркване разтвор на 1.4 g метилов естер на транс-4аминоциклохексан карбонова киселина в 30 ml тетрахидрофуран. След това се загрява още 1 час до кипене. Охлажда се до 0°С и внимателно се изкапва 10 %-на калиева основа до тогава, докато се образува бяла утайка. Отдекантира се и утайката се измива четирикратно чрез добавяне на по 50 ml тетрахидрофуран и отдекантиране. Органичните фази се обединяват, разтворителят се изпарява в ротационен изпарител и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през алуминиев оксид със смес от етилацетат/метанол/конц. амоняк (500:180:1).
Точка на топене: 135-139 сС.
Добив: 0.99 g (84% от теор. стойност).
Rf: 0.48 (алуминиев оксид; етилацетат/метанол/конц. амоняк = 500:180:1)
Пример XI,
4-тетрахидропираноноксим
Към смес от 5.2 g хидроксиламин хидрохлорид и 4.8 g натриев ацетат в 50 ml вода се изкапват при 60°С и разбъркване 5.0 g 4-тетрахидропиранон. След още 1 час при 60°С се оставя да се охлади и разтворът се екстрахира 3 пъти с по 50 ml етер. След това обединените органични фази се изсушават над натриев сулфат, разтворителят се изпарява в ротационен изпарител и остатъкът се добавя β следващата реакция без допълнително пречистване.
Точка на топене: 50-52 °C.
Добив: 4.2 g (74% от теор. стойност).
Rf: 0.30 (силикагел: петролев етер/етилацетат = 1:1) Пример XII е
4-аминотетрахидропиран
4.2 g тетрахидропираноноксим се разтваря в 100 ml етанол и след добавяне на 0.5 g паладий/въглен (10%) се хидрира в апарат на Parr в продължение на 2.5 часа при 90°С и налягане на водород 5 bar. След охлаждането, разтворителят се изпарява в ротационен изпарител и остатъкът се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 0.7 g (19% om теор. стойност), като безцветно масло.
Rf: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/петролев етер/метанол —
10:4:2)
Пример XIII,
4-бромоциклопропилбензол
Към смес от 11.8 g циклопропилбензол, 11 g калиев ацетат и 100 ml ледена оцетна киселина се добавят бавно на капки при 5°С 16 g бром. След 5 часа при 5°С и 2 часа при 10°С сместа се изсипва върху лед и вода и се екстрахира 3 пъти с по 100 ml етер. Обединените органични фази се промиват по веднъж с разтвор на натриев тиосулфат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се се изпарява в ротационен изпарител, а остатъкът се филтрува с петролев етер през алуминиев оксид. След дестилация на остатъка се получава 6.2 g безцветно масло (Кр12= 108-112°С) Rf: 0.65 (алуминиев оксид; петролев етер) Пример XIV, 4-бромо-2-нитроциклопропилбензен
Към смес от 12 g 4-бромоциклопропилбензен, 20 ml концентрирана сярна киселина се прибавя при 0°С смес от 4.3 ml 65%-на азотна киселина и 5 ml конц. сярна киселина в продължение на 30 минути. След това сместа се изсипва върху лед и вода и се екстрахира 3 пъти с по 100 ml метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, а остатъкът се пречиства с колонна хроматография с петролев етер през алуминиев оксид.
Добив: 3.6 g (25% от теор. стойност), безцветно масло.
Rf: 0.30 (алуминиев оксид; петролев етер) Пример XV,
2-аминоциклопропилбензен
3.5 g 4-бромо-2-нитроциклопропилбензен се разтварят в 30 ml етанол и след прибавяне на 0.5 g паладий/въглен (10%) се хидрира в апарат на Parr в продължение на 2.5 часа, при стайна температура и налягане на водорода 5 bar. След охлаждане разтворителят се отдестилира в ротационен изпарител, остатъкът се алкализира с 1N натриева основа и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml етер. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, разтворителят се изпарява в ротационен изпарител и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография.
Добив: 1.3 g (72% от теор. стойност), безцветно масло.
Rf: 0.43 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 2:1) Пример XVI«
2,5-диаминобензонитрил g 2-циано-4-нитроанилин се разтваря в 50 ml диметилформамид и след прибавяне на 0.5 g паладий/въглен (10%) се хидрира в апарат на Parr в продължение на 2 часа, при стайна температура и налягане на водорода 3 bar. След охлаждане се филтрува, разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 10.2 g (100% от теор. стойност), кафяво, хроматографски еднородно масло.
Rf. 0 .63 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат/метанол= 10:4:2)
Пример XVIЦ
1,4-диамино-2,6-дибромобензен
3.0 g 2,6-дибромо-4-нитроанилин се разтваря в 150 ml етанол, 150 ml етилацетат и 30 ml диметилформамид и след прибавяне на 0.5 g платина/въглен (5%) се хидрира в апарат на Parr в продължение на 1 часа при стайна температура и налягане на водорода 1.5 bar. След охлаждане се филтрува, разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, а остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография.
Добив: 1.4 g безцветно масло.
Rf: 0.47 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 2:1) Пример XVIII.
3-(М-бензилоксикарбонил)аминотетрахидрофуран
Разтвор на 0.74 g 3-тетрахидрофуран карбонова киселина, 2 ml триетиламин и 2.2 g дифенилфосфорилазид в 10 ml диоксан се загрява 1 час до кипене. След прибавяне на 2.7 g бензилалкохол се загрява още 12 часа до кипене. След изпаряване на разтворителя в ротационен изпарител, остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел с петролев етер/етилацетат (10:3).
Добив: 2.24 g (86% от теор. стойност).
Точка на топене: 54-56 °C.
Rf: 0.53 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) Пример XIXа
-аминотетр ахид рофуран
Разтвор на 2.2 g 3-(Ь1-бензилоксикарбонил)аминотетрахидрофуран в 30 ml метанол се смесва с 0.4 g паладий/въглен (10%!) и се xugpupa при стайна температура и 5 bar, докато не се поглъща повече водород. След филтруване и изпаряване на разтворителя в ротационен изпарител се получава 0.31 g маслен остатък, който се използва без допълнително пречистване.
Добив: 0.31 g (33% от теор. стойност).
Rf: 0.45 (алуминиев оксид; метиленхлорид/етилацетат/метанол= 10:4:3)
Масспектър: М+= 87
Пример XX.
4-(2-хидроксиметил-1-пиролидинил)анилин
Разтвор на 1.0 g 1-(4-нитрофенил)-2-хидроксиметилпиролидин в 40 ml метанол се смесва с 0.5 g паладий/въглен (5%) и се хидрира при стайна температура и 5 bar, докато не се поглъща повече водород. След филтруване и изпаряване на разтворителя в ротационен изпарител се получава тъмно оцветен остатък, който се използва без допълнително пречистване.
Добив: 1.1 g (количествено).
Rf: 0.81 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 10:3) Пример XXI.
3-(4-аминофенил)пропионова киселина
Смес на 155 g 4-нитроканелена киселина в 1 1 метанол се смесва с 15 g паладий/въглен (10%!) и 30 ml вода и се хидрира при стайна температура и 3 bar, докато не се поглъща повече водород (2 часа). След филтруване и изпаряване на разтворителя в ротационен изпарителна да се отстранят остатъците от вода,се смесва 2 пъти с по 300 ml толуен и разтворителят се изпарява в ротационен изпарител.
Добив: 132 g (количествено).
Точка на топене: 124-128 °C.
Пример XXII
3-(транс-4-ацетиламиноциклохексил)пропионова киселина
Смес от 397 g 3-(4-аминофенил)пропионова киселина, 125 g NaOH и 160 g Раней-никел в 5.7 1 вода се хидрира при 170°С и 100 bar, докато не се поглъща повече водород (30 часа). След филтруване и промиване на остатъка с вода, като филтрат се получават 6.3 1 безцветен разтвор, който се смесва с разтвор на 192 g NaOH в 400 ml вода и след това на капки с 454 ml ацетанхидрид в продължение на 35 минути, след 5 часа утайката се филтрува, филтратът се подкислява с концентрирана солна киселина до pH 4 и се бърка 3 часа при 0°С. След това се отнучва, промива се с 250 ml ледена вода и се суши при 70°С. Така се получават 216 g 3-(транс-4-ацетиламиноциклохексил)-пропионова киселина.
Добив: 216 g (42% от теор. стойност).
Точка на топене: 193-196 °C.
Пример XXIII, метилов естер на 3-(транс-4-аминоциклохексил)-пропионова киселина хидрохлорид
Смес от 185 g 3-(транс-4-ацетиламиноциклохексил)пропионова киселина, 500 ml вода и 500 ml концентрирана солна киселина се загрява 68 часа до кипене. След това се изпарява до сухо в ротационен изпарител, 5 пъти се смесва с по 300 ml смес от метанол/толу (2:1) и съответно се изпарява отново. Остатъкът се разбърква с 450 ml смес от ацетон/третбутилметилетер (1:2), филтрува се на нуч-филтър и се суши във вакуум над NaOH. За пълното естерифициране се разтваря в 1 1 метанол и при охлаждане с лед се смесва на капки с 50 ml тионилхлорид. След 30 минути разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се смесва с 300 ml метанол и отново се изпарява. Остатъкът се разбърква с 450 ml ацетон/трет-бутилметилетер (1:2), филтрува се на нуч-филтър и се суши.
Добив: 178 g (92% от теор. стойност).
Точка на топене: 196-198 °C.
Пример XXIV, транс-4-дибензиламиноциклохексанол
Към смес на 61 g транс-4-аминоциклохексанол, 350 ml вода, 350 ml етанол и 110 g калиев карбонат се прибавят на капки 140 ml бензилбромид. След това се загрява 1 час до кипене, охлажда се и кристалната утайка се филтрува на нуч-филтър.Остатъкът се разтваря в 1.5 1 циклохексан, сместа се загрява до кипене, охлажда се и се филтрува на нуч-филтър. След промиване с циклохексан и сушене под вакуум се получава 108 g (92% от теор. стойност) транс-4-дибензиламиноциклохексанол. Точка на топене: 97-99 °C.
Пример XXV, трет-бутилов естер на а-(транс-4-аминоциклохексилокси)оцетна киселина
Към смес на 76 g транс-4-дибензиламиноциклохексанол, 57 ml трет?бутилов естер на ос-бромоцетна киселина, 700 ml толуен и 2.8 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат се прибавя на капки при стайна температура разтвор на 262 g NaOH в 260 ml вода. След 20 часа органичната фаза се отделя, промива се 2 пъти с по
100 ml вода u веднъж c наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява в ротационен изпарител. Така се получава 116 g бледожълто твърдо вещество, което без допълнително пречистване се разтваря в 1.5 1 метанол, смесва се с 20 g паладий/въглен (10%) и се хидрира при стайна температура и 5 bar,докато не се поглъща повече водород (3 часа). След филтруване разтворителят се изпарява в ротационен изпарител.
Добив: 68 g (количествено), жълто масло, което без допълнително пречистване се включва в следващата реакция. Пример XXVI, метилов естер на а-(транс-4-аминои,иклохексилокси)ои,етна киселина хидрохлорид g от гореполученото масло се разтварят в 500 ml метанол. В продължение на 1 час се вкарва при 0°С газ НС1 и се бърка още 12 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се стрива с ацетон и се филтрува на нуч-филтър. След сушене под вакуум се получават 34 g (59% от теор. стойност) метилов естер на а(транс-4-аминоциклохексилокси)оцетна киселина хидрохлорид под формата на безцветни кристали.
Точка на топене: 157-160 °C.
Пример XXVII, метилов естер на транс-4-аминометилциклохексанкарбонова киселина хидрохлорид
103 g транс,-4-аминометил-циклохексанкарбоноВа киселина се разтварят в 1 1 метанол и при охлаждане с лед се смесват на капки с 48 ml тионилхлорид. След 2 часа при стайна температура разтворителят се изпарява в ротационен изпарител. Остатъкът се разбърква с 300 ml трет-бутилметилетер, филтрува се на нуч-филтър и се суши.
Добив: 137 g (количествено). Точка на топене: 170-172 °C.
Пример 1>
4-[(3-метилфенил)амино]-6-(циклохексиламино)пиримидо-[5,4-с1]пиримидин
Към 0.4 g смес от 4-[(3-метилфенил)амино]-6метилсулфинилпиримидо-[5,4Д]-пиримидин и 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо-[5,4-б]-пиримидин в 10 ml диоксан се добавя 1,3 ml циклохексиламин и се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се изпарява, смесва се с вода и твърдото вещество се филтрува на нучфилтър. Суровото вещество се пречиства хроматографски през колона със силикагел с елуент петролев етер/етилацетат (2:1). добив: 0.23 g (54% от теор. стойност).
Точка на топене: 165-167 °C.
Rf 0.51 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1) Изчислено: С 68.24 Н 6.63 N25.13
Намерено: С 68.44 Н 6.79 N25.01
Подобно на пример 1 се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(изобутиламино)пиримидо-[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 164-166 °C.
Rf:
Изчислено: С 66.21 Н 6.54 N27.25
Намерено: С 66.28 Н 6.64 N27.13 (2) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(изопропиламино)пиримидо-[5,4d]-nupuMuguH
Точка на топене: 176-178 °C.
Rf: 0.60 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 65.29 Н 6.16 N 28.55
Намерено: С 65.04 Н 6.17 N28.26 (3) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-фенил-4-пиперазинил)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 190-192 °C.
Rf: 0.43 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 69.50 Н 5.83 N 24.67
Намерено: С 69.70 Н 6.01 N24.31 (4) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(пиперидинил)пиримидо-[5,4-0]- пиримидин
Точка на топене: 111-113 °C.
Rf 0.84 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 67.48 Н 6.29 N 26.23
Намерено: С 67.51 Н 6.36 N26.26 (5) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метоксипиримидо-[5,4^]- пиримидин
Провежда се в метанол с натриев метилат.
Точка на топене: 121-123 °C.
Rf: 0.31 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 62.91 Н 4.90 N 26.20
Намерено: С 62.90 Н 4.99 N26.13 (6) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(трет-бутиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 206-208 °C.
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 66.21 Н 6.54 N 27.25
Намерено: С 66.17 Н 6.59 N27.12 (7) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2,3,4-тетрахидро-1Н-3бензазепин-3-ил)пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 154-156 °C.
Rf: 0.86 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 72.23 Н 5.80 N 21.97
Намерено: С 72.93 Н 5.82 N 21.93 (8) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(етиламино)пиримидо[5,4-с1]- пиримидин
Точка на топене: 160 °C.
Rf: 0.44 (силикагел; петролев етер/етилацетат^ 1:1)
Изчислено; С 64.27 Н 5.75 N 29.98
Намерено: С 64.22 Н 5.91 N 29.99 (9) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(п-хексиламино)пиримидо[5,4-с1]- пиримидин
Точка на топене: 116-118 °C.
Rf: 0.44 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 1:1)
Изчислено: С 67.83 Н 7.19 N24.98
Намерено: С 67.77 Н 7.19 N24.99 (10) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(диетиламино)пиримидо[5,4-с1]- пиримидин
Точка на топене: 119-121 °C.
Rf: 0.62 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 2:1)
Изчислено: С 66.21 Н 6.49 N 27.25
Намерено: С 66.27 Н 6.67 N27.31 (11) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(диметиламино)пиримидо[5,4-с1]- пиримидин
Точка на топене: 120-121 °C.
Rf 0.57 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 64.27 Н 5.75 N 29.98
Намерено: С 64.17 Н 5.77 N 30.22 (12) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(бензиламино)пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 198-204 °C.
Rf: 0.66 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:1)
Масспектър: М+ = 342 (13) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-аминопиримидо[5,4-с1]пиримидин Точка на топене: >260 °C.
Rf: 0.67 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол=
10:8:1.5; нанесен в диметилформамид)
Масспектър: М+ = 252 (14) 4-(фениламино)-6-(1-пиролидинил)пиримидо[5,4-с1]пиримидин Точка на топене: 172-174 °C.
Масспектър: М+ = 292 (15) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(метиламино)пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 195-197 °C.
Rf: 0.31 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 63.14 Н 5.29 N31.55
Намерено: С 62.74 Н 5.31 N31.09 (16) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидо-[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 133-135 °C.
Rf: 0.53 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 64.45 Н 6.31 N29.23
Намерено: ' С 64.36 Н 6.39 N29.03 (17) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(и,иклопропиламино)пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 168-170 °C.
Rf 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 65.96 Н 5.18 N 28.84
Намерено: С 65.48 Н 5.69 N 28.22 (18) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-пиролидинил)пиримидо-[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 145-147 СС.
Rf: 0.65 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:5:1) (19) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(морфолино)пиримидо-[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 125-127 сС.
Rf: 0.53 (силикагел; петролев етер/етилацетат/м етанол= 10:5:1) (20) 4-(Ь1-метил-М-фенила\шно)-6-(1-пиролидинил)пиримидо-[5,40]-пиримидин
Точка на топене: 128-130 сС.
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 66.64 Н 5.92 N 27.43
Намерено: С 66.54 Н 5.83 N27.1 (21) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(алиламино)пиримидо-[5,4-с1]- пиримидин
Точка на топене: 152-156 гС.
Rf: 0.63 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:1) (22) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-метил-2-бутен-4-ил)аминопиримид о [5,4-d ] пиримид ин (23) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(пропаргиламино)пиримидо[5,4d]-nupuMuguH
Точка на топене: 185-187 гС.
Rf: 0.68 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:1) (24) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(циклопропилметил)амино]пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 141-144 °C.
Rf: 0.71 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:1) (25) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(циклобутиламино)пиримидо[5,4-
d]-пиримидин
Точка на топене: 184-186 °C.
Rf: 0.54 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:1) (26) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(2-хидроксиетил)амино]пиримид о [5,4-d] -пиримидин
Точка на топене: 167-171 °C.
Rf: 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:2) (27) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(2-метоксиетил)амино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 128-131 °C.
Rf: 0.56 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:1) (28) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-пиперазинил)пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 125-128 °C.
Rf: 0 .37 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 6:1)
Масспектър: М+ = 321 (29) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-ацетил-4-пиперазинил)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 180-182 °C.
Rf: 0 .38 (силикагел; етилацетат/метанол = 15:1)
Масспектър: М+ = 363 (30) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-метансулфонил-4пиперазинил)-пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Получено от съединенията на пример 2 чрез взаимодействие с пиперазин и следваща реакция с метансулфонилхлорид в присъствие на триетиламин.
Точка на топене: 248-250 °C.
Rf: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 30:1) Масспектър: М+ = 399 (31) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-хидрокси-1-пиперидинил)пиримидо[5,4-(1]-пиримидин
Точка на топене: 205-207 °C.
Rf: 0.33 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (32) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3-хидрокси-1-пиперидинил)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 171-173 °C.
Rf: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 9:1) (33) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-фенил-1-пиперидинил)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 148-150 °C.
Rf: 0.77 (силикагел; петролев етер/етилестер =1:1) (34) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-бензил-4-пиперазинил)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 132-134 °C.
(35) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(2-фенилетил)амино]пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 150-151 °C.
Rf: 0.56 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 70.77 Н 5.66 N 23.58
Намерено; С 70.85 Н 5.82 N 23.52 (36) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(циклопентиламино)пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 178-180 °C.
Rf: 0.49 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 67.48 Н 6.29 N 26.23
Намерено: С 67.42 Н 6.33 N 25.70 (37) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(тиоморфолино)пиримидо-[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 125-127 °C.
Rf 0.81 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (38) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(8-оксидотиоморфолино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 212 °C.
Rf: 0.40 (силикагел; етилацетат/метанол = 10:1) (39) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(8,8-диоксидотиоморфолино)пиримид о- [5,4-d] -пиримидин
Точка на топене: 240 °C.
Rf: 0.30 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (40) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(карбоксиметил)амино]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (41) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(аминокарбонилметил)амино]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 290 °C (разлагане).
Rf: 0.26 (алуминиев оксид: метиленхлорид/метанол = 9:1) (42) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(метиламинокарбонилметил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (43) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(диметиламинокарбонилметил)-амино]пиримидо[5,4-в]пиримидин (44) 4-[(3-мешилфенил)амино]-6-[[(1-пиролидинил)карбонилMemuA]-aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (45) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[[(морфолинокарбонил)метил]амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (46) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-карбокси-1-пиперидинил)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Получено от съединенията на пример 2 чрез взаимодействие с пиперидин-4-карбоксилна киселина в смес от диоксан/натриева основа.
Точка на топене: 255-258 °C (разлагане).
Rf: 0.21 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат/метанол= 10:10:1)
Масспектър: М+ = 364 (47) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-аминокарбонил-1пиперидинил)-пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Точка на топене: 242-244 сС (разлагане).
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацет ат/м етанол= 10:10:5)
Масспектър: М+ = 363 (48) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3-диметиламинокарбонил-1пиперидинил)-пиримидо[5.4-б]-пиримидин
Точка на топене: 119-121 | :С. | ||
Rf. 0.36 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол= |
10:10:1) | |||
Изчислено: | С 65.85 | Н 6.97 | N 23.37 |
Намерено: | С 65.80 | Н 7.07 | N23.17 |
(49) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(8-аза-1,4-диоксаспиро[4,5]декан8-ил)-пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Точка на топене: 184-186 :С .
Rf: 0.56 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 63.48 Н 5.86 N 22.21
Намерено: С 63.35 Н 6.00 N 21.89 (50) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(2-диметиламиноетил)амино]пиримидо[5,4-с!]-пиримидин
Точка на топене: 140-142 °C .
Rf: 0.66 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1)
Масспектър: М+ = 323 (51) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[бис-(2-хидроксиетил)амино]~ nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 180-182 °C .
Rf: 0.29 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол/-амоняк = 5:5:1.25:0.1)
Масспектър: М+ = 340 (52) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(дибутиламино)-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 56-58 °C .
Rf: 0.57 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 69.20 Н 7.74 N 23.06
Намерено: С 69.35 Н 7.80 N22.91 (53) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(циклопентилокси)пиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 83-85 °C .
Rf: 0.50 (силикагел: петролев етер/етилацетат = 2:1)
Получено от съединенията на пример 2, като се използва циклопентанол и метален натрий.
(54) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-циано-1-пиперидинил)пиримидо[5,4-0]-пиримидин (55) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-азаспиро[4,5]декан-2-ил)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (56) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(7-азаспиро[4,5]декан-7-ил)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (57) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-бутиламино)пиримидо[5,4^]пиримидин
Точка на топене: 178-180 °C .
Rf: 0.67 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 66.21 Н 6.54 N 27.25
Намерено: С 66.23 Н 6.59 N 27.19
Масспектър: М+ = 308 (58) 4-[(3-метилфенил)амино]~6-(1-хидрокси-2-пропиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 176-178 °C .
Rf: 0.33 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1)
Изчислено: С 61.92 Н 5.85 N27.08
Намерено: С 61.60 Н 5.97 N26.72 (59) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-карбокси-1-пиролидинил)пиримид о [5,4-d]-nupuMuguH (60) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-аминокарбонил-1пиролидинил)-пиримид о [5,4-d]-пиримидин (61) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-амино-1-пиперидинил)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 105-110 °C.
Rp. 0.12 (силикагел; метиленхлорид/метанол =1:1) (62) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-метил-4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 204-205 °C .
Rf: 0.37 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:0.51)
Изчислено: С 65.31 Н 6.63 N 28.06
Намерено: С 65.23 Н 6.68 N27.72 (63) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1,2,3,4-тешрахидро-2-изохинолинил)пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 95-97 °C .
Rf: 0.38 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 7:3)
Масспектър: М+ = 368 (64) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-азабицикло[2.2.2]октан-2-ил)пиримид о [5,4-d] -пиримид ин (65) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(ендо-2-норборнил)амино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 149-154 °C .
Rf: 0.78 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2)
Изчислено: С 69.34 Н 6.40 N 24.26
Намерено: С 69.65 Н 6.49 N 24.23 (66) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(норборнан-2-илметил)амино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (67) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(5-норборнен-2-илметил)амино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (68) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(К(+)-борниламино)- пиримид о [5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 184-187 °C.
Rf: 0.80 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:6:1) (69) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(3-хинуклидинил)амино]пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 186-189 °C .
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:2)
Изчислено: С 66.46 Н 6.41 N 27.13
Намерено: С 66.09 Н 6.40 N 27.10 (70) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(циклопентилметил)амино]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (71) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-адамантил)амино]-пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 262-266 °C .
Rf: 0.69 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:1) (72) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 226-228 °C .
Rf: 0.30 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2) (73) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(2-хидроксициклопентил)амино]пиримид о [5,4-d]-nupuMuguH (74) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(4-диметиламиноциклохексил)aMUHo]-nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (75) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(3-метилциклохексил)амино]~ пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 150-152 °C .
Rf. 0.76 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:1) (76) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(спиро[5,5]ундекан-3-ил)амино]nupUMugo[5,4-d]-nupuMuguH (77) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(3-цианопропил)амино]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (78) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-аза-бицикло[2.2.1]хептан-2-ил)пиримидо[5,4-0]-пиримидин (79) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3-аза-бицикло[3.2.2]нонан-3-ил)- nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 116-119 °C .
Rf: 0.75 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:6:1) (80) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(екзо-2-норборниламино)пиримидо[5,4-(]]-пиримидин
Точка на топене: 245-247 °C .
Rf: 0.70 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:1) (81) 4,6-бис-[(3-метилфенил)амино]-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 220-222 °C .
Rf: 0.37 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:2) (82) 4-[(3-флуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 180-182 °C .
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (83) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо-[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 182-184 °C . | |||
Изчислено: С 57.60 | Н4.18 | N 26.87 | С1 11.33 |
Намерено: С 57.66 | Н4.39 | N 26.40 | С1 11.24 |
(84) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо- | |||
[5,4-d]-nupuMuguH Точка на топене: 205-207 | сС . | ||
Rf: 0.63 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) | |||
Изчислено: С 50.42 | Н 3.66 | N 23.52 | Вг 22.39 |
Намерено: С 50.29 | Н 3.82 | N 23.42 | Вг 22.65 |
(85) 4-[(3-трифлуорометилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 146-148 =С .
Rf 0.22 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1) (86) 4-[(3-метоксифенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 143-145 °C .
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (87) 4-[(3-етилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 140-142 °C .
Rf 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 66.86 Н 5.61 N 27.52
Намерено: С 66.51 Н 5.92 N 27.12 (88) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(хидрокси)пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: >220 °C .
Rf: 0.28 (силикагел; амоняк метанол = 10:1)
Получено от съединенията на пример 2 и натриева основа.
(89) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(хидроксиамино)пиримидо[5,4-0]пиримидин (90) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(метоксиамино)пиримидо[5,4^]пиримидин (91) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(Ь1-метил-М-метоксиамино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 118-121 °C .
Rf: 0.60 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:7:1) (92) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2,2,2-трифлуороетиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 172-175 °C .
Rf: 0.59 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:1) (93) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(1-пиролидинил)-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 170-173 °C .
Rf: 0.68 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1)
Изчислено: С 58.81 Н 4.63 N25.72 С1 10.85
Намерено: С 58.93 Н 4.77 N 25.52 С1 11.10 (94) 4-[(3-флуорофенил)амино]-6-(1-пиролидинил)-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 169-172 °C .
Rf: 0.60 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1)
Изчислено: С 61.93 Н 4.87 N 27.08
Намерено: С 62.00 Н 4.95 N 27.07 (95) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(изопропиламино)-пиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 181-184 °C .
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1)
Изчислено: С 50.15 Н 4.21 N23.39 Вг 22.24
Намерено: С 49.86 Н 4.37 N23.11 Вг 22.30 (96) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(изопропиламино)-пиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 193-196 °C .
Rf: 0.53 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1)
Изчислено: С 57.24 Н 4.80 N 26.70 С1 11.26
Намерено: С 57.48 Н 4.97 N26.54 Ci 11.85 (97) 4-[(3-флуорофенил)амино]-6-(изопропиламино)-пиримидо[5,40]-пиримидин
100
Точка на топене: 195-200 °C .
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1)
Изчислено: С 60.39 Н 5.07 N 28.17
Намерено: С 60.13 Н 5.13 N28.03 (98) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 183-187 °C .
Rf: 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1)
Изчислено: С 49.63 Н 3.90 N 21.70
Намерено: С 49.59 Н 4.17 N21.64 (99) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 188-192 °C .
Rf: 0.41 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1)
Изчислено: С 56.06 Н 4.41 N24.52 С110.34
Намерено: С 55.75 Н 4.67 N24.43 С1 10.97 (100) 4-[(3-флуорофенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 166-169 °C .
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1) (101) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[2-(2'-хидроксиетиламино)етилокси]-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Rf: 0.10 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол/амоняк = 5:5:1.25:0.1)
Масспектър: М+ = 340.
101 (102) 4-[(3-мешилфенил)амино]-6-(1-ацетидинил)-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 129-131 °C .
Rf: 0.51 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол 10:6:1) (103) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(1-пиролидинил)-пиримидо[5,4-с1]· пиримидин
Точка на топене: 206-208 °C .
Rf: 0.63 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол 10:5:1)
Изчислено: С 51.76 Н 4.07 N22.64 Вг 21.52
Намерено: С 51.67 Н 4.22 N22.44 Вг 22.14 (104) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]-пиримидо[5,4-с!]-пиримидин
Точка на топене: 226-231 °C .
Rf: 0.43 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол 10:10:2)
Изчислено: С 52.06 Н 4.61 N20.24 Вг 19.24
Намерено: С 52.23 Н 4.83 N 20.30 Вг 19.38 (105) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(3-хидроксипропил)амино]пиримидо-[5,4-с!]-пиримидин
Точка на топене: 186-190 сС .
Rf: 0 .38 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол 10:10:2)
Изчислено: С 61.92 Н 5.84 N 27.08
Намерено: С 61.90 Н 6.08 N 26.66 (106) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(4-хидроксибутил)амино]пиримидо[5,4Д]пиримидин
Точка на топене: 195-201 сС .
102
Rp 0.32 | (силикагел; | петролев | етер/етилацет ат/мет анол |
10:10:2) | |||
Изчислено | С 62.95 | Н 6.21 | N25.91 |
Намерено: | С 63.04 | Н6.41 | N25.51 |
(107) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(цис-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 212-216 °C .
Rp. 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3)
Изчислено: С 65.12 И 6.33 N23.98
Намерено: С 65.06 Н 6.46 N 23.86 (108) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-трет-бутилоксикарбониламиноциклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин Точка на топене: 198-200 °C .
Rf: 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:1)
Масспектър: М+ = 449.
(109) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(4-оксоциклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединенията на пример 2 чрез взаимодействие с транс-4-хидроксициклохексиламин и последващо взаимодействие с пиридиниев хлорохромат.
Точка на топене: 215-218 °C .
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3) Масспектър: М+ = 348.
(110) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 219-223 °C .
Rf. 0.34 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2)
Изчислено: С 58.30 Н 5.16 N 22.66 С19.56
103
Намерено: С 58.22 Н 5.06 N 22.88 С19.61 (111) 4-[(3-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-д]пиримидин
Точка на топене: 220-223 °C .
Rf: 0.38 (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол |
10:8:2) | ||
Изчислено: С 61.01 | Н5.40 | N 23.71 |
Намерено: С 61.14 | Н 5.46 | N 23.83 |
(112) 4- [ (3-метилфенил) амино]-6- [(транс-4-метоксицикло- хексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 188-191 °C .
Rf: 0.53 (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол |
10:8:2) | ||
Изчислено: С 65.91 | Н6.64 | N 23.06 |
Намерено: С 65.75 | Н6.79 | N 22.83 |
(113) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получено от съединенията на пример 2 чрез взаимодействие с транс-4-трет;бутилоксикарбониламиноциклохексиламин и последващо взаимодействие с етерен разтвор на хлороводород и метанол.
Точка на топене: >260 °C .
Rf: 0.28 (силикагел с реверсивна фаза; метанол/5%-ен разтвор на готварска сол = 10:4) (114) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-метилсулфониламиноциклохексил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получено от съединенията на пример 2 чрез взаимодействие с транс,-4-трет-бутилоксикарбониламиноциклохексиламин и последващо взаимодействие с етерен разтвор на хлороводород и
104 метанол, както и последващо взаимодействие с метансулфонилхлорид.
Точка на топене: 192-195 °C .
Rf: 0.37 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2) (115) 4- [ (3-метилфенил) амино]-6- [ (транс-4-ацетиламиноциклохексил)амино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Получено от съединенията на пример 2 чрез взаимодействие с транс-4-трет,-бутилоксикарбониламиноциклохексиламин и последващо взаимодействие с етерен разтвор на хлороводород и метанол,както и последващо взаимодействие с ацетанхидрид и триетиламин.
Точка на топене: 302-305 °C .
Rf: 0.38 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3) (116) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-диметиламиноциклохексил)амино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Получено от съединенията на пример 2 чрез взаимодействие с транс-4-треттбутилоксикароониламиноциклохексиламин и последващо взаимодействие с етерен разтвор на хлороводород и метанол? както и последващо взаимодействие с мравчена киселина, формалдехид и натриев хидрогенкарбонат.
Точка на топене: 161-165 °C .
Rf: 0.71 (алуминиев оксид; метиленхлорид/метанол = 20:1)
Изчислено: С 66.82 Н 7.21 N25.97
Намерено: С 66.74 Н 7.32 N26.12 (117) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(цис-4-хидрокси-4-метилциклохексил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получено от съединенията на примерите IX и 2.
Точка на топене: 194-196 °C .
105
Rf: 0.36 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2) (118) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-хидрокси-4метилциклохексил)амино]пиримидо[5,4-д]пиримидин
Получено от съединенията на примерите 1Х(1) и 2.
Точка на топене: 217-221 °C .
Rf: 0.36 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2)
Изчислено: С 65.91 Н 6.64 N 23.06
Намерено: С 65.80 Н 6.70 N23.26 (119) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(Н-изопропил-№метиламино)пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 91-96 °C .
Rf: 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2)
Изчислено: С 66.21 Н 6.54 N 27.25
Намерено: С 66.33 Н 6.79 N 26.99 (120) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(№трет-бутил-№метиламино)пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 136-139 °C .
Rf: 0 .89 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2) (121) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(№(транс-4-хидроксициклохексил)-№метил-амино)пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 220-222 °C .
Rf: 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2) (122) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1-хидрокси-2-метил-2пропиламино)пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 207-210 °C .
106
Rf: 0.47 (силикагел; етилацешат/мешанол = 20:1)
Изчислено: С 62.95 Н 6.21 N 25.91
Намерено: С 63.16 Н 6.38 N25.41 (123) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 134-139 °C .
Rf: 0.70 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол |
10:8:2) | |||
Изчислено: | С 65.12 | Н6.33 | N 23.98 |
Намерено: | С 65.05 | Н6.41 | N 24.06 |
(124) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(транс-2,6-диметилморфолино)пиримидо[5,4-в]пиримидин (125) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3-метилморфолино)пиримид о [5,4-с1]пиримид ин (126) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3,3-диметилморфолино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (127) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3,5-диметилморфолино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (128) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-метил-1-пиперидинил)- nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 131-134 °C .
Rf: 0.66 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол |
10:5:1) | |||
Изчислено: | С 68.24 | Н6.63 | N25.13 |
Намерено: | С 68.25 | Н6.72 | N 24.68 |
(129) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(морфолино)етиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 148-150 °C .
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол 10:10:3)
107
Изчислено: С 53.53 Н 4.74 N 24.27
Намерено: С 53.43 Н 4.83 N24.00 (130) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-хидроксициклохексиламино)пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 218-220 °C .
Rf: 0.36 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:2) (131) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2-метил-1-пиролидинил)пиримидо[5,4-0]пиримидин (132) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2,2-диметил-1пиролидинил)-пиримидо[5,4-0]пиримидин (133) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2,5-диметил-1пиролидинил)-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 123-125 °C .
Rf: 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 10:4) (134) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклохексиламино]-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединението 135 на пример 1 чрез взаимодействие с натриева основа в метанол.
Точка на топене: >325 °C .
Масспектър: М+ = 378 (135) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(метоксикарбонил)циклохексиламино]-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 170-174 °C .
Rf: 0.31 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 3:5) (136) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-аминокарбонилциклохексиламино]-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединението 134 на примера 1 чрез взаимодействие с тионилхлорид и амоняк.
Точка на топене: 312-315 °C .
108
Rf: 0 .38 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3) (137) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(Г<-мегпиламинокарбонил)-циклохексиламино]-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединението 134 на примера 1 чрез взаимодействие с тионилхлорид и метиламин.
Точка на топене: 298-304 °C .
Rf: 0.43 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3) (138) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(Ь1,Ь1-диметиламинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединението 135 на примера 1 чрез взаимодействие с O-(6eH30mpua30A-l-uA)-N.N,N’,N',-mempaMemuAyp0Hue6 тетрафлуороборат, триетиламин и диметиламин.
Точка на топене: 214-217 °C .
Rf: 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3)
Масспектър: М+ = 405 (139) 4- [ (3-метилфенил) амино]-6- [транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получено от съединението 135 на примера 1 чрез взаимодействие с O-(6eH3ompua3OA-l-uA)-N.N,N\N',-mempaMemuAypoHueB тетрафлуороборат, триетиламин и пиролидин.
Точка на топене: 210-214 °C .
Rf: 0.47 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3) Масспектър: М+ =431 (140) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил-.циклохексиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединението 135 на примера 1 чрез взаимодействие с Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и морфолин.
109
Точка на топене: 150-160 °C .
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3)
Масспектър: М+ = 447 (141) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(хидроксиметил)циклохексиламино]пиримид о [5,4-б]пиримидин
Получено от съединенията на примери 2 и X.
Точка на топене: 264-267 °C .
Rf: 0.41 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2)
Масспектър: М+ = 364 (142) 4- [ (3-метилфенил) амино] -6- (4-пиперидиниламино)пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединение 194 на пример 1 чрез взаимодействие с паладиев хидроксид и водород за отцепване на бензилова група. След последваща обработка с паладий/въглен в кипяща смес от диоксан/вода отчасти се възобновява хидрирания пиримидопиримидинов основен скелет.
Точка на топене: 187-192 °C .
Rf: 0.56 (алуминиев оксид; метиленхлорид/метанол = 20:1.6) Масспектър: М+ = 335 (143) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-формил-4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (144) 4- [ (3-метилфенил) амино] -6- [(1 - ацетил-4-пиперидинил)амино]пиримид о [5,4-б]пиримидин
Получено от съединение 142 на пример 1 чрез взаимодействие с ацетанхидрид и триетиламин.
Точка на топене: 174-177 °C .
Rf: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
110 (145) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-метилсулфонил-4nunepuguHUA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Получено от съединение 142 на пример 1 чрез взаимодействие с метилсулфонилхлорид и триетиламин.
Точка на топене: 229-233 °C .
Rf: 0.59 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (146) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-метоксикарбонил-4пиперидинил)амино]пиримидо[5,4^]пиримидин
Получено от съединение 142 на пример 1 чрез взаимодействие с метилов естер на хлоромравчената киселина и триетиламин. Точка на топене: 141-146 °C .
Rf: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (147) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-циано-4-пиперидинил)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (148) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-аминокарбонил-4пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (149) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(Н-метиламино)карбонил-4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (150) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(М,М-диметиламино)карбонил-4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (151) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-метоксикарбонил-1пиперидинил)пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединение 46 на пример 1 чрез взаимодействие с тионилхлорид и метанол.
Точка на топене: 114-118 °C .
Rf: 0 .д0 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:5:1)
Масспектър: М+ = 378 (152) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-(М-метиламино)kap6oHUA-l-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Ill
Получено om съединение 46 на пример 1 чрез взаимодействие с О(бензотриазол- l-uA)-N,N,N',N',-mempaMemuAypoHueB тетрафлуороборат, триетиламин и метиламин.
Точка на топене: 226-230 °C .
Rf 0.43 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:3)
Масспектър: М+ = 377 (153) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-(?4,кТдиметиламино)карбонил-1-пиперидинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Получено от съединение 46 на пример 1 чрез взаимодействие с О(6eH3ompua3OA-l-UA)-N,N,N'.N’,-mempaMemuAypoHueB тетрафлуороборат, триетиламин и диметиламин.
Точка на топене: 174-177 °C .
Rf: 0.53 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:4) (154) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-(пиролидино)карбонил-1пиперидинил]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Получено от съединение 46 на пример 1 чрез взаимодействие с О(бензотриазол- l-UA)-N,N,N'.N',-mempaMemuAypoHue6 тетрафлуороборат, триетиламин и пиролидин.
Точка на топене: 181-184 °C .
Rf: 0.46 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:3)
Масспектър: М+ = 417.
(155) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-хидроксиметил-1пиперидинил]пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 170-175 °C .
Rf: 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:7:1.5)
Изчислено: С 65.12 Н 6.33 N23.98
112
Намерено: С 65.07 Н 6.53 N23.80 (156) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[3-хидроксиметил-1пиперидинил]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 141-145 °C .
Rf: 0.50 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол= |
10:8:2) | |||
Изчислено: | С 65.12 | Н 6.33 | N 23.98 |
Намерено: | С 64.96 | Н 6.47 | N 23.88 |
(157) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[2-хидроксиметил-1- nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 164-168 °C .
Rf: 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 65.12 Н 6.33 N23.98
Намерено: С 64.94 Н 6.22 N 24.00 (158) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(п-пропиламино)пиримидо[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 145-149 °C .
Rf: 0.76 (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол |
10:8:2) | ||
Изчислено: С 65.29 | Н 6.16 | N 28.55 |
Намерено: С 64.40 | Н6.33 | N28.13 |
4-[(3-метилфенил)амино]-6-(п-бутиламино)пиримидо[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 136-140 °C .
Rf: 0.53 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2) Масспектър: М+ = 308
Изчислено: С 66.21 Н 6.54 N 27.25
Намерено: С 65.96 Н 6.65 N 27.05 (160) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3-фенил-п-пропиламино)nupuMugo-[5,4-d]nupuMuguH
113
Точка на топене: 118-122 °C .
Rf: 0.66 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол =
10:8:2)
Масспектър: М+ = 370
Изчислено: С 71.33 И 5.99 N 22.68
Намерено: С 71.48 Н 6.06 N22.69 (161) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-хидрокси-4-фенил-1пиперидинил]пиримидо-[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 185-188 °C .
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1) (162) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[1-карбокси-1-метил)етиламино]пиримидо-[5,4-с1]пиримидин (163) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-метоксикарбонил-1метил)етиламино]пиримидо-[5,4-0]пиримидин (164) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-аминокарбонил-1метил)-етиламино]пиримидо-[5,4-с1]пиримидин (165) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(К-метиламино)карбонил-1-метил)етиламино]пиримидо-[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 214-216 °C .
Rf: 0.41 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:3)
Масспектър: М+ = 351 (166) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(К,Н-диметиламино)карбонил-1-метил)етиламино]пиримидо-[5,4-с1]пиримидин (167) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(1-пиролидино)карбонил1-метил)етиламино]пиримидо-[5,4-с1]пиримидин (168) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(морфолино)карбонил-1метил)етиламино]пиримидо-[5,4-0]пиримидин
114 (169) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(3-тетрахидрофураниламино)пиримидо[5,4-(1]пиримидин (170) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-тетрахидропираниламино)пиримид ο [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 226-228 °C .
Rf. 0.46 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:10:1)
Изчислено: С 64.26 Н 5.99 N 24.98
Намерено: С 64.03 Н 5.99 N24.28 (171) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(тетрахидрофурфурилaMUHo)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (172) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-(2-хидроксиетил)-аминокарбонил-1-метил)етиламино]пиримидо[5,4Д]пиримидин (173) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-дезокси-1-0-сорбитил)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 179-182 °C .
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:2)
Изчислено: С 54.79 Н 5.81 N20.18
Намерено: С 54.69 Н 5.84 N20.38 (174) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(р-хидроксифениламино)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (175) 4-[(3-метилфенил) амино]-6-[(mpaHC-4-(N-okcug ο-Ν,Νдиметиламино)циклохексил)амино]пиримидо[5,4Д]пиримидин Точка на топене: 182-184 °C .
Rf: 0 .55 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:4)
Получено от съединение 116 на пример 1 чрез взаимодействие с водороден пероксид.
(176) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-метил-№оксидо-4nunepuguHUA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupUMuguH
115
Точка на топене: 212-214 °C .
Rf: 0.53 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол= 2:8:3)
Получено от съединение 62 на пример 1 чрез взаимодействие с водороден пероксид.
(177) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-оксо-1-пиперидинил)пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Получено от съединение 31 на пример 1 чрез взаимодействие с пиридиниев дихромат.
Точка на топене: 122-124 °C .
Rf: 0.40 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат= 1:1) (178) 4- [ (3-метилфенил) аминофб- [2- (2-хидроксиетилокси)етиламино] пиримид о [5,4-d] пиримидин
Точка на топене: 99-101 °C .
Изчислено: С 59.98 Н 5.92 N 24.68
Намерено: С 59.75 Н 6.01 N24.56 (179) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(2,3-дихидроксипропиламино)пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 187-189 °C .
Rf: 0.39 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол= |
10:10:2) | |||
Изчислено: | С 58.88 | Н5.56 | N 25.75 |
Намерено: | С 58.85 | Н5.60 | N 25.50 |
(180) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-(2-оксо-1-пиролидинил)фениламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 212-214 °C .
Rf: 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2)
Масспектър: М+ = 303
116 (181) 4-(фениламино)-6-(фениламино)пиримидо[5,4-б]пиримидин (182) 4-[№метил-Н-фениламино]-6-[Н-метил-Н-фениламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (183) 4-[(4-хлоро-3-флуорофенил)амино]-6-(1,3-дихидрокси-2-
MemuA-2-nponuAaMUHo)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: >230 °C .
Rf: 0.30 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:3)
Масспектър: М+ = 378/380 (184) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-(морфолино)-карбонил-1nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Получено от съединение 46 на пример 1 чрез взаимодействие с N,N'-карбонилдиимидазол и морфолин.
Точка на топене: 208-212 °C .
Rf: 0 .58 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол^ 10:8:4)
Масспектър: М+ = 433 (185) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(трис-хидроксиметилметиламино)пиримидо[5,4-й]пиримидин
Точка на топене: 222-224 °C . | |||
Rf: 0.45 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол= |
10:5:2) | |||
Изчислено: | С 57.29 | Н5.65 | N 23.58 |
Намерено: | С 57.12 | Н5.69 | N 23.70 |
(186) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-ацетиламино-1пиперидинил)пиримидо[5,4^]пиримидин
Получено от съединение 61 на пример 1 чрез взаимодействие с триетиламин и ацетанхидрид.
Точка на топене: 225-230 °C .
117
Rf: 0.50 (силикагел; мешиленхлорид/метанол= 10:1)
Изчислено: С 63.64 Н 6.14 N 26.00
Намерено: С 63.52 Н 6.18 N 25.62 (187) 4-[(3-метилфени.\)амино]-6-(4-метилсулфониламино-1пиперидинил)пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получено от съединение 61 на пример 1 чрез взаимодействие с триетиламин и метансулфонилхлорид.
Точка на топене: 182-187 °C .
Rp 0.60 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 10:1) (188) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-метоксикарбониламино-
-пиперидинил)пиримид о [5.4-б]пиримидин
Получено от съединение 61 на пример 1 чрез взаимодействие с триетиламин и метилов естер на хлоромравчената киселина. Точка на топене: 178-180 °C .
Rf: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 10:0.75) (189) 4- [ (3 -метилфенил) амино] -6- [4- (Ν,Ν-диметиламинокарбонил)амино-1-пиперидинил)пиримидо[5,4-б]пиримидин Получено от съединение 61 на пример 1 чрез взаимодействие с триетиламин и хлорид на N.N-диметилкарбамова киселина.
Точка на топене: 220-227 сС .
Rf 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 10:1) (190) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-цианамино-1-пиперидинил)пиримидо[5,4-б]пиримидин
Получено от съединение 61 на пример 1 чрез взаимодействие с бромциан.
Точка на топене: 220-224 °C .
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:3)
Масспектър: М+ = 360
118 (191) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-формиламино-1-пипериguHUA)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Получен от съединение 61 на пример 1 чрез взаимодействие с метилов естер на мравчена киселина.
Точка на топене: 196-198 °C .
Rf 0.58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1.5) (192) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-изопропиламинокарбонилметил-1-пиперазинил)пиримидо[5,4-й]пиримидин
Точка на топене: 146-151 °C .
Rf: 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:2)
Масспектър: М+ = 420 (193) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-(2-хидроксиметил-1пиролидинил)фениламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин
Получен от съединенията на пример 2 и XX.
Точка на топене: 146-151 °C .
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:2) (194) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-бензил-4-пиперидинил)амино]пиримидо[5,4-й]пиримидин
Точка на топене: 143-145 °C .
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:2)
Масспектър: М+ = 425 (195) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(1-етоксикарбонил-4пиперидинил)-амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 160-163 °C .
Rf: 0.46 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:9:2)
Изчислено: С 61.90 Н 6.18 N 24.06
119
Намерено: С 61.73 Н 6.23 N 24.08 (196) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[3-(2-оксо-1-пиролидинил)пропиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 118-120 °C .
Rf: 0.25 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2) (197) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[2-(1,4,7,10,13-пентаокса- циклопентадецил)-етиламино]пиримидо[5,4Д]пиримидин
Точка на топене: 145-147 °C . | |||
Rf 0.37 | (алуминиев | оксид; | петролев етер/етилацетат/- |
метанол= | 10:10:1) | ||
Изчислено: | С 59.48 | Н6.65 | N 17.34 |
Намерено: | С 59.56 | Н6.69 | N 17.28 |
(198) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[2-(1,4,7,10,13,16-хексаоксаu,ukAOokmageuuA)-emuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 72-74 °C .
Rf: 0.29 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (199) 4-[(2-циклопропилфенил)амино]-6-морфолинопиримидо[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 171-173 °C .
Изчислено: С 65.49 Н 5.78 N 24.12
Намерено: С 65.24 Н 5.84 N 24.06 (200) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[4-(2-хидроксиетил)-1- пиперазинил]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 140-142 °C .
Rp. 0.45 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (201) 4-[(4-амино-3-цианофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)-амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
120
Точка на топене: 200 °C .
Rp. 0.44 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:3) (202) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)-амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 220-222 °C .
Rf: 0.57 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (203) 4-[(3-хлоро-4-метоксифенил)амино]-6-[(транс-4хидроксициклохексил)-амино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин
Точка на топене: 197-199 °C . | ||
Rf: 0.40 (алуминиев | оксид; | петролев етер/етилацетат/- |
метанол= 10:10:2) | ||
Изчислено: С 56.92 | Н 5.28 | N 20.96 |
Намерено: С 56.71 | Н5.29 | N 20.54 |
(204) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил) - амино] пиримид о [5,4-d] пиримид ин
Точка на топене: 222-224 °C .
Изчислено: С 55.60 Н 4.66 N 21.61
Намерено: С 55.40 Н 4.75 N 21.35 (205) 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидрокси-
UukAOxekcuA)-aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
Точка на топене: 250-252 °C .
Rf 0 .32 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2) (206) 4-[(4-хлоро-3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)-амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 235-237 °C .
Rf: 0 .28 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:3)
121
Изчислено: С 51.99 Н 4.36 N23.57
Намерено: С 51.70 Н 4.45 N23.78 (206) 4- [ (4- амино-3,5 -дихлорофенил) амино] -6- [ (тран с-4хидроксициклохексил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 250-252 °C . | |||
Rf: 0.23 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол= |
10:10:3) | |||
Изчислено: | С 51.43 | Н4.55 | N 23.32 |
Намерено: | С 51.55 | Н4.70 | N 23.35 |
(208) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-бутилоксипиримидо[5,4с1]пиримидин
Точка на топене: 54-56 °C .
Rf: 0.67 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 10:7)
Масспектър: М+ = 309 (209) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(1,3-дихидрокси-2-пропиламино)пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 170-172 °C .
Rf: 0.27 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол= |
10:10:3) | |||
Изчислено: | С 58.88 | Н5.55 | N 25.75 |
Намерено: | С 58.65 | Н5.57 | N 25.80 |
(210) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [(2-хидрокси-1 фенил)-1-етиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (211) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(2-хидрокси-2фенил)-1-етиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (212) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-хидрокси-3фенил)-2-пропиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин (213) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-хидрокси-1фенил)-2-пропиламино]пиримидо[5,4^]пиримидин
Точка на топене: 234-236 °C .
122
Rf: 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол=
10:10:1)
Масспектър: М+ = 424 (214) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1,3-дихидрокси-1- фенил)-2-пропиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 176-178 °C .
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2) (215) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1,3-дихидрокси-1(4-нитрофенил))-2-пропиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (216) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-хидрокси-3метокси-1-фенил)-2-пропиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (217) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-хидрокси-3метил)-2-бутиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (218) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1(хидроксиметил)-циклопентиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (219) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(2-хидрокси-2-(3хидроксифенил))-1-етиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (220) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(2-хидрокси-2-(4хидроксифенил))-1-етиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (221) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(1-хидрокси-1-(4хидроксифенил))-2-пропиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (222) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[трис-(3-хидроксипропил)метиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (223) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[М-метил-М-(2хидроксиетил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (224) 4- [ (З-хлоро-4-флу орофенил) амино]-6- [3-карбокси-1пропиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин (225) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-аминокарбонил-
1-пропиламино]пиримидо[5,4-б]пиримидин
123 (226) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(М-метиламинокарбонил)-1-пропиламино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (227) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(Г<,]Ч-димегпиламинокарбонил)-1-пропиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (228) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(ТЧформиламино)-1-пропиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (229) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(метоксиkap6oHUAaMUHo)-l-nponuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (230) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1Чацетиламино)-1-етиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин (231) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-2xugpokcu-l-nponuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (232) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(морфолино)-1nponuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (233) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-пиперазинил)1-ешиламино] пиримид о [5,4- d] пиримидин (234) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-пиролидинил)l-emuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (235) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-хидроксиметилl-nunepuguHUA]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH (236) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4- (метокси-карбонил-метилокси)циклохексил) амино] пиримид о [5,4d]nupuMuguH
Получено от съединенията на примери 2 и XXVI.
Rf: 0.32 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1)
Масспектър: М+ = 460 (237) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4(карбокси-метилокси)и,иклохексил)амино]пиримидо[5,4dJnupuMuguH
124
Получено от съединение 236 на пример 1 чрез взаимодействие с натриева основа в смес от метанол и тетрахидрофуран.
Точка на топене: 263-265°С
Rf.· 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:3)
Масспектър: М+ = 446 (238) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-(1Ч,Мдиметиламинокарбонилметилокси)циклохексил)амино]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (239) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4- (морфолинокарбонилметилокси)циклохексил)амино]пиримидо-[5,4d] пиримидин (240) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-(2метоксикарбонилетил)и,иклохексил)амино]пиримидо[5,4^]пиримидин
Получено от съединенията на примери 2 и XXIII.
Точка на топене: 144-146°С
Rf: 0.62 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (241) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-(2карбоксиетил)и,иклохексил)амино]пиримидо[5.4-6]-пиримидин Получено от съединение 240 на пример 1 чрез взаимодействие с натриева основа в смес от метанол и тетрахидрофуран.
Точка на топене: 298-300°С
Rf·: 0.25 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2) (242) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-(2-М,К[диметиламинокарбонилетил)циклохексил)амино]пиримидо-[5,4dJnupuMuguH
125 (243) 4- [ (3 -хлоро-4-флу орофенил) амино ] -6- [ (транс-4- (2морфолинокарбонилетил)циклохексил)амино]пиримидо-[5,4с1]пиримидин (244) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4(Memokcukap6oHUA)u,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH Получено от съединенията на примери 2 и XXVII.
Точка на топене: 200 - 202°С
Rf: 0.63 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1)
Масспектър: М+ = 444 (245) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4карбоксициклохексилметил)амино]пиримидо[5,4^]-пиримидин Получено от съединение 244 на пример 1 чрез взаимодействие с натриева основа в смес на метанол и тетрахидрофуран.
Точка на топене: 269-27ГС
Rf: 0 .58 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:3)
Масспектър: М+ = 430 (246) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-(Ь1,Кдиметиламинокарбонил)циклохексилметил)амино]пиримидо[5,4dj-пиримидин (247) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4(морфолинокарбонил)циклохексилметил)амино]пиримидо[5,4^]пиримидин (248) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-изопропоксиnupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 125-127 °C.
Rf: 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 10:5)
Масспектър: М+ = 333
126 (249) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-шешрахидроnupaHUAokcu)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (250) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(3-гпегпрахидрофуранилокси)пиримидо[5,4^]-пиримидин (251) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-хидроксиpukAOxekcuAokcu]nupuMugo[5.4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 200-202 °C.
Rf: 0 .35 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол=
10:10:1)
Масспектър: М+ = 362 (252) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(2-тетрахидроnupaHUAMemuAokcu)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (253) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(транс-4-метоксикарбонил)циклохексилокси)пиримидо[5,4-0]-пиримидин (254) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-карбоксиu.ukAOxekcuAokcu]nupuMugo[5,4-d}-nupuMuguH (255) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(М,Мдиметиламинокарбонил)циклохексилокси]пиримидо[5,4-0]пиримидин (256) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(]\1метил-аминокарбонил)циклохексилокси]пиримидо[5,4-0]пиримидин (257) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(аминоkap6oHUA)u,ukAOxekcuAokcu]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (258) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(М,Мдиметиламино)циклохексилокси]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (259) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(Нau,emuA-aMUHo)u,ukAOxekcuAokcu]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
127 (260) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(Мметил-сулфониламино)циклохексилокси]пиримидо[5,4-с1]пиримидин (261) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(1Ч- метоксикарбониламино)циклохексилокси]пиримидо[5,4-с!]пиримидин (262) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(М-третбутоксикарбониламино)цию\охексилокси]пиримидо[5,4-с!]пиримидин (263) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-4nunepuguHUAokcu] пиримид ο [5.4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 129-131 °C.
Rf: 0.48 (алуминиев оксид: петролев етер/етилацетат = 1:1)
Масспектър: М+ = 389 (264) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-ацетил-4пиперид инилокси] пиримид о [5,4-d] -пиримид ин (265) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метилсулфонил-
4-пиперидинилокси]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (266) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-третбутилоксикарбонил-4-пиперидинилокси]пиримидо[5,4-0]-пиримидин (267) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метоксиkap6oHUA-4-nunepuguHUAokcu]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (268) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-метоксиemuAokcu]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (269) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-хидроксиemuAokcu]nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (270) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метокси-2пропилокси]пиримидо[5,4-в]-пиримидин (271) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-алилоксипиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
128 (272) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[циклобушилокси]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (273) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-(3-мешилokcemaHUA)MemuAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (274) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-шешрахидро- nupaHUAMemuAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (275) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-хидрокси-цикло- neHmuAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (276) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-хидрокси-циклоxekcuAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (277) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-хидрокси- циклохексиАокси]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (278) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-К,№диметилaMUHO-2-nponuAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (279) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(морфолино)emuAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (280) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-3- пиролидинилокси]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (281) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-3- nunepuguHUAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (282) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метокси-2метил-2-пропиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (283) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1пиролидинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (284) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-Г4,Ь1-диметиламино-1-пиролидинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (285) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-ацетиламино-1пиролидинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (286) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-цианамино-1- пиролидинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
129 (287) * 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метилсулфониламино-1-пиролидинил]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (288) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метоксиkap6oHUAaMUHO-l-nupOAuguHUA]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (289) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-формиламино-1nupoAuguHUA]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (290) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-К,К-диметилaMUHokap6oHUAaMUHO-l-nupoAuguHUA]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (291) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-амино-1пиперидинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (292) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-М,Ь1-диметиламино-1 -nunepug инил] пиримид о- [5,4-d] -пиримид ин (293) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино] -6- [З-ацетиламино-1пиперидинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (294) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метоксикарбониламино-1-пиперидинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (295) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метилсулфониламин ο-1 -nunepug инил] пиримид о- [5,4-d] -пиримидин (296) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-пиролидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (297) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-3-пиролидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (298) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-ацетил-3-пиро- лидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (299) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-циано-3-пиро-
AuguHUAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (300) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метилсулфонил-
3-пиролидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (301) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метоксикарбонил-3-пиро-лидиниламино]пиримидо-[5,4Д]-пиримидин
130
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-формил-3-пиро лидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (303)
4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(М,N-диметил aMUHokap6oHUA)-3-nupoAuguHUAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nuptiMuguH (304) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-пиперидинил aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (305) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метил-3 пиперидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (306) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-ацетил-3- nunepuguHUAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (307) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метоксикарбонил-3-пиперидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (308) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-метилсулфонил-
3-пиперидиниламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (309) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2,5-диметил-1- пиперазинил]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (310) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-метил-1- nunepa3UHUA]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (311) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-аминоетил)-1- пиперазинил]пиримид ο- [5,4-d]-nupuMuguH (312) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-(2-хидроксиemokcu) етил)-1 -пиперазинил] пиримид о- [5,4-d]-пиримид ин (313) 4- [ (З-хлоро-4-флу орофенил) амино]-6- [2-бутокси] nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (314) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-метоксиu,ukAoxekcuAokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (315) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2пропиламино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин
Точка на топене: 213-218 °C.
Rp. 0.37 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 10:8)
131 (316) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2пропиламино]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (317) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-пропилaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (318) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-пропил- aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (319) 4-[(3-нитрофени.\)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-пропил- амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (320) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-пропиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (321) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-метил2-nponuAaMUHo]nupuMugo-[5.4-d]-nupuMuguH (322) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-метил-2пропиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (323) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-метил-2nponuAaMUHo]nupuMugo-[5.4-d]-nupuMuguH (324) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-метил-2пропиламино]пиримид ο- [5,4-d]-nupuMuguH (325) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-метил-2пропиламино]пиримидо-[5.4-0]-пиримидин (326) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[1,3-дихидрокси-2-метил-2nponuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (327) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-хидрокси-2метил-2-пропиламино] nupuMug ο- [5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 255-259 сС.
Rf: 0.54 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1) (328) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[1-хидрокси-2-метил-2- пропиламино]пиримидо-[5.4-0]-пиримидин (329) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[1-хидрокси-2-метил-2пропиламино]пиримидо-[5.4-0]-пиримидин
132 (330) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[1-хидрокси-2-метил-2пропиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (331) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[1-хидрокси-2-метил-2- nponuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (332) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[1-хидрокси-2-метил-2nponuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (333) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксицикло- xekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (334) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксицикло- xekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (335) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-аминоцикло- xekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupUMuguH (336) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupUMuguH (337) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(транс-4- aMUHOuukAOxekcuA)-aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (338) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4- aMUHOU,ukAOxekcuA)-aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (339) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (340) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклохексил)амино]пиримидо-[5.4-0]-пиримидин (341) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-диметилaMUHOuukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (342) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-диметил- aMUHOu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (343) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(транс-4-диметил- aMUHOu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (344) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4-диметиламинои,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
133 (345) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-диметиламиноциклохексил)амино]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (346) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[(транс-4-диметилaMUHOu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (347) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-ацетилaMUHOu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (348) 4-[(3,4-дихлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4ацетиламиноциклохексил) амино] пиримид о- [5,4-d] -пиримидин (349) 4- [ (3-хлорофенил) амино] -6- [ (транс-4-ацетиламиноциклохексил)амино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (350) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4-аи,етилaMUHonukAoxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (351) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(гпранс-4-аи,етил- аминои,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (352) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[(транс-4-аи,етил- аминои,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4-Д]-пиримидин (353) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-метилсулфониламинои,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (354) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-метилсулфониламиноциклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (355) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(транс-4-метилсулфониламинои,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (356) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4-метилсулфонил- aMUHOu,ukAoxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (357) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-метилсулфонил- аминоциклохексил)амино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (358) 4- [ (3 -етинилфенил) амино] -6- [ (транс-4-метилсулфонилaMUHou,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (359) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-метоксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
134 (360) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(шранс-4-метоксициклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (361) 4- [ (3-хлорофенил) амино]-6- [ (шранс-4-метоксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (362) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4-метоксициклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (363) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(транс-4-метоксиu.ukAoxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (364) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[(транс-4-метокси- циклохексил) амино] пиримид о- [5,4-d] -пиримидин (365) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклохексиламино]пиримид о- [5,4-d] -пиримидин (366) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклоxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (367) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклоxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (368) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[транс-4-карбоксициклоxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (369) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[транс-4-карбоксицикло- хексиламино]пиримидо-[5,4-б]-пиримидин (370) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[транс-4-карбоксии,иклохексиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (371) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(Ь1,Мдиметиламинокарбонил)и,иклохексиламино]пиримидо-[5,4Д]пиримидин (372) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-(Ь1,>1-диметиламинокарбонил)и,иклохексиламино]пиримидо-[5,4Д]-пиримидин (373) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[транс-4-(М,М-диметиламинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо-[5,4Д]-пиримидин
135 (374) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[транс-4-(ТЧ,Ь1-диметиламинокарбонил)циклохексила\шно]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (375) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[транс-4-(К,Ь1-диметиламинокарбонил)циклохексила\шно]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (376) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[транс-4-(КМ-диметиламинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (377) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)и,иклохексила\шно]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (378) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (379) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолиноkap6oHUA)u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (380) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[транс-4-(морфолиноkap6oHUA)uukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (381) 4-[(3-нитрофен1и)амино]-6-[транс-4-(морфолиноkap6oHUA)nukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (382) 4-[(3-етцнилфенил)амино]-6-[транс-4-(морфолиноkap6oHUA)-u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (383) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4- (nupoAuguHokap6oHUA)u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]пиримидин (384) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидиноkap6oHUA)u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (385) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидиноkap6oHUA)u,ukAoxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (386) 4-[(3-бромофени.\)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (387) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидино- kap6oHUA)uukAOxekcuAaMUHo]nupuMtigo-[5,4-d]-nupuMuguH
136 (388) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо-[5,4-с!]-пиримидин (389) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(цис-4-хидроксиu.ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (390) 4- [(3,4-дихлорофенил) амино]-6- [(цис-4-хидроксиu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (391) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(цис-4-хидрокси- циклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (392) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(цис-4-хидроксиu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupUMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (393) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(цис-4-хидроксии,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4-6]-пиримидин (394) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[(цис-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (395) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[Ь1-(транс-4xugpokcuu,ukAOxekcuA)-N-MemuAaMUHo]nupuxiugo-[5,4-d]-nupuMuguH Точка на топене: 243-246 °C.
Rf. 0.51 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:8:2) (396) и,иклохексил)-Н-метиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (397) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[1Ч-(транс-4-хидроксициклохексил)-М-метиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (398) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[Ь1-(транс-4-хидроксициклохексил)-]\[-метиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (399) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[М-(транс-4-хидроксициклохексил)-М-метиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (400) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[К-(транс-4-хидроксиu,ukAOxekcuA)-N-MemuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[К-(транс-4-хидрокси137 (401) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидрокси-
4-метилциклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (402) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидрокси-4метили,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (403) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидрокси-4-метилциклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (404) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидрокси-4-
MemuAuukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (405) 4- [ (3-нитрофенил) амино] -6- [ (тр анс-4-хид рокси-4- метилид1клохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (406) 4-[(3-етинилфенил)амино]~6-[(транс-4-хидрокси-4-
MemuAU,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (407) 4- [ (3 -хлоро-4-флу орофенил) амино] -6- [ (цис-4-хидрокси-4метилциклохексил) амино]пиримид о- [5,4-d]-nupuMuguH (408) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(цис-4-хидрокси-4- метили,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4-6]-пиримидин (409) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(и,ис-4-хидрокси-4-мешилциклохексил) амино] пиримид о- [5,4-d] -пиримид ин (410) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(цис-4-хидрокси-4-метил- и,иклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (411) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(цис-4-хидрокси-4-метил- u,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (412) 4- [ (3-етинилфенил) амино]-6- [ (цис-4-хидрокси-4-метил- циклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (413) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-тетрахидропираниламино]пиримидо-[5,4-б]-пиримидин (414) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[4-тетрахидропиранил- амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (415) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[4-тетрахидропиранил- амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
138 (416)
4-[(3-бромофенил)амино]-6-[4-тетрахидропиранил амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (417)
4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[4-тетрахидропиранил aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (418) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[4-тетрахидропиранилaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (419) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-оксоциклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (420) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[(4-оксоциклохексил)- aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (421) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[(4-оксоциклохексил)-амино] nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (422) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(4-оксоциклохексил)- амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (423) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[(4-оксоциклохексил)- aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (424) 4- [(3 -етинилфенил) амино]-6- [ (4-оксоциклохексил)- aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (425) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-оксо-1 пиперидинил)пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (426) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(4-оксо-1-пиперидинил)- пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (427) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(4-оксо-1-пиперидинил) nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (428) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(4-оксо-1-пиперидинил)- пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (429) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(4-оксо-1-пиперидинил) пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (430) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(4-оксо-1-пиперидинил)- пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
139 (431) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-морфолиноnupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 218-221 °C.
Rf: 0.47 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол = 10:5:1) (432) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-морфолино-пиримидо[5,4-0]-пиримидин (433) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-морфолино-пиримидо-[5,4dj-пиримидин (434) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-морфолино-пиримидо-[5,4dj-пиримидин (435) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)пиримидо-[5,4^]-пиримидин (436) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)nupuMugo-[5,4-d]-nupUMuguH (437) 4- [ (3-хлорофенил) амино] -6-(4-пиперидиниламино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (438) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (439) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (440) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (441) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-[2-(морфолино)етиламино]-пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (442) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-[2-(морфолино)-етиламино]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (443) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[2-(морфолино)-етиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
140 (444) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-[2-(морфолино)-етиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (445) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-[2-(морфолино)emuAaMUHo]-nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (446) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[2-(морфолино)emuAHMUHo]-nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (447) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-изопропиламиноnupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (448) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-изопропиламино- nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (449) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-изопропиламино-пиримидо [5,4-d]-nupuMuguH (450) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-изопропиламино-пиримидо [5,4-d]-nupuMuguH (451) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(трет-оутилaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (452) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(трет-бутиламино)- nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (453) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(трет-бутиламино) пиримид ο- [5,4-d] -пиримид uh (454)
4-[(3-бромофенил)амино]-6-(трет-бутиламино) nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (455) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(трет-0утиламино) nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (456) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(трет-бутиламино) nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (457) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(1-хидрокси-2- nponuAaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 227-231 °C.
141
Rf: 0.44 (силикагел; пешролеВ етер/етилацетат/метанол = 10:10:2) (458) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(1-хидрокси-2-пропиламино)-пиримидо-[5,4-с!]-пиримидин (459) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(1-хидрокси-2-пропиламино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (460) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(1-хидрокси-2-пропиламино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (461) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(1-хидрокси-2-пропиламино)пиримид о- [5,4-d] -пиримидин (462) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(1-хидрокси-2-пропилaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (463) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(1-метил-4nunepuguHUAaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (464) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(1-метил-4-пиперидиниламино)пиримид о- [5,4-d]-пиримидин (465) 4- [ (З-хлорофенил) амино]-6- (1-метил-4-пиперидинилaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (466) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(1-метил-4-пиперидинилaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (467) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(1-метил-4-пиперидинилaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (468) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(1-метил-4-пиперидинилaMUHo)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (469) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(пропаргиламино)пиримид о- [5,4-d]-nupuMuguH (470) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(пропаргиламино)пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (471) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(пропаргиламино)-пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
142 (472) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(пропаргиламино)-пиримидо- [5,4-d]-nupuMuguH (473) 4-[(3-нишрофенил)амино]-6-(пропаргиламино)- пиримид ο- [5,4-d]-nupuMuguH (474) 4-[(3-ешинилфенил)амино]-6-(пропаргиламино)пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (475) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(1-пиролидинил)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (476) 4-((3,4-дихлорофенил)амино]-6-(1-пиролидинил) nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (477) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(1-пиролидинил)-пиримидо [5,4-0]-пиримидин (478) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(пропаргиламино)- nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (479) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(тетрахидрофурфуриламино)пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 158-160 °C.
Rf: 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (480) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(тетрахидрофурфуриламино)-пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (481) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(тетрахидрофурфурил- амино)-пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (482) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(тетрахидрофурфуриламино)-пиримидо-[5,4Д]-пиримидин (483) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(тетрахидрофурфуриламино)-пиримидо-[5,4-б]-пиримидин (484) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(тетрахидрофурфуриламино)-пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (485) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(3-тетрахидро- фураниламино)пиримидо-[5.4-0]-пиримидин
143
Получено от съединенията на примери 2 и XIX.
Точка на топене: 239-241 °C.
Rf 0.51 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол
10.Т0.Т) (486) 4-((3,4-дихлорофенил)амино]-6-(3-тетрахидрофураниламино)-пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (487) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(3-тетрахидрофуранил- амино)-пиримидо-[5,4-с!]-пиримидин (488) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-(3-тетрахидрофураниламино) -пиримидо- [5,4-d]-nupuMuguH (489) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(3-тетрахидрофуранилaMUHo)-nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (490) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(3-тетрахидрофуранилaMUHo)-nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (491) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-метил-4пиперазинил)етиламино]пиримидо-(5,4-0]-пиримидин (492) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-ацетил-4nunepa3UHUA)emuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (493) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-метилсулфонил-4-пиперазинил)етиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (494) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-метоксикарбонил-4-пиперазинил)етиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (495) 4- [ (З-хлоро-4-флуорофенил) амино]-6- [2- (1-циано-4пиперазинил)етиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (496) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(1-диметиламино-карбонил-4-пиперазинил)етиламино]пиримидо-[5,4-0]пиримидин (497) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-[(транс-4хидроксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 228-230 °C .
144 | |||
Rf. 0.40 | (силикагел; | петролев | етер/етилацетат/метанол= |
10:10:3) | |||
Изчислено: | С 42.45 | Н3.76 | N 19.25 |
Намерено: | С 42.59 | Н4.10 | N 19.06 |
Масспектър: М+ = 507 (498) 4-((4-амино-5-бромо-3-хлорофенил)амино]-6-[(транс-4xugpokcun,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (499) 4-((3,5-дихлоро-4-диметиламинофенил)амино]-6[(транс-4-хидроксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4-й]-пиримидин (500) 4-((4-ацетиламино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс4-xugpokcuuukAoxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (501) 4-[(4-метилсулфониламино-3,5-дихлорофенил)-амино]-6[(mpaHC-4-xugpokcuu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupUMuguH (502) 4- [ (4-трифлуорометилсулфониламино-З,5 -д ихлорофенил)-амино]-6-((транс-4-хидроксициклохексил)-амино]пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH (503) 4-((3,5-дибромо-4-хидроксифенил)амино]-6-[(транс-4xugpokcuu,ukAOxekcuA)aMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (504) 4-((3,5-дихлоро-4-хидроксифенил)амино]-6-[(транс-4- хидроксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (505) 4-((3,5-дихлоро-4-метоксифенил)амино]-6-[(транс-4хидроксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (506) 4-((3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[3-хидроксициклопентиламино]пиримидо-(5,4-0]-пиримидин (507) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-хидрокси-3метил-3-бутиламино]пиримидо-(5,4-0]-пиримидин (508) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-хидрокси-4метил-4-пентиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (509) 4-((3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метил-пиримидо(5,4-d]-nupuMuguH
145 (510) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-фенил-пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH (511) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-метокси-фенил)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (512) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-хидрокси- метил-1-пиролидинил)циклохексиламино]пиримидо-[5,4-б]пиримидин (513) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-оксо-1nupOAuguHUA)uukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupUMuguH (514) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(Ь1-ацетил-Ь1-
MemuAaMUHo)uukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (515) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(?4,Ь1-бис-(2- хидроксиетил) амино)циклохексиламино]пиримид ο- [5,4-d] пиримидин (516) 4-[(3-хлоро-4-фАуорофенил)амино]-6-[4-(Ь1-етил-1М-(2- xugpokcuemuA)aMUHo)u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]пиримидин (517) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)UukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (518) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-оксо-1-
UMuga3OAuguHUA)uukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (519) 4-[(3-хлоро-4-фАуорофенил)амино]-6-[4-(3-метил-2-оксоl-uMuga3OAuguHUA)u,ukAOxekcuAaMUHo]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (520) 4-[(3-хлоро-4-фАуорофенил)амино]-6-[4-(Ь1-ацетил-Г4метиламино)фенилахшно]пиримидо-[5,4^]-пиримидин (521) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(Н,1Ч-бис-(2хидроксиетил)амино)фениламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (522) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(Ь1-етил-(1Ч-2хидроксиетил)амино)фениламино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин
146 (523) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(1-пиролидинил)фениламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (524) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(2-оксо-1- имидазолидинил)фениламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (525) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-(3-метил-2-оксо-
1-имидазолидинил)фениламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (526) 4-[(3-дифлуорометоксифенил)амино]-6-[(шранс-4хидроксициклохексил)амино]пиримидо-[5,4-с1]-пиримидин (527) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-морфолинои,иклохексиламино]пиримидо-[5,4-0]-пиримидин (528) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-морфолинофениламино]пиримидо-[5,4^]-пиримидин
Точка на топене: 250-254 °C .
Rf. 0.49 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2) (529) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-диметиламиноnupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 203-205 °C .
Rf: 0.85 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат/метанол= 10:10:2)
Масспектър: М+ = 318 (530) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-амино-1- пиперидинил]пиримидо-[5,4^]-пиримидин
Точка на топене: 169-174 °C .
Rf 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 100:30:1) (531) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[4-диметиламино-
1-пиперидинил]пиримидо-[5.4-0]-пиримидин
Точка на топене: 162-165 гС .
Rf: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 10:3)
147 (532) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-диметиламиноl-emokcu]nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 98-100 °C .
Rf: 0.38 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:4)
Пример 2, 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин и 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфонилnupuMugo[5,4-d]nupuMuguH
3,9 g 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,40]пиримидин и 6.28 g 3-хлоропероксибензоена киселина (50%-на) в 100 ml метиленхлорид се загряват 75 минути под обратен хладник. След охлаждане се смесва с вода, органичната фаза се отделя, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и вода, суши се и се изпарява в ротационен изпарител. Остатъкът се разбърква с диетилетер, твърдото вещество се филтрува на нучфилтър и се суши.
Добив: 4.2 g
Rf: 0.38 и 0.54 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 10:10:1)
Съединенията се разделят хроматографски и се изследват:
a) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфинилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 118 °C .
Rf: 0.73 (силикагел; етилацетат/метанол= 10:1) Масспектър: М+ = 299
b) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 220 °C .
Rf: 0.60 (силикагел; етилацетат)
148
Масспектър: М+ =315
Аналогично на пример 2 се получаВат следните съединения:
(1) 4-(фениламино)-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]-пиримидин Използва се излишък на 3-хлоропероксибензоена киселина.
Rf: 0.36 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (2) 4-(М-метил-М-фениламино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4dj-пиримидин
Използва се излишък на 3-хлоропероксибензоена киселина.
Rf: 0.32 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (3 ) 4-[(3-флуорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.64 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (4) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf. 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (5 ) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.38 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (6 ) 4-[(3-трифлуорометилфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4Д]-пиримидин
Rf: 0.54 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (7) 4-[(3-метоксифенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4б]-пиримидин
149
Rf.’ 0.49 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (8) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-с1]пиримидин
Rp 0.37 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (9 ) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4dj-пиримидин
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (10) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6- метилсулфонилпиримидо-[5,4-б]-пиримидин
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:8:2) (11) 4-[(3-хлоро-4-метоксифенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-0]-пиримидин
Rf: 0.60 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат/метанол= 10:4:3) (12) 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6метилсулфонилпиримидо-[5.4-б]-пиримидин
Rf: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат/метанол= 10:4:2) (13 ) 4-[(4-хлоро-3-нитрофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо-[5,4-0]-пиримидин
Rf: 0 .38 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:3) (14) 4-[(4-амино-3-цианофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо-[5,4-0]-пиримидин
Rf. 0.25 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2) (15 ) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-0]-пиримидин
150
Rf. 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2) (16 ) 4-[(4-амино-3,5-дибромфенил)амино]-6-метилсулфонилпиримидо[5,4-с!]-пиримидин
Rf 0.53 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:2)
Пример 3 (15 ) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин
4.9 g 4-хлоро-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин, 2.0 g 3метил анилин, 2.4 ml триетиламин и 100 ml диоксан се загряват 3 часа до 100°С. След охлаждане реакционната смес се концентрира и се разпределя между вода и метиленхлорид. Органичната фаза се отделя, суши се и се концентрира, остатъкът се пречиства хроматографски през колона със силикагел (петролев етер/етилацетат = 2:1). Твърдото вещество се стрива с диетилетер, филтрува се на нуч-филтър и се суши.
Добив: 2.8 g (43% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 118-120 °C .
Rf: 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1)
Аналогично на пример 3 се получават следните съединения:
(1) 4-(фениламино)-6-метилтиопиримидо[5,4-0]-пиримидин Rf 0.63 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1) (2) 4-[(4-флуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Изходно вещество: Съединението на пример IV, 2.5-дневно загряване.
Точка на топене: 200-202°С.
Rf 0.44 (силикагел; петролев етер/етилацетат — 1:1)
151
Изчислено: С 60.80 Н 4.42 N 28.36
Намерено: С 60.77 Н 4.52 N 28.60 (3) 4-(1Ч-метил-К-фениламино]-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 2:1) (4) 4-[(3,4-дифлуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 212-214°С.
Rp 0.51 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1) (5 ) 4-[(3,5-дифлуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Провежда се в бутанол при температурата на кипене под обратен хладник в присъствие на N-етилдиизопропиламино. Точка на топене: 199-20ГС.
Rf: 0.62 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1) (6 ) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(и,иклопропиламино)пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Точка на топене: 197-199°С.
(7) 4-[(3,5-бис-(трифлуорометил)фенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Точка на топене: 228-230°С.
Rf: 0.68 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1) (8 ) 4-[(4-флуоро-3-трифлуорометилфенил)амино]-6-(и,иклопропиламино)пиримидо[5,4-б]-пиримидин
Точка на топене: 174-176°С.
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 52.75 Н 3.23 N23.06
Намерено: С 52.52 Н 3.52 N 22.66 (9 ) 4-[(4-флуоро-3-метилфенил)амино]-6-(и,иклопропиламино)пиримидо[5,4-б]-пиримидин
152
Точка на топене: 180-182°С.
Rf: 0.40 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 1:1)
Изчислено: С 61.92 Н 4.87 N 27.08
Намерено: С 61.71 Н 4.96 N 26.82 (10) 4-[(4-трифлуорометилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 229-231°С.
Rf 0.23 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 2:1) (11) 4-[(3-флуорофенил)амино]-6-метилтио-пиримидо[5,4^]пиримидин
Rf 0.52 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 2:1) (12) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-метилтио-пиримидо[5,4^]пиримидин
Rf: 0.54 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 2:1) (13 ) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-метилтио-пиримидо[5?4Д]пиримидин
Rf: 0.60 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 2:1) (14) 4-[(3-трифлуорометилфенил)амино]-6-метилтио-пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Rp. 0.62 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 2:1) (15 ) 4-[(3-метоксифенил)амино]-6-метилтио-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Rf: 0.49 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 2:1) (16) 4-[(3-мегпилфенил)амино]-6-метилтио-пиримидо[5,4М]пиримидин
Rf 0.53 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 2:1) (17) 4-[(3-йодофенил)амино]-6-(и,иклопропиламино)-пиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 240-242°С.
Rf: 0.47 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 1:1)
153
Изчислено: С 44.57 Н 3.42 N 20.79
Намерено: С 44.50 Н 3.46 N 20.86 (18 ) 4-[(3-трифлуорометоксифенил)амино]-6(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 168-170°С.
Rf: 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (19) 4-[(3-цианофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-с1]-пиримидин
Точка на топене: 240°С.
Rf: 0.41 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (20) 4-[(3-етоксикарбонилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (21) 4-[(3-изопропилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4Д]-пиримидин (22) 4-[(3-циклопропилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримид о [5,4-d]-пиримид ин (23 ) 4-[(4-хлорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4d]-nupuMuguH
Точка на топене: 240-242°С.
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 57.60 Н4.18 N26.87
Намерено: С 57.71 Н 4.32 N26.57 (24) 4-[(4-метилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4Д]-пиримидин
Точка на топене: 192-194°С.
Rf: 0.47 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 65.60 Н 5.51 N28.74
Намерено: С 65.67 Н 5.65 N28.51 (25 ) 4-[(4-метоксифенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
154
Точка на топене: 187-189°С.
Rf: 0.45 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 62.32 Н 5.23 N 27.25
Намерено: С 62.14 Н 5.29 N 26.95 (26 ) 4-[(4-трет-бутилфени.\)амино]-6-(и,иклопропиламино)пиримидо[5,4-(1]-пиримидин
Точка на топене: 142-144°С.
Rf: 0.55 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 68.23 Н 6.63 N 25.13
Намерено: С 68.16 Н 6.77 N24.72 (27) 4-[(3-(циклопентилокси)фенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин (28) 4-[(4-бромофенил)амино]-6-(и,иклопропиламино)пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 229-231°С.
Rf: 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 50.42 Н 3.66 N 23.52
Намерено: С 50.41 Н 3.79 N23.50 (29) 4-[(2-метилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 218-220°С.
Rp 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 65.73 Н 5.51 N28.74
Намерено: С 65.72 Н 5.55 N 28.22 (30) 4-[(3,4-диметилфенил)амино]-6-(циклопропил- амино)пиримидо-[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 180-182°С.
Rf. 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 66.64 Н 5.92 N 27.43
Намерено: С 66.56 Н 5.99 N27.51
155 (31) 4-[(5-инданил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 199-20ГС.
Rf: 0.42 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (32) 4-[(2-нафтилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-(1]-пиримидин
Точка на топене: 187-189’С.
Rf: 0.38 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 69.49 Н 4.91 N 25.59
Намерено: С 69.22 Н 4.96 N 25.87 (33) 4-[(1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтил)амино]-6-(циклопропилaMUHo)-nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (34) 4-[(3,5-диметилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 210-212°С.
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 66.64 Н 5.92 N 27.43
Намерено: С 66.71 Н 6.07 N27.60 (35) 4-[(2,5-диметилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 210-212°С.
Rf: 0.38 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 66.64 Н 5.92 N 27.43
Намерено: С 66.65 Н 5.93 N 27.56 (36) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)- nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 228-230°С.
Rf 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 51.88 Н 3.48 N24.20
Намерено: С 51.70 Н 3.52 N23.77
156 (37) 4-[(2-флуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 198-200°С.
Rf: 0.41 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 60.80 Н 4.42 N 28.36
Намерено: С 60.60 Н 4.61 N 28.16 (38) 4-[(2,5-дифлуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 238-240°С.
Rf: 0.43 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 57.32 Н 3.84 N26.73
Намерено: С 57.57 Н 4.05 N 26.23 (39) 4-[(2-флуоро-5-метилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 200-202°С.
Изчислено: С 61.92 Н 4.87 N 27.08
Намерено: С 61.99 Н 4.99 N 27.00 (40) 4-[(2-флуоро-3-трифлуорометилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 204-206°С.
Изчислено: С 52.75 Н 3.23 N23.06
Намерено: С 53.50 Н 3.39 N22.59 (41) 4-[(2-флуоро-3-метилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-0]-пиримидин (42) 4-[(2-флуоро-5-трифлуорометилфенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 210-212°С.
Rf. 0.28 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 52.75 Н 3.23 N23.06
Намерено: С 52.37 Н 3.51 N23.27
157 (43) 4-((2,5-дифлуоро-4-метилфенил)амино]-6-(циклопропилaMUHo)-nupuMugo[5,4-d]-nupuMuguH (44) 4-((2,4-дифлуоро-3-метилфенил)амино]-6-(циклопропилaMUHo)-nupuMugo[5,4-d]-nupu\iuguH (45) 4-[(3-нитрофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 208-210°С.
Rf 0.32 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:1)
Изчислено: С 55.72 Н 4.05 N 30.32
Намерено: С 55.58 Н 4.12 N 30.42 (46) 4-[(3-етинилфенил)амино]-6-(и,иклопропиламино)пиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 279-28ГС.
Rf 0.43 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 2:1)
Изчислено: С 67.53 Н 4.66 N 27.79
Намерено: С 67.48 Н 4.76 N28.14 (47) 4-(фениламино)-6-(морфолино)-пиримидо[5,4^]-пиримидин
Точка на топене: 170-172°С.
Rf: 0.47 (силикагел; петролев етер/етилаи,етат= 1:2)
Изчислено: С 62.32 Н 5.23 N 27.25
Намерено: С 62.31 Н 5.38 N27.17 (48) 4-[№метил-К-(3-метилфенил)амино]-6-(морфолино)пиримид о [5,4-d]-nupUMuguH
Точка на топене: 71-73‘С.
Rf: 0.60 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:2)
Изчислено: С 64.26 Н 5.99 N 24.98
Намерено: С 64.36 Н 6.08 N 24.75 (49) 4-[№метил-№фениламино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 132-134°С.
158
Rf 0.38 (силикагел; петролев етер/етилацетат= 1:2) Изчислено: С 63.33 Н 5.62 N 26.06
Намерено: С 63.59 Н 5.79 N25.82 (50) 4-[(3-циклопропилфенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,40]-пиримидин (51) 4-[(3-циано-4-хидроксифенил)амино]-6-(морфолино)пиримидо-[5,4-Д]-т1римидин (52) 4-[(3-циано-4-аминофенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4-0]-пиримидин (53) 4-[(4-хидрокси-3-нитрофенил)амино]-6-(морфолино)nupuMugo-[5,4-d]-nupuMuguH (54) 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4-0]-пиримидин (55) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-метилтио-пиримидо[5,4-0]пиримидин
Точка на топене: 158-160°С.
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1) (56) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 140-145°С.
Rf. 0.54 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 10:7)
Това съединение може да се получи и по следния начин.
Смес от 10 g 4-хидрокси-6-метилтиопиримидо[5,4-б]пиримидин, 16 ml хексаметилдисилазан, 22.5 g З-хлоро-4флуороанилин и 1 g хидрат на р-толу сулфонова киселбина се загрява 12 часа до кипене. След това се добавят 500 ml метанол и сместа се загрява още един час до кипене. Разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в метиленхлорид, разтворът се екстрахира с 100 ml 2N натриева основа, се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на
159 разтворителя в ротационен изпарител остатъкът се стрива два пъти с по 200 ml етер, филтрува се и се промива неколкократно с етер.
След сушене се получават 11.5 g (69% от теоретичната стойност) от съединението посочено В заглавието с физични данни.
(57) 4-[(3-хлоро-4-метоксифенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]-пиримидин
Точка на топене: 154-156°С.
Rf 0.40 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (58) 4-[(4-амино-3-нитрофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 248-250°С.
Rf: 0.48 (силикагел; петролев етер/етилацетат/метанол= 10:10:1) (59) 4-[(4-хлоро-З-нитрофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4dj-пиримидин
Точка на топене: 173-175°С.
Rf: 0.58 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (60) 4-[(4-амино-4-цианофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,40]-пиримидин
Получено от съединението на пример XVI.
Точка на топене: 225-227°С.
(61) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-d]-nupuMuguH
Точка на топене: 195-197°С.
Rf: 0.50 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 1:1) (62) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-метилтиопиримидо[5,4-0]-пиримидин
Получено от съединението на пример XVII.
160
Точка на топене: 245-247°С.
(63) 4-[(2-циклопропилфенил)амино]-6-(морфолино)-пиримидо[5,4dj-пиримидин
Получено от съединението на пример XV;
Точка на топене: 171-173°С.
Изчислено: С 65.49 Н 5.78 N 24.12
Намерено: С 65.24 Н 5.84 N 24.06
Пример 4,
4-(фениламино)пиримидо[5,4-б]пиримидин
Към смес от 10 ml йодоводородна киселина (67%-на) и 2.4 g дифосфортетрайодид се прибавят при 50°С 0.6 g 4-(фениламино)2,8-дихлоропиримидо[5,4-б]пиримидин на порции и при разбъркване. Бърка се още 20 минути, излива се върху лед и вода и се алкализира с натриева основа. Сместа се екстрахира три пъти с метиленхлорид, обединените екстракти се сушат и концентрират. Остатъкът се разтваря в диоксан, смесва се с 0.5 g паладий/въглен (10% паладий) и се загрява една нощ под обратен хладник. Отфилтрува се от катализатора, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства хроматографски през колона с алуминиев оксид с петролев етер/етилацетат (10:3). Добив: 0.07 g (16% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 110-112°С.
Rf. 0.55 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат= 2:1)
Аналогично на пример 4 се получават следните съединения:
(1) 4-[(3-бромофенил)амино]-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 208-210°С.
Rf: 0.30 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 2:1) (2) 4-[(3-хлорофенил)амино]-пиримидо[5,4-б]пиримидин
Точка на топене: 187-189°С.
161
Rf: 0.35 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 10:4) (3) 4-[(3-трифлуорометилфенил)амино]-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Rf: 0.41 (алуминиев оксид; петролев етер/етилацетат = 2:1)
Масспектър: М+ = 291 (4) 4-[(3-метилфенил)амино]-пиримидо[5,4-с1]пиримидин
Точка на топене: 159-160°С.
Rf: 0.25 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1) Пример 5.
Дражета с 75 mg активно вещество
Сърцевината на 1 драже включва:
активно вещество | 75.0 mg |
калциев фосфат | 93.0 mg |
царевично нишесте | 35.5 mg |
поливинилпиролидон | 10.0 mg |
хидроксипропилметилцелулоза | 15.0 mg |
магнезиев стеарат | 15mg |
23.0 mg
Получаване:
Активното вещество се смесва с калциев фосфат, царевично нишесте, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза и с половината от даденото количество магнезиев стеарат. С машина за таблетиране се правят таблетки с диаметър с около 13 тт, с подходяща машина те се стриват през сито с 1.5-милиметрови отвори и се смесват с останалото количество магнезиев стеарат. С машина за таблетиране този гранулат се пресова на таблетки с желаната форма.
Тегло на сърцевината: 230 mg
Поансон: 9 mg , сводест
162
Така получените ядра на дражета се покриват с филм, който по същество се състои от хидроксипропилметилцелулоза. Готовите филмови дражета се полират с пчелен восък.
Тегло на дражето: 245 mg.
Пример 6,
Таблетки с 100 mg активно вещество
1 таблетка съдържа: | |
активно вещество | 100.0 mg |
млечна захара | 80.0 mg |
царевично нишесте | 34.0 mg |
поливинилпиролидон | 4.0 mg |
магнезиев стеарат | 2.0 mg |
220.0 mg | |
Метод на получаване: |
Активно вещество, млечна захар и нишесте се смесват и равномерно се навлажняват с воден разтвор на поливинилпиролидон. След прекарване на влажната маса през сито (широчина на отворите 2.0 тт) и сушене в сушилня при 50°С отново се прекарва през сито (широчина на отворите 1.5 тт) и се прибавя смазващо средство. Готовата смес се преработва на таблетки.
Тегло на една таблетка: 220 mg
Диаметър: 10 тт, бипланарни, скосени от двете страни и с делителен жлеб от едната страна.
Пример 7,
Таблетки с 150 mg активно вещество
Състав:
163
активно вещество | 150.0 mg |
млечна захара на прах | 89.0 mg |
царевично нишесте | 40.0 mg |
силикагел | 10.0 mg |
поливинилпиролидон | 10.0 mg |
магнезиев стеарат | 1.0 mg |
300.0 mg
ПолучаВане:
Смесеното с млечна захар, нишесте и силикагел активно вещество се навлажнява с 20%-ен воден разтвор на поливинилпиролидон и се прекарва през сито (широчина на отворите 1.5 тт). Изсушениятри 45°С гранулат се настъргва още веднаж през същото сито и се смесва с даденото количество магнезиев стеарат. От сместа се пресоват таблетки.
Тегло на една таблетка: 300 mg
Поансон: 10 mg, плосък
Пример 8.
Капсули от твърд желатин със 150 mg активно вещество капсула съдържа:
активно вещество | 150.0 mg | |
царевично нишесте | около | 180.0 mg |
млечна захар на прах | около | 87.0 mg |
магнезиев стеарат | 3.0 mg | |
около | 420.0 mg |
Получаване:
Активното вещество се смесва със спомагателните средства, прекарва се през сито с ширина на отворите 0.75 тт и се хомогенизира в подходящ уред.
164
С готовата смес се пълнят твърдожелатинови капсули с размер 1.
Пълнеж на капсулата: около 320 mg
Капсулна обвивка: твърдожелатинова капсула с размер 1
Пример 9.
Супозитории с 150 mg актиВно вещество свещичка съдържа:
активно вещество 150.0mg полиетиленгликол 1500 550.0mg полиетиленгликол 6000 460.0mg полиетиленсорбитанмоностеарат 840.0 mg
2000.0 mg
Получаване:
След стапяне на супозиторната маса в нея се хомогенизира активното вещество и стопилката се излива в предварително охладени форми.
Пример 10 >
Суспензия с 50 mg активно вещество.
100 ml суспензия съдържа активно вещество 1.00g натриева карбоксиметилцелулоза 0.10g метилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.05g пропилов естер на р-хидрокси бензоена к-на 0.01g тръстикова захар 10.00g глицерин 5.00g %-ен разтвор на сорбит 20.00g ароматизатори 0.30g
165 вода, дестилирана ad 100 ml
Получаване:
Дестилирана вода се загрява до 70°С. При разбъркване в нея се разтварят метилов и пропилов естер на р-хидроксибензоената киселина, както и глицерин и натриева сол на карбоксиметилцелулоза. Охлажда се до стайна температура и при разбъркване се прибавя активното вещество и се диспергира хомогенно. След прибавяне и разтваряне на захарта, на разтвора от сорбит и на ароматизаторите, суспензията се евакуира при разбъркване, за да се обезвъздуши.
ml суспензия съдържа 50 mg активно вещество. Пример 11.
Ампули с 10 mg активно вещество
Състав:
активно вещество 10.0 mg
0.01 п солна киселина s.q.
бидестилирана вода ad 2.0 ml
Получаване:
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 п НС1, разтворът се прави изотоничен с готварска сол, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от по 2 ml.
Пример 12, Ампули с 50 mg активно вещество
Състав:
активно вещество 50.0 mg
0.01 п солна киселина s.q.
бидестилирана вода ad 10.0 ml
166
Получаване:
Активното вещество се разтваря в необходимото количество 0.01 n НС1, разтворът се прави изотоничен с готварска сол, филтрува се стерилно и се пълни в ампули от по 10т1.
Claims (12)
1. Пиримидо[5,4-0]пиримидини с обща формула
R.a\ ЛЬ N в която Ra е водороден атом или алкилова група, Rb е фенилова група, заместена с групите Rj go R3, като Rj и R2, които могат да са еднакви или различни, означават съответно водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, С16-алкил, хидрокси или С16-алкокси, С3 7-циклокалкил или С4 7-циклоалкокси, които могат да са съответно заместени с една или две алкилови групи, или с една арилова група, С2 ^-алкенил или С3 5алкенилокси, евентуално заместен с арилова група, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, С2 5-алкинил или С3 5-алкинилокси, евентуално заместен с арилова група, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, трифлуорометилсулфенил, трифлуорометилсулфинил, трифлуорометилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинилили аралкилсулфонил, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома С2 4-алкил или С2 4-алкокси, заместен с 2 до 5 флуорни атома, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, С3 ?-циклоалкиламино, N-алкил-С^-циклоалкиламшю, ариламино-М-алкилариламино, аралкиламино или N-алкиларалкиламино, 4- до 7-членен ал
168 киленимино, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи, във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени съответно с една карбонилна група, или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, (алкиленимино)карбонил или (алкиленимино)сулфонил със съответно 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, перфлуороалкилсулфониламино, N-алкилперфлуороалкилсулфониламино, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, арилхидроксиметил, аралкилхидроксиметил, карбокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, N-алкилариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, N-алкиларалкиламинокарбонил, N-хидроксиаминокарбонил, N-хидроксиалкиламинокарбонил, N-алкоксиаминокарбонил, N-алкоксиалкиламинокарбонил, циано, азидо, N-цианоамино или N-цианоалкиламино,
169 сулфо, алкоксисулфонил, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, диалкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, N-алкилариламиносулфонил, аралкиламиносулфонил или N-алкиларалкиламшюсулфонил, фосфоно, О-алкилфосфоно, Ο,Ο’-диалкилфосфоно, О-аралкилфосфоно или О,О’-диаралкилфосфоно, една алкилова или алкоксигрупа, заместена с R4, при което R4 означава хидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или циано, една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена евентуално с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите
5- до 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една или едва съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени съответно с една карбонилна група или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, (алкиленимино)карбонил със съответно 4 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкилова, алкокси- или трифлуорометилова група, или R2 заедно с R3, ако са свързани със съседни въглеродни атоми, могат да означават метилендиокси група,
170 евентуално заместена с една или две алкилови групи п-С3 6-алкилен, един евентуално заместен с една или две алкилови групи или един 1,3-бутадиен-1,4-диилен, евентуално заместен с един или два флуорни, хлорни, бромни или йодни атома, с една или две хидрокси-, алкилова, алкокси-, трифлуорометилова или цианова група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или Ra зедно с Rr ако Rj е в о-положение спрямо заместения с Ra азотен атом, означават п-С2 4-алкилен, еВентуално заместен с една или две алкилови групи и Rp означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, алкил, С37-циклоалкил, С3 7-циклоалкилCj 3-алкил, ариларалкил, хидрокси, арилокси, аралкокси, меркапто, Ц 8алкилсулфенил, С18-алкилсулфинил, C^g-алкилсулфонил, С4 7-циклоалкилсулфенил, С4 7-циклоалкилсулфинил, С4 7-циклоалкилсулфонил, С37-циклоалкил-Cj 3-алкилсулфенил, С3 _7-циклоалкил-С1 3-алкилсулфинил, С37-циклоалкил-Cj 3-алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкиласулфинил или аралкилсулфонил, С18-алкоксигрупа, която може да бъде заместена с алкоксикарбонил, циано-, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, С2 8-алкоксигрупа, която е заместена с хидрокси, алкокси, хидрокси-С2 4алкиламино, амино-, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, М-алкил-М-(алкилкарбонил)амино, алкилсулфониламино, М-алкил-Ь1-(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино или Г4-алкил-Г4-(алкоксикарбонил)амино, 5- до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да бъдат заменени съответно с една карбонилна група и допълнително в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи eg
171 на метиленова група в 4-та позиция може да бъсе заменена с кислороден или серен атом, или карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-формилимино, N-диалкиламинокарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, С3 8-алкоксигрупа, заместена с две хидрокси- или алкоксигрупи, една С-18-алкоксигрупа, заместена с С3 7-циклоалкилова група, при което във всеки случай циклоалкиловата част може да бъде заместена с 1 до 4 алкилови групи, и при което, в споменатите С4 7-циклоалкилови части, във всеки случай една метиленова група може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, една С4-7 -циклоалкоксигрупа, евентуално заместена с една или две хидроксигрупи или с алкокси, алкоксикарбонил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С24-алкиламино, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, N-aAkuA-N-(aAkuAkap6oнил)-амино, алкилсулфониламино, Н-алкил-Н-(алкилсулфонил)амино, алкоксикарбониламино, Н-алкил-Н-(алкоксикарбонил)амино, при което в споменатите С5 7-циклоалкоксигрупи съответно една метиленова група може да бъде заменена с кислородена или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, една С3 8-алкенилоксигрупа, евентуално заместена с арил или С3 7-циклоалкил, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, една С3 8-алкинилоксигрупа, евентуално заместена с арил или С3 7-циклоалкил, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кисло
172 родния атом, една 4- до 8-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или 1 до 2 арилови групи, която може да е заместена допълнително с R5, като R5 означава арил, аралкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, циано, хидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, амино, алкиламино, хидрокси-С24-алкиламино, диалкиламино, цианамино, формиламино, М-(алкил)-?4-(хидрокси-С2_4-алкил)амино или бис-(хидрокси-С2 4-алкил)амино, една (алкиленимино)карбонилна група със съответно 4 до 7 пръстенни атома в алкилениминовата част, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, при което В споменатите
6- до 7-членни алкилениминочасти въВ всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с хидроксиалкилова група, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи съответно една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени с една карбонилна група, една 6- до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с хидроксиалкилова група, при което във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция на алкилениминовата част може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино и допълнително в алкилениминовата част на по-горе споменатите групи във всеки случай една или две съседни групи азотния атом метиленови групи могат да са заменени с една карбонилна
173 група, една 4- до 7-членна алкилениминогрупа, заместена с хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино или хидроксиалкил, N-алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино или N-алкиларалкоксикарбониламино, една група (NR7Rg)CONR6- или (NR7Rg)SO2NR6, в която R6, R? и Rg, които могат да са еднакви или различни, означават съответно водороден атом или алкилова група или R6 и R? заедно са п-С2 4-алкиленова група, a Rg означава водороден атом или алкилова група, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламйнокарбонилалкил или диалкиламинокарбонилалкил, (алкиленимино)-карбонилалкил със съответно 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, (карбоксиалкил)окси, (алкоксикарбонилалкил)окси, (аминокарбонилалкил)окси, (алкиламинокарбонилалкил)окси или (ди-алкиламинокарбонилалкил)окси, [(алкиленимино)карбонилалкил]окси със съответно 4- до 7- пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-члренни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде замене174 на с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, цианоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил, (алкиленимино)алкил със съответно 4 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до
7- членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, алкилкарбониламиноалкил, N-алкилалкилкарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил, N-алкилалкилсулфониламиноалкил, арилкарбониламиноалкил, N-алкиларилкарбониламиноалкил, арилсулфониламиноалкил, N-алкиларилсулфониламиноалкил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил, аралкилсулфонил, алкилсулфенилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, арилсулфенилалкил, арилсулфинилалкил или арилсулфонилалкил, или една С3_?-циклоалкилова група, при което във всяка С5 7-циклоалкилова група една метиленова група може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, или Rc означава 6- до
8- членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с една арилова група, която може да бъде допълнително заместена с радикала R5, при което в по-горе споменатата алкилениминогрупа, във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, N-okcugo-N-алкилимино или с RpN-група, в която R9 означава водороден атом, алкил, хидрокси-С2 4-алкил, алкокси-С2 4-алкил, амино-С24-алкил, алкиламино-С^алкил, диалкиламино-С2 4-алкил, (хидрокси-С24-алкокси)-С24-алкил, ами
175 нокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, арил, аралкил, формил, алкилкарбонил, алкилсулфонил, арилкарбонил, арилсулфонил, аралкилкарбонил, аралкилсулфонил, алкоксикарбонил, циано, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил или (алкиленимино)карбонил, който във всеки случай има 4 до 7 пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в една 6- до 7-членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, имино или N-алкилимино, или Rc означава 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, и в която два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост, с права верига, при което този мост съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същ въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържат 2 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, при което посочените по-горе 1-пиролидинилови групи могат да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран по-горе, 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, и в които два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост с права верига, при което този мост съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 1 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с
176 един атом, или съдържа 1 до 3 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два атома, при което по-горе споменатите 1-пиперидинилова и 1-азациклохепт-1-илова групи могат да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран по-горе, една 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която два водородни атома в 3-та позиция са заменени с -О-СН2СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О, една 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група,евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в които два водородни атома в 3-та позиция, или съответно в 4-та позиция, са заменени с -О-СН2СН2-О или -О-СН2СН2СН2-О-, група с формула в която тип, които могат да бъдат еднакви или различни, означават числата 1 до 3 или т означава числото 0, а п - числото 2, 3 и 4, при което горната бензенова част допълнително може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, или с групите алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси или циано, с горната наситена циклична иминова част може да бъде моно- или дизаместена с 1 или 2 алкилови групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една група (R1QNRn), в която R10 и Rn, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водороден атом, една C-j 16-алкилова група, която може да бъде заместена с 1 и 2 арил или С3 ?-циклоалкил, с карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С^-алкиламинокарбонил, циано, хидрок
177 си, алкокси, арилокси, аралкокси, С2 4-алкилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, формиламино, амино, алкиламино или диалкиламино; с една (алкиленимино)кармонилна група, която има във всеки случай 4- до
7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, при което в 6- до 7-членна алкилениминова част една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, с 4- до 7-членен алкиленимино, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилеаниминови групи, във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може за бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, или RgN-група, при което R9 има значение, дефинирано по-горе, и допълнително в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи, във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да бъдат заменени с карбонилна група, с алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино или N-алкиларалкоксикарбониламино, с една група (RgNR7)-CO-NR6- или (RgNR7)-SO2-NR6-, където R6, R? и Rg имат значенията, дефинирани по-горе, с алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил или аралкилсулфонил с С4 7-циклоалкилова група, която е заместена с R5 и евентуално допълнително с 1
178 go 4 алкилови групи, където R5 е, както е дефинирано по-горе, с една С5 7циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, или R9N-група, или с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, една С2 10-алкилова група, заместена с 2 или 3 флуорни атома, една С3 10-алкилова група, заместена с 4 или 5 флуорни атома, една метилова група, която е заместена с 1,4,7,10-тетраоксациклододецил, 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,10,13,16хексаоксациклооктадецил, една С3 10-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидрокси- или алкоксигрупа, една С2 6-алкилова група, заместена с арилова група и хидроксигрупа, която може да бъде допълнително заместена с амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси или алкокси, една С3 6-алкилова група, заместена с амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино или алкоксикарбониламино и допълнително заместена с хидрокси или алкокси, една алкенилова или алкинилова група, която има във всеки случай 3 до 6 въглеродни атома, евентуално заместена с арил или С3 7-циклоалкил, при което виниловата или етиниловата част не може да бъде свързана с азотния атом, една С24-алкилова група, която е заместена с С2 4-алкоксигрупа, която в ω-позиция е заместена с хидрокси или алкокси, една арилова група, една циклопропилова група, една циклопропилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с арил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил или (алкиленамино)карбонил, който има във всеки случай 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, при което в споменатите 6- или
7-членни алкилениминови части, във всеки случай една метиленова група
179
B 4-ma позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, имино, N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-арилимино или N-аралкилимино, една С4 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, и може допълнително да бъде заместена с R5, който е дефиниран по-горе, една С5 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, и е допълнително заместена с N,N-guaAkuA-N-okcugoaMUHO, една С5 7-циклоалкенилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, при което виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на (RnNR10)-2pynama, една С4 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, която може да бъде допълнително заместена с R5, при което в циклоалкилоВата част една метиленоВа група е заменена с кислороден или серен атом, или със сулфонил, сулфинил, N-алкил-Моксидоимино или RgN-група, при което R5 и R9 са, както са дефинирани по-горе, една С5 7-циклоалкилоВа или С5 7-циклоалкилалкилоВа група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилоВи групи, 6 която ВъВ всеки случай една метиленова група в циклоалкилоВата част е заменена с карбонилна група, една циклопентилова или циклопентилалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която във всеки случай два водородни атома в циклопентиловата част са заменени с алкиленов мост с права верига, при което този мост съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, при което посочените по-горе пръстени могат
180 да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран погоре, един циклохексил, циклохексилалкил, циклохептил или циклохептилалкил, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, и в които във всеки случай два водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с алкиленов мост и права верига, при което този мост съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 1 до 5 въглеродни атома, когато двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 1 до 4 въглеродни атома, когато двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 до 3 въглеродни атома, когато двата водородни атоми са при въглеродни атоми, които са разделени с два въглеродни атома, при което посочените по-горе пръстени могат да бъдат допълнително заместени с радикала R5, който е дефиниран по-горе, една З-циклохексен-1-ил или 3-циклохексен-1-илалкилова група, евентуално заместени с 1 до 4 алкилови групи, в която в циклохексениловата част два водородни атома в 2,5 позициите са заменени с п-Ц 3-алкиленов мост, 3-хинуклидинил, 4-хинуклидинил, 2хинуклидинилалкил, 3-хинуклидинилалкил, 4-хинуклидинилалкил, аза-бицикло[2.2.1]хепт-4-ил, аза-бицикло[2.2.1]хепт-4-илалкил или адамантил, или R10 представлява водороден атом или алкил, a Rn - хидрокси, алкокси или циано, техните тавтомери, стереоизомери и соли, при което, освен ако не е споменато друго, арил, както е споменат в дефиницията на посочените по-горе радикали, трябва да се разбира като фенил, който може във всеки случай да бъде монозаместен с R12, моно-, ди- или тризаместен с RJ3 или монозаместен с R12 и допълнително моно- или дизаместен с R13, при което заместителите могат да бъдат еднакВи или различни, и
181
R12 е циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, перфлуороалкил, перфлуороалкокси, нитро, амино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси-С2 4-алкиламино, М-алкил(хидрокси-С2 4-алкил)амино, бис-(хидрокси-С2 4-алкил)амино, фенилалкилкарбониламино, фенилкарбониламино, алкилсулфониламино, фенилалкилсулфониламино, фенилсулфониламино, N-алкилфенилалкилкарбониламино, N-алкилфенилкарбониламино, N-алкилсулфониламино, N-алкилфенилалкилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, диалкиламиносулфонил, (RgNR?)-CO-NR6- или (RgNR7)-SO2-NR6-, при което R6, R? и Rg имат значенията, дефинирани по-горе, една 5 до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което в 6- или 7-членните алкилениминогрупи във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с RyN-група, където R9 има значение, дефинирано по-горе, една 5 до 7-членна алкилениминогрупа евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи са заменени с карбонилна група, a R13 е алкил, хидрокси или алкокси, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, при което два радикала R13, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, могат също да представляват и една алкиленова група с 3 до 6 въглеродни атома, една 1,3-бутадиен-1,4дииленова група или една метилендиоксигрупа, както и, освен ако не е посочено друго, посочените по-горе алкилови, алкиленови и алкокси части във всеки случай съдържат съответно 1 до 4 въглеродни атома.
182
2. Пиримидо[5,4-с1]пиримидини c обща формула I съгласно претенция 1, при който, освен ако не е посочено друго, всеки въглероден атом в алкиленовите или циклоалкиленови части съгласно претенция 1, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан допълнително с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
3. Пиримидо[5,4-й]пиримидини с обща формула I съгласно претенция 1 или 2, в която Ra е водороден атом или алкилова група, Rb е фенилова група, заместена с групите R1 go R3, като Rt означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом,С16-алкил, хидрокси или С16~алкокси, С3 6-циклоалкил или С5 6-циклоалкокси С2 5-алкенил или С3 5-алкенилокси, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, С2 5-алкинил или С35-алкинилокси, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, трифлуорометилсулфенил, трифлуорометилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил или аралкилсулфонил, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, С2 4-алкил или С2 4-алкокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, С3 6-циклоалкиламино, М-алкил-С3 6-циклоалкиламино, ариламино-№алкилариламино, аралкиламино или N-алкиларалкиламино, 5- до 7-членна алкилениминогрупа, при което една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да са заменени съответно с една карбонилна група или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, с имино или N-алкилимино, (алкиленимино)карбонил или
183 (алкиленимино)-сулфонил със съответно 4- до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до 7-членни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом, с имино или N-алкилимино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкарбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино, N-алкилтрифлуорометилсулфониламино, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, N-алкилариламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, N-алкиларалкиламинокарбонил, N-хидроксиаминокарбонил, N-хидроксиалкиламинокарбонил, N-алкоксиаминокарбонил, N-алкоксиалкиламинокарбонил, циано, азидо, N-цианоамино или N-цианоалкиламино, сулфо, аминосулфонил, алкиламиносулфонил, диалкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, N-алкилариламиносулфонил, аралкиламиносулфонил или N-алкиларалкиламиносулфонил, фосфоно, О-алкилфосфоно, Ο,Ο’-диалкилфосфоно, или Ο,Ο’-диаралкилфосфоно, една алкилова или алкоксигрупа, заместена с R4, при което R4 означава хидрокси, алкокси, арилокси, аминоалкиламино, диалкиламино, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или циано, (алкиленимино)карбонил със съответно 5 до 7-пръстенни атоми в алкилениминовата част, при което в споменатите 6- до Ίчленни алкилениминови части във всеки случай една метиленова група в
184
4-ma позиция може да бъде заменена с кислбороден атом, с имино или N-алкилимино R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино, N-алкилтрифлуорометилсулфониламино или циано и R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, трифлуорометил, или алкокси, R2 заедно с R3, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, са метилендиокси група, евентуално заместена с една или две алкилови групи, п-С3 6-алкилен, който евентуално е заместен с една или две алкилови групи или 1,3-бутадиен-1,4-диилен, който евентуално е заместен с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една хидрокси-, алкилова, алкокси-, трифлуорометилова или цианова група, или Ra заедно с Rr ако R^ е в о-положение спрямо заместения с Ra азотен атом, означават п-С2 3-алкилен, и R означава водороден, или хлорен атом, алкил, арил, аралкил, меркапто, алкилсулфенил, алкилсулфинил, или алкилсулфонил, хидрокси, арилокси или аралкокси, 6-алкоксигрупа, която може да бъде заместена с алкоксикарбонил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, С2 6-алкоксигрупа, която е заместена с хидрокси, алкокси, хидрокси-С2 ^-алкиламино, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино, или алкоксикарбониламино, 5- до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи, при което в споменатите 5- до 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи могат да бъдат заменени съответно с една карбонилна група, или в споменатите 6- до 7-членни алкилениминогрупи метиленова група
185 в 4-ma позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с карбонил, имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино, алкилсулфонилимино, формилимино, диалкиламинокарбонилимино, арилимино или аралкилимино, една С3 6-алкоксигрупа, заместена с две хидрокси- или алкоксигрупи, една алкоксигрупа, заместена с С3 7-циклоалкилова група, при което циклоалкиловата част във всеки случай може да бъде заменена с 1 или 2 алкилови групи и при което в споменатите С47-циклоалкилови части една метиленова група може да бъде заменена с кислороден атом, с имино N-алкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино или N-арилимино, една С4 7-циклоалкоксигрупа, евентуално заместена с хидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С24-алкиламино, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино или алкоксикарбониламино, С5 7-циклоалкоксигрупа, при което в посочената по-горе циклопентилоксигрупа, във всеки случай една метиленова група в 3-та позиция, и в посочените С6 7-циклоалкоксигрупи във всеки случай метиленова група в 3-та или 4-та позиция, е заменена с кислороден атом или с имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино, алкилсулфонилимино, арилимино или аралкилимино, една С3 6 алкенилоксигрупа, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, една С3 6-алкинилоксигрупа, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, една 4- до 8-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с арилова група, и която може да е заместена допълнително с R5, като R5 означава арил, аралкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пипери
186 динокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил, 4-алкилпиперазинокарбонил, циано, хидрокси, алкокси, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, -С2 4-алкиламино, М-алкилхидрокси-С24-алкиламино, ди-(хидрокси-С2 4-алкил)амино, формиламино, цианамино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, карбоксилалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, пиролидинокарбонилалкил, пиперидинокарбонилалкил, морфолинокарбонилалкил, пиперазинокарбонилалкил, 4-алкилпиперазинокарбонилалкил, цианоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкилкарбониламиноалкил, N-алкилалкилкарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил, N-алкилалкилсулфониламиноалкил, арилкарбониламиноалкил, N-алкиларилкарбониламиноалкил, арилсулфониламиноалкил, N-алкиларилсулфониламиноалкил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, алкилсулфенилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, арилсулфенилалкил, арилсулфинилалкил, арилсулфонилалкил, карбоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, аминокарбонилалкокси, алкиламинокарбонилалкокси, диалкиламинокарбонилалкокси, пиролидонокарбонилалкокси, пиперидинокарбонилалкокси, морфолинокарбонилалкокси или (RgNR7)-CO-NR6, в която R6, R? и R8, които могат да са еднакви или различни, означават съответно водороден атом или алкилова група, или R6 и R? заедно са п-С2 3-алкиленова група и Rg означава водороден атом или алкилова група, пиролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино,
187
4-алкилпиперазино или 4-алкилкарбонилпиперазино, евентуално заместен с 1 или 2 алкилови групи или с една хидроксиметилова група, при което в хетероцикличната част на посочените групи, във всеки случай една или две съседни на азотните атоми метиленови групи могат да бъдат заменени с карбонилна група, или Rc означава 6- до 8-членна алкиленимино група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи или с една арилова група, която може да бъде допълнително заместена с радикала R5, при което в алкилениминогрупите във всеки случай една метиленова група в
4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфонил, сулфонил, N-okcugo-N-алкилимино или с RgN-група, в която R9 е водороден атом, алкил, хидрокси-С2 4-алкил, алкокси-С2 4-алкил, (хидрокси-С2 4-алкокси)-С2 4-алкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, амино-С2 4-алкил, алкиламино-С2 4алкил, диалкиламино-С2 4-алкил, арил, аралкил, формил, алкиркарбонил, алкилсулфонил, арилкарбонил, арилсулфонил, аралкилкарбонил, аралкилсулфонил, алкоксикарбонил, циано, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, или Rc означава 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, и в която два водородни атома на въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродин атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, и в които два водородни атома на въгле
188 родния скелет са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два атома, една 1-пиролидинилова група, в която два водородни атома в 3-та позиция са заменени с -О-СН2СН2-О- или -О-СН2СН2СН2-О-, една 1-пиперидинилова или 1-азациклохепт-1-илова група, в които два водородни атома в 3-та позиция или в 4-та позиция са заменени с -О-СН2СН2-О или -О-СН2СН2СН2-О~, 2-изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил или 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-3-ил, при което бензеновата част на посочените погоре групи може да бъде заместена с един флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, или с трифлуорометил, или с един или два алкил или алкокси, или една група (R1QNR11), в която R10 означава водороден атом или Clgалкилова група, която от позиция 2 нататък може да бъде заместена с хидрокси или алкокси, Rn означава водороден атом, една Ц 10-алкилова група, която може да бъде заместена с арил, С3 7-циклоалкил, хидрокси, алкокси, арилокси, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, хидрокси-С2 4-алкиламинокарбонил, циано, формиламино, амино, алкиламино или диалкиламино, с пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, с една 5 до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, при което в посоче
189 ните 6- или 7-членни алкилениминочасши ВъВ Всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или със сулфинил, сулфонил, или R9N-, при което R9 има значението, дефинирано по-горе, с пиролидино, пиперидино, пиперазино или 4-алкилпиперазино, при което във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи са заменени с карбонилна група, с алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, арилкарбониламино, N-алкиларилкарбониламино, арилсулфониламино, N-алкиларилсулфониламино, аралкилкурбониламино, N-алкиларалкилкарбониламино, аралкилсулфониламино, N-алкиларалкилсулфониламино, алкоксикарбониламино или N-алкилалкоксикарбониламино, с една група (RgNR7)-CO-NR6-, при което R6, R? и Rg имат значенията, дефинирани по-горе, с алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфенил, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкилсулфенил, аралкилсулфинил или аралкилсулфонил, или с една С57—циклоалкилова група, в която една метиленова група в 4-та позиция е заменена с кислороден атом, или с имино или алкилимино, една С2 4-алкилова група, заместена с един хлорен атом или с 1 до 3 флуорни атома, една метилова група, която е заместена с 1,4,7,10-тетраоксациклододецил, 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадецил, една С310-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи, една С2 6-алкилова група, заместена с хидроксигрупа и допълнително с една арилова група, която евентуално може да бъде допълнително заместена с хидрокси или алкокси, една С3 6-алкилова група, заместена с хидрокси и допълнително с амино, алкиламино или диалкиламино, една алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атома, евентуално заместена с арил,
190 при което виниловата или етиловата част не могат да бъдат свързани с азотния атом, една С2 4-алкилова група, която е заместена с С2 4-алкоксигрупа, която в -позиция е заместена с хидрокси или алкокси, една арилова група, една циклопропилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с арил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или
4-алкилпиперазинокарбонил, една С4 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, която може да бъде допълнително заместена с R5, при което R5 има значението, дефинирано по-горе, една С5 7-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, която може да бъде допълнително заместена с N,N-guaAkuA-N-okcugoамино, една С5 ?-циклоалкенилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкиловни групи, при което виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на (RnNR10)-2pynama, една С5 ?-циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, при което в циклоалкиловата част със всеки случай една метиленова група е заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, М-алкил-М-оксидоимино или RgN-група, при което R9 има значението, дефинирано по-горе, една С5 ?циклоалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която във всеки случай една метиленова група е заменена с карбонилна група, една С4 7-циклоалкилметилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, която в циклоалкиловата част е допълнително заместена с R5, при което R5 има значението, дефинирано по-горе, една циклопентилова или циклопентилалкилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, в която във всеки случай два водородни атома в циклопентилова
191 ma част са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, един циклохексил, циклохексилалкил, циклопхептил или циклохептилалкил, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, и в който във всеки случай два водородни атома в циклоалкиловата част са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два въглеродни атома, един 5-норбернен-2-ил или 5-норборнен-2-илалкил, евентуално заместен с 1 до 4 алкилови групи, 3-хинуклидинил, 4-хинуклидинил,
3-хинуклидинилалкил, 4-хинуклидинилалкил, аза-бицикло[2.2.1]хепт-4-ил, аза-бицикло[2.2.1]-хепт-4-илалкил или адамантил, или R10 представлява водороден атом или алкил и Rn - хидрокси или алкокси, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, при което, освен ако не е посочено друго, при дефиницията на посочените по-горе радикали под арил се разбира фенил, който може да бъде монозаместен с R12, моно-, ди- или тризаместен с R13 или монозаместен е R12 и допълнително моно- или дизаместен с R13, при което заместителите могат да бъдата еднакви или
192 различни, и R12 е циано, карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, перфлуороалкил, перфлуороалкокси, нитро, амино, алкиламино, хидрокси-С2 4-алкиламино, М-алкил(хидрокси-С2 4-алкил)амино, ди(хидрокси-С2 4-алкил)амино, диалкиламино, алкилкарбониламино, фенилалкилкарбониламино, фенилкарбониламино, алкилсулфониламино, фенилалкилсулфониламино, фенилсулфониламино, N-алкилалкилкарбониламино, N-алкилфенилалкилкарбониламино, N-алкилфенилкарбониламино, N-алкилалкилсулфониламино, N-алкилфенилалкилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино, аминосулфонил, алкиламиносулфонил или диалкиламиносулфонил, една 5 до 7-членна алкилениминогрупа, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което в посочените 6- или 7-членни алкилениминогрупи във всеки случай една метиленова група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден атом или с RgN-група, при което една 5- до 7-членна алкилениминогрупа, която евентуално е заместена с 1 до 2 алкилови групи или хидроксиалкилова група, при което във всеки случай една или две съседни на азотния атом метиленови групи са заменени с карбонилна група, една (RgNR?)-CO-NR6-2pyna, в която Rg до Rg са, както са дефинирани по-горе, R13 е алкил, хидрокси или алкокси, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, при което два радикала R13, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, могат също да бъдат една алкиленова група с 3- до
6-въглеродни атома, една 1,3-бутадиен-1,4-дииленова група или една метилендиоксигрупа, както и освен, ако е посочено друго, посочените погоре алкилови, алкиленови и алкоксичасти съдържат съответно 1 до 4 въглеродни атома, и освен ако не е посочено друго, всеки въглероден атом ч
193 в посочените по-горе алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан допълнително с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.
4. Пиримидо[5,4-(1]пиримидини с обща формула I съгласно претенция 1 или 2, в която Ra е водороден атом или алкилова група, Rb е фенилова група, заместена с групите Rx go R3, като Rx означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, алкил, хидрокси, алкокси, С3 6циклоалкил или С56-цикроалкокси, една етоксигрупа, заместена във 2-ра позиция с хидрокси, алкокси или фенокси, С2 5-алкенил или С3 5-алкенилокси, при което виниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, С2 5-алкинил или С3_5-алкинилокси, при което етиниловата част не може да бъде свързана с кислородния атом, фенил, фенокси, фенилалкил, фенилалкокси, алкоксиалкил, феноксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, цианоалкил, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфонилокси, трифлуорометилсулфенил, трифлуорометилсулфонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, пиролидино, пиперидино, морфолино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, алкилкарбонил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил или циано, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, етил или етокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, R2 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, алкил, трифлуорометил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино, хидрокси или алкокси, R3 означава во
194 дороден флуорен, хлорен или бромен атом или алкил, R2 заедно с R3, ако са свързани към съседни въглеродни атоми, означават и един метилендиокси или п-С3 6-алкилен или един 1,3-бутадиен-1,4-диилен, евентуално заместен с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова, алкокси- или трифлуорометилова група, и Rc означава водороден или хлорен атом, алкил, фенил, меркапто, алкилсулфенил, алкилсулфинил, или алкилсулфонил, хидрокси, фенокси или фенил-Cj 2-алкокси, алкокси, С2 4-алкоксигрупа, която е заместена с хидрокси, алкокси, (2-хидроксиетил)амино, диалкиламино, морфолино, 1-пиролидинил, 1-пиперидинил, 4-метил-1пиперазинил, 4-ацетил- 1-пиперацинил, 4-метилсулфонил- 1-пиперазинил,
4-метоксикарбонил-1-пиперазинил, 4-формил-1-пиперазинил или 4-диметиламинокарбонил-1-пиперазинил, С3 4-алкоксигрупа, която е заместена с две хидроксигрупи, Ц 2-алкоксигрупа, която е заместена с С3 ?-циклоалкилова група, евентуално заместена с една или две метилови групи, при което в С4 6-циклоалкиловите групи във всеки случай една метиленова група е заменена с кислороден атом, С^6-цикроалркоксигрупа, евентуално заместена с хидрокси, диалкиламино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсулфониламино или алкоксикарбониламино, една циклопентилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом или с алкилимино, една циклохексилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та или 4-та позиция е завенена с кислороден атом, или с алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино или алакилсулфонилимино, една алилокси- или пропаргилоксигрупа, евентуално заместена с една или две метилови групи, една 1-ацетидинилова група, една 1-пиролидинова група, която може да бъде замес
195 тена с 1 go 2 алкилови групи, с фенил, карбокси, хидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, или в 3-та позиция и с хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, формиламино, цианамино, алкилсулфониламино, диалкиламинокарбониламино, N-алкилдиалкиламинокарбониламино, N-алкилдиалкиламинокарбониламино или циано, една 1-пиролидинилова група, в която два водородни атома на въглеродния скелет са земенени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 4 алкилови групи, с фенил, хидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, или в 3-та или 4-та позиция, също и с хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкоксикарабониламино, формиламино, цианамино, алкилсулфониламино, диалкиламинокарбониламино, N-алкилдиалкиламинокарбониламино или циано, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 до 2 алкилови групи или с фенил и допълнително с хидрокси, една 1-пиперидинилова група, в която два во
196 дородни атома в 3-та или В 4-та позиция са заменени с -О-СН2СН2-Оили -О-СН2СН2СН2-О-, една 1-пиперидинилова група, в която два водородни атома на Въглеродния скелет са заменени с алкиленов мост, с права верига като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с два атома, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислородена или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, алкилимино, хидрокси-С2 4—алкилимино, алкокси-С24-алкилимино, аминокарбонилалкилимино, алкиламинокарбонилалкилимино, диалкиламинокарбонилалкилимино, амино-С2 4-алкилимино, алкиламино-С2 4-алкилимино, диалкиламино-С2 4-алкилимино, хидрокси-С2 4-алкокси-С2 4-алкилимино, фенилимино, фенилалкилимино, алкилкарбонилимино, алкилсулфонилимино, фенилкарбонилимино, фенилсулфонилимино или N-okcugo-N-алкилимино,
1- азациклохепт-1-илова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, в която във всеки случай метиленовата група в 4-та позиция може да е заменена с кислороден атом, с имино, N-алкилимино, N-фенилимино, N-фенилалкилимино, N-алкилкарбонилимино, N-алкилсулфонилимино, N-фенилкарбонилимино, N-фенилсулфонилимино, или два водородни атома в 3,6-позиция могат да бъдат заменени с -СН2СН2-група, една
2- изоиндолилова, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-илова или 2,3,4,5-тет
197 рахидро-1Н-3-бензазепин-3-илова група, която може да бъде заместена в бензеновата част с флуорен, хлорен или бромен атом, с алкил, трифлуорометил или алкокси, една (R10NRn)-2pyna, В която R10 означава водороден атом или С16-алкилова група, която може да бъде заместена с хидрокси или алкокси, от позиция 2, и Rn означава водореден атом, една Cj g-алкилова група, която може да бъде заместена с фенил, С36-циклоалкил, хидрокси, алкокси, циано, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (2-хидроксиетил)аминокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, 1-пиперазинокарбонил, 4-алкил-1-пиперазинилкарбонил, амино, формиламино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, N-алкилалкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, фенилкарбониламино, N-алкилфенил-карбониламино, фенилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино, алкилсулфенил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, 1-пиролидинил, 2-оксо-1-пиролидинил, 1-пиперидинил, 2-оксо-1-пиперидинил, морфолино, 1-пиперазинил, 4-алкил- 1-пиперазинил, 4-алкилкарбонил- 1-пиперазинил,
4-алкилсулфонил- 1-пиперазинил, 4-алкоксикарбонил- 1-пиперазинил, 4-циано-1-пиперазинил, 4-формил-1-пиперазинил, 4-аминокарбонил-1-пиперазинил, 4-алкиламинокарбонил-1-пиперазинил или 4-диалкиламинокарбонил1-пиперазинил или една (RgNR7)-CO-NR6-apyna, в която R6 и R? означават един п-С2 3-алкиленов мост, a Rg е водороден атом или една алкилова група, една метилова група, заместена с 1,4,7,10-тетраоксациклододецил или с 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадецил, една 2,2,2-трифлуороетилова група, една С3,10-алкилова група, заместена с 2 до 5 хидроксигрупи, една С3 5-алкилова група,
198 заместена с 1 хидроксигрупа и допълнително с една аминогрупа, една С2 4-алкилова група, заместена с 1 фенилова група и допълнително с една хидроксигрупа и която може евентуално допълнително да бъде заместена с една хидрокси или алкокси група, една алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6 въглеродни атоми евентуално заместена с фенилова група, при което виниловата или етиниловата част не може да бъде свързана с азотния атом, една С2 4-алкилова група, която е заместена с С2 4-алкоксигрупа, която в -позиция е заместена с хидрокси или алкокси, една фенилова група, една фенилова група, която е заместена с алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, (2-хидроксиетил)амино, ди-(2-хидроксиетил)амино, М-алкил-(2-хидроксиетил)амино, амино, алкиламино или диалкиламино или с една (R8NR7)-CO-NR6-apyna, като R6 и R8 имат значенията, посочени по-горе, една фенилова група, която е заместена с пиролидино, пиперидино, 2-оксопиролидино, 2-оксопиперидино, морфолино, 1-пиперазинил или 4-алкил-1-пиперазинил, при което споменатите хетероциклични части на въглеродния скелет могат да бъдат заместени във всеки случай с 1 или 2 алкилови групи или с една хидроксиалкилова група, една С3 ?-циклоалкилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 алкилови групи, с фенил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или 4-алкилпиперазинокарбонил, една С5 7-циклоалкилова група, която евентуално е заместена с 1 или 2 метилови групи, и е заместена с хидроксиметил, циано, хидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, 2-хидроксиетиламино, ди-(2-хидроксиетил)амино, М-алкил-2-хидроксиетиламино, N,N-guaAkuA-N-okcugoaMUHO, алкоксикарбониламино,
199
N-алкилалкоксикарбониламино, алкилкарбониламино, N-алкилалкилкарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкилалкилсулфониламино, фенилкарбониламино, N-алкилфенилкарбониламино, фенилсулфониламино, N-алкилфенилсулфониламино или с една (RgNR7)-CO-NR6-2pyna, при което R6 и Rg са дефинирани както по-горе, една С57-циклоалкилова група, която евентуално е заместена с 1 или 2 метилови групи, и е заместена с пиролидино, пиперидино, 2-оксопиролидино, 2-оксопиперидино, морфолино, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, или 4-алкилкарбонил-1-пиперазинил, при което споменатите хетероциклични части при въглеродния скелет могат да бъдат заместени съответно с 1 или 2 алкилови групи или с една хидроксиметилова група, С5 7-циклоалкенилова група, евентуално заместена с 1 или 2 алкилови групи, като виниловата част не може да бъде свързана с азотния атом на групата (RnNR10), една тетрахидрофурфурилова група, една циклопентилова група, в която метиленовата група в
3-та позиция е заменена с кислороден атом, имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, формилимино, аминокарбонилимино, алкиламинокарбонилимино, алкоксикарбонилимино, алкилсулфонилимино, диалкилиминокарабонилимино или цианоимино, една циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино, алкилимино, алкилкарбонилимино, алкоксикарбонилимино или алкилсулфонилимино, една циклохексилова грпа, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден атом, имино, N-алкилимино, N-фенилимино, N-фенилалкилимино, N-формилимино, N-алкилкарбонилимино, N-фенилкарбонилимино, N-алкоксикарбонилимино, N-цианимино, N-аминокарбонилимино, N-алкиламинокарбонилимино, Ν,Ν-диалкиламинокарбониламино, N-avkuA-N-okcuдоимино, N-алкилсулфонилимино или N-фенилсулфонилимино, една цикло
200 хексилоВа група, В която една метиленова група е заменена с карбонилна група, една циклопентилова или циклохексилова група, евентуално заместена с 1 до 2 метилови групи, и е заместена с карбоксиалкокси, аминокарбонилалкокси, алкиламинокарбонилалкокси, диалкиламинокарбонилалкокси, пиролидинокарбонилалкокси, пиперидинокарбонилбалкокси, морфолинокарбонилалкокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, пиролидинокарбонилалкил, пиперидинокарбонилалкил или морфолинокарбонилалкил, една циклохексилметилова група, при което циклохексиловата част е заместена с карбокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, алкоксикарбонил или хидроксиметил, един циклохексил или циклохексилметил, евентуално заместен с 1 до 3 метилови групи, в които във всеки случай дава водородни атома в циклохексиловата част са заменени с алкиленов мост с права верига, като този мост съдържа 4 или 5 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при един и същи въглероден атом, или съдържа 3 или 4 въглеродни атома, ако двата водородни атома се намират при съседни въглеродни атоми, или съдържа 2 или 3 въглеродни атома, ако двата водородни атома са при въглеродни атоми, които са разделени с един въглероден атом, или съдържа 1 или 2 въглеродни атома, ако двата водородни атоми са при въглеродни атоми, които са разделени с два въглеродни атома, един 5-норборнен-2ил или 5-норборнен-2-иламетил, евентуално заместен с 1 до 3 метилови групи, 3-хинуклидинил, 4-хинуклидинил или адамантил, или R10 представлява водороден атом или алкил, a Rn - хидрокси или алкокси, техни тавтомери, техни стереоизомери и техни соли, при което посочените фени
201 лови радикали във всеки случай могат да бъдат заместени с един флуорен, хлорен или бромен атом, с нитро, алкил, алкокси, трифлуорометил или хидрокси и, освен ако не е указано друго, посочените алкил, алкилен и алкокси съдържат от 1 до 4 въглеродни атома, както и ако не е посочено друго, всеки въглероден атом в посочените алкиленови или циклоалкиленови части, който е свързан с азотен, кислороден или серен атом, не може да бъде свързан допълнително с друг халогенен, азотен, кислороден или серен атом.
5. Пиримидо[5,4-0]пиримидини с обща формула I съгласно претенция 1 или 2, в която Ra е водороден атом или метилова група, Rb е 2-нафтилова, 1,2,3,4-тетрахидро-6-нафтилова или 5-инданилова група или фенилова група, заместена с групите R1 go R3, като Rj означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, С1 4-алкил, С14-алкокси, С3 6циклоалкил, С56-циклоалкокси, циано, метоксикарабонил, етоксикарбонил, етинил или нитро, метил или метокси, заместен с 1 до 3 флуорни атома, етил или етокси, заместен с 1 до 5 флуорни атома, R2 означава водороден, флуорен или хлорен атом, метил, хидрокси, метокси, амино, С12-алкиламино, ди-Ц 2-алкиламино, С12-алкилкарбониламино, С12-алкилсулфониламино, трифлуорометилсулфониламино или трифлуорометил, R3 означава водороден, флуорен, хлорен или бромен атом или метил, Rc означава водороден атом, метил, фенил, 4-метоксифенил, метилсулфенил или метилсулфонил, хидрокси, Ц 4-алкокси, етоксигрупа, която във 2-ра позиция е заместена с хидрокси, метокси, морфолино или (2-хидроксиетил)амино, 2-пропилоксигрупа, която в 1-ва позиция е заместена с метокси или диметиламино, метоксигрупа, която е заместена с 2-тетрахидрофурил, 2-тетрахидропиранил или З-метил-З-оксетанил, циклобути
202 локсигрупа, една циклопентилоксигрупа, която евентуално е заместена в 3-та позиция с хидроксигрупа, една циклопхентилоксигрупа, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом или с метилимино, една циклохексилоксигрупа, която може да бъде заместена в 2-ра, 3-та или 4-та позиция с хидрокси или в 4-та позиция също с диСС^ 2-алкил)амино, метокси, карбокси, метоксикарбонил, диметиламинокарбонил, метиламинокарбонил, аминокарбонил, ацетиламино, метилсулфониламино, метоксикарбониламино или трет.-бутоксикарбониламино, една циклохексилоксигрупа, в която метиленовата група в З-ат позиция е заменена с метилимино или метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден атом или с метилимино, ацетилимино, трет.-бутоксикарбонилимино, метоксикарбонилимино или метилсулфонилимино, една алилоксигрупа, една 1-ацетидинилова група, една 1-пиролидинилова група, която може да бъде заместена с 1 или 2 метилови групи, с карбокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, аминокарбонил, С12-алкиламинокарбонил или ди-(С1 _2-алкил)-аминокарбонил или в 3-та позиция - с амино, 2-алкиламино, ди-(С1 2-алкил)амино, Cj 2-алкоксикарбониламино, С12-алкилкарбониламино, Cj 2-алкилсулфониламино, цианамино, формиламино или диметиламинокарбониламино, една 1-пир02\идинилова група, в която два водородни атома в 3-та позиция са заменени с п-С4 5-алкиленов мост, една 1-пиперидинилова група, която може да бъде заместена с 1 до 4 метилови групи, с фенил, хидрокси-Ц 2-алкил, карбокси, С12-алкоксикарбонил, аминокарбонил, Cj 2-алкиламинокарбонил ди-(С1 2-алкил)аминокарбонил, пиролидинокарбонил или морфолинокарбонил, или в 3-та или 4-та позиция с хидрокси, С12-алкокси, амино, Ц 2-алкиламино, ди-(С12-алкил)амино, С1 2-алкилкарбониламино, Ц 2-алкоксикарбониламино, формиламино, ци
203 анамино, gu-(C1 2-алкил)аминокарбониламино, С12-алкилсулфониламино или циано, една 1-пиперидинилова група, в която два водородни атома в 3-та или в 4-та позиция са заменени с п-С4 5-алкиленов мост или с -О-СН2-СН2-О-мост, една 1-пиперидинилова група, която е заместена с 1 или 2 метилови групи или една фенилова група и допълнително в 3-та или в 4-та позиция - с хидроксигрупа, една 1-пиперидинилова група, в която два водородни атома в позиция 2,5 са заменени с -СН2- или -СН2СН2мост, една 1-пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с кислороден или серен атом, с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, С12алкилимино, (2-хидроксиетил)имино, 2-(2-хидроксиетокси)-етилимино, (2-аминоетил)имино, Ц 3-алкиламинокарбонилметилимино, N-okcugo-NCj 2-алкилимино, фенилимино, бензилимино, ацетилимино или метансулфонилимино, 1-азациклохепт-1-илова група, в която два водородни атома в позиция 3,6 могат да бъдат заменени с -СН2СН2-група, една 1,2,3,4тетрахидроизохинолин-2-илова или 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-
3-илова група, или една (R^NR^-apyna, в която R10 означава водороден атом, Ц 4-алкилова група или една 2-хидроксиетилова група, a Rn представлява водороден атом, една Cj 6-алкилова, С36-циклоалкилметилова или фенил-С13-алкилова група, една С3 6-циклоалкилова, алилова или пропаргилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, една фенилова група която може да бъде заместена с хидрокси или метил, или в 4-та позиция - с N-Ц _2-алкил-С1 _2-алкиркарбониламино, N-Ц 2-алкил(2-хидроксиетил) амино, ди(2-хидроксиетил)амино, 1-пиролидинил, 2-оксо1-пиролидинил, 2-хидроксиметил- 1-пиролидинил, 2-оксо- 1-имидазолидинил,
3-метил-2-оксо-1-имидазолидинил или морфолино, една метилова група,
204 заместена с карбокси, Cj 2-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С12-алкиламинокарбонил, ди-С12-алкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, пиперидинокарбонил или морфолинокарбонил, една етилова група, евентуално заместена с метилова група, която във 2-ра позиция е заместена с хидрокси, Cj 2-алкокси, амино, Cj 2-алкиламино, ди-Ц 2-алкиламино, ацетиламино, 1-пиролидинил, морфолино, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, 4-ацетил-1-пиперазинил, 4-аминокарбонил-1-пиперазинил, 4-диметиламинокарбонил- 1-пиперазинил, 4-метиламинокарбонил- 1-пиперазинил,
4-метилсулфонил- 1-пиперазинил, 4-метоксикарбонил- 1-пиперазинил или
4-циано-1-пиперазинил, една 2-хидроксиетилова група, която в етиловата част е заместена с фенил-3-хидроксифенил, 4-хидроксифенил, 4-нитрофенил или бензил, при което етиловата част на споменатите групи може да бъде допълнително заместена с метил, хидроксиметил или метоксиметил, една метилова група, заместена с 1,4,7,10-тетраоксациклододецил, 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или 1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадецил, 2,2,2-трифлуороетилова група, една пропилова група, заместена в 3-та позиция с хидрокси, циано, карбокси, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, формиламино, метоксикарбониламно, морфолино или 2-оксо-1-пиролидинил, една бутилова група, заместена в 4-та позиция с ихдрокси, една 3-бутилова група, заместена в 1-ва позиция с хидрокси и допълнително в 3-та позиция с метил, една
2- бутилова група, заместена в 1-ва позиция с хидрокси и допълнително в
3- та позиция с метил, една 4-пентилова група, заместена в 1-ва позиция с хидрокси и допълнително в 4-та позиция с метил, 2,3-зихидроксипропил, З-амино-2-хидроксипропил, трис(3-хидроксипропил)метил, 1,3-дихидрокси-2-пропил, 1,3-дихидрокси-2-метил-2-пропил или трис-(хидроксиме
205 тил)метил, една 2-пропилова група, която е заместена Във 2-ра позиция с хидроксиметил, С12-алкоксиметил, карбокси, С12-алкоксикарбонил, аминокарбонил, N-C12-алкиламинокарбонил. Ν,Ν-gu-Cj 2-алкиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, морфолинокарбонил или (2-хидроксиетил)аминокарбонил, 4-тетрахидропиранил, тетрахидрофурфурил, 1-дезокси-1-О-сорбитил или 2-(2-хидроксиетилокси)етил, една циклопентилова група, заместена Във 2-ра или 3-та позиция с хидрокси или в 1-ва позиция с хидроксиметил, една циклохексилова група, заместена във 2-ра, 3-та или 4-та позиция с хидроксиметил, хидрокси, С1?-алкокси, (С14-алкокси)карбониламино, амино, С12-алкиламино, ди-С1 ^-алкиламино, карбокси, С12-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С12-алкиламинокарбонил, ди-С12-алкиламинокарбонил, N-okcugo-gu-Cj 2-алкиламино, пиролидинокарбонил, морфолинокарбонил, Cj 2-алкилкарбониламино или С12-алкилсулфониламино, която може да бъде допълнително заместена с метилова група, една циклохексилова група, която е заместена в 4-та позиция с 1-пиролидинил, 2-оксо- 1-пирилидинил, 2-хидроксиметил- 1-пиролидинил, М-С12-алкил-(2хидроксиетил)амино, ди-(2-хидроксиетил)амино, N-Cj 2-алкил-С12-алкилкарбониламино, морфолино, 2-оксо-1-имидазолидинил, З-метил-2-okco-lимидазолидинил, карбокси-С12-алкил, карбокси-С12-алкокси, Сμ2-алкоксикарбонил-С12-алкил, Сх _2-алкоксикарбонил-С12-алкокси, аминокарбонилС12-алкил, аминокарбонил-Cj 2-алкокси, С12-алкиламинокарбонил-С12-алкил, С12-алкиламинокарабонил-С12-алкокси, ди-С12-алкиламинокарбонилС12-алкил, gu-Cj 2-алкиламинокарбонил-С12-алкокси, пиролидинокарбонилС12-алкил, пиролидинокарбонил-Cj 2-алкокси, морфолинокарбонил-Cj ^-алкил, морфолинокарбонил-Ц 2-алкокси, пиперидинокарбонил-С12-алкил, или пиперидинокарбонил-Cj 2-алкокси, една циклохексилова група, в която два
206 водородни атома в 4-та позиция са заменени с оксогрупа или с п-С45алкиленов мост, една циклохексилова група, в която метиленовата група в 4-та позиция е заменена с имино, Ц 2-алкилимино, фенил-С12-алкилимино, N-MemuA-N-okcugouMUHO, формилимино, С12-алкилкарбонилимино, С1 2-алкилсулфонилимино, 2-алкоксикарбонилимино, цианимино, аминокарбонилимино, Cj 2-алкиламинокарбонилимино или N,N-gu-C12-aAkuAaMUнокарбонилимино, една циклохексилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с имино, 2-алкилимино, С12-алкилкарбонилимино, С12-алкилсулфонилимино или Ц 2-алкоксикарбонилимино, една циклопентилова група, в която метиленовата група в 3-та позиция е заменена с кислороден атом или имино, Cj 2-алкилимино, формилимино, С12алкилкарбонилимино, Сх 2-алкилрсулфонилимино, С12-алкоксикарбонилимино, цианимино или Ν,Ν-ди-Ц 2-алкиламинокарбонилимино, една циклохексилметилова група, в която циклохексиловата част в 4-та позиция е заместена с карбокси, С1 2-алкоксикарбонил, Ν,Ν-ди-С]. _2-алкиламинокарбонил или морфолинокарбонил, норборнан-2-ил, норборнан-2-илметил,
5-норборнен-2-илметил, борнил, 3-хинуклидинил или адамантил, или R10 означава водороден атом или метилова група, и Rn - хидрокси или метоксигрупа, техните тавтомери, техните стереоизомери и техните соли.
6. Пиримидо[5,4-0]пиримидини с обща формула I съгласно претенция 1 или 2, където Ra означава водороден атом или метилова група, Rfe означава 2-нафтилова или 5-инданилова група или фенилова група, заместена с групите Rj go R3, където Rj означава водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил, етил, трет.-бутил, трифлуорометил, етинил, метокси, циклопропил, трифлуорометокси, циано, етоксикарбонил
207 или нишрогрупа, R2 означава водороден, флуорен или хлорен атом, амино, метил или трифлуорометил и R3 означава водороден, хлорен или бромен атом, и R означава водороден атом, хидрокси, метокси, бутилокси, циклопентилокси, 2-[(2-хидроксиетил)амино]етокси, метилсулфенил, метилсулфинил или метилсулфонил, една 1-ацетидинилова група или една 1-пиролидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, една 1-пиперидинилова група, заместена с хидроксиметилова група, една 1пиперидинилова група, евентуално заместена с 1 или 2 метилови групи, в която метиленовата група в 4-та позиция може да бъде заменена с кислороден или серен атом, или с карбонил, сулфинил, сулфонил, имино, метилимино, N-okcugo-N-метилимино, 2-пропиламинокарбонилметилимино, фенилимино, бензилимино, ацетилимино или метилсулфонилимино, една 1-пиперидинилова група, заместена в 3-та позиция с хидрокси или диетиламинокарбонил или в 4-та позиция с хидрокси, карбокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, пиролидинокарбонил, морфолинокарбонил, амино, ацетиламино, метоксикарбониламино, формиламино, цианамино, диметиламинокарбониламино, метилсулфониламино или фенил, една 4-хидрокси-4-фенил-1-пиперидинилова група, една 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-илова или 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-3-илова група, една 1-пиперидинилова група, в която в 4-та позиция два водородни атома са заменени с -ОСН2СН2-О-мост, една 1-азациклохепт-1-илова група, в която два водородни атома в 3-та и 6-та позиция са заменени с -СН2СН2-група, една (R10NRn)-2pyna, в която R10 означава водороден атом, С14-алкилова група или една 2-хидроксиетилова група, a Rn означава водороден атом, една фенилова група, евентуално заместена с метилова група, една фенилова група, която в
208
4-ma позиция е заместена с морфолино или 2-(хидроксиметил)-1-пиролидинил, С1 _6-алкил, С36-циклоалкил, фенил-Сф 3-алкил, циклопропилметил, алил, пропаргил, 2-хидроксиетил, 1-хидрокси-2-пропил, 3-хидроксипропил,
4-хидроксибутил, 2-метоксиетил, 1-адамантил, норборнан-2-ил, аминокарбонилметил, 2-(диметиламино)етил, 3-хинуклидинил, 2,2,2-трифлуороетил, 4-пиперидинил, 1-метил-4-пиперидинил, 1-метил-1-оксидо-4-пиперидинил, 1-етоксикарбонил-4-пиперидинил, 1-бензил-4-пиперидинил, 2-(2хидроксиетокси)етил, 4-тетрахидропиранил, 1-хидрокси-2-метил-2-пропил, 1-метокси-2-метил-2-пропил, 2-(метиламинокарбонил)-2-пропил, 2,3дихидрокси-1-пропил, 2-(морфолино)етил, 1-дезокси-1-Р-сорбитил, 3-(2-оксо- 1-пиролидинил)пропил, трис-(хидроксиметил)метил, 1,3-дихидрокси-2пропил, 1,3-дихидрокси-2-метил-2-пропил или борнил, една 2-хидроксиетилова група, която ВъВ 2-ра позиция е заместена с фенилова група, а в 1-ва позиция - допълнително с метилоВа или хидроксиметилова група, метилциклохексил, 4-карбоксициклохексил, 4-метоксикарбонилциклохексил,
4-диметиламинокарбонилциклохексил, 4-( 1-пиролидинилкарбонил)циклохексил, 4-(морфолинокарбонил)циклохексил, 4-[2-(метоксикарбонил) етил]циклохексил, 4-(2-карбоксиетил)циклохексил, 4-(трет.-бутилоксикарбониламино)циклохексил, 4-метоксициклохексил, 4-аминоциклохексил,
4-(диметиламино)циклохексил, 4-(Ь1,М-диметил-1Ч-оксидоамино)циклохексил, 4-(ацетиламино)циклохексил, 4-(метилсулфониламино)циклохексил, 2-хидроксициклохексил, 4-хидроксициклохексил, 4-(хидроксиметил)циклохексил, 4-хидрокси-4-метилциклохексил, или 4-оксоциклохексил, една метилоВа група, заместена с 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадецил или
1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадецил, или R10 представлява метилова група, aRn - метоксигрупа, техни тавтомери, техни стереоизомери и
209 техни соли.
7. Съединенията с обща формула I съгласно претенция 1 или 2, поспециално:
(1) 4- [ (3,4-дихлорофенил) амино] - 6- [(транс-4-хидроксициклохексил) амино]пиримидо[5,4-с!]пиримидин, (2) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)-амино]пиримидо[5,4-(1]пиримидин, (3) 4-[(3-бромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклохексил)-амино]пиримидо[5,4-(1]пиримидин, (4) 4-[(3-хлорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)-пиримидо[5,4^]пиримидин, (5) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-амино-1-пиперидинил)-пиримидо[5,4d]nupuMuguH, (6) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[(транс-4-аминоциклохексил)-амиHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (7) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[1Ч-(транс-4-хидроксициклохексил)-Ь1MemuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (8) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-метоксикарбониламино- 1-пиперидинил)пиримидо[5,4^]пиримидин, (9) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-(морфолинокарбонил)-циклоxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (10) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-[транс-4-пиролидинокарбонил)-циклоxekcuAaMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (11) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[Ь1-(транс-4-хидроксициклохексил)-1М-метиламино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, (12) 4-[(4-амино-3,5-дихлорофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксицикло
210 xekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (13) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[2-(морфолино)-етиламиHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (14) 4-[(4-амино-3,5-дибромофенил)амино]-6-[(транс-4-хидроксициклоxekcuA)aMUHo]nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (15) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-морфолинопиримидо-[5,4d] пиримидин, (16) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(хидрокси-2-метил-2-проnuAaMUHo)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (17) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[1-(хидрокси-2-пропиламиHo)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (18) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(1,3-дихидрокси-2-пропиламиHo)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (19) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-амино-1-пиперидинил)пиpuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (20) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)пиримидо[5,4d] пиримидин, (21) 4-[(3-метилфенил)амино]-6-(4-формиламино-1-пиперидинил)-пириMugo[5,4-d]nupuMuguH, (22) 4-[(3-метилфенил) амино]-6-[(1-етоксикарбонил-4-пиперидинил) амино] пиримид ο [5,4-d] пиримидин, (23) 4- [(З-метилфенил) амино] -б-(З-хинуклидинил) амино]пиримидо[5,4dJnupuMuguH, (24) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[(4-аминоциклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, (25) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(4-пиперидиниламино)пири
211 мидо[5,4-d]nupuMuguH, (26) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[шранс-4-(морфолинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин, (27) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-(пиролидинокарбонил)циклохексиламино]пиримидо[5,4-й]пиримидин, (28) 4-[(4-флуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,4djnupuMuguH, (29) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримиgo[5,4-d]nupuMuguH, (30) 4-[(3,4-дихлорофенил)амино]-6-(циклопропиламино)пиримидо[5,40]пиримидин, (31) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-( 1-метил-4-пиперидиниламиHo)nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH, (32) 4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)амино]-6-[транс-4-диметиламиноциклохексил)амино]пиримидо[5,4-0]пиримидин, както u техните соли.
8. физиологично приемливи соли на съединенията съгласно поне една от претенциите от 1 до 7 с неорганични или органичани киселини или основи.
9. Лекарствени средства, съдържащи едно съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 7 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 8, в даден случай заедно с един или повече инертни носители и/ или разредители.
10. Приложение на едно съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 8 за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на доброкачествени или злокачествени тумори, особено на ту212 мори с епителен и невроепителен произход, на метастази, както и на анормална пролиферация на васкуларни ендотелни клетки (неоангиогенеза).
11. Метод за получаване на лекарствени средства съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че едно съединение съгласно поне една от претенциите от 1 до 8 се влага по нехимичен път в един или повече носители и/или разредители.
12. Метод за получаване на съединенията с обща формула I съгласно претенциите от 1 до 8, характеризиращ се с това, че
а) съединение с обща формула
II в която R има значенията, посочени в претенциите от 1 до 7, и Z1 представлява отцепваща се група, взаимодейства с амин с обща формула
Н - (RaNRb) III в която Ra и Rb имат значенията, посочени в претенциите от 1 до 7, или
б) За получаването на съединения с обща формула I, в която Rc означава един от посочените в претенциите от 1 до 7 радикали за Rc, свързани с пиримидо[5,4-с!]пиримидин чрез кислороден или азотен атом, меркапто- или сулфенилова група, съединение с обща формула
IV
213 β която Ra u Rb имат значенията, посочени В претенциите от 1 go
7, и Z2 представлява отцепваща се група, взаимодейства със съединение с обща формула
Xj-H в която Xj означава един от посочените в претенциите от 1 до 7 радикали за R, свързани с пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез кислороден или азотена атом, меркапто- или сулфенилова група, или
в) за получаването на съединения с обща формула I, в която Rc означава един от посочените в претенциите от 1 до 7 радикали за Rc, свързани с nupuMugo[5,4-d]nupuMuguH чрез сулафинилова или сулфонилова група, се окислява съединение с обща формула
N
IV в която Ra и Rb имат значенията, посочени в претенциите от 1 до 7, и Х2 означава един от посочените в прететнциите от 1 до 7 радикали за R , свързани с пиримидо[5,4-б]пиримидин чрез серен атом, или с
г) за получаването на съединение с обща формула I, в която Rc е водороден атом, се дехалогенира съединение с обща формула
N
214 в която Ra u Rb имат значенията, посочеин в претенциите от 1 до 7, и Z3 и Z4, които могат да бъдат еднакви или различни, означават халогенен атом, и при желание след това едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, чрез ацилиране или сулфониране се превръща в съответното ацилово или сулфонилово съединение с обща формула I, и/или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа амино-, алкиламино- или иминогрупа, чрез алкилиране или редукационно алкилиране се превръща в съответното алкилово съединение с обща формула I, и/или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа, чрез естерифициране се превръща в съответния естер с обща формула I, и/или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа или естерна група, чрез амидиране се превръща в съответния амид с обща формула I, и/или едно съединение с обща формула I, което съдържа първична или вторична хидроксигрупа, чрез окисление се превръща в съответното карбонилно съединение с обща формула I, и/или ако е необходимо, защитната група, използвана в посочените по-горе реакции, се отцепва отново, и/или при желание едно така получено съединение с обща формула I се разделя на неговите стереоизомери, и/или едно така получено съединение с обща формула I се превръща, особено за фармацевтично приложение, в неговите физиологично приемливи соли.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4431867A DE4431867A1 (de) | 1994-09-07 | 1994-09-07 | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE1995103151 DE19503151A1 (de) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE1995121386 DE19521386A1 (de) | 1995-02-01 | 1995-06-13 | Pyrimido/5,4-d/pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE1995128672 DE19528672A1 (de) | 1995-02-01 | 1995-08-04 | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PCT/EP1995/003482 WO1996007657A1 (de) | 1994-09-07 | 1995-09-05 | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG101289A BG101289A (bg) | 1997-08-29 |
BG62969B1 true BG62969B1 (bg) | 2000-12-29 |
Family
ID=27436041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG101289A BG62969B1 (bg) | 1994-09-07 | 1997-03-06 | Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства,съдържащи тези съединения, тяхното приложение и метод за тяхното получаване |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5707989A (bg) |
EP (1) | EP0779888B1 (bg) |
JP (1) | JP3184533B2 (bg) |
CN (1) | CN1047778C (bg) |
AT (1) | ATE179420T1 (bg) |
AU (1) | AU688972B2 (bg) |
BG (1) | BG62969B1 (bg) |
CA (1) | CA2199401C (bg) |
CZ (1) | CZ295781B6 (bg) |
DE (1) | DE59505789D1 (bg) |
DK (1) | DK0779888T3 (bg) |
EE (1) | EE9700211A (bg) |
ES (1) | ES2133800T3 (bg) |
FI (1) | FI112947B (bg) |
GR (1) | GR3030589T3 (bg) |
HK (1) | HK1000837A1 (bg) |
HU (1) | HUT77744A (bg) |
IL (1) | IL115185A0 (bg) |
MX (1) | MX9701662A (bg) |
NO (1) | NO307833B1 (bg) |
NZ (1) | NZ292909A (bg) |
PL (1) | PL319042A1 (bg) |
RO (1) | RO120342B1 (bg) |
SK (1) | SK284277B6 (bg) |
TW (1) | TW414798B (bg) |
WO (1) | WO1996007657A1 (bg) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
TW321649B (bg) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
US5932574A (en) * | 1995-04-27 | 1999-08-03 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | 4-anilinochinazolin derivate |
DE19608588A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19613691A1 (de) | 1996-04-05 | 1997-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Arzneimittel für die Behandlung von Tumorerkrankungen |
DK0892789T4 (da) | 1996-04-12 | 2010-04-06 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1998002434A1 (en) | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
UA71945C2 (en) * | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) * | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
EE05330B1 (et) | 1999-11-05 | 2010-08-16 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid |
MXPA03000874A (es) * | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
DE10115921A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
CN1984660B (zh) | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
JP4936897B2 (ja) | 2003-12-18 | 2012-05-23 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体 |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
KR20080085031A (ko) * | 2006-01-13 | 2008-09-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사이클로헥실 피페라지닐 메탄온 유도체 및 히스타민 h3수용체 조절제로서의 이의 용도 |
EP2044084B1 (en) | 2006-07-13 | 2016-02-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Mtki quinazoline derivatives |
CA2693715C (en) | 2007-07-27 | 2015-10-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrimidines |
TW201014860A (en) * | 2008-09-08 | 2010-04-16 | Boehringer Ingelheim Int | New chemical compounds |
WO2010094695A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases |
EA021113B1 (ru) | 2009-09-03 | 2015-04-30 | Бристол-Майерс Сквибб Кампани | Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов |
CA2819508A1 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-substituted-cyclohexylamino-4-piperidinyl-acetamide antagonists of ccr2 |
US20130023531A1 (en) | 2011-01-27 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
EP2668162A1 (en) | 2011-01-28 | 2013-12-04 | Novartis AG | Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses |
WO2012162115A2 (en) * | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt-2 |
WO2014175370A1 (ja) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
MX2017009571A (es) * | 2015-01-23 | 2018-09-27 | Aclaris Therapeutics Inc | Inhibidores heterociclicos de itk para el tratamiento de la inflamacion y cancer. |
WO2019223766A1 (zh) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 |
US11608343B2 (en) * | 2020-04-24 | 2023-03-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidines as HER2 inhibitors |
BR112023021111A2 (pt) | 2021-04-13 | 2023-12-19 | Nuvalent Inc | Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método para inibir seletivamente her2, método de regulação de um nível de her2, método para aumentar um nível de her2, método de diminuição da fosforilação de her2 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3031450A (en) * | 1959-04-30 | 1962-04-24 | Thomae Gmbh Dr K | Substituted pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidines |
EP0023559B1 (de) * | 1979-07-03 | 1984-09-19 | Dr. Karl Thomae GmbH | 2-(Perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidine, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittel |
DE3049207A1 (de) * | 1980-12-27 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3423092A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 8-alkylthio-2-piperazino-pyrimido(5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5034393A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
DE4325900A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1995
- 1995-08-31 TW TW084109086A patent/TW414798B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 ES ES95931988T patent/ES2133800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 NZ NZ292909A patent/NZ292909A/en unknown
- 1995-09-05 EE EE9700211A patent/EE9700211A/xx unknown
- 1995-09-05 WO PCT/EP1995/003482 patent/WO1996007657A1/de active IP Right Grant
- 1995-09-05 DK DK95931988T patent/DK0779888T3/da active
- 1995-09-05 EP EP95931988A patent/EP0779888B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 CN CN95194919A patent/CN1047778C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-05 DE DE59505789T patent/DE59505789D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 AU AU35218/95A patent/AU688972B2/en not_active Ceased
- 1995-09-05 HU HU9800482A patent/HUT77744A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-09-05 CZ CZ1997691A patent/CZ295781B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CA CA002199401A patent/CA2199401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-05 PL PL95319042A patent/PL319042A1/xx unknown
- 1995-09-05 JP JP50920696A patent/JP3184533B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-05 MX MX9701662A patent/MX9701662A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 AT AT95931988T patent/ATE179420T1/de active
- 1995-09-05 RO RO97-00401A patent/RO120342B1/ro unknown
- 1995-09-05 SK SK302-97A patent/SK284277B6/sk unknown
- 1995-09-06 IL IL11518595A patent/IL115185A0/xx unknown
- 1995-09-07 US US08/524,707 patent/US5707989A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-06 NO NO971038A patent/NO307833B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 BG BG101289A patent/BG62969B1/bg unknown
- 1997-03-07 FI FI970968A patent/FI112947B/fi active
- 1997-12-17 HK HK97102471A patent/HK1000837A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-23 GR GR990401672T patent/GR3030589T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62969B1 (bg) | Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства,съдържащи тези съединения, тяхното приложение и метод за тяхното получаване | |
AU730376B2 (en) | Pyrimido{5,4-d}pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production | |
US6972288B1 (en) | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases | |
US5977102A (en) | Pyrimido [5, 4-d] pyrimidines, pharmaceuticals containing these compounds, their use and processes for their preparation | |
DE10042059A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CA2243994A1 (en) | 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production | |
MXPA01012899A (es) | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. | |
KR20010110662A (ko) | 이환식 헤테로사이클, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및이의 제조방법 | |
CA2361770A1 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them | |
DE19911366A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19528672A1 (de) | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
KR100395271B1 (ko) | 피리미도[5,4-d]피리미딘및이를포함하는약제 | |
DE4431867A1 (de) | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19928306A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
MXPA98007154A (en) | Pirimido [5,4-d] pyrimidinas, medicines containing these compounds, its employment and procedures for its preparation |