EA021113B1 - Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов - Google Patents

Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов Download PDF

Info

Publication number
EA021113B1
EA021113B1 EA201270378A EA201270378A EA021113B1 EA 021113 B1 EA021113 B1 EA 021113B1 EA 201270378 A EA201270378 A EA 201270378A EA 201270378 A EA201270378 A EA 201270378A EA 021113 B1 EA021113 B1 EA 021113B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
case
alkyl
quinazolin
phenyl
Prior art date
Application number
EA201270378A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270378A1 (ru
Inventor
Джеймс А. Джонсон
Джон Ллойд
Хезер Финлэй
Джи Джанг
Джеймс Нилс
Навин Кумар Донди
Прашанта Гунага
Абхисек Бэнерджи
Ашоккумар Адисечан
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Кампани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Кампани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Кампани
Publication of EA201270378A1 publication Critical patent/EA201270378A1/ru
Publication of EA021113B1 publication Critical patent/EA021113B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)

Abstract

Соединение формулы Iили его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль, где значения А, X, Y, Z, Rи Rраскрыты в описании. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I). Соединения применимы для лечения и профилактики аритмии, I-ассоциированных заболеваний и для контроля частоты сердечного ритма.

Description

Заявка на данный патент имеет приоритет согласно предварительной заявке И8 № 61/239452, поданной 3 сентября 2009 г., включенной в описание в качестве ссылки.
Область техники изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает хиназолины, полезные в качестве ингибиторов функции калиевых каналов (особенно ингибиторов Κν1 подсемейства потенциалозависимых Κ+ каналов, еще более в особенности ингибиторов Κν1.5 (которые были связаны со сверхбыстро активируемым компонентом К+ тока задержанного выпрямления 1Киг), и/или Κν1.3 каналов, и/или Κν1.1 каналов) и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы применения указанных соединений для лечения и профилактики аритмии, ^^-ассоциированных заболеваний и других болезней, ассоциированных с функцией ионного канала.
Уровень техники
Сверхбыстро активируемый компонент калиевого тока задержанного выпрямления (ΙΚυΓ), как полагают, представляет собой естественный (природный) аналог клонированного калиевого канала, обозначаемого Κν1.5 и, в то время как он находится в человеческом предсердии, судя по всему, отсутствует в желудочке человеческого сердца. Более того, за счет своей быстрой активации и ограниченной медленной инактивации ΙΚυΓ, как полагают, в значительной степени обеспечивает реполяризацию в предсердиях человека. Вследствие этого специфический блокатор ΙΚυΓ, являющийся соединением, которое блокирует Κν1.5, будет преодолевать нехватку других соединений путем продлевания рефрактерности за счет замедления реполяризации в предсердиях человека, не вызывая задержки реполяризации желудочка, которая лежит в основе артимогенного действия после деполяризации и приобретает синдром удлиненного РТ, наблюдаемого во время лечения современными антиаритмическими агентами класса III (антиаритмические агенты класса ΙΙΙ являются лекарственными средствами, которые вызывают избирательное удлинение длительности потенциала действия без существенного угнетения сердца).
Расстройства иммунорегуляции, как было показано, существуют при широком спектре аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет I и II типа, воспалительное заболевание кишечника, билиарный цирроз, увеит, рассеянный склероз и другие расстройства, такие как болезнь Крона, язвенный колит, буллезная пузырчатка, саркоидоз, псориаз, ихтиоз, болезнь Грейвса и астма. Хотя лежащий в основе патогенез каждого из этих состояний может варьироваться, в целом они характеризуются множеством аутоантител и аутоагрессивных лимфоцитов. Такая аутоагрессивность может быть частично из-за потери контроля гомеостаза, при котором функционирует нормальная иммунная система. Схожим образом, после пересадки органа или костного мозга, лимфоциты распознают антигены чужеродной ткани и начинают выделять иммунные медиаторы, которые приводят к отторжению трансплантата или реакции трансплантат-противхозяина.
Одним из конечных результатов аутоиммунного процесса или процесса отторжения ткани является разрушение ткани, вызванное клетками воспаления и медиаторами, которые их выделяют. Противовоспалительные агенты, такие как препараты НПВС, действуют главным образом посредством блокирования действия или секреции этих медиаторов, но никак не влияют на иммунологическую основу заболевания. С другой стороны, цитотоксические агенты, такие как циклофосфамид, действуют в такой неспецифической манере, при которой и нормальные, и аутоиммунные реакции выключаются. В действительности пациенты, пролеченные такими неспецифическими иммуносупрессантами, скорее погибают от инфекции, чем от их аутоиммунного заболевания.
Циклоспорин А, который был одобрен организацией ΡΌΑ из США в 1983 году, является в настоящее время ведущим препаратом, применяемым для профилактики отторжения пересаженных органов. В 1993 году ΡΚ-506 (ΡΚΌΟΚΑΡ®) был одобрен ΡΌΑ (США) для профилактики отторжения при пересадке печени. Циклоспорин и ΡΚ-506 действуют посредством ингибирования иммунной системы организма от мобилизации ее широкого арсенала естественных защитных агентов для отторжения чужеродного белка трансплантата. В 1994 году циклоспорин был одобрен ΡΌΑ (США) для лечения тяжелого псориаза и был одобрен Европейскими регулирующими организациями для лечения атопического дерматита. Хотя эти агенты являются эффективными в борьбе с отторжением трансплантата, циклоспорин и ΡΚ-506, как известно, вызывают тяжелые нежелательные побочные эффекты, включая нефротоксичность, нейротоксичность и желудочно-кишечные расстройства. Таким образом, до сих пор существует потребность в разработке селективного иммунодепрессанта, не имеющего указанных побочных эффектов. Ингибиторы калиевых каналов, как раскрыто в описании, обещают стать решением данной проблемы, поскольку, например, ингибиторы Κν1.3 являются иммуносупрессантами. См. \Уи1ГГ е! а1., Ро!а88шт сНаппеР аз !Ьетареийс !агде!8 Гог аи1о1ттипе Фзогйегз, Сигг. Θρίη. Эгид Όίδοον. Иеуе1, 6(5):640-647 (§ер. 2003); §ЬаЬ е! а1., 'Тттипозирргеззгуе еГГес!8 оГ а Κν1.3 тЫЪйог, Се11 Iттиηο1, 221(2): 100-106 (РеЬ. 2003); Напзоп е! а1., 'ΉΚ-78,282, а поус1 р1репйте сотроипй !Ьа! ро!еп!1у Ъ1оск8 Юе Κν1.3 уο1!аде-да!еά ро1а88шт сЬаппе1 апй тЫЪйз Нитап Т се11 асЦ\'аЦоп. Вг. 1. РНаттасо1, 126(8):1707-1716 (Арг. 1999).
Ингибиторы Κν1.5 и других Κν1.χ каналов стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы в лечении расстройств моторики, таких как
- 1 021113 рефлюкс-эзофагит. См. Ргеу е! а1., В1оскшд оГ с1оиеб аиб иа!йе бе1ауеб тесбйег К скаппсй йот \аксега1 ктоо!й тикс1ек Ьу рЬеисусйбше, №игодак!гоеи!его1. Мой1, 12(6):509-516 (Эес. 2000); Найои е! а1., Риисйоиа1 аиб то1еси1аг ехртеккюи оГ а уокаде-береибей К(+) сйаиие1 (Κν1.1) ίη 1и1ег81111а1 се11к оГ Са.)а1, 1. РЬу8ю1, 533(Р1 2):315-327 (1ии. 1, 2001); Щата-Лтде е! а1., 8йакет-1уре Κν1 сЬаηηе1 Ь1оскегк шстеаке 1йе репйаШс асЩйу оГ дшиеа-р1д бейт Ьу кйти1а!шд асе1у1сЬойие аиб (асНукттк ге1еаке Ьу 1йе еи!ейс ие1Уоик 5у51ет. Вг. ί. Рйагтасо1, 138(1):57-62 (1аи. 2003); Кой е! а1., СоийтЬийои оГ бе1ауеб гесййег ро!аккшт сиггеи!к !о (Не е1ес(пса1 ас!ййу оГ тийие со1ошс ктоо(Н тикс1е, 1. РНукю1, 515(Р1. 2):475-487 (Маг. 1, 1999).
Ингибиторы Κν1.5 расслабляют гладкую мускулатуру легочной артерии. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы для лечения гипертензии и для другого улучшения состояния сосудов. См. Оа\аек е! а1., Κν сЬаиие1 киЬиш! ехртеккюи ш та! ри1тоиагу айейек, Ьцид, 179(3):147-161 (2001), ЕриЬ. РеЬ. 4, 2002; Ро/ед е! а1., 1и νί\Ό деие (гаикГег оГ (Не О2-кеикййе роШккшт сНаηηе1 Κν1.5 гебисек ри1тоиагу куреНе^^и аиб гекЮгек Нурохю рЫтоиагу νакосоик!^^сйои ш сНтошсайу Нурохю га!к, Сйси1аЙои 107(15):2037-2044 (Арг. 22, 2003), ЕриЬ. Арг. 14, 2003.
Ингибиторы Κν1.3 повышают чувствительность к инсулину. Таким образом, соединения по изобретению, как полагают, будут применимы в лечении диабета. См. Хи е! а1., ТНе νо1ίаде-да!еб ро1аккшт сНаиηе1 Κν1.3 геди1а!ек рейрйега1 шкиНи кеикНЕНу, Ргос. №ι(1. Асаб. 8ск И.8.А., 101(9):3112-3117 (Маг. 2, 2004), ЕриЬ. РеЬ. 23, 2004; МасОога1б е! а1., МетЬегк оГ !йе Κν1 аиб Κν2 νо1!аде-береибеи! Κ(+) сНаиηе1 ГапиПек геди1а!е шкиНи кесгейои, Мо1. Еибосйио1, 15(8): 1423-1435 (Аид. 2001); МасИоиа1б е! а1., Уо1!аде-береибеи! Κ(+) сНаηηе1к ш раисгеайс Ье(а се11к: го1е, геди1айои аиб ро!еийа1 ак !Негареийс !агде!к, Э1аЬе!о1од1а, 46(8): 1046-1062 (Аид. 2003), ЕриЬ. 1ии. 27, 2003.
Стимулирование Κν1.1, как полагают, снижает судорожную активность за счет гиперполяризующих нейронов. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы в лечении судорог, включая судороги, связанные с эпилепсией, и других неврологических заболеваний. См. Кйо е! а1., ^еνе1ортеиίа1 кеР /иге киксерПЬППу оГ Κν1.1 ро!аккшт сНаηηе1 киоскои! тюе, Ое\'. БеигоксР 21 (3-5):320-327 (Ж; 1999); Со1етаи е! а1., 8иЬит! сотрокйюи оГ Κν1 сНаηηе1к ш Нитаи СБ8, 1. БеитосНет. 73(2):849-858 (Аид. 1999); ^ораи!кеν е! а1., НурегехскаЬбНу оГ СА3 ругат1ба1 се11к ш тюе 1аскшд !йе ро!аккшт сНаиηе1 киЬит! Κν1.1, Ерберыа, 44(12):1506-1512 (Эес. 2003); ^юкеибеи, РоШккшт сНаηηе1к ак аий-ерйерйс бгид !агде!к, №игорНагтасо1оду, 43(7): 1055-1060 (Эес. 2002).
Ингибирование Κν1.χ каналов улучшает когнитивные функции в животных моделях. Так, соединения по изобретению, как полагают, применимы для улучшения когнитивных функций и/или лечения когнитивных расстройств. См. СосНгаи е! а1., КедюиаЛу ке1ес(Р'е аНетайоик ш 1оса1 сегеЬга1 д1исоке иПП/айои еνокеб Ьу сНагуЬбоЮхит а Ь1оскег оГ сейта1 νо1ίаде-асйνа!еб Κ+-сНаηηе1κ, Еиг. ί. БеигоксР 14(9): 1455-1463 (ко\'. 2001); «оигпсН е! а1., Κа1^о!оx^η, а Κν1.1 аиб Κν1.3 сНаиηе1 Ь1оскег, итрютек аккотаЩе 1еаттид ш га!к, ВеНаν. Втат Кек., 120(1):35-46 (Арг. 8, 2001).
Сущность изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предусматриваются ациклические соединения и родственные соединения, которые имеют общую структурную формулу I
при этом значения А, X, Υ, Ζ, Κι и К24 приведены ниже.
При использовании эффективного количества по меньшей мере одного соединения, раскрытого в описании, обеспечиваются способы лечения (включая облегчение состояния) или профилактики аритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, наджелудочковых аритмий, желудочнокишечных расстройств (таких как рефлюкс-эзофагит или расстройств перистальтики), воспалительного или иммунологического заболевания (такого как хроническая обструктивная болезнь легких), диабета, когнитивных расстройств, мигрени, эпилепсии, гипертензии, или лечения 1^-ассоциированных состояний, или контроля частоты сердечных сокращений
Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, раскрытого в описании и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут также включать один или более других агента(ов). Например, по меньшей мере один другой противоаритмический агент (такой как соталол, дофетилид, дилтиазем или вераламил), или по меньшей мере один блокатор кальциевого канала, или по меньшей мере один антиагрегатный агент (такой как клопидогрель, кангрелор, тиклопидин, С8-747, ифетробан и аспирин), или по
- 2 021113 меньшей мере один антигипертензивный агент (такой как бета-адреноблокатор, ингибитор АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, или лизиноприл), II антагонист, ЕТ антагонист, Эна1 ЕТ/А II антагонист, или ингибитор вазопептидазы (например, омапатрилат или гемопатрилат)), или по меньшей мере один антитромботический/антитромболитический агент (такой как ΙΡΆ, рекомбинантный ίΡΆ, ΤΝΚ, пРА, ингибиторы фактора УПа, ингибиторы фактора Ха (такие как разаксабан), ингибиторы фактора XI; или ингибиторы тромбина), или по меньшей мере один антикоагулянт (такой как варфарин или гепарин), или по меньшей мере один ингибитор ГМГ-КоА редуктазы (правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, ΝΚ-104 или ΖΌ-4522), или по меньшей мере один противодиабетический агент (такой как бигуанид или комбинация бигуанид/глибурид), или по меньшей мере один тиреоидный миметик, или по меньшей мере один антагонист минералокортикоидного рецептора (такой как спиронолактон или эплеринон), или по меньшей мере один сердечный гликозид (такой как дигиталис или оуабаин).
Определения
Термины алк или алкил относятся к прямой или разветвленной цепи углеводородных групп, имеющих от 1 до 12 углеродных атомов, или от 1 до 8 углеродных атомов, таких как метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил или любая подгруппа указанных групп.
Термин замещенный алкил относится к алкильным группам, замещенным одной или более группами (такими как группы, описанные выше при определении К10), такими как выбранные из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппой указанных групп.
Термин алкенил относится к прямой или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей от 2 до 12 углеродных атомов, или от 2 до 4 углеродных атомов и по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь (либо цис или транс), такой как этенил.
Термин замещенный алкенил относится к алкенильной группе, замещенной одной или более группами (такими группами, как описанные выше при определении К10), такими как выбранные из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппы указанных групп.
Термин алкинил относится к прямой или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей от 2 до 12 углеродных атомов или от 2 до 4 углеродных атомов и по крайней мере одну тройную углерод-углеродную связь, как этинил.
Термин замещенный алкинил относится к алкинильной группе, замещенной одной или более группами (такой как группой, описанной выше при определении К10), такими как выбранные из арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенный амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппы указанных групп.
Термин арил относится к ароматическим гомоциклическим (например, углеводородным) моно-, би- или трициклическим кольцам, содержащим группы, такие как имеющие от 6 до 12 членов, такие как фенил, нафтил и бифенил. Фенил является примером арильной группы.
Термин замещенный арил относится к арильным группам, замещенным одной или более группами (такими как группы, описанные выше при определении К10), такими как выбранные из алкила, замещенного алкила, алкенила (необязательно замещенного), арила (необязательно замещенного), гетероцикло (необязательно замещенного), галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенный амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила, или любой подгруппы из указанных групп, где необязательно одна или более пар заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членное кольцо.
Термин циклоалкил относится к моно-, би-, тригомоциклическим кольцевым группам, включающим от 3 до 15 углеродных атомов, которые соответственно являются полностью насыщенными и частично ненасыщенными. Кольца мультикольцевых циклоалкильных групп могут быть конденсированными, соединены мостиками и/или объединены в одну или более спиросистемы.
Термин замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, замещенной одной или более группами (такими как группами, описанными выше при определении К10), такими как выбранные из
- 3 021113 арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло, замещенного карбоцикло, галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ариола (необязательно замещенного), циано, нитро, амино, замещенного амино, амидо, лактама, мочевины, уретана и сульфонила или любой подгруппы указанных групп.
Термины галоген и галоид относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Термины гетероцикл, гетероциклический, гетероциклическая группа или гетероцикло относятся к полностью насыщенным или частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (гетероарил) или неароматические циклические группы (например, от 3 до 13 членов в кольце моноциклические, от 7 до 17 членов в кольце бициклические или от 10 до 20 членов в кольце трициклические кольцевые системы, такие как в конкретных воплощениях моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее общее количество от 3 до 10 атомов в кольце), которые имеют по крайней мере один гетероатом, по крайней мере, в кольце, содержащем один углеродный атом. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Кольца мультикольцевых гетероциклов могут быть конденсированы, связаны мостиками и/или объединены в одну или более спиросистемы.
Примеры моноциклической гетероциклической группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетрагидропиранил, тетразолил, триазолил,
тетрагидро-1,1-диоксотиенил, , - и т.п.
Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуранил, дигидробензофуранил, хромонил, кумаринил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксолил, бензодиоксинил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил или фуро[2,3Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил, азабициклоалкилы (такой как 6-азабицикло[3.2.1]октан), азаспироалкилы (такой как 1,4 диокса-8-азаспиро[4.5]декан), имидазопиридинил (такой как имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил), триазолопиридинил (такой как 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил) и гексагидроимидазопиридинил (такой как 1,5,6,7,8,8а-гексагидроимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил),
и т.п.
Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
Термины замещенный гетероцикл, замещенный гетероциклический, замещенная гетероциклическая группа и замещенный гетероцикло относятся к гетероциклу, гетероциклической и гетероциклогруппам, замещенным одной или более группами (такими как группы, описанные выше при определении К10), такими как выбранные из алкила, замещенного алкила, алкенила, оксо, арила, замещенного арила, гетероцикло, замещенного гетероцикло, карбоцикло (необязательно замещенного), галогена, гидроксила, алкокси (необязательно замещенного), арилокси (необязательно замещенного), алканоила (необязательно замещенного), ароила (необязательно замещенного), алкилэфира (необязательно замещенного), арилэфира (необязательно замещенного), циано, нитро, амидо, амино, замещенного амино, лактама, мочевины, уретана, сульфонала или любой подгруппы указанных групп, где необязательно одна или более пары заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-7-членное кольцо.
- 4 021113
Термин алканоил относится к алкильной группе (которая может быть необязательно замещена, как описано выше), присоединенной к карбонильной группе (т.е. -С(О)-алкил). Аналогично, термин ароил относится к арильной группе (которая может быть необязательно замещена, как описано выше), присоединенной к карбонильной группе (т.е. -С(О)-арил).
На протяжении всего описания группы и заместители могут выбираться таким образом, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения.
Соединения, раскрытые в описании, образуют соли или сольваты, которые также находятся в объеме изобретения. По отношению к соединению, раскрытому в описании, должно быть понятно, что оно включает его соли, если другое не определено. Термин соль(и), как его употребляют здесь, определяет кислые и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение, описанное здесь, содержит оба и основной остаток и кислотный остаток могут быть образованы цвиттер-ионы (внутренние соли), они включаются в определение соли(и), как его используют здесь. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, тем не менее, другие соли также используются, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут применяться во время получения соединений. Соли соединений, раскрытые в описании, могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения с таким количеством кислоты или основания таким, как эквивалентное в однородной среде, в которой соль выпадает в осадок или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Соединения, раскрытые в описании, которые содержат основной остаток, могут образовывать соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты (такие как те, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, алгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфанаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные из соляной кислоты), гидробромиды (образованные из бромисто-водородной кислоты), гидроиодиды, 2гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные из малеиновой кислоты), метансульфонаты (образованные из метансульфоновой кислоты), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как те, которые образованы из серной кислоты), сульфонаты (такие как те, которые упомянуты здесь), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Соединения, раскрытые в описании, содержащие кислотный остаток, могут образовать соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Примеры основных солей включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, таких как натрий, литий, и калиевые соли, щелочно-земельные соли, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с Ν,Ν-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), Ν-метил-Э-глюкамины, Ν-метил-Э-глюкамиды, т-бутиламины, и соли аминокислот, такие как аргинин, лизин и т.п.
Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы агентами, такими как низшие алкилгалоиды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), длинноцепочечные галоиды (например, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалоиды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие.
Любое соединение, которое может быть превращено ίη νίνο для обеспечения биоактивного агента (т.е. соединение формулы I), представляет собой пролекарство, которое находится в объеме и в духе изобретения.
Термин пролекарства, как его используют здесь, включает эфиры и карбонаты, образованные взаимодействием одного или более гидроксилов соединения формулы I с алкил, алкокси или арил замещенными ацилатными агентами, применяя процессы, известные из уровня техники для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и т.п.
Различные формы пролекарств хорошо известны из уровня техники и описаны в:
a) ХУсгтШН. С.С. с1 а1., Тйе Ргасйсе οί Мейюта1 Сйет15(гу, СЬар(ег 31, Асайетю Рге88 (1996);
b) Не81дп οί Ргойгидк, Н. Випйдаагй, ей., Е15е\аег (1985);
c) Випйдаагй, Н., СЬар(ег 5, Эе^ди и Аррйсайоп οί Ргойгидк, А ТеХЬоок οί Эгид Эе^дп и Оеуе1ортеп(, р. 113-191, Р. Кгокдаагй-Ьагкеп е( а1., ей§., Нагетоой Асайепис РиЬНкйещ (1991);
й) Те5(а, В. е( а1., Нуйго1у818 ш Эгид и Ргойгид Ме(аЬоЙ8т, \УПеу-УСН (2003).
Кроме того, соединения, раскрытые в описании, после их получения, предпочтительно выделяют и очищают для того, чтобы получить композицию, содержащую количество соединения, раскрытого в описании, по массе, равное или составляющее более 99% (по существу чистое соединение), которую затем используют или вводят в состав, описанный здесь. Такие по существу чистые соединения, раскрытые в описании, рассматриваются, как часть настоящего изобретения.
- 5 021113
Учитывая то, что описанные соединения и их соли могут существовать в таутомерной форме, все эти таутомерные формы рассматриваются как часть настоящего изобретения.
Все стереоизомеры настоящих соединений, такие как те, которые могут существовать благодаря асимметричным атомам углерода с различными заместителями, включают энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметричных углеродов) и диастереоизомерные формы входят в объем изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров, или быть смесями, например, как рацематы или любые другие, или другими выбранными стереоизомерами.
Термины включающий, такими как, например и т.п., как предполагается, относятся к примерам воплощений и не ограничивают область настоящего изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением предусмотрены соединения формулы I
или их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, С1-10алкокси, гало-С1-10алкил, -СО2К11 или -ΝΚ11Κ12;
А представляет собой -(СН2)т-К2, -СН(К25)(К26), -СН(К26)-СО2-К2а или -(СН2)п-1-МК25-СО2-К24; т имеет значение от 0 до 4; η имеет значение от 1 до 4; η-1 имеет значение от 2 до 4;
К1 представляет собой Р, С1, Вг, I, С1-10алкил, гало-С1-10алкил, С2-12алкенил, С3-10циклоалкил, -ΟΝ или -(СН2)П-СО2К11, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более К13, или
или
- 6 021113
щенный одним или более К13б; или
К2 представляет собой
К2 выбирают из группы, состоящей из:
или
^13с-2 ( ^130-5 Κΐ3№-1
К2а представляет собой С1-10алкил;
К11 и К12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-1оалкила;
К13, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил, -СОМК14К14 или -(СН2)тΝΚ14δΘ2Κ14;
К13а, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -С^
К13аа представляет собой Н;
К13а-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
К13а-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С3-10циклоалкил;
К13а-4 представляет собой Н;
К13Ь, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(ΟΗ2)ιη-δΘ2ΝΚ14Κ14, -МК.14СОК.14, -СО2К14, -ΝΚ44Κ44 или -^Ν^ 14^^^Θ^Ν^414^14;
- 7 021113
К13ЬЬ представляет собой Н;
К13Ь-1 представляет собой Н;
К13Ь-2 представляет собой Н;
К13Ь-5 представляет собой Н;
К13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, С1_10алкокси, С3_10циклоалкил, С2_12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -ΝΚ14δΘ2Κ14, -СОЫК14К14, -(СН2)т-§О2ИК14К14, -ΝΚ14δΟ2ΝΚ14Κ14, -СО2К26, -МК14СОМК14К14 или -С(=ЫОК14)МК14К14, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, δ или О;
К13сс, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкокси, -СОМК14К14 или -(СН2)тδθ2Ν^14К4 4;
К13с-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С1-10алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13с-2 представляет собой Н;
К13с-4 представляет собой Н;
К13с-5 представляет собой Н;
К1М, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13<м, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СОМК14К14 или -(СН2)т^О2МК14К14;
К.1М-1, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил или -(СН2)т^О2МК14К14, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К134-2 представляет собой Н;
К134-4 представляет собой Н;
К13е представляет собой Н;
К13ее представляет собой -МК14СОК14;
К13е-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;
К13е-2 представляет собой Н;
К13£ представляет собой Н;
К13д, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СО2К14 или -ΝΚ14Κ14;
К13д-2 представляет собой Н;
К13Ь представляет собой Н;
К13Ь-1 представляет собой Н;
К13ЬЬ представляет собой Н;
К.13ьь-1 представляет собой Н;
К13ЬЬ-2 представляет собой Н;
К13| представляет собой Н;
К13т, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, -СОМК14К14 или -СО2К14;
К13т-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил или -(СН2)т^О2МК14К14;
К13п-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С2-10алкил или С6-10арил;
К13р, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С1-10алкил;
К13р-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С1-10алкил;
К13р-2 представляет собой Н;
К13ч представляет собой Н;
К13ф1 представляет собой Н;
К13ч-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкил;
К.14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила и 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и арил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а; или два К14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более К24а и необязательно содержать 1 гетероатом О;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -ΟΝ, -СО2К26, -ОК25, -ЫК24СО2К24 и ^О2МК24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а; или два К24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К24Ь, в каждом случае, независимо выбирают из ^О2ЯК25К25 и С6-10арил-С1-10алкила;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила;
К26, в каждом случае, независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила; предусматривается, что:
(ί) К1 не представляет собой С1, когда т имеет значение 0, 1 или 2; К13а-1 представляет собой Н,
- 8 021113
-СР3 или метокси; К.13с_1 представляет собой Н, ОН, метокси или диметиламино; X, Υ, Ζ, К.13Ь_1, К
434-1,
13д-1
К.13а -2^ К13Ь -2? К13с-2? К13Н-2· ^3.2-2, К
-13ш-1, К13п-1? К13рК13р-1 и К
13а-4, К13Ь4, К13с-4, ^13.1-1, К-ИЬ-Х К13с-5, представляют собой Н;
(ίί) т не представляет собой 0 или 1, когда X, Υ, К^, К^, К^, К^, К^, К^-г, К134-2, К^
К13Ь-4, К13с-4, К134-4, К13Ь-5, К13с-5, К13Ь-1 и К13ЬЬ-1 представляют собой Н; К13ь представляет собой Н или -8Ο2ΝΗ2; К13с представляет собой Н, -СОЫН2, -§О2Ы(С2Н4ОН)2, -§О2ННСОСН3, -§Ο2ΝΗ2, -тетразолил или (4-аминопиперидинил)сульфонил; К13£ представляет собой Н или -ННС2Н4ОСН3; и Ζ представляет собой Н, -СО2Н или -СО2СН3.
Еще в одном другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С^^алкокси,
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, Сы^лкокси, гало-С1-10алкил или -НКпКщ
А представляет собой -(СН2)т-К2, -СН(К25)(К26) или -СН(К26)-СО2-К2а; т имеет значение от 0 до 4; η имеет значение от 1 до 4; п-1 имеет значение от 2 до 4;
К1 представляет собой Р, С1, Вг, I, С^^алкил, гало-С1-10алкил, С2-12алкенил, С3-10циклоалкил или -ΟΝ, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более К13; или
К2 представляет собой циклопропил или С4-10циклоалкил; или
К2 представляет собой К2 выбирают из группы, состоящей из:
- 9 021113
К2а представляет собой С1-10алкил;
К11 и К12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-1оалкила;
К13, в каждом случае, независимо представляет собой Сыоалкил, -СОЫК14К14 или -(СН2)тΝΚ448Ο2Κ44;
К13а, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -СЫ;
К13аа представляет собой Н;
К13а-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
К13а-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С3-10циклоалкил;
К13а-4 представляет собой Н;
К13Ь, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(СН2)т-8О2ЫК14К14, -НК14СОК14, -СО2К14, -ΝΚ14Κ14 или -ЫК^СОЫК^К^;
К13ьь представляет собой Н;
К13ь-1 представляет собой Н;
К13ь-2 представляет собой Н;
К13ь-5 представляет собой Н;
К13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -НК14§О2К14, -СОНК14К14, -(СН2)т-8О2ЫК14К14, -ЫК.14ЗО2ЫК14К.14, -СО2К26 или -НК14СОНК14К14, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К13сс, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкокси, -СОЫК14К14 или -(СН2)тЗО2ЫК14К14;
К13с-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С1-10алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13с-2 представляет собой Н;
К13с-4 представляет собой Н;
К13с-5 представляет собой Н;
К13а, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13<м, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СОЫ14К14 или -(СН2)т-8О2ЫК14К14;
К134-1, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил или -(СН2)т-8О2ЫК14К14, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К134-2 представляет собой Н;
- 10 021113
К.1за-4 представляет собой Н;
К13е представляет собой Н;
К13ее представляет собой -ХК14СОК14;
К13е-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;
К13е-2 представляет собой Н;
К13£ представляет собой Н;
К13д, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СО2К14 или -ΝΚ14Κ14;
К13д-2 представляет собой Н;
К13Ь представляет собой Н;
К.13Ы представляет собой Н;
К13ЬЬ представляет собой Н;
К13Ш представляет собой Н;
К13ЬЬ-2 представляет собой Н;
Κ.ι3| представляет собой Н;
К13т, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, -СОХК.14К14 или -СО2К14;
К13т-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил или -(СН2)т-§О2ХК14К14;
К13п-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С2-10алкил или С6-10арил;
К13р, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С1-10алкил;
К13р-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С1-10алкил;
К13р-2 представляет собой Н;
К13ч представляет собой Н;
Κ.ΐ34.ι представляет собой Н;
К13ч-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкил;
К14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил или гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а; или два К14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более К24а и необязательно содержать 1 гетероатом О;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -ΟΝ, -СО2К26, -ОК25, -СОХК24К24, -ХК24СО2К24 или
-ΞΟ2ΝΒ24Κ-24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а; или два К24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К24Ь, в каждом случае, независимо выбирают из -8О2ХК25К25 или С6-10арил-С1-10алкила;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила;
К26, в каждом случае, независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где X представляет собой Н.
В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где X и Υ представляют собой Н.
В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где X, Υ и Ζ представляют собой Н.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где К1 представляет собой Р, С1, Вг или I.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где К1 представляет собой С1.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где К1 выбирают из группы, состоящей из:
- 11 021113
В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где Κι выбирают из группы, состоящей из:
В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где Κι выбирают из группы, состоящей из:
- 12 021113
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где К1 представляет собой
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диа-
стереомеры, таутомеры, пролекарства или их соли формулы I, где К1 представляет собой
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероарил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, С1-10алкокси, гало-С1-10алкил или -ΝΚ11Κ12;
А представляет собой -(СН2)т-К2;
т имеет значение от 0 до 3; η имеет значение от 1 до 3;
К1 представляет собой С1, С2-12алкенил или С3-10циклоалкил, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более К13; или
К1 выбирают из группы, состоящей из:
К1 представляет собой К2 представляет собой циклопропил; или , в13а-1 В13β-ι'χΑ^[χΑ' В1 Зс-1
К2 представляет собой Βΐ3*1 или
- 13 021113
Κ2 выбирают из группы, состоящей из:
Κ11 и Κ12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-10алкила;
Κ13, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил, ^ΟΝΚ14Κ14 или -(СН2)тΝΚ148Ο2Κ14;
Κ13α, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -СК;
Κ13αα представляет собой Н;
Κ13α-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
Κ13α-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С3-10циклоалкил;
Κ13α-4 представляет собой Н;
Κ.ι3β, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(ΟΗ2)ιη-8Ο2ΝΚ14Κ14, -ΝΚ^ΘΚμ, -СО2И14 или -ΝΚ14Κ14;
Κ13№ представляет собой Н;
Юзы представляет собой Н;
Κ135-2 представляет собой Н;
Κ135-5 представляет собой Н;
Κ13ο, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -ΝΚ148Ο2Κ14, ^ΟΝΚ14Κ14, -^Η2)ιη-8Ο2ΝΚ14Κ14, -ΝΚ148Ο2ΝΚ14Κ14 или -СО2И26, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более Κ14α и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
Κ13οο, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкокси, -СОкВ1.1В1.1 или -(СН2)т8Ο2ΝΚ14Κ14;
Κ13ο-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С1-10алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более Κ14α;
Κ13ο-2 представляет собой Н;
Κ13ο-4 представляет собой Н;
Κ13ο-5 представляет собой Н;
Κ134, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более Κ14α;
Κ13<Μ, в каждом случае, независимо представляет собой Н, ^ΟΝΚ14Κ14 или -(ΟΗ2)ιη-8Ο2ΝΚ14Κ14;
Κ134-1, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил или -(ΟΗ2)ιη-8Ο2ΝΚ14Κ14, где алкил может быть необязательно замещенными одним или более Κ14α;
Κ134-2 представляет собой Н;
Κ134-4 представляет собой Н;
Κ13ε представляет собой Н;
Κ13(!(, представляет собой Η, -ΝΚ^ΟΚ.^;
Κ13ε-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;
Κ136-2 представляет собой Н;
Κ13£ представляет собой Н;
Κ136, в каждом случае, независимо представляет собой Н, ^Ο2Κ14 или -ΝΚ14Κ14;
Κ136-2 представляет собой Н;
Κ14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 Κ14α;
Κ14α, в каждом случае, независимо выбирают из -СЫ, ^Ο2Κ26, -ΟΚ25 и ^ΟΝΚ24Κ24;
Κ24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более Κ24α;
Κ24α, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
Κ25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила;
Κ26, в каждом случае, независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила.
В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, где соединения представляют собой соединения формулы !а
- 14 021113
В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы I, где соединения представляют собой соединения формулы 1Ь или 1с
где X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, С1-10алкокси, гало-С1-10алкил или -ΝΚ11Κ12;
Κ11 и Κ12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-10алкила;
К13а представляет собой независимо Н или -ΟΝ;
К13а_2 представляет собой независимо Н или С3-10циклоалкил;
К13Ь представляет собой независимо Н, -ХК.14СОК14, -СО2К14, -ΝΚ14Κ14 или -ΝΚ^ΘΝΚ^Κ^;
К13Ь-2 представляет собой Н;
К13с представляет собой независимо Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -Ν^14δΘ2Β14, -СОЖнК.,. -(СЩгАОХКпк.., -ΝΚΜΝΚ,.,Κ,,, -СО2К26, -С(=ХОВ|4)ХВ|4В|4 или -ΝΚ^ΟΝΚ^Κπ, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, δ или О;
К13с-2 представляет собой Н;
Κ.13,ι представляет собой независимо Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
Κ134-2 представляет собой Н;
Κ14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -СЫ, -СО2К26, -ΟΚ25 и -СОЫК24К24;
Κ24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а; или два Κ24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
Κ25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила; и
Κ26, в каждом случае, независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила;
при условии, что X, Υ, Ζ, К13а, К13Ь, Κ134, К13а-2, К13Ь-2, К13с-2 и Κ134-2 все не представляют собой Н, когда К13с представляет собой -С(=О)Х(С2Н4ОСН3)2, ^О2Х(С2Н4ОН)2.
В еще одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы 1Ь.
Еще в одном другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы 1Ь или 1с, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
Ζ представляет собой Н, С1-10алкокси, гало-С1-10алкил или -ΝΚ11Κ12;
Κ11 и Κ12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-10алкила;
- 15 021113
К13а представляет собой независимо Н или -ΟΝ;
Ки,1-2 представляет собой независимо Н или С3-юциклоалкил;
К13Ь представляет собой независимо Н, -ЯК14СОК14, -СО2К14, -ΝΚ14Κ14 или -ΝΚ14ΟΘΝΚ14Κ14;
К13Ь-2 представляет собой Н;
К13с представляет собой независимо Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -ΝΚ14δΘ2Κ14, -ί'ΌΝΡ.|.·|Ρ.|.·|. -(СН2)т-8О2ХК14К14, -ΝΚ148Θ2ΝΚ14Κ14, -СО2К26, -^=ΝΘΚ14)ΝΚ14Κ14 или -МК14СОМК14К14, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К13с-2 представляет собой Н;
К13/ представляет собой независимо Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К134-2 представляет собой Н;
К14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -СЫ, -СО2К26, -ОК25 и -СОЫК24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила; и
К26, в каждом случае, независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы 1Ь или 1с, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
Ζ представляет собой Н, С1-10алкокси или гало-С1-10алкил;
К13а представляет собой независимо Н или -ΟΝ;
К13а-2 представляет собой независимо Н или -С3-10циклоалкил;
К13Ь представляет собой независимо Н, -ЯК14СОК14, -СО2К14, -ΝΚ14Κ14 или -КК14СОКК14К14;
К13Ь-2 представляет собой Н;
К13с представляет собой независимо Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -СОХВцКц, -(СН2)т-8О2ХК1.1К1.1, -ХК148О2ХК14К14, -С(=ХОК14)ХК14К14 или
-КК14СОКК14К14, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К13с-2 представляет собой Н;
К13/ представляет собой независимо Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К134-2 представляет собой Н;
К14 независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или от 4-до 12-членный гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а;
К14а независимо выбирают из -СК, -СО2К26 и -ОК25;
К24 независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а;
К24а независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К25 независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила; и
К26 независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила.
В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли формулы 1Ь или 1с, где
X, Υ, Ζ, К13а, К13а-2, Квь2, Ю^, Кщ и К;/ 2 представляют собой Н;
К13Ь, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ΝΚ14Κ14;
К13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, С3-10циклоалкил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, или -СОХК14К14, где циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необя- 16 021113 зательно замещены необязательно замещенными 0-3 К_14а;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из ΉΝ, -СО2К26 и -ОК25;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и См0алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К_24а;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, См0алкила и С3-10циклоалкила; и
К26, в каждом случае, независимо выбирают из Сы0алкила и С6-10арила.
В другом варианте осуществления изобретения соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли настоящего изобретения выбирают из соединений, проиллюстрированных примерами, предпочтительно примерами 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, более предпочтительно примерами 7, 32 и 101, еще более предпочтительно примерами 7 и 101.
В частности, соединения, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры или их соли по настоящему изобретения выбирают из следующих соединений:
5-фенил-1Ч-(пиридин-2-илметил)-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амин;
5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)-2-(трифторметил)хиназолин-4-амин;
2-цикл опропил-5-фенил-ГЧ-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин;
5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинамид;
5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
5-фенил-14-(пиридин-2-илметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)хиназолин-4-амин;
5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-2(1Н)-он;
5-фенил-М-(пиридин-2-ил метил )-2-(5-(трифтор метил )-1,2,4-оксадиазол -3ил)хиназолин-4-амин;
4- ((5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензамид;
2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-ил)хиназолин-4-амин;
2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин; трет-бутил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил карбамат;
2-(5-аминопиридин-3-ил)-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин;
М-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид;
М-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил) сульфамид;
1- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина;
2- (2-аминопиримидин-5-ил)-5-фенил-ТЧ-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин;
5- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил;
5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиримидин-2-карбоксамид;
- 17 021113
-метил-2-оксо-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-1,2дигидропиридин-З-сульфонамид;
2- амино-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
14-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метан сульфонамид;
М-(2-метоксиэтил)-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин3- сульфонамид;
этил 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3 сульфонамидо)ацетат;
2-метокси-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
М-(2-амино-2-оксоэтил)-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)никотинамид;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамидо)ацетамид;
2-метил-6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)имидазо[1,2а]пиридин-8-сульфонамид;
(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метанол;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропан-1,3диол;
6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиразин-2-сульфонамид; 2-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-М-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин;
6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2(ЗН)-он;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)ацетонитрил;
2-(5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-М-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид;
- 18 021113
2-(5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-1Ч-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин;
2- (5-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-1Ч-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин; метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)·
1.2.4- оксадиазол-5-карбоксилат;
3- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-5-карбоксамид;
2- (5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-1Ч-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин;
метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3· ил)пропаноат;
(Е)-метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3· ил)акрилат;
3- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропанамид;
метил 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пропаноат;
5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропан-2ол;
(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метил изопропилкарбамат;
2-метил-1-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропан-1 -ол;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3илсульфонил)ацетамид;
2-метил-2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропаннитрил;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропанамид;
метил 5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)1.3.4- оксадиазол-2-карбоксилат;
- 19 021113
1-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)этанол;
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-амин; (4-аминопиперидин-1-ил)(3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанон;
1- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)циклопропанкарбонитрил;
2- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)этансульфонамид;
1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)циклопропанкарбонитрил;
М-((5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)метил)метансульфонамид;
этил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-3карбоксилат;
этил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-карбоксилат; трет-бутил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат;
(7)-метил 2-амино-3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилат;
5- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-амин;
4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-карбоксамид;
1- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-3ил)бутан-1-он;
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)бут-3-ин-1-ол;
2- ((5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)метилсульфонил)ацетамид;
5- фенил-М-(пиридин-2-илметил)-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин-4амин;
2- метил-2-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пропан-1,3-диол;
3- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
М-((1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)циклопропил)метил)метансульфонамид;
Ν-(( 1 -(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)циклопропил)метил)сульфамид;
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиперидин-1-сульфонамид;
5- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамид; и
5- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамид.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, 1а, 1Ъ и/или 1с, предпочтительно соединения, проиллюстрированные в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, еще более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101, еще более предпочтительно в примерах 7 и 101.
В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, 1а, 1Ъ и/или 1с, предпочтительно соединения, представленного в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочти- 20 021113 тельно в примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно в примерах 7 и 101, и по крайней мере один другой терапевтический агент, например антиаритмические агенты, блокаторы кальциевых каналов, антитромбоцитные агенты, антигипертензивные агенты, антитромбические/антитромболитические агенты, антикоагулянты, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, антидиабетические агенты, тироидные миметики, минералокортикоидные агонисты рецепторов, и кардиагликозиды.
В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, 1а, 1Ь и/или 1с, предпочтительно соединения, представленного в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101, и по крайней мере один другой терапевтический агент, соталол, дофегилид, дилтиазем, верапамил, клопидогрель, кангрелор, тиклопидин, С8-747, ифетробан, аспирин, бета адренергический блокатор, АСЕ ингибитор, А II антагонист, ЕТ антагонист, двойной ЕТ/А II антагонист, ингибитор вазопепсидазы, 1РА, рекомбинантный 1РА, ΤΝΚ, пРА, ингибитор фактора УПа, ингибитор фактора Ха, ингибитор фактора XI;·!. ингибитор тромбина, варфарин, гепарин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, ΝΚ-104, ΖΌ-4522, бигуанидин, комбинация бигуанидин/глибурид, спиронолактон, эплеринон, дигиталис и оубаин.
Еще в одном другом варианте осуществления изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формул I, Ек № и/или Σο, предпочтительно соединения, приведенного в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101, и по крайней мере один другой терапевтический агент, например каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл, омапатрилат, гемопатрилат и разаксабан.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются способы лечения или профилактики аритмии, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения формул I, Ει, № и/или К, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101.
В одном варианте осуществления изобретения предусматриваются способы лечения или профилактики наджелудочковой аритмии, например трепетание предсердий и фибрилляция предсердий, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения формул I, Ει, № и/или К, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101.
В одном варианте осуществления изобретения предусматривается способ контроля частоты сердечного ритма, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, по крайней мере одного соединения формул I, Ει, № и/или К, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101.
В другом варианте осуществления изобретения предусматриваются способы лечения ТКигассоциированных заболеваний, например желудочно-кишечных нарушений, таких как рефлюкс-эзофогит и расстройство моторики; воспалительных и/или иммунологических болезней, таких как хроническая обструктивная болезнь легких; диабет; когнитивные расстройства; мигрени; эпилепсия; и артериальная гипертензия, включающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения формул I, Ει, № и/или К, предпочтительно соединений, приведенных в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно в примерах 7 и 101.
Изобретение может быть представлено в других специфических формах без выхода за рамки и существенные признаки. Настоящее изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, упомянутых в настоящем описании изобретения. Должно быть понятно, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в связке с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Более того, любые элементы варианта осуществления могут быть скомбинированы с любым или со всеми другими элементами из других вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
- 21 021113
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом путей, известных из уровня техники специалисту в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, вместе с синтетическими методами, известными из синтетической органической химии, или их вариантами, выбранными средними специалистами. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются, теми, что описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или в смеси растворителей, пригодных с точки зрения реагентов и материалов, применяемых в них и способных провести требуемые трансформации. Специалисту в данной области техники в органической химии должно быть понятно, что функциональности, присутствующие в молекуле, должны сочетаться с предполагаемыми трансформациями. Это в некоторых случаях требует необходимость изменения порядка стадий реакции или выбора одной особенной схемы процесса перед другой для того, чтобы получить желаемое соединение по изобретению.
Новые соединения по изобретению могут быть получены, используя реакции и методики, описанные в этой главе. Кроме того, из описания синтетических способов, приведенных ниже, должно быть понятно, что все предложенные реакционные условия, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, протяженность эксперимента и процессы обработки, выбираются с точки зрения стандартов этой реакции, что должно быть легко понято специалистам в этой области. Ограничения по заместителям, которые могут возникать из-за условий реакции, могут быть легко преодолены специалистом и для использования предложены альтернативные методики.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены по примерам способов, описанных в следующих схемах и в рабочих примерах, также как и в релевантных процессах, описанных в уровне техники, которые используют специалисты. Примеры реагентов и процессов для этих реакций приведены далее и в рабочих примерах. Постановка и удаление защиты с функциональных групп в процессах, приведенных ниже, могут быть осуществлены с помощью методик, известных из уровня техники (см., например, Сгееие, Τ.ν. с1 а1., Рго1еейид Сгоирк ίη Огдатс Зуп1Пе515, 3гб Еб., \УПсу (1999). Сеиега1 теПюбк оГ огдатс 8уййе818 апб £ипсйопа1 дгоир ЦапкГогтаПопк аге Гоипб ίη: Ττοδΐ, В.М. е1 а1., ебк., Сотргейеп81уе Огдатс Зуп1ке818: ЗексЙУЙу, 81га1еду & ЕГПаепсу ш Мобегп Огдатс Скет181гу, Регдатоп Ргекк, Ые№ Уогк, ΝΥ (1991); Магск, 1., Лбуапсеб Огдатс СНетМгу: Кеаскопк, Мескатктк, апб ЗйисШге, 4'1' Еб., \УПеу & Зопк, №ν Υο^к, ΝΥ (1992); Кайкаку, Л.К. е1 а1., ебк., Сотргекепкгуе Огдатс РипсИопа1 Сгоирк ТгапкГогтакопк, Г’1 Еб., Е15е\аег Заепсе 1пс., ТапуЮта, ΝΥ (1995); Ьагоск, КС., Сотргекеп81уе Огдатс ТгапкГогтакопк, УСН РиЬкккегк, 1пс., №ν Уогк, ΝΥ (1989); и включаются как ссылки.
Растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны одним из специалистов в этой области. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть легко получены специалистом в этой области с помощью известных методик. Для всех схем и соединений, описанных ниже, Υ, Ζ, А, К и К24 имеют те же значения, что и для соединения формулы I.
Следующие определения символов используют на схемах 1-3 и в примерах:
Ме = метил;
Εΐ = этил;
Рг = пропил; ί-Рг = изопропил;
Ви = бутил; ί-Ви = изобутил; ΐ-Ви = трет-бутил;
Р1 = фенил;
Вп = бензил;
Вос = трет-бутилоксикарбонил;
АсОН или НОАс = уксусная кислота;
А1С13 = алюминий хлорид;
СН2С12 = дихлорметан;
Η3ί.’Ν или САN = ацетонитрил;
СИС13 = дейтеро-хлороформ;
СНС13 = хлороформ;
тСРВА или т-СРВА = мета-хлорбензойная кислота;
Ск2СО3 = карбонат цезия;
ИСМ = дихлорметан;
ИЕА = диэтиламин;
И1С = диизопропилкарбодиимид; бт1 = разбавленный;
И1РЕА или Нитд'к Ьаке = диизопропилэтиламин;
ИМЕ = 1,2-диметоксиэтан;
ИМР = диметилформамид;
- 22 021113
ΌΜδΘ = диметилсульфоксид;
ΌΝΑ = комплементарная ДНК;
БОС = ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид;
ΕΌΤΑ = этилендиаминтетрауксусная кислота;
Ε!3Ν или ΤΕΑ = триэтиламин;
Ε!ΟΑс = этилацетат;
Е!2О = диэтиловый эфир;
Е!ОН = этанол;
ес| (экв.) = эквиваленты;
НС1 = соляная кислота;
НОВ! = 1-гидроксилбензотриазол;
ΗΑυΤ = (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат); Н2§О4 = серная кислота;
1<2СО3 = карбонат калия;
ΚОΑс = ацетат калия;
ЮРО4 = фосфат калия;
ЬО = уходящая группа;
ЫОН = гидроксид лития;
МеОН = метанол;
мин = минута или минуты;
М§§О4 = сульфат магния;
М8ОН или ΜδΑ = метилсульфоновая кислота;
Ν;·ιΟ = хлорид натрия;
NаΗ = гидрид натрия;
NаΗСО3 = бикарбонат натрия;
№-ьСО3 = карбонат натрия;
№ОН = гидроксид натрия;
№-ь8О3 = сульфит натрия;
№-ь8О4 = сульфат натрия;
ΝΗ3 = аммиак;
ΝΗ4Ο = хлорид аммония;
NΗ4ОΗ = гидроксид аммония;
Ρά(ΘΑρ)2 = палладий(П) ацетат;
Рй/С = палладий на углероде;
Рй(йррГ)С12 = [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцено]дихлорпалладий(П);
РН3РС12 = трифенилфосфин дихлорид;
Рй(ТК1Р1 ΙΗΝΥΙ ,Р1 ЮМРΙΙΝΗΚΤ = бис-(трифенифосфин)палладий(П) хлорид;
РО = защитная группа;
РОС13 = оксихлорид фосфора; ί-РтОН или ΡΑ = изопропанол;
Р8 = полистирол;
РуВОР = (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфоний гексафторфосфат;
РуВгор = бром-трис-пирролидино фосфонийгексафторфосфат;
К! = время удерживания;
8Ю2 = оксид кремния;
8пС12 = олово(П) хлорид;
ΤΡΑ = трифторуксусная кислота;
ΤΗΡ = тетрагидрофуран;
ТО8МЮ = толуолсульфониламетил изоцианид.
- 23 021113
Схема 1
Соединения формулы I могут быть синтезированы в соответствии со схемой 1. Коммерчески доступный 4-броминдолин-2,3-дион может быть гидролизован в 2-амино-6-бромбензамид с последующей конденсацией с изоцианатом натрия, что дает 5-бромхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион. Прописи включают, но не ограничиваются, палладий опосредованным кросс-сочетанием между 5-бромхиназолин-2,4(1Н,3Н)дионом и арилбороновой кислотой или эфиром, что дает промежуточный 5-замещенный хиназолин2,4(1Н,3Н)-дион. Преобразование в соответствующий дихлорхиназолин и последовательное замещение в 4-положение с дальнейшим опосредованным переходным металлом или замещением атома хлора в С2 положении дает соединения I, как описано.
Кроме того, соединения формулы I могут быть также синтезированы в соответствии со схемой 2. Образование метилкарбимидата из соответствующего нитрила и последующая конденсация с 2-амино-6бромбензамидом дает соединения формулы 8. Последующее превращение 8 в промежуточный 4хлорхиназолин 9 и замещение хлорида дает 5-бромхиназолин 10. Соединение формулы 10 может быть непосредственно получено из 8, используя реагент для сочетания, например РуВОР, но не ограничивая
- 24 021113 им, в подходящих растворителях. Прописи включают, но не ограничиваются, палладий опосредованным кросс-сочетанием между хиназолином 10 и подходящей арилбороновой кислотой или эфиром, что дает соединения формулы I.
Схема 3
Кроме того, соединения формулы I могут быть также синтезированы в соответствии со схемой 3. Соединения формулы 8 могут быть подвергнуты условиям кросс-сочетания, например, но не ограничиваясь, палладий опосредованным кросс-сочетанием арилбороновых кислот или эфиров, с последующим превращением в промежуточный хиназолин 12 и замещением группы хлора в С4 положении, что дает соединения формулы I.
Следует понимать, что вышеуказанные схемы являются только иллюстрациями некоторых общих синтетических путей получения соединений по настоящему изобретению. Экспериментальные данные для синтеза различных конкретных примеров настоящего изобретения будут описаны в примерах, приведенных ниже. Дополнительные манипуляции с функциональными группами соединений, полученных по вышеуказанным схемам, используя методы известные в данной области, должны обеспечить дополнительные соединения настоящего изобретения.
Примеры
Следующие примеры предлагаются для иллюстрации, но не ограничивают, некоторые из предпочтительных воплощений настоящего изобретения и не предназначены для ограничения области изобретения. Сокращения и химические символы имеют их обычные и общепринятые значения, если не указано иное. Если не указано иное, соединения, описанные выше, были получены, выделены и охарактеризованы, используя схемы и другие методы, описанные здесь, или могут быть получены, используя их же.
Общие методы.
Следующие методы используют в рабочих примерах, если не указано иное.
Аналитическая ВЭЖХ и ВЭЖХ/МС методы, используемые для характеристики примеров, являются следующими.
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ/МС выполняют на 5>1йтай/и ЬС10А§ системах объединенных с \Уа1ег5 ΖΜΌ Масс-спектрометрами (методы А-С, Е и Р) или \Уа1ег5 АРШТУ® система, объединенная с \Уа1ег5 ΜΚ’Ρ.ΟΜΑδδ® ΖΡ Масс-спектрометром (метод Ό). Хиральную аналитическую ЖХ выполняют на приборе Вегдег Апа1уйса1 8РС (метод С).
Метод А.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин, с выдержкой 3 мин при 100% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: РНΕNΟΜΕNΕX® Ьипа С18 4.6x30 мм;
Скорость потока: 5 мл/мин;
Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% ацетонитрила;
Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% ацетонитрила, 10% воды.
Метод В.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 10 мин, с выдержкой 5 мин при 100% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: ХЬпйде р1епу1 4.6x150 мм;
Скорость потока: 1 мл/мин;
- 25 021113
Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% ацетонитрила;
Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% ацетонитрила, 10% воды.
Метод С.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 4 мин, с выдержкой 1 мин при 100% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® Ьипа С18 4.6x50 мм;
Скорость потока: 4 мл/мин;
Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола;
Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола, 10% воды.
Метод Ό.
Линейный градиент от 2 до 98% В более 1 мин, со временем выдержки 0.5 мин при 98% В; УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Аа!ег8 ВЕН С18 2.1x50 мм;
Скорость потока: 0.8 мл/мин;
Растворитель А: 0.05% ТРА, 100% воды;
Растворитель В: 0.05% ТРА, 100% АСК Метод Е.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 4 мин, со временем выдержки 1 мин при 100% В; УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: АксепЬк Ехрге88 4.6 x 50 С18 при 45°С;
Скорость потока: 4 мл/мин;
Растворитель А: 10 мМ ацетат аммония, 5% АС№, 95% воды;
Растворитель В: 10 мМ ацетат аммония, 95% АСН 5% воды.
Метод Р.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 8 мин, с выдержкой 1 мин при 100% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: РНЕНОМЕЯЕХ® Ьипа С18 4.6x75 мм;
Скорость потока: 2.5 мл/мин;
Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола;
Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола, 10% воды.
Метод О.
Изократически 80/20 СО2/МеОН содержащий 0.1% ЭЕА;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: СНГОАЬРАК® АС, 250x4.6 мм, 10 иМ;
Скорость потока: 3.0 мл/мин.
Препаративные ВЭЖХ методы, используемые для очистки образцов, являются следующими.
Метод Н.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 10 мин, со временем выдержки 5 мин при 100% В; δΐιίιηαύζιι ЬС-8А с бинарными помпами;
\Уа1ег5 Ζ0 масс-спектрометр, с использованием \Уа1ег5 Ма881упх 4.0 §Р4 М§ программного обеспечения;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: \Уа1ег5 §ипР1ге 19x100 мм 5 ит С18;
Скорость потока: 20 мл/мин,
Сбор пиков осуществляют на основании масс-спектрометрических данных;
Растворитель А: 0.1% ТРА, 10% АСА 90% воды;
Растворитель В: 0.1% ТРА, 90% АСА 10% воды.
Метод I.
Линейный градиент от 20 до 100% В более 10 мин, со временем выдержки 5 мин при 100% В; δ1ιίπκ·ιύζιι ЬС-8А с бинарными помпами; δЬ^таάζи 8РЭ-20А УФ-детектор;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: РНЕНОМЕЯЕХ® Ьипа АХ1Л 21.1x100 мм 5 ит С18;
Скорость потока: 20 мл/мин;
Сбор пиков осуществляют на основании данных УФ-поглощения;
Растворитель А: 0.1% ТРА, 10% МеОН, 90% воды;
Растворитель В: 0.1% ТРА, 90% МеОН, 10% воды.
Метод 1.
Линейный градиент от 20 до 100% В более 10 мин, со временем выдержки 2 мин при 100% В; 5>1йта^и ЬС-8А с бинарными помпами; δΗπικιάζι.! 8РЭ-10А УФ-детектор;
- 26 021113
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: РНЕЫОМЕМЕХ® Ьипа ΑΧΙΑ 21.1х 100 мм 5 ит С18;
Скорость потока: 20 мл/мин;
Сбор пиков осуществляют на основании данных УФ-поглощения;
Растворитель А: 0.1% ТРА, 10% АСЫ, 90% воды;
Растворитель В: 0.1% ТРА, 90% АСИ, 10% воды.
Метод К.
Изократически 80/20 СО2/СН3ОН содержащий 0.1% ΌΕΑ;
Вегдег МиШдгат II δРС прибор;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: СШКАЬРАК® ΑΌ-Н 250x21 см ГО, 5 иМ;
Скорость потока: 65 мл/мин;
Сбор пиков осуществляют на основании данных УФ-поглощения.
Дополнительные аналитические ВЭЖХ и ВЭЖХ/МС методы, используемые для характеристики примеров, являются следующими.
Метод Ь.
Растворитель А-5% Αί,’Ν. 95% воды, 10 мм ХН4ОАс;
Растворитель В-95% АСК 5% воды, 10 мм ХН4ОАс;
Скорость потока: 4.0 мл/мин;
Колонка: АхсепГО Ехргекк С18 (4.6x50 см) мм, 2.7 ит;
Время (мин): 0-4.0 градиент % В: 0-100.
Метод М.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: РНЕХОМЕХЕХ® Ьипа С18 4.6x30 мм;
Скорость потока: 5 мл/мин;
Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% метанола;
Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% метанола, 10% воды.
Метод Ν.
Линейный градиент от 0 до 5% В более 0.25 мин, затем от 5 до 100% В более чем 2 мин, с выдержкой 0.5 мин при 100% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: ВЕН С18 50x2.1 мм-1.7 мкм;
Скорость потока: 0.6 мл/мин;
Растворитель А: 0.1% муравьиной кислоты, 95% воды, 5% ацетонитрила;
Растворитель В: 0.1% муравьиной кислоты, 95% ацетонитрила, 5% воды.
Метод О.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: СНКОМОЫТН® δрееаКΟ^ С18 4.6x30 мм;
Скорость потока: 5 мл/мин;
Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% метанола;
Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% метанола, 10% воды.
Метод Р.
Линейный градиент от 40 до 95% В более 3 мин, с выдержкой 3 мин при 95% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: АИапйк ЙС18 С18 50x4.6 мм - 5 мкм;
Скорость потока: 1.5 мл/мин;
Растворитель А: 0.1% муравьиной кислоты в воде;
Растворитель В: ацетонитрил.
Метод О.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: РНЕХОМЕХЕХ® Ьипа С18 4.6x30 мм;
Скорость потока: 5 мл/мин;
Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола;
Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола. 10% воды.
Метод К.
Линейный градиент от 30 до 95% В более 3 мин, с выдержкой 1 мин при 95% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: АИапйк ЙС18 С18 50x4.6 мм - 5 мкм;
- 27 021113
Скорость потока: 1 мл/мин;
Растворитель А: 10 мМ ацетат аммония в воде;
Растворитель В: ацетонитрил.
Метод 8.
Линейный градиент от 40 до 95% В более 3 мин, с выдержкой 1 мин при 95% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Абапбк 6С18 С18 50x4.6 мм - 5 мкм;
Скорость потока: 1.5 мл/мин;
Растворитель А: 10 мМ ацетат аммония в воде;
Растворитель В: ацетонитрил.
Метод Т.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин;
Системы серии АдПей 1200 в комбинации с ОАОе1ес1ог. используя АдПеШ сНетйабоп &, используя СЬет§1абоп В.04.01 (482) программное обеспечение, с ЕМ источником ионизации в положительном режиме;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Адбеп1 Ζо^Ьаx 8В С18 4.6x50 мм 5 ит;
Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/0,2/100,3/0;
Скорость потока: 5.0 мл/мин;
Буфер: 0.1% трифторуксусной кислоты в воде.
Подвижная фаза А: Буфер: Метанол:90:10;
Подвижная фаза В: Буфер: Метанол:10:90;
Метод и.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Сбгото1бб 8реебРОЭ С18 4.6x30 мм;
Скорость потока: 5 мл/мин;
Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% метанола;
Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% метанола, 10% воды.
Метод V.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 1.5 мин, с выдержкой 1.7 мин при 100% В;
Системы серии АдПеШ 1200 в комбинации с ПАЭе!ес!ог, используя Адбей сЬет§1абоп &, используя СНетЧаЬоп В.04.01 (482) программное обеспечение, с Е8I источником ионизации в двух режимах положительном и отрицательном;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Жа!ег§ ХЬпбде Рбепу1 4.6x30 мм 3.5 ит;
Градиентная программа: Время (мин)/%В 0/0,1.5/100,32/100,3.6/0,4.0/0;
Скорость потока: 1.8 мл/мин;
Буфер: 10 мМ формиат аммония в воде;
Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 98:02;
Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 02:98.
Метод Ж.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2.50 мин, с выдержкой 0.5 мин при 100% В;
Системы серии АдПеШ 1200 в комбинации с ПАЭе!ес!ог, используя АдбеШ сЬет§1абоп &, используя СНетйабоп В. 04.01 (482) программное обеспечение, с несколькими источниками ионизации в режиме как положительном, так и отрицательном;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Мегск РигокЬреге @ 8!аг РР-18 4x5 мм, 3и;
Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/0,2.0/100,25/100,3.0/0,3.5/0;
Скорость потока: 2.5 мл/мин;
Буфер: 20 мМ ацетат аммония в воде;
Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 90:10;
Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 10:90.
Метод X.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 2 мин;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка Рбепотепех Ьипа С18 4.6x30 мм;
Скорость потока: 5 мл/мин;
Растворитель А: 10 мМ ацетата аммония, 90% воды, 10% метанола;
Растворитель В: 10 мМ ацетата аммония, 90% метанола, 10% воды.
- 28 021113
Метод Υ.
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ/МС выполняют на системы серии ЛдПей 1200 в комбинации с ЭЛОсЮсЮг. [оп-Тгар 6330 Масс-спектрометр, 1200 ΕΕ8Ό (ЛдПей), используя ЛдПей скетяйΐίοη & Вгоокег 4.0 Вш1Б 234 программное обеспечение как в положительном, так и в отрицательном режиме.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 1.2 мин, с выдержкой 1.8 мин при 100% В;
Системы серии ЛдПей 1200 в комбинации с ОЛЭе1ес1ог;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: ЛясепЩ Ехргеяя С18 2.1x50 мм, 2.7и;
Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/0,1.2/100,3.0/100,3.4/0,4.0/0;
Скорость потока: 1.0 мл/мин;
Буфер: 10 мМ формиат аммония в воде;
Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 98:02;
Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 02:98.
Метод Ζ.
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ/МС выполняют на системы серии ЛдПей 1200 в комбинации с 0Л0е1ес1ог, !оп-Тгар 6330 Масс-спектрометр, 1200 ЕБ80 (ЛдИей), используя ЛдПей скетяйБоп & Вгоокег 4.0 Вш1Б 234 программное обеспечение как в положительном, так и в отрицательном режиме.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 1.2 мин, с выдержкой 1.8 мин при 100% В;
Системы серии ЛдПей 1200 в комбинации с ОЛЭе1ес1ог;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Ζο^Ъаx ЛЦ С18 4.6x50 мм, 3.5и;
Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/2,1.5/20,4.0/95,4.5/2,6/2;
Скорость потока: 10 мл/мин;
Буфер: 0.1% муравьиной кислоты в воде;
Подвижная фаза А: 0.1% муравьиной кислоты в воде;
Подвижная фаза В: Ацетонитрил.
Метод Ζ1.
Информация о методе:
А: Вода: ЛСИ (95:5); 10 мМ ацетат аммония;
В: Вода: ЛСИ (5:95); 10 мМ ацетат аммония;
Поток: 4 мл/мин;
Температура: 45°С;
Колонка: ЛясепБя Ехргеяя С18 (50x4.6), 2.7 мкм;
Время (мин): 0-4.
Метод А1.
Линейный градиент от 10 до 100% В более 12 мин, с выдержкой 3 мин при 100% В;
Градиентная программа: Т/%В: 0/10,12/100,15/100,18/10,23/10; υν визуализация при 220 и 254 нм;
Аа1егя 8ипйге С18 (4.6x150 мм, 3.5и);
Скорость потока: 1 мл/мин;
Буфер: 0.05% Трифторуксусная кислота в воде рН доводят до значения 2.5 с помощью разбавления аммиаком;
Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 95:05;
Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 05:95;
Метод А2.
Линейный градиент от 10 до 100% В более 12 мин, с выдержкой 3 мин при 100% В;
Градиентная программа: Т/%В: 0/10,12/100,15/100,18/10,23/10; υν визуализация при 220 и 245 нм;
Аа1егя ХЪпБде РНепу1 (4.6x150 мм, 3.5и);
Скорость потока: 1 мл/мин;
Буфер: 0.05% Трифторуксусная кислота в воде рН доводят до значения 2.5 с помощью разбавления аммиаком;
Подвижная фаза А: Буфер: Ацетонитрил: 95:05;
Подвижная фаза В: Буфер: Ацетонитрил: 05:95;
Метод Л3.
Линейный градиент от 10 до 100% В более 12 мин, с выдержкой 8 мин при 100% В;
Градиентная программа: Время (мин)/%В: 0/10,12/100,20/100,23/10,26/10; υν визуализация при 220 и 245 нм;
Аа1егя ХЪпБде РБепу1 (4.6x150 мм, 3.5и);
- 29 021113
Скорость потока: 1.0 мл/мин;
Подвижная фаза А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде рН доводят до значения 9.5 с помощью разбавления аммиаком;
Подвижная фаза В: Метанол.
Метод А4.
Линейный градиент от 0 до 100% В более 10 мин, с выдержкой 5 мин при 100% В;
УФ-визуализация при 220 нм;
Колонка: Х-ЬгМде РЬеиу1 4.6x150 мм;
Скорость потока: 1 мл/мин;
Растворитель А: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% воды, 10% ацетонитрила;
Растворитель В: 0.1% трифторуксусной кислоты, 90% ацетонитрила, 10% воды.
1Н ЯМР спектры были зарегистрированы на Вгикег или 1ЕОЬ РОИКШК® преобразующих спектрометрах, работающих со следующими частотами: 1Н ЯМР: 400 МГц (Вгикег или 1ЕОЬ) или 500 МГц (1ЕОЬ). 13С ЯМР: 100 МГц (Вгикег или 1ЕОЬ). Спектральные данные представлены в формате: химический сдвиг (мультиплетность, константы спин-спинового взаимодействия и число атомов водорода). Химические сдвиги, указанные в единицах м.д., определены по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану (единицы δ, тетраметилсилан = 0 м.д.) и/или относительно пиков растворителя, которые в 1Н ЯМР спектрах проявляются при 2.49 м.д. для СИ2Н8ОСП3, 3.30 м.д. для СО2НОП и 7.24 м.д. для СНС13 и которые в 13С ЯМР спектрах проявляются при 39.7 м.д. для СИ38ОСП3, 49.0 м.д. для СО3ОЭ и 77.0 м.д. для СИС13. Все 13С ЯМР спектры получены с развязкой от протонов.
Пример 1. 5-Фенил-Х-(пиридин-2-илметил)-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амин
Стадия 1. Получение 2-амино-6-бромбензойной кислоты
К 4-броминдолин-2,3-диону (8.94 г, 39.6 ммоль) добавляют 1.0 М раствор гидроксида натрия (40 мл, 120 ммоль), что дает смесь темно-коричневого цвета. Смесь нагревают до 80°С затем медленно добавляют 20% пероксид водорода (9 мл, 88 ммоль) в течение более 15 мин (предупреждение: наблюдается сильный разогрев во время прибавления реагента). Смесь затем перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Спустя это время смесь охлаждают на ледяной бане до ~10°С и затем концентрируют до остатка. Осторожно добавляют НС1 к остатку до тех пор, пока рН смеси не станет 4-5. По достижении заданного значения рН смесь затем концентрируют досуха и добавляют МеОН (150 мл). Конечную суспензию перемешивают в течение 15 мин и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха и сушат под вакуумом в течение 14 ч, что дает 2-амино-6-бромбензойную кислоту (9.18 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ м.д. 6.72 (1Н, 1, 1=7.91 Ш), 6.60 (1Н, άά, 1=7.78, 1.00 Ш), 6.52 (1Н, аа, 1=7.91, 1.13 Нг).
ЖХМС Метод Ό: время удерживания 0.68 мин, [М+1] = 200.0.
Стадия 2. Получение 5-бромхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона
2-Амино-6-бромбензойную кислоту (2.97 г, 13.7 ммоль) суспендируют в смеси воды (100 мл) и уксусной кислоты (1.5 мл) при 35°С, затем к смеси медленно добавляют суспензию цианата натрия (2.23 г, 34.4 ммоль) в 10 мл воды. После завершения добавления полученную смесь перемешивают при 35 °С в течение 30 мин и затем к смеси медленно добавляют гранулированный гидроксид натрия (24.7 г, 619 ммоль), что дает густой осадок. Смесь охлаждают до 5°С на ледяной бане и рН суспензии доводят до 4, используя концентрированный раствор НС1. По достижении необходимого значения рН суспензию фильтруют, твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме при нагревании до 100°С, что дает 5бром-1Н-хиназолин-2,4-дион (1.91 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ м.д. 11.30 (1Н, Ьг. 5.), 11.26 (1Н, Ьг. 5.), 7.43-7.48 (1Н, т), 7.40 (1Н,
- 30 021113 άά, Σ=7.78, 1.25 Нг), 7.16 (1Н, άά, 1=7.91, 1.13 Нг).
Стадия 3. Получение 2,4-дихлор-5-фенилхиназолина
См. I Μβά. СНет., 50(7): 1675 (2007), 76759-011. К смеси 5-бромхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (900 мг, 3.73 ммоль) и Ρά(Ρ1ι3,Ρ).·ι (216 мг, 0.187 ммоль) в ΌΜΕ (90 мл) добавляют фенилбороновую кислоту (683 мг, 5.60 ммоль), а затем раствор бикарбоната натрия (941 мг, 11.2 ммоль) в воде (30 мл) и реакцию нагревают при кипячении в течение 40 ч. По завершении этого периода органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученную смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой. Твердое вещество концентрируют при пониженном давлении из смеси МеОН/ЭСМ для того, чтобы удалить воду, что дает 5-фенилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 5Фенилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (9.64 г, 40.4 ммоль) добавляют к РОС13 (75 мл, 810 ммоль), а затем РЬЫ(СН3)2 (10.3 мл, 81.0 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до кипячения (105°С), где она перемешивается в течение 2 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до температуры окружающей среды. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют с помощью ЭСМ и затем гасят путем добавления холодного 1 М раствора К3РО4. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью Р5СО хроматографии (330 г колонка), используя смесь гексан/ЕЮАс (0-25% более 20 мин, скорость потока 100 мл/мин), что дает 2,4-дихлор-5-фенилхиназолин (7.11 г, выход 63.9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13-б) м.д. 8.04 (1Н, т), 7.96 (1Н, т), 7.59 (1Н, άά, 1=7.28, 1.25 Нг), 7.45 (3Н, άά, Σ=5.02, 1.76 Нг), 7.32 (2Н, т).
Стадия 4. Получение 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина
2,4-Дихлор-5-фенилхиназолин (1.38 г, 5.03 ммоль) растворяют в ТГФ (80 мл) и по каплям добавляют триэтиламин (1.33 мл, 9.56 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и затем по каплям добавляют пиридин-2-илметанамин (0.57 мл, 5.53 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Спустя это время смесь фильтруют через стеклянный фильтр средней пористости, концентрируют досуха при пониженном давлении и затем очищают с помощью Р5СО колоночной флэш-хроматографии (колонка 80 г силикагеля), элюируя смесью 0100% этилацетат/гексан более 30 мин, что дает 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (1.32 г, 75%).
ЖХМС Метод А [М+1] наблюдаемый 347.1.
ВЭЖХ Метод В: Чистота 99.1% время удерживания 6.66 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСМ): δ м.д. 8.16 (1Н, ά, Σ=4.77 Ш), 7.79 (1Н, ά, Σ=7.28 Нг), 7.70 (1Н, ΐ, Σ=7.78 Нг), 7.59 (1Н, άΐ, ΐ=7.53, 1.51 Нг), 7.40-7.55 (5Н, т), 7.08-7.25 (4Н, т), 4.66 (2Н, ά, ΐ=4.02 Нг).
Стадия 5. Пример 1.
2-Хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (225 мг, 0.649 ммоль), пиримидин-5илбороновую кислоту (121 мг, 0.973 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (23 мг, 0.032 ммоль) объединяют в микроволновой трубке, которую закрывают, вакуумируют и заполняют аргоном. В атмосфере аргона предварительно дегазированный диоксан (1 мл) и раствор карбоната натрия (0.33 мл, 0.330 ммоль) в воде (0.33 мл) добавляют к реакционной смеси. Полученную смесь нагревают под действием микроволнового излучения до 100°С, где ее выдерживают в течение 60 мин. Спустя это время дополнительно добавляют пиримидин-5-илбороновую кислоту (91 мг, 0.7773 ммоль) и бис- 31 021113 (трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (17 мг, 0.024 ммоль). После завершения добавления полученную смесь нагревают под действием микроволнового излучения до 100°С в течение 40 мин и затем позволяют охладиться до комнатной температуры, при которой ее перемешивают в течение 14 ч. По завершении этого периода реакционную смесь разбавляют по 50 мл воды и этилацетата. Органический слой отделяют и водную часть экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают 50 мл рассола, сушат над №ι2δθ(, декантируют и концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой остаток. Сырой остаток очищают с помощью ЫСО хроматографии (колонка 40 г силикагеля), элюируя смесью 0-5% МеОН в течение более 15 мин и затем 5% МеОН в течение 10 мин, что дает соединение по примеру 1 (212 мг, 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13-й) м.д. 4.74 (й, 1=4.27 Ηζ, 2Н), 6.73-6.81 (т, 1Н), 7.09-7.16 (т, 2Н), 7.257.29 (т, 1Н), 7.44-7.52 (т, 5Н), 7.58 (й!, 1=7.72, 1.88 Ηζ, 1Н), 7.73 (йй, 1=8.28, 7.28 Ηζ, 1Н), 7.93 (йй, 1=8.28, 1.25 Ηζ, 1Н), 8.23-8.26 (т, 1Н), 9.29 (8, 1Н), 9.78 (8, 2Н).
ЖХМС Метод Ό: время удерживания 0.76 мин, [М+1] = 391.
ВЭЖХ Метод В: чистота 99%, время удерживания 5.6 мин.
Кроме того, соединение по примеру 1 может быть синтезировано следующим образом.
Стадия 1. Получение метил пиримидин-5-карбимидата
К перемешиваемой суспензии 5-цианопиримидина (5.0 г, 47 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют 25 мас.% метилата натрия в метаноле (1.2 г, 23 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч в атмосфере азота и затем по каплям добавляют уксусную кислоту (2.72 мл, 47 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем упаривают при пониженном давлении, чтобы удалить метанол, и получают остаток. Остаток растворяют в эфире (150 мл) и твердые вещества удаляют с помощью фильтрации. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает метил пиримидин-5-карбимидат (4.9 г, выход 75%). Сырой продукт используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ§О-й6): δ 3.83 (8, 3Н); 9.18 (8, 2Н); 9.30 (8, 1Н); 9.54 (8, 1Н).
Εδ-Μδ: [М++1] = 138.
Стадия 2. Получение 5-бром-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-ола
К перемешиваемой суспензии метил пиримидин-5-карбимидата (2.00 г, 14.5 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют 2-амино-6-бромбензойную кислоту (3.1 г, 14.5 ммоль). Смесь нагревают до кипячения и ее перемешивают в течение 16 ч в атмосфере азота. По завершении этого периода по каплям добавляют уксусную кислоту (2.72 мл, 47 ммоль). После завершения добавления метанол упаривают при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток затирают с эфиром (100 мл), этилацетатом (50 мл) и полученное твердое вещество сушат, что дает 5-бром-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-ол (1.2 г, 27%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Сырой продукт используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭММО-й.) δ 7.64 (йй, 1=7.2 Ηζ, 8.4 Ηζ, 1Н); 7.73-7.75 (т, 2Н); 9.35 (8, 1Н); 9.46 (8, 2Н); 12.9 (Ъг 8, 1Н).
Εδ^δ: [М++1] = 303 и [М++3] = 305.
Стадия 3. Получение 5-бром^-(пиридин-2-илметил)-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амина
К перемешиваемой суспензии 5-бром-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-ола (2.0 г, 6.5 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют диизопропилэтиламин (3.4 мл, 19 ммоль), а затем РуВгоР (3.7 г, 7.9 ммоль). Спустя 5 мин перемешивания при комнатной температуре в реакцию добавляют 2-аминометилпиридин (1.0 мл, 9.8 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 80°С, где перемешивают в течение 2 ч (за это время реакция становится прозрачным раствором). По завершении этого периода реакционную смесь гасят путем добавления холодной воды и затем экстрагируют смесью 50% этилацетата и гексана (200 мл). Органические экстракты сушат, концентрируют, очищают с помощью колоночной хроматографии, используя этилацетат и гексан в качестве элюента, что дает сырой продукт. Сырой продукт дополнительно очищают путем затирания с этилацетатом и гексаном, что дает 5-бром- 32 021113 (пиридин-2-илметил)-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амин (0.5 г, выход 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13-й): δ 5.07 (й, 1=4.4 Нг, 2Н); 7.26 (т, 1Н); 7.41 (й, 1=7.6 Нг, 1Н); 7.53 (1, 1=8
Нг, 1Н); 7.71-7.73 (т, 2Н); 7.86 (йй, 1=0.8 Нг, 8.4 Н, 1Н); 8.65 (й, 1=4 Нг, 1Н); 9.30 (5, 1Н); 9.38 (Ьг 5, 1Н); 9.75 (5, 2Н).
Εδ-Μδ: [М++1] = 393 и [М++3] = 395.
Стадия 4. Пример 1.
Перемешиваемую суспензию 5-бром-1Н-(пиридин-2-илметил)-2-(пиримидин-3-ил)хиназолин-4амина (1.0 г, 2.5 ммоль), фенилбороновой кислоты (0.46 г, 3.8 ммоль) и карбоната калия (1.0 г, 7.6 ммоль) в смеси диметоксиэтан-вода (3-1, 10 мл) дегазируют и загружают тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0.14 г, 0.12 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до 90°С и перемешивают в течение 16 ч в атмосфере азота. Спустя это время реакционную смесь гасят водой (5 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушат и затем концентрируют, что дает сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, используя хлороформ и метанол (95:5) в качестве системы растворителей, что дает соединение по примеру 1 (40 мг, выход 4%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йД: δ 5.01 (й, 1=5.6 Н, 2Н); 7.27 (1 1=4.0 Нг, 1Н); 7.41-7.56 (т, 5Н); 7.667.79 (т, 4Н); 7.91 (й, 1=6.8 Ш, 1Н); 8.42 (й, 1=8 Нг, 1Н); 8.55 (й, 1=4.8 Н, 1Н); 9.23 (5, 1Н); 9.32 (1, 1=6 Н, 1Н); 9.40 (5, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.67 мин, [М+1] = 391.
ВЭЖХ Метод В: чистота 99%, время удерживания 8.5 мин.
Соединение по примеру 1 может быть также получено следующим образом.
Стадия 1. Получение 5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-ола
Перемешиваемую суспензию 5-бром-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-ола (2.0 г, 6.6 ммоль), фенилбороновой кислоты (1.2 г, 9.9 ммоль) и раствора карбоната калия (2.6 г, 19.8 ммоль) в диметоксиэтане и воде (3:1, 15 мл) дегазируют и загружают [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид (0.24 г, 0.33 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают ее в течение 24 ч в атмосфере азота. По завершении этого периода реакционную смесь концентрируют, что дает сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, что дает 5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-ол (800 мг, выход 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йД: δ 7.29-7.40 (т, 6Н); 7.79-7.87 (т, 4Н); 9.37 (5, 1Н); 9.45 (5, 2Н); 12.59 (Ьг 5, 1Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.68 мин, [М+1] = 301.
Стадия 2. Пример 1
5-Фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-ол впоследствии преобразуют в соединение по примеру 1, используя реагенты и условия, описанные для получения 5-бром-Ы-(пиридин-2-илметил)-2(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амина на стадии 3 выше.
- 33 021113
Пример 2. 5 -Фенил-Ы-(пиридин-2 -илметил) -2 -(трифторметил) хиназолин-4 -амин
Стадия 1. Получение 5-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-она
См. патент И8 3843791. К раствору 2-амино-6-хлорбензойной кислоты (1.91 г, 11.13 ммоль) в смеси хлороформа (22 мл) и сухого пиридина (1.5 мл) при 0°С добавляют трифторуксусный ангидрид (3.52 мл, 24.94 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают ее в течение 2 ч. Спустя это время реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, что дает сырое вещество. Сырое вещество растворяют в хлороформе (22 мл), насыщают газообразным аммиаком и затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Спустя это время смесь концентрируют, полученное твердое вещество промывают 1Ν раствором НС1 (2x20 мл) и разбавляют этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют, что дает сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2-15% этилацетат/гексан, что дает 5-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-он (1.3 г, 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СНС13-Д) м.д. 10.23 (1Н, Ьг. 5.), 7.71-7.82 (2Н, т), 7.64 (1Н, Д, 1=7.15 Ηζ).
ЖХМС Метод А: время удерживания 0.65 мин [М+1] = 250.
Стадия 2. Получение 5-фенил-2-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-она
Ацетат палладия(11) (19 мг, 0.085 ммоль), фторид калия (498 мг, 8.57 ммоль), 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил (51.1 мг, 0.171 ммоль) и фенилбороновую кислоту (522 мг, 4.27 ммоль) объединяют в микроволновом сосуде в атмосфере аргона. Раствор 5-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)она (710 мг, 2.86 ммоль) в сухом ТГФ (9 мл) добавляют и смесь нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Спустя это время реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 1Ν раствором ΝαΟΗ (25 мл) и насыщенным раствором №С1 (25 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт (968 мг), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 4-хлор-5-фенил-2-(трифторметил)хиназолина
К сырому веществу по стадии 2, пример 3, добавляют оксихлорид фосфора (2.86 мл, 307 ммоль) и Ν,Ν-диметиланилин (425 мкл, 3.34 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают ее в течение 10 мин. Спустя это время реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры растворители удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который затем растворяют в дихлорметане (20 мл). Дихлорметановый раствор добавляют к 50 мл 1.5 М раствора КН2Р04. После завершения добавления дихлорметан удаляют при пониженном давлении и водный слой экстрагируют с помощью ΌΟΜ (3x50 мл). Объединенные органические части сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает второй остаток. Второй остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 100% ΌΟΜ, что дает 4хлор-5-фенил-2-(трифторметил)хиназолин (612 мг, выход 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СССЪ-й) м.д. 8.27 (1Н, й, 1=8.53 Ηζ), 8.07 (1Н, ί, 1=7.78 Ηζ), 7.75 (1Н, й, 1=7.03 Ηζ), 7.42-7.54 (3Н, т), 7.29-7.38 (2Н, т).
ЖХМС Метод Ό: время удерживания 1.07 мин [М+1] = 309.
- 34 021113
Стадия 4. Пример 2
К раствору 4-хлор-5-фенил-2-(трифторметил)хиназолина (200мг, 0.648 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют триэтиламин (0.172 мл, 1.231 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают и добавляют пиридин-2-илметанамин (0.080 мл, 0.777 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-75% этилацетат/гексан, что дает соединение по примеру 2 (217 мг, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13-й) м.д. 8.20 (1Н, й, 1=4.55 Нг), 7.99 (1Н, й, 1=8.34 Нг), 7.78 (1Н, 1, 1=7.71 Н), 7.59 (1Н, 1, 1=7.58 Нг), 7.42-7.54 (5Н, т), 7.35 (1Н, й, 1=7.33 Нг), 7.03-7.22 (3Н, т), 4.69 (2Н, й, 1=4.04 Н).
ЖХМС Метод Ό: время удерживания 0.90 мин [М+1] = 381.
Пример 3. 2-Циклопропил-5 -фенил-№(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин
К смеси бромида цинка (64.9 мг, 0.288 ммоль) и дихлорметанового комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) дихлорида (5.89 мг, 7.21 мкмоль) добавляют безводный ТГФ (0.3 мл). После завершения добавления смесь охлаждают до -78°С. По достижении необходимого значения температуры по каплям добавляют циклопропилмагний бромид (0.288 мл, 0.144 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин. По завершении этого периода добавляют раствор 2-хлор-5фенил-№(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (50 мг, 0.144 ммоль) в безводном ТГФ (1.5 мл). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 18 ч. Спустя это время реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором ΝΠ·|0 (5 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Органические части объединяют и промывают насыщенным раствором №С1, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (ΥΜС 8ипйгс 5и С18 30x100 мм, Подвижная фаза А: 10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% ТРА, Подвижная фаза В: 90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% ТРА, 20-100% В более 10 мин, 100% В в течение 2 мин), что дает соединение по примеру 3 (3.73 мг, выход 7%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13-й) м.д. 8.27-8.30 (1Н, т), 7.77 (1Н, йй, 1=8.46, 0.88 Н), 7.63 (1Н, йй, 1=8.34, 7.07 Нг), 7.56 (1Н, 1й, 1=7.71, 1.77 Нг), 7.41-7.48 (5Н, т), 7.04-7.15 (3Н, т), 6.30 (1Н, Ьг. 5.), 4.57 (2Н, й, 1=4.55 Нг), 2.11-2.20 (1Н, т), 1.10-1.16 (2Н, т), 0.92-0.98 (2Н, т).
ЖХМС Метод Ό: время удерживания 0.76 мин [М+1] = 353.
Пример 6. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинамид
- 35 021113
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинонитрила (полученный аналогично методам, описанным в примере 1, 200 мг, 0.48 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляют раствор гидроксида натрия (77 мг, 1.92 ммоль) в Н2О (2 мл). Полученную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 30% раствор Н2О2 (0.2 мл, 1.92 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционную смесь фильтруют и очищают с помощью препаративной ТСХ, используя 5% хлороформ в метаноле, что дает соединение по примеру 6 (50 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.74 (й, 1=1.8 Нг, 1Н), 9.18-9.15 (йй, 1=11.2, 1.6 Нг, 2Н), 8.34 (5, 1Н), 8.24 (й, 1=4.4 Нг, 1Н), 7.95-7.93 (йй. 1=8.4, 1.2 Нг, 1Н), 7.88-7.84 (й1, 1=7.2, 1.6 Нг, 1Н), 7.76-7.71 (й1, 1=8.0, 1.6 Нг, 2Н), 7.59-7.52 (т, 5Н), 7.37-7.31 (йй, 1=13.6, 8.0 Нг, 2Н), 7.24 (1, 1=6.0 Нг, 1Н), 6.94 (1, 1=4.0 Нг, 1Н), 4.78 (й, 1=4.0 Нг, 2Н).
ЖХМС Метод О время удерживания 1.39 мин; [М+1] = 433.0.
ВЭЖХ Метод В чистота 97.9%, время удерживания 8.06 мин.
Пример 7. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид
Стадия 1. Получение 5-Бромпиридин-3-сульфонамида от.50гЫНг
См. заявки на патент И8 2006/217387, 2006/375834 и 1. Огд. СЬет., 54:389 (1989). Смесь пиридин-3сульфокислоты (10.3 г, 64.8 ммоль), пентахлорида фосфора (20.82 г, 100 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл, 109 ммоль) нагревают до кипения и перемешивают ее в течение 4 ч. По завершении этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток обрабатывают бромом (6.00 мл, 116 ммоль), затем нагревают до кипения и перемешивают ее в течение 14 ч. Спустя это время реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем медленно добавляют насыщенный раствор ХН4ОН в Н2О (40 мл). Полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 30 мин. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтровальную лепешку промывают гексаном, что дает 5-бромпиридин-3-сульфонамид (6.0 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Продукт используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод О: время удерживания 0.75 мин; [М+1] = 237.0.
Стадия 2. Получение пинаколового эфира пиридин-3-сульфонамид-5-илбороновой кислоты
См. также заявки на патент \УО 2008/150827 А1 и \УО 2008/144463. Смесь 5-бромпиридин-3сульфонамида (1.5 г, 6.33 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (2.41 г, 9.5 ммоль) и ацетата калия (1.86 г, 19.0 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин, затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (232 мг, 0.317 ммоль), полученную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. По завершении этого периода реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает пинаколовый эфир пиридин-3-сульфонамид-5-илбороновой кислоты (740 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета. Продукт используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 8.83 (5, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 7.56-7.74 (Ь5, 2Н), 1.17
- 36 021113 (5, 12Н).
Стадия 3. Пример 7
К раствору 2-хлор-5-фенил-Л-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (150 мг, 0.43 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и Н2О (1 мл) в атмосфере азота добавляют пинаколовый эфир пиридин-3-сульфонамид5-илбороновой кислоты (185 мг, 0.65 ммоль) и карбонат калия (119 мг, 0.86 ммоль). После завершения добавления смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (31 мг, 0.043 ммоль). Полученную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. Спустя это время смесь нагревают до 90°С и перемешивают ее в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь гасят путем добавления воды и затем переносят в делительную воронку. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1. сушат над №^О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью препаративной ТСХ, используя 5% метанола в дихлорметане, что дает соединение по примеру 7 (50 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-й6): δ (м.д): 9.81 (5, 1Н), 9.17 (5, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 8.24 (й, 1=4.4 Нг, 1Н), 7.94 (й, 1=7.2 Нг, 1Н), 7.86 (1, 1=7.6 Н, 1Н), 7.75-7.72 (1, 1=7.6 Н, 3Н), 7.59-7.51 (т, 5Н), 7.34 (й, 1=7.2 Н, 2Н), 7.24 (1, 1=6.4 Нг, 1Н), 6.98 (1, 1=3.2 Нг, 1Н), 4.77 (й, 1=4.0 Н, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.39 мин; [М+1] = 469.0.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.1%, время удерживания = 8.74 мин.
Кроме того, соединение по примеру 7 может быть синтезировано следующим образом.
Стадия 1. Получение 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида
РС15 (2.95 кг, 14.16 моль) и РОС13 (2.45 кг, 15.98 моль) добавляют в пиридин-3-сульфокислоту (1.5 кг, 9.42 моль) в круглодонной колбе объемом 10 л оснащенной механической мешалкой в инертной атмосфере. Реакционную массу нагревают до 120-125°С и перемешивают ее в течение 18 ч. Спустя это время протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показала завершение реакции. Избыток РОС13 удаляют в вакууме, что дает остаток. Остаток охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют бром (1.2 кг, 7.5 моль). После завершения добавления полученную смесь нагревают до 120-125°С и перемешивают ее в течение 5 ч. По завершении этого периода протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем выливают в ледяную воду (10 л), полученную смесь экстрагируют с помощью ЭСМ (10.5 .^2). ЭСМ экстракты объединяют и растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт (1.8 кг, выход 74.4%).
Стадия 2. Получение 5-бром-Л-трет-бутилпиридин-3-сульфонамида
Сырой 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорид из вышеуказанной стадии 1 растворяют в ТГФ (14 л, 8 об.) и затем переносят в круглодонную колбу объемом 20 л, оснащенную механической мешалкой, в инертной атмосфере. Раствор охлаждают до 0-5°С и добавляют трет-бутиламин (1.95 кг, 26.66 моль) при 0-5°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают ее в течение 2 ч. По завершении этого периода протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показла, что реакция завершилась. Растворитель упаривают в вакууме, что дает густой остаток. Остаток растворяют в этилацетате (18 л, 12 об.). Органический слой отделяют, промывают водой (9 л, 5 об.) и затем концентрируют в вакууме, что дает остаток. К остатку добавляют гексан (9 л, 5 об.), продукт осаждают и собирают путем фильтрации, что дает сыпучее твердое вещество желтого цвета (1.5 кг, общий выход 54.28%).
- 37 021113
Ή ЯМР (ПМ8О-а6, 400 МГц, δ м.д.): 8.99 (4, 1=2 Нг, 1Н), 8.81 (4, 1=2 Нг, 1Н), 8.29 (1, 1=2 Нг, 1Н). [М++1] = 293.
Стадия 3. Получение 5-бром-Н-трет-бутилпиридин-3-сульфонамида
5-Бром-Н-трет-бутилпиридин-3-сульфонамид (1.5 кг, 5.11 моль) растворяют в диметилформамиде (7.5 л, 5 об.), раствор добавляют в эмалированный реактор объемом 20 л, снабженный механической мешалкой. Раствор дегазируют с помощью азота в течение 30 мин. Спустя это время добавляют тригидрат ферроцианида калия (867 г, 2.05 моль), карбонат натрия (1.08 кг, 10.189 моль), иодид медиД) (73.2 г, 0.374 моль) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (71.6 г, 0.102 моль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 120-125°С и перемешивают ее в течение 4 ч. По завершении этого периода протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем фильтруют через слой целита. Добавляют в фильтрат воду (18 л, 12 об.) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (7.5 лx2). Органические слои объединяют, промывают водой и затем концентрируют, что дает густой остаток. К остатку добавляют гексан (7.5 л, 5 об.). Продукт осаждают и собирают путем фильтрации, что дает сыпучее твердое вещество желтого цвета (1.0 кг, выход 82.8%, 89% чистота по ВЭЖХ).
Ή ЯМР (ПМ8О-а6, 400 МГц, δ м.д.): 9.21-9.24 (άά, 1=7.2 Нг, 3.2 Нг, 2Н), 8.70-8.71 (т, 1Н), 7.98 (5,
1Н).
[М++1] = 239.2.
Стадия 4. Получение 3-аминобифенил-2-карбонитрила
2-Амино-6-бромбензонитрил (1.0 кг, 5.07 моль) и толуол (10 л, 10 об.) добавляют в эмалированный реактор объемом 20 л, снабженный механической мешалкой в инертной атмосфере. В раствор добавляют ацетат калия (996 г, 10.16 моль) и фенилбороновую кислоту (866, 7.10 моль), раствор дегазируют с помощью азота в течение 30 мин. Спустя это время дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (17.8 г, 0.025 моль) добавляют к реакционной смеси при температуре окружающей среды. Смесь нагревают до 110°С и перемешивают ее в течение 17 ч. По завершении этого периода протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат переносят обратно в реактор и концентрированную соляную кислоту (~35%, 2 л, 2 об.) загружают в реактор при температуре окружающей среды. Гидрохлорид соединения, указанного в названии, осаждают из реакции и собирают путем фильтрации. Гидрохлорид переносят в реактор объемом 20 л и затем получают основание с помощью 10% раствора №ГОН (рН 8-9). Полученный продукт экстрагируют этилацетатом (10 л, 10 об.). Этилацетатный слой промывают водой (5 л, 5 об.) и затем растворитель упаривают в вакууме, что дает остаток. К остатку добавляют гексан (5 л, 5 об.) при 35-40°С и полученную суспензию охлаждают до температуры окружающей среды. По достижении необходимого значения температуры продукт собирают путем фильтрации, что дает твердое вещество бледно-желтого цвета (802 г, 81.4%, 99% по ВЭЖХ).
Ή ЯМР (ОМ§О-46, 400 МГц, δ м.д.): 7.43-7.52 (т, 5Н), 7.33-7.37 (т, 1Н), 6.83 (ά, 1=8 Нг, 1Н), 6.62 (ά, 1=8 Нг, 1Н), 6.1 (5, 2Н).
Е8-М8: [М++1] = 194.23.
Стадия 5. Получение 5-(4-амино-5-фенилхиназолин-2-ил)-Н-трет-бутилпиридин-3-сульфонамида
3-Аминобифенил-2-карбонитрил (1028 г, 5.30 моль), 5-бром-Н-трет-бутилпиридин-3-сульфонамид (1440 г, 5.55 моль) и 1,4-диоксан (10 л, 10 об.) добавляют в эмалированный реактор объемом 20 л, снабженный механической мешалкой. трет-Бутоксид натрия (1.275 кг, 12.870 моль) порциями добавляют к раствору при 20-30°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают ее в течение 2 ч. По завершении этого периода протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до 30-35°С и затем выливают в воду (40 л, 40 об.). Полученную смесь экстрагируют с помощью ЭСМ (20 лx2). ЭСМ слои объе- 38 021113 диняют, промывают водой (10 л, 10 об.) и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме, что дает остаток. К остатку добавляют изопропиловый спирт (1.2 л, 1.2 об.) при 40°С. Полученную осажденную суспензию охлаждают до 10-15°С и затем перемешивают в течение 2 ч. Спустя это время осадок собирают путем фильтрации и сушат при 50°С в течение 16 ч, что дает продукт (1.9 кг, выход 82.9%, 99% чистота по ВЭЖХ).
1Н ЯМР (ПМ8О-а6, 400 МГц, δ м.д.): 9.72 (5, 1Н), 9.11 (5, 2Н), 7.83-7.94 (т, 4Н), 7.49-7.60 (т, 5Н), 7.31 (аа, 1=6.8 Ηζ, 1.2 Ηζ, 1Н).
Е8-М8: [М++1] = 433.53.
Стадия 6. Получение М-трет-бутил-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)пиридин-3 -сульфонамида
Гидрохлорид 2-(хлорметил)пиридина (564 г, 3.44 моль) и диметилацетамид (7 л, 7 об.) добавляют в круглодонную колбу объемом 20 л, оснащенную механической мешалкой в инертной атмосфере. Полученный раствор охлаждают до 0-5°С и добавляют триэтиламин (346.3, 3.44 моль) при 0-5°С. 5-(4-Амино5-фенилхиназолин-2-ил)-М-трет-бутилпиридин-3-сульфонамид (1.0 кг, 2.306 моль) и димеилацетамид (4 л, 4 об.) добавляют в отдельную круглодонную колбу объемом 20 л, оснащенную механической мешалкой в инертной атмосфере. Этот раствор охлаждают до 0-5°С и добавляют трет-бутоксид натрия (884 г, 9.24 моль) при 0-5°С. Полученный раствор перемешивают до растворения и затем переносят в круглодонную колбу 1 при 0-5°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 2 ч. По завершении этого периода протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показала, что реакция завершилась. Реакционную массу выливают в воду (60 л, 60 об.) при перемешивании. Сырой продукт собирают путем фильтрации и сушат при 60°С в течение 12 ч. Спустя это время сухое вещество растворяют в ТГФ (20 л, 20 об.). После растворения добавляют 6 М раствор НС1 в изопропиловом спирте (1 л, 1 об.) при 20-25°С. Сырой гидрохлорид продукта получают в виде бледножелтого сыпучего порошка (920 г, выход 71%, 93% чистота по ВЭЖХ). Сырой гидрохлорид (1.345 кг, 2.56 моль), метанол (6.7 л, 5 об.) и дихлорметан (13.5 л, 10 об.) добавляют в эмалированный реактор объемом 20 л, снабженный механической мешалкой. Суспензию перемешивают в течение 20-30 мин при 30°С. Спустя это время растворитель отгоняют до 4 об. по отношению к исходному объему в вакууме. Полученную суспензию охлаждают до 20-25°С и перемешивают ее в течение 2 ч. По завершении этого периода суспензию фильтруют и сушат при 50°С в течение 6 ч, что дает продукт (1.1 кг, 82% выход, 98% чистота по ВЭЖХ).
Ή ЯМР (ПМ8О-а6, 400 МГц, δ м.д.): 9.72 (5, 1Н), 9.10-9.14 (т, 2Н), 8.39 (5, 1Н), 7.92-8.03 (т, 4Н), 7.56-7.58 (т, 5Н), 7.43-7.49 (т, 3Н), 7.1 (Ь5, 1Н), 4.88 (5, 2Н), 1.17 (2, 9Н).
Стадия 7. Пример 7
трет-Бутил-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (1.0 кг, 1.9 моль) и концентрированную соляную кислоту (7 л, 7 об.) добавляют в эмалированный реактор объемом 20 л, снабженный механической мешалкой. Реакционную смесь нагревают до 90-100°С при перемешивании в течение 1 ч. По завершении этого периода протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ, которая показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до 5-10°С, значение рН доводят от 1.7 до 2.0, используя 12% водный раствор гидроксида натрия. По достижении необходимого значения рН сырой гидрохлорид продукта собирают путем фильтрации. Фильтровальную лепешку гидрохлорида и этанол (5 л, 5 об.) добавляют в эмалированный реактор объемом 10 л, оснащенный механической мешалкой. рН полученной смеси доводят до значения 7-8 при 20-25°С, используя триэтиламин (2.25 кг, 22.23 моль). По достижении необходимого значения рН основную смесь перемешивают в течение 2 ч. Спустя это время продукт в виде свободного основания фильтруют и промывают водой (10 л, 10 об.), а затем этанолом (2 л, 2 об.). Полученный продукт сушат при 50-55°С в течение 8 ч, что дает соединение по примеру 7 (644 г, 72% выход, 99.9% чистота по ВЭЖХ).
Ή ЯМР (ПМ8О-а6, 400 МГц, δ м.д.): 9.81 (а, 1=2.0 Ηζ, 1Н), 9.18 (1, 1=2 Ηζ, 1Н), 9.11 (а, 1=2 Ηζ, 1Н),
- 39 021113
8.23 (а, 1=4.4 Н, 1Н), 7.92-7.94 (т, 1Н), 7.83-7.87 (т, 1Н), 7.78 (5, 2Н), 7.70-7.72 (т, 1Н), 7.50-7.59 (т, 5Н), 7.31-7.34 (т, 2Н), 7.22-7.25 (т, 1Н), 6.95 (1, 1=4 Н, 1Н), 4.76 (а, 1=4 Н, 2Н).
Е8-М8: [М++1] = 469.
Пример 8. 5-Фенил-^(пиридин-2-илметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)хиназолин-4-амин
Стадия 1. Получение 2-этинил-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина
К раствору 2-хлор-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (1.0 г, 2.8 ммоль) в ДМФА (10 мл) в атмосфере азота добавляют триметилсилилацетилен (2.0 мл, 14 ммоль), иодид меди (0.11 г, 0.58 ммоль) и Ε13Ν (1.2 мл, 8.4 ммоль). После завершения добавления смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Затем добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0.20 г, 0.28 ммоль) и полученную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. Спустя это время реакционную смесь нагревают в запаянной ампуле до 120°С, где ее перемешивают в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь гасят путем добавления воды. Полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат растворяют в метаноле и насыщают газообразным аммиаком. Насыщенный раствор перемешивают в течение 2 ч при 0°С и затем концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя этилацетат и петролейный эфир, что дает 2-этинил-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (650 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13-а): δ (м д.): 8.15 (а, 1=4.0 Н, 1Н), 7.86 (аа, 1=8.4, 1.2 Ш, 1Н), 7.69 (1, 1=8.4 Н, 1Н), 7.56 (ас 1=3.6, 1.6 Н, 1Н), 7.49-7.42 (т, 5Н), 7.26-7.23 (т, 1Н), 7.13-7.08 (т, 2Н), 6.94 (Ьз, 1Н), 4.67 (а, 1=10.0 Н, 2Н), 3.02 (5, 1Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.35 мин, [М+1] = 337.0.
Стадия 2. Пример 8
К суспензии 2-этинил-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.17 г, 0.50 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют триметилсилилазид (0.20 мл, 1.5 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают в запаянной ампуле до 120°С, которую оставляют на 2 дня. По завершении этого периода толуол удаляют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток промывают водой и затем экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат над №ь8О+ фильтруют и затем концентрируют. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ и метанол (соотношение 95:5), что дает соединение по примеру 8 (90 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ (м.д): 8.42 (Ьз, 1Н), 8.33 (а, 1=10.0 Н, 1Н), 7.92 (а, 1=10.0 Ш, 1Н), 7.83 (1, 1=11.2 Н, 1Н), 7.76-7.72 (т, 2Н), 7.49 (т, 5Н), 7.31 (а, 1=10.8 Ш, 1Н), 7.30-7.25 (т, 2Н), 4.78 (5, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.36 мин, [М+1] = 380.2.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.5%, время удерживания 10.03 мин.
- 40 021113
Пример 10. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия 1. Получение 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-фенил-К-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4амина
К раствору 2-хлор-5-фенил-К-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (200 мг, 0.58 ммоль) в ДМФА (10 мл) и Н2О (2 мл) в атмосфере азота добавляют пинаколовый эфир 6-метоксипиридин-3илбороновой кислоты (202 мг, 0.86 ммоль) и карбонат калия (160 мг, 1.16 ммоль). После завершения добавления смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладия (66 мг, 0.0050 ммоль). Смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. Спустя это время реакционную смесь нагревают до 90°С при перемешивании в течение 12 ч. Реакционной смеси затем позволяют нагреться до комнатной температуры и затем гасят путем добавления воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над Νη28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной флэшхроматографии, используя 16% этилацетат в петролейном эфире, что дает 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5фенил-К-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (140 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ (м.д.)): 9.26 (ά, 1=2.4 Ηζ, 1Н), 8.70-8.67 (άά, 1=8.8, 2.4 Ηζ, 1Η), 8.238.22 (ά, 1=5.2 Ηζ, 1Η), 7.84-7.76 (т, 2Η), 7.73-7.69 (άί, 1=8.0, 2.0 Ηζ, 1Η), 7.58-7.48 (т, 5Η), 7.32-7.30 (ά, 1=7.6 Ηζ, 1Η), 7.25-7.23 (т, 2Η), 6.95-6.93 (ά, 1=8.8 Ηζ, 1Η), 6.81-6.79 (ί, 1=4.0 Ηζ, 1Η), 4.72-4.71 (ά, 1=4.0 Ηζ, 2Η), 3.94 (я, 3Н).
ЖХМС Метод 8: время удерживания 3.96 мин, [М+1] = 420.2. ВЭЖХ Метод В: чистота 98.9%, время удерживания 8.93 мин.
К раствору 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-фенил-К-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (140 мг, 0.33 ммоль) в 0Η2Ο2 (2 мл) медленно добавляют ВВг3 (416 мг, 1.66 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, перед тем как добавляют водный раствор гидроксида аммония. Реакционную смесь затем экстрагируют с помощью ΟΗ202. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение по примеру 10 (75 мг) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
Условия препаративной ВЭЖХ: Колонка: 8ипйге С18 (250x19 мм);
Подвижная фаза А: 0.1% ТРЛ в Н2О;
Подвижная фаза В: СШСК Градиент: от 0 до 40% В более 25 мин, 100% В в течение 10 мин;
Скорость потока: 14 мл/мин;
Время удерживания: 20.5 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ (м.д.)): 8.68 (я, 1Η), 8.41-8.38 (άά, 1=9.6, 2.8 Ηζ, 1Η), 8.23 (ά, 1=4.4 Ηζ, 1Η), 8.09-7.94 (т, 3Η), 7.84-7.79 (άί, 1=7.6, 1.6 Ηζ, 1Η), 7.65-7.54 (т, 5Η), 7.50-7.48 (ά, 1=1.1 Ηζ, 1Η), 7.407.38 (ά, 1=8.0 Ηζ, 1Η), 7.33-7.30 (ί, 1=6.8 Ηζ, 1Η), 6.62-6.60 (ά, 1=9.6 Ηζ, 1Η), 4.88 (ά, 1=4.0 Ηζ, 2Η).
- 41 021113
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.35 мин, [М+1] = 406.2.
ВЭЖХ Метод В: чистота 99.2%, время удерживания 10.26 мин.
Пример 11. 5-Фенил-N-(пиридин-2-илметил)-2-(5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)хиназолин4-амин
Стадия 1. Получение 5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбонитрила
К раствору 2-хлор-5-фенил-N-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (5.0 г, 14 ммоль) в СНзСN (50 мл) добавляют тетраметиламмония цианид (4.5 г, 29 ммоль), а затем ЭВи (4.39 г, 28.88 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 80°С при перемешивании в течение 12 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 28% этилацетат в петролейном эфире, что дает 5фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбонитрила (2.1 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б6. δ (м.д.)): 8.15-8.14 (б, 1=4.0 Ηζ, 1Н), 7.96-7.87 (т, 2Н), 7.75-7.70 (б!, 1=7.6, 2.0 Ηζ, 1Н), 7.62-7.45 (т, 6Н), 7.34-7.29 (т, 2Н), 7.25-7.22 (т, 1Н), 4.60 (б, 1=3.6 Ηζ, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.52 мин, [М+1] = 338.2.
Стадия 2. Пример 11
К раствору 5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбонитрила (150 мг, 0.45 ммоль) в Е!ОН (5 мл) добавляют ХН2ОН-НС1 (62 мг, 0.90 ммоль), а затем Ε!3Ν (125 мкл, 0.90 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения при перемешивании в течение 4 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток растворяют в ТГФ (5 мл). Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют пиридин (145 мкл, 1.80 ммоль), а затем трифторуксусный ангидрид (125 мкл, 0.90 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры при перемешивании ее в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 36% этилацетат в петролейном эфире, что дает соединение по примеру 11 (65 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6. δ (м.д.)): 8.19 (б, 1=4.0 Н, 1Н), 7.99-7.91 (т, 2Н), 7.75-7.71 (!, 1=7.2 Нг, 1Н), 7.60-7.54 (т, 5Н), 7.44 (б, 1=6.4 Нг, 1Н), 7.36 (б, 1=7.6 Нг, 1Н), 7.26-7.23 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 4.684.67 (б, 1=3.6 Нг, 1Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.71 мин, [М+1] = 449.0.
ВЭЖХ Метод В: чистота 99.5%, время удерживания 9.66 мин.
- 42 021113
Пример 12. 4-((5-Фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензамид
Стадия 1. Получение метил 4-(аминометил)бензоата
К раствору 4-(аминометил)бензойной кислоты (1 г, 7 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляют концентрированную Н28О4 (1 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают ее в течение 12 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток растворяют в этилацетате и затем осторожно нейтрализуют с помощью 10% раствора БаОН. Органический слой отделяют и последовательно промывают водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над Ба28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает метил 4-(аминометил)бензоат (2.5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод О: время удерживания 0.49 мин, [М+1] = 166.2.
Стадия 2. Получение метил 4-((2-хлор-5-фенилхиназолин-4-иламино)метил)бензоата
К раствору 2,4-дихлор-5-фенилхиназолина (1 г, 4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют диизопропилэтиламин (1.86 мл, 10.9 ммоль), а затем метил 4-(аминометил)бензоат (1.19 г, 7.21 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. По завершении этого периода реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем последовательно промывают водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над Ба28О4, фильтруют и концентрируют, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 6% этилацетат в петролейном эфире, что дает метил 4-((2-хлор-5-фенилхиназолин-4-иламино)метил)бензоат (600 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13-б): δ (м.д): 7.92 (б, 1=8.0 Ηζ, 2Н), 7.80 (б, 1=8.4 Ηζ, 1Н), 7.70 (!, 1=8.0 Ηζ, 1Н). 7.38-7.33 (т, 5Н), 7.22 (б, 1=7.2 Н, 1Н), 7.02 (б, 1=8.0 Н, 2Н), 5.56 (Ьк, 1Н), 4.53 (б, 1=4.8 Н, 2Н), 3.39 (к, 3Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 2.12 мин, [М+1] = 404.0.
ВЭЖХ Метод В: чистота 97.8%, время удерживания 18.17 мин.
Стадия 3. Получение метил 4-((5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензоата
К раствору метил 4-((2-хлор-5-фенилхиназолин-4-иламино)метил)бензоата (550 мг, 1.36 ммоль) в ДМФА (16 мл) и Н2О (0.5 мл) в атмосфере азота добавляют пинаколовый эфир пиримидин-5илбороновой кислоты (422 мг, 2.04 ммоль) и карбонат калия (377 мг, 2.72 ммоль). Полученную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис- 43 021113 (дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) хлорида (50 мг, 0.068 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь затем нагревают до 110°С и перемешивают ее в течение 12 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь гасят путем добавления воды и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над №ЮО+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 0.5% МеОН в СН2С12, что дает метил 4-((5-фенил-2(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензоат (400 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-й6, δ (м.д.)): 9.62 (8, 2Н), 9.31 (8, 1Н), 7.93-7.86 (т, 4Н), 7.54-7.49 (т, 5Н), 7.37 (й, 1=6.8 Ηζ, 1Н), 7.28 (й, 1=8.0 Ηζ, 2Н), 5.94 (!, 1=4.8 Ηζ, 1Н), 4.71 (й, 1=5.2 Ηζ, 1Н), 3.85 (8, 3Н).
ЖХМС Метод С: время удерживания 2.15 мин, [М+1] = 448.2.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.5%, время удерживания 9.81 мин.
Стадия 4. Получение 4-((5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензойной кислоты
К раствору метил 4-((5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензоата (400 мг, 0.89 ммоль) в смеси МеОН-ТГФ-Н2О (6 мл-6 мл-0.5 мл) добавляют ЫОН (112 мг, 2.67 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 45°С и перемешивают ее в течение 12 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить МеОН и ТГФ и затем осторожно подкисляют с помощью 1.5Ν раствора НС1. Полученный осадок собирают путем фильтрации, что дает 4-((5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензойную кислоту (250 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-й6, δ (м.д.)): 12.87 (Ъ8, 1Н), 9.68 (8, 2Н), 9.39 (8, 1Н), 8.09 (т, 1Н), 7.98 (!, 1=8.0 Ηζ, 1Н), 7.86 (й, 1=8.0 Ηζ, 2Н), 7.53-7.48 (т, 6Н), 7.26 (й, 1=8.0 Ηζ, 2Н), 6.65 (Ъ8, 1Н), 4.78 (й, 1=5.2 Ηζ, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.73 мин, [М+1] = 434.2.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.1%, время удерживания 8.24 мин.
Стадия 5. Пример 12
К раствору 4-((5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензойной кислоты (75 мг, 0.17 ммоль), ΕΌί'.’-ΗΟ (40 мг, 0.21 ммоль) и НОВ! (28 мг, 0.21 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют диизопропилэтиламин (120 мкл, 0.69 ммоль), а затем ΝΗ4Ο (37 мг, 0.69 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом. Органическую порцию отделяют, сушат над Ы2$О4, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 3% МеОН в СН2С12, что дает соединение по примеру 12 (25 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-й6, δ (м.д.)): 9.65 (8, 2Н). 9.31 (8, 1Н), 7.94-7.85 (т, 3Н), 7.79 (й, 1=8.0 Ηζ, 2Н), 7.52-7.49 (т, 5Н), 7.36 (т, 2Н), 7.17 (й, 1=8.0 Ηζ, 2Н), 5.89 (!, 1=4.8 Ηζ, 1Н), 4.66 (й, 1=4.8 Ηζ, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.49 мин, [М+1] = 433.2.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.4%, время удерживания 7.52 мин.
- 44 021113
Пример 16. 2-Хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-ил)хиназолин-4-амин
К суспензии ΝηΗ (13 мг, 0.547 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляют раствор 3-аминопиридина (26 мг, 0.273 ммоль) в ТГФ (2 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. По завершении этого периода добавляют раствор 2,4-дихлор-5-фенилхиназолина (75 мг, 0.273 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 30% этилацетата в петролейном эфире, что дает соединение по примеру 16 (15 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ-Т δ (м.д.)): 8.53-8.51 (б, 1=8.4 Ηζ, 1Н), 8.11-8.09 (бб, 1=4.0. 1.2 Ηζ, 1Н), 7.92-7.88 (т, 2Н), 7.82-7.78 (ΐ, 1=7.6 Ηζ, 1Н), 7.73-7.69 (б1, 1=8.0, 1.6 Ηζ, 1Н), 7.62-7.60 (т, 3Н), 7.52-7.50 (т, 2Н), 7.39-7.37 (б, 1=7.2 Ηζ, 1Н), 6.97-6.94 (бб, 1=7.2, 4.8 Ηζ, 1Н).
ЖХМС Метод М: время удерживания 1.73 мин, [М+1] = 333.2.
ВЭЖХ Метод В: чистота 99.7%, время удерживания 17.30 мин.
Примеры 19-58.
Примеры 19-58 синтезируют по аналогичной методике, описанной выше. ВЭЖХ/МС данные для каждого соединения были получены, используя метод Е, и молекулярная масса определена с помощью МЗ (ЕЗ) по формуле т/ζ. И время удерживания, и МС данные для примеров приведены в табл. 1а, где = молекулярный вес.
- 45 021113
Таблица 1а
Пример Структура Μίν ЖХМС данные ЖХМС Метод
19 V 346.813 [М+1] 347.0 Κί: 0.95 минут А
20 ?0 337.377 [М+Ц 338.3 КС 0.88 минут ϋ
21 ι ίΐ Ί 389.452 [М+1] 390.3 КС 0.73 минут О
22 '?9 326.394 [М+1] 327.1 КС 0.65 минут А
23 °9 .^Ζό 395.48 [М+1] 396.3 КС 0.86 минут Э
24 °9 392.456 [М+1] 393.2 КС 0.72 минут А
- 46 021113
25 А Ά А 407.467 [М+1] 408.2 КС 1.525 минут м
ЧА*1 гА ΑΑ А Л
26 Г] 445.515 [М+1] 446.2 м
аа АА 0 КС 1.477
АА 9Л А минут
) А
27 а 434.536 [М+1] 435.2 м
κΊί 1 |Г ά а А, А КС 1.667
ААА г 7 Г минут
29 а> 419.478 [М+1] 420.2 N
А+А го КС 1.631
Чг А минут
А
ί Ή’
30 -.-Ά, о 378,429 [М+1] 379.2 м
со •Ά, КС 1.359
0 А 0 МИНУТ
31 А] 389.452 [М+1] 390.2 м
9 Г КС 1.370
А+ г <· минут
Аа А А
- 47 021113
32 9 /у 9 -¼. 404.467 [М+1] 405.2 ΚΙ: 1.298 минут М
34 о 353.845 [М+1] 354.2 О
)У Ш: 1.675
,А 'γ'^, минут
А, А А,
35 ί У 309.793 [М+1] 310.2 О
ν У 9 Κΐ: 1.893
чхАя минут
36 о 367.872 [М+1] 368.2 О
А- ) Υ К1: 1.857
ύΆ. минут
37 1 99 332.786 [М+1] 333.2 N
-¾. Κι: 1.888
+Ζ ' сх минут
38 9¾. >0 338.814 [М+1] 339.0 О
К1: 1.907
А?<>
9-._. ХхХ^ минут
39 п у 353.42 [М+1] 354.2 О
Ч-У 9 К1: 1.626
/9'+ А>. минут
19
- 48 021113
40 .и Л? и ).? Аз 389.452 [М+1] 390.2 КС 1.810 минут О
41 ) АО ϊι^' -9944- 377.842 [М+1] 378.2 Ю: 2.042 минут О
42 0° А\аЧ. 005 345.825 [М+1] 346.2 КС: 2.000 минут О
43 9 ? 461.515 [М+1] 462.2 КС: 2.138 минут 0
45 9 и 406.865 [М+1] 407.2 КС 1.656 минут 0
46 9 427.5 [М+1] 428.2 КС 1.622 минут О
47 9¾. Г^4 ^х 1| 95 9*9^ 414.461 [М+1] 415.2 КС 2.036 минут М
- 49 021113
48 ГО 414.461 [М+1] 415.2 КС: 1.653 минут О
50 П го 'ΧγΓ 388.464 [М+1] 389.2 Κΐ: 1.605 минут О
и
51 о 'ϊΟ з=·. Ό 920 427.5 [М+1] 428.2 КС: 1 663 минут О
54 6 ΌΐίΟ 364.803 [М+1] 365.2 К1: 1.517 О
X. XX -ό. минут
55 Г Г.- го Сл. 364.803 [М+1] 365.2 КС: 1.530 минут О
58 ί99 Ογ хо 350.777 [М-1] 349.0 КС 3.084 минут Р
Пример 62. 2-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин
К раствору 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (300 мг, 0.87 ммоль) в ДМФА (20 мл) и Н20 (2 мл) в атмосфере азота добавляют 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (199 мг, 1.30 ммоль) и карбонат калия (239 мг, 1.73 ммоль). Полученную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (100 мг, 0.086 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. Спустя это время реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают ее в течение 12 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем гасят путем добавления воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и рассолом. Объединенные органические слои сушат над №2804, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (205 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Условия препаративной ВЭЖХ: Колонка: 8иийге С18 (250x19 мм), Подвижная фаза А: 0.1% ТРА в Н2О, Подвижная фаза В: СН3СК Градиент: от 0 до 40% В более 35 мин, 100% В в течение 10 мин; Скорость потока: 14 мл/мин; Время удерживания: 28 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6, δ (м.д.)): 9.50 (5, 2Н), 8.27 (Д, 1=4.7 Н, 1Н), 7.92 (Д, 1=3.6 Н, 2Н), 7.85-7.81 (ί, 1=8.0 Н, 1Н), 7.60-7.52 (т, 5Н), 7.42-7.38 (т, 2Н), 7.34-7.31 (т, 1Н), 4.83 (Д, 1=4.2 Нг, 2Н), 4.04 (5, 3Н).
- 50 021113
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.45 мин, [М+1] = 421.2.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.7%, время удерживания 5.53 мин.
Примеры 66-158.
Примеры 66-158 синтезируют по аналогичной методике, описанной выше. ВЭЖХ/МС данные для каждого соединения были получены, используя метод Е, и молекулярная масса определена с помощью Мδ (Εδ) по формуле т/ζ. И время удерживания, и МС данные для примеров приведены в табл. 1Ь, где М\У = молекулярный вес.
Таблица 1Ь
Пример Структура Μ\ν ЖХМС данные ЖХМС Метод
66 Ή οά 388.873 [М-1] 386.8 К.1: 5.82 минут Б
67 άά. 480.967 [М] 478.7 Ю: 5.75 минут Б
68 Ρι υάά 387.905 [М] 385 9 К1: 7.09 минут Б
69 ο.^χά άά 438,93 [М-1] 436.9 Κί: 4.67 минут Б
70 Μ ·<ΐ>Ο) άά 371.862 [М-1] 369.9 Ш: 6.68 минут Б
72 388.893 [М] 386.9 Ю: 6.47 минут Б
74 429.822 [М-1] 427.8 К1: 6.83 минут Б
- 51 021113
76 οί 361.824 [Μ-1] 359.9 Κΐ: 5.06 минут ί
77 φ?- Οα 361.824 [Μ-1] 359.8 ΚΙ: 5.40 минут Ь
84 άάχ' 367,231 [Μ-1] 364.9 Κΐ: 6.09 минут Ь
85 О.Х)у 401.772 [Μ-1] 399.8 ΚΙ: 5.42 минут Ь
87 384,861 [Μ-1] 382.9 ΚΙ: 5.72 минут Ь
88 ΑΑθ 408.43 [Μ+1] 409.2 Κί: 2.031 минут 0
89 408,43 [Μ+1] 409.2 Κΐ: 2.035 минут 9
- 52 021113
92 Я 386.834 [М+1] 387.0 К1: 2 .102 минут 0
93 402.899 [М+1] 403.0 Κι: 2.159 минут 0
95 458.438 [М+1] 459.2 К1: 3.225 минут δ
96 о 07 иЯ 347.801 [М+1] 348.2 К1: 1.706 минут 0
97 5го 07. 414.811 [М+1] 415.2 К1: 2.016 минут Ω
99 ίά?0 _ 364.803 [М+1] 365.2 Κι: 2.010 минут
- 53 021113
102 Ό+ σ'¥- 425.458 [М+1] 426.2 КС 3.298 минут 8
103 ,г? 428.488 [М+1] 429.2 Ю: 2.030 минут 9
104 441.526 [М+1] 442.2 КС 1.755 минут О
105 419.478 [М+1] 420.2 КС 3.957 минут К
106 431.917 [М+1] 432.2 КС 1.902 минут 9
107 475.544 [М+1] 476,2 КС 1.971 минут 9
108 ^$0 389.881 [М+1] 390.2 КС 2.006 минут 9
- 54 021113
109 г с ГО кло 433.508 [М+1] 434.2 К.1: 2.084 минут
ПО п 364.803 [М+1] 365.0 О
га Ю: 1,866
0 минут
111 п 408.43 [М+1] 409.2 Ω
XX XXX К1: 2.099
0 'Ъ минут
113 о Х^Ъ 399.876 [М] 400 0 ь
К.1: 3.09
м чЛ. / минут
114 П 378.855 [М] 379.0 ь
сих Ю: 3.68
сх ,л минут
117 )У 366.867 [М] 366.9 ь
|| Ю: 3.32
Г лк минут
118 А гго 389.834 [М] 388.2 ь
хх лга КГ 6.00
0 г минут
- 55 021113
119 9 о р- 0, 349.789 [М] 348.1 КХ: 6.48 минут ь
122 ιΓ^ι о 415.796 [М-1] 414.1 Е
и Н | КГ. 6.69
У ’ минут
126 9 рО 339.819 [М-1] 338.2 КХ: 5.28 Ь
О минут
127 365.879 [М-1] 364.2 Ь
о Кх: 6.30
и 5, минут
128 457.01 [М-1] 455.2 Ь
9; КХ: 5.07
минут
1ЛА
129 Г9 глЛР 402.899 [М-1] 401.1 КХ:6.17 Ь
ίΎ X минут
130 о 359.851 [М-1] 358.2 ь
М КХ: 6.46
и минут
131 п 375.851 [М-1] 374.2 ь
•РР
9 и 1 КХ: 6.31
С 0к минут
- 56 021113
132 359.851 [М-1] 358.1 Кг 6.50 минут ь
133 /ЧУ 363.815 [М] 362.1 ь
от КГ 6.16
минут
134 СУ' 375,851 [М-1] 374.2 ь
9 У КГ 6.06
минут
Г4 г.
135 375.851 [М-1] 374.3 ь
УУ га. КГ 6.06
0 Д, 1 минут
136 п 359.851 [М-1] 358.2 ь
1',Г га КГ 6.57
ί Ί ..а—.а минут
137 У:? + 413.823 [М-1] 412 1 ь
У <Д КГ 6.59
0 Д минут
138 ΓΊ 405.877 [М+1] 406.1 ь
от ис гУ А КД: 6.03 минут
139 УО У 429.822 [М-1] 428.1 ь
о Ί^'τί''! КГ 6.76
М У. М -Ж. минут
- 57 021113
143 §8 400.784 [М-1] 399.1 КТ 6.92 минут Б
148 414.461 [М+1] 415.2 Кг 1.685 минут 0
149 8 446.526 [М+1] 447.0 КТ 3.991 минут 8
150 405.451 [М+1] 406.2 КТ 1.347 минут 0
152 404.849 [М+1] 405.2 КТ 1.909 минут О
154 524.594 [М+1] 525.2 КТ 2.041 минут Ώ
158 432.477 [М+1] 433.0 КТ 1.455 минут 0
Пример 159.
трет-Бутил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-илкарбамат
Стадия 1. Получение трет-бутил 5-бромпиридин-3-илкарбамата.
К 5-бромпиридин-3-амину (2.00 г, 11.5 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют гексаметилдисилазид натрия (25.4 мл, 25.4 ммоль, 1 М в ТГФ) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Вос-ангидрид (2.52 мл, 15.6 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют и реакционную
- 58 021113 смесь перемешивают в течение дополнительных 24 ч при комнатной температуре. 0.1 М раствор НС1 (30 мл) добавляют и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает трет-бутил 5-бромпиридин-3-илкарбамат (2.5 г, 81%), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод 0018: время удерживания 1.84 мин, [М+1] = 275.0.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 9.82 (5, 1Н), 8.57 (ά, 1Н, 1=2.4 Нг), 8.30 (ά, 1Н, 1=2 Нг), 8.18 (5,1Н), 1.49 (5, 9Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3илкарбамата
Смесь трет-бутил 5-бромпиридин-3-илкарбамата (0.8 г, 2.9 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0.82 г, 3.2 ммоль) и ацетата калия (0.86 г, 8.7 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) хлорида (0.12 г, 0.1 ммоль) и смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. По окончании этого периода реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-илкарбамат (1.7 г), который используют без дополнительной очистки.
Стадия 3. Пример 159
К раствору 2-хлор-5-фенил-Н-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (1.2 г, 3.4 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) и Н2О (2.5 мл) в атмосфере азота добавляют трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-илкарбамат (1.7 г, 5.3 ммоль) и карбонат калия (1.4 г, 10 ммоль). Смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) хлорида (0.25 мг, 0.3 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Спустя это время реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч и затем позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь гасят путем добавления воды и затем переносят в делительную воронку. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол, что дает соединение по примеру 159 (0.9 г, 52% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 9.73 (Ьг 5, 1Н); 9.25 (ά, 1Н, 1=2 Нг); 8.95 (5, 1Н); 8.76 (5, 1Н); 8.25 (ά, 1Н, 1=4 Нг); 7.91-7.80 (т, 2Н); 7.73 (1, 1Н, 1=8 Нг); 7.60-7.50 (т, 5Н); 7.39-7.29 (т, 2Н); 7.25 (1, 1Н, 1=10 Нг); 6.83 (Ьг 5, 1Н); 4.74 (ά, 2Н, 1=3.6 Нг); 1.54 (5, 9Н).
ЖХМС Метод А: время удерживания 2.21 мин; [М+1] = 505.2.
ВЭЖХ Метод К: чистота 97.7%, время удерживания = 15.80 мин.
- 59 021113
Пример 160. 2-(5-Аминопиридин-3-ил)-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин
К раствору соединения по примеру 159 (750 мг, 1.48 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при 0°С добавляют 1.5 М раствор НС1 в диоксане (1.5 М). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют, что дает остаток. Остаток очищают с помощью комбинированной флэш-хроматографии, используя 3% метанола в ЭСМ, что дает соединение по примеру 160 (560 мг, 93% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ()-ί16): δ 8.84 (8, 1Н); 8.24 (й, 1Н, 1=3.6 Ηζ); 8.04 (8, 1Н); 8.00 (8, 1Н); 7.897.79 (т, 2Н); 7.72 (!, 1Н, 1=7.2 Ηζ); 7.62-7.48 (т, 5Н); 7.35-7.22 (т, 3Н); 6.78 (8, 1Н); 5.47 (8, 2Н); 4.73 (й, 12Н, 1=3.6 Ηζ).
ЖХМС Метод X: время удерживания 1.91 мин, [М+1] = 405.2
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.3%, время удерживания = 6.84 мин.
Пример 161. ^(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид
К раствору соединения по примеру 160 (0.2 г, 0.5 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют ацетилхлорид (0.2 мл, 0.55 ммоль) и карбонат калия (0.2 г, 1.5 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют, что дает остаток. Остаток разбавляют с помощью Ε!ОΑс и органическую порцию промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой сушат и затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве растворителя, что дает соединение по примеру 161 (180 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\ЫО-с16): δ 10.34 (8, 1Н); 9.31 (й, 1Н, 1=2.4 Ηζ); 8.96 (й, 2Н, 1=5.2 Ηζ), 8.24 (й, 1Н, 1=4.8 Ηζ), 7.93-7.80 (т, 2Н), 7.73 (й!, 1Н, 1=2.4 Ηζ, 7.6 Ηζ), 7.60-7.47 (т, 5Н), 7.38-7.28 (т, 2Н), 7.24 (!, 1Н, 1=9.2 Ηζ), 6.85 (Ъг 8, 1Н), 4.74 (й, 2Н, 1=4 Ηζ), 2.13 (8, 3Н).
ЖХМС Метод время удерживания 1.85 мин, [М+1] = 447.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.5%, время удерживания = 7.20 мин.
- 60 021113
Пример 162. ^(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)сульфамид
К раствору хлорсульфонилизоцианата (0.021 мл, 0.24 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляют т-ВиОН (0.023 мл, 0.24 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Спустя это время добавляют ТЕА (0.05 мл, 0.3 ммоль), а затем раствор соединения по примеру 160 (0.1 г, 0.24 ммоль) в ЭСМ. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч и затем промывают раствором №2СО3. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол, что дает соединение по примеру 162 (0.040 г, 34% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί16): δ 9.88 (5, 1Н); 9.30 (5, 1Н); 8.61 (Ьг 5, 1Н); 8.56 (й, 1Н, 1=2.4 Нг); 8.24 (й, 1Н, 1=4.4 Нг); 7.91-7.80 (т, 2Н); 7.73 (й1, 1Н, 1=7.6 Нг); 7.61-7.49 (т, 5Н); 7.38-7.29 (т, 4Н); 7.24 (1, 1Н, 1=5.6 Нг); 6.86 (Ьг 1, 1Н, 1=3.6 Нг); 4.74 (й, 2Н, 1=4 Нг).
ЖХМС Метод Х: время удерживания 1.81 мин, [М+1] = 484.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 97.1%, время удерживания = 7.83 мин.
Пример 163. 1-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина
К раствору соединения по примеру 160 (0.2 г, 0.5 ммоль) в ЭСМ при 0°С добавляют хлорсульфонилизоцианат (0.081 мл, 0.90 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем добавляют 2 мл 1.5Ν раствора НС1. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 40°С и перемешивают ее в течение дополнительных 2 ч. Полученный раствор нейтрализуют насыщенным раствором №-ьСО3 и водную порцию экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические экстракты сушат, концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, 5% метанол в дихлорметане, что дает соединение по примеру 163 (0.040 г, 18% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί16): δ 9.19 (5, 1Н); 8.94 (5, 1Н); 8.83 (5, 1Н); 8.76 (й, 1Н, 1=2.4 Нг); 8.24 (й, 1Н, 1=4.8 Нг); 7.90-7.80 (т, 2Н), 7.73 (1, 1Н, 1=8.4 Нг); 7.60-7.50 (т, 5Н); 7.38-7.29 (т, 2Н); 7.24 (1, 1Н, 1=5.2 Нг); 6.83 (Ьг 1, 1Н, 1=4 Нг); 6.07 (Ьг 5, 2Н); 4.74 (й, 2Н, 1=4 Нг).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.43 мин, [М+1] = 448.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.8%, время удерживания = 6.95 мин.
- 61 021113
Пример 164. 2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин
К раствору 2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.7 г, 2.02 ммоль) в 1,4диоксане (30 мл) и Н2О (5 мл) в атмосфере азота добавляют 2-аминопиримидин-5-илбороновый эфир (670 г, 3.03 ммоль) и карбонат калия (0.55 г, 4.04 ммоль). После завершения добавления смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.147 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Спустя это время реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают ее в течение 16 ч. После завершения этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем гасят ее путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором ΝηΟ, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 164 (0.42 г, 52% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.20 (5, 2Н), 8.23 (й,1Н, 1=4.8 Нг), 7.78 (й, 2Н, 1=2.4 Нг), 7.777.70 (т, 1Н), 7.60-7.57 (т, 5Н), 7.34-7.30 (т, 1Н), 7.26-7.20 (т, 2Н), 7.18-7.13 (Ьг 5, 2Н), 6.76 (Ьг 5, 1Н), 4.67 (й, 2Н, 1=4.0 Нг).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.38 мин; [М+1] = 406.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.5%, время удерживания = 6.74 мин.
Пример 165. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.22 г, 0.65 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) и Н2О (2 мл) в атмосфере азота добавляют 2-цианопиримидин-5-илбороновый эфир (0.22 г, 0.97 ммоль) и карбонат калия (0.18 г, 1.30 ммоль). После завершения добавления смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.048 мг, 0.06 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. Спустя это время реакционную смесь перемешивают, нагревая до 90°С, и затем перемешивают ее в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем ее гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1. сушат над №-ь8О4. фильт- 62 021113 руют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 165 (0.13 г, 49% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 9.86 (5, 2Н), 8.22 (б, 1Н, 1=6.4 Нг), 7.94 (бб, 1Н, 1=1.6 Нг, 1=8.4 Нг). 7.89 (бб, 1Н, 1=3.2 Нг, 1=11.2 Нг), 7.74 (б!, 1Н, 1=1.6 Нг, 8 Нг), 7.63-7.50 (т, 5Н), 7.40-7.32 (т, 2Н), 7.25 (бб, 1Н, 1=5.2 Нг, 6.8 Нг), 7.08 (Ьг !, 1Н, 1=4 Нг), 4.76 (б, 2Н, 1=4.4 Нг).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.85 мин; [М+1] = 416.0.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 97.6%, время удерживания = 23.30 мин.
Пример 166. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиримидин-2-карбоксамид
К раствору соединения по примеру 165 (0.115 г, 0.270 ммоль) в ТГФ добавляют №ОН (0.044 г, 1.1 ммоль) и воду. После завершения добавления реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют пероксид водорода (0.037 г, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют, что дает остаток. Остаток разбавляют водой и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 166 (0.075 г, 63% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ): 9.82 (5, 2Н); 8.35 (б, 1Н, 1=4 Нг); 3.28 (5, 1Н); 7.96 (бб, 1Н, 1=0.8, 8.4 Нг); 7.85 (!, 1Н, 1=7.2 Нг); 7.74 (б!, 1Н, 1=1.4, 7.6 Нг); 7.56-7.48 (т, 5Н); 7.38 (бб, 1Н, 1=0.8, 7.8 Нг); 7.317.22 (т, 2Н); 4.75 (б, 2Н, 1=4 Нг).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.81 мин, [М+1] = 434.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.1%, время удерживания = 9.30 мин.
Пример 167. 1-Метил-2-оксо-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-1,2дигидропиридин-3 -сульфонамид
Стадия 1. Получение 5-бром-2-гидроксипиридин-3-сульфонамида
Раствор 5-бромпиридин-2-ола (0.5 г, 2.8 ммоль) в хлорсульфокислоте (10 мл) нагревают до 150°С в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь по каплям добавляют к предварительно охлажденному водному раствору аммиака (100 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Водный слой затем экстрагируют этилацетатом (150 мл), сушат и концентрируют, что дает остаток. Остаток очищают с помощью !8СО хроматографии, используя 3% метанол в ЭСМ. что дает 5-бром-2гидроксипиридин-3-сульфонамид (210 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 12.67 (Ьг 5, 1Н); 8.03 (б, 1Н, 1=2.8 Нг); 7.98 (б, 1Н, 1=2.8 Нг); 7.11 (5, 1Н).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.85 мин; [М+1] = 253.0.
- 63 021113
Стадия 2. Получение 5-бром-2-метоксипиридин-3-сульфонамида
К раствору 5-бром-2-гидроксипиридин-3-сульфонамида (0.5 г, 1.9 ммоль) в смеси МеОНГОСМ (15 мл, 1:1) при -10°С добавляют раствор триметилсилилдиазометана (2 М, 1.97 мл, 3.9 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя метанол и СНС13, что дает 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-сульфонамид (280 мг, 53% выход) и 5-бром-2-метоксипиридин-3-сульфонамид (180 мг, 34% выход). Данные для 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 8.42 (ά, 1Н, 1=2.8 Нг); 7.99 (ά, 1Н, 1=2.8 Нг); 7.14 (5, 1Н); 3.52 (5,
3Н).
Данные для 5-бром-2-метоксипиридин-3-сульфонамида.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46. δ): 8.54 (ά, 1Н, 1=2.4 Нг); 8.17 (ά, 1Н, 1=2.4 Нг); 7.51 (5, 1Н); 4.00 (5,
3Н).
Стадия 3. Пример 167
Перемешиваемый раствор 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-сульфонамида (0.08 г, 0.3 ммоль) в смеси диоксан:ДМФА (6 мл: 1 мл) дегазируют в течение 10 мин с помощью аргона. По завершении этого периода добавляют Рά(трифенилфосфин)4 (34 мг, 0.03 ммоль) и гексаметилдиолово (0.17 г, 0.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляют 2-хлор-5-фенил-Н-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (0.1 г, 0.3 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают ее в течение дополнительных 16 ч. Образуется осадок и полученную суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 167 (15 мг, 13% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46. δ (м.д.)): 9.06 (5, 1Н); 9.02 (5, 1Н); 8.25 (ά, 1Н, 1=4 Нг); 7.86-7.78 (т, 2Н); 7.73 (ά1, 1Н, 1=1.6, 7.6 Нг); 7.60-7.48 (т, 5Н); 7.31-7.22 (т, 3Н); 7.09 (Ьг 5, 2Н); 6.79 (1, 1Н, 1=4 Нг); 4.72 (ά, 2Н, 1=4 Нг); 3.72 (5, 3Н).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.35 мин; [М+1] = 499.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.2%, время удерживания = 6.10 мин.
Пример 168. 2-Амино-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамид
Стадия 1. Получение 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонамида
К раствору хлорсульфокислоты (20 мл) при 0°С порциями добавляют 2-амино-5-бромпиридин (5.0 г, 0.029 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают ее в течение 16 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь выливают по каплям в водный раствор гидроксида аммония. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давле- 64 021113 нии, что дает 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонамид (4.7 г, 65%), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 0.5 мин, [М-1] = 250.8.
Стадия 2. Получение 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3сульфонамид, который используют без дополнительной очистки
Смесь 5-бром-2-аминопиридин-3-сульфонамида (2.0 г, 7.9 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (3.0 г, 12 ммоль) и ацетата калия (2.3 г, 23 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.29 г, 0.36 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают ее в течение 12 ч. По завершении этого периода реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2ил)пиридин-3-сульфонамид (1 г), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод X: время удерживания 1.29 мин; [М+1] = 300.
Стадия 3. Пример 168
К раствору 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.20 г, 0.57 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) и Н2О (0.55 мл) в атмосфере азота добавляют 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0.259 г, 0.800 ммоль) и карбонат калия (0.239 г, 1.70 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.023 мг, 0.020 ммоль) и полученную смесь повторно дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают ее в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором БаС1, сушат над Ба28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, и дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, используя 7% метанол в дихлорметане в качестве элюента, что дает соединение по примеру 168 (0.060 г, 22% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 9.14 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 9.02 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 8.37 (б, 1Н, 1=3.6 Нг); 7.87 (бб, 1Н, 1=1.2, 8.4 Нг); 7.82-7.72 (т, 2Н); 7.58-7.47 (Ьг к, 5Н), 7.35-7.23 (т, 3Н); 4.71 (к, 2Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.87 мин; [М+1] = 484.2.
ВЭЖХ Метод А2: чистота 98.1%, время удерживания = 12.93 мин.
Метод препаративной ВЭЖХ-1.
Пример 169. Б-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метан сульфонамид
К перемешиваемому раствору 2-(5-аминопиридин-3-ил)-5-фенил-Б-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амина (пример 161: 0.12 г, 0.3 ммоль) и ТЕА (0.080 мл, 0.45 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0.30 мл, 0.44 ммоль) при 0°С,
- 65 021113 реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и полученный раствор экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (98/2) в качестве элюента, что дает соединение по примеру 169 (65 мг, 45% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ()-ί16): δ 10.35 (Ъг 8, 1Н); 9.40 (8, 1Н); 8.68 (8, 1Н), 8.58 (8, 1Н), 7.24 (й, 1Н, 1=3.2 Ηζ), 7.90-7.82 (т, 2Н), 7.73 (йй, 1Н, 1=1.2 Ηζ, 7.2 Ηζ), 7.62-7.50 (т, 5Н), 7.34-7.30 (т, 2Н), 7.23 (!, 1Н, 1=5.2 Ηζ), 6.85 (!, 1Н, 1=4 Ηζ), 4.73 (й, 2Н, 1=4 Ηζ), 3.11 (8, 3Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.89 мин, [М+1] = 483.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 97.8%, время удерживания = 6.61 мин.
Пример 170. ^(2-Метоксиэтил)-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин3-сульфонамид
Стадия 1. Получение 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида
Смесь пиридин-3-сульфокислоты (10.3 г, 64.8 ммоль), пентахлорида фосфора (20.8 г, 100 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл, 100 ммоль) нагревают при кипячении в течение 4 ч Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают бромом (6.00 мл, 116 ммоль) и нагревают при кипячении в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем медленно гасят путем добавления ледяной воды. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над №^О4, затем концентрируют, что дает 5-бромпиридин-3сульфонилхлорид (5.0 г) в виде полутвердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 5-бром^-(2-метоксиэтил)пиридин-3-сульфонамида
Раствор 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида (1.5 г, 5.8 ммоль) и 2-метоксиэтанамина (1.3 г, 18 ммоль) в ТГФ (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время полученную реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический раствор сушат и упаривают. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя этилацетат/гексан, что дает 5-бром^-(2-метоксиэтил)пиридин3-сульфонамид (460 мг, 27%).
ЖХМС Метод Т: Время удерживания 1.13 мин; [М+1] = 295, 297.
Перемешиваемый раствор 2-хлор-5-фенил^-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.15 г, 0.43 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазируют в течение 10 мин с помощью аргона, добавляют Рй(трифенилфосфин)4 (0.05 г, 0.043 ммоль) и гексаметилдиолово (0.25 г, 0.77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. 5-Бром-^(2-метоксиэтил)пиридин-3сульфонамид (0.19 г, 0.65 ммоль) добавляют к реакционной смеси и полученный раствор нагревают при 100°С в течение дополнительных 16 ч. Выпадает осадок, твердые вещества фильтруют из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 170 (0.065 г,
- 66 021113
27%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)№О-й., δ (м.д.)): 9.83 (5, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 9.06 (5,1Н), 8.24 (Ьг 5, 1Н), 8.19 (1,
1Н, 1=5.6), 7.97-7.92 (т,1Н), 7.88 (1, 1Н, 1=4), 7.73 (1, 1Н, 1=8), 7.63-7.50 (т, 5Н), 7.38-7.30 (т, 2Н), 7.25 (1, 1Н), 6.96 (Ьг 5, 1Н), 4.76 (й, 2Н, 1=4.4), 3.34-3.30 (т, 2Н), 3.11 (5, 3Н), 3.05 (1, 2Н, 1=5.6).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.61 мин; [М+1] = 527.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.4%, время удерживания = 8.17 мин.
Пример 171. Этил 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамидо)ацетат
Стадия 1. Получение этил 2-(5-бромпиридин-3-сульфонамидо)ацетата
Раствор 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида (3.5 г, 14 ммоль) (описанный в синтезе по примеру 170) и этилового эфира глицина (2.1 г, 20 ммоль), диизопропилэтиламина (2.6 г, 20 ммоль) в ТГФ (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический раствор отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают, используя колоночную флэш-хроматографию, используя этилацетат/гексан в качестве элюента, что дает этил 2-(5-бромпиридин-3сульфонамидо)ацетат (600 мг, 14%).
ЖХМС Метод I: время удерживания 1.31 минута; [М+1] = 323,325.
К раствору метилэтил 2-(5-бромпиридин-3-сульфонамидо)ацетата (0.20 г, 0.62 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют гексаметилдиолово (0.30 г, 0.92 ммоль) и ЫС1 (26 мг, 0.62 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 10 мин и затем загружают тетракис-(трифенилфосфин)палладий (68 мг, 0.061 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Спустя это время по каплям добавляют 2-хлор-5-фенил-Н-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин (0.17 г, 0.50 ммоль) в диоксане (2 мл) и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 5% метанол в дихлорметане, что дает соединение по примеру 171 (35 мг, 11%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ()-ι1., δ (м.д.)): 9.82 (5, 1Н); 9.10 (5, 1Н); 9.06 (5, 1Н); 8.68 (1, 1Н, 1=6.0 Ш); 8.24 (й, 1Н, 1=4.8 Ш); 7.94 (йй, 1Н, 1=1.2, 8.0 Ш); 7.86 (1, 1Н, 5.6 Ш); 7.73 (й1, 1Н, 1=1.6, 8.0 Ш); 7.62-7.50 (т, 5Н); 7.33-7.36 (т, 2Н); 7.26-7.23 (т, 1Н); 6.96 (5, 1Н); 4.76 (й, 2Н, 1=4 Ш); 3.93 (ц, 2Н, 1=7.2 Ш); 3.89 (й, 2Н, 1=6.0 Ш); 1.04 (1, 3Н, 1=7.2 Ш).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.65 мин; [М+1] = 555.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 98.9%, время удерживания = 9.15 мин.
- 67 021113
1.
Пример сульфонамид
172. 2-Метокси-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-
Стадия сульфонамида
Смесь 5-бром-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (описанного в синтезе по примеру 167: 0.15 г, 0.56 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0.17 г, 0.6 ммоль) и ацетата калия (0.22 г, 2.2 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.036 г, 0.04 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0.15 г), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 0.44 мин, [М+1] = 233. 0
Стадия 2. Пример 172
К раствору 2-хлор-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.19 г, 0.5 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) и Н2О (0.55 мл) в атмосфере азота добавляют 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (0.15 г, 0.60 ммоль) и карбонат калия (0.22 г, 1.6 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин, добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.22 мг, 0.02 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч, затем позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает соединение по примеру 172 (0.060 г, 22% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6, δ (м.д.)): 12.78 (Ьг з, 1Н); 9.03 (а, 1Н, 1=2 Н); 8.66 (з, 1Н); 8.24 (а, 1Н, 1=4.8 Ш); 7.86-7.75 (т, 2Н); 7.71 (1, 1Н, 1=7.6 Н); 7.60-7.46 (т, 5Н); 7.30-7.20 (т, 3Н); 7.07 (Ьг з, 2Н); 6.80 (Ьг з, 1Н); 4.67 (а, 2Н, 1=4 Ш).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.32 мин; [М+1] = 485.0.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 97.1%, время удерживания = 5.91 мин.
Пример 173. ^(2-амино-2-оксоэтил)-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)никотинамид
- 68 021113
Стадия 1. Получение этил 2-(5-бромникотинамидо)ацетата
Раствор 5-бромникотиновой кислоты (4 г, 0.02 моль) в тионилхлориде (25 мл) нагревают при кипячении в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении, что дает 5бромникотинил хлорид, который используют без дополнительной очистки. К 5-бромникотинил хлориду (3.5 г, 13.6 ммоль) добавляют этиловый эфир глицина (2.1 г, 20.3 ммоль) и диизопропилэтиламин (2.6 г, 20.1 ммоль) в ТГФ (70 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают раствором рассола. Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 25% ЕЮЛс в гексане, что дает этил 2-(5бромникотинамидо)ацетат 1.2 г (33%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.28 мин; [М+1] = 288.2
Стадия 2. Получение соединения по примеру 173
К раствору Ы-(2-амино-2-оксоэтил)-5-бромникотинамида (0.220 г, 0.852 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют гексаметилдиолово (0.50 г, 1.53 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Рά(трифенилфосфин)4 (0.098 г, 0.08 ммоль) добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. 2-Хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4амин (0.29 г, 0.84 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют, полученную смесь перемешивают при 95°С в течение 16 ч, позволяют охладиться до комнатной температуры и затем гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 173 (12 мг, 4%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМБОЛ,·, δ (м.д.)): 9.76 (5, 1Н); 9.21 (5, 1Н); 9.16 (5, 1Н); 9.14-9.11 (т, 1Н); 8.24 (ά, 1Н, 1=4.4 Нг); 7.94 (ά, 1Н, 1=4.4 Нг); 7.86 (ΐ, 1Н, 1=7.6 Нг); 7.73 (άά, 1Н, 1=7.6, 15.2 Нг); 7.68-7.47 (т, 5Н); 7.39-7.30 (т, 2Н); 7.24 (άά, 1Н, 1=5.2, 7.6 Нг); 7.10 (Ьг 5, 1Н); 6.93 (Ьг 5, 1Н); 4.77 (ά, 2Н, 1=4 Нг); 3.90 (ά, 2Н, 1=5.6 Нг).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.70 мин; [М+1] = 490.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.5%, время удерживания = 5.73 мин.
Пример 174. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамидо)ацетамид
Стадия 1. Получение этил 2-(5-бромпиридин-3-сульфонамидо)ацетата
Раствор 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида (3.5 г, 14 ммоль) и этилового эфира глицина (2.1 г, 20 ммоль), диизопропилэтиламина (2.6 г, 20 ммоль) в ТГФ (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический раствор отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают, используя колоночную флэш-хроматографию на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан, получают этил 2-(5-бромпиридин-3-сульфонамидо)ацетат (600 мг, 14%).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.31 мин; [М+1] = 323,325.
Стадия 2. Получение 2-(5-бромпиридин-3-сульфонамидо)ацетамида
- 69 021113 π V
ΝΗ
У Υ
Ύτ
ΟΛΡ &ΝΗ
Ύ° νη2
Раствор этил 2-(5-бромпиридин-3-сульфонамидо)ацетата (0.50 г, 1.7 ммоль) и аммиака в метаноле (2 М, 10 мл) нагревают до 60°С в запаянной ампуле в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-(5-бромпиридин-3-сульфонамидо)ацетамид (300 мг, 66%), который используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ύ6. δ (м.д.)): 8.96 (й, 1Н, 1=2.4 Ш); 8.90 (й, 1Н, 1=2 Н); 8.39 (1, 1Н, 1=2 Н), 8.21 (Ьг 5, 1Н), 7.35 (Ьг 5, 1Н), 7.07 (Ьг 5, 1Н), 3.5 (5,2Н).
ЖХМС Метод Ό: время удерживания 0.945 мин; [М+1] = 294, 296.0
Стадия 3. Пример 174
Перемешиваемый раствор 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.20 г, 0.57 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазируют в течение 10 мин с помощью аргона и добавляют Рй(трифенилфосфин)4 (0.06 г, 0.05 ммоль) и гексаметилдиолово (0.34 г, 1.03 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. 2-(5-Бромпиридин-3сульфонамидо)ацетамид (0.25 г, 0.86 ммоль) добавляют к вышеуказанной реакционной смеси и раствор нагревают при 100°С в течение дополнительных 16 ч. Выпадает осадок и твердые вещества отфильтровывают из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает соединение по примеру 174 (0.060 г, 20%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί1... δ (м.д.)): 9.80 (5, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 8.25 (й, 1Н, 1=4.8 Нг), 7.95 (йй, 1Н, 1=1.2 Нг, 1=8.4 Нг), 7.86 (1, 1Н, 1=8.8 Н), 7.73 (1, 1Н, 1=4.4 Нг), 7.61-7.50 (т, 5Н), 7.40-7.32 (т, 3Н), 7.26-7.24 (т, 1Н), 7.07 (Ьг 5, 1Н), 6.97 (Ьг 1, 1Н, 1=3.6 Нг), 4.76 (й, 2Н, 1=4 Нг), 3.56 (5, 2Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.77 мин; [М+1] = 526.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.2%, время удерживания = 6.709 мин.
Пример 175. 2-Метил-6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)имидазо[1,2а]пиридин-8-сульфонамид
Стадия 1. Получение 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонила “XX
XX
-С1
ΝΗ,
К холодному (0°С) раствору хлорсульфокислоты (58 мл) при интенсивном перемешивании порциями добавляют 5-бром-2-пиридинамин (86.7 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при кипячении в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед (100 г) при интенсивном перемешивании. Полученный желтый осадок собирают путем вакуумного фильтрования, промывают холодной водой и петролейным эфиром, что дает 2-амино-5-бромпиридин-3сульфонилхлорид (18 г, 77% выход) в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета.
Стадия 2. Получение 2-амино-5-бром-Ы-трет-бутилпиридин-3-сульфонамида “XX
С1 “XX
Μ МНг '*» нн2
2-Амино-5-бромпиридин-3-сульфонилхлорид (15 г, 55 ммоль) растворяют в ТГФ (125 мл) и при 0°С добавляют т-бутиламин (6.5 г, 111 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной темпера- 70 021113 туре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-амино-5бром-М-трет-бутилпиридин-3-сульфонамид (8.4 г, 49%), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.70 мин, [М-1] = 306.0.
Стадия 3. Получение 6-бром-М-трет-бутил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-сульфонамида
К раствору 2-амино-5-бром-М-трет-бутилпиридин-3-сульфонамида (3.0 г, 9.7 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляют хлорацетон (3.0 мл, 48 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 48 ч. Растворители упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (5% метанол в ЭСМ), что дает 6-бром-М-трет-бутил-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-8-сульфонамид (2.2 г, 66%), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.33 мин; [М+1] = 346.64.
Стадия 4. Получение 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-сульфонамида
6-Бром-М-трет-бутил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-сульфонамид (1.0 г, 2.8 ммоль) перемешивают в ТРА (6 мл) в течение 16 ч. ТРА удаляют в вакууме и добавляют насыщенный раствор №НСО3. Водный слой экстрагируют с помощью ЭСМ, объединенные органические части сушат, фильтруют и концентрируют, что дает 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-сульфонамид (0.45 г, 54%), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.44 мин; [М+1] = 292.16.
Стадия 5. Пример 175
Перемешиваемый раствор 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-сульфонамида (0.20 г, 0.68 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазируют в течение 10 мин с помощью аргона и добавляют Рй(РРЬ3)4 (0.2 г, 0.16 ммоль) и гексаметилдиолово (0.25 мл, 1.2 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. 2-Хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (0.58 г, 1.68 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение дополнительных 16 ч. Выпадает осадок, твердые вещества отфильтровывают из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, чтобы получить чистое соединение по примеру 175 (30 мг, 10%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.73 (5, 1Н); 8.77 (й, 1Н, 1=1.2 Нг); 8.28 (й, 1Н, 1=4.4 Нг); 8.09 (5, 1Н); 7.90 (й, 1Н, 1=8.4 Нг); 7.84 (1, 1Н, 1=6.8 Нг); 7.75 (й1, 1Н, 1=6 Нг, 7.6 Нг); 7.61-7.50 (т, 6Н); 7.43 (5, 1Н); 7.36-7.25 (т, 3Н); 6.85 (Ьг 5, 1Н); 4.78 (й, 2Н, 1=4 Нг); 2.46 (5, 3Н).
ЖХМС Метод X: время удерживания 1.59 мин; [М+1] = 522.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.3%, время удерживания = 6.63 мин.
Пример 176. (5-(5 -Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2 -ил)пиридин-3 -ил)метано л
- 71 021113
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинальдегида (описанный в примере 191, 1.0 г, 2.4 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют ШВН.·! (0.28 г, 7.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 176 (0.71 г, 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6, δ (м.д.)): 9.51 (5, 1Н), 8.72 (5, 1Н), 8.63 (5, 1Н), 8.23 (б, 1Н, 1=4.8 Нг), 7.88 (бб, 1Н, 1=7.6 Нг, 8.4 Нг), 7.85-7.80 (т, 1Н), 7.73 (б!, 1Н, 1=1.2 Нг, 7.6 Нг), 7.61-7.48 (т, 5Н), 7.33 (б, 2Н, 1=19.2 Нг), 7.27 (б, 1Н, 1=14 Нг), 7.23 (б!, 1Н, 1=1.6, 7.2 Нг), 6.87 (!, 1Н, 1=4.0 Нг, 1Н), 5.47 (!, 1Н, 1=5.6), 4.75 (б, 2Н, 1=4 Нг), 4.67 (б, 2Н, 1=5.6 Нг).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.46 мин; [М+1] = 420.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 99.5%, время удерживания = 5.77 мин.
Пример 177. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропан-1,3диол
Стадия 1. Получение 2-(5-бромпиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ола
В микроволновый сосуд загружают 3,5-дибромпиридин (5.00 г, 21.1 ммоль), Рб(ОАс)2 (0.185 г, 0.820 ммоль), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан (0.7 г, 1.7 ммоль) и тетрафторборат 1-бутил-3метилимидазолия (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют три раза и добавляют аллиловый спирт (2.85 г, 49.1 ммоль) и триэтиламин (4.7 мл, 3.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 125°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водную НС1 (20 мл, 10%) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором №-ьСО3 (20 мл) и водную порцию экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над №28О4 и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (8Ю2, гексан/Е!ОАс = 8/2), что дает 2-(5-бромпиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ил (1.6 г, 36%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6, δ (м.д.)): 8.69 (б, 1Н, 1=2 Нг), 8.62 (б, 1Н, 1=2.4 Нг), 8.13 (5, 1Н), 5.66 (5, 1Н), 5.45 (5, 1Н), 5.15 (!, 1Н, 1=5.2 Нг), 4.35 (б, 2Н, 1=5.2 Нг).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 0.96 мин; [М+1] = 216.
Стадия 2. Получение 2-(5-бромпиридин-3-ил)пропан-1,3-диола
К перемешиваемому раствору 2-(5-бромпиридин-3-ил)проп-2-ен-1-ола (0.600 г, 2.79 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют боранметил сульфидный комплекс (0.85 г, 11 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 1.0Ν раствор гидроксида натрия (0.8 мл), а затем дополнительно добавляют пероксид водорода (1.0 мл, 35 мас.% раствор в воде). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические части объединяют, промывают водой, водным раствором сульфита натрия и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. 2-(5-Бромпиридин-3ил)пропан-1,3-диол (0.29 г, 44.7%) выделяют путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя
- 72 021113
50% Е1ОАс в гексане в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 8.53 (ά, 1Н, 1=2 Нг), 8.43 (ά, 1Н, 1=4.8 Нг), 4.92 (5, 1Н), 4.69 (1, 1Н, 1=4.4 Нг), 3.71-3.64 (т, 2Н), 3.62-3.58 (т, 2Н), 2.87 (1, 1=6.4 Нг).
ЖХМС Метод А: время удерживания 0.80 мин; [М+1] = 232.
Стадия 3. Получение 3-бром-5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)пиридина
К раствору 2-(5-бромпиридин-3-ил)пропан-1,3-диола (0.12 г, 0.51 ммоль) в ЭСМ добавляют 2,2диметоксипропан (0.107 г, 1.03 ммоль) и каталитическое количество п-ТСК. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора №-1НС'О3 и органический слой последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой концентрируют, что дает 3-бром-5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)пиридин (0.1 г, 71.4%), который используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ (м.д): 8.53 (т, 2Н), 8.17 (1, 2Н, 1=2 Нг), 4.00-3.92 (т, 4Н), 3.07-3.02 (т, 1Н), 1.47 (5, 3Н), 1.38 (5, 3Н).
Стадия 4. Получение 3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2 -ил)пиридина
Смесь 3-бром-5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)пиридина (0.10 г, 0.37 ммоль), бис(пинаколато)диборона (0.112 г, 0.44 ммоль) и ацетата калия (0.145 г, 1.40 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. (1,1'-бис-(Дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорид дихлорметановый комплекс (24 мг, 0.03 ммоль) добавляют и смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 45 мин. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой 3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин (110 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета, который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод А: время удерживания 1.46 мин; [М+1] = 320.2.
Стадия 5. Получение 2-(5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-Н-(пиридин-2илметил)хиназолин-4 -амина
К раствору 2-хлор-5-фенил-Н-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (80 мг, 0.23 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и Н2О (0.5 мл) в атмосфере азота добавляют 3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин (110 мг, 0.35 ммоль) и карбонат калия (96 мг, 7.0 ммоль). Смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. (1,1'-бис(Дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) хлорид дихлорметановый комплекс (12 мг, 0.015 ммоль) добавляют и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч, затем ей позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят путем добавления воды. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором ΝηΟ. сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 20% Е1ОАс в гексане, что дает 2-(5-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-5-ил)пиридин-3-ил)-5фенил-Н-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (45 мг, 39%).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.75 мин; [М+1] = 504.2.
- 73 021113
Стадия 6. Пример 177.
К раствору 2-(5 -(2,2-диметил-1,3 -дио ксо лан-5-ил)пиридин-3 -ил)-5-фенил-1\Г-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амина (45 мг, 0.83 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют п-ТСК (30 мг, 0.17 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят путем добавления насыщенного раствора Ыа2СОз и летучие растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, затем промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, концентрируют и очищают с помощью фильтровальной колонки 80% ЕЮ Ас в гексане, что дает 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин2-ил)пиридин-3-ил)пропан-1,3-диол (18 мг, 44%).
Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ, δ (м.д.)): 9.74 (к, 1Н), 9.60 (ά, 1Н, 1=2 Ηζ), 9.56 (б, 1Н, 1=2 Ηζ), 8.26 (б, 1Н, 1=4.8 Ηζ), 7.90 (бб, 1Н, 1=1.2, 9.2 Ηζ), 7.83 (1, 1Н, 1=7.2 Ηζ), 7.72 (бб, 1Н, 1=1.8, 7.6 Ηζ), 7.61-7.50 (ш, 5Н), 7.38-7.30 (ш, 2Н), 7.26 (6ΐ, 1Н, 1=1.2, 8 Ηζ), 6.80 (Ьг к, 1Н), 4.74 (б, 1Н, 1=4.4 Ηζ), 4.70 (1, 1Н, 1=5.2 Ηζ), 3.85-3.77 (ш, 2Н), 3.76-3.68 (ш, 2Н), 3.30-2.95 (ш, 1Н).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.40 мин; [М+1] = 464.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 99.4%, время удерживания = 5.48 мин.
Пример 178. 6-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиразин-2-сульфонамид
Стадия 1 Получение 2-(бензилтио)-6-хлорпиразина
К перемешиваемому раствору 2,6-дихлорпиразина (4.50 г, 30.2 ммоль) и карбоната калия (3.75 г, 27.1 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют бензилмеркаптан (3.37 г, 27.1 ммоль) в ДМФА (20 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (200 мл) к реакционной смеси. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические части объединяют, промывают последовательно водой, водным раствором сульфита натрия и рассолом, сушат над безводный №128О |. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-(бензилтио)-6-хлорпиразин (6.5 г, 97%) в виде масла желтого цвета, который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Е: время удерживания 2.058 мин; [М+1] = 236.6.
Стадия 2. Получение 6-хлорпиразин-2-сульфонилхлорида
2-(Бензилтио)-6-хлорпиразин (5.00 г, 21.2 ммоль) растворяют смеси четыреххлористого углерода и воды (200 мл/50 мл). Реакционный раствор продувают газообразным хлором при 0°С в течение 30 мин и разбавляют с помощью ОСМ. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6-хлорпиразин-2-сульфонилхлорид в виде масла коричневого цвета.
Стадия 3. Получение 6-хлорпиразин-2-сульфонамида
С1
С1
3Ο2ΝΗ2
Остаток 6-хлорпиразин-2-сульфонилхлорида из вышеописанной стадии 1 растворяют в ТГФ и продувают газообразным аммиаком при -20°С в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при 50°С в запаянной ампуле. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 2.5% метанол в ди-74021113 хлорметане, что дает 6-хлорпиразин-2-сульфонамид (1.6 г, 34%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС Метод время удерживания 0.638 мин; [М+1] = 194.0.
Стадия 4. Пример 178
К перемешиваемому раствору 6-хлорпиразин-2-сульфонамида (0.3 г, 1.56 ммоль) в диоксане (10 мл), дегазируемому в течение 10 мин с помощью аргона, добавляют Рй(РРЬ3)4 (0.17 г, 0.156 ммоль) и гексаметилдиолово (0.48 мл, 2.3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. 2-Хлор-5-фенил^-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (0.43 г, 1.24 ммоль) и ЫС1 (0.16 г, 4.68 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют к реакционной смеси с помощью канюли и нагревают при 100°С в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют воду. Водный слой экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 20% ацетон в гексане, затем дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Н, Колонка: \Уа1ег5 §ипИге 19x100 мм 5 ит С18 и ТРА/вода, ацетонитрил в качестве элюента), что дает 6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиразин-2-сульфонамид (35 мг, 9%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6, δ (м.д.)): 9.84 (5, 1Н), 9.24 (5, 1Н), 8.24 (й, 1Н, 1=4.8 Ηζ), 7.98-7.88 (т, 4Н), 7.73 (1, 1Н, 1=7.6 Ηζ), 7.24 (1, 1Н, 1=5.6 Ηζ), 7.00 (Ьг 5, 1Н), 4.77 (й, 2Н, 1=3.6 Ηζ).
ЖХМС Метод ^: время удерживания 1.8 мин; [М+1] = 469.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.1%, время удерживания = 6.74 мин.
Пример 179. 2-(5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-^(пиридин-2илметил)хиназолин-4 -амин
Стадия 1. Получение 4-(5-бромпиридин-3-ил)-3,5-диметилизоксазола
К раствору 3,5-дибромпиридина (0.20 г, 0.85 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (0.55 мл) в атмосфере азота добавляют 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)изоксазол (0.13 г, 0.93 ммоль) и карбонат калия (0.35 г, 2.5 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. (1,1'-бис-(Дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорид дихлорметановый комплекс (62 мг, 0.08 ммоль) добавляют и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 16 ч, затем позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над Να2δϋ.1. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает 4-(5-бромпиридин-3-ил)-3,5диметилизоксазол (0.15 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.52 мин, [М+1] = 253.
Стадия 2. Получение 3,5-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3ил)изоксазола
Смесь 4-(5-бромпиридин-3-ил)-3,5-диметилизоксазола (0.16 г, 0.63 ммоль), бис- 75 021113 (пинаколато)диборона (0.24 г, 0.95 ммоль) и ацетата калия (0.25 г, 2.4 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. (1,1'-бис-(Дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорид дихлорметановый комплекс (0.036 г, 0.05 ммоль) добавляют и смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 3,5-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)изоксазол (0.17 г), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 0.54 мин, [М+1]= 219.2.
Стадия 3. Пример 179
К раствору 2-хлор-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.15 г, 0.43 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) и Н2О (0.55 мл) в атмосфере азота добавляют 3,5-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)изоксазол (0.16 г, 0.73 ммоль) и карбонат калия (0.24 г, 1.7 ммоль) Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. (1,1'-бис(Дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорид дихлорметановый комплекс (0.043 мг. 0.05 ммоль) добавляют и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 16 ч, затем позволяют ей охладиться до комнатной температуры и гасят водой. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 179 (0.08 г, 38.2%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16. δ (м.д.)): 9.72 (а, 1Н, 1=4 Ш), 8.70 (з, 1Н), 8.60 (а, 1Н, 1=2 Ш), 8.26 (а, 1Н, 1=2 Н), 7.94 (Ьг з, 1Н), 7.74 (1, 1Н, 1=7.2 Ш), 7.57 (а1, 1Н, 1=2 Н, 7.6 Ш), 7.52-7.48 (Ьг з, 5Н), 7.307.27 (т, 1Н), 7.18-7.10 (т, 2Н), 6.70 (Ьг з, 1Н), 4.76 (а, 2Н, 1=4.0 Ш), 2.48 (з, 3Н), 2.33 (з, 3Н).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.82 мин; [М+1] = 485.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.9%, время удерживания = 7.67 мин.
Пример 180. 6-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2(3Н)-он
Стадия 1. Получение 6-бром-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она
Смесь 5-бромпиридин-2,3-диамина (2 г, 10.6 ммоль) и мочевины (2.5 г, 41.6 ммоль) растворяют в ДМФА и нагревают до 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над №28О4, затем концентрируют, что дает 6-бром-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он (0.80 г, 36%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод время удерживания 0.98 мин; [М+2] = 212, 214.0.
Стадия 2. Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2(3Н)-она
- 76 021113
Смесь 6-бром-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она (0.500 г, 2.35 ммоль), бис(пинаколато)диборона (0.895 г, 3.53 ммоль) и ацетата калия (0.924 г, 9.42 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. (1,1'-бис-(Дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорид дихлорметановый комплекс (0.192 г, 0.23 ммоль) добавляют и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2(3Н)-он (0.3 г, 49%) который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.5 мин; [М+1] = 261.7.
Стадия 3. Пример 180
К раствору 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.25 г, 0.72 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) и Н2О (2 мл) в атмосфере азота добавляют 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он (0.28 г, 1.1 ммоль) и карбонат калия (0.2 г, 1 ммоль). Смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Добавляют (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) хлорид дихлорметановый комплекс (0.06 мг, 0.07 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч, затем ей позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят водой. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором БаС1, сушат над Ба28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента, что дает соединение по примеру 180 (0.038 г, 12% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 11.14 (Ьг, 1Н), 9.06 (к, 1Н), 8.25 (б, 1Н, 1=4.4 Нг), 8.20 (к, 1Н), 7.86-7.77 (т, 2Н), 7.72 (!, 1Н, 1=8 Нг), 7.60-7.49 (т, 5Н), 7.31 (б, 1Н, 1=1.2 Нг), 7.26-7.20 (т, 2Н), 6.75 (Ьг к, 1Н), 4.72 (б, 1Н, 1=4.0 Нг).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.56 мин; [М+1] = 446.2.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.09%, время удерживания = 5.83 мин.
Пример 181. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)ацетонитрил
Стадия 1. Получение 3-бром-5-хлорметилпиридина
Вю
К раствору (5-бромпиридин-3-ил)метанола (0.500 г, 2.68 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляют тионилхлорид (0.5 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления воды и экстрагируют в ЭСМ. Органические экстракты промывают рассолом, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-бром-5-хлорметилпиридин (0.45 г, 82%), который используют без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетонитрила Вгч
ΌΝ
3-Бром-5-хлорметилпиридин (0.45 г; 2.2 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл). Цианид калия (0.21 г. 3.27 ммоль) добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления воды и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, рассолом и сушат над №-ь8О3,. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 7% Е!ОАс в
- 77 021113 гексане, что дает 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетонитрил (200 мг, 46.5%).
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-й6, δ (м.д.)): 8.68 (й, 1Н, 1=2 Ηζ), 8.51 (й, 1Н, 1=2 Ηζ), 7.88 (!, 1Н, 1=2 Ηζ),
3.77 (8, 2Н).
Стадия 3.
ил)ацетонитрила
Смесь 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетонитрила (1.5 г, 7.6 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (2.9 г, 12 ммоль) и ацетата калия (2.98 г, 30.0 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (450 мг, 0.61 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил (1.6 г) в виде твердого вещества коричневого цвета, который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод время удерживания 1.34 мин; [М+1] = 245.2.
Стадия 4. Пример 181
К раствору 2-хлор-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (180 мг, 0.52 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и Н2О (0.5 мл) в атмосфере азота добавляют 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрил (190 мг, 0.77 ммоль) и карбонат калия (215 мг, 1.55 ммоль). Смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (38 мг, 0.52 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 16 ч, затем ей позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят водой. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента, что дает соединение по примеру 181 (110 мг, 49.6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-й6, δ (м.д.)): 9.60 (8, 1Н); 8.80 (8, 1Н); 8.70 (8, 1Н); 8.24 (й, 1Н, 1=4.8 Ηζ); 7.90 (йй, 1Н, 1=1.6, 8.4 Ηζ); 7.84 (!, 1Н, 1=7.2 Ηζ); 7.73 (й!, 1Н, 1=1.6, 7.6 Ηζ); 7.62-7.50 (т, 5Н); 7.36-7.30 (т, 2Н); 7.23 (йй, 1Н, 1=1.6, 7.2 Ηζ); 6.89 (!, 1Н, 1=4 Ηζ); 4.75 (й, 2Н, 1=4 Ηζ); 4.27 (8, 2Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.94 мин; [М-1] = 427.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.4%, время удерживания = 6.95 мин.
Пример 182.
2-Амино-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (пример 168, 0.095 г, 0.19 ммоль) растворяют в триметилортоформиате (10 мл) и кипятят при 110°С в течение 16 ч. Летучие растворители упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоноч- 78 021113 ной хроматографии на силикагеле, используя смесь 30% ацетона в гексане в качестве элюента, что дает соединение по примеру 182 (4 мг, 4%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-й6, δ (м.д)): 13.10 (Ьг 5, 1Н); 9.71 (й, 1Н, 1=2 Ш); 9.11 (й, 1Н, 1=2 Ш); 8.24 (й, 1Н, 1=4.4 Ш); 8.12 (5, 1Н); 7.93 (й, 1Н, 1=8.4 Ш); 7.85 (1, 1Н, 1=8 Ш); 7.73 (й1, 1Н, 1=1.2, 8 Ш); 7.617.49 (т, 5Н); 7.33 (йй, 2Н, 1=8, 10.8 Ш); 7.23 (1, 1Н, 1=8 Ш); 6.96 (Ьг 1, 1Н, 1=4 Ш);4.75 (й, 2Н, 1=8 Ш).
ЖХМС Метод время удерживания 1.91 мин; [М+1] = 494.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 98.0%, время удерживания = 7.65 мин.
Пример 183. 2-(5-( 1,2,4-Оксадиазол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-5-фенил-М-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин
Стадия 1. Получение ил)никотинимидамида
М-гидрокси-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-
К раствору этил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинонитрила (описанного в примере 6, 0.10 г, 0.24 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0.033 г, 0.48 ммоль) и карбонат калия (0.076 г, 0.72 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения при 80°С в течение 16 ч. Растворитель этанол упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в ЭСМ и промывают водой. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, что дает Ν-гидрокси5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинимидамид (0.2 г), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод X: время удерживания 1.788 мин; [М+1] = 448.0.
Стадия 2. Пример 183
Ν-Г идрокси-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинимидамид (0.10 г, 0.22 ммоль) растворяют в триметилортоформиате (5 мл) и добавляют п-ТСК (кат.). Реакционную смесь кипятят при 100°С в течение 16 ч. Летучие растворители упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в 1.6% метанола в ЭСМ. что дает соединение по примеру 183 (4 мг, 4% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-й6, δ (м.д.)): 9.83 (5, 1Н), 9.37-9.31 (т, 2Н); 8.25 (й, 1Н, 1=4 Ш); 7.96 (йй, 1Н, 1=1.2, 8.4 Ш); 7.87 (йй, 1Н, 1=6.8, 8.4 Ш); 7.73 (йй, 1Н, 1=1.6, 7.6 Ш); 7.62-7.50 (т, 5Н); 7.40-7.33 (т, 2Н); 7.24 (йй, 1Н, 1=4.8, 6.8 Ш); 6.94 (Ьг 5, 1Н); 4.77 (й, 2Н, 1=4.4 Ш).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 2.03 мин; [М+1] = 458.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 94.7%, время удерживания = 7.4 мин.
Пример 184. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид
К раствору 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетонитрила (пример 181) (70 мг, 20.1 ммоль) в смеси этанол/Н2О (3/3 мл) добавляют гидроксид натрия (40 мг, 1.0 ммоль). Смесь нагревают при кипячении в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления воды (5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли,
- 79 021113 сушат над безводный сульфатом магния и фильтруют. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель. ΜеΟΗ/^СΜ, 2.5:97.5), что дает соединение по примеру 184 (32 мг, 44%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ (м.д.)): 9.50 (я, 1Η); 8.68 (я, 1Η); 8.59 (я, 1Η); 8.25 (ά, 1Η, 1=4.4 Ηζ); 7.89 (άά, 1Η, 1=1.2, 7.6 Ηζ); 7.83 (ί, 1Η, 1=7.2 Ηζ); 7.73 (άί, 1Η, 1=1.6, 7.6 Ηζ); 7.65 (Ъг я, 1Η); 7.60-7.50 (т, 5Η); 7.38-7.30 (т, 2Η); 7.23 (ί, 1Η, 1=6.4 Ηζ); 7.22 (Ъг я, 1Η); 6.84 (Ъг я, 1Η); 4.75 (ά, 2Η, 1=4 Ηζ); 3.57 (я, 2Η).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.72 мин; [Μ+1] = 447.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 97.8%, время удерживания = 5.48 мин.
Пример 185. 2-(5-( 1,3,4-Оксадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-фенил-К-(пиридин-2илметил)хиназолин-4 -амин
Стадия 1. Получение 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотиногидразида
К раствору этил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотината (пример 43) (0.2 г, 0.43 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют гидразин гидрат (0.1 мл, 2.1 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении при 80°С в течение 16 ч. Этанол упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в ЭСЮ и промывают водой. Органический слой сушат и концентрируют, что дает 5-(5фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотиногидразид (0.2 г, сырой), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Е: время удерживания 1.8 мин; [М+1] = 447.50.
Стадия 2. Пример 185
5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотиногидразид (0.2 г, 0.44 ммоль) растворяют в триметилортоформиате (5 мл), добавляют п-ТСК (каталитически) и реакционную смесь нагревают до кипения при 110°С в течение 16 ч. Летучие растворители упаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле 1.7% метанола в ЭСМ. что дает соединение по примеру 185 (4 мг, 2%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ (м.д.)): 9.86 (я, 1Η), 9.53 (я, 1Η); 9.33 (я, 1Η); 9.31 (я, 1Η); 8.25 (Ъг я, 1Η); 7.96 (άά, 1Η, 1=1.2, 1.8 Ηζ); 7.87 (άά, 1Η, 1=7.2, 8 Ηζ); 7.74 (άί, 1Η, 1=1.8 Ηζ); 7.62-7.50 (т, 5Η); 7.34 (άά, 2Η, 1=7.2, 12.8 Ηζ); 7.25 (άά, 1Η, 1=4.8, 6.4 Ηζ); 6.95 (ί, 1Η, 1=4 Ηζ); 4.77 (ά, 2Η, 1=4.4 Ηζ).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.91 мин; [М+1] = 458.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.7%, время удерживания = 6.85 мин.
Пример 186. 2-(5 -(Оксазол-5 -ил)пиридин-3 -ил) -5 -фенил-К-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4 -амин
Стадия 1. Получение 5-(5-бромпиридин-3-ил)оксазола
- 80 021113
К раствору 5-бромникотинальдегида (0.2 г, 1 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют К2СО3 (0.3 г, 2 ммоль), а затем ТОЗМЮ (0.27 г, 1.39 ммоль). Смесь нагревают до 85°С в течение 2 ч. Метанол упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ЭСМ. затем промывают водой. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 2.1% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, что дает 5-(5бромпиридин-3-ил)оксазол (0.12 г. 50%).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.39 мин; [М+1] = 225.0.
Стадия 2. Получение 5-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)оксазола
Смесь 5-(5-бромпиридин-3-ил)оксазола (0.10 г, 0.044 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0.17 г, 0.60 ммоль) и ацетата калия (0.129 г, 1.3 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Добавляют дихлорметановый комплекс (1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.017 г, 0.022 ммоль) и смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 5-(5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)оксазол (0.1 г), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.45 мин; [М+1] = 273.2.
К раствору 2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.115 г, 0.330 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и Н2О (1.5 мл) в атмосфере азота добавляют 5-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)оксазол (0.10 г, 0.36 ммоль) и карбонат калия (0.136 г, 0.990 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Добавляют дихлорметановый комплекс (1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.026 г, 0.033 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч, затем позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят водой. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% метанол в дихлорметане, что дает 2-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-5-фенилМ-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (0.015 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6, δ (м.д.)): 9.70 (5, 1Н); 9.03 (5, 1Н); 8.27 (а, 2Н, 1=3.6 Ηζ); 8.03 (5, 1Н); 7.77 (1, 1Н, 1=7.6 Ηζ); 7.70-7.58 (т, 2Н); 7.54-7.47 (т, 5Н); 7.33-7.28 (т, 1Н); 7.20-7.10 (т, 5Н); 6.82 (Ьг, 1Н); 4.80 (а, 2Н, 1=4.4 Ηζ).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.98 мин; [М+1] = 457.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.7%, время удерживания = 7.09 мин.
Пример 187. Метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)1,2,4-оксадиазол-5 -карбоксилат
К раствору М-гидрокси-5 -(5 -фенил-4 -(пиридин-2 -илметиламино)хиназолин-2- 81 021113 ил)никотинимидамида (описанного в примере 183, 1.0 г, 2.2 ммоль) в ОСЕ при 0°С добавляют метил 2хлор-2-оксоацетат (0.31 мл, 3.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Оксихлорид фосфора (1 мл) добавляют и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 1.5 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NаΗСΟз, экстрагируют с помощью ЭСМ. сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% метанол в дихлорметане, что дает соединение по примеру 187 (270 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.85 (5, 1Н); 9.34 (5, 1Н); 8.27 (й, 1Н, 1=5.2 Н); 7.98 (йй, 1Н, 1=1.2, 8 Н); 7.87 (1, 1Н, 1=4.8 Нг); 7.76 (1, 1Н, 1=3 Н); 7.63-7.53 (т, 5Н); 7.41-7.30 (т, 2Н); 7.24 (1, 1Н, 1=6 Н); 6.95 (Ьг 5, 1Н); 4.77 (й, 2Н, 1=4 Нг); 4.05 (5, 3Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 2.09 мин; [М+1] = 516.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 97.4%, время удерживания = 8.77 мин.
Пример 188. 3-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-5 -карбоксамид
К раствору метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-5-карбоксилата (пример 187, 0.080 г, 0.15 ммоль) добавляют аммиак в метаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, что дает соединение по примеру 188 (0.032 г, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 9.84 (5, 1Н); 9.36 (5, 1Н); 9.34 (5, 1Н); 8.80 (Ьг 5, 1Н); 8.35 (Ьг 5, 1Н); 8.26 (й, 1Н, 1=4.8 Н); 7.98 (й, 1Н, 1=8.4 Н); 7.87 (1, 1Н. 1=8 Н); 7.74 (1, 1Н, 1=8 Н); 7.63-7.50 (т, 3Н); 7.41-7.33 (т, 2Н); 7.25 (1, 1Н, 1=7.2 Н); 6.96 (Ьг 1, 1Н, 1=4 Нг); 4.78 (й, 2Н, 1=4 Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.89 мин, [М+1] = 501.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.4%, время удерживания = 7.05 мин.
Пример 189. 2-(5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин4-амин
Стадия 1. Получение 3-бром-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридина
Смесь 3-бром-5-аминопиридина (0.30 г, 1.7 ммоль) и Ν,Ν-диформаилгидразин (0.15 г, 1.7 ммоль) нагревают при 150°С в запаянной ампуле в течение 16 ч. Выпадает осадок, который растворяют в горячем этаноле и затем фильтруют. К фильтрату добавляют диэтиловый эфир при комнатной температуре и суспензию перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество отделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 3-бром-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин (130 мг, 33% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.24 (5, 2Н); 9.03 (й, 1Н, 1=2 Н); 8.79 (й. 1Н, 1=2 Нг); 8.60 (1, 1Н, 1=2 Нг).
Стадия 2. Получение 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-5-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)пиридина
- 82 021113
Смесь 3-бром-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридина (0.12 г, 0.50 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0.16 г, 0.60 ммоль) и ацетата калия (0.15 г, 1.5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.043 г, 0.05 ммоль) и полученную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 45 мин. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-5(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин (150 мг), который используют без дополнительной очистки.
Стадия 3. Пример 189
К раствору 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (180 мг, 0.5 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и Н2О (1 мл) в атмосфере азота добавляют 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2ил)-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин (150 мг, 0.700 ммоль) и карбонат калия (215 мг, 1.50 ммоль). После завершения добавления смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.041 г, 0.050 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. По завершении этого периода реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч, позволяют охладиться до комнатной температуры и затем гасят водой. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной ТСХ, используя 5% метанол в дихлорметане, что дает соединение по примеру 189 (6 мг, 3% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМБОЛ,, δ (м.д.)): 9.70 (5, 1Н), 9.34 (5, 2Н), 9.07 (5, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 8.22 (ά, 1Н, 1=4.4 Нг), 7.93 (άά, 1Н, 1=1.2, 8.4 Нг), 7.86 (ΐ, 1Н, 1=6 Ш), 7.73 (άΐ, 1Н, 1=1.6, 7.6 Ш), 7.50-7.62 (т, 5Н); 7.36-7.32 (т, 2Н), 7.23 (ΐ, 1Н, 1=5.6 Нг), 6.97 (ΐ, 1Н, 1=4 Нг), 4.79 (ά, 2Н, 1=4.0 Нг).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.79 мин; [М-1] = 455.2.
ВЭЖХ Метод А3: чистота 98.9%, время удерживания = 13.5 мин.
Пример 190. Метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропаноат
К раствору (Е)-метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)акрилата (пример 191, полученный по аналогичной методике, описанной ниже, 0.3 г, 6.3 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляют 10% палладий на угле (100 мг). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя метанол в ЭСМ (2:98) в качестве элюента, что дает соединение по примеру 190 (180 мг, 60% выход).
- 83 021113
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.47 (5, 1Н), 8.63-8.57 (т, 2Н), 8.23 (Ьг 5, 1Н), 7.87 (й, 1Н. 1=6.8 Нг), 7.82 (1, 1Н, 1=6.8 Нг), 7.72 (й1, 1Н, 1=2, 7.6 Нг), 7.63-7.49 (т, 5Н), 7.36-7.28 (т, 2Н), 7.23 (йй, 1Н, 1=5.2, 6.8 Нг), 6.83 (1, 1Н, 1=4.4 Нг), 4.73 (й, 2Н, 1=2 Нг), 3.00 (1, 2Н, 1=7.6 Нг), 2.76 (1, 2Н, 1=7.6 Нг).
ЖХМС Метод время удерживания 2.17 мин; [М+1] = 476.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.7%, время удерживания = 7.10 мин.
Пример 191. (Е)-метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)акрилат
Стадия 1. Получение 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинальдегида
К раствору 2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (2 г, 5.7 ммоль) в 1,4диоксане (40 мл) и Н2О (8 мл) в атмосфере азота добавляют 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2ил)никотинальдегид (1.48 г, 6.30 ммоль) и карбонат калия (2.39 г, 17.0 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.46 мг, 0.050 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. По завершении этого периода реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч, затем позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором ХаС! сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 2.7% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, что дает 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)никотинальдегид (1.8 г, 100% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.99 мин; [М+1] = 418.4.
Стадия 2. Пример 191
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинальдегида (250 мг, 0.60 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют метил(трифенилфосфоранилидин)ацетат (300 мг, 0.9 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20% Е1ОАс, гексан в качестве элюента, что дает соединение по примеру 191 (0.18 г, 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.57 (5, 1Н), 8.31 (й, 1=4.8, 1Н), 8.15 (й, 1=8.4 Нг, 1Н), 8.047.89 (т, 1Н), 7.92-7.84 (т, 2Н), 7.63-7.55 (т, 5Н), 7.51-7.43 (т, 2Н), 7.37 (1, 1=5.6 Нг, 1Н), 7.00 (й, 1=16 Нг, 1Н), 4.93 (й, 1=4 Нг, 2Н), 3.79 (5, 3Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 2.15 мин; [М+1] = 474.1.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.0%, время удерживания = 7.85 мин.
- 84 021113
Пример 192. 3-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропанамид
Раствор соединения по примеру 190 (0.1 г, 0.2 ммоль) в ЯЩ (2.0 М раствор в МеОН, 5 мл) перемешивают при комнатной температуре в закрытом сосуде в течение 30 мин. Спустя это время образовавшееся твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают ледяным метанолом. Твердое вещество дополнительно очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% метанол в ЭСМ в качестве элюента, что дает соединение по примеру 192 (35 мг, 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 9.45 (5, 1Н); 8.55 (5, 1Н); 8.24 (б, 1Н, 1=4 Нг); 7.88 (бб, 1Н, 1=1.2, 8.0 Нг); 7.80 (!, 1Н, 1=8 Нг); 7.72 (б!, 1Н, 1=1.2, 8 Нг); 7.60-749 (т, 5Н); 7.40-7.30 (т, 2Н); 7.29 (бб, 1Н, 1=1.2, 7.2 Нг); 7.23 (бб, 1Н, 1=5.2, 6.8 Нг); 6.84 (!, 1Н, 3.2 Нг); 4.73 (б, 2Н, 4 Нг); 2.95 (!, 2Н, 1=7.6 Нг); 2.48 (!, 2Н, 7.6 Нг).
ЖХМС Метод Ж: время удерживания 1.64 мин; [М+1] = 461.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.1%, время удерживания = 5.76 мин.
Пример 193. Метил 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пропаноат
Стадия 1. Получение (Е)-метил 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилата
К раствору триметилфосфоноацетата (0.225 г, 1.00 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 95% гидрид натрия (0.050 г, 2.0 ммоль). По окончании добавления смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем 5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбальдегид (пример 212, полученный по аналогичной методике, описанной ниже, 0.340 г, 1.00 ммоль) добавляют к реакционной смеси. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводный сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5% МеОН в хлороформе в качестве элюента, что дает (Е)-метил 3-(5-фенил-4(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилат (0.30 г, 72%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.94 мин; [М+1] = 411.2.
Стадия 2. Пример 193
К раствору (Е)-этил 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилата (0.150 г, 0.370 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляют 10% палладий на угле (50 мг). Смесь перемешивают при ком- 85 021113 натной температуре в атмосфере водорода в течение 14 ч. Спустя это время смесь фильтруют, что дает соединение по примеру 193 (110 мг, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 8.21 (ά, 1Н, 1=4.4 Нг); 7.76-7.66 (т, 3Н); 7.55-7.45 (т, 5Н); 7.24-7.19 (т, 3Н); 6.65 (Ьг 5, 1Н); 4.54 (ά, 2Н, 1=4.4 Нг); 3.60 (5, 3Н); 3.06 (1, 2Н, 1=6 Нг); 2.82 (1, 2Н, 1=6 Нг).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.87 мин; [М+1] = 399.4.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 94.0%, время удерживания = 6.32 мин.
Пример 194. 5-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид
Стадия 1. Получение метил 5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотиногидразида (из примера 185, 0.30 г, 0.66 ммоль) в ЭСМ при 0°С добавляют метил 2-хлор-2-оксоацетат (0.062 мл, 0.66 ммоль) и карбонат калия (0.273 г, 1.90 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время добавляют воду и смесь экстрагируют в ЭСМ, сушат и концентрируют. Полученный остаток растворяют в ЭСМ. Трифторметансульфоновый ангидрид (0.187 мл, 1.1 ммоль) и пиридин (0.149 мл, 1.8 ммоль) добавляют и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционную смесь гасят водой и экстрагируют с помощью ЭСМ (100 мл). Слой ЭСМ промывают водой и рассолом. Хроматографическая очистка дает метил 5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксилат (270 мг, 78% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 9.81 (5, 1Н), 9.17 (5, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 8.24 (ά, 1=4.4 Нг, 1Н), 7.94 (ά, 1=7.2 Нг, 1Н), 7.86 (1, 1=7.6 Нг, 1Н), 7.75-7.72 (1, 1=7.6 Нг, 3Н), 7.59-7.51 (т, 5Н), 7.34 (ά, 1=7.2 Нг, 2Н), 7.24 (1, 1=6.4 Нг, 1Н), 6.98 (1, 1=3.2 Нг, 1Н), 4.77 (ά, 1=4.0 Нг, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.39 мин; [М+1] = 514.5.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.1%, время удерживания = 8.74 мин.
Стадия 2. Пример 194
Раствор метил 5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксилата (0.0700 г, 0.136 ммоль) в ΝΉ3 (2 М раствор в МеОН, 10 мл) нагревают при 60°С, в закрытом сосуде в течение 4 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и растворитель упаривают при пониженном давлении, что дает сырой продукт. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси Е1ОАс/гексан, что дает соединение по примеру 194 (0.06 г, 99% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 9.81 (5, 1Н), 9.17 (5, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 8.24 (ά, 1=4.4 Нг, 1Н), 7.94 (ά, 1=7.2 Нг, 1Н), 7.86 (1, 1=7.6 Нг, 1Н), 7.75-7.72 (1, 1=7.6 Нг, 3Н), 7.59-7.51 (т, 5Н), 7.34 (ά, 1=7.2 Нг, 2Н), 7.24 (1, 1=6.4 Нг, 1Н), 6.98 (1, 1=3.2 Нг, 1Н), 4.77 (ά, 1=4.0 Нг, 2Н).
ЖХМС Метод О: время удерживания 1.39 мин; [М+1] = 499.50.
ВЭЖХ Метод В: чистота 98.1%, время удерживания = 8.74 мин.
- 86 021113
Пример 195. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропан-2-ол
К раствору метил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотината (из примера 43,0.30 г, 0.67 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют метилмагний иодид (3.3 мл, 10 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят путем добавления воды и затем экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанол в дихлорметане), что дает соединение по примеру 195 (0.090 г, 30% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16): δ (м д.): 9.51 (з, 1Н), 8.81 (з, 1Н), 8.79 (з, 1Н), 8.25 (а, 1Н, 1=4.4 Ш), 7.92 (а, 1Н, 1=8.4 Ш), 7.85 (а1, 1Н, 1=7.2, 8 Ш), 7.74 (т, 1Н), 7.60-7.51 (т, 5Н), 7.34-7.31 (т, 2Н), 7.29-7.22 (т, 1Н), 7.24 (1, 1Н, 1=4.8, 7.6 Ш), 6.80 (з, 1Н), 5.36 (з, 1Н), 4.75 (а, 2Н, 1=4 Ш), 1.51 (з, 6Н).
ВЭЖХ Метод В: чистота 99.0%, время удерживания = 7.26 мин.
ЖХМС Метод Е: время удерживания 1.8 мин; [М+1] = 447.50.
Пример 196. (5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)метилизопропилкарбамат
Стадия ил)метанола
1. Получение (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинальдегида (из примера 191, 1.0 г, 2.4 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют NаВН4 (0.28 г, 7.19 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Спустя это время добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют в этилацетат. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 2% метанол в ЭСМ в качестве элюента, что дает чистый (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)пиридин-3-ил)метанол (0.71 г, 71% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16. δ (м.д.)): 9.51 (з, 1Н), 8.72 (з, 1Н), 8.63 (з, 1Н), 8.23 (а, 1Н, 1=4.8 Ш), 7.88 (аа, 1Н, 1=7.6 Ш, 8.4 Н), 7.85-7.80 (т, 1Н), 7.73 (а1, 1Н, 1=1.2 Н, 7.6 Ш), 7.61-7.48 (т, 5Н), 7.33 (а, 2Н, 1=19.2 Ш), 7.27 (а, 1Н, 1=14 Ш), 7.23 (а1, 1Н, 1=1.6, 7.2 Ш), 6.87 (1, 1Н, 1=4.0 Н, 1Н), 5.47 (1, 1Н, 1=5.6), 4.75 (а, 2Н, 1=4 Ш), 4.67 (а, 2Н, 1=5.6 Ш).
ЖХМС Метод И: время удерживания 1.46 мин; [М+1] = 420.2.
ВЭЖХ Метод А2: чистота 99.5%, время удерживания = 5.77 мин.
- 87 021113
Стадия 2. Пример 196
К раствору (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метанола (0.050 г, 0.12 ммоль) в ЭСЮ (2 мл) добавляют ^ΜАР (0.014 г, 0.12 ммоль), а затем изопропилизоцианат (0.010 г, 012 ммоль) при 0°С. По окончании добавления реакционную смесь медленно нагревают до 45°С и перемешивают ее в течение 8 ч. По завершении этого периода реакционную смесь промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ^СΜ), что дает соединение по примеру 196 (30 мг, 50% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, 8): 9.59 (я, 1Η); 8.75 (я, 1Η); 8.70 (я, 1Н); 8.24 (ά, 1Η, 1=4.8 Ηζ); 7.88 (άά, 1Η, 1=1.2, 8 Ηζ); 7.84 (ί, 1Η, 1=7.2 Ηζ); 7.73 (άί, 1Η, 1=1.6, 7.6 Ηζ); 7.60-7.49 (т, 5Η); 7.38-7.29 (т, 3Η); 7.23 (άά, 1Η, 1=1.6, 7.2 Ηζ); 6.87 (Ъг я, 1Η); 5.18 (Ъг я, 1Η); 4.75 (ά, 2Η, 1=4 Ηζ); 3.72-3.60 (т, 1Η); 1.08 (ά, 6Η, 1=6.4 Ηζ).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 2.00 мин, [Μ+1] = 505.4.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.9%, время удерживания = 8.12 мин.
Пример 197. 2-Метил-1-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропан-1-ол
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинальдегида (из примера 191, 0.15 г, 0.35 ммоль) в ТГФ при -78°С добавляют раствор изопропилмагний хлорида (2 М в ТГФ, 10 экв.). После завершения добавления реакционной смеси позволяют достичь комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (2 мл) и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ^СΜ), что дает рацемическое соединение по примеру 197 (20 мг, 12% выход). Рацемат разделяют на соответствующие энантиомеры, используя хиральную ВЭЖХ, что дает чистый энантиомер 1 (4 мг) и энантиомер 2 (3.5 мг), соответственно. Хиральная ВЭЖХ: (СШИЛЬ РЛК Ю (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза (85% гексан, 15% этанол; скорость потока: 1 мл/мин).
Энантиомер-1.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.51 (я, 1Η); 8.69 (я, 1Η); 8.60 (я, 1Η); 8.26 (ά, 1Η, 1=4.4 Ηζ); 7.90 (ά, 1Η, 1=7.6 Ηζ); 8.55 (ί, 1Η, 1=7.2 Ηζ); 7.73 (άί, 1Η, 1=1.6, 7.6 Ηζ); 7.61-7.50 (т, 4Η); 7.38-7.30 (т, 2Η); 7.24 (ί, 1Η, 1=9.2 Ηζ); 6.81 (Ъг я, 1Η); 5.42 (ά, 1Η, 1=4.4 Ηζ); 4.74 (ά, 2Η, 1=4 Ηζ); 4.45 (ί 1Η, 1=4.8 Ηζ); 2.00-2.90 (т, 1Η); 0.92 (ά, 3Η, 1=6.4 Ηζ); 0.82 (ί, 3Η, 1=6.4 Ηζ).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.78 мин, [Μ+1] = 462.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.0%, время удерживания = 6.93 мин.
Хиральная ВЭЖХ: время удерживания 19.78 {СΗIΚА^ РЛК Ю (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза (гексан (85), этанол (15)); скорость потока: 1 мл/мин}.
Энантиомер-2.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.51 (я, 1Η); 8.69 (я, 1Η); 8.60 (я, 1Η); 8.26 (ά, 1Η, 1=4.4 Ηζ); 7.90 (ά,
- 88 021113
1Н, 1=7.6 Ηζ); 8.55 (!, 1Н, 1=7.2 Ηζ); 7.73 (й!, 1Н, 1=1.6, 7.6 Ηζ); 7.61-7.50 (т, 4Н); 7.38-7.30 (т, 2Н); 7.24 (!, 1Н, 1=9.2 Ηζ), 6.81 (Ъг 8, 1Н); 5.42 (й, 1Н, 1=4.4 Ηζ); 4.74 (й, 2Н, 1=4 Ηζ); 4.45 (!, 1Н, 1=4.8 Ηζ); 2.00-2.90 (т, 1Н); 0.92 (й. 3Н, 1=6.4 Ηζ); 0.82 (!, 3Н, 1=6.4 Ηζ).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.78 мин, [М+1] = 462.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.9%, время удерживания = 6.93 мин.
Хиральная ВЭЖХ: время удерживания 22.02 {ΘΗΣΕΑΣ ΡΑΚ 1С (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза (гексан (85), этанол (15)); скорость потока: 1 мл/мин}.
Пример 198. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3илсульфонил)ацетамид
Стадия 1. Получение метил 2-(5-бромпиридин-3-илтио)ацетат
К раствору гидрида натрия (0.518 г, 21.0 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор метилтиогликолат (2 г, 18 ммоль) в ДМФА (6 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Спустя это время по каплям добавляют раствор 3,5-дибромпиридина (4.46 г, 18 ммоль) в ДМФА (10 мл). Полученной реакционной смеси позволяют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционную смесь гасят путем добавления льда и полученную суспензию экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1.5% метанол в ЭСМ), что дает метил 2-(5-бромпиридин-3-илтио)ацетат (1.2 г, 24% выход).
ЖХМС Метод А: время удерживания 1.49 мин; [М+1] = 262.
Стадия 2. Получение метил 2-(5-бромпиридин-3-илсульфонил)ацетата
К раствору метил 2-(5-бромпиридин-3-илтио)ацетата (1.2 г, 4.6 ммоль) в смеси 3:1 МеОН:Н2О (12 мл) добавляют оксон (2.8 г, 4.6 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. По завершении этого периода реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1.5% метанол в ЭСМ), что дает метил 2-(5бромпиридин-3-илсульфонил)ацетат (0.6 г, 46% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δ()-ί16): δ 9.11 (й, 1Н, 1=2 Ηζ); 9.02 (й, 1Н, 1=2 Ηζ); 8.57 (!, 1Н, 1=2 Ηζ); 4.95 (8, 2Н); 3.63 (8, 3Н).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.12 мин; [М+1] = 294.0.
Стадия 3. Получение 2-(5-бромпиридин-3-илсульфонил)ацетамида
К раствору метил 2-(5-бромпиридин-3-илсульфонил)ацетата (0.2 г, 0.67 ммоль) добавляют 5% аммиак в метаноле (10 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-(5-бромпиридин-3-илсульфонил)ацетамид (0.2 г) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод время удерживания 0.92 мин; [М-1] = 277.0.
- 89 021113
Стадия 4. илсульфонил)ацетамида
Смесь 2-(5-бромпиридин-3-илсульфонил)ацетамида (0.2 г, 0.7 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0.27 г, 1 ммоль) и ацетата калия (0.2 г, 2.1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс 0,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.028 г, 0.035 ммоль) и полученную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь затем нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-илсульфонил)ацетамид (0.170 г), который используют без дополнительной очистки.
Стадия 5. Пример 198
К раствору 2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (из примера 1, стадия 4, 0.182 г, 0.52 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и Н2О (1.2 мл) в атмосфере азота добавляют 2-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-илсульфонил)ацетамид (0.170 г, 0.57 ммоль) и карбонат калия (0.215 г, 1.56 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (0.042 г, 0.052 ммоль). Полученную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. По завершении этого периода реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч, затем позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят путем добавления воды. По окончании добавления реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над Ма^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает соединение по примеру 198 (0.020 г, 8% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\ШШ δ 9.89 (5, 1Н); 9.17 (5, 1Н); 9.14 (5, 1Н); 8.25 (5, 1Н); 7.96 (йй, 1Н, 1=1.6, 4.4 Ш); 7.88 (йй, 1Н, 1=7.2, 8.4 Ш); 7.73 (йй, 1Н, 1=2, 7.6 Ш); 7.61-7.50 (т, 5Н); 7.45 (Ьг 5, 1Н); 7.397.33 (т, 2Н); 7.24 (1, 1Н, 1=2.4 Н); 6.96 (Ьг 5, 1Н); 4.77 (й, 2Н, 1=4 Ш); 4.49 (5, 2Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.83 мин, [М-1] = 509.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.2%, время удерживания = 6.79 мин.
Пример 199. 2-Метил-2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропаннитрил
Стадия 1. Получение 3-бром-5-хлорметилпиридина
К раствору (5-бромпиридин-3-ил)метанола (0.5 г, 2.68 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляют тионилхлорид (0.5 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят водой и экстрагируют в ЭСМ. Органические экстракты промывают рассолом, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-бром-5-хлорметилпиридин (0.45 г, 82%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 90 021113
Стадия 2. Получение 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетонитрила
Цианид калия (0.21 г, 3.27 ммоль) добавляют к раствору 3-бром-5-хлорметил-пиридина (0.45 г; 2.18 ммоль) в ДМФА (10 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над Ба28О4, фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% этилацетат в гексане), что дает 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетонитрил (200 мг, 46.5%).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ (м.д): 8.68 (б, 1Н, 1=2 Нг), 8.51 (б, 1Н, 1=2 Нг), 7.88 (!, 1Н, 1=2 Нг), 3.77 (к, 2Н).
Стадия 3. Получение 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрила
К суспензии БаН (95%, 0.17 г, 7.1 ммоль) в ТГФ добавляют раствор 2-(5-бромпиридин-3ил)ацетонитрила (0.7 г, 3.0 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. По завершении этого периода добавляют метил иодид (0.66 мл, 8.9 ммоль) и затем перемешивание продолжают в течение дополнительных 16 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и затем экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические части концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (15% этилацетат в гексане), что дает 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрил (0.35 г, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 8.67 (б, 1Н, 1=2 Нг), 8.45 (б, 1Н, 1=2 Нг), 7.73 (!, 1Н, 1=2 Нг), 2.44 (к, 3Н), 2.28 (к, 3Н).
Стадия 4. Получение 2-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3ил)пропаннитрила
Смесь 2-(5-бромпиридин-3-ил)-2-метилпропаннитрила (0.4 г, 1.77 ммоль), бис(пинаколато)диборона (0.67 г, 2.65 ммоль) и ацетата калия (0.69 г, 7.04 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.11 г, 0.15 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота и затем нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. По завершении этого периода реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрил (0.53 г), который используют без дополнительной очистки.
Стадия 5. Пример 199
К раствору 2-хлор-5-фенил-Б-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (из примера 1, стадия 4, 0.4 г, 1 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и Н2О (1 мл) в атмосфере азота добавляют 2-метил-2-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрил (0.5 г, 2 ммоль) и карбонат калия (0.48 г, 3.5 ммоль). После завершения добавления смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. По завершении этого периода добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (85 мг, 0.11 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. Спустя это время реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем гасят путем добавления воды. После завершения добавления реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные ор- 91 021113 ганические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (2% метанол в дихлорметане), что дает соединение по примеру 199 (0.38 г, 72% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§О-й6, δ (м.д.)): 9.61 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 8.24 (й, 1Н, 1=4.4 Ш), 7.93 (йй, 1Н, 1=1.2 Н, 4.4 Ш), 7.84 (1, 1Н, 1=8 Ш), 7.73 (й1, 1Н, 1=1.6, 8 Ш), 7.63-7.50 (т, 5Н), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.24 (1, 1Н, 1=5.6 Ш), 6.84 (Ьг 5, 1Н), 4.75 (й, 2Н, 1=4.0 Ш), 1.84 (5, 6Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 2.04 мин; [М+1] = 457.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.1%, время удерживания = 8.39 мин.
Пример 200. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропанамид
Стадия 1. Получение 2-(5-бромпиридин-3-ил)пропаннитрила
К суспензии №Н (95%, 113 мг, 4.70 ммоль) в ДМФА добавляют раствор 2-(5-бромпиридин-3ил)ацетонитрила (из примера 199, 0.8 г, 4 ммоль) в ДМФА. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Спустя это время метил иодид (0.3 мл, 4 ммоль) добавляют и перемешивание продолжают в течение дополнительных 4 ч. По завершении этого периода реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и затем экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические части концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (30% Е1ОАс в гексане), что дает рацемический 2-(5-бромпиридин-3-ил)пропаннитрил (200 мг, 24%).
Ή ЯМР (400 МГц, СНС13-й): δ (м.д): 8.67 (й, 1Н, 1=2 Ш); 8.53 (й, 1Н, 1=5 Ш); 7.88 (1, 1Н, 1=5 Ш); 3.94 (д, 1Н, 1=7.6 Н); 1.69 (й, 3Н, 1=7.6 Ш).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.54 мин; [М+1] = 212.6.
Стадия 2. Получение 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3ил)пропаннитрила
Смесь 2-(5-бромпиридин-3-ил)пропаннитрила (0.1 г, 0.5 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (0.18 г, 0.70 ммоль) и ацетата калия (0.19 г, 1.9 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс 0,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(П) хлорида (28 мг, 0.038 ммоль) и полученную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. По завершении этого периода реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает рацемический 2-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрил (0.12 г), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.83 мин; [М+1] = 258.8.
Стадия 3. Получение 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропаннитрила
К раствору 2-хлор-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (из примера 1, стадия 4, 0.12 г, 0.5 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (0.55 мл) в атмосфере азота добавляют 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил- 92 021113
1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пропаннитрил (0.120 г, 0.4 ммоль) и карбонат калия (0.14 г, 1 ммоль). Полученную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.26 мг, 0.036 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют с помощью азота в течение 10 мин. По завершении этого периода реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 16 ч. Реакционной смеси затем позволяют нагреться до комнатой температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь гасят путем добавления воды и затем переносят в делительную воронку. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1% метанол в ЭСМ, что дает рацемический 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропаннитрил (95 мг, 63% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 9.60 (5, 1Н), 8.80 (б, 1Н, 1=2 Нг); 8.77 (5, 1Н); 8.26 (б, 1Н, 1=6 Нг); 7.92 (бб, 1Н, 1=1.2, 6.8 Нг); 7.85 (!, 1Н, 1=6.8 Нг); 7.73 (б!, 1Н, 1=1.6, 7.6 Нг); 7.58-7.52 (т, 5Н); 7.347.32 (т, 2Н); 7.24 (!, 1Н, 7.2 Нг); 6.86 (!, 1Н, 1=4 Нг); 4.76 (б, 2Н, 1=4.4 Нг); 4.59 (ц, 1Н, 1=7.2 Нг); 1.68 (б, 3Н, 7.2 Нг).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.68 мин, [М+1] = 443.2.
Стадия 4. Получение 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропионовой кислоты
К раствору рацемического 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропаннитрила (0.08 г, 0.18 ммоль) в смеси этанол/вода (3:3 мл) добавляют твердый №ОН (52 мг, 1.1 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают при 95°С в течение 16 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем добавляют воду (5 мл). После завершения добавления к реакционной смеси добавляют 1.0Ν раствор НС1 для доведения рН до значения 6-7. По достижении необходимого значения рН, водную порцию экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает рацемическую 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропионовую кислоту (32 мг, 39% выход).
Стадия 5. Пример 200
К раствору рацемической 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропионовой кислоты (0.08 г, 0.2 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) добавляют ЕЭС1 (0.04 г, 0.2 мл), НОВ! (0.028 г, 0.20 ммоль) и Э1РЕЛ (0.2 мл, 0.7 ммоль), а затем хлорид аммония (0.03 г, 0.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Спустя это время реакционную смесь промывают и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5% метанол в дихлорметане), получают рацемическое соединение по примеру 200 (35 мг, 43% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Энантиомеры разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ (хиральная ВЭЖХ: СНГКАЬ РАК 1С (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза 85% гексан, 15% этанол; скорость потока: 1 мл/мин).
Энантиомер-1.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, 8): 9.50 (5, 1Н); 8.70 (5, 1Н); 8.65 (5, 1Н); 8.25 (б, 1=4.8 Нг, 1Н), 7.91 (бб, 1=1.2 Нг, 8.4 Нг, 1Н), 7.84 (!, 7.2 Нг, 1Н), 7.72 (б!, 1=1.6 Нг, 7.6 Нг, 1Н), 7.62-7.50 (т, 6 Нг), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.23 (бб, 1=5.2 Нг, 6.2 Нг, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.83 (Ьг5, 1Н), 4.74 (б, 1=4 Нг, 2Н), 3.78 (!, 1=7.7 Нг, 1Н), 1.44 (б, 1=7.2 Нг, 3Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.78 мин; [М+1] = 461.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.8%, время удерживания = 6.04 мин.
- 93 021113
Хиральная ВЭЖХ: время удерживания 15.43 {СШКАЬ РАК Ю (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза 85% гексан, 15% этанол; скорость потока: 1 мл/мин}.
Энантиомер-2.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί16): δ 9.50 (5, 1Н); 8.70 (5, 1Н); 8.65 (5, 1Н); 8.25 (й, 1=4.8 Нг, 1Н), 7.91 (йй, 1=1.2 Н, 8.4 Н, 1Н), 7.84 (1, 7.2 Н, 1Н), 7.72 (й1, 1=1.6 Н, 7.6 Нг, 1Н), 7.62-7.50 (т, 6 Нг), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.23 (йй, 1=5.2 Нг, 6.2 Н, 1Н), 6.98 (5, 1Н), 6.83 (Ьг5, 1Н), 4.74 (й, 1=4 Н, 2Н), 3.78 (1, 1=7.7 Нг, 1Н), 1.44 (й, 1=7.2 Н, 3Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.78 мин; [М+1] = 461.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.6%, время удерживания = 6.06 мин. Хиральная ВЭЖХ: время удерживания 19.08 {СШКАЬ РАК Ю (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза 85% гексан, 15% этанол; скорость потока: 1 мл/мин}.
Пример 201. Метил 5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)1,3,4-оксадиазол-2 -карбоксилат
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотиногидразида (из примера 185, 0.3 г, 0.66 ммоль) в ЬСМ (3 мл) при 0°С добавляют метил 2-хлор-2-оксоацетат (0.062 мл, 0.66 ммоль) и карбонат калия (0273 г, 1.90 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время добавляют воду (2 мл) и реакционную смесь экстрагируют в ЬСМ. Объединенные органические части сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ЬСМ (3 мл) и добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0.19 мл, 1.1 ммоль) и пиридин (0.149 мл, 1.80 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционную смесь гасят путем добавления воды и затем экстрагируют с помощью ЬСМ. Объединенные органические части последовательно промывают водой и рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают, используя колоночную флэш-хроматографию (2% метанол в дихлорметане), что дает соединение по примеру 201 (270 мг, 35% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί1... δ (м.д.)): 9.87 (5, 1Н); 9.36 (5, 1Н); 9.32 (5, 1Н); 8.26 (й, 1Н, 1=4.4 Нг), 7.98 (йй, 1Н, 1=1.2, 8.4 Нг); 7.87 (йй, 1Н, 1=1.4, 4 Нг); 7.74 (й1, 1Н, 1=1.6, 7.6 Нг); 7.62-7.50 (т, 5Н); 7.397.31 (т, 2Н); 7.24 (йй, 1Н, 1=5.2, 6.8 Нг); 6.95 (Ьг 1, 1Н, 1=4.4 Нг); 4.77 (й, 2Н, 1=4 Нг); 4.05 (5, 3Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 2.07 мин; [М+1] = 516.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.4%, время удерживания = 8.75 мин.
Пример 202. 1-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)этанол
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинальдегида (из примера 191, 0.3 г, 0.7 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют раствор метилмагния бромида (3 М в ТГФ, 0.7 мл,
- 94 021113 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (2 мл) и затем экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические слои сушат, фильтруют, концентрируют, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает рацемическое соединение по примеру 202 (20 мг, 7% выход), которое разделяют на соответствующие энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ {СНГКАЬ РАК ГС 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза 85% гексан, 15% этанол; скорость потока: 1 мл/мин}, что дает риге энантиомер 1 (11 мг) и энантиомер 2 (12 мг) соответственно.
Энантиомер 1.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6): δ 9.50 (ά, 1Н, 1=2 Нг); 8.73 (5, 1Н); 8.65 (ά, 1Н, 1=2 Н); 8.24 (ά, 1Н, 1=4.8 Нг); 7.90 (άά, 1Н, 1=1.2, 8.4 Нг); 7.83 (άά, 1Н, 1=7.2, 8.4 Нг); 7.71 (άΐ, 1Н, 1=1.6, 7.6 Нг); 7.60-7.49 (т, 5Н); 7.38-7.27 (т, 2Н); 7.23 (άά, 1Н, 1=3.2, 6.8 Нг); 6.82 (Ьг ΐ, 1Н, 1=4 Нг); 5.45 (ά, 2Н, 1=4 Нг); 4.92 (ΐ, 1Н, 1=3.6 Нг); 4.74 (ά, 2Н, 1=4 Нг); 1.45 (ά, 3Н, 1=6.8 Нг).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.60 мин, [М+1] = 434.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.8%, время удерживания = 6.30 мин.
Хиральная ВЭЖХ: время удерживания 16.27 {СШКАЬ РАК ГС (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза 85% гексан, 15% этанол; скорость потока: 1 мл/мин}.
Энантиомер 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6): δ 9.50 (ά, 1Н, 1=2 Нг); 8.73 (5, 1Н); 8.65 (ά, 1Н, 1=2 Н); 8.24 (ά, 1Н, 1=4.8 Нг); 7.90 (άά, 1Н, 1=1.2, 8.4 Нг); 7.83 (άά, 1Н, 1=7.2, 8.4 Нг); 7.71 (άΐ, 1Н, 1=1.6, 7.6 Нг); 7.60-7.49 (т, 5Н); 7.38-7.27 (т, 2Н); 7.23 (άά, 1Н, 1=3.2, 6.8 Нг); 6.82 (Ьг ΐ, 1Н, 1=4 Нг); 5.45 (ά, 2Н, 1=4 Нг); 4.92 (ΐ, 1Н, 1=3.6 Нг); 4.74 (ά. 2Н, 1=4 Нг); 1.45 (ά, 3Н, 1=6.8 Нг).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.61 мин, [М+1] = 434.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.8%, время удерживания = 6.23 мин.
Хиральная ВЭЖХ: время удерживания 21.02 {СШКАЬ РАК ГС (250x4.6) мм, 5 мкм; подвижная фаза 85% гексан, 15% этанол; скорость потока: 1 мл/мин}.
Пример 203. 4-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-амин
Стадия 1. Получение 2-(1-этоксивинил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина
К 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амину (1.0 г, 2.88 ммоль) добавляют 1,4диоксан (15 мл) и полученный раствор дегазируют с помощью азота. Рά(ΤРР)2С12 (0.202 г, 0.288 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (5.2 г, 14 ммоль) добавляют в токе азота и реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают ее в течение 16 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия (20% этилацетат, гексан), что дает 2-(1этоксивинил)-5-фенил-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (940 мг, 85% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ6): δ (м.д): 8.23 (ά, 1Н, 1=4.4 Ш), 7.75-7.85 (т, 2Н), 7.70 (άΐ, 1Н, 1=2, 7.6 Н), 7.45-7.58 (т, 5Н), 7.20-7.30 (т, 3Н), 6.61 (Ьг 5, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.60 (ά, 2Н, 1=4 Ш), 3.94 (д, 2Н, 1=6.8 Ш), 1.40 (ΐ, 3Н, 1=6.8 Нг).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.952 мин, [М+1] = 383.2.
- 95 021113
Стадия 2. Получение 2-бром-1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)этанона
Ν-бромсукцинимид (0.55 г, 3.1 ммоль) добавляют к смеси 1,4-диоксан/вода (3:1) (20 мл). Затем маленькими порциями добавляют 2-(1-этоксивинил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (0.59 г, 1.5 ммоль) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Спустя это время добавляют воду и водную порцию экстрагируют дважды с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, что дает 2-бром-1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)этанон (600 мг, 69% чистота по ЖХМС), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.996 мин, [М+1]= 433.
Стадия 3. Пример 203
К раствору 2-бром-1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)этанона (75 мг, 0.17 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляют тиомочевину (14 мг, 0.17 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 1 ч. Спустя это время этанол упаривают при пониженном давлении и добавляют ЭСМ (25 мл). По окончании добавления органическую порцию промывают 10% раствором бикарбоната натрия и водный слой экстрагируют с помощью ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушат и упаривают при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (8% метанол в дихлорметане), что дает соединение по примеру 203 (25 мг, 35%) в виде полутвердого вещества черного цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8.24 (й, 1Н, 1=4.8 Нг); 7.80-7.67 (т, 3Н); 7.45-7.59 (т, 6Н); 7.20-7.30 (т, 3Н); 7.07 (5, 2Н); 6.56 (Ьг 5, 1Н); 4.65 (й, 2Н, 1=4.4 Н).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.59 мин, [М+1] = 411.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 97.6%, время удерживания = 6.52 мин.
Пример 204. (4-Аминопиперидин-1-ил)(3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)пиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанон
Стадия 1. Получение трет-бутил 1-(3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)пиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илкарбамата
К раствору метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-5-карбоксилата (из примера 187, 0.2 г, 0.38 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 4-(Восамино)пиперидин (0.389 г, 1.90 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают ее в течение 16 ч. По завершении этого периода этанол упаривают и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (1.6% метанол в ЭСМ), что дает трет-бутил 1-(3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,2,4- 96 021113 оксадиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илкарбамат (0.1 г, 38% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 2.08 мин; [М+1] = 684.2.
Стадия 2. Пример 204
К раствору трет-бутил 1-(3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбонил)пиперидин-4-илкарбамата (0.1 г, 0.1 ммоль) в эфире (3 мл) добавляют эфир насыщенный НС1 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время выпадает осадок и раствор декантируют из реакционной смеси. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из эфира, что дает соединение по примеру 204 (0.022 г, 26% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6, δ (м.д.)): 9.54 (5, 1Н), 8.26 (Д, 1Н, 1=4 Ш); 7.96 (ДД, 1Н, 1=1.2, 8 Ш); 7.87 (ДД, 1Н, 1=7.2, 8 Ш); 7.72 (ДД, 1Н, 1=1.6, 7.6 Ш); 7.63-7.50 (т, 2Н); 7.39-7.33 (т, 2Н); 7.25 (ί, 1Н, 1=5.6 Н); 6.95 (Ьг 5, 1Н); 4.77 (Д, 2Н, 1=2 Ш); 4.30 (Ьг Д, 1Н, 1=12 Ш); 4.02 (Ьг Д, 1Н, 1=12 Ш); 3.40-3.36 (т, 1Н); 3.21-3.13 (т, 1Н); 3.04-2.95 (т, 1Н); 1.95-1.80 (т, 2Н); 1.43-1.28 (т, 2Н).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.65 мин; [М+1] = 584.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.1%, время удерживания = 6.08 мин.
Пример 205. 1-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)циклопропанкарбонитрил
Стадия 1. Получение 1-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрила
В суспензию 7 мл №0Н (50/50 мас./мас., в Н2О) загружают 2-(5-бромпиридин-3-ил)ацетонитрил (из примера 199: 0.36 г. 1.9 ммоль). Добавляют 1-бром-2-хлорэтан (0.29 г, 2.01 ммоль), а затем каталитическое количество бензилтриэтилхлорида аммония (5 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 60°С и затем выливают в воду. Полученный раствор экстрагируют в этилацетат. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат над №28С4, фильтруют и затем концентрируют, что дает 1-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил (0.25 г, 41%), который используют без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13-Д): δ (м.д.): 8.49 (Д, 1Н, 1=2 Ш); 7.78 (Д, 1Н, 1=4 Ш); 3.94 (ф 2Н, 1=7.6 Ш); 1.69 (Д, 3Н, 1=7.6 Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.54 мин; [М+1] = 212.6.
Стадия 2. Получение 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3ил)циклопропанкарбонитрила
Смесь 1-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрила (0.25 г, 1.1 ммоль), бис(пинаколато)диборона (0.31 г, 1.2 ммоль) и ацетата калия (0.44 г, 4.5 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) хлорид дихлорметановый комплекс (94 мг, 0.12 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь затем нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 45 мин. По завершении этого периода реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 1-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил (0.28 г), который используют без дополнительной очистки.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.83 мин; [М+1] = 258.8.
- 97 021113
Стадия 3. Пример 205
К раствору 2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (из примера 1, стадия 4, 0.12 г, 0.34 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (0.55 мл) в атмосфере азота добавляют 1-(5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбонитрил (0.12 г, 0.37 ммоль) и карбонат калия (0.15 г, 1.11 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (27 мг, 0.037 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 16 ч, затем позволяют охладиться до комнатной температуры и гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №-1С1, сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (2% метанол в ЭСМ), что дает соединение по примеру 205 (85 мг, 55% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.57 (5, 1Н), 8.80 (й, 1Н, 1=2 Нг); 8.77 (5, 1Н); 8.26 (й, 1Н, 1=6 Нг); 7.92 (йй. 1Н, 1=1.2, 6.8 Нг), 7.85 (1, 1Н, 1=6.8 Нг); 7.73 (й1, 1Н. 1=1.6, 7.6 Нг); 7.58-7.52 (т, 5Н); 7.347.32 (т, 2Н); 7.24 (1, 1Н, 7.2 Нг); 6.86 (1, 1Н, 1=4 Нг); 4.75 (й, 2Н, 1=4.4 Нг); 1.90 (йй, 2Н, 1=4.8, 8 Нг); 1.90 (йй, 2Н, 1=4.8, 8 Нг).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.78 мин, [М+1] = 455.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 97.7%, время удерживания = 7.75 мин.
Пример 206. 2-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)этансульфонамид
Стадия 1. Получение трет-бутил(дифенилфосфорил)метилсульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил метилсульфонилкарбамата (2 г, 10 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°С добавляют ЬЭЛ (2 М в ТГФ, 15.4 мл, 30.7 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем в реакцию по каплям добавляют дифенилфосфинхлорид (2.42 г, 10.2 ммоль) при -78°С. Спустя 90 мин добавляют воду (100 мл) и реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл). Водный слой доводят до значения рН 5 с помощью 5% водного раствора НС1. Образовавшийся белый осадок фильтруют и твердое вещество сушат в вакууме, что дает третбутил(дифенилфосфорил)метилсульфонилкарбамат (2.9 г, 72% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. Получение (Е)-трет-бутил 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)пиридин-3-ил)винилсульфонилкарбамата
В раствор трет-бутил {[(дифенилфосфорил)метил]сульфонил}карбамата (0.400 г, 1.01 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляют 95% гидрид натрия (0.06 г, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)никотинальдегид (из примера 191: 0.505 г, 1.21 ммоль) добавляют к реакционной смеси и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Насыщенный водный раствор хлорида
- 98 021113 аммония (100 мл) добавляют к реакционной смеси и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (СНС13-МеОН 95:5). Полученное вещество кристаллизуют из смеси СН2С12-гексан, что дает (Е)-трет-бутил 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)пиридин-3-ил)винилсульфонилкарбамат (0.450 г, 62% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.90 мин; [М+1] = 595.4.
Стадия 3. Пример 206
К раствору (Е)-трет-бутил 2-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)винилсульфонилкарбамата (0.210 г, 0.410 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (20 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Трифторуксусную кислоту (15 мл) добавляют к остатку и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором рассола, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (СНС13-МеОН 95:5), а затем перекристаллизации (СНС13гексан), что дает соединение по примеру 206 (0.115 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ (м.д): 9.49 (Ьг. 5, 1Н), 8.63 (Ьгт, 2Н), 8.27 (т, 1Н), 7.91-7.82 (т, 2Н), 7.74 (т, 1Н), 7.59-7.55 (т, 5Н), 7.28-7.21 (т.1Н), 6.95 (т, 2Н), 6.82 (Ьг5, 1Н), 4.75 (а, 1=4.0 Ηζ, 2Н), 3.42 (1, 1=5.6 Ηζ, 2Н), 3.21 (1, 1=8 Ηζ, 2Н).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.59 мин; [М+1] = 497.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.6%, время удерживания = 7.96 мин.
Пример 207. 1-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)циклопропанкарбонитрил
Стадия 1. Получение 3-(1-цианоциклопропанкарбоксамидо)бифенил-2-карбоксамида
К раствору 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты (0.75 г, 7 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавляют НАТи (3.5 г, 10 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (3.4 мл, 20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют 3-аминобифенил-2-карбоксамид (из примера 218: 1 г, 5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь промывают водой и органическую фазу сушат, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (60% этилацетат в гексане), что дает 3-(1цианоциклопропанкарбоксамидо)бифенил-2-карбоксамид (0.75 г, 74% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.53 мин; [М+1] = 306.2.
- 99 021113
Стадия 2. Получение 1-(4-оксо-5-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)циклопропанкарбонитрила
К раствору 3-(1-цианоциклопропанкарбоксамидо)бифенил-2-карбоксамида (0.7 г, 2 ммоль) в метаноле добавляют насыщенный водный раствор №-ьСО3, (23 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют этилацетатом, затем промывают водой. Органические экстракты сушат, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (4% МеОН в ОСМ), что дает 1-(4-оксо-5фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)циклопропанкарбонитрил (0.65 г, 99% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.810 мин; [М+1] = 288.2.
Стадия 3. Пример 207
К раствору 1-(4-оксо-5-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (0.15 г, 0.52 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при комнатной температуре добавляют ЭВи (0.25 г, 1.6 ммоль) и ВОР (0.3 г, 0.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Аминометилпиридин (0.1 мл, 0.93 ммоль) добавляют и полученную реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ОСМ), что дает соединение по примеру 207 (0.05 г, 25% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6): δ 8.23 (к, 1Н); 7.82-7.62 (т, 3Н); 7.60-7.46 (т, 5Н); 7.21-7.28 (т, 3Н): 6.76 (ΐ. 1Н. 1=4 Ηζ); 4.52 (б, 2Н, 1=4 Ηζ); 1.78-1.74 (т, 4Н).
ЖХМС ЬС-МЗ Метод V. время удерживания 1.80 мин, [М+1] = 378.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 95.2%, время удерживания = 8.75 мин.
Пример 208. ^((5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)метил)метансульфонамид
Стадия 1. Получение 2-(5-(аминометил)пиридин-3-ил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин4-амина
К раствору 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинонитрила (из примера 183: 200 мг, 0.48 ммоль) в 5% растворе аммиака в метаноле (5 мл) добавляют Ка-Νί (каталитически) и полученную суспензию перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-(5(аминометил)пиридин-3-ил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (0.1 г, 50% выход), который используют без дополнительной очистки.
- 100 021113
Стадия 2. Пример 208
К перемешиваемому раствору 2-(5-(аминометил)пиридин-3-ил)-5-фенил-Н-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амина (0.1 г, 0.2 ммоль) и ТЕА (0.063 мл, 0.46 ммоль) в ЭСМ (3 мл) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0.24 мл, 0.3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гасят путем добавления воды (1 мл). Полученный раствор экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом и сушат над На28О4, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (МеОН/ОСМ, 2:98), что дает соединение по примеру 208 (40 мг, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 9.56 (5, 1Н); 8.79 (5, 1Н); 8.69 (5, 1Н); 8.25 (ά, 1Н, 1=4 Нг); 7.91 (άά, 1Н, 1=1.6, 4 Нг); 7.84 (1, 1Н, 1=8 Нг); 7.80-7.70 (т, 2Н); 7.61-7.50 (т, 5Н); 7.38-7.30 (т, 2Н); 7.25 (Ьг 5, 1Н); 6.85 (5, 1Н); 4.76 (ά, 2Н, 1=4 Нг); 4.35 (5, 2Н); 2.98 (5, 3Н).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.52 мин; [М+1] = 497.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.5%, время удерживания = 6.42 мин.
Пример 209. Этил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-3карбоксилат
Раствор этил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-3карбоксилата (из примера 215, см. методику, описанную ниже, 0.30 г, 0.66 ммоль), ΩΩΟ (0.06 г, 0.3 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревают при 75°С в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью !8СО хроматографии (40% этилацетат в гексане), что дает соединение по примеру 209 (0.075 г, 25% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 8.30 (5, 1Н); 8.21 (5, 1Н); 7.99-7.87 (т, 3Н); 7.73 (ά1, 1Н, 1=1.6, 7.6 Нг); 7.63-7.48 (т, 6Н); 7.40-7.32 (т, 2Н); 7.24 (άά, 1Н, 1=5.6, 7.2 Нг); 7.03 (Ьг 5, 1Н); 4.71 (ά, 2Н, 1=4 Нг).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.81 мин; [М+1] = 423.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.3%, время удерживания = 7.31 мин.
- 101 021113
Пример 210. Этил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-карбоксилат
2-Бром-1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)этанон (из примера 203: 0.5 г, 1 ммоль) растворяют в этанол (20 мл) и добавляют этилтиооксамат (0.15 г, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Этанол упаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в ЭСМ (25 мл). Органическую порцию промывают 10% раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагируют с помощью ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушат и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (30% этилацетат в гексане), что дает соединение по примеру 210 (0.13 г, 24% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16): δ 8.94 (з, 1Н); 8.24 (а, 1Н, 1=4 Ш); 7.96 (а, 1Н, 1=8.8 Ш); 7.87 (1, 1Н, 1=8 Ш); 7.74 (1, 1Н, 1=8 Ш); 7.50-7.60 (т, 5Н); 7.30-7.36 (т, 2Н); 7.25 (1, 1Н, 1=6 Ш); 6.95 (Ьг з, 1Н); 4.75 (а, 2Н, 1=4 №); 4.47 (ц, 2Н, 1=7.2 Ш), 1.41 (1, 3Н, 1=7.2 Ш).
ЖХМС Метод Время удерживания 2.243 мин, [М+1] = 468.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 94.4%, время удерживания = 7.522 мин.
Пример 211. трет-Бутил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат
Стадия 1. Получение трет-бутил 4-(2-карбамоилбифенил-3-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2.4 г, 10 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавляют НАТИ (5.3 г, 14 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (3.6 мл, 28 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 3-аминобифенил-2-карбоксамид (из примера 218) (1.5 г, 7.07 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь промывают водой, органическую порцию сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (50% этилацетат в гексане), что дает трет-бутил 4-(2-карбамоилбифенил-3-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (1.0 г, 22% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.71 мин; [М+1] = 423.0.
- 102 021113
Стадия 2 карбоксилата
Получение трет-бутил 4-(4-оксо-5-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пиперидин-1 -
К раствору трет-бутил 4-(2-карбамоилбифенил-3-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (1.0 г, 2.4 ммоль) в метаноле добавляют БаОМе (2.6 мл, 25% в МеОН, 12.3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют этилацетатом и затем промывают водой. Органическую порцию сушат, концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью 18СО хроматографии (30% Е!ОАс в гексане), что дает трет-бутил 4-(4оксо-5-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0.60 г, 67% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод время удерживания 2.07 мин; [М+1] = 422.2.
Стадия 3. Пример 211
К раствору трет-бутил 4-(4-оксо-5-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.6 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляют ΌΒυ (0.45 г, 2.96 ммоль) и ВОР (0.98 г, 2.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют аминометилпиридин (0.24 г, 2.22 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (20% Е!ОАс в гексане), что дает соединение по примеру 211 (0.32 г, 45% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 8.20 (Ьг к, 1Н); 7.86-7.68 (т, 3Н); 7.60-7.52 (т, 5Н), 7.32-7.17 (т, 3Н), 6.64 (Ьг, 1Н), 4.60 (Ьг к, 2Н), 4.04 (Ьг б, 2Н, 1=8.8 Нг), 3.03-2.79 (Ьг т, 3Н), 1.94 (Ьг !, 2Н, 1=13.6 Нг), 1.72 (бб, 2Н, 1=11.2 Гц, 1=20 Нг), 1.43 (к, 9Н).
ЖХМС Метод время удерживания 1.80 мин, [М+1] = 475.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 97.4%, время удерживания = 8.08 мин.
Пример 212. Щ)-метил 2-амино-3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилат
Стадия 1. Получение метил 2,2-диэтоксиацетимидата
К перемешиваемому раствору диэтоксиацетонитрила (5 г, 38.75 ммоль) в сухом метаноле (80 мл) добавляют 1 мл 20% раствора метилата натрия. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, гасят твердым СО2 и затем концентрируют. Полученный остаток разбавляют водой и экстрагируют с помощью хлороформ. Органический слой промывают рассолом и сушат над Ба28О4, что дает метил 2,2-диэтоксиацетимидат (6 г, 96%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 7.95 (к, 1Н), 4.82 (к, 1Н), 3.66 (к, 3Н), 3.49 (ц, 4Н, 1=7.2 Нг), 1.16-1.13 (!, 3Н, 1=7.2 Нг).
- 103 021113
Стадия 2. Получение 5-хлор-2-(диэтоксиметил)хиназолин-4(3Н)-она
К перемешиваемому раствору 6-хлорантраниловой кислоты (6 г, 34.97 ммоль) в Е1ОН (60 мл) в атмосфере азота добавляют 1.5 экв. ТЕА (14 мл, 104.9 ммоль). После завершения добавления смесь нагревают до 50°С и перемешивают ее в течение 30 мин. Спустя это время через шприц добавляют раствор метил 2,2-диэтоксиацетимидата (6 г, 41.96 ммоль) в этаноле, полученную смесь нагревают до кипения и перемешивают ее в течение 24 ч. По завершении этого периода реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие вещества упаривают. Полученный остаток разбавляют водой, экстрагируют с помощью ЭСМ и промывают раствором рассола. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (25% этилацетат в гексане), что дает 5-хлор-2-(диэтоксиметил)хиназолин-4(3Н)-он (7 г, 60% выход).
ЖХМС Метод время удерживания 1.5 мин; [М+1] = 283.
Стадия 3. Получение 2-(диэтоксиметил)-5-фенилхиназолин-4(3Н)она
К раствору 5-хлор 2-(диэтоксиметил)хиназолин-4(3Н)-она (5 г, 17.68 ммоль) в смеси диоксан-вода (45:15 мл) добавляют фенилбороновую кислоту (2.8 г, 22.9 ммоль) и карбонат калия (7.32 г, 53.05 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 30 мин и затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (2.04 г, 1.76 ммоль). Полученную смесь нагревают до кипения и перемешивают ее в течение 24 ч. По завершении этого периода реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и затем разбавляют водой. Полученную смесь фильтруют через целит, промывают ЭСМ и затем экстрагируют с помощью ЭСМ. Органический слой сушат над Ма^О4, разбавляют этилацетатом, промывают водой и рассолом и затем сушат над №^О4. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (25% этилацетат в гексане), что дает 2-(диэтоксиметил)-5фенилхиназолин-4(3Н)он (4.5 г, 78% выход).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.62 мин; [М+1] = 325.0.
Стадия 4. Получение 2-(диэтоксиметил)-5-фенил-М-(пиридинил-2-метил)хиназолин-4-амина
К раствору 2-(диэтоксиметил)-5-фенилхиназолин-4(3Н)она (5 г, 15.4 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) в атмосфере азота добавляют ВОР реагент (бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат) (10.25 г, 23.12 ммоль), а затем ΌΒυ (6.3 мл,46.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем добавляют раствор 2-аминометилпиридина (2.5 мл, 23.12 ммоль) в ацетонитриле. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч. Спустя это время раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют водой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и затем промывают рассолом раствор. Сырой продукт очищают, используя хроматографию на силикагеле (23% этилацетат в гексане), что дает 2(диэтоксиметил)-5-фенил-М-(пиридинил-2-метил)хиназолин-4-амин (3.3 г, 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, О]^О-й6, δ (м.д.)): 8.21 (5, 1Н), 7.80-7.75 (т, 2Н), 7.72-7.19 (т, 1Н), 7.55-747 (т, 5Н), 7.29-7.21 (т, 3Н), 6.72 (5, 1Н), 5.33 (5, 1Н), 4.58 (й, 2Н, 1=4 Ш); 3.77-3.60 (т, 4Н), 1.17-1.13 (1, 6Н, 1=6.8 Н).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.69 мин; [М+1] = 415.0.
- 104 021113
Стадия 5. Получение 5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбальдегида
К раствору 2-(диэтоксиметил)-5-фенил-К-(пиридинил-2-метил)хиназолин-4-амина (3 г, 7.24 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере азота добавляют ΗΟ (30 мл, 6 М). Полученную смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. Спустя это время смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем концентрируют при пониженном давлении. Смесь разбавляют водой, нейтрализуют с помощью твердого Ν;·^'Ό3 и затем экстрагируют с помощью ^СΜ. Органический слой сушат с сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, что дает 5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2карбальдегид (1.5 г, 42%).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.70 мин; [М+1] = 340.0.
Стадия 6. Получение (^)-метил 2-(бензилоксикарбониламино)-3-(5-фенил-4-(пиридин-2илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилата
К раствору 5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбальдегида (0.9 г, 3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют метил 2-бензилоксикарбониламино-2(диметоксифосфинил)ацетат (0.96 г, 2.9 ммоль), а затем тетраметилгуанидин (0.66 мл, 5.3 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Спустя это время реакционную смесь разбавляют этилацетатом, последовательно промывают водой и рассолом, сушат над Nа28Ο4, фильтруют затем и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане), что дает (^)-метил 2-(бензилоксикарбониламино)-3-(5-фенил-4-(пиридин-2илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилат (0.7 г, 48% выход).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.94 мин; [М+1] = 546.0.
Стадия 7. Пример 212
К раствору (^)-метил 2-(бензилоксикарбониламино)-3-(5-фенил-4-(пиридин-2илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилата (0.4 г, 0.7 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляют 10% палладий на угле (40 мг). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 20 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (23% этилацетат в гексане), что дает соединение по примеру 212 (0.3 г, 88% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ (м.д.)): 8.21 (ά, 1Η, 1=4.4 Ηζ); 7.72-7.68 (т, 3Н), 7.54-7.45 (т, 5Н), 7.25-7.21 (т, 2Н), 7.14 (ά, 1Η, 1=6 Ηζ); 5.97 (я, 1Η), 4.55 (ά, 2Η, 1=2.8 Ηζ), 3.84 (8,1Η).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.74 мин; [М+1] = 412.0.
ВЭЖХ Метод А2: чистота 97.7%, время удерживания = 8.90 мин.
- 105 021113
Пример 213. 5-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-амин
Стадия 1. Получение 5-бромникотиногидразида
К раствору метил 5-бромникотината (5 г, 23 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют гидразин гидрат (6 мл, 115 ммоль). Реакционную смесь кипятят при 90°С в течение 4 ч. Спустя это время реакционную смесь упаривают досуха и затем повторно растворяют в этилацетате. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают, что дает 5-бромникотиногидразид (3.4 г, 72%).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 0.573 мин; [М+1] = 216.0, 218.0.
Стадия 2. Получение 5-(5-бромпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина
К раствору 5-бромникотиногидразида (2 г, 9 ммоль) в диоксане (48 мл) добавляют бикарбонат натрия (0.78 г, 9.2 ммоль) и 20 мл воды. Реакционной смеси дают перемешаться в течение 10 мин и затем добавляют цианогенбромид (1.17 г, 10 ммоль). Полученному прозрачному раствору дают перемешаться в течение ночи при температуре окружающей среды. По завершении этого периода розоватый осадок собирают путем фильтрации, что дает 5-(5-бромпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (3.4 г, 72% выход).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.43 мин; [М+1] = 239.0, 241.0.
Стадия 3. Получение 5-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-амина
Смесь 5-(5-бромпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (0.2 г, 0.8 ммоль), бис(пинаколато)диборона (0.28 г, 1.0 ммоль) и ацетата калия (0.25 г, 2.5 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.055 г, 0.06 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь затем нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 45 мин. По завершении этого периода реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой 5-(5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (0.3 г), который используют без дополнительной очистки.
Стадия 4. Пример 213
К раствору 2-хлор-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (из примера 1, стадия 4, 0.2 г, 0.5 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (0.55 мл) в атмосфере азота добавляют 5-(5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (0.2 г, 0.7 ммоль) и карбонат калия (0.24 г, 1.7 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время
- 106 021113 добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.047 г, 0.050 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. По завершении этого периода реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч и затем позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении заданной температуры реакционную смесь гасят путем добавления воды. Реакционную смесь затем переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% метанол в дихлорметане), что дает соединение по примеру 213 (0.067 г, 10% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д.)): 9.71 (5, 1Н); 9.11 (5, 2Н); 8.25-8.23 (т, 1Н); 7.92 (й, 1Н, 1=8 Н); 7.86 (1, 1Н, 1=8 Ш); 7.73 (1, 1Н, 1=8 Н); 7.60-7.50 (т, 5Н), 7.46 (Ьг 5, 2Н); 7.37-7.31 (т, 2Н); 7.22 (1, 1Н, 1=4 Ш); 6.93 (Ьг 5, 1Н); 4.76 (й, 2Н, 1=4 Ш).
ЖХМС Метод время удерживания 1.80 мин; [М+1] = 473.2.
ВЭЖХ Метод А4: чистота 95.9%, время удерживания = 6.11 мин.
Пример 214. 4-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Раствор этил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-карбоксилат (из примера 210, 90 мг, 0.19 ммоль) в N4-, (2 М в МеОН, 5 мл) перемешивают при комнатной температуре в закрытом сосуде в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество фильтруют и промывают ледяным метанолом. Твердое вещество дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 8), что дает соединение по примеру 214 (35 мг, 42% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ (м.д.): 8.79 (5, 1Н); 8.26 (5, 1Н); 8.22 (5, 1Н); 7.97 (Ьг 5, 1Н); 7.90-7.81 (т, 2Н); 7.73 (й1, 1Н, 1=2, 7.6 Н); 7.61-7.49 (т, 5Н); 7.32-7.30 (т, 2Н); 7.26-7.20 (т, 1Н); 6.77 (1, 1Н, 1=4.8 Ш); 4.73 (й. 2Н, 1=4.8 Ш).
ЖХМС Метод время удерживания 1.85 мин; [М+1] = 439.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 95.2%, время удерживания = 6.26 мин.
Метод препаративной ВЭЖХ: 8.
Пример 215. 1-(5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-3ил)бутан-1-он
Стадия 1. Получение 5-фенил-^(пиридин-2-илметил)-2-винилхиназолин-4-амина
К раствору 2-хлор-5-фенил-^(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (0.5 г, 1.44 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) добавляют Рй(ТРР)2С12 (0.101 г, 0.144 ммоль) и трибутилвинилолово (2.285 г, 7.20 ммоль) в токе азота. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до кипения при 90°С в
- 107 021113 течение 16 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% этилацетат, гексан), что дает 5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)-2винилхиназолин-4-амин (0.38 г, 78% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6. δ (м.д.)): 8.22 (йй, 1Н, 1=4.8 Ш), 7.76 (й, 1Н, 1=1.6 Н), 7.75 (5, 1Н), 7.70 (й1, 1Н, 1=2 Н, 8 Нг), 7.45-7.56 (т, 5Н), 7.20-7.28 (т, 3Н), 6.72 (йй, 1Н, 1=10.4 Н, 17.2 Нг), 6.64 (1, 1Н, 1=3.6 Нг), 6.56 (йй, 1Н, 1=1.6 Н, 17.2 Нг), 5.67 (й, 1Н, 1=10.4 Нг), 4.62 (й, 2Н, 1=4.0 Нг).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 1.500 мин; [М+1] = 339.2.
ВЭЖХ Метод А2: чистота 98.1%, время удерживания = 8.74 мин.
Стадия 2. Получение (^)-этил 2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетата
К раствору гидрохлорида эфира глицина (2 г, 14 ммоль) 3 мл воды добавляют концентрированную НС1 (1.2 мл). После завершения добавления полученный раствор охлаждают до -5°С и затем добавляют раствор нитрита натрия (1 г, 14 ммоль) в воде (1.4 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем добавляют еще раствора нитрита натрия (1 г, 14 ммоль) в воде (1.4 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин. По завершении этого периода добавляют раствор рассола. Реакционную смесь экстрагируют с помощью эфира, сушат и упаривают при пониженном давлении, что дает (^)-этил 2-хлор-2-(гидроксиимино)ацетат (1.6 г, 76%), который тут же используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Пример 215
Раствор 5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)-2-винилхиназолин-4-амина (0.4 г, 1 ммоль), (^)-этил 2хлор-2-(гидроксиимино)ацетата (0.534 г, 3.54 ммоль) и триэтиламина (0.358 г, 3.54 ммоль) в ЭСМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью Г5СО хроматографии (30% этилацетат в гексане), что дает соединение по примеру 215 (0.2 г, 38% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6. δ (м.д.)): 8.21 (й, 1Н, 1=4 Ш), 7.88-7.80 (т, 2Н), 7.68 (йй, 1Н, 1=1.6 Н, 8.0 Н), 7.60-7.47 (т, 5Н), 7.32 (йй, 1Н. 1=2.4, 6.0 Н), 7.25-7.20 (т, 2Н), 6.78 (Ьг 5, 1Н), 5.74 (йй, 1Н, 1=8, 12 Нг), 4.54 (йй, 2Н, 1=4, 6.8 Нг), 4.31 (ц, 2Н, 1=8.0 Н), 3.73 (йй, 1Н, 1=8, 17.6 Нг), 3.60 (йй, 1Н, 1=5.6, 17.2 Н), 1.30 (1, 3Н, 1=7.2 Нг).
ЖХМС Метод V: время удерживания 2.033 мин; [М+1] = 454.4.
ВЭЖХ Метод А2: чистота 95.1%, время удерживания = 8.65 мин.
Пример 216. 4-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)бут-3-ин-1-ол
Раствор 2-хлор-5-фенил-И-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (из примера 1, стадия 4, 0.3 г, 0.9 ммоль) и гомопропаргилового спирта (0.07 мл, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) дегазируют с помощью азота и затем добавляют Рй(ТРР)2С12 (0.060 г, 0.085 ммоль), триэтиламин (0.4 мл, 4 ммоль) и Си!
- 108 021113 (0.016 г, 0.080 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют через целит. Полученный фильтрат разбавляют этилацетатом и затем последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (2% метанол в гексане), что дает соединение по примеру 216 (0.15 г, 46% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1... δ (м.д.)): 8.18 (Ьг 5, 1Н); 7.88 (1, 1Н, 1=8 Ηζ); 7.77-7.72 (т, 2Н); 7.607.48 (т, 5Н); 7.38-7.30 (т, 3Н); 7.26-7.22 (т 1Н); 4.62 (а, 2Н, 1=4 Ηζ); 3.66 (1, 2Н, 6.8 Ηζ); 2.67 (1, 2Н, 1=6.8 Ηζ).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.72 мин; [М+1] = 381.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.5%, время удерживания = 6.03 мин.
Пример 217. 2-((5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3 ил)метилсульфонил)ацетамид
Стадия 1. Получение метил 2-((5-бромпиридин-3-ил)метилтио)ацетата
К раствору 3-бром-5-(хлорметил)пиридина из примера 199 (1.2 г, 5.8 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляют К2СО3 (0.97 г, 7.0 ммоль), а затем метил 2-меркаптоацетат (0.57 мл, 6.4 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют, фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую порцию сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане), что дает метил 2-((5-бромпиридин-3ил)метилтио)ацетат (1.2 г, 80% выход).
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.66 мин; [М+1] = 276.0.
Стадия 2. Получение 2-((5-бромпиридин-3-ил)метилтио)ацетамида Вг'А^ЧА*^8-^у0Ме _Вк ° 'Ν'
Раствор метил 2-((5-бромпиридин-3-ил)метилтио)ацетата (1.2 г, 4.5 ммоль) в ΝΗ3 (2.0 М в МеОН, 40 мл) нагревают при 80°С в закрытом сосуде в течение 2 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси Е1ОАс/гексан, что дает 2-((5-бромпиридин-3ил)метилтио)ацетамид (0.8 г, 72% выход).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.08 мин; [М+1] = 263.0.
Стадия 3. Получение 2-((5-бромпиридин-3-ил)метилсульфонил)ацетамида ^Ν^ °
К раствору 2-((5-бромпиридин-3-ил)метилтио)ацетамида (0.8 г, 3.0 ммоль) в смеси МеОН:Н2О (30:10 мл) добавляют оксон® (2.5 г, 3.9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Спустя это время растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в Е1ОАс и промывают водой. Органическую порцию концентрируют, что дает 2-((5бромпиридин-3-ил)метилсульфонил)ацетамид (0.6 г, 67%).
ЖХМС Метод Т: время удерживания 0.68 мин; [М+1] = 293.
Стадия 4. Получение 2-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3ил)метилсульфонил)ацетамида
Смесь 2-((5-бромпиридин-3-ил)метилсульфонил)ацетамида (10.3 г, 1.00 ммоль), бис(пинаколато)диборона (0.337 г, 1.30 ммоль) и ацетата калия (0.3 г, 3.0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дега- 109 021113 зируют с помощью азота в течение 15 мин. Спустя это время добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.066 мг, 0.08 ммоль) и реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 12°С в течение 45 мин. По завершении этого периода реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метилсульфонил)ацетамид (440 мг) в виде твердого вещества коричневого цвета, который используют без дополнительной очистки.
Стадия 5. Пример 217
К раствору 2-хлор-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина (из примера 1, стадия 4, 0.3 г, 0.9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (2 мл) в атмосфере азота добавляют 2-((5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метилсульфонил)ацетамид (0.3 г, 0.9 ммоль) и карбонат калия (0.36 г, 2.6 ммоль). Реакционную смесь дегазируют с помощью азота в течение 15 мин и затем добавляют дихлорметановый комплекс (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(11) хлорида (0.07 г, 0.08 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют в течение 10 мин с помощью азота и затем перемешивают при 90°С в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем гасят путем добавления воды. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части промывают водой и насыщенным раствором №-1С1, сушат над Ма28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью препаративной ТСХ (5% метанол в дихлорметане), что дает соединение по примеру 217 (100 мг, 22% выход) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6, δ (м.д)): 9.62 (5, 1Н); 9.84 (5, 1Н); 8.84 (5, 1Н); 8.23 (Ьг 5, 1Н); 7.92-7.88 (т, 1Н); 7.85 (1, 2Н, 1=4 Нг); 7.72 (1, 1Н, 1=8 Нг); 7.60-7.50 (т, 6Н); 7.40-7.28 (т, 2Н); 7.22 (1, 1Н, 1=8 Нг); 6.85 (Ьг 5, 1Н); 4.85 (5, 2Н); 4.73 (й, 2Н, 1=4Ж); 4.06 (5, 2Н).
ЖХМС Метод время удерживания 1.70 мин; [М+1] = 525.2.
ВЭЖХ Метод А2: чистота 99.5%, время удерживания = 5.91 мин.
Пример 218. 5-Фенил-Н-(пиридин-2-илметил)-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин-4амин
Стадия 1. Получение 3-аминобифенил-2-карбонитрила
К раствору 2-амино-6-бромбензонитрила (5 г, 0.025 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляют КОАс (5 г, 0.05 ммоль), фенилбороновую кислоту (4.27 г, 0.035 ммоль) и кат. Рй(ТРР)2С12. Реакционную смесь нагревают до 115°С в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют и летучие вещества упаривают, что дает остаток. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (1% Е1ОАс в гексане), что дает 3-аминобифенил-2-карбонитрил (3.2 г, 65% выход) в виде твердого вещества светложелтого цвета.
ЖХМС Метод Ζ: время удерживания 3.65 мин; [М+] = 195.2.
- 110 021113
Стадия 2. Получение 3-аминобифенил-2-карбоксамида
Раствор 3-аминобифенил-2-карбонитрила (4 г, 20 ммоль) в этаноле (20 мл) и водный раствор №ОН (8 г, 200 ммоль) нагревают при 100°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч 30 мин. Спустя это время этанол упаривают при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (50% Е!ОАс в гексане), что дает 3-аминобифенил-2-карбоксамид (3.1 г, 72% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6, δ (м.д.)): 7.40-7.30 (т, 5Н), 7.15 (Ьг 5, 1Н), 7.11 (!, 1Н, 1=8 Нг), 6.72 (бб, 1Н, 1=0.8, 8 Нг), 6.52 (бб, 1Н, 1=0.8, 8 Нг), 5.13 (5, 1Н).
ЖХМС Метод Ж: время удерживания 1.28 мин; [М+1] = 213.0.
Стадия 3. Получение N-(2-карбамоилбифенил-3-ил)-2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксамида
К раствору коммерчески доступной 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоновой кислоты (0.6 г, 4 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляют НАТи (1.8 г, 4.7 ммоль) и 01РЕА (1.6 мл, 23.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Спустя это время добавляют 3аминобифенил-2-карбоксамид (0.6 г, 2.35 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 16 ч. По завершении этого периода реакционную смесь промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (25% этилацетат в гексане), что дает N-(2-карбамоилбифенил-3-ил)-2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5карбоксамид (0.25 г, 24% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод Υ: время удерживания 1.69 мин; [М+1] = 367.2.
Стадия 4. Получение 5-фенил-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин-4(3Н)-она
К раствору N-(2-карбамоилбифенил-3-ил)-2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксамида (0.23 г, 0.62 ммоль) в метаноле добавляют №ОМс (0.25 мл, 25% в МеОН, 1.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют и полученный остаток разбавляют этилацетатом, затем промывают водой. Органическую порцию сушат и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане), что дает чистый 5-фенил-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин4(3Н)-он (0.2 г, 91% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (м.д.): 11.49 (Ьг 5, 1Н), 7.77 (!, 1Н, 1=8 Нг), 7.64 (б, 1Н, 1=8 Нг), 7.367.28 (т, 5Н), 7.21 (б, 1Н, 1=8 Нг), 4.27 (б, 2Н, 1=12 Нг), 3.91 (б, 2Н, 1=12 Нг), 1.40 (5, 3Н), 1.35 (б, 6Н, 10.2 Нг).
ЖХМС Метод Ж: время удерживания 2.01 мин; [М+1] = 351.
- 111 021113
Стадия 5. Пример 218
К раствору 5-фенил-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин-4(3Н)-она (0.22 г, 0.62 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляют ЭВи (0.24 г, 1.57 ммоль) и ВОР реагент (0.36 г, 0.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют аминометилпиридин (0.11 мл, 1.1 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (30% ЕЮАс в гексане), что дает соединение по примеру 219 (0.18 г, 67% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6): δ 8.26 (Ьг к, 1Н); 7.80-7.69 (т, 3Н); 7.59-7.45 (т, 5Н); 7.27-7.20 (т, 3Н); 6.53 (Ьг к, 1Н); 4.55 (б, 2Н, 1=4 Ηζ); 4.31 (б, 2Н, 1=7.6 Ηζ); 3.79 (б, 2Н, 1=7.6 Ηζ); 1.38 (б, 6Н, 1=4.8 Ηζ); 1.33 (к, 3Н).
ЖХМС Метод V: время удерживания 2.37 мин, [М+1] = 441.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.7%, время удерживания = 6.87 мин.
Пример 219. 2-Метил-2-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пропан-1,3-диол
5-Фенил-Н-(пиридин-2-илметил)-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин-4-амин (из примера 218, 0.1 г, 0.23 ммоль) растворяют в эфире (2 мл). После растворения добавляют М раствор НС1 в эфире (5 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Спустя это время полученный раствор нейтрализуют насыщенным раствором NаНСОз. Эфир упаривают и оставшийся водный слой экстрагируют в этилацетат. Органические экстракты сушат и упаривают. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанол в дихлорметане), что дает соединение по примеру 219 (56 мг, 62% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6): δ 8.24 (Ьг к, 1Н); 7.80-7.63 (т, 3Н); 7.54-7.44 (т, 5Н); 7.24-7.20 (т, 3Н); 6.56 (Ьг к, 1Н); 4.57 (к, 2Н), 4.56 (б, 2Н, 1=6 Ηζ); 3.77 (б, 4Н, 1=6 Ηζ); 1.23 (к, 3Н).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.77 мин, [М+1] = 401.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 95.14%, время удерживания = 9.78 мин.
Пример 220. 3-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-5-карбоксамид
Стадия 1. Получение (Е)-5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбальдегида
Раствор 5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбальдегида (из примера 212, 0.62 г, 1.8 ммоль), гидроксиламин гидрохлорида (0.19 г, 2.8 ммоль) и ацетата натрия (0.30 г, 3.7 ммоль) в воде (10 мл) нагревают при 100°С в течение 30 мин. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и затем экстрагируют с помощью ОСМ (2x50 мл). Объединенные органические части концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью
- 112 021113 хроматографии на силикагеле (0.8% МеОН в ЭСМ). что дает (Е)-5-фенил-4-(пиридин-2илметиламино)хиназолин-2-карбальдегид (0.4 г, 60% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХМС Метод время удерживания 1.703 мин, [М+1] = 356.2.
Стадия 2. Получение метил 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-5карбоксилата
К раствору оксима (Е)-5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-карбальдегида (0.32 г, 0.90 ммоль) и метилпропиолата (0.227 г, 2.70 ммоль) в ацетонитриле добавляют СгО2 (тадйгеуе) (0.75 г, 9.0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (1.5% МеОН в ЭСМ), что дает метил 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-5карбоксилат (120 мг, 30% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
ЖХМС Метод время удерживания 2.185 мин, [М+1] = 438.2.
Стадия 3. Пример 220
Раствор 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-5-карбоксилата (90 мг, 0.199 ммоль) в ΝΉ3 (2.0 М в МеОН, 5 мл) нагревают при 60°С в закрытом сосуде в течение 8 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (Метод δ), что дает соединение по примеру 220 (35 мг, 42% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δΟ-ί16): δ 8.45 (5, 1Н); 8.21 (5, 1Н); 8.05 (5, 1Н); 7.92-7.85 (т, 2Н); 7.73 (й1, 1Н, 1=1.2, 7.6 Нг); 7.67 (5, 1Н); 7.60-7.49 (т, 5Н); 7.40-7.30 (т, 3Н); 7.24 (1, 1Н, 1=5.6 Н); 7.00 (1, 1Н, 1=4 Нг); 4.69 (й, 2Н, 1=4 Нг).
ЖХМС Метод Время удерживания 1.74 мин, [М+1] = 423.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.3%, время удерживания = 6.78 мин.
Пример 221. ^((1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)циклопропил)метил)метансульфонамид
Стадия 1. Получение 2-(1-(аминометил)циклопропил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4амина
К раствору 1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (пример 207, 0.6 г, 2 ммоль) в 7 М метанольном растворе аммиака (10 мл) добавляют Ка-Νί (200 мг). По- 113 021113 лученную суспензию перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-(1(аминометил)циклопропил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (380 мг, 63% выход), который используют без дополнительной очистки.
Стадия 2. Пример 221
К перемешиваемому раствору 2-(1-(аминометил)циклопропил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амина (60 мг, 0.16 ммоль) и ТЕА (0.05 мл, 0.43 ммоль) в ЭСМ (5 мл) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0.015 мл, 0.18 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси позволяют достигнуть комнатой температуры и перемешивают ее в течение 2 ч. Спустя это время реакционную смесь гасят водой и затем экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (15% ЕЮАс, гексан), что дает соединение по примеру 221 (25 мг, 36% выход) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§0-Д6): δ 8.25 (Д, 1Н, 1=4.4 Ш); 7.80-7.68 (т, 3Н); 7.60-7.43 (т, 5Н); 7.27-7.15 (т, 3Н); 6.95 (ί, 1Н, 1=6 Ш), 6.53 (5, 1Н), 4.54 (Д, 2Н, 1=4 Ш), 3.54 (Д, 2Н, 1=6.4 Ш), 2.99 (5, 3Н), 1.30 (Д. 2Н, 1=2.4 Н, 1.01 (Д, 2Н, 1=2.4 Ш).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.77 мин, [М+1] = 460.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.1%, время удерживания = 6.29 мин.
Пример 222. ^((1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)циклопропил)метил)сульфамид
К раствору хлорсульфонилизоцианата (0.03 мл, 0.2 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляют т-Ви0Н (0.16 мл, 0.21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Спустя это время реакционную смесь добавляют к смеси 2-(1-(аминометил)циклопропил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амина (из примера 221, 80 мг, 0.21 ммоль) и ТЕА (0.043 мл, 0.42 ммоль) в ЭСМ при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре. По завершении этого периода реакционную смесь гасят водой (15 мл) и затем экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат с №ь80.-|. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. К остатку добавляют ТРА (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток разбавляют ЕЮАс (20 мл) и последовательно промывают насыщенным раствором №НСЮ3 и рассолом, сушат над №-ь80+ фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ЭСМ). что дает соединение по примеру 222 (25 мг, 27% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§0-Д6): δ 8.24 (ДД, 1Н, 1=1.2 Н, 7.2 Ш); 7.67-7.80 (т, 3Н); 7.58-7.43 (т, 5Н); 7.28-7.16 (т, 3Н); 6.63 ( 5, 2Н), 6.53 (Ьг 5, 1Н), 6.48-6.43 (т, 1Н), 4.52 (Д, 2Н, 1=4 Ш), 3.45 (Д, 2Н, 1=7.6 Ш), 1.28 (Д, 2Н, 1=4 Ш), 1.02 (Д, 2Н, 1=4 Ш).
ЖХМС Метод время удерживания 1.93 мин, [М+1] = 461.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.5%, время удерживания = 5.91 мин.
- 114 021113
Пример 223. 4-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиперидин-1-сульфонамид
Стадия 1. Получение 5-фенил-2-(пиперидин-4-ил)-Н-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амина
трет-Бутил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 211, 0.2 г, 0.4 ммоль) растворяют в 10 мл НС1 (2 М в эфире). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным раствором №НСО3 и водную фазу экстрагируют в ЭСМ. Объединенные органические экстракты концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью перекристаллизации из Е1ОАс, что дает 5-фенил-2-(пиперидин-4ил)-Н-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин (0.13 г, 76% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 8.21 (ά, 1Н, 1=4.0 Нг), 7.77-7.66 (т, 3Н), 7.58-7.40 (т, 5Н), 7.30-7.15 (т, 3Н), 6.57 (Ьг 5, 1Н), 4.56 (ά, 2Н, 1=4.0 Нг), 3.05 (ά, 2Н, 1=12.0 Нг), 2.80-2.70 (т, 1Н), 2.60 (1, 2Н, 1=8.0 Нг), 1.95-1.80 (т, 2Н), 1.80-1.65 (т, 2Н).
ЖХМС Метод А: время удерживания 1.43 мин, [М+1] = 396.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 96.4%, время удерживания = 9.00 мин.
Стадия 2. Пример 223
К раствору хлорсульфонилизоцианата (0.035 г, 0.25 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют т-ВиОН (0.019 г, 0.25 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют ТЕА (0.038 г, 0.37 ммоль), а затем 5-фенил-2-(пиперидин-4-ил)-Н-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин (0.1 г, 0.3 ммоль) в ЭСМ. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч. Спустя это время реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют в Е1ОАс. Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток обрабатываю эфиром насыщенным НС1 (4 мл, 2 М раствор). Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью перекристаллизации, используя Е1ОАс, что дает соединение по примеру 223 (0.038 г, 32% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46, δ (м.д.)): 8.20 (5, 1Н), 7.80-7.66 (т, 3Н), 7.58-7.43 (т, 5Н), 7.27 (ά, 1Н, 1=8.0 Нг), 7.24-7.18 (т, 2Н), 6.73 (Ьг 5, 2Н), 6.65 (1, 1Н, 1=4.0 Нг), 4.58 (ά, 1Н, 1=8.0 Нг), 3.55 (ά, 2Н, 1=12.0 Нг), 2.81-2.64 (т, 3Н), 2.10-2.04 (т, 2Н), 2.00-1.86 (т, 2Н).
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.62 мин, [М+1] = 475.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 98.7%, время удерживания = 6.26 мин.
- 115 021113
Пример 224. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-3 -карбоксамид
Раствор этил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-3-карбоксилата (из примера 209, 0.075 г, 0.17 ммоль) в ЫН3 (2.0 М в МеОН, 5 мл) нагревают при 60°С в закрытом сосуде в течение 16 ч. Спустя это время реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. По достижении необходимого значения температуры образовавшееся твердое вещество фильтруют и промывают ледяным метанолом, что дает соединение по примеру 224 (31 мг, 44% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМБО-ά,, δ (м.д.)): 8.29 (5, 1Н), 8.21 (ά, 1Н, 1=2 Нг), 7.87-7.95 (т, 3Н), 7.73 (άΐ, 1Н, 1=1.6, 8 Нг), 7.45-7.64 (т, 5Н), 7.37 (άΐ, 2Н, 1=1.6, 6.8 Нг, 2Н), 7.25 (άά, 1Н, 1=6.0, 7.2 Нг), 4.70 (ά, 2Н, 1=4 Нг).
ЖХМС Метод время удерживания 1.817 мин; [М+1] = 423.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.3%, время удерживания = 7.31 мин.
Примеры с 225 по 322.
Примеры с 225 по 322 синтезируют по аналогичной методике, описанной выше. ВЭЖХ/МС данные для каждого соединения были получены, используя метод Ε-Ζ1, и молекулярная масса определена с помощью М§ (Е§) по формуле т/ζ. И время удерживания, и МС данные для примеров с 225 по 322 приведены в табл. 1с, где М\У = молекулярный вес.
- 116 021113
Таблица 1с
Пример Структура Μ\ν ЖХМС данные ЖХМС Метод
225 9 432.477 [М+1] 433.0 Е
О У К.11.86 минут
А/-
226 9 447.491 [М+1] 448.0 О
о 7 К11.50 минут
77 Ахл
227 9 389.452 [М+1] 390.0 О
9 7 КН 58 минут
77' Л)
228 9 446.503 [М+1] 447.0 О
9 7 КН .49 минут
77- 7л
- 117 021113
229 т 9 ΛΑ 536.528 [Μ+1] 537.0 К.11.73 минут Ο
230 9 9 468.53 [Μ+1] 469.0 К.11.41 минут 0
XX- ΧγΤ
4< -
231 405.451 [Μ+1] 406.2 ΖΙ
/Ч τ
Κ12.50 минут
χχ. X
232 ,-,'Ά α 405.451 [Μ+1] 406.2 Ζ1
х<^ Λ К.12.58 минут
XX X
233 9 ΧΫΑ ^г 427.498 [Μ+1] 428.2 К.13.12 минут Ζ1
XX Ο
234 ГГ 419.478 [Μ+1] 420.2 Ζ1
9 Х>А Ά. „ Х-. „- > „ Ц1 Κ(2,56 минут
235 ί4! 448.479 [Μ+1] 449.2 Υ
АЧ, τ'
τ К.11,89 минут
Χ^Χ- Άτ^5,, . ΙΑΧ
- 118 021113
236 3 '3 467.542 [Μ+1] 468.2 Κίΐ.98 минут Υ
237 ο9 482.557 [Μ+1] 483.2 Κ11.99 минут Υ
238 о/ 360.839 [Μ+1] 361.20 ΚΙ 1.55 минут Τ
239 о? 497.568 [Μ+1] 498.2 Κ11.48 минут τ
240 о/ 03, 364.803 [Μ+1] 365.2 Κ12.05 минут τ
241 &ί 376.839 [Μ+1] 377.2 Κ12.14 минут τ
242 о? ίΐΐ 1 512.583 [Μ+1] 513.2 Κ11.80 минут Υ
- 119 021113
243 0 О “А, 431.489 [М+1] 432.2 К.12.40 минут Ζ1
чАах-''
244 9 сЧ η А 431.489 [М+1] 432.2 К12.40 минут Ζ1
χ-.Χ А >
}
245 9 ГО -Ч. 471.552 [М+1] 472.2 К12.68 минут Ζ1
99 Чн
Чу
246 9 -¾ 445.515 [М+1] 446.2 Ζ1
I А ''Ч, А К12.50 минут
Ч
Άα_
247 9 ·=. 445.515 [М+1] 446.2 Ζ1
АЛ '4, А К12.53 минут
99 •.,ΑΧΖ Ч,
Αχ
248 9 489.568 [М+1] 490.2 Ζ1
А у К(2,59 минут
А А
ί. Λ ,9
249 о '___у ч 485.579 [М+1] 486.2 Ζ1
1 с Α А К12.84 минут
99 А
ί. г1
σ 9,
- 120 021113
250 ά 473.568 [Μ+1] 474.2 К.12.87 минут Ζ1
251 461.515 [Μ+1] 462.2 Κ12.52 минут ΖΙ
252 Г* 502.609 [Μ+1] 503.2 Κ12.57 минут ΖΙ
253 ά 489.568 [Μ+1] 490.2 К.12.63 минут ΖΙ
254 514.62 [Μ+1] 515.2 β.12.58 минут ΖΙ
255 514.62 [Μ+1] 515.2 Κ12.58 минут Ζ1
- 121 021113
256 ЧА ЧА Ак 523.649 [М+1] 524.2 К13.24 минут Ζ1
257 о ЧА А А 523.649 [М+1] 524.2 К13.23 минут Ζ1
А Ч
258 О 495.595 [М+1] 496.2 Ζ1
ЧА '4ΐϊ...·<. и К13.13 минут
259 9 514.6 [М+1]515.2 Ζ1
АА А) К12.99 минут
260 9 ЧА X Ло 514.6 [М+1] 515.2 К.13.04 минут Ζ1
оА
261 9 537,632 [М+1] 538.2 Ζ1
АА А К13.О5 минут
л σ.
- 122 021113
262 9- 495.595 [М+1] 496.2 Ю2.96 минут Ζ1
263 ιι 4 509.622 [М+1] 510.2 ЮЗ. 10 минут Ζ1
264 507.606 [М+1] 508.2 ЮЗ.01 минут Ζ1
265 1 509.622 [М+1] 510.2 Ю3.09 минут Ζ1
266 и 557.665 [М+1] 558.2 ЮЗ. 23 минут Ζ1
267 §0^ 449.479 [М+1] 450.2 Ю2.54 минут Ζ1
- 123 021113
268 О о Лр Ζ 507.606 [М+1] 508.2 К.12.99 минут Ζ1
269 о о до ζ:γ;% г 511.595 [М+1] 512.2 К12.50 минут Ζ1
270 .--+, ό <Ό 467.542 [М+1 ] 468.2 К12.53 минут Ζ1
271 к„.:;+ О / 498.556 [М+1] 499.2 К12.03 минут \ν
272 0 ώ У Чу 482.557 [М+1] 483.2 К11.91 минут
273 9 9 468.53 [М+1] 469.2 КН.52 минут т
о \х, Л
- 124 021113
274 η. 520.625 [Μ+1] 521,2 К.11.76 минут Τ
ύ 7
II ο
275 π 492.572 [Μ+1] 493.4 Υ
ο Γ Κίΐ.73 минут
9^9 -¼1
276 Π Υ-ί· 486.521 [Μ+1] 487.2 XV
9 К.11.95 минут
ο ЛУ
277 9 9 584.689 [Μ+1] 585.2 Κ11.83 минут Τ
9^9
278 9 9 556.635 [Μ+1] 557.2 ΚΙ 1.56 минут Τ
ο \χϊ V
279 ρτ^ 386.877 [Μ+1] 387.2 Υ
9 7 Κ12.17 минут
ο -Ό·.
- 125 021113
280 о? 468.53 [Μ+1] 469.2 Ю1.84 минут Υ
281 9 αλο 463.53 [Μ+1] 464.2 Κ(3.16 минут Ζ1
282 9 ' ‘ - , ;ι 465.478 [Μ+1] 466.2 К.13.00 минут Ζ1
283 476.529 [Μ+1] 477.2 Κ.12.74 минут Ζ1
284 +9 496.603 [Μ+1] 497.2 Κ13.34 минут Ζ1
285 999+ 9 518.609 [Μ+1] 519.2 К.13.17 минут Ζ1
286 δζ3 470.525 [Μ+1] 471.2 Κ12.97 минут Ζ1
- 126 021113
287 9 и —г μχ·Λ -¾ 518.609 [Μ+1] 519.2 ЮЗ, 16 минут Ζ1
288 Л Ρ 428.488 [Μ+1] 429.2 Ш3.01 минут Ζ1
9 х^к | 0
289 п Λ 508.594 [Μ+1] 509.2 Τ
9 У КЦ.58 минут
к 0х
290 9 ? ' -ί . « -..-+-7. 1 χτΉ 468.53 [Μ+1] 469.2 Κΐ1.42 минут Τ
291 9 ^9. Ή кз- 455.513 [Μ+1] 456.2 Κ.ΐΐ .86 минут Υ
292 9 447.488 [Μ+1] 448.2 Α
ιΓ9 0 'Τ^Ίί χ,-<- * Κ11.36 минут
293 Λ 486.521 [Μ-1] 485.0 Υ
9 7 Κ.11.93 минут
- 127 021113
294 ό [Г] χχΧ 536.528 [М+1] 537.0 ΚΙ 1.96 минут Т
χ ·4<^
295 9 Ρ 524.637 [М-1] 523.2 К12.10 минут Υ
Ά.'ί. 9 -у >9
296 9 9 'У. 469.518 [М+1] 470.2 КН.64 минут Т
ίί .у\ 9
297 9 482.557 [М+1] 483.2 Т
ο Λ К11.66 минут
Ο -''Χ- χ 'V’ ^γ\ ,, У
298 9 Ζ 482.557 [М+1] 483.2 К11.65 минут Т
ο -Ά:?. 9 _ ν* ηχ
299 9 ? 461.558 [М+1] 462.2 КП. 78 минут Т
...Α. ''Чу''1''-.
300 π 9 360,839 [М+1] 361.0 КП.87 минут Т
Ζ ..Д Ч.-У·,
- 128 021113
301 о 5 Ά-. 388.893 [Μ+1] 3892 К.11.98 минут Τ
302 9 ? X 510.61 [Μ+1] 511.2 Κΐΐ .79 минут τ
Γ
303 9 9 510.61 [Μ+1] 511.2 Ε.11.79 минут τ
Ό;. Γ
304 9 9 460.53 [Μ+1] 461.0 Κ.ίΐ .78 минут Υ
'Γ, Γ
305 9 .+1-. 0 V 3τ 469.518 [Μ+1] 470 0 Ε.11,72 минут γν
306 9 9 433.504 [Μ+1] 434.2 ΚΧ1.60 минут V
0х
307 9 ? 447.491 [Μ+1] 447.9 К.11.79 минут Υ
о Ό-. -.хк. г 0^
- 129 021113
308 Су 500.475 [Μ-1] 499.0 Β.11.75 минут V
309 498.556 [Μ+1] 499.2 Κιΐ.83 минут
310 414.811 [Μ+1] 415.0 ΒΧ2.16 минут Τ
311 ο 498.556 [Μ+1] 499.2 К.11.87 минут \ν
312 7 498.556 [Μ+1] 499,2 Κίΐ .64 минут V
313 о? 395.456 [Μ+1] 396.2 К.11.43 минут Τ
314 536.528 [Μ+1] 537.2 ΚΧ2.05 минут τ
- 130 021113
315 536.528 [М+1] 537.2 К.12.05 минут Т
316 У СО^л- 484.53 [М+1] 485.2 КН.69 минут Υ
317 419.499 [М-1] 418.0 К.11.73 минут Υ
318 501.582 [М+1] 502.2 КН.58 минут V
319 У? Д-у 579.672 [М+1] 580.2 КП .87 минут V
320 601.697 [М-1] 600.2 К12.16 минут V
321 587.714 [М+1] 588.2 КН 865 минут V
322 0? «Уд- 474.578 [М+1] 475.2 КП .84 минут \ν
Пример 323. 4-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамид
- 131 021113
Стадия 1. Получение этил 2-(бензилтио)тиазол-4-карбоксилата
К раствору этил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (2.0 г, 8.40 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют К2СО3 (1.16 г, 8.40 ммоль), а затем бензилмеркаптан (1.07 г, 8.40 ммоль) в ДМФА (5 мл) более 20 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют в Е1ОАс. Объединенные органические слои сушат над Ма^О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10% Е1ОАс в гексане), что дает этил 2(бензилтио)тиазол-4-карбоксилат (2.0 г, 87% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-й6, δ (м.д.)): 8.42 (5, 1Н); 7.47-45 (т, 2Н); 7.36-7.28 (т, 3Н); 4.52 (5, 2Н); 4.31 (ц, 2Н, 1=7.2 Ш); 1.31 (1, 3Н, 1=7.2 Ш).
Стадия 2. Получение этил 2-(М-трет-бутилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилата
Раствор этил 2-(бензилтио)тиазол-4-карбоксилата (2.0 г, 7.10 ммоль) в смеси СС14/Н2О (100/10 мл) охлаждают до 0-5°С. Газообразный хлор барботируют через раствор в течение 30 мин. Спустя это время избыток газообразного хлора удаляют путем продувания током азота. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом. Объединенные органические слои сушат над Ма^О4, фильтруют и концентрируют, что дает сырой сульфонилхлорид. Сырой сульфонилхлорид растворяют в ТГФ (50 мл), а затем добавляют трет-бутиламин (10 мл) в запаянной ампуле. Содержимое ампулы нагревают при 60°С в течение 16 ч. По завершении этого периода летучие вещества упаривают. Полученный остаток промывают водой и экстрагируют в Е1ОАс. Объединенные органические слои сушат над Ма^О4, фильтруют и концентрируют, что дает этил 2-(М-трет-бутилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилат (1.8 г, 90% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ^МδΟ-й6, δ (м.д.)): 8.78 (5, 1Н); 8.0 (Ьг 5, 1Н); 4.34 (ц, 2Н, 1=7.2 Ш); 1.31 (1, 3Н, 1=7.2 Ш); 1.18 (5, 9Н).
Стадия 3. Получение этил 2-(М-трет-бутилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилата
К раствору этил 2-(М-трет-бутилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилата (1.8 г, 6.1 ммоль) в 50 мл смеси ТГФ-Е1ОН (1:1) добавляют ЫОН (0.7 г, 18.3 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч. Спустя это время реакционную смесь нейтрализуют с помощью НС1 (1.0 М, водный), разбавляют водой и затем экстрагируют в Е1ОАс. Объединенные органические слои сушат над Ма^О4, фильтруют и концентрируют, что дает этил 2-(М-трет-бутилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилат (1.6 г, 99% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод V: время удерживания 0.93 мин; [М+1] = 263.0.
Стадия 4. Получение 2-(К-трет-бутилсульфамоил)-М-(2-карбамоилбифенил-3-ил)тиазол-4карбоксамида
К раствору 2-(М-трет-бутилсульфамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0.56 г, 2.1 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляют НАТи (1.41 г, 2.8 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (1.04 мл, 5.6 ммоль). Реакционную смесь перемешива- 132 021113 ют при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют 3-аминобифенил-2-карбоксамид (из примера 218, 0.3 г, 1.4 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Спустя это время реакционную смесь промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (30% ЕЮЛс в гексане), что дает 2-(К-трет-бутилсульфамоил)-К-(2-карбамоилбифенил-3-ил)тиазол-4-карбоксамид (0.11 г, 17% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод V: время удерживания 1.85 мин, [М+1] = 459.2.
Стадия 5. Получение К-трет-бутил-4-(4-гидрокси-5-фенилхиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамида
К раствору 2-(Я-трет-бутилсульфамоил)-К-(2-карбамоилбифенил-3-ил)тиазол-4-карбоксамида (0.11 г, 0.24 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют NаΟΜе (0.25 мл, 25% в МеОН, 1.2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Объединенные органические слои сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (40% ЕЮЛс в гексане), что дает К-трет-бутил-4-(4-гидрокси-5фенилхиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамид (0.10 г, 100% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод V: время удерживания 2.01 мин; [М+1] = 441.2.
Стадия 6. Получение 5-фенил-К-(пиридин-2-илметил)-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5ил)хиназолин-4-амина
К раствору 5-фенил-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин-4(3Н)-она (0.22 г, 0.62 ммоль) в ΜеСN (10 мл) при комнатной температуре добавляют ЭВи (0.24 г, 1.57 ммоль) и ВОР реагент (0.36 г, 0.81 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Аминометилпиридин (0.11 мл, 1.13 ммоль) добавляют и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Спустя это время реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ^СΜ), что дает 5-фенил-К-(пиридин-2-илметил)-2-(2,2,5триметил-1,3-диоксолан-5-ил)хиназолин-4-амин (0.18 г, 68% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС Метод V: время удерживания 2.21 мин, [М+1] = 531.2.
Стадия 7. Пример 323
Раствор К-метил-бутил-4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2сульфонамида (0.05 г, 0.10 ммоль) в ТРЛ (10 мл) нагревают при 50°С в течение 8 ч. Спустя это время ТРЛ отгоняют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток подщелачивают путем добавления 10% раствора бикарбоната натрия и затем экстрагируют в ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью перекристаллизации, используя смесь что дает соединение по примеру 323 (30 мг, 78% выход) в виде твердого вещества коричнего-желтоватого цвета.
- 133 021113
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8.80 (5, 1Н); 8.25 (5, 1Н); 8.19 (Ьг 5, 1Н); 7.90-7.80 (т, 2Ь); 7.65 (й1, 1Н. 1=1.6, 6.8 Н); 7.60-7.48 (т, 5Н); 7.32-7.20 (т, 3Н); 6.78 (1, 1Н, 1=4 Ш); 4.71 (й, 2Н, 1=4 Ш).
ЖХМС Метод К: время удерживания 1.65 мин, [М+1] = 472.8.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 95.8%, время удерживания = 12.5 мин.
Пример 324. 5-(5-Фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамид
Стадия 1. Получение 2-(бензилтио)-5-бромтиазола
К раствору 2,5-дибромтиазола (2.0 г, 8.23 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют К2СО3 (1.16 г, 8.40 ммоль), а затем бензилмеркаптан (1.07 г, 8.40 ммоль) в ДМФА (10 мл) за период более чем 20 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Спустя это время реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют в Е1ОАс. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0.2% Е1ОАс в гексане), что дает 2-(бензилтио)-5-бромтиазол (2.3 г, 97.5% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 7.56 (5, 1Н); 7.25-7.36 (т, 5Н); 4.39 (5, 2Н).
ЖХМС Метод V: Время удерживания 2.319 мин, [М+1] = 286.
Стадия 2. Получение 5-бром^-трет-бутилтиазол-2-сульфонамида
Раствор 2-(бензилтио)-5-бромтиазола (2.3 г, 8.00 ммоль) растворяют в смеси СС14/Н2О (100/10 мл) и затем охлаждают до 0-5°С. Газообразный хлор барботируют через реакционную смесь в течение 30 мин. Спустя это время избыток газообразного хлора удаляют путем продувания реакционной смеси потоком азота. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, что дает сырой сульфонилхлорид. Сырой сульфонилхлорид растворяют в ТГФ (50 мл) и затем добавляют трет-бутиламин (10 мл) в запаянной ампуле. Содержимое ампулы нагревают при 60°С в течение 16 ч. Спустя это время летучие вещества упаривают и промывают водой и экстрагируют в Е1ОАс. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10% Е1ОАс/гексан), что дает 5-бром-^трет-бутилтиазол-2-сульфонамид (1.0 г, выход 41.5%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 8.41 (5, 1Н); 8.17 (5, 1Н); 1.25 (5, 9Н).
ЖХМС Метод V: Время удерживания 1.861 мин, [М-1] = 297.
Стадия 3. Получение ^трет-бутил-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол2-сульфонамида
К перемешиваемой суспензии 5-бром-^трет-бутилтиазол-2-сульфонамида (0.50 г, 1.67 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют хлорид лития (0.210 г, 5.03 ммоль), а затем гексаметилдиолово (0.820 г,
- 134 021113
2.50 ммоль). После дегазирования с помощью азота добавляют РД(ТРР)4 (0.19 г, 0.16 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. 2-Хлор-5-фенил-И-(пиридин2-илметил)хиназолин-4-амин (0.46 г, 1.33 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл) и затем добавляют к реакционной смеси. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 24 ч. Спустя это время растворитель упаривают, добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над №-ь804. фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью перекристаллизации из этилацетата и дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Н), что дает ^трет-бутил-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)тиазол-2-сульфонамид (32 мг, 4.2%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХМС Метод V: Κί 2.47 мин; [М+1] = 531.2.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 97.3%, время удерживания = 10.89 мин.
Стадия 4. Пример 324
Раствор ^трет-бутил-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2сульфонамида (0.03 г, 0.05 ммоль) в ТРА (5 мл) нагревают при 80°С в течение 8 ч. Спустя это время ТРА упаривают. Реакционную смесь подщелачивают с помощью 10% раствора бикарбоната натрия и затем экстрагируют в ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над №ь50+ фильтруют и концентрируют, что дает остаток. Остаток очищают с помощью перекристаллизации из смеси ЭСМ/гексан, что дает соединение по примеру 324 (23 мг, 86% выход) в виде твердого вещества коричнего-желтоватого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§0-Д6): δ 8.68 (5, 1Н); 8.21 (5, 1Н); 8.19 (Ьг 5, 1Н); 7.83-7.80 (т, 21); 7.62 (Щ, 1Н, 1=1.6, 6.8 Н); 7.61-7.49 (т, 5Н); 7.32-7.28 (т, 2Н); 7.23-7.20 (т, 1Н); 6.94 (ί, 1Н, 1=4 Ш); 4.68 (Д, 2Н, 1=4 Н).
ЖХМС Метод Т: Κί 1.63 мин; [М+1] = 475.0.
ВЭЖХ Метод А1: чистота 99.0%, время удерживания = 8.05 мин.
Следует отметить, что представленные примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение, находятся не в порядке последовательности и некоторые номера примеров могут отсутствовать.
Применение
Вообще, для соединений по настоящему изобретению, таких как, в особенности, соединения, раскрытые в предыдущих примерах, было показано, что они ингибируют Κν1 подсемейство потенциалозависимых К+ каналов (например, путем индикации значений ингибирования (в %) >29%, предпочтительно >30%, более предпочтительно >40%, даже более предпочтительно >50%, при 0.3-микромолярной концентрации в тестах, приведенных ниже). С помощью индикации активности соединений по настоящему изобретению, как ингибиторов Κν1 подсемейства потенциалозависимых К+ каналов, можно прогнозировать, что они могут быть полезными для лечения у человека заболеваний, ассоциируемых с Κν1 подсемейством потенциалозависимых К+ каналов.
Тесты по определению степени активности соединения, как ингибитора 1Киг, хорошо известны специалисту в данной области техники, и описаны в ссылках, таких как I. Оеи. РПу51о1., 101(4):513-543 (Арг.
1993) ; Вг. I. РНагтасо1, 115(2):267-274 (Мау 1995).
Тесты по определению степени активности соединения, как ингибитора других членов КД подсемейства, хорошо известны из уровня техники. Например, ингибирование КД.1, КД.2 и КД.3 может быть измерено, используя процессы, описанные у От155тег, 8. еί а1., Мо1. РНагтасо1, 45(6): 1227-1234 (Лт.
1994) ; ингибирование КД.4 может быть измерено, используя процессы, описанные у Ре1ег5еп, К.К. еί а1., Рйидет5 АгсН., 437(3):381-392 (РеЬ. 1999); ингибирование КД.6 может быть измерено, используя процессы, описанные у ВоМЬу, М.К. еί а1., I. №иторЬу5ю1. 73(6):2221-2229 (.Тип. 1995); и ингибирование КД.7 может быть измерено, используя процессы, описанные у Ка1тап, К. еί а1., I. Вю1. СНет., 273(10):58515857 (Маг. 6, 1998).
Соединения по настоящему изобретению были подвергнуты тестированию в одном из опытов, описанных только что выше, полученные результаты показаны в табл. 2, приведенной ниже.
- 135 021113
Таблица 2
В табл. 3 приведены данные для раскрытых соединений (см. патент И8 № 7713983). Понятно, что эти данные демонстрируют неожиданную способность соединений по настоящему изобретению значительно увеличивать ингибирование Κν1 подсемейства потенциалозависимых К+ каналов.
Таблица 3
Соединение Κν 1.5 (% игибирование при 0.3 иМ) Повтор
Пример 578 и. 8. 7,713,983 20.5 ±2.3 2
Пример 580 и.8. 7,713,983 5.3 ±5.1 2
Пример 68 и.8. 7,713,983 8.5 ±6.9 2
Пример 82 и.8. 7,713,983 5.6 ±3.8 2
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, такие как в особенности соединения, раскрытые в представленных примерах, были оценены с точки зрения их эффективности как ингибиторов киназной активности рецепторов. Соединения подвергают тестированию в опыте(ах), которые описаны далее, по определению ингибирования киназной активности и результаты представлены в табл. 4. Основываясь на результатах, понятно, что соединения по настоящему изобретению, такие как, в особенности, соединения, раскрытые в представленных примерах, являются неэффективными для ингибирования киназной активности рецепторов и, поэтому они не будут эффективными как ингибиторы или модуляторы киназной активности рецепторов.
Исследование киназы с помощью устройства СаПрег.
Анализы проводили в 384-луночных планшетах с И-образными концами. Конечный объем исследования был 30 мкл, приготовленный из 15 мкл добавок фермента и субстратов (флуоресцирующий пептид и АТФ) и тестируемые соединения в буфере исследования (20 мМ НЕРЕ8 рН 7.4, 10 мМ М§С12, 0.015% Вгу35 и 4 мМ ИТТ). Реакцию запускают путем комбинирования очищенной протеинкиназы с субстрата- 136 021113 ми и тестируемыми соединениями. Реакцию инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин и останавливают путем добавления 30 мкл 35 мМ ЭДТА к каждому образцу. Смесь реакции анализируют в устройстве СаНрег ЬАБСШР® 3000 (СаНрег, НоркШоп, МА) путем электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования подсчитывают путем сравнения с контрольной реакцией без фермента как 100% ингибирование и реакциями только с носителем как 0% ингибирование. АТФ используют в конечной концентрации, эквивалентной Кт, и концентрация пептидного субстрата составляет 1,5 мкМ. Кривые доза-ответ строят для определения концентрации, требуемой для ингибирования 50% киназной активности (1С50). Соединения растворяют при 10 мМ в диметилсульфоксиде (ЭМ8О) и оценивают при 11 разных концентрациях. Значения 1С50 получают путем нелинейного регрессионного анализа.
Таблица 4
Пример ЬЬЕГПЗ ОС», иМ) ЬЬЕ СЗКЗВ ОС», иМ) Ш2 ΙΟΕ1Κ ОС», иМ) ЬЬЕ ΙΚΚΕ ОС», иМ) ΙΧΕΙΚΑΚ- 4 (1С50, иМ) Ы.Е1КАК1 ОС», иМ) ЬЪЕ тАигА (1С50, иМ) ЬЬЕ ΡΙΜ1 ОС», иМ) ЬЬЕ_АВЬ 1 (%ΙΝΗ, 50иМ) ььЕ_ли Е.ОКА-В ОС», иМ)
1 — 50.00 — 50.00 50.00 50.00 — — — 50.00
7 — 50.00 — — 50.00 — — — — —
19 10.11 5.15 17.58 50.00 18,69 — 39.84 33.81 32.37 —
Пример ЬЬЕВМХ ОС», иМ) ЬЬЕ_ВТК. ОС», иМ) ЬЬЕ_СО К2Е ОС», иМ) ЬЬЕСО К5 (1С», мкМ) ЬЬЕ_СОК5/ р25 <1С 5о, мкМ) ЕЬЕ_СК1А1 ОСя), мкМ) Ц-ЕСК2Л ЮС», мкМ) ЬЬЕСК2А2 ОС», мкМ) ЬЬЕ_1СР 1К0С», мкМ) ЬЬЕЖА К1 (1С», мкМ)
1 50.00 50.00 50.00 — — — — — — 50.00
7 50,00 50.00 50.00 — — — — 50,00 — —
19 — 19.17 50.00 50.00 50,00 50.00 50.00 25.52 17.58 —
Пример ЬЕЕГГК ос», мкМ) ЬЬЕДАК 1 ОС», мкМ) Ы.Е1АК 2 ОС», мкМ) ЬЬЕ_1АК 3 ОС», мкМ) ЕЬЕЬск (1С50, мкМ) Ι+ΕίΥΝΑ ОС», мкМ) ЬЬЕтАиг А ОС», мкМ) ЬЬЕ_Р1М1 ОС», мкМ) ЬЬЕРЬК 1 ОС», мкМ) ЬЬЕ_5КС 0Ся>, нм)
1 50.00 — 23.87 50.00 50.00 50.00 — — — —
7 50.00 — 50.00 50.00 5000 50.00 — — — —
19 — 50.00 17.79 23.84 — — 39.84 33.81 50.00 50.00
Пример ЬЬЕ_ТАК1 ОС», мкМ) ЬЬЕ_ТВК1 ОС», мкМ) ЬЬЕ_ТЕС ОС}», мкМ) ЬЬЕ_ТРЬ2 САЬ ОС», мкМ) ЬЬЕ_ТХК ОС», мкМ) ЬЬЕ_ТУК2_887 ОС», мкМ)
1 50.00 50.00 50.00 — 50.00 50.00
7 — — 50.00 — — 50.00
19 — — — 11.90 — 50.00
Ввиду вышеизложенного полагают, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют неожиданные преимущества над соединениями, ранее описанными в уровне техники. Полагают, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют желаемое сочетание ингибиторной активности в отношении К,,1 подсемейства и минимальной мощности в отношении киназ или Νο+ ионных каналов. Кроме того, полагают, что пример 7 демонстрирует желаемое сочетание ингибиторной активности в отношении К,,1 подсемейства и фармакологических характеристик, включая неожиданно низкую степень проникновения в головной мозг среди биологических видов в комбинации с показателями высокой эффективности и улучшенной безопасности, например, улучшения избирательности ионных каналов по измерениям в исследованиях с НЕКС и Ν;+ ионными каналами.
Соединения в рамках настоящего изобретения ингибируют подсемейство К,,1 потенциалозависимых К+ каналов, и, таким образом, полагают, что они применимы в лечении и/или профилактике различных расстройств: сердечные аритмии, включая наджелудочковые аритмии, предсердные аритмии, трепетание предсердий, мерцательную аритмию, осложнения ишемии сердца и применение в качестве агентов, контролирующих частоту сердечного ритма; стенокардия, включая ослабление симптомов стенокардии Принцметала, вазоспастических симптомов и вариантных симптомов; желудочно-кишечные расстройства, включая рефлюкс-эзофагит, функциональную диспепсию, расстройства моторики (включая запоры и диарею), синдром раздраженной кишки; расстройства гладкой мускулатуры сосудов и внутренних органов, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких, респираторный дист- 137 021113 ресс-синдром взрослых, болезнь периферических сосудов (включая перемежающую хромоту), венозную недостаточность, импотенцию, спазмы сосудов головного мозга и сердца, а также болезнь Рейно; воспалительные и иммунные заболевания, включая воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, муковисцидоз и атеросклероз; расстройства пролиферации клеток, включая рестеноз и рак (включая лейкоз); расстройства системы слуха; расстройства зрительной системы, включая макулярную дегенерацию и катаракту; диабет, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и диабетическую нейропатию; мышечные заболевания, включая миотонию и кахексию; периферическую нейропатию; когнитивные расстройства; мигрень; потерю памяти, включая болезнь Альцгеймера и деменцию, ЦНСопосредованную двигательную дисфункцию, включая болезнь Паркинсона и атаксию; эпилепсия и другие расстройства, опосредованные нарушением ионных каналов.
В качестве ингибиторов Κν1 подсемейства потенциалозависимых К+ каналов соединения по настоящему изобретению, как полагают, применимы для лечения различных других расстройств, включая следующие: невосприимчивость к трансплантированным органам или тканям, заболевание трансплантат-против-хозяина, вызванное пересадкой костного мозга, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, злокачественная миастения, диабет I типа, увеит, юношеский или недавний сахарный диабет, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, инфекционные болезни, вызванные патогенными микроорганизмами, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематозный дерматит, себорейный дерматит, плоский лишай, пузырчатка обыкновенная, буллезная пузырчатка, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротические отеки, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, красная волчанка, акне, очаговая алопеция, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, коническая роговица, эпителиальная дистрофия роговицы, лейкома роговицы, пемфигоид конъюнктивы, язва Мурена, болезнь Грейвса, синдром Уод1-Коуаиад1-Нагайа, саркоидоз, поллинозы, обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей, бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная астма, экзогенная астма, пылевая астма, хроническая или застарелая астма, поздняя астма и гиперреактивность дыхательных путей, бронхит, язвы желудка, сосудистое повреждение, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические заболевания кишечника, воспалительное заболевание кишечника, некротизирующий энтероколит, повреждения тонкой кишки, связанные с термическими ожогами, и лейкотриен В4опосредованные заболевания, целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, мигрень, ринит, экзема, интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром, диабетическая нефропатия, дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, заболевание Меньера, полиневрит, множественный неврит, мононеврит, радикулопатия, гипертиреоидизм, базедова болезнь, истинная эритроцитарная аплазия, апластическая анемия, гипопластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, агранулоцитоз, пернициозная анемия, мегалобластная анемия, анэритроплазия, остеопороз, саркоидоз, пневмофиброз, идиопатическая интерстициальная пневмония, дерматомиозит, лейкодерма обыкновенная, вульгарный ихтиоз, фотоаллергическая чувствительность, кожная Т-клеточная лимфома, артериосклероз, атеросклероз, синдром аортита, узелковый полиартериит, дистрофия миокарда, склеродермия, Гранулема Вегенера, синдром Шегрена, ожирение, эозинофильный фасциит, повреждения десен, периодонта, альвеолярной кости, костного вещества зуба, гломерулонефрит, облысение по мужскому типу или сенильная алопеция путем профилактики выпадения волос или обеспечения развития волос и/или обеспечения формирования волос и роста волос, мышечная дистрофия; синдром Сезари и пиодермия, болезнь Аддисона, ишемически-реперфузионное повреждение органов, которое отмечается при консервации, пересадке или при ишемическом заболевании, эндотоксический шок, псевдомембранозный колит, колит, вызванный приемом лекарств или облучением, острая ишемическая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, интоксикация, обусловленная повреждением легкого кислородом или лекарствами, рак легкого, эмфизема легких, катаракта, сидероз, пигментный ретинит, старческая дегенерация желтого пятна, рубцевание стекловидного тела, щелочной ожог роговицы, дерматит с полиморфной эритемой, линеарный Ι^Α-зависимый буллезный дерматит и цементный дерматит, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, вызванные загрязнением внешней среды, старение, канцерогенез, метастазирование рака и горная болезнь, заболевание, вызванное высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезнь Бехчета, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, частичная резекция печени, острый печеночный некроз, некроз, вызванный токсином, вирусный гепатит, шок, или аноксия, вирусный гепатит В, гепатит ни А/ни В, цирроз, алкогольный цирроз, печеночная недостаточность, фульминантная печеночная недостаточность, поздняя печеночная недостаточность, острая на фоне хронической печеночная недостаточность, усиление химиотерапевтического действия, цитомегаловирусная инфекция, НСМУ инфекция, СПИД, рак, старческое слабоумие, травма и хроническая бактериальная инфекция.
Соединения по настоящему изобретению являются потенциальными антиаритмическими агентами, которые применимы в профилактике и лечении (включая частичное облегчение или излечение) аритмии.
- 138 021113
В качестве ингибиторов Κν1.5 соединения, находящиеся в объеме настоящего изобретения, в частности, применимы в избирательной профилактике и лечении наджелудочковой аритмии, такой как фибрилляция предсердий и трепетание предсердий. Под термином избирательная профилактика и лечение наджелудочковой аритмии подразумевается профилактика или лечение наджелудочковой аритмии, при этом соотношение удлинения эффективного рефрактерного периода предсердий и удлинения эффективного рефрактерного периода желудочков более чем 1:1. Это соотношение может также быть больше 4:1, даже больше 10:1. Кроме того, соотношение может быть таковым, что удлинение эффективного рефрактерного ответа предсердий достигается без существенного удлинения эффективного рефрактерного периода желудочков.
Кроме того, соединения, находящиеся в объеме настоящего изобретения, блокируют 1Киг и, таким образом, могут применяться в профилактике и лечении всех 1Киг-ассоциированных состояний. 1Кигассоциированное состояние это расстройство, которое может быть предотвращено, частично ослаблено или излечено посредством введения блокатора 1Киг. Ген К,,1.5. как известно, экспрессирован в ткани желудка, ткани тонкой/толстой кишки, легочной артерии и бета клетках поджелудочной железы. Так, введение 1Киг блокатора может обеспечить лечение такого расстройства, как рефлюкс-эзофагит, функциональная диспепсия, запор, астма и диабет. Дополнительно, 1<ν1.5. как известно, экспрессируется в передней доле гипофиза. Так, введение 1Киг блокатора может стимулировать секрецию гормона роста. 1Киг ингибиторы могут дополнительно применяться при пролиферативных клеточных расстройствах, таких как лейкоз, и аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и отторжение трансплантата.
Настоящее изобретение также предусматривает способы профилактики или лечения одного или более вышеупомянутых расстройств, включающий этап введения субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по формулам I, 1а, 1Ь и/или 1с, предпочтительные соединения приведены в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, еще более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101 и еще более предпочтительно в примерах 7 и 101. В способах по изобретению могут применяться другие терапевтические агенты, такие как описаны ниже, с соединением по изобретению. В способах настоящего изобретения такой(ие) другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) могут быть введены перед, одновременно или после введения соединения(й) по настоящему изобретению.
Дозы и составы
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формул I, 1а, 1Ь и/или 1с, предпочтительно соединения, представленные в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно примерах 7 и 101, или их соли, пригодные для профилактики или лечения одной или более вышеперечисленных болезней, взятое в количестве, достаточном для этого, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие терапевтические агенты, как описано ниже, и могут быть составлены, например, путем применения пригодных твердых или жидких носителей или разбавителей, также как фармацевтических добавок такого типа, которые удобны для желаемого способа введения (например, носители, связующие, консерванты, стабилизаторы, отдушки и т.п.) согласно методикам приготовления, которые хорошо известны из уровня техники в отношении приготовления фармацевтических составов.
Соединения формул I, 1а, 1Ь и/или 1с, предпочтительно соединения, приведенные в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно в примерах 7 и 101, могут быть введены любыми пригодными путями, например перорально, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков; сублингвально; буккально; парентерально, подкожно, внутривенно, внутримышечно, или надчревной инъекцией или путем вливания (например, с помощью стерильной инъекции водных или неводных растворов или суспензий); назально, ингаляцией, через спреи; местно в форме кремов или мазей; или ректально в форме суппозиториев; в составах с дозированными формами, содержащими нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Соединения по изобретению могут быть введены, например, с немедленным высвобождением или с постепенным высвобождением. Немедленное или постепенное высвобождение может быть достигнуто за счет использования пригодных фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению или, в особенности, в случае постепенного высвобождения, за счет использования устройств, таких как подкожные имплантанты или осмотические насосы. В случае соединений формул I, 1а, 1Ь и/или 1с, предпочтительные соединения, приведенные в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно в примерах 7 и 101, которые вводят для профилактики и лечения аритмии, могут быть введены для достижения химического превращения до получения нормального синусового ритма или могут быть необязательно использованы в комбинации с электрической кардиоконверсией.
Примеры композиций для орального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для наполнения объема, альгиновую кислоту или натрий ал- 139 021113 гинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве загустителя, и подсластители или отдушки, которые известны из уровня техники; таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальций фосфат, крахмал, стеарат магния, и/или лактозу, и/или другие носители, связующие, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазки, такие, как те, что известны из уровня техники. Соединения формул I, 1а, 1Ъ и/или 1с, предпочтительно соединения, приведенные в примерах, более предпочтительно в примерах 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 и 137, даже более предпочтительно в примерах 7, 32 и 101, еще даже более предпочтительно в примерах 7 и 101, могут также высвобождаться при введении через ротовую полость сублингвальным путем или буккальным путем введения в щечный карман. Формованные таблетки, спрессованные таблетки, таблетки, полученные вымораживанием, представляют собой примеры таблеток, которые могут быть использованы. Примеры композиций включают те, которые составлены из настоящего соединения(й) с быстро растворимыми разбавителями, такими как маннитол, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также в указанные составы могут быть включены высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (Л^СЕЬ®) или полиэтиленгликоли (РЕС). Такие составы могут также включать наполнители с целью создания адгезии со слизистой оболочкой, такие как гидроксил пропилцеллюлоза (НРС), гидроксил пропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилнатрий целлюлоза (8СΜС), сополимер малеинового ангидрида (например,Сап1гс/) и агенты, контролирующие высвобождение, такие как полиакриловый сополимер (например, СагЪоро1 934). Замасливатели, глиданты, отдушки, красители и стабилизаторы могут также добавляться для более легкого высвобождения составов и их применения.
Примеры композиций для введения с помощью назального аэрозоля или ингалятора включают физиологические растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие пригодные консерванты, промоторы абсорбции и усилители биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие, которые известны из уровня техники.
Примеры композиций для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, пригодные, нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители и растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, или другие пригодные диспергирующие или смачивающие или суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Примеры композиций для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, пригодные не раздражающие наполнители, такие как масло какао, синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими и/или растворимыми в ректальной полости для высвобождения лекарства.
Примеры композиций для местного нанесения включают носители для локального нанесения, такие как Р1аяБЪаяе (диспергированный полиэтилен) (гель из минерального масла и полиэтилена).
Эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть определено специалистом в этой области и включает примерные дозированные количества для взрослых пациентов от около 0.001 до 100 мг/кг активного соединения на вес тела в день, которое может быть введено в форме разовой дозы или в форме индивидуально разделенной на части дозы от 1 до 4 раз в день. Должно быть понятно, что специфический уровень дозы и частота дозирования для каждого конкретного пациента может варьироваться, и она будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, которое применяют, метаболической стабильности и продолжительности воздействия этого соединения, вида пациента, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола или диеты субъекта, типа и времени введения, скорости выделения, комбинации лекарств и серьезности конкретного заболевания. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно млекопитающих, таких как человек, и домашние животные, такие как собаки, кошки и т.п., субъект, у которого имеются вышеназванные заболевания.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться сами по себе или в комбинации друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими агентами, применяемыми в лечении вышеуказанных расстройств или других расстройств, включая следующие: другие антиаритмические агенты, такие как агенты I Класса (например, пропафенон), агенты II Класса (например, карвадиол и пропранолол), агенты III Класса (например, соталол, дофетилид, амиодарон, азимилид и ибутилид), агенты IV Класса (например, дилтиазем и верапамил), 5НТ антагонисты (например, суламсерод, серралин и тропсетрон), и дронедарон, блокаторы кальциевых каналов (и Ь-типа и Т-типа), такие как дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил; ингибиторы циклоксигеназы (т.е. ингибиторы ЦОГ-1 и/или ЦОГ-2), такие как аспирин, индометацин, ибупрофен, пироксикам, напроксен, СЕЬЕВКЕХ®, ^ΟΧΧ® и НПВС; антиагреганты, такие как СРПЪ/Ша блокаторы (например, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан), Р2Υ12 антагонисты (например, клопидогрель, кангрелор, тиклопидин и С8-747), Р2Υ1 антагонисты, антагонисты тромбоксановых рецепторов (например, ифетробан), аспирин, и ингибиторы РЭЕ-Ш (например, дипиридамол) с или без аспирина, диуретики, такие как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бентиазид,
- 140 021113 этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид и спиронолактон; антигипертензивные агенты, такие как альфа-адреноблокаторы, бетаадреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, ингибиторы ренина, ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты АР-П (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), ЕТ антагонисты (например, ситакс-сентан, атрсентан и соединения, раскрытые в патентах США № 5612359 и 6043265), двойные ЕТ/АП антагонисты (например, соединения, раскрытые в \УО 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ), ингибиторы вазопепсидазы (двойные ΝΕΡ-АПФ ингибиторы) (например, омапатрилат и гемопатрилат), нитраты, и комбинации таких антигипертензивных агентов; антитромботические/тромболитические агенты, такие как активатор тканевого плазминогена (1РА), рекомбинантный 1РА, тенектеплаза (ТНК), ланотеплаза (пРА), ингибиторы фактора УПа, ингибиторы фактора Ха (такие как разаксабан), ХЫ ингибиторы, ингибиторы тромбина (например, гирудин и аргатробан), РАЫ ингибиторы (т.е. инактиваторы ингибиторов активаторов тканевого плазминогена), ингибиторы а2-антиплазмина, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, анизолированный активатор комплекса стрептокиназы и плазминогена, и активаторы животного или плазминогена слюнной железы; антикоагулянты, такие как варфарин и гепарины (включая нефракционированные и низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин и дальтепарин); ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, такие как правастатин ловастатин, аторвастатин, симвастатин, ΝΚ-104 (также известный как итавастатин, или нисвастатин, или нисбастатин) и ΖΌ-4522 (также известный как розувастатин, или атавастатин, или визастатин); другие агенты, снижающие уровень холестерина/липидов, такие как ингибиторы скваленсинтетазы, фибраты, и секвестранты желчных кислот (например, риЕ§ТКАК®); антипролиферативные агенты, такие как циклоспорин А, ТАКСОЛ®, РК 506, и адриамицин; противоопухолевые агенты, такие как ТАКСОЛ®, адриамицин, эпотилоны, цисплатин и карбоплатин; противодиабетические агенты, такие как бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, меглитиниды (например, репаглинид), препараты сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (т.е. ОЕиСОААМСЕ®), тиозолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон). РРАК-гамма агонисты, аР2 ингибиторы, и ΌΡ4 ингибиторы; тиреодные миметики (включая антагонисты тиреоидных рецепторов) (например, тиротропин, политироид, КВ-130015, и дронедарон); антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как спиронолактон и эплеринон; стимуляторы секреции гормона роста; агенты от остеопороза (например, алендронат и ралоксифен); агенты заместительной гормональной терапии, такие как эстроген (включая конъюгированные эстрогены в премарине), и эстрадиол; антидепрессанты, такие как нефазодон и сертралин; противотревожные агенты, такие как диазепам, лоразепам, буспирон, и гидроксилазина памоат; пероральные контрацептивы; противоязвенные агенты и средства от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, такие как фамотидин, ранитидин и омепразол; агенты против ожирения, такие как орлистат; сердечные гликозиды, включая дигиталис и оуабаин; ингибиторы фосфодиэстеразы, включая ΡΌΕ III ингибиторы (например, цилостазол), и ΡΌΕ V ингибиторы (например, силденафил); ингибиторы тирозинкиназы; стероидные противовоспалительные агенты, такие как преднизон, и дексаметазон; и другие противовоспалительные агенты, такие как ΕΝΒΡΕΕ®. Комбинациии могут быть совместно изготовленными или в форме наборов, упакованных для обеспечения подходящих дозировок для совместного введения.
Вышеперечисленные другие терапевтические агенты, когда их вводят в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут применяться, например, в тех количествах, которые указаны в ΡΙηΈίαηιΑ Эс5к РсГсгспсс (ΡΌΚ) или, в ином случае, по решению специалиста в данной области.
Публикации и ссылки, включая помимо прочего патенты и патентные заявки, цитированные в этом описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей полноте, как если бы каждая отдельная публикация или ссылка была бы отдельно указана, как включенная посредством ссылки в данное описание, как приведенная полностью. Любая патентная заявка, по отношению к которой данная заявка на изобретение заявляет приоритет, является также включенной посредством ссылки в данное описание так же, как это выше описано, для публикаций и ссылок.
В то время как данное изобретение описано на примере конкретных воплощений, должно быть очевидно специалисту в данной области, что варианты конкретных соединений и способов могут применяться, и предполагается, что данное изобретение может применяться иначе, чем описано здесь. Соответственно, данное изобретение включает все модификации, подпадающие под сущность и объем изобретения, как указано в формуле, приведенной ниже.

Claims (21)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-4,5-дигидроизоксазол-3ил)бутан-1-он;
1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)циклопропанкарбонитрил;
М-((5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)метил)метансульфонамид;
этил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-3карбоксилат;
этил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-карбоксилат; /иде/и-бутил 4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат;
- 156 021113 (7)-метил 2-амино-3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)акрилат;
1- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)циклопропанкарбонитрил;
1-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)этанол;
1,2,4-оксадиазол-5-карбоксил ат;
1- метил-2-оксо-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил )-1,2дигидропиридин-3 -сульфонамид;
1- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина;
1. Соединение формулы I или его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль, где X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или Сыоалкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, См0алкокси, гало-См^лкил, -СО2КП или -ИК11К12;
А представляет собой -(СН2)т-К2, -СН(К25)(К26), -СН(К26)-СО2-К2а или -(СН2)п-1-ИК25-СО2-К24; т имеет значение от 0 до 4; п имеет значение от 1 до 4; п-1 имеет значение от 2 до 4;
К! представляет собой Р, С1, Вг, I, Смоалкил, гало-См^лкил, С242алкенил, С3-10циклоалкил, -СИ или -(СН2)п-СО2Кц, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более Κι3; или
- 142 021113
К1 представляет собой
К2 представляет собой циклопропил, С4-10циклоалкил или С3-10циклоалкенил, необязательно замещенный одним или более К13Ь; или
К2а представляет собой С1-10алкил;
К11 и К12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-10алкила;
К13, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил, -СОХК.14К.14 или -(СН2)тМК148О2К14;
К13а, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ΟΝ;
К13аа представляет собой Н;
К13а-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
К13а-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С3-10циклоалкил;
К13а-4 представляет собой Н;
К13Ь, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(СН2)т-8О2ХК14К14, -ХК14СОК14, -СО2К14, -ΝΡ|.·|Ρ|.·| или -ХКцСОХКцКц;
К13ЬЬ представляет собой Н;
- 143 021113
К.1зь-1 представляет собой Н;
К!3Ь-2 представляет собой Н;
К13Ь-5 представляет собой Н;
К13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -NК148О2К14, -СОНК14К14, -(СН2)т-8О2№К14К14, -NК148О2NК14К14, -СО2К26, -ΝΚ.14ίΌΝΚ.14Κ.ι4 или -С(=NОК14)NК14К14, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К.13сс, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкокси, -СОИК^Ки или -(СН2)т8О2НК14К4 4;
К13с-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С1-10алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К.14а;
К13с-2 представляет собой Н;
К13с-4 представляет собой Н;
К13с-5 представляет собой Н;
К13й, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13йй, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СОНК14К14 или -(СН2)т-8О2НК14К14;
К13й-1, в каждом случае, независимо представляет собой См0алкил или -(СН2)т-8О2НК14К14, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К.^;
К.13й_2 представляет собой Н;
К13й-4 представляет собой Н;
К13е представляет собой Н;
К13ее представляет собой -ΝΚ14ί'ΌΚ14;
К13е-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;
К13е-2 представляет собой Н;
К13£ представляет собой Н;
К13д, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СО2К14 или -ΝΚ14Κ14;
К13д-2 представляет собой Н;
К13Ь представляет собой Н;
К.13Ь_1 представляет собой Н;
К13ЬЬ представляет собой Н;
К13ЬЬ-1 представляет собой Н;
К.13ьь-2 представляет собой Н;
Κι3_ί представляет собой Н;
К.13т, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, -ί'ΌΝΚ14Κ14 или -СО2К14;
К13т-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил или -(СН2)т-8О2НК14К14;
К13п-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С2-10алкил или С6-10арил;
К13р, в каждом случае, независимо представляет собой Н или См0алкил;
К13р-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или См0алкил;
К13р-2 представляет собой Н;
Κ13ι| представляет собой Н;
Κι3ς-ι представляет собой Н;
К13р-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкил;
К.14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-юциклоалкила и 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а; или два К14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более К24а, и необязательно содержать 1 гетероатом О;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -СМ, -СО2К26, -ОК25, -СОНК24К24, -МК24СО2К24 и -8О2NК24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и См0алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а; или два К24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К24Ь, в каждом случае, независимо выбирают из -8О2№К25К25 и С6-10арил-С1-10алкила;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила;
К26, в каждом случае, независимо выбирают из Сыоалкила и С6-10арила; предусматривается, что:
(ί) К1 не представляет собой С1, когда т имеет значение 0, 1 или 2; К13а-1 представляет собой Н, -СР3
- 144 021113 или метокси; К.13с-1 представляет собой Н, ОН, метокси или диметиламино; X, Υ, Ζ, ^13Ь-1, К.13а-1, К13а.г, К13Ь-2, к13с-2· ^13,1-2- К-13е-2· Ρ·13ρ-2· Κ2ι<ι-·2 ^132,-.!. Κ|3с-4, Κ2ι·22 ^132,-5. К13с-:2 Κ2ιιϊι-2 Κ2ιιι-2 К13р-1 и К13д_1 представляют собой Н;
(ίί) т не представляет собой 0 или 1, когда X, Υ, К^ К^а, К.^, КВ8, К^, ^13Ь-2, К.13С-2, ^134-2, К^, К13Ь-4, К13с-4, К13а-4, К13Ь-5, К13с-5, К13Ь-1 и К13ЬЬ-1 представляют собой Н; К13Ь представляет собой Н или -8О2ХН2; К13с представляет собой Н, -СОЫН2, -8О2Ы(С2Н4ОН)2, -8О2ХНСОСН3, -8О2ХН2, -тетразолил или (4-аминопиперидинил)сульфонил; К13£ представляет собой Н или -ХНС2Н4ОСН3; Ζ представляет собой Н, -СО2Н или -СО2СН3.
2- метил-2-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пропан-1,3-диол;
2- ((5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)метилсульфонил)ацетамид;
2- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)этансульфонамид;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропанамид;
метил 5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат;
2-метил-2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил )пропаннитрил;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3илсульфонил)ацетамид;
2-метил-1-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропан-1-ол;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропан-2ол;
2-(5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-Ц-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин;
метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропаноат;
(Е)-метил 3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)акрилат;
- 155 021113
2- (5-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин;
метил 3-(5-(5 -фенил-4-(пиридин-2-ил метил амин о)хиназолин-2-ил)пиридин-3 -ил)·
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид; 2-(5-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-фенил-Ы-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин;
2-(5-(1,2,4-оксадиазол-З-ил )пиридин-3-ил)-5-фенил-1Ч-(пиридин-2ил метил )хиназолин-4-амин;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил )ацетонитрил;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)пропан-1,3диол;
2-метил-6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)имидазо[1,2а]пиридин-8-сульфонамид;
2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамидо)ацетамид;
2-метокси-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
ТА(2-амино-2-оксоэтил)-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)никотинамид;
2- амино-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
М-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метан сульфонамид;
2- (2-аминопиримидин-5-ил)-5-фенил-14-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин;
2-(5-аминопиридин-3-ил)-5-фенил-М-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин;
М-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид;
Г4-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил) сульфамид;
2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5-фенил-14-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин; трет-бутил 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3илкарбамат;
2-хлор-5-фенил-К-(пиридин-2-ил)хиназолин-4-амин;
2-циклопропил-5-фенил-Т4-(пиридин-2-илметил)хиназолин-4-амин;
2. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или Сы0алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, Сыщлкокси, гало-СыЩлкил или -ΝΚ11Κ12;
А представляет собой -(СН2)т-К2, -СН(К25)(К26) или -СН(К26)-СО2-К2а; т имеет значение от 0 до 4; η имеет значение от 1 до 4;
Κι представляет собой Р, С1, Вг, I, Смоалкил, гало-Смоалкил, С2-£2алкенил, С3-10циклоалкил или -ΟΝ, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более К13; или
К! выбирают из группы, состоящей из:
Κι представляет собой К2 представляет собой циклопропил или С4-юциклоалкил; или или
К2 представляет собой К2 выбирают из группы, состоящей из:
- 145 021113
К2а представляет собой Сы0алкил;
Кп и Κι2, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и Спюалкила;
К43, в каждом случае, независимо представляет собой Сыоалкил, -СОКК^и или -(СН2)тМК148О2К14;
К13а, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ΟΝ;
К13аа представляет собой Н;
К13а-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
К13а-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С3-10циклоалкил;
К13а-4 представляет собой Н;
К.13Ь, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(СН2)т-8О2НК1.1К1.1. -Ж14СОК14. -СО2К!4, -ΝΚ14Κ14 или -МКцСОМКиКц;
К!3ЬЬ представляет собой Н;
К.1зь-1 представляет собой Н;
К!3Ь-2 представляет собой Н;
К13Ь-5 представляет собой Н;
К13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Сп10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -ИК148О2К14, -СОМК14К14, -(СН2)т-8О2МК14К14, -ЫК148О2ХК14К14, -СО2К26 или -МК14СОМК14К14, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К.13сс, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкокси, -СОНК.14К.14 или -(СН2)т8О2НК14К.14;
К13с-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С1-10алкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К!4а;
К13с-2 представляет собой Н;
К13с-4 представляет собой Н;
К13с-5 представляет собой Н;
К13й, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13йй, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СОМК14К14 или -(СН2)т-8О2МК14К14;
К13й-1, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил или -(СН2)т-8О2МК14К14, где ал- 146 021113 кил может быть необязательно замещенным одним или более Κι4α;
К13а_2 представляет собой Н;
К13й-4 представляет собой Н;
К13е представляет собой Н;
К13ее представляет собой -ИК14СОК14;
К13е-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;
К13е-2 представляет собой Н;
К13£ представляет собой Н;
К13д, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СО2К14 или -ΝΚι4Κι4;
Κι36-2 представляет собой Н;
К.13Ь представляет собой Н;
К13Ь-1 представляет собой Н;
К13ЬЬ представляет собой Н;
К13ьь-1 представляет собой Н;
К13ьь-2 представляет собой Н;
К13] представляет собой Н;
К13т, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Смоалкил, -СОМК14К14 или -СО2К14;
К13т-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Смоалкил или -(СН2)т-§О2МК14К14;
К13п-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С240алкил или С6-10арил;
К13р, в каждом случае, независимо представляет собой Н или См0алкил;
К.13р_1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или Сы0алкил;
Κι3ρ-2 представляет собой Н;
Ки,, представляет собой Н;
Κι3ς-ι представляет собой Н;
К13р-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или Сы0алкил;
К14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, Смоалкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а; или два К14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более К24а и необязательно содержать 1 гетероатом О;
К.14а, в каждом случае, независимо выбирают из -ΟΝ, -СО2К26, -ОК25, -СОМК24К24, -МК24СО2К24 или
-8О2ХК.24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и Сы0алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а; или два К24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К24Ь, в каждом случае, независимо выбирают из -δО2NΚ25Κ25 или С^арил-См^лкила;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, Смоалкила и С340циклоалкила;
К26, в каждом случае, независимо выбирают из См0алкила и Сварила.
3- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
N-((1-(5-фенил-4-(пиридин-2-ил метил амино)хиназолин-2ил)циклопропил)метил)метансульфонамид;
N-((1-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил)циклопропил)метил)сульфамид;
3- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3ил)пропанамид;
метил 3-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пропаноат; 5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил )-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид;
3- (5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил )-1,2,4оксадиазол-5 -карбоксамид;
3. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или СЫ0алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, См0алкокси, гало-См0алкил или -ΝΚιιΚι2;
А представляет собой -(СН2)т-К2 или -СН(К25)(К26); т имеет значение от 0 до 4; п имеет значение от 1 до 4;
Κι представляет собой Р, С1, Вг, I, См0алкил, гало-См0алкил, С242алкенил или С3-юциклоалкил, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более К13; или к13с
- 147 021113
К11 и Κ12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-10алкила;
К13, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил, -СΟNΚ14Κ14 или -(СН2)тМК148О2К14;
К13а, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ΟΝ;
К13аа представляет собой Н;
К13а-1, в каждом случае, независимо представляет собой Р, С1, Вг или I;
К13а-2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С3-10циклоалкил;
К13а-4 представляет собой Н;
К13Ь, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -КК14СОК14, -СО2К14, -ΝΚ14Κ14 или -КК14СОКК14К14;
К13ЬЬ представляет собой Н;
К.13Ь.1 представляет собой Н;
К13Ь-2 представляет собой Н;
К13Ь-5 представляет собой Н;
К13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -NΚ148Ο2Κ14, -СОХИ14И14, -(СН2)т-8О2ХВ14В14· -ХИ148О2ХВ14В14· -СО2К26 или -NИ|4СΟNИ|4И|4. где
- 148 021113 алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, З или О;
К13сс, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкокси, -СОХК.14К14 или -(СН2)тЗО2МК44К44;
К4зс-Ь в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или С^щлкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13с-2 представляет собой Н;
К13с-4 представляет собой Н;
К13с-5 представляет собой Н;
К13б, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13бб, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ίΌΝΚ.14Κ.14 или -(СН2)т-ЗО2ХК44К44;
К^, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил или -(СН2)т-ЗО2ХК44К44, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К.13б_2 представляет собой Н;
К.13б_4 представляет собой Н;
К13е представляет собой Н;
К13ее представляет собой -ΝΚ.14ΟΘΚ.14;
К43е-Ь в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;
К.13е_2 представляет собой Н;
К13г представляет собой Н;
К13б, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СО2К14 или -ΝΚ14Κ14;
К13б-2 представляет собой Н;
К13ы представляет собой Н;
1Ж представляет собой Н;
К,.. представляет собой Н;
К13Ы|-1 представляет собой Н;
К13ЫЫ-2 представляет собой Н;
К13| представляет собой Н;
К13т, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкил, -СОХК.14К.14 или -СО2К14;
К13р, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С1-10алкил;
Κ.13ι| представляет собой Н;
К14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а; или два К14, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо, где циклическое кольцо может быть необязательно замещенным одним или более К24а и необязательно содержать 1 гетероатом О;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -ΟΝ, -СО2К26, -ОК25, -СОХК24К24, -ЫК24СО2К24 и -ЗО2'НК24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а; или два К24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
К24а представляет собой С6-10арил;
К24Ь, в каждом случае, независимо выбирают из -ЗО2ХК25К25 или С6-10арил-С1-10алкила;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила и
К26, в каждом случае, независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила.
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамид; и
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиперидин-1-сульфонамид;
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)бут-3-ин-1-ол;
4-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-карбоксамид;
(4-аминопиперидин-1-ил)(3-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2ил )пиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)метанон;
4- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-амин;
4- ((5-фенил-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-иламино)метил)бензамид;
4. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, С1-10алкокси, гало-С1-10алкил или -ΝΚ,πΚ.^;
А представляет собой -(СН2)т-К2; т имеет значение от 0 до 3; η имеет значение от 1 до 3;
К1 представляет собой С1, С2-12алкенил или С3-10циклоалкил, где алкенил и циклоалкил могут быть необязательно замещенными одним или более К13; или
- 149 021113
Кп и К12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и Смоалкила;
К13, в каждом случае, независимо представляет собой Смоалкил, ^0ΝΚ14Κ14 или -(СН2)тΝΚ14802Κ14;
К13а, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ΟΝ;
К13аа представляет собой Н;
К13а_1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
К13а_2, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С3-10циклоалкил;
К13а-4 представляет собой Н;
К13Ь, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -(СН2)т-802ЫК14К14, -ЫК14С0К14, -С02К14 или -ΝΚ14Κ14;
К13ЬЬ представляет собой Н;
К13Ь-1 представляет собой Н;
К13Ь-2 представляет собой Н;
К13Ь-5 представляет собой Н;
К13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Сыоалкил, Сы0алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -ΝΚι4802Κι4, -С0НК14К14, -(СН2)т-802НК1.1К1.1, -ΝΚ1.1802ΝΚ1.1Κ1.1 или -С02К26, где алкил, циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более Κι43 и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К13сс, в каждом случае, независимо представляет собой Н, С1-10алкокси, -С0ЫК14К14 или -(СН2)т802ΝΚ14Κ14;
К13с-1, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -ОН или Смоалкил, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13с-2 представляет собой Н;
К13с-4 представляет собой Н;
К13с-5 представляет собой Н;
К13Д, в каждом случае, независимо представляет собой Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более Κι43;
К13ДД, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -С0ЫК14К14 или -(СН2)т-802ЫК14К14;
- 150 021113
Κ13ά-1, в каждом случае, независимо представляет собой С1-10алкил или -(СН2)т-8О2МК44К44, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К14а;
К13,|-2 представляет собой Н; представляет собой Н;
К13е представляет собой Н;
К13ее представляет собой -НК14СОК14;
К13е.1, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ОН;
К13е-2 представляет собой Н;
К13£ представляет собой Н;
К13б, в каждом случае, независимо представляет собой Н, -СО2К14 или -ΝΚ14Κ14;
К13б-2 представляет собой Н;
К.14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -ΟΝ, -СО2К26, -ОК25 и -СΟNК24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-10алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ΝΚ25Κ25;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила;
К26, в каждом случае, независимо выбирают из С1-10алкила и С6-10арила.
5- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)тиазол-2-сульфонамид.
5- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
5- фенил-№-(пиридин-2-илметил )-2-(2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-5-ил )хиназолин-4амин;
5-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-амин;
(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метил изопропилкарбамат;
(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-ил)метанол;
5- (5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил; 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиримидин-2-карбоксамид;
5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; 5-фенил-14-(пиридин-2-илметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)хиназолин-4-амин; 5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-2(1Н)-он; 5-фенил-К-(пиридин-2-илметил)-2-(5-(трифторметил )-1,2,4-оксадиазол-Зил)хиназолин-4-амин;
5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)никотинамид;
5-фенил-1У-(пиридин-2-илметил)-2-(трифторметил)хиназолин-4-амин;
5-фенил-Т4-(пиридин-2-илметил)-2-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4-амин;
5. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы 1а где т, Υ, Ζ, К1, К13а-2, К13Ь-2, К13с-2 и К134-2 имеют значения, описанные в п.1. 6. Соединение формулы 1Ь или 1с или энантиомер, диастереомер, таутомер или их соль, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С1-10алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или 4-12-членный гетероциклил, выбранный из морфолинила;
Ζ представляет собой Н, С1-10алкокси, гало-С1-10алкил или -ΝΚ,πΚ.^;
Кп и К12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и С1-10алкила;
К13а представляет собой независимо Н или -ΟΝ;
К13а-2 представляет собой независимо Н или С3-10циклоалкил;
К13Ь представляет собой независимо Н, -ХК^СОК.^, -СО2К14, -ΝΚ14Κ14 или -МК44СОМК44К44;
К13Ь-2 представляет собой Н;
К13с представляет собой независимо Н, С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-12алкенил, 4-12членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -МК^О^м, -СОМК^К^, -(СН2)т-8Ο2NК!4К!4, -NК!48Ο2NК!4К!4, -СО2К26, -С(=NΟК!4)NК!4К!4 или -NК!4СΟNК!4К!4, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, 8 или О;
К13с-2 представляет собой Н;
- 151 021113
Κι36 представляет собой независимо Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К.14а;
К.1М_2 представляет собой Н;
К14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, Сыоалкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -СБ, -СО2К26, -ОК25 и -СОБК24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-1оалкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а, или два К24, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -БК25К25;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, Сыоалкила и С3-10циклоалкила;
К26, в каждом случае, независимо выбирают из Сыоалкила и С6-10арила;
при условии, что X, Υ, Ζ, К.13а, К.13Ь, К.13б, К.13а_2, К.13Ь.2, Κι3ο-2 и Κι36-2 все не представляют собой Н, когда К13с представляет собой -С(=О)Б(С2Н4ОСН3)2, -8О2Б(С2Н4ОН)2.
6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2(ЗН)-он;
6-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиразин-2-сульфонамид; 2-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-3-ил )-5-фенил-Ц-(пиридин-2илметил)хиназолин-4-амин;
7. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.6, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или СЫ0алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
Ζ представляет собой Н, Сы0алкокси, гало-Сы0алкил или -БКПК12;
Р.ц и К12, в каждом случае, являются независимо выбранными из Н и Сыоалкила;
К.13а представляет собой независимо Н или -СБ;
К13а-2 представляет собой независимо Н или С3-юциклоалкил;
К.13Ь представляет собой независимо Н, -БК.14СОК.14, -СО2К.14, -БК.14К.14 или -БР.14СОБР.14Р.14;
К13Ь-2 представляет собой Н;
Р.14с представляет собой независимо Н, Сы0алкил, Сыоалкокси, С3-юциклоалкил, С222алкенил, 4-12членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -БК148О2К14, -СОБК14К14, -(СН2)т-8О2БК14К14, -БК148О2БК14К14, -СО2К26, -С(=БОР.14)БР.14Р.14 или -БК14СОБК14К14, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Б, 8 или О;
К.13с_2 представляет собой Н;
К43б представляет собой независимо Н или С2-40алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К44а;
К13б-2 представляет собой Н;
К.14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, Сыоалкила, С3-40циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К44а;
К.14а, в каждом случае, независимо выбирают из -СБ, -СО2К26, -ОК25 и -СОБК24К24;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и С1-1оалкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-1оарила и -БК25К25;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, Сыоалкила и С3-40циклоалкила и
К26, в каждом случае, независимо выбирают из Сыоалкила и С6-1оарила.
8. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.6, где
X представляет собой Н, Р, С1, Вг, I или С4-40алкокси;
Υ представляет собой Н, Р, С1, Вг или I;
Ζ представляет собой Н, С4-40алкокси или гало-С1-10алкил;
К43а представляет собой независимо Н или -СБ;
К.13а.2 представляет собой независимо Н или С3-40циклоалкил;
К.13Ь представляет собой независимо Н, -БР^СОКм, -СО2К.14, -БК14К14 или -БК14СОБК14К14;
К.13Ь.2 представляет собой Н;
Р14с представляет собой независимо Н, Сыоалкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-42алкенил, 4-12членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, -БК148О2К14, -СОБК14К14, -(СН2)т-8О2БК14К14, -БК148О2БК14К14, -С(=БОК14)БК14К14 или -БК14СОБК14К14, где циклоалкил, алкенил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К.14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Б, 8 или О;
Κι3ο-2 представляет собой Н;
К.13б представляет собой независимо Н или С2-10алкокси, где алкокси может быть необязательно замещенным одним или более К.14а;
К.1М_2 представляет собой Н;
Р.14 независимо выбирают из водорода, С1-1оалкила, С3-10циклоалкила или 4-12-членного гетероари- 152 021113 ла, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а;
К14а независимо выбирают из -СЫ, -СО2К26 и -ОК25;
К24 независимо выбирают из водорода и С^юалкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а;
К24а независимо выбирают из С6-40арила и -ЫК25К25;
К25 независимо выбирают из водорода, С4-10алкила и С3-10циклоалкила;
К26 независимо выбирают из С1-10алкила и С6-40арила.
9. Соединение, его энантиомер, диастереомер, таутомер или соль по п.6, где
X, Υ, Ζ, К13а, К13а-2, Κβι>-2, КПс-2, К.ш и Кш.2 представляют собой Н;
К.13Ъ, в каждом случае, независимо представляет собой Н или -ΝΚι4Ει4;
К.13с, в каждом случае, независимо представляет собой Н, Сыоалкил, С3-10циклоалкил, 4-12-членный гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила и пиразолила, или -СОЫК1.1К1.1, где циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещенными одним или более К14а и гетероарил состоит из атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, δ или О;
К14, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила, С3-10циклоалкила или 4-12членного гетероарила, выбранного из тиазолила, где алкил, циклоалкил и гетероарил могут быть необязательно замещены необязательно замещенными 0-3 К14а;
К14а, в каждом случае, независимо выбирают из -СЫ, -СО2К26 и -ОК25;
К24, в каждом случае, независимо выбирают из водорода и Сы0алкила, где алкил может быть необязательно замещенным одним или более К24а;
К24а, в каждом случае, независимо выбирают из С6-10арила и -ЫК25К25;
К25, в каждом случае, независимо выбирают из водорода, С1-10алкила и С3-10циклоалкила и
К26, в каждом случае, независимо выбирают из Сыоалкила и С6-10арила.
10. Соединение, его энантиомер, диастереомер или соль, выбранное из следующих соединений:
- 153 021113
11. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики аритмии или контроля частоты сердечного ритма, содержащая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по крайней мере один другой терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из антиаритмических агентов, блокаторов кальциевых каналов, антитромбоцитных агентов, антигипертензивных агентов, антитромбических/антитромболитических агентов, антикоагулянтов, ингибиторов НМО-СоА редуктазы, антидиабетических агентов, тироидных миметиков, минералокортикоидных агонистов рецепторов и кардиагликозидов.
13. Способ лечения или профилактики аритмии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.
14. Способ контроля частоты сердечного ритма, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.
14-(2-метоксиэтил)-5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин3- сульфонамид;
этил 2-(5-(5-фенил-4-(пиридин-2-илметиламино)хиназолин-2-ил)пиридин-3· сульфонамидо)ацетат;
- 154 021113
15. Способ лечения 1Киг-ассоциированных заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-10.
16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль.
17. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики аритмии или контроля частоты сердечного ритма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.16 или его соли.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая по меньшей мере один другой терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из антиаритмических агентов, блокаторов кальциевых каналов, антитромбоцитных агентов, антигипертензивных агентов, антитромбических/антитромболитических агентов, антикоагулянтов, ингибиторов НМО-СоА редуктазы, антидиабети- 157 021113 ческих агентов, тироидных миметиков, минералокортикоидных агонистов рецепторов и кардиагликозидов.
19. Способ лечения или предотвращения аритмии, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.16.
20. Способ контроля частоты сердечных сокращений, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.16.
21. Способ лечения или предотвращения аритмии или контроля частоты сердечных сокращений, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по п.16 и по меньшей мере одного другого терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из антиаритмических агентов, блокаторов кальциевых каналов, антитромбоцитных агентов, антигипертензивных агентов, антитромбических/антитромболитических агентов, антикоагулянтов, ингибиторов НМОСоА редуктазы, антидиабетических агентов, тироидных миметиков, минералокортикоидных агонистов рецепторов и кардиагликозидов.
EA201270378A 2009-09-03 2010-09-01 Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов EA021113B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23945209P 2009-09-03 2009-09-03
PCT/US2010/047430 WO2011028741A1 (en) 2009-09-03 2010-09-01 Quinazolines as potassium ion channel inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270378A1 EA201270378A1 (ru) 2012-07-30
EA021113B1 true EA021113B1 (ru) 2015-04-30

Family

ID=42942118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270378A EA021113B1 (ru) 2009-09-03 2010-09-01 Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов

Country Status (32)

Country Link
US (8) US8575184B2 (ru)
EP (3) EP3575288B1 (ru)
JP (2) JP5643312B2 (ru)
KR (1) KR101698631B1 (ru)
CN (1) CN102753535B (ru)
AR (1) AR078326A1 (ru)
AU (1) AU2010289641B2 (ru)
BR (1) BR112012008330B1 (ru)
CA (1) CA2772642C (ru)
CL (1) CL2012000583A1 (ru)
CO (1) CO6511220A2 (ru)
CY (2) CY1118488T1 (ru)
DK (2) DK2473487T3 (ru)
EA (1) EA021113B1 (ru)
ES (3) ES2900504T3 (ru)
HR (2) HRP20211973T1 (ru)
HU (2) HUE057433T2 (ru)
IL (1) IL218169A (ru)
LT (2) LT3575288T (ru)
MX (1) MX2012002099A (ru)
MY (1) MY160243A (ru)
NZ (1) NZ598516A (ru)
PE (1) PE20121153A1 (ru)
PL (2) PL2473487T3 (ru)
PT (2) PT3575288T (ru)
SG (1) SG178592A1 (ru)
SI (2) SI2473487T1 (ru)
SM (1) SMT201700026B (ru)
TN (1) TN2012000063A1 (ru)
TW (1) TWI488851B (ru)
WO (1) WO2011028741A1 (ru)
ZA (1) ZA201202383B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3575288T (pt) * 2009-09-03 2021-12-09 Bristol Myers Squibb Co Quinazolinas como inibidores dos canais iónicos de potássio
AR079814A1 (es) * 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
AR086798A1 (es) * 2011-06-29 2014-01-22 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados quinazolinicos utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
CN103360382B (zh) * 2012-03-26 2016-04-27 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及其用途
US9238666B2 (en) 2012-06-11 2016-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Phosphoramidic acid prodrugs of 5-[5-phenyl-4-(pyridin-2-ylmethylamino)quinazolin-2-yl] pyridine-3-sulfonamide
JP6343600B2 (ja) 2013-02-28 2018-06-13 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
US9242966B2 (en) * 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
ES2616025T3 (es) 2013-03-11 2017-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibidores de canales de iones potasio
US9050345B2 (en) * 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
JP2016516691A (ja) * 2013-03-11 2016-06-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン
ES2616026T3 (es) 2013-03-11 2017-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolopiridazinas como inhibidores de canales de iones potasio
EP3059233B1 (en) * 2013-10-17 2017-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Tetrazolinone compound and application for same
JP6572891B2 (ja) 2014-06-10 2019-09-11 宇部興産株式会社 Ｎ−置換スルホンアミド化合物およびその製造方法
US10774072B2 (en) 2014-06-10 2020-09-15 Ube Industries, Ltd. Crystal of N-substituted sulfonamide compound
US10519112B2 (en) 2014-06-10 2019-12-31 Ube Industries, Ltd. Method for producing heteroaromatic sulfonamide compound
WO2016090296A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Subramaniam Ananthan Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators
WO2016090299A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Subramaniam Ananthan Novel quinazolines as biogenic amine transport modulators
EP3307715A1 (en) * 2015-06-10 2018-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives
PL3458443T3 (pl) 2016-05-03 2021-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatyczne pochodne sulfonamidowe
CN106432067B (zh) * 2016-09-18 2019-04-19 北京天弘天达医药科技有限公司 一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法
JP2021501178A (ja) * 2017-10-29 2021-01-14 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 虚血性脳卒中の治療のための芳香族スルホンアミド誘導体
MX2020011060A (es) * 2018-04-20 2020-11-06 Bayer Ag Compuestos de heteroaril-triazol y heteroaril-tetrazol como plaguicidas.
US20220227729A1 (en) 2019-05-21 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
US20230357239A1 (en) 2020-09-18 2023-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
WO2023212181A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 University Of Miami Compounds for proliferative disorders
WO2024056782A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Bayer Aktiengesellschaft Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
WO2024079252A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Bayer Aktiengesellschaft Sos1 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023462A1 (en) * 1995-12-23 1997-07-03 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US20040248890A1 (en) * 2003-03-03 2004-12-09 Gonzalez Jesus E. Quinazolines useful as modulators of ion channels

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843791A (en) 1973-01-11 1974-10-22 Pfizer Method of killing insects with quinazolinones and quinazoline-thiones
ES2104862T3 (es) 1991-02-07 1997-10-16 Roussel Uclaf Derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion, sus productos intermedios obtenidos, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0655456B1 (en) * 1993-06-17 2000-09-06 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivative
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
JPH083144A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd キナゾリン及びキノリン誘導体
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997020823A2 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
AU7890598A (en) 1996-12-27 1998-07-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused pyrimidine compounds and medicinal use thereof
NZ510991A (en) 1997-03-05 2002-11-26 Sugen Inc Use of formulations for hydrophobic pharmaceutical agents in treatment or prevention of cell proliferative disorders
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
KR20020032612A (ko) 1999-09-21 2002-05-03 다비드 에 질레스 퀴나졸린 유도체 및 그의 의약으로서의 용도
CN1377356A (zh) * 1999-09-30 2002-10-30 纽罗杰有限公司 亚烷基二胺取代的杂环
US6605615B2 (en) 2000-03-01 2003-08-12 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
WO2001083456A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
US7547702B2 (en) 2000-09-20 2009-06-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-amino-quinazolines
MXPA03002411A (es) 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
WO2002062767A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
WO2004030671A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4-amino-quinazolines as anti cancer agents
WO2004030672A1 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
WO2004056801A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004056812A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004069145A2 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Anticancer compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7713983B2 (en) 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
CN1784391B (zh) * 2003-03-03 2010-06-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的喹唑啉
CN100475793C (zh) 2003-03-31 2009-04-08 大正制药株式会社 喹唑啉衍生物及其制备药物的用途
PL1641803T6 (pl) 2003-06-11 2011-04-29 Xention Ltd Pochodne tienopirymidyny jako inhibitory kanału potasowego
WO2005007672A2 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
AU2004275718B2 (en) * 2003-09-23 2008-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazoline potassium channel inhibitors
MXPA06005019A (es) 2003-11-03 2006-07-06 Warner Lambert Co Nuevos inhibidores de la recaptacion de norpinefrina para el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central.
TW200538120A (en) 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
JPWO2005087749A1 (ja) 2004-03-15 2007-08-09 協和醗酵工業株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
JP4955557B2 (ja) 2004-06-10 2012-06-20 ゼンション・リミテッド カリウムチャネル阻害剤として有効なフラノピリミジン化合物
US20060014705A1 (en) 2004-06-30 2006-01-19 Howitz Konrad T Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
CA2573103A1 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
JP5173429B2 (ja) 2004-12-09 2013-04-03 ゼンション・リミテッド 化合物
WO2006071095A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Sk Chemicals Co., Ltd. Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity
CA2598448A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Antiangiogenic agents with aldesleukin
AU2006224605B2 (en) 2005-03-14 2012-03-01 Aniona Aps Potassium channel modulating agents and their medical use
ATE460417T1 (de) 2005-03-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2- antagonsten
AU2006226322B2 (en) 2005-03-25 2012-03-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Heterobicylic inhibitors of HCV
ES2369282T3 (es) 2005-03-25 2011-11-29 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores heterobicíclicos de vhc.
US7906522B2 (en) 2005-04-28 2011-03-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd 2-aminoquinazoline derivatives
CA2608476A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Bausch & Lomb Incorporated Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of gelatinase a in ocular cells
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1966184B1 (en) 2005-12-20 2010-08-25 NeuroSearch A/S Pyridinyl-quinazoline derivatives and their medical use
JP2009520700A (ja) 2005-12-21 2009-05-28 ペインセプター ファーマ コーポレーション 依存性イオンチャネルを調節するための組成物および方法
DE102006012251A1 (de) 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2007271187A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine H4 receptor
WO2008023357A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
WO2008030120A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Auckland Uniservices Limited A method for the fluorescent detection of nitroreductase activity using nitro-substituted aromatic compounds
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US20100179143A1 (en) 2007-05-29 2010-07-15 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009006141A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Bausch & Lomb Incorporated Authority to read as follows: compositions and methods for treating or controlling infections of the eye a sequelae thereof
CN101575333B (zh) 2008-05-09 2011-06-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US20110098305A1 (en) 2008-05-21 2011-04-28 Jonathan Bayldon Baell Arylsulfonamide compounds, compositions and methods of use
PT3575288T (pt) * 2009-09-03 2021-12-09 Bristol Myers Squibb Co Quinazolinas como inibidores dos canais iónicos de potássio
US8993552B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023462A1 (en) * 1995-12-23 1997-07-03 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US20040248890A1 (en) * 2003-03-03 2004-12-09 Gonzalez Jesus E. Quinazolines useful as modulators of ion channels

Also Published As

Publication number Publication date
PL2473487T3 (pl) 2017-07-31
LT2473487T (lt) 2017-01-10
LT3575288T (lt) 2021-12-10
NZ598516A (en) 2013-02-22
KR20120125978A (ko) 2012-11-19
CY1118488T1 (el) 2017-07-12
ES2900504T3 (es) 2022-03-17
US20120232068A1 (en) 2012-09-13
MY160243A (en) 2017-02-28
CL2012000583A1 (es) 2012-08-31
TN2012000063A1 (en) 2013-09-19
EP2473487B1 (en) 2016-10-26
WO2011028741A1 (en) 2011-03-10
DK2473487T3 (en) 2017-02-06
US20230322726A1 (en) 2023-10-12
EP3575288A1 (en) 2019-12-04
SI2473487T1 (sl) 2017-02-28
PT2473487T (pt) 2017-01-04
ZA201202383B (en) 2013-09-25
CY1125021T1 (el) 2023-03-24
EP3575288B1 (en) 2021-10-27
PL3575288T3 (pl) 2022-01-24
TW201113267A (en) 2011-04-16
US20140031345A1 (en) 2014-01-30
CN102753535B (zh) 2015-03-25
US20190144426A1 (en) 2019-05-16
US9822096B2 (en) 2017-11-21
CA2772642A1 (en) 2011-03-10
CA2772642C (en) 2017-08-29
JP2013503875A (ja) 2013-02-04
KR101698631B1 (ko) 2017-01-20
US10214511B2 (en) 2019-02-26
SMT201700026B (it) 2017-03-08
US11008306B2 (en) 2021-05-18
US20220324836A1 (en) 2022-10-13
HRP20211973T1 (hr) 2022-03-18
MX2012002099A (es) 2012-04-11
HRP20161669T1 (hr) 2017-02-24
US20160362396A1 (en) 2016-12-15
EP3124475B1 (en) 2019-08-07
PT3575288T (pt) 2021-12-09
US9458114B2 (en) 2016-10-04
HUE057433T2 (hu) 2022-05-28
EP2473487A1 (en) 2012-07-11
BR112012008330A2 (pt) 2021-02-17
SI3575288T1 (sl) 2022-01-31
US20180030034A1 (en) 2018-02-01
IL218169A0 (en) 2012-07-31
EP3124475A1 (en) 2017-02-01
JP5643312B2 (ja) 2014-12-17
ES2750598T3 (es) 2020-03-26
US20200255407A1 (en) 2020-08-13
EA201270378A1 (ru) 2012-07-30
IL218169A (en) 2015-11-30
TWI488851B (zh) 2015-06-21
JP2015057410A (ja) 2015-03-26
AU2010289641B2 (en) 2015-05-07
US8575184B2 (en) 2013-11-05
CO6511220A2 (es) 2012-08-31
ES2609335T3 (es) 2017-04-19
AR078326A1 (es) 2011-11-02
BR112012008330B1 (pt) 2022-03-22
CN102753535A (zh) 2012-10-24
AU2010289641A1 (en) 2012-03-22
SG178592A1 (en) 2012-04-27
US10676460B2 (en) 2020-06-09
JP5950978B2 (ja) 2016-07-13
PE20121153A1 (es) 2012-08-27
HUE032983T2 (en) 2017-11-28
DK3575288T3 (da) 2021-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021113B1 (ru) Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
WO2006034512A2 (en) Phenyl-substituted quinoline and quinazoline compounds for the treatment of diabetes
US9458133B2 (en) Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
WO2014143608A1 (en) Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
EP3480193A1 (en) Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof
CN117957219A (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
KR20160032003A (ko) 5원 헤테로시클로 융합 피리딘계 화합물, 그의 제조방법 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM