FI112947B - Pyrimido[5,4-d]pyrimidiinejä, näitä yhdisteitä sisältävät lääkeaineet, niiden käyttö ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

j 112947

Pyrimido[5,4-d]pyrimidiinejä/. näitä yhdisteitä sisältävät lääkeaineet, niiden käyttö ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner, dessa föreningar innehlllande läkemedel, deras användning och förfarande för deras framställning 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on pyrimido[5,4-d]-pyrimidiinit, joilla on yleiskaava r^n/r» n^V;N'y/Rc I II .(i)

10 N

niiden tautomeerit, niiden stereoisomeerit ja niiden suolat, erityisesti niiden fysiologisesti siedettävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti inhiboiva vaikutus tyrosiinikinaasin välittämään signaalitransduktioon, niiden käyttö sairauksien 15 hoitoon, erityisesti kasvainsairauksien, ja niiden valmistus.

Edellisessä yleiskaava I

Ra on vety tai metyyli, 20

Rb on 2-naftyyli tai 5-indanyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ryhmillä RrR3, joissa : Rj on vety, fluori, kloori, bromi tai jodi tai metyyli, etyyli, tert-butyyli, trifluorime- tyyli, etinyyli, metoksi, syklopropyyli, trifluorimetoksi, syano, etoksikarbonyyli tai ; 25 nitro, R2 on vety, fluori, kloori, amino tai metyyli ja , t _: R3 on vety, kloori tai bromi, ja 30 ..: Rc on hydroksi, syklopentyylioksi, 2-[(2-hydroksietyyli)amino]-etoksi, 2-dimetyyli- , ’ , amino-etoksi, 4-hydroksi-sykloheksyylioksi, l-metyyli-4-piperidinyylioksi, 3-tetra- ; hydrofuraanyylioksi, 4-tetrahydrofuranyylioksi, metyyli-sulfenyyli, metyylisulfinyyli tai metyylisulfonyyli, 112947 2 1-atsetidinyyliryhmä tai 1-pyrrolidinyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, tai 2-amino-l-pyrrolidinyyliryhmä, 1-piperidinyyli, joka on substituoitu hydroksimetyyliryhmällä, 5 1-piperidinyyliryhmä, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyli-ryhmällä, ja jossa metyleeniryhmä 4-asemassa voi olla korvattu happi- tai rikkiato-milla tai karbonyyli-, sulfinyyli-, sulfonyyli-, imino-, N-metyyli-imino-, N-(2-hydroksi-etyyli)-imino-, N-(2-amino-etyyli)-imino, N-oksido-N-metyyli-imino-, N-(propyyli-10 aminokarbonyylimetyyli)-imino-, N-fenyyli-imino-, N-bentsyyli-imino-, N-asetyyli-imino- tai N-metyylisulfonyyli-imino- ryhmällä, 1-piperidinyyliryhmä, joka on substituoitu 3- tai 4-asemassa hydroksi-, karboksi-, metoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliaminokar-15 bonyyli-, dietyyliaminokarbonyyli-, pyrrolidinokarbonyyli-, morfoliinokarbonyyli-, amino-, dimetyyliamino-, asetyyliamino-, metoksikarbonyyliamino-, formyyliamino-, sya-noamino-, dimetyyliaminokarbonyyliamino-, metyylisulfonyyliamino- tai fenyyliryh-mällä, 20 1-hydroksimetyyli-pentyyliamino- tai 4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyliryhmä, > » ; l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yyli tai 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-3- : : yyliryhmä,

• · I

; '.. 25 1-piperidinyyliryhmä, jossa kaksi vetyatomia 4-asemassa on korvattu -0CH2CH2-0- :,: : sillalla, • '1-atsasyklohept-l-yyliryhmä, jossa kaksi vetyatomia 3- ja 6-asemassa on korvattu :.,,: -CH2-CH2-ryhmällä tai 30 : · > · (RioNRn)-ryhmä, jossa ' ! R10 on vety, Ci-4-alkyyli tai 2-hydroksietyyli ja

Rn on fenyyliryhmä, joka valinnaisesti on substituoitu metyyliryhmällä, 112947 3 fenyyliryhmä, joka on substituoitu 4-asemassa morfoliino-, 2-oksi-l-pyrrolidinyyli-tai 2-(hydroksimetyyli)-l-pyrrolidinyyliryhmällä/

Ci-6-alkyyli-, C3.6-sykloalkyyli-, fenyyli-Ci.3-alkyyli-, syklopropyylimetyyli-, allyyli-, 5 2-metyyli-2-butenyyli-/ propargyyli-, 2-hydroksietyyli-, l-hydroksi-2-propyyli-, 3- hydroksipropyyli-, 4-hydroksibutyyli-, 2-metoksietyyli, 1-adamantyyli-, norbor-nan-2-yyli-, aminokarbonyylimetyyli-, 2-(dimetyyliamino)etyyli-, 3-kinuklidinyyli-, 2,2,2-tri-fluorietyyli-, 4-piperidinyyli-, l-metyyli-4-piperidinyyli-, 1-metyyli-l-oksido-4-piperidinyyli-, l-bentsyyli-4-piperidinyyli-, l-metoksikarbonyyli-4-piperi- 10 dinyyli-, l-etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli-, l-formyyli-4-piperidinyyli-, 1-asetyyli- 4- piperidinyyli-, l-metyylisulfonyyli-4-piperidinyyli-, l-syano-4-piperidinyyli, 1-di-metyyliaminokarbonyyli-4-piperidinyyli-, 2-(2-hydroksietoksi)etyyli, 4-tetrahydro-pyranyyli-, l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyli-, l-metoksi-2-metyyli-2-propyyli-, l-hydroksi-l-fenyyli-2-propyyli-, 2-(metyyliaminokarbonyyli)-2-propyyli-, 15 2,3-dihydroksi-l-propyyli-, 2-(morfoliino)etyyli-, 1-deoksi-l-D-sorbityyli-, 3-(2- okso-l-pyrrolidinyyli)-propyyli-, tris-(hydroksimetyyli)metyyli-, l,3-dihydroksi-2-propyyli-, l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyli- tai bornyyliryhmä, suoraketjuinen C2-3-alkyyliryhmä/ jonka pääty on substituoitu moforliino-, piperat-20 sino- tai 4-asetyyli-piperatsinoryhmällä

» I

« * I

♦ » * : : 2-hydroksietyyliryhmä, joka on substituoitu 2-asema fenyyliryhmällä ja 1-ase- : : ’: massa lisäksi metyyli- tai hydroksimetyyliryhmällä, • · I '.. 25 metyylisykloheksyyli, 4-karboksi-sykloheksyyli, 4-metoksikarbonyyli-sykloheksyyli, : : ’: 4-aminokarbonyyli-sykloheksyyli, 4-metyyliaminokarbonyyli-sykloheksyyli, 4-di- metyyliaminokarbonyyli-sykloheksyyli, 4-(l-pyrrolidinyylikarbonyyli)-sykloheksyyli, ; : 4-(morfoliinokarbonyyli)-sykloheksyyli, 4-(karboksimetyyli)-sykloheksyyli, ;, ’: 4-metoksikarbonyylimetyyli)-sykloheksyyli/ 4-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]syklo- ,.: 30 heksyyli, 4-(2-karboksi-etyyli)sykloheksyyli, 4-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)- .; sykloheksyyli, 4-metoksisykloheksyyli, 4-aminosykloheksyyli, 4-(dimetyyliamino)- sykloheksyyli, 4-(N,N-dimetyyli-N-oksido-amino)sykloheksyyli, 4-(l-pyrrolidinyyli)-! sykloheksyyli, 4-moforliino-sykloheksyyli, 4-(2-morfoliinokarbonyyli-etyyli)-syklo- heksyyli, 4-(asetyyliamino)-sykloheksyyli, 4-(N-metyyli-asetyyliamino)-syklohek- 112947 4 syyli, 4-(metyylisulfonyyliamino)-sykloheksyyli, 2-hydroksisykloheksyyli, 4-hyd-roksisykloheksyyli, 4-(hydroksimetyyli)-sykloheksyyli, 4-hydroksi-4-metyyli-sykloheksyyli, 4-amino-4-hydroksi-sykloheksyyli, 4-oksosykloheksyyli, 4-karbok-sisykloheksyylimetyyli tai 4-metoksikarbonyylisykloheksyylimetyyli, 5 metyyli, joka on substituoitu 1,4,7,10,13-pentaoksasyklopentadekyyli- tai 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekyyliryhmällä, tai R10 on metyyli ja Rn on metoksi, 10

Erityisen suositeltavista yhdisteistä, joilla on yleiskaava I, voidaan mainita seuraa-vat: (1) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-15 pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, (2) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, 20 (3) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyrimido- [5,4-d]-pyrimidiini, I · ; : (4) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, ; 25 (5) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-amino-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimi- v : diini, (6) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)-amino]-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, * I 30 · i (7) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(N-(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-N-metyyli- . amino)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, 112947 5 (8) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-metoksikarbonyyliamino-l-piperidinyyli)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, (9) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyy!i)-sykloheksyyli-5 amino]-pyrimido-[5,4<i]-pyrimidiini, (10) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)sykloheksyyli-amino]-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, 10 (11) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[N-(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-N- metyyli-aminoJ-pyrimido-tS^-dJ-pyrimidiini, (12) 4-[(4-Amino-3/5-dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-aminoJ-pyrimido-tS^-dl-pyrimidiini, 15 (13) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, (14) 4-[(4-Amino-3/5-dibromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-20 amino]-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, (15) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)annino]-6-morfoliino-pynmido-[5,4-d]-pyrimidiini/ ,.: (16) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)- '·. 25 pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, c * · (17) 4-[(3-Kloon-4-fiuori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, : 30 (18) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)- • pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini/ J (19) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-amino-l-piperidinyyli]-pyrimido- [5/4-d]-pyrimidiini, 112947 6 (20) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimi-diini, (21) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-formyyliamino-l-piperidinyyli)-pyrimido-5 [5,4-d]pyrimidiinif (22) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, 10 (23) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(3-kinuklidinyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini, (24) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(4-aminosykloheksyyli)arriino]-pyrimido-[5,4-dj-pyrimidiini, 15 (25) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, (26) 4-[(3-Kloori-4'fIuori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)syklo-20 heksyyliamino]-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidiini, : : (27) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)syklo- : : heksyyliaminol-pyrimido-CS^-dl-pyrimidiini, * » t : .. 25 (28) 4-[(4-Fluorifenyyli)amino]-6~(syklopropyyliamino)-pyrimido-[5/4-d]-pyrimidiini/ » · (29) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]-,: pyrimidiini, ja : 30 (30) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]- : pyrimidiini, ! ja niiden suolat.

112947 7

Yhdisteitä, joilla on yleiskaava I, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavien menetelmien avulla: a) yhdisteiden, joilla on yleiskaava I, jossa Rc on yksi ryhmälle Rc edellä mainittu 5 happi- tai typpiatomin, tai merkapto- tai sulfenyyliryhmän kautta pyrimido[5,4-d]-pyrimidiiniin sidottu ryhmä:

Yhdiste, jolla on yleiskaava 10 ’S,""- N^VZz I II , (IV)

k- M

jossa 15 Ra ja Rb tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z2 on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai substituoitu hydroksi-, merkapto-, sulfi-nyyli- tai sulfonyyliryhmä, kuten kloori tai bromi tai metoksi, etoksi, fenoksi, metyyli-sulfinyyli, etyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli tai etyylisulfonyyli, saatetaan yhdiste, jolla on yleiskaava 20 :Y: Xi-H (V) : ; ’: jossa : ’ ’: Xx on ryhmälle Rc edellä mainittu happi- tai typpiatomin, tai merkapto- tai sulfenyyli- 25 ryhmän kautta pyrimido[5,4-d]pyrimidiiniryhmään sidottu ryhmä.

Reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa liuottimessa, kuten isopropanoli, butanoli, ': tetrahydrofuraani, dioksaani, tolueeni, klooribentseeni, dimetyyliformamidi, dimetyy- ': lisulfoksidi, etyleeniglykolimonometyylieetteri, etyleeniglykolidietyylieetteri tai sulfo- : 30 lääni, mahdollisesti sopivan epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi natriumkarbonaatti : tai kaliumhydroksidi, tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, esimerkiksi trietyyliamiini , tai pyridiini, läsnä ollessa, jolloin jälkimmäinen voi samanaikaisesti myös toimia liuot- ; timena, ja mahdollisesti sopivan reaktiokiihdyttimen, kuten kuparisuola, vastaava amiinihydrohalogenidi tai alkalimetallihalogenidi, läsnä ollessa lämpötilassa välillä 0 112947 8 ja 150°C, mutta mieluummin lämpötilassa välillä 20 ja 120°C. Kuitenkin reaktio voidaan myös suorittaa ilman liuotinta tai yhdisteen, jolla on yleiskaava V, ylimäärässä.

Alkoholilla, jolla on yleiskaava V, reaktio suoritetaan suositellusti vastaavassa alko-5 holissa, ja mahdollisesti orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten vastaava alkalimetallialkoholaatti, läsnä ollessa lämpötilassa välillä 0 ja 100°C.

Merkaptoyhdiste, jolla on yleiskaava V, reaktio suoritetaan mieluummin liuottimessa vastaavan alkalimetallitiolaatin tai vastaavan tiolin ja orgaanisen tai epäorgaanisen 10 emäksen kanssa lämpötilassa välillä 0 ja 80°C.

Vedellä, reaktio suoritetaan mieluummin vedessä tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa, alkalimetallihydroksidin tai mineraalihapon, kuten suolahappo tai rikkihappo, läsnä ollessa lämpötilassa välillä 20 ja 100°C.

15 b) - yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa Rc on ryhmälle Rc edellä mainittu sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän kautta pyrimido[5,4-d]pyrimidiiniin sidottu ryhmä: 20 Hapetetaan yhdiste, jolla on yleiskaava

Ra\ /Rb

*. N

Js. .N. .x, I II , (VI) >25 jossa ,; Ra ja Rb tarkoittavat samaa kuin edellä ja ,: X2 on ryhmälle Rc edellä mainittu rikkiatomin kautta pyrimido[5,4-d]pyrimidiiniin 30 sidottu ryhmä.

: Hapetus suoritetaan mieluummin liuottimessa tai liuot!nseoksessa, esimerkiksi vesi, | vesi/pyridiini, asetoni, metyleenikloridi, jääetikkahappo, jääetikkahappo/etikkahap- 112947 9 poanhydridi, laimea rikkihappo tai trifluorietikkahappo, ja riippuen hapettavasta aineesta, tarkoituksenmukaista lämpötilassa välillä -80 ja 100°C.

Vastaavan sulfinyyliyhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, hapetus suorite-5 taan tarkoituksenmukaista ekvivalentilla hapettavaa ainetta, esimerkiksi vetyperoksidi jääetikkahapossa, trifluorietikkahapossa tai muurahaishapossa 0-20°C tai asetonissa 0-60°C, perhapolla, kuten permuurahaishappo, jääetikkahapossa tai trifluorietikkahapossa 0-50°C, tai m-klooriperbentsoehapolla metyleenikloridissa, kloroformissa tai dioksaanissa -20-80°C, natriummetaperjodaatilla vesipitoisessa metanolis-10 sa tai etanolissa -15-25°C, bromilla jääetikkahapossa tai vesipitoisessa etikkahapos-sa, valinnaisesti heikon emäksen läsnä ollessa, kuten natriumasetaatti, N-bromi-sukkiini-imidilla etanolissa, tert-butyylihypokloriitilla metanolissa -80...-30°C, jodi-bentsodikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä 0-50°C, typpihapolla jääetikkahapossa 0-20°C, kromihapolla jääetikkahapossa tai asetonissa 0-20°C, ja sulfuryylikloridilla 15 metyleenikloridissa -70°C, näin saatu tioeetteri-kloori-kompleksi hydrolysoidaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa etanolissa.

Sulfonyyliyhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, hapetus suoritetaan lähtemällä vastaavasta sulfinyyliyhdisteestä, tarkoituksenmukaisesti käytetyn hapetus-20 aineen yhden tai useamman ekvivalentin kanssa, tai lähtemällä vastaavasta sulfe-.: nyyliyhdisteestä, tarkoituksenmukaisesti käytetyn hapetusaineen yhden tai useam- man ekvivalentin kanssa, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikkahapossa/etikkahap- • poanhydridissa, trifluorietikkahapossa tai muurahaishapossa 20-100°C tai asetonissa : 0-60°C, perhapolla, kuten permuurahaishapolla tai m-klooriperbentsoehapolla jää- ' 25 etikkahapossa, trifluorietikkahapossa, metyleenikloridissa tai kloroformissa lämpöti- : lassa välillä 0 ja 60°C, typpihapolla jääetikkahapossa 0-20°C, ja kromihapolla tai kaliumpermanganaatilla jääetikkahapossa, vesi/rikkihapossa tai asetonissa 0-20°C.

Seoksen valmistamiseksi sulfinyyli- ja sulfonyyliyhdisteestä, jolla on yleiskaava I, i 30 hapetus suoritetaan lähtemällä vastaavasta sulfenyyliyhdisteestä, mieluummin mety- ί leenikloridissa, käsittelemällä vastaavalla määrällä m-klooriperbentsoehappo lämpö- ; tilassa välillä 20°C ja reaktioseoksen refluksilämpötilassa.

» c) Yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa Rc on vetyatomi: 1 190/17 I i t- /1 nr /

Dehalogenoidaan yhdiste, jolla on yleiskaava R^„,/Rb

N

5 I ll /(vii) z3 n ^ ί jossa

Ra ja Rb tarkoittavat samaa kuin edellä ja 10 Z3 ja Z4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin halogeeni, kuten kloori tai bromi.

Dehalogenointi suoritetaan jodivetyhapolla ja difosforitetrajodidilla, jolloin vetyjodi-happo samanaikaisesti voi toimia liuottimena, lämpötilassa välillä 20 ja 100°C, mie-15 luummin 50°C, ja sitten kuumentamalla hydratointikatalyytilla, kuten palladium/hiili, sopivassa liuottimessa, kuten dioksaani, etyyliasetaatti tai etyyliglykoiidietyylieetteri, -70-125°C, mieluummin liuottimen refluksilämpötilassa.

Jos keksinnön mukaisesti saadaan yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää ami-20 no-, alkyyliamino- tai iminoryhmän, tämä voidaan muuntaa vastaavaksi asyyli- tai , ,: sulfonyyliyhdisteeksi, jolla on yleiskaava I, asyloimalla tai sulfonyloimalla, tai v : yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää karboksiryhmän, tämä voidaan muuntaa :/ vastaavaksi esteriksi, jolla on yleiskaava I, esteröimällä, tai 25 v : yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää karboksi- tai esteriryhmän, tämä voidaan muuntaa vastaavaksi amidiksi, jolla on yleiskaava I, amidoinnilla, tai , · yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää primäärisen tai sekundäärisen hydroksi- .: 30 ryhmän, tämä voidaan muuntaa vastaavaksi karbonyyliyhdisteeksi, jolla on yleiskaa- .: va I, hapettamalla.

t ! Seuraava esteröinti suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten metyleeni- kloridi, dimetyyliformamidi, bentseeni, tolueeni, klooribentseeni, tetrahydrofuraani, π 112947 bentseeni/tetrahydrofuraani tai dioksaani tai erityisen edullisesti vastaavassa alkoholissa, mahdollisesti sopivan hapon läsnä ollessa, kuten suolahappo, tai dehydroivan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi kloorietikkahappoisobutyyliesterin, tionyylikloridin, trimetyylikloorisilaanin, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, 5 fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin, N,N'-disyk-loheksyyli-karbodi-imidin/N-hydroksisukkinimidin tai 1-hydroksi-bentsotriatsolin läsnä ollessa, ja mahdollisesti lisäksi 4-dimetyyliamino-pyridiinin, N,N’-karbonyylidi-imidatsolin tai trifenyyli-fosfiinin/hiilitetra-kloridin läsnä ollessa, tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa välillä Oja 150°C, mieluummin lämpötilassa välillä Oja 80°C.

10

Seuraava asylointi tai sulfonylointi suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten metyleenikloridi, dimetyyliformamidi, bentseeni, tolueeni, klooribentseeni, tet-rahydrofuraani, bentseeni/tetrahydrofuraani tai dioksaani, vastaavan asyyli- tai sul-fonyylijohdoksen kanssa, mahdollisesti tertiäärisen orgaanisen emäksen läsnä olles-15 sa tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa tai dehydroivan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi kloorimuurahaishappoisobutyyliesterin, tionyylikloridin, trimetyylikloorisilaanin, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin, Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin/N-hydroksisukkiini-imidin tai 1-hydroksi-bentsotriatsolin läsnä ollessa, ja 20 mahdollisesti lisäksi 4-dimetyyliamino-pyridiinin, Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolin tai : trifenyylifosfiinin/hiilitetrakloridin läsnä ollessa, tarkoituksenmukaista lämpötilassa : välillä 0 ja 150°C, mieluummin lämpötilassa välillä 0 ja 80°C.

: Seuraava amidointi suoritetaan saattamalla vastaava reaktiivinen karboksyylihappo- 1 . 25 johdannainen reagoimaan vastaavan amiinin kanssa, mahdollisesti liuottimessa tai . : liuotinseoksessa, kuten metyleenikloridi, dimetyyliformamidi, bentseeni, tolueeni, klooribentseeni, tetrahydrofuraani, bentseeni/tetrahydrofuraani tai dioksaani, jolloin : käytetty amiini samanaikaisesti voi toimia liuottimena, mahdollisesti tertiäärisen or gaanisen emäksen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, tai vastaavan karbok-: 30 syylihapon kanssa dehydroivan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi isobutyyliklorofor- : miaatin, tionyylikloridin, trimetyylikloorisilaanin, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidin, N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin/N-hydroksisukkinimidin tai 1-hydroksi-bentsotriatsolin, ja mahdollisesti lisäksi 4-dimetyyliamino-pyridiinin, 12 1 12947 Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolin tai trifenyylifosfiinin/hiilitetra-kloridin läsnä olleessa, tarkoituksenmukaista lämpötilassa välillä 0 ja 150°C, mieluummin lämpötilassa välillä 0 ja 80°C.

5 Seuraava hapetus suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridi, vesi, dimetyyliformamidi, bentseeni, klooribentseeni, tetrahydrofuraani tai dioksaani, hapettavalla aineella, kuten kromirikkihappo, kromitrioksidi ja pyridiini, pyridiniumdi-kromaatti, pyridiniumkloorikromaatti, oksalyylikloridi/dimetyylisulfoksidi/trietyyli-amiini, tetra-n-propyyliperrutenaatti/ N-metyylimorfoliini-N-oksidi tai ruteniumtriklo-10 ri-di/natriummetaperjodaatti, tarkoituksenmukaista lämpötilassa välillä -80 ja 100°C, mieluummin lämpötilassa välillä -80°C ja huoneen lämpötila.

Edellä kuvatuissa reaktioissa, mahdollisesti läsnä olevat reaktiiviset ryhmät, kuten hydroksi, karboksi, fosfono, O-alkyyli-fosfono, amino, alkyyliamino tai imino, voidaan 15 suojata reaktion ajaksi tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka reaktion jälkeen taas lohkaistaan pois.

Esimerkkeinä hydroksiryhmän suojaryhmistä ovat trimetyylisilyyli, asetyyli, bentso-yyli, metyyli, etyyli, tert-butyyli, trityyli, bentsyyli tai tetrahydropyranyyli, 20 karboksiryhmän suojaryhmistä trimetyylisilyyli, metyyli, etyyli, tert-butyyli, bentsyyli :,: tai tetrahydropyranyyli, fosfonoryhmän suojaryhmistä alkyyli, kuten metyyli, etyyli, isopropyyli tai n-butyyli, '· 25 tai fenyyli tai bentsyyli, amino-, alkyyliamino- tai iminoryhmän suojaryhmistä formyyli, asetyyli, trifluoriase-tyyli, etoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, bentsyyli, metoksibentsyyli tai 2,4-dimetoksibentsyyli, ja lisäksi aminoryhmälle ftalyyliryhmä, ja • 30 • typpiatomin suojaryhmän 1-atsa-bisykloalkyyliryhmässä, kuten kinuklidinyyliryhmäs- . sä, bentsyyli tai boraani.

112947 13 Käytetyn suojaryhmän mahdollinen lopuksi tapahtuva lohkaisu suoritetaan esimerkiksi hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vesi, isopropanoli/vesi, etikkahappo/vesi, tetrahydrofuraani/vesi tai dioksaani/vesi, hapon läsnä ollessa, kuten trifluorietikkahappo, suolahappo tai rikkihappo, tai alkalimetalliemäksen läsnä 5 ollessa, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, tai aproottisesti, esimerkiksi joditrimetyylisilaanin läsnä ollessa, lämpötilassa välillä 0 ja 120°C, mieluummin lämpötilassa välillä 10 ja 100°C.

Kuitenkin, bentsyyli-, metoksibentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmän lohkaisu 10 suoritetaan esimerkiksi hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin läsnä ollessa, kuten palladium/hiili, sopivassa liuottimessa, kuten metanoli, etanoli, etyyliasetaatti tai jääetikkahappo, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappo, lämpötilassa välillä 0 ja 100°C, mutta mieluummin huoneen lämpötilassa välillä 20 ja 60°C, ja vetypaineessa 1-7 bar, mutta mieluummin 3-5 bar. Kuitenkin 2,4-dimetoksi-15 bentsyyliryhmän lohkaisu suoritetaan mieluummin trifluorietikkahapossa anisolin läsnä ollessa.

tert-Butyyli- tai tert-butyylioksikarbonyyliryhmän lohkaisu suoritetaan mieluummin käsittelemällä hapolla, kuten trifluorietikkahappo tai suolahappo, tai käsittelemällä 20 joditrimetyylisilaanilla, mahdollisesti käyttämällä liuotinta, kuten metyleenikloridi, dioksaani, metanoli tai dietyylieetteri.

: Trifluoriasetyyliryhmän lohkaisu suoritetaan mieluummin käsittelemällä hapolla, ku- • ten suolahappo, mahdollisesti liuottimen läsnä ollessa, kuten etikkahappo, lämpöti- • 25 lassa välillä 50 ja 120°C, tai käsittelemällä natriumhydroksidiliuoksella, mahdollisesti . : liuottimen läsnä ollessa, kuten tetrahydrofuraani, lämpötilassa välillä 0 ja 50°C.

.: Ftalyyliryhmän lohkaisu suoritetaan mieluummin hydratsiinin tai primäärisen amiinin : läsnä ollessa, kuten metyyli-amiini, etyyliamiini tai n-butyyliamiini, liuottimessa, ku- : 30 ten metanoli, etanoli, isopropanoli, tolueeni/vesi tai dioksaani, lämpötilassa välillä : 20 ja 50°C.

1-Atsa-bisykloalkyyliryhmän, kuten kinuklidinyyli, kompleksin booraanin kanssa lohkaisu suoritetaan mieluummin käsittelemällä hapolla, kuten suolahappoja mahdolli- 14 1 12947 sesti liuottimen läsnä ollessa, kuten metanoli, etanoli, etikkahappo tai dioksaani, lämpötilassa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumispisteen. Tämän reaktion aikana mahdollisesti läsnä oleva esteriryhmä voidaan samanaikaisesti muuntaa vastaavaksi karboksiryhmäksi.

5 Ο,Ο'-Dialkyylifosfonoryhmän molempien alkyyliryhmien lohkaisu suoritetaan esimerkiksi natriumjodidilla liuottimessa, kuten asetoni, etyylimetyyliketoni, asetonitriili tai dimetyyliformamidi, lämpötilassa välillä 40 ja 150°C, mutta mieluummin lämpötilassa välillä 60 ja 100°C.

10

Molempien alkyyliryhmien Ο,Ο'-dialkyyli-fosfonoryhmässä lohkaisu suoritetaan esimerkiksi joditrimetyylisilaanilla, bromitrimetyylisilaanilla tai klooritrimetyylisilaa-ni/natriumjodidilla liuottimessa, kuten metyylikloridi, kloroformi tai asetonitriili, lämpötilassa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumispiste, mutta mieluummin lämpötilas-15 sa välillä 20 ja 60°C.

Lisäksi voidaan saadut yhdisteet, joilla on yleiskaava I, kuten edellä jo on mainittu, erottaa enantiomeereikseen ja/tai diastereomeereikseen. Näin voidaan esimerkiksi cis/transseos erottaa cis- ja transisomeereiksi ja yhdisteet, joilla on ainakin yksi op-20 tisesti aktiivinen hiiliatomi, voidaan erottaa enantiomeereikseen.

> I » :, f,: Näin esimerkiksi saatu cis/trans-seos voidaan erottaa kromatografialla cis- ja trans- ,: : isomeereikseen, saadut yhdisteet, joilla on yleiskaava I, jotka esiintyvät rasemaat- teinä, voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä (katso : ‘ · 25 Allinger N.L. ja Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Voi. 6, Wiley Interscience v : 1971) ja yhdisteitä, joilla on yleiskaava I joissa on ainakin 2 asymmetristä hiiliato mia, voidaan erottaa niiden fysikokemiallisten erojen perusteella sinänsä tunnetuilla .: menetelmillä, esimerkiksi kromatografialla ja/tai fraktiokiteyttämällä, diastereomee reikseen, jotka, jos nämä saadaan raseemisina muotoina, sitten voidaan erottaa : 30 enantiomeereiksi, kuten mainittu edellä.

Enantiomeerien erottaminen suorittaa edullisesti pylväserottamiselia kiraalifaasilla tai : kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta tai saattamalla reagoimaan optisesti aktiivisella aineella, joka muodostaa suoloja tai johdannaisia, kuten esimer- 110 o / 7 i L. > 7 15 kiksi estereitä tai amideja, raseemisen yhdisteen kanssa, erityisesti hapot ja niiden aktivoidut johdannaiset tai alkoholit, ja tällä tavalla saatujen diastereomeeristen suolaseosten tai johdannaisten erottaminen, esimerkiksi erilaisten liukoisuuksien perusteella, jolloin puhtaista diastereomeerisistä suoloista tai johdannaisista voidaan 5 vapaat antipodit vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksesta. Erityisen käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esimerkiksi viinihapon tai dibentsoyyliviinihapon, di-o-tolyyliviinihapon, maleiinihapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon, glutaami-hapon, asparagiinihapon tai kinahapon D-ja L-muodot. Optisesti aktiivisena alkoholina tulevat esimerkiksi (+)- tai (-)-mentoli, ja optisesti aktiivisena asyyliryhmänä 10 amideissa tulevat esimerkiksi (+)- tai (-)-metyylioksikarbonyyli kysymykseen.

Lisäksi voidaan saadut yhdisteet, joilla on kaava I, muuntaa suoloikseen, erityisesti niiden fysiologisesti siedettäviksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa farmaseuttiseen käyttöön. Happoina tällaiseen käyttöön tuleen näin esimer-15 kiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripih-kahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo, kysymykseen. Haluttaessa, voidaan näin saadut uudet yhdisteet, joilla on kaava I, jos nämä sisältävät karboksi-, fosfono-, O-alkyyli-fosfono-, sulfo- tai 5-tetratsolyyliryhmän, lopuksi muuntaa suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, erityisesti 20 niiden fysiologisesti siedettäviksi suoloiksi farmaseuttiseen käyttöön. Emäksinä tule-vat tällöin kysymykseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, arginiini, sykloheksyyliamiini, etanoiiamiini, dietanoliamiini ja trietanoliamiini.

: Lähtöaineina käytetyt yhdisteet, joilla on yleiskaava II-V, ovat osittain tunnettuja : · 25 kirjallisuudesta, tai ne saadaan sinänsä kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä , : (katso Esimerkit I-XVII).

Kuten edellä jo on mainittu, keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on yleiskaava I, ja , ‘ niiden fysiologisesti siedettävillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuk- | 30 siä, erityisesti spesifinen inhiboiva vaikutus epidermaalisen kasvutekijän reseptorin i (EGF-R) välittämään signaalitransduktioon, jolloin tähän voidaan vaikuttaa esimer- ; kiksi inhiboimalla ligandisitoutumista, reseptoridimerisointia tai tyrosiinikinaasia itse.

Lisäksi on mahdollista, että signaalitransmissio voi olla salpaantunut edellä olevien signaalien kohdalla.

112947 16

Uusine yhdisteiden biologisia ominaisuuksia on kokeiltu seuraavasti: EGF-R-välitteisen signaalisiirron inhibointi voidaan havaita esimerkiksi soluilla, jotka ekspressoivat ihmis-EGF-R, ja joiden eloonjääminen ja lisääntyminen riippuu EGF-5 tai TGF-alfa-stimuloinnista. Tässä käytetään interleukiini-3(IL-3)-riippuvaisia hiiripe-räisiä solulinjoja, joita on siten geneettisesti muunnettu, että se ilmentää funktionaalisia ihmis-EGF-R. Näiden F/L-HERc:ksi kutsuttujen solujen proliferointia voidaan stimuloida joko hiirisoluilla IL-3 tai EGF (katso von Riiden, T. et ai. EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) ja Pierce, J.H. et ai. Science 239, 628-631 (1988)).

10 F/L-HERc-soluille käytetään lähtöaineena solulinjaa FDC-Pi, jonka valmistusta on kuvannut Dexter, T.M. et ai. in J. Exp. Med. 152,1036-1047 (1980). Vaihtoehtoisesti, voidaan myös käyttää muita kasvutekijä-riippuvaisia soluja (katso esimerkiksi Pierce, J.H. et ai. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et ai. Cell 70, 57-67 15 (1992) ja Alexander, W.S. et ai. EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Rekombinantti- retroviruksia käytettiin ilmentämään ihmis-EGF-R cDNA (katso Ullrich, A. et ai. in Nature 309. 418-425 (1984)), jota on kuvannut von Riiden, T. et ai., EMBO J. 7/ 2749-2756 (1988), sillä erolla, että retroviraalivektoria LXSN ilmentämiseen käytettiin EGF-R cDNA:n (katso Miller, A.D. et ai. BioTechniques 7, 980-990(1989)) ja 20 pakkaussoluina toimii linja GP+E86 (katso Markowitz, D. et ai. J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)).

: Koe suoritettiin seuraavasti: 25 F/L HERc-soluja viljeltiin 37°C ja 5 %:ssa C02 RPMI/1640-väliaineessa (BioWhitta- : ker), täydennettynä 10 %:lla nautasikiön seerumilla (FCS, Boehringer Mannheim), 2mM glutamiinilla (BioWhittaker), standardiantibiotikalla ja 20 ng/ml:lla ihmis-EGF (Promega). Keksinnön mukaisten yhdisteiden inhiboitavan aktiivisuuden tutkimiseksi, 1,5 x 104 solua per syvennys triplikaattina viljeltiin 96-syvennyksisessä levyssä 30 yllämainitussa väliaineessa (200 pl), solujen proliferointia stimuloitiin joka EGF.TIa • (20 ng/ml) tai hiiri-IL-3:lla. IL-3:n lähteenä toimi solulinjan X63/0 mIL-3 viljely- ylijäämä (katso Karasuyama, H. et ai. Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Keksin-! nön mukaisia yhdisteitä liuotettiin 100 % dimetyylisulfoksidiin (DMSO) ja lisättiin 112947 17 viljelmien eri laimennuksiin, DMSO:n maksimipitoisuus on 1 %. Viljelmiä viljeltiin 37°C 48 tuntia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden inhibitoorisen aktiivisuuden määrittämiseksi mitat-5 tiin suhteellinen solulukumäärä OD-yksikköinä h Cell Titer 96™ Aqueous Non-

Radioactive Cell Proliferation-määritysmenetelmällä (Promega). Suhteellinen solulukumäärä laskettiin prosentteina kontrollista (F/LHERc-soluja ilman inhibitooria) ja aktiivisen yhdisteen pitoisuus, joka inhiboi solujen lisääntymistä 50 % (IC50) päätellään. Tällöin saatiin seuraavat tulokset: 10 EGF-riippuvaisen IL-3-riippuvaisen lisääntymisen lisääntymisen

Yhdiste vaimennus vaimennus (esimerkki No.) ICS0 IC50 [μΜ] 15 1(3) 2^5 >1Ö 1(5) 11 >10 1(6) " 0,005 ~~ >1Ö 1(10) Ö3 >1Ö 1(13) oi >IÖ 20 1(17) Ö04 Γ3 : ! 1(19) ÖÖ5 >IÖ : f 1(23) Öl25 >1 1(58) ÖÖ2 >3 ; ··' 1(62) 0,040 >1 ; * 25 1(72) ÖÖÖ3 >3 1(108) 0,050 >IÖ 1(109) ÖÖ15 IÖ i(iio) ööö2 >iö 1(5) ÖÖ5 >3 • 30--———- ; 3(18) 0,05 > 3 3(19) 0,015 >3 ΐ 3(45) ÖÖ2Ö ΓΪ ; “4(1) 2 >Tö 112947 18 EGF-riippuvaisen IL-3-riippuvaisen lisääntymisen lisääntymisen

Yhdiste vaimennus vaimennus 5 (esimerkki No.) IC50 IC50 [μΜ] 1(129) 0,008 >2Ö 1(183) 0,005 >2Ö 1(204) 0,0008 >10 1(134) 0,013 >IÖ 10 1(207) 0,002 >IÖ 1(201) 0,032 >IÖ 1(61) 0,032 9 1(140) 0,005 >1Ö 1(170) 0,015 >10 13 1(197) 0,9 10 1(193) 0,004 Ϊ0

Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat myös EGF-stimuloitua ihmiskasvainsolulin-20 jän KB proliferointia, joka on peräisin oraalisesta epidermoidisesta karsinoomasta ja yli-ilmentää EGF-reseptoria (esim. Aboud-Pirak, E. et ai., J. Natl. Cancer. Inst. 80, / 1605-11 (1988)). KB-soluja (saatu ATCC:sta) juoksutettiin DMEM:ssa (BioWhittaker) : 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50 μΜ beta-merkaptoetanolin ja normaalin anti biootin läsnä ollessa. EGF/TGF-alfa-stimuloidun solulisääntymisen indikaattorina, 25 määrättiin EGF-indusoitu DNA-synteesi mittaamalla sisältyvä radioaktiivisesti merkit-v : ty tymidiini. Tätä tarkoitusta varten, solut pestiin kahdesti ja asetettiin 1500 solua syvennystä kohti 96-syvennyksisessä levyssä 200 pl:ssa IMDM (BioWhittaker) ilman seerumia 50 μΜ beta-merkaptoetanolin, normaalin antibiootin, TGF-alfan [10 ng/ml] tai EGF:n [20 ng/ml] ja keksinnön mukaisen yhdisteen eri pitoisuuksien läsnä ollessa : 30 (triplikaatteja, maksimi-DMSO-pitoisuus 1 %, katso proliferointikoe F/L-HERc- : soluilla). 60 tunnin kuluttua, [3H]-tymidiini (0,1 pCi 10 pl:ssa) lisättiin noin 16-18 : tunniksi. Seuraava tymidiini-sisällön mittaaminen antoi IC5o-arvot 0,1-1 pM:lle ; EGF/TGF-alfa-stimuloitujen KB-solujen proliferoinnin inhiboinnille yhdisteille 2, 6, 17, 18, 19, 72, 83, 93, 95, 96 ja 104 esimerkissä 1.

112947 19

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on yleiskaava I, inhiboivat siten tyrosiinikinaasin signaalitransduktiota, kuten on kuvattu ihmis-EGF-reseptorin esimerkissä, ja ovat sen vuoksi hyödyllisiä tyrosiinikinaasin aiheuttaman patofysiologisten prosessien käsittelyyn. Nämä ovat, esimerkiksi, benignatti- tai malignanttikasvaimet, erityisesti 5 kasvaimet epiteliaalista ja neuroepiteliaalista alkuperää, metastatisointi ja epänormaali vaskulaariendotelisolujen proliferointi (neoangiogenesis).

Lisäksi voidaan yhdisteitä, joilla on yleiskaava I, ja niiden fysiologisesti siedettäviä suoloja käyttää muiden sairauksien käsittelyyn, jotka ovat aiheutuneet tyrosiini-10 kinaasin poikkeavasta toiminnasta, kuten esimerkiksi epidermaalinen hyperprolife-rointi (psoriasis), tulehdusprosessit, immuunijärjestelmän sairaudet, hematopoietis-ten solujen hyperproliferointi ja vastaavat.

Bioloogisten ominaisuuksien perusteella keksinnön mukaista yhdisteitä voidaan käyt-15 tää yksistään tai yhdessä muiden farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa, esimerkiksi kasvainterapiaan monoterapiassa tai yhdistelmänä muiden kasvainvas-taisen aineiden kanssa, esimerkiksi yhdistelmänä topoisomeeraasi-inhibiittoreiden (esimerkiksi etoposide) kanssa, mitosisinhibiittoreita (esimerkiksi vinblastiini), nukleiinihapon kanssa yhteistoimivat yhdisteet (esimerkiksi cis-platiini, syklofosfamidi ja 20 adriamysiini), hormoniantagonistit (esimerkiksi tamoksifeeni), metabolisten proses-:: sien inhibiittorit (esimerkiksi 5-FU ja vastaava), sytokiniinit (esimerkiksi interferonit), :vasta-aineet ja vastaava. Näitä yhdistelmiä voidaan antaa joko samanaikaisesti tai : ' peräkkäin.

20 1190,47 I I imu <·>*' ( /

Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä tarkemmin sitä kuitenkaan rajoittamatta:

Esimerkki I 5 4-[(3-MetvyIifenyyli)amino]-2/8-dikloori-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 0,45 g 3-metyylianiliinia ja 0,42 g trietyyliamiinia lisätään 1,0 g:aan 2,4,8-trikloori-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia 0..-10°C ja seosta sekoite-10 taan tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Vettä lisätään sitten ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan kromatografialla alumiini-oksidikolonnissa petrolieetteri/etyyliasetaatilla (10:2).

Saanto: 0,51 g (39 % teoreettisesta ),

Sulamispiste: 180-181°C 15

Seuraava yhdisteitä saadaan analogisesti esimerkin I kanssa: (1) 4-[(3-Trifluonmetyylifenyyli)amino]-2,8-dikloori-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Rf-arvo: 0,56 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 20 (2) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-2,8-dikloori-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

::: Sulamispiste: 205-208°C

: . ·’ Rrarvo: 0,50 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) , : (3) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-2,8-diklooripyrimido[5,4-d]-pyrimidiini : ' ‘ 25 Rrarvo: 0,67 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) (4) 4-(Fenyyliamino)-2,8-dikloori-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Rrarvo: 0,50 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 112947 21

Esimerkki II

4-Hydroksi-6-metyylisulfinyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ja 4-hydroksi-6-metyyli-sulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 2,0 g 4-hydroksi-6-metyylitiO'pyrimido[5/4-d]pyrimidiini ja 8 g 3-klooriperoksibent-soehappoa (pitoisuus: 50 %) sekoitetaan voimakkaasti 50 ml:ssa metyleenikloridia 3 tuntia. Sakka suodatetaan pois imulla, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan.

Saanto: 2,2 g

10 Rrarvo: 0,27 ja 0,50 (silikageeli; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:3) Esimerkki III

4-Hydroksi-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 2,2 g 4-hydroksi-6-metyylisulfinyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinin ja 4-hydroksi-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinin seosta kuumennetaan refluksoiden 10 ml:ssa syklopropyyliamiinia 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos konsentroidaan, jäännös sekoitetaan vedellä ja kiinteä aine suodatetaan pois imulla ja kuiva-20 taan.

Saanto: 1,7 g Sulamispiste: > 240°C

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:3) • 25 Esimerkki IV § 4-Kloori-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini t 1,7 g 4-hydroksi-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinia kuumennetaan • 30 refluksoiden 50 ml:n kanssa tionyylikloridia lisäten 4 tippaa dimetyyliformamidia i 1,5 tuntia. Reaktioseos väkevöidään, metyleenikloridi lisätään ja seos väkevöidään : jälleen. Jäännös jakoliuotetaan sitten metyleenikloridiin ja vesipitoiseen kaliumkar- | bonaattiliuokseen. Vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti metyleenikloridilla ja yhdiste- 22 112547 tyt orgaaniset faasit kuivataan ja konsentroidaan. Tuote saatetaan reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta.

Sulamispiste: 135°C (hajaantuminen)

Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 5

Seuraava yhdiste saadaan analogisesti esimerkin IV kanssa:

(1) 4-kloori-6-metyylitio-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 90-92°C

10 Rrarvo: 0,63 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 7:3)

Esimerkki V

5-Amino-2-metyylitio-pyrimidiini-4~karboksyylihappo 15 131,4 g 5-bromi-2'metyylitio-pyrimidiini-4-karboksyylihappoa, 860 ml konsentroitua vesipitoista ammoniakkia ja 2,42 g kupari(II)sulfaattia, liuotettuna 34 ml:aan vettä, ravistellaan pommiputkessa 95°C 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen, sakka suodatetaan pois imulla. Sakka liuotetaan 600 ml kuumaa vettä ja liuos suodatetaan aktiivi-20 hiilellä. Suodos jäähdytetään jäähauteessa ja säädetään pH-arvoon 3 väkevällä suo-. lahapolla. Sakka suodatetaan imulla ja puhdistetaan liuottamalla laimeaan natrium- hydroksidiliuokseen ja saostetaan suolahapolla.

‘ : Saanto: 54,6 g (56 % teoreettisesta),

’ , Sulamispiste: 187°C

·' * 25 Rrarvo: 0,35 (silikageeli; etyyliasetaatti/metanoli = 2:1) * *

Esimerkki VI

4-Hydroksi-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30

: Menetelmä A

: 25 g 5-amino-2-metyylitio-pyrimidiini-4-karboksyylihappoa ja 150 ml formamidia sekoitetaan öljyhauteessa, öljyhauteen lämpötilaa kohotetaan 180°C:ksi puolen tun- 112947 23 nin kuluessa. Seos sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten kuumana 750 ml:aan jää/vesi-seokseen. 2 tunnin jälkeen sakka suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

5 Menetelmä B

Seos, jossa on 69 g 5-amino-2-metyylitio-pyrimidiini-4-karboksyylihappoa, 155 g formamidiiniasetaattia ja 300 ml etoksietanolia, kuumennetaan kiehumispisteessä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sitten - 10°C, 250 ml vettä lisätään ja reaktioseok-10 sen annetaan olla tunti lämpötilassa 10°C. sakka suodatetaan sitten imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 59 g (82 % teoreettisesta)

Sulamispiste: >240°C.

Rf-arvo: 0,63 (silikageeli; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:3) 15

Esimerkki VII

4-Dibentsyyliamino-sykloheksanoni 20 1,0 ml oksalyylikloridia liuotetaan 40 ml metyleenikloridia ja liuos jäähdytetään ·' -60°C. 1,7 ml dimetyylisulfoksidia 20 ml:ssa metyleenikloridia lisätään tipoittain, seos sekoitetaan vielä kaksi minuuttia, ja 2,95 g 4-N,N-dibentsyyliamino-syklohek- sanolia 20 ml:ssa metyleenikloridia lisätään sitten hitaasti tipoittain. 15 minuutin jälkeen, 7,0 trietyyliamiinia lisätään tipoittain. edelleen 5 minuutin jälkeen seos : " 25 kuumennetaan huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 12 tuntia. Reaktioseos pestään * · ‘ kerran 100 ml:lla vettä ja tyydyttynyttä natriumkloridiliuosta kutakin. Kuivauksen jälkeen natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa ja raaka tuote puhdistetaan silikageelipylväässä petrolieetteri/etyyllasetaatilla (10:3, sitten 10:5, sitten 10:10).

: 30 Saanto: 2,91 g (99 % teoreettisesta),

: Sulamispiste: 63-64°C

Esimerkki VIII

24 112547 4-Dibentsyyliamino-l-metyyli-sykloheksanoli 5 Liuos, jossa on 15,1 ml 3,0 molaarista metyylimagnesiumbromidia 200 ml:ssa eetteriä, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 10,7 g 4-dibentsyyliamino-sykloheksanonia 200 ml.ssa eetteriä. Seos kuumennetaan sitten kiehumispisteessä 45 minuuttia ja jäähdytetään - 0°C ja 300 ml tyydyttynyttä ammoniumkloridiliuosta lisätään sitten varovaisesti. Eetterifaasi erotetaan, pestään 100 ml:Ha tyydyttynyttä natriumbikar-10 bonaattiliuosta ja tyydyttynyttä natriumkloridiliuosta kutakin ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuottimen poistislauksen jälkeen pyörivässä evaporaattorissa, raaka tuote puhdistetaan alumiinioksidipylväässä petrolieetteri/etyyliasetaatilla (10:1, sitten 10:3); jolloin diastereomeerit erottuvat.

15 cis-diastereomeeri:

Saanto: 3,73 g (33 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 91-95°C

Rrarvo: 0,52 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:3) 20 trans-diastereomeeri:

Saanto: 2,33 g (21 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 111-115°C

: ' · 25 Rrarvo: 0,29 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:3)

Esimerkki IX

.: cis-4-Amino-l-metyylisykloheksanoli : 30 : 1,5 g palladium-hiilillä (10 %) lisätään liuokseen, jossa on 4,2 g cis-4-dibentsyyli- : amino-metyyli-sykloheksanolia 30 ml:ssa metanolia ja hydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa paineessa 3,5 bar kunnes vetyä ei enää absorboidu. Suodattamisen ja 25 112947 liuottimen haihduttamisen pyörivässä evaporaattorissa jälkeen, saadaan 2,75 g öljymäistä jäännöstä, jota käytetään ilman lisäpuhdistusta.

Rrarvo: 0,06 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:4) 5 Seuraava yhdiste saadaan analogisesti esimerkin IX kanssa:

(1) trans-4-amino-l-metyylisykloheksanoli Sulamispiste: 225-230°C

Rrarvo: 0,13 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:4) 10

Esimerkki X

trans-4-(Hydroksimetyyli)-sykloheksyyliamiini 15 Liuos, jossa on 1,4 g trans-4-amino-sykloheksaanikarboksyylihapon metyyliesteriä 30 ml:ssa tetrahydrofuraani, lisätään tipoittain 0,9 g litiumalumiinihydridiä 70 ml:ssa tetrahydrofuraania huoneenlämpötilassa sekoittaen. Seosta kuumennetaan sitten kiehumispisteessä edelleen tunnin. Se jäähdytetään - 0°C ja 10 % vahvuista kaliumhydroksidiliuosta lisätään varovaisesti tipoittain kunnes muodostuu 20 valkoinen sakka. Seos dekantoidaan ja sakka pestään neljä kertaa lisäämällä joka ' · .: kerta 50 ml tetrahydrofuraania ja erotetaan dekantoimalla. Orgaaniset faasit yhdis- ' : tetään, liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa ja jäännös puhdistetaan ' : pylväskromatograafisesti alumiinioksidissa etyyliasetaatti/metanoli/konsentroitu ’ ' ammoniakkiseoksella (500:180:1).

·’ ' 25 Sulamispiste: 135-139°C

' : Saanto: 0,99 g (84 % teoreettisesta),

Rrarvo: 0,48 (alumiinioksidi; etyyliasetaatti/metanoli/väkevä ammoniakki = 500:180:1) 26 11 n o a n I i l b 4 /

Esimerkki XI

4-Tetrahydropyranonioksiimi 5 5,0 g 4-tetrahydropyranonia lisätään tipoittain seokseen, jossa on 5,2 g hydroksi- amiinihydrokloridia ja 4,8 g natriumasetaattia 50 ml:ssa vettä 60°C sekoittaen. Lisä-tunnin jälkeen 60°C, seoksen annetaan jäähtyä ja liuos uutetaan 3x50 ml:Ha eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan sitten natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa ja jäännös käytetään seuraavassa reaktiossa ilman 10 edelleen puhdistamista.

Sulamispiste: 50-52°C

Saanto: 4,2 g (74 % teoreettisesta),

Rf-arvo: 0,30 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti= 1:1)

15 Esimerkki XII

4-Amino-tetrahydropyraani 4,2 g 4-tetrahydropyranonioksiimia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja, sen jälkeen 20 kun on lisätty 0,5 g palladium-hiilillä (10 %), hydrataan Parr-laitteessa 90°C vety-: ,: paineessa 5 bar 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois pyörivässä : evaporaattorissa ja jäännös käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta.

Saanto: 0,7 g (19 % teoreettisesta) väritön öljy,

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:2) : 1 25

: Esimerkki XIII

4-Bromi-syklopropyylibentseeni : 30 16 g bromia lisätään hitaasti tipoittain seokseen, jossa on 11,8 g syklopropyylibent-

: seeniä, 11 g kaliumasetaattia ja 100 ml jääetikkahappoa 5°C. 5 tunnin kuluttua 5°C

: ja 2 tunnin kukuttua 10°C, seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan 3x100 mklla eet- : teriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kussakin tapauksessa kerran natriumtio- sulfaattiliuoksella, vedellä ja tyydyttyneellä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan nat- 112947 27 riumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa ja jäännös suodatetaan petrolieetterillä alumiinioksidin kanssa. Jäännöksen tislaus antaa 6,2 g väritöntä öljyä (kiehumispiste^ = 108-112°C).

Rrarvo: 0,65 (alumiinioksidi; petrolieetteri) 5

Esimerkki XIV

4-Bromi-2-nitro-syklopropyylibentseeni 10 Seokseen, jossa on 4,3 ml 65 % vahvuista typpihappoa ja 5 ml väkevää rikkihappoa, lisätään seosta, jossa on 12 g 4-bromi-syklopropyylibentseeniä ja 20 ml väkevää rikkihappoa 0°C 30 minuutin aikana. Seos kaadetaan sitten jääveteen ja uutetaan 3x100 ml:lla metyleenikloridia. yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla. Liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa ja jäännös puhdistetaan 15 pylväskromatograafisesti alumiinioksidin kanssa petrolieetterillä.

Saanto: 3,6 g (25 % teoreettisesta) väritön öljy,

Rrarvo: 0,30 (alumiinioksidi; petrolieetteri)

Esimerkki XV

20 : 2-Amino-syklopropyylibentseeni ' · 3,5 g 4-bromi-2-nitro-syklopropyylibentseeniä liuotetaan 30 ml etanolia, sen jälkeen ; kun oli lisätty 0,5 g palladium-hiilillä (10 %), hydrataan Parr-laitteessa huoneenläm- 25 pötilassa vetypaineessa 5 bar 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen, liuotin tislataan ‘ · : pois pyörivässä evaporaattorissa ja jäännös tehdään alkaliseksi IN natriumhydroksi- diliuoksella ja uutetaan 3x50 rnhlla eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan .; natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa ja jäännös puh- : distetaan pylväskromatograafisesti.

: 30 Saanto: 1,3 g (72 % teoreettisesta) väritön öljy, : Rrarvo: 0,43 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti=2:l) 28 1 12947

Esimerkki XVI

2,5-Diamino-bentsonitriili 5 10 g 2-syano-4-nitro-aniliinia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia, sen jälkeen kun oli lisätty 0,5 g palladium-hiilillä (10 %), hydrataan Parr-laitteessa huoneenlämpötilassa vetypaineessa 3 bar 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen, seos suodatetaan, liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa ja jäännös käytetään edelleen ilman lisäpuhdistamista.

10 Saanto: 10,2 g (100 % teoreettisesta) ruskea, kromatografisesti yhtenäinen öljy, Rrarvo: 0,63 (silikageeli; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:2)

Esimerkki XVII

15 l,4-Diamino-2,6-dibromi-bentseeni 3,0 g 2,6-dibromi-4-nitro-aniliinia liuotetaan 150 mkaan etanolia, 150 ml:aan etyyliasetaatti ja 30 mkaan dimetyyliformamidia ja, sen jälkeen kun oli lisätty 0,5 g platina-hiilillä (5 %), hydrataan Parr-laitteessa huoneenlämpötilassa vetypaineessa 20 1,5 bar 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen, seos suodatetaan, liuotin tislataan pois pyö- .: rivässä evaporaattorissa ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti.

Saanto: 1,4 g väritön öljy,

Rrarvo: 0,47 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

·· 25 Esimerkki XVIII

3-(N-Bentsyylioksikarbonyyli)amino-tetrahydrofuraani

Liuos, jossa on 0,74 g 4-tetrahydrofuraanikarboksyylihappoa, 2 ml trietyyliamiinia ja : 30 2,2 g difenyylifosforyyliatsidia 10 ml:ssa dioksaania kuumennetaan kiehuen 1 tunti.

: Sen jälkeen kun oli lisätty 2,7 g bentsyylialkoholia, seosta kuumennetaan kiehuen : edelleen 12 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen pyörivässä evaporaattorissa jäännös puhdistetaan kromatografialla silikageelipylväässä käyttämällä petrolieette-ri/etyyliasetaattia (10:3).

1190/7 29 I I Z. ^ 9 /

Saanto: 2,24 g (86% teoreettisesta)

Sulamispiste: 54-56°C

Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

5 Esimerkki XIX

3-Am ino-tetra hyd rofuraani

Liuokseen, jossa on 2,2 g 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli)amino-tetrahydrofuraania 10 30 ml:ssa metanolia, lisätään 0,4 g palladiumia hiilillä (10 %) ja hydrataan ympäris- tölämpötilassa 5 bar kunnes vetyä ei enää absorboidu. Suodatuksen ja liuottimen haihduttamisen pyörivässä evaporaattorissa jälkeen, saadaan 0,31 g öljymäistä jäännöstä, jota käytetään ilman lisäpuhdistamista.

Saanto: 0,31 g (33 % teoreettisesta) 15 Rf-arvo: 0,45 (alumiinioksidi; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:3) Massaspektri: M+ = 87

Esimerkki XX

20 4-(2-Hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli)aniliini • Liuokseen, jossa on 1,0 g l-(4-nitrofenyyli)-2-hydroksimetyyli-pyrrolidiinia 40 mkssa metanolia, lisätään 0,5 g palladiumia hiilillä (5 %) ja hydrataan ympäristölämpötilas-: sa 5 bar kunnes ei enää vetyä absorboidu. Suodatuksen ja liuottimen haihduttami- 25 sen jälkeen pyörivässä evaporaattorissa, saadaan tummavärinen jäännös, jota käytetään ilman edelleen puhdistamista.

Saanto: 1,1 g (kvant.),

Rrarvo: 0,81 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:3) i »

Esimerkki XXI

a * n n a 7 30 li /. y 'i t 3-(4-Amino-fenyyli)-propionihappo 5 Seokseen, jossa on 155 g 4-nitro-kanelihappo 1 l:ssa metanolia, lisätään 15 g palladiumia hiilillä (10 %) ja 30 ml vettä ja hydrataan ympäristölämpötilassa 3 bar kunnes ei enää vetyä absorboidu (2 tuntia). Suodatuksen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen pyörivässä evaporaattorissa, lisätään 2 kertaa 300 ml tolueenia vesijäännös-ten poistamiseksi ja liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa. Näin saadaan 10 132 g (kvant.) 3-(4-amino-fenyyli)propionihappoa.

Sulamispiste: 124-128°C.

Esimerkki XXII

15 3-(trans-4-Asetyyliamino-sykloheksyyli)propionihappo

Seos, jossa on 397 g 3-(4-amino-fenyyli)propionihappo, 125 g NaOH ja 160 g Ra-ney-nikkeliä 5,7 l:ssa vettä, hydrataan 170°C ja 100 bar kunnes ei enää vetyä absorboidu (30 tuntia). Suodatus ja jäännöksen pesun jälkeen vedellä, saadaan 6,3 I 20 väritöntä liuosta saadaan suodoksena, johon lisätään liuos, jossa on 129 g NaOH .; 400 mlissa vettä, ja sen jälkeen 454 ml etikkahappoanhydridi tipoittain 35 minuutin aikana. 5 tunnin kukuttua sakka suodatetaan pois, suodos säädetään pH:ksi 4 li-: säämällä väkevää suolahappoa ja sekoitetaan 3 tuntia 0°C. Sitten imusuodatetaan, .: pestään 250 ml:Ha jäävettä ja kuivataan 70°C. Näin saadaan 216 g 3-(trans-4- ; " 25 asetyyliamino-sykloheksyyli)propionihappoa.

* : Saanto: 216 g (42 % teoreettisesta)

Sulamispiste: 193-196°C

Esimerkki XXIII

i 30 ’: Metyyli 3-(trans-4-amino-sykloheksyyli)propionaattihydrokloridi t .: Seos, jossa on 185 g 3-(trans-4-asetyyliamino-sykloheksyyli)propionihappoa, 500 ml vettä ja 500 ml väkevää suolahappoa kuumennetaan kiehuen 68 tuntia. Haihdute- 31 1 12947 taan kuiviin pyörivässä evaporaattorissa, lisätään 5 kertaa 300 ml 2:1 metanoli/tolu-eeniseosta ja saatu seos haihdutetaan jälleen. Jäännös sekoitetaan 450 mhlla asetonin ja tert.butyylimetyylieetteri seosta 1:2, suodatetaan imulla ja kuivataan tyhjössä NaOH:lla. Täydellistä esteröinti varten se liuotetaan sitten 1 haan metanolia ja 5 jäillä jäähdyttäen lisätään 50 ml tionyylikloridia tipoittain. 30 minuutin kukuttua liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa, jäännökseen lisätään 300 ml metanoli ja haihdutetaan jälleen. Jäännös sekoitetaan 450 mhlla asetonin ja tert.butyyli-metyylieetterin l:2-seosta, suodatetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 178 g (92 % teoreettisesta)

10 Sulamispiste: 196-198°C

Esimerkki XXIV

trans-4-Dibentsyyliamino-sykloheksanoli 15 140 ml bentsyylibromidi lisätään tipoittain seokseen, jossa on 61 g trans-4-amino-sykloheksanolia, 350 ml vettä, 350 ml etanolia ja 110 g kaliumkarbonaattia. Seosta kuumennetaan sitten kiehuen 1 tunti, jäähdytetään ja kiteinen jäännös suodatetaan imulla. Jäännös liuotetaan 1,5 haan sykloheksaania, seos kiehautetaan, jäähdyte-20 tään ja suodatetaan imulla. Pesu sykloheksaanilla ja kuivaus tyhjössä antaa 108 g ,: (92 % teoreettisesta) trans-4-dibentsyyliamino-sykloheksanolia.

• Sulamispiste: 97-99°C

* Esimerkki XXV 25 : Tert.-butyyli-(trans-4-amino-sykloheksyylioksi)asetaatti

Ympäristölämpötilassa lisätään liuos, jossa on 262 g NaOH 260 mkssa vettä tipoittain seokseen, jossa on 76 g trans-4-dibentsyyliamino-sykloheksanolia, 57 ml Tert.-: 30 butyyli-a-bromiasetaattia, 700 ml tolueenia ja 2,8 g tetrabutyyliammoniumvetysul- : faattia. 20 tunnin jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään kahdesti 100 mhlla : vettä ja kerran tyydyttynyttä natriumkloridiliuoksella, sitten kuivataan magnesium- : sulfaatilla ja liuotin tislataan pois käyttämällä pyörivää evaporaattoria.

112947 32 Näin saadaan 116 g vaalean keltaista kiinteä aietta, joka liuotetaan 1,5 l:aan meta-noli ilman edelleen puhdistamista, lisätään 20 g palladiumia hiilillä (10 %) ja hydra-taan ympäröivässä lämpötilassa paineessa 5 bar kunnes vedyn absorbointi on päättynyt (3 tuntia). Suodatuksen jälkeen liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaatto-5 rissa.

Saanto: 68 g (kvant.) keltainen öljy, jota käytetään ilman edelleen puhdistamista seuraavassa reaktiossa.

Esimerkki XXVI

10

Metyyli-a-(Trans-4-amino-sykloheksyylioksi)asetaattihydrokloridi 59 g edellä saatua öljyä liuotetaan 500 mliaan metanolia. HCI- kaasua kuplitaan siihen 0°C tunnin ajan ja seosta sekoitetaan edelleen 12 tuntia ympäristölämpötilas-15 sa. Liuotin tislataan pois käyttämällä pyörivää evaporaattoria, jäännös trituroidaan asetonilla ja suodatetaan imulla. Kuivauksen jälkeen tyhjössä, saadaan 34 g (59 % teoreettisesta) värittöminä kiteinä.

Sulamispiste: 157-160°C

20 Esimerkki XXVII

*

Metyyli-trans-4-aminometyyli-sykloheksaanikarbosylaattihydrokloridi * 103 g trans-4-aminometyyli-sykloheksaanikarboksyylihappoa liuotetaan 1 haan me-25 tanolia ja lisätään 48 ml tionyylikloridia tipoittain jäillä jäähdyttäen. 2 tunnin kuluttua * ympäröivässä lämpötilassa liuotin tislataan pois käyttämällä pyörivää evaporaattoria, jäännös sekoitetaan 300 mkan kanssa tert.-butyylimetyylieetteriä, suodatetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 137 g (kvant.)

: 30 Sulamispiste: 170-172°C

Esimerkki 1 1 1 ? Q A 7 33 II L J ‘i i 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(sykloheksyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 5 1,3 ml sykloheksyyliamiinia lisätään 0,4 g seosta, jossa on 4-[(3-metyylifenyyli)- amino]-6-metyylisulfinyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinia ja 4-[(3-metyylifenyyli)-amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinia 10 ml:ssa dioksaania ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutetaan, vesi lisätään jäännökseen ja kiinteä aine suodatetaan pois imulla. Raaka tuote puhdistetaan kro-10 matografialla silikageelipylväässä petrolieetteri/etyyliasetaatilla (2:1).

Saanto: 0,23 g (54 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 165-167°C

Rrarvo: 0,51 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti= 2:1)

Laskettu: C 68,24 H 6,63 N 25,13 15 Saatu: 68,44 6,79 25,01

Seuraavat yhdisteet saadaan analogisesti esimerkin 1 kanssa:

(1) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(isobutyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 Sulamispiste: 164-166°C

Laskettu: C 66,21 H 6,54 N 27,25 • : Saatu: 66,28 6,64 27,13

(2) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(isopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 Sulamispiste: 176-178°C

Rrarvo: 0,60 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 65,29 H 6,16 N 28,55

Saatu: 65,04 6,17 28,26 » 112947 34 (3) 4*[(3-Metyylifenyy!i)amino]-6-(l-fenyyli-4-piperatsinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimi-diini

Sulamispiste: 190-192°C

Rrarvo: 0,43 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 5 Laskettu: C 69,50 H 5,83 N 24,67

Saatu: 69,70 6,01 24,31

(4) 4-[(3-Metyyiifenyyli)amino]-6-(piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 111-113°C

10 Rrarvo: 0,84 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 67,48 H 6,29 N 26,23

Saatu: 67,51 6,36 26,26 (5) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-metoksi-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 Reaktion metanolissa natriummetylaatilla

Sulamispiste: 121-123°C

Rrarvo: 0,31 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

Laskettu: C 62,91 H 4,90 N 26,20

Saatu: 62,90 4,99 26,13 20 ' : (6) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(tert-butyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 206-208°C

' · Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) : Laskettu: C 66,21 H 6,54 N 27,25 25 Saatu: 66,17 6,59 27,12 (7) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-3-yyli)- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 154-156°C

: 30 Rrarvo: 0,86 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) : Laskettu: C 72,23 H 5,80 N 21,97 : Saatu: 71,93 5,82 21,93 35 1190 A 7 I I 2. > ‘ t /

(8) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(etyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 160°C

Rrarvo: 0,44 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 64,27 H 5,75 N 29,98 5 Saatu: 64,22 5,91 29,99

(9) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(n-heksyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 116-118°C

Rrarvo: 0,46 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 10 Laskettu: C 67,83 H 7,19 N 24,98

Saatu: 67,77 7,19 24,99

(10) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(dietyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 119-121°C

15 Rrarvo: 0,62 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

Laskettu: C 66,21 H 6,49 N 27,25

Saatu: 66,27 6,67 27,31 (11) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(dimetyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

20 Sulamispiste: 120-121°C

: Rrarvo: 0,57 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) : Laskettu: C 64,27 H 5,75 N 29,98 : Saatu: 64,17 5,77 30,22 : · 25 (12) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(bentsyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

'· : Sulamispiste: 198-204°C

Rrarvo: 0,66 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) Massaspektri: M+ = 342 : 30 (13) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-amino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

: Sulamispiste: >260°C

: Rrarvo: 0,67 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1,5; levitetty : dimetyyliformamidissa)

Massaspektri: M+ = 252 36 119G/S7 I I L J · γ / (14) 4-(Fenyyliamino)-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4'd]-pyrimidiini Sulamispiste: 172-174°C Massaspektri: M+ = 292 5 (15) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(metyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 195-197°C

Rrarvo: 0,31 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 63,14 H 5,29 N 31,55

Saatu: 62,74 5,31 31,09 10 (16) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 133-135°C

Rf-arvo: 0,53 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 15 Laskettu: C 64,45 H 6,31 N 29,23

Saatu: 64,36 6,39 29,03

(17) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyIiamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 168-170°C

20 Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) : Laskettu: C 65,96 H 5,18 N 28,84 : : Saatu: 65,48 5,69 28,22 : (18) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

* 25 Sulamispiste: 145-147°C

Rrarvo: 0,65 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1)

(19) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini Sulamispiste: 125-127°C

: 30 Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyIiasetaatti/metanoli = 10:5:1) 112947 37

(20) 4-(N-Metyyli-N-feny7li-amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 128-130°C

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 66,64 H 5,92 N 27,43 5 Saatu: 66,54 5,83 27,11

(21) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(allyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 152-156°C

Rrarvo: 0,63 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) 10 (22) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(2-metyyli-2-buten-4-yy!i)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

(23) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(propargyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 Sulamispiste: 185-187°C

Rrarvo: 0,68 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) (24) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(syklopropyylimetyyli)amino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

20 Sulamispiste: 141-144°C

: Rrarvo: 0,71 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) * (25) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(syklobutyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

' Sulamispiste: 184-186°C

25 Rrarvo: 0,54 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) (26) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(2-hydroksietyyli)amino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 167-171°C

30 Rrarvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 38 1 190 tA 7 (27) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(2-metoksietyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 128-131°C

Rrarvo: 0,56 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) 5

(28) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-piperatsinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 125-128°C

Rrarvo: 0,37 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 6:1)

Massaspektri: M+ = 321 10 (29) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-asetyyli-4-piperatsinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 180-182°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; etyyliasetaatti/metanoli = 15:1) 15 Massaspektri: M+ = 363 (30) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-metaanisulfonyyli-4-piperatsinyyli)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 20 Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä saattamalla reagoimaan piperatsiinin kanssa ja saattamalla seuraavaksi reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa tri-etyyliamiinin läsnä ollessa.

Sulamispiste: 248-250°C

' Rrarvo: 0,53 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 30:1) ‘ 25 Massaspektri: M+ = 399 (31) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-hydroksi-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 205-207°C

: 30 Rrarvo: 0,33 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) 112947 39 (32) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3-hydroksi-l-piperidinyyli)-pyrimido[5/4-cl]-pyrimidiini

Sulamispiste: 171-173°C

Rrarvo: 0,46 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli= 9:1) 5 (33) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-fenyyli-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 148-150°C

Rrarvo: 0,77 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 10 (34) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-bentsyyli-4-piperatsinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 132-134°C

15 (35) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(2-fenyylietyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Sulamispiste: 150-151°C

Rrarvo: 0,56 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 70,77 H 5,66 N 23,58 20 Saatu: 70,85 5,82 23,52 ; (36) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(syklopentyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: : Sulamispiste: 178-180°C

Rrarvo: 0,49 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) : · 25 Laskettu: C 67,48 H 6,29 N 26,23

Saatu: 67,42 6,33 25,70

(37) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(tiomorfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 125-127°C

• 30 Rrarvo: 0,81 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) (38) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(S-oksido-tiomorfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 212°C

112947 40

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; etyyliasetaatti/metanoli = 10:1) (39) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(S,S-dioksido-tiomorfoliino)-pyrimido[5>4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 240°C

5 Rrarvo: 0,30 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) (40) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(karboksimetyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 10 (41) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(aminokarbonyylimetyyli)amino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 290°C (hajaantuminen)

Rrarvo: 0,26 (alumiinioksidi; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) 15 (42) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(metyyliaminokarbonyylimetyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (43) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(dimetyyliaminokarbonyylimetyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 (44) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[[(l-pyrrolidinyyli)karbonyylimetyyli]amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (45) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[[(morfoliinokarbonyyli)metyyli]amino]-pyrimido-25 [5,4-d]pyrimidiini (46) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-karboksi-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-dj-pyrimidiini > 30 Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä saattamalla reagoimaan piperidiini- • 4-karboksyylihapon kanssa dioksaani/natriumhydroksidiseoksessa.

: Sulamispiste: 255-258°C (hajaantuminen) ; Rrarvo: 0,21 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1)

Massaspektri: M+ = 364 4i 112947 (47) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-aminokarbonyyli-l-piperidinyyli)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 242-244°C (hajaantuminen) 5 Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:5) Massaspektri: M+ = 363 (48) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3-dietyyliaminokarbonyyli-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

10 Sulamispiste: 119-121°C

Rrarvo: 0,36 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1)

Laskettu: C 65,85 H 6,97 N 23,37

Saatu: 65,80 7,07 23,17 15 (49) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(8-atsa-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-yyli)-

pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 184-186°C

Rrarvo: 0,56 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 63,48 H 5,86 N 22,21 20 Saatu: 63,35 6,00 21,89 (50) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(2-dimetyyliaminoetyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

: Sulamispiste: 140-142°C

25 Rrarvo: 0,66 (alumiinioksidi; petro I i ee tte ri/etyy I i a seta a tti/m eta noli = 10:10:1) : Massaspektri: M+ = 323 : (51) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[bis-(2-hydroksietyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

30 Sulamispiste: 180-182°C

Rrarvo: 0,29 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli/ammoniakki = 5:5:1,25:0,1)

Massaspektri: M+ = 340 i Ί O n /1 7 42

(52) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(dibutyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 56-58°C

Rrarvo: 0,57 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 69,20 H 7,74 N 23,06 5 Saatu: 69,38 7,80 22,91

(53) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(syklopentyylioksi)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 83-85°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 10

Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä käyttämällä syklopentanolia ja metallista natriumia.

(54) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-syano-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]-15 pyrimidiini (55) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2-atsaspiro[4,5]dekan-2-yyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 20 (56) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(7-atsaspiro[4,5]dekan-7-yyli)-pyrimido[5,4-d]- :pyrimidiini : (57) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2-butyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 178-180°C

·.. 25 Rrarvo: 0,67 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) : : Laskettu: C 66,21 H 6,54 N 27,25

Saatu: 66,23 6,59 27,19

Massaspektri: M+ = 308 30 (58) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- ,: pyrimidiini

Sulamispiste: 176-178°C

43 1 12947

Rrarvo: 0,33 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) Laskettu: C 61,92 H 5,85 N 27,08 Saatu: 61,60 5,97 26,72 5 (59) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6~(2-karboksi-l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (60) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2-aminokarbonyyli-l-pyrrolidinyyli)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 10 (61) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-amino-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 105-110°C

Rrarvo: 0,12 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 1:1) 15 (62) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-metyyli-4-piperidinyyIi)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 204-205°C

Rrarvo: 0,37 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:0,5) 20 Laskettu: C 65,31 H 6,63 N 28,06 : Saatu: 65,23 6,68 27,72 : (63) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinyyli)-pyrimido- : [5,4-d]pyrimidiini

: 1,. 25 Sulamispiste: 95-97°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 7:3)

Massaspektri: M+ = 368 : (64) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2-atsa-bisyklo[2.2.2]oktan-2-yyli)-pyrimido- 30 [5,4-d]pyrimidiini (65) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(endo-2-norbornyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 149-154°C

44 1 12947

Rf-arvo: 0,78 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2)

Laskettu: C 69,34 H 6,40 N 24,26 Saatu: 69,65 6,49 24,23 5 (66) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(norbornan-2-yyli-metyyli)amino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini (67) 4-[(3-Metyy!ifenyyli)amino]-6-[(5-norbornen-2-yyli-metyyli)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 10

(68) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(R(+)-bornyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 184-187°C

Rrarvo: 0,80 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:6:1) 15 (69) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(3-kinuklidinyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Sulamispiste: 186-189°C

Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:2)

Laskettu: C 66,46 H 6,41 N 27,13 20 Saatu: 66,09 6,40 27,10 (70) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(syklopentyylimetyyli)amino]-pyrimido-: [5,4-d]pyrimidiini . 25 (71) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-adamantyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini

Sulamispiste: 262-266°C

Rrarvo: 0,69 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) 30 (72) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)amino]-pyrimido- : [5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 226-228°C

: Rrarvo: 0,30 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) Ä 112947 45 (73) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(2-hydroksisyklopentyyli)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini (74) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(4-dimetyyliaminosykloheksyyli)amino]- 5 pyrimido[5i4-d]pyrimidiini (75) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(3-metyylisykloheksyyli)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 150-152°C

10 Rf-arvo: 0,76 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) (76) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(spiro[5,5]undekan-3-yyli)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 15 (77) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(3-syanopropyyIi)amino]-pyrimido-[5,4-d]- pyrimidiini (78) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2-atsa-bisyklo[2.2.1]heptan-2-yyli)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 20 : (79) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3-atsa-bisyklo[3.2.2]nonan-3-yyli)-pyrimido- [5f4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 116-119°C

: Rrarvo: 0,75 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:6:1) 25 ; (80) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(ekso-2-norbornyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]- pyrimidiini

.· Sulamispiste: 245-247°C

: Rrarvo: 0,70 (silikageeli; petrolieetteri/etyyiiasetaatti/metanoli = 10:8:1) • 30 : (81) 4,6-Bis-[(3-metyylifenyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

; Sulamispiste: 220-222°C

j Rrarvo: 0,37 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:2) 46 1190/17 I I L J (/

(82) 4-[(3-Fluorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 180-182°C

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

(83) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 Sulamispiste: 182-184°C

Laskettu: C 57,60 H 4,18 N 26,87 Cl 11,33

Saatu: 57,66 4,39 26,40 11,24

(84) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 Sulamispiste: 205-207°C

Rrarvo: 0,63 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 50,42 H 3,66 N 23,52 Br 22,39

Saatu: 50,29 3,82 23,42 22,65 15 (85) 4-[(3-Trifluorimetyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Sulamispiste: 146-148°C

Rrarvo: 0,22 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 20 (86) 4-[(3-Metoksifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrirnidiini

: Sulamispiste: 143-145°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

• (87) 4-[(3-Etyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 Sulamispiste: 140-142°C

Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 66,86 H 5,61 N 27,52 > Saatu: 66,51 5,92 27,12 t • 30 (88) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-hydroksi-pyrimido[5,4-d]yrimidiini

• Sulamispiste: >220°C

Rrarvo: 0,28 (silikageeli; ammoniakki/metanoli = 10:1) | Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä ja natriumhydroksidista.

112947 47 (89) 4-[(3-MetyyIifenyyli)amino]-6-(hydroksiamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (90) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(metoksiamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (91) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(N-metyyli-N-metoksi-amino)-pyrimido[5,4-d]-5 pyrimidiini

Sulamispiste: 118-121°C

Rrarvo: 0,60 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:7:1) (92) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2,2,2-trifluorietyyliamino)-pyrimido[5/4-d]-10 pyrimidiini

Sulamispiste: 172-175°C

Rrarvo: 0,59 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1)

(93) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 Sulamispiste: 170-173°C

Rrarvo: 0,68 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) Laskettu: C 58,81 H 4,63 N 25,72 Cl 10,85

Saatu: 58,93 4,77 . 25,52 11,10 20 (94) 4-[(3-Fluorifenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 169-172°C

Rrarvo: 0,60 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) : Laskettu: C 61,93 H 4,87 N 27,08

Saatu: 62,00 4,95 27,07 : · 25 : (95) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-(isopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 181-184°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1)

Laskettu: C 50,15 H 4,21 N 23,39 Br 22,24 i 30 Saatu: 49,86 4,37 23,11 22,30 : (96) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-(isopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 193-196°C

»

Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) 112947 48

Laskettu: C 57,24 H 4,80 N 26,70 Cl 11,26 Saatu: 57,48 4,97 26,54 11,85

(97) 4-[(3-Fluorifenyyli)amino]-6-(isopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pynmidiini 5 Sulamispiste: 195-200°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1)

Laskettu: C 60,39 H 5,07 N 28,17

Saatu: 60,13 5,13 28,03 10 (98) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 183-187°C

Rf-arvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1)

Laskettu: C 49,63 H 3,90 N 21,70

Saatu: 49,59 4,17 21,64 15

(99) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 188-192°C

Rrarvo: 0,41 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1)

Laskettu: C 56,06 H 4,41 N 24,52 Cl 10,34 20 Saatu: 55,75 4,67 24,43 10,97 * (100) 4-[(3-Fluorifenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 166-169°C

: Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) : · 25 : (101) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[2-(2’-hydroksietyyliamino)-etyylioksi]pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini

Rrarvo: 0,10 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli/ammonia = 5:5:1,25:0,1) 30 Massaspektri: M+ = 340 : (102) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-atsetidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

* Sulamispiste: 129-131°C

Rrarvo: 0,51 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:6:1) 49 Λ Λ ·", Ο λ η

(103) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 206-208°C

Rrarvo: 0,63 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1)

Laskettu: C 51,76 H 4,07 N 22,64 Br 21,52 5 Saatu: 51,67 4,22 22,44 22,14 (104) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 226-231°C

10 Rrarvo: 0,43 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2)

Laskettu: C 52,06 H 4,61 N 20,24 Br 19,24

Saatu: 52,23 4,83 20,30 19,38 (105) 4-[(3-Metyy!ifenyyli)amino]-6-[(3-hydroksipropyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]- 15 pyrimidiini

Sulamispiste: 186-190°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2)

Laskettu: C 61,92 H 5,84 N 27,08

Saatu: 61,90 6,08 26,66 20 (106) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(4-hydroksibutyyli)amino]pyrimido[5,4-d]- • : pyrimidiini

: : Sulamispiste: 195-201°C

Rrarvo: 0,32 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) i 25 Laskettu: C 62,95 H 6,21 N 25,91 : : Saatu: 63,04 6,41 25,51 ,: (107) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksisykloheksyyli)amino]pyrimido- / [5,4-d]pyrimidiini

: 30 Sulamispiste: 212-216°C

: Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) ; Laskettu: C 65,12 H 6,33 N 23,98 I Saatu: 65,06 6,46 23,86 112947 50 (108) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-tert-butyylioksikarbonyyliamino-sykloheksyy!i)amino]pyriinido[5,4-d]pynmidiini

Sulamispiste: 198-200°C

Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:1) 5 Massaspektri: M+ = 449 (109) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(4-okso-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 10 Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä saattamalla reagoimaan trans-4-hydroksisykloheksyyliamiinin kanssa ja saattamalla seuraavaksi reagoimaan pyri-diniumkloorikromaatin kanssa.

Sulamispiste: 215-218°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) 15 Massaspektri: M+ = 348 (110) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)amino]pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 219-223°C

20 Rrarvo: 0,34 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) ' : Laskettu: C 58,30 H 5,16 N 22,66 Cl 9,56 * : Saatu: 58,22 5,06 22,88 9,61 ·' (111) 4-[(3-Fluorifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)amino]pyrimido- : * 25 [5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 220-223°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2)

Laskettu: C 61,01 H 5,40 N 23,71 Saatu: 61,14 5,46 23,83 : 30 » • (112) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-metoksisykloheksyyli)amino]pyrimido- . [5,4-d]pyrimidiini

J Sulamispiste: 188-191°C

Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 51 Λ Ί <' i -rt i

Laskettu: C 65,91 H 6,64 N 23,06 Saatu: 65,75 6,79 22,83 (113) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)amino]pyrimido-5 [5i4-d]pyrimidiinj

Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä saattamalla reagoimaan trans-4-tert-butyylioksi-karbonyyliamino-sykloheksyyliamiinin kanssa ja saattamalla seuraa-vaksi reagoimaan eetterisen kloorivetyliuoksen ja metanolin kanssa.

Sulamispiste: >260°C

10 Rrarvo: 0,28 (käänteis-faasi-silikageeli; metanoli/5 %:nen natriumkloridiliuos = 10:4) (114) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-metyyli-sulfonyyliaminosykloheksyyli)-amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15

Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä saattamalla reagoimaan trans-4-tert-butyylioksikarbonyyliamino-sykloheksyyliamiinin kanssa ja saattamalla seuraa-vaksi reagoimaan eetterisen kloorivetyliuoksen ja metanolin kanssa, sekä saattamalla seuraavaksi reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa.

20 Sulamispiste: 192-195°C

: Rrarvo: 0,37 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) ’ (115) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-asetyyliaminosykloheksyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ; · 25 : Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä saattamalla reagoimaan trans-4- tert-butyylioksikarbonyyliamino-sykloheksyyliamiinin kanssa ja saattamalla seuraa-,: vaksi reagoimaan eetterisen kloorivetyliuoksen ja metanolin kanssa, sekä saattamal- : la seuraavaksi reagoimaan etikkahappoanhydridin ja trietyyliamiinin kanssa.

• 30 Sulamispiste: 302-305°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) (116) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-[6-(trans-4-dimetyyliaminosykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 1 1 7 Q /! 7 52

Valmistettu esimerkin 2 mukaisesta yhdisteestä saattamalla reagoimaan trans-4-tert-butyylioksikarbonyyliamino-sykloheksyyliamiinin kanssa ja saattamalla seuraa-vaksi reagoimaan eetterisen kloorivetyliuoksen ja metanolin kanssa, sekä saattamalla seuraavaksi reagoimaan muurahaishapon, formaldehydin ja natriumbikarbonaatin 5 kanssa.

Sulamispiste: 161-165°C

Rrarvo: 0,71 (alumiinioksidi, metyleenikloridi/metanoli = 20:1)

Laskettu: C 66,82 H 7,21 N 25,97 Saatu: 66,74 7,32 26,12 10 (117) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin IX ja 2 mukaisista yhdisteistä.

Sulamispiste: 194-196°C

15 Rrarvo: 0,36 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli= 10:8:2) (118) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin IX(1) ja 2 mukaisista yhdisteistä.

20 Sulamispiste: 217-221°C

: : Rrarvo: 0,36 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) : Laskettu: C 65,91 H 6,64 N 23,06 : Saatu: 65,80 6,70 23,26 25 (119) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(N-isopropyyli-N-metyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini

Sulamispiste: 91-96°C

, ·' Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) : Laskettu: C 66,21 H 6,54 N 27,25 : 30 Saatu: 66,33 6,79 26,99 Λ Λ Ο Γ· ry I ί ί· t /

Dj (120) 4-[(3-Metyylifenyyli)amirio]-6-(N4:ert-butyyli-N-metyyli-amino)-pyrimido-[5,4-dJpyrimidiini

Sulamispiste: 136-139°C

Rrarvo: 0,89 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 5 (121) 4-[(3-MetyyIifenyyli)amino]-6-(N-(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-N-metyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 220-222°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 10 (122) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 207-210°C

Rrarvo: 0,47 (silikageeli; etyyliasetaatti/metanoli = 20:1) 15 Laskettu: C 62,95 H 6,21 N 25,91

Saatu: 63,16 6,38 25,41 (123) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(cis-2,6-dimetyyli-morfoliino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

20 Sulamispiste: 134-139°C

: : Rrarvo: 0,70 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) • : Laskettu: C 65,12 H 6,33 N 23,98 : : Saatu: 65,05 6,41 24,06 25 (124) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(trans-2,6-dimetyyli-morfoliino)-pyrimido- : [5,4-dJpyrimidiini , * (125) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3-metyyli-morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini I 30 (126) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3,3-dimetyyli-morfoliino)pyrimido[5,4-d]- I pyrimidiini i (127) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3,5-dimetyyli-morfoliino)pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini 110 0 A 7 54 L.S t, (128) 4-[(3-Metyylifenyyli)ainino]-6-(2-metyyli-l-piperidinyyli)-pyrimido[5/4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 131-134°C

Rrarvo: 0,66 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) 5 Laskettu: C 68,24 H 6,63 N 25,13

Saatu: 68,25 6,72 24,68 (129) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

10 Sulamispiste: 148-150°C

Rf-arvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3) Laskettu: C 53,53 H 4,74 N 24,27

Saatu: 53,13 4,83 24,00 15 (130) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2-hydroksi-sykloheksyyliamino]-pyrimido-

[5,4-dJpyrimidiini Sulamispiste: 218-220°C

Rrarvo: 0,36 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) 20 (131) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]- : : pyrimidiini ? · : ·* (132) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2,2-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-pyrimido- : : [5,4-d]pyrimidiini : · 25 : : (133) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2,5-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-pyrimido-

[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 123-125°C

,· Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petro I i eette ri/etyy I i a setää tti 10:4) : 30 ; (134) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksi-sykloheksyyliamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 112947 55

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 135 saattamalla reagoimaan me-tanolisen natriumhydroksidin kanssa.

Sulamispiste: >325°C Massaspektri: M+ = 378 5 (135) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(metoksikarbonyyli-sykloheksyyli-amino]-pyrimido[5;4-d)pyrimidiini

Sulamispiste: 170-174°C

Rrarvo: 0,31 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 3:5) 10 (136) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-aminokarbonyyli-sykloheksyyliamino]-pyrimido[5i4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 134 saattamalla reagoimaan tionyy-likloridin ja ammoniakin kanssa.

15 Sulamispiste: 312-315°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) (137) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(l\l-metyyliaminokarbonyyli)syklo-heksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 : : Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 134 saattamalla reagoimaan tionyy- ; : likloridin ja metyyliamiinin kanssa.

: Sulamispiste: 298-304°C

Rrarvo: 0,43 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) I · 25 (138) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyyli)syklo-heksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ,: Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 135 saattamalla reagoimaan ,' 0-(bentsotriatsol-l-yyli)-N,N,N',N'-tetrametyyliuroniumtetrafluoriboraatin, trietyyli- | 30 amiinin ja dimetyyliamiinin kanssa.

| Sulamispiste: 214-217°C

. Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) 1 » ! Massaspektri: M+ = 405 119Q av' 56 ‘ ' (139) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)sykloheksyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 135 saattamalla reagoimaan 0-(bentsotriatsol-l-yyli)-N,N,N',N,-tetrametyyliuroniumtetrafluoriboraatin, trietyyli-5 amiinin ja pyrrolidiinin kanssa.

Sulamispiste: 210-214°C

Rrarvo: 0,47 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) Massaspektri: M+ = 431 10 (140) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)sykloheksyyli- amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisen yhdisteestä 135 saattamalla reagoimaan N,N'-karbonyylidi-imidatsolin ja morfoliinin kanssa.

Sulamispiste: 150-160°C

15 Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3)

Massaspektri: M+ = 447 (141) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(hydroksimetyyli)sykloheksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 Valmistettu esimerkin 2 ja X mukaisesta yhdisteestä.

: Sulamispiste: 264-267°C

: Rrarvo: 0,41 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) : Massaspektri: M+ = 364 25 (142) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 194 saattamalla reagoimaan palla-: diumhydroksidin ja vedyn kanssa bentsyyliryhmän lohkaisuun saakka. Osittain hyd- : 30 rattu pyrimidopyrimidiini-perusosa uudellenmuodostetaan käsittelemällä sitten palla- : dium-hiilillä kiehuvassa dioksaani/vesiseoksessa.

. Sulamispiste: 187-192°C

! Rrarvo: 0,56 (alumiinioksidi; metyleenikloridi/metanoli = 20:1,6)

Massaspektri: M+ = 335 57 Ί ^ π ρ 4 η i I (L s’ ‘γ / (143) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-formyyli-4-piperidinyyli)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini (144) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-aseiyyli-4-pipendinyyli)amino]-pyrimido-5 [5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 142 saattamalla reagoimaan etikka-happoanhydridin ja trietyyliamiinin kanssa.

Sulamispiste: 174-177°C

10 Rf-arvo: 0,48 (siiikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) (145) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-metyylisulfonyyli-4-piperidinyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 142 saattamalla reagoimaan metyy- lisulfonyylikloridin ja trietyyliamiinin kanssa.

Sulamispiste: 229-233°C

Rf-arvo: 0,59 (siiikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) 20 (146) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-metoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)amino]- ,: pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 142 saattamalla reagoimaan metyy-: likloroformiaatin ja trietyyliamiinin kanssa.

25 Sulamispiste: 141-146°C

1 Rf-arvo: 0,45 (siiikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 20:1) ,: (147) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-syano-4-piperidinyyli)amino]-pyrimido- : [5,4-d]pyrimidiini : 30 ; (148) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-aminokarbonyyli-4-piperidinyyli)amino]- ; pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 58 112547 (149) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-(N-metyyliamino)karbonyyli-4-piperidinyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (150) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-(N,N-dimetyyliamino)karbonyyli-4-piperidi-5 nyyli)amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (151) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-metoksikarbonyyli-l-piperidinyyli)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 10 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 46 saattamalla reagoimaan tionyyli-kloridin ja metanolin kanssa.

Sulamispiste: 114-118°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) Massaspektri: M+ = 378 15 (152) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(N-metyyliamino)karbonyyli-l-piperidinyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 46 saattamalla reagoimaan 20 0-(bentsotriatsol-l-yyli)-N,N/N,,N'-tetrametyyliuroniumtetrafluoriboraatin, trietyyli-,: amiinin ja metyyliamiinin kanssa.

Sulamispiste: 226-230°C

: Rrarvo: 0,43 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3)

Massaspektri: M+ = 377 25 : (153) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(N,N-dimetyyliamino)karbonyyli-l-piperidi- nyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 46 saattamalla reagoimaan 30 0-(bentsotriatsol-l-yyli)-N,N,N',N'-tetrametyyliuroniumtetrafluoriboraatin, trietyyli- • amiinin ja dimetyyliamiinin kansa.

; Sulamispiste: 174-177°C

i Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:4) 112947 59 (154) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(pyrrolidino)karbonyyli-l-piperidinyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 46 saattamalla reagoimaan 5 0-(bentsotriatsol-l-yyli)-N/N/N,iN'-tetrametyyliuroniumtetrafluoriboraatin, trietyyli-amiinin ja pyrrolidiinin kanssa.

Sulamispiste: 181-184°C

Rrarvo: 0,46 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) Massaspektri: M+ = 417 10 (155) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-hydroksimetyyli-l-piperidinyyli]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 170-175°C

Rf-arvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:7:1,5) 15 Laskettu: C 65,12 H 6,33 N 23,98

Saatu: 65,07 6,52 23,80 (156) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[3-hydroksimetyyli-l-pipendinyyli]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

20 Sulamispiste: 141-145°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) , : Laskettu: C 65,12 H 6,33 N 23,98 : Saatu: 64,96 6,47 23,88 25 (157) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[2-hydroksimetyyli-l-piperidinyyli]-pyrimido- : [5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 164-168°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 65,12 H 6,33 N 23,98 • 30 Saatu: 64,94 6,22 24,00

(158) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(n-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini J Sulamispiste: 145-149°C

t

Rrarvo: 0,76 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 110 0 /* 7 60 \ J ' i /

Laskettu: C 65,29 H 6,16 N 28,55 Saatu: 64,40 6,33 28,13

(159) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(n-butyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 Sulamispiste: 136-140°C

Rf-arvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2)

Massaspektri: M+ = 308

Laskettu: C 66,21 H 6,54 N 27,25

Saatu: 65,96 6,65 27,05 10 (160) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3-fenyyli-n-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 118-122°C

Rrarvo: 0,66 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 15 Massaspektri: M+ = 370

Laskettu: C 71,33 H 5,99 N 22,68

Saatu: 71,48 6,06 22,69 (161) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli]-pyrimido- 20 [5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 185-188°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) , · (162) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-karboksi-l-metyyli]etyyliamino]-pyrimido- 25 [5,4-d] pyrimidiini (163) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-metoksikarbonyyli-l-metyyli)etyyliamino]-,pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 (164) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-aminokarbonyyli-l-metyy!i)etyyliamino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ! (165) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-(N-metyyliamino)karbonyyli-l-metyyli)- etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ΙΑ Γ\ f A f"? 1/94/

Sulamispiste: 214-216°C

Rrarvo: 0,41 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3) Massaspektri: M+ = 351 5 (166) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-(N,N-dimetyyliamino)-karbonyyli-l-metyyli)- etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (167) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-(l-pyrrolidino)karbonyyli-l-metyyli)-etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (168) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-(morfoliino)karbonyyli-l-metyyli)etyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (169) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-15 pyrimidiini (170) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-tetrahydropyranyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 226-228°C

20 Rrarvo: 0,46 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1)

Laskettu: C 64,26 H 5,99 N 24,98 Saatu: 64,03 5,99 24,28 : (171) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(tetrahydrofurfuryyliamino)-pyrimido[5,4-d]- * 25 pyrimidiini (172) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-(2-hydroksietyyli)aminokarbonyyli-l-, ·* metyyli)etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini \ 30 (173) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-deoksi-l-D-sorbityyli)amino]-pyrimido- • [5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 179-182°C

112947 62

Rf-arvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:2)

Laskettu: C 54,79 H 5,81 N 20,18 Saatu: 54,69 5,84 20,38 5 (174) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(p-hydroksifenyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (175) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-(N-oksido-N,N-dimetyyliamino)-syklo-heksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

10 Sulamispiste: 182-184°C

Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:4)

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 116 saattamalla reagoimaan vetyperoksidin kanssa.

15 (176) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-metyyli-N-oksido-4-piperidinyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 212-214°C

Rrarvo: 0,53 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 2:8:3) 20

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 62 saattamalla reagoimaan vetyper-: oksidin kanssa.

,' (177) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-okso-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]- • 25 pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 31 saattamalla reagoimaan pyri-diniumdikromaatin kanssa.

.· Sulamispiste: 122-124°C

: 30 Rrarvo: 0,40 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 112947 63 (178) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[2-(2-hydroksietyylioksi)etyyliamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 99-101°C Laskettu: C 59,98 H 5,92 N 24,68 5 Saatu: 59,75 6,01 24,56 (179) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(2,3-dihydroksipropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 187-189°C

10 Rf-arvo: 0,39 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2)

Laskettu: C 58,88 H 5,56 N 25,75

Saatu: 58,85 5,60 25,50 (180) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-fenyyliamino]- 15 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 212-214°C

Rf-arvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) Massaspektri: M+ = 303 20 (181) 4-(Fenyyliamino)-6-(fenyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (182) 4-[N-Metyyli-N-fenyyli-amino]-6-[N-metyyli-N-fenyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini 25 (183) 4-[(4-Kloori-3-fluori-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyli- : amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: >230°C

• Rrarvo: 0,30 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3) : Massaspektri: M+ = 378/380 : 30 : (184) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(morfoliino)karbonyyli-l-piperidinyyli]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 112947 64

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 46 saattamalla reagoimaan N,I\T-karbonyylidiimidatsolin ja morfoliinin kanssa.

Sulamispiste: 208-212°C

Rf-arvo: 0,58 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:4) 5 Massaspektri: M+ = 433 (185) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(tris-hydroksimetyylimetyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 222-224°C

10 Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:2)

Laskettu: C 57,29 H 5,65 N 23,58 Saatu: 57,12 5,69 23,70 (186) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-asetyyliamino-l-piperidinyyli)-pyrimido-15 [5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 61 saattamalla reagoimaan trietyyli-amiinin ja etikkahappoanhydridin kanssa.

Sulamispiste: 225-230°C

20 Rrarvo: 0,50 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) : Laskettu: C 63,64 H 6,14 N 26,00 : Saatu: 63,52 6,18 25,62 : (187) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-metyylisulfonyyliamino-l-piperidinyyli)- 25 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 61 saattamalla reagoimaan trietyyli-amiinin ja metaanisulfonyylikloridin kanssa.

Sulamispiste: 182-187°C

: 30 Rrarvo: 0,60 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) (188) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-metoksikarbonyyliamino-l-piperidinyyli)- ; pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 112947 65

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 61 saattamalla reagoimaan trietyyli-amiinin ja metyylikloroformiaatin kanssa.

Sulamispiste: 178-180°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:0,75) 5 (189) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyyli)amino-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 61 saattamalla reagoimaan trietyyli-10 amiinin ja Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylikloridin kanssa.

Sulamispiste: 220-227°C

Rrarvo: 0,53 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) (190) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-syanoamino-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]-15 pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 61 saattamalla reagoimaan bromi-syanin kanssa.

Sulamispiste: 220-224°C

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:3) 20 Massaspektri: M+ = 360 , '· (191) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-formyyliamino-l-piperidinyyli)-pyrimido- ! [5,4-d]pyrimidiini ,: Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 61 saattamalla reagoimaan metyyli- • 25 formaatin kanssa.

Sulamispiste: 196-198°C

Rrarvo: 0,58 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1,5) * (192) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-isopropyyliaminokarbonyylimetyyli-l- • 30 piperatsinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

; Sulamispiste: 146-151°C

Rrarvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) • Massaspektri: M+ = 420 A A 'Λ Π A r? 66 ,Li " (193) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(2-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli)fenyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 2 ja XX mukaisesta yhdisteestä.

5 Sulamispiste: 208-210°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) (194) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-bentsyyli-4-piperidinyyli)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

10 Sulamispiste: 143-145°C

Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) Massaspektri: M+ = 425 (195) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)amino]-15 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 160-163°C

Rrarvo: 0,46 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:9:2)

Laskettu: C 61,90 H 6,18 N 24,06

Saatu: 61,73 6,23 24,08 20 (196) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[3-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-propyyliamino]- .: pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 118-120°C

,! Rrarvo: 0,25 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) 25 : (197) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[2-(l,4,7,10,13-pentaoksasyklopentadekyyli)-

etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ,: Sulamispiste: 145-147°C

: Rrarvo: 0,37 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) i 30 Laskettu: C 59,48 H 6,65 N 17,34 j Saatu: 59,56 6,69 17,28 * J (198) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[2-(l,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekyyli)- etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 67 112947

Sulamispiste: 72-74°C

Rf-arvo: 0,29 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1)

(199) 4-[(2-Syklopropyylifenyyli)amino]-6-morfoliino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 Sulamispiste: 171-173°C

Laskettu: C 65,49 H 5,78 N 24,12 Saatu: 65,24 5,84 24,06 (200) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[4-(2-hydroksietyyli)-l-piperatsinyyli]-pyrimido-10 [5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 140-142°C

Rrarvo: 0,45 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) (201) 4-[(4-Amino-3-syano-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)- 15 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 200°C

Rrarvo: 0,44 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3) (202) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-20 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 220-222°C

Rrarvo: 0,57 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) : (203) 4-[(3-Kioori-4-metoksi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)- : · 25 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 197-199°C

Rrarvo: 0,40 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) Laskettu: C 56,92 H 5,28 N 20,96 : Saatu: 56,71 5,29 20,54 : 30 • (204) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]- . pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

J Sulamispiste: 222-224°C

Laskettu: C 55,60 H 4,66 N 21,61 68 111:947

Saatu: 55,40 4,75 21,35 (205) 4-[(4-Amino-3-nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

5 Sulamispiste: 250-252°C

Rrarvo: 0,32 (silikageeii; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) (206) 4-[(4-Kloori-3-nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

10 Sulamispiste: 235-237°C

Rrarvo: 0,28 (silikageeii; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3)

Laskettu: C 51,99 H 4,36 N 23,57

Saatu: 51,70 4,45 23,78 15 (207) 4-[(4-Amino-3,5-dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-

amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 250-252°C

Rrarvo: 0,23 (silikageeii; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3)

Laskettu: C 51,43 H 4,55 N 23,32 20 Saatu: 51,55 4,70 23,35 : (208) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-butyylioksi-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 54-56°C

: Rrarvo: 0,67 (silikageeii; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:7) 25 Massaspektri: M+ = 309 (209) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 170-172°C

: 30 Rrarvo: 0,27 (silikageeii; petrolieetteri/etyyIiasetaatti/metanoli = 10:10:3) : Laskettu: C 58,88 H 5,55 N 25,75

Saatu: 58,65 5,57 25,80 69 11294? (210) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(2-hydroksi-l-fenyyli)-l-etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (211) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(2-hydroksi-2-fenyyli)-l-etyyliamino]-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (212) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(l-hydroksi-3-fenyyli)-2-propyyliamino]-pynmido[5,4-d]pyrimidiini 10 (213) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(l-hydroksi-l-fenyyli)-2-propyyliamino]-

pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 234-236°C

Rrarvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) Massaspektri: M+ = 424 15 (214) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(l,3-dihydroksi-l-fenyyli)-2-propyyli- amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 176-178°C

Rf-arvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) 20 : (215) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(l,3-dihydroksi-l-(4-nitrofenyyli))-2- : propyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (216) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(l-hydroksi-3-metoksi-l-fenyyli)-2- 25 propyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (217) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(l-hydroksi-3-metyyli)-2-butyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 (218) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[l-(hydroksimetyyli)-syklopentyyli- j amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ! (219) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(2-hydroksi-2-(3-hydroksifenyyli))-l- etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 70 1 190,17 I I L· s' Ί } (220) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli))-l-etyyliamino]-pyrimido[5(4-d]pyrimidiini (221) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(l-hydroksi-l-(4-hydroksifenyyli))-2-5 propyyliamino]-pyrimido[5/4-d]pynmidiini (222) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)annino]-6-[tris-(3-hydroksipropyyli)-metyyliamino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 10 (223) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[N-metyyli-N-(2-hydroksietyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (224) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-karboksi-l-propyyliamino]-pyriiTiido-[5,4-d]pyrimidiini 15 (225) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-aminokarbonyyli-l-propyyliamino]-pyrimido[5,4-dJpyrimidiini (226) 4-[(3-Kloori-4-f!uori-fenyyli)amino]-6-[3-(N-metyyliaminokarbonyyli)-l- 20 propyyliamino]-pyrimido[5i4-d]pyrimidiini (227) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-(N,N-dimetyyliaminokarbonyyli)-l- ; propyyliamino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini . 25 (228) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-(N-formyyliamino)-l-propyyliamino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ,: (229) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[3-(metoksikarbonyyliamino)-l-propyyli- : amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini : 30 : (230) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(N-asetyyliamino)-l-etyyliamino]- pyrimidotS^-dJpyrimidiini 1 1 9 O /! 7 71 (231) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-amino-2-hydroksi-l-propyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (232) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-(morfoliino)-l-propyyliamino]-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (233) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(l-piperatsinyyli)-l-etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (234) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyy[i)amino]-6-[2-(l-pyrrolidinyyli)-l-etyyliamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (235) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-hydroksimetyyli-l-piperidinyyli]-pyrimido[5;4-d]pyrimidiini 15 (236) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(metoksikarbonyyli-metyyli-oksi)sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 2 ja XXVI mukaisesta yhdisteestä.

Rrarvo: 0,32 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) 20 Massaspektri: M+ = 460 : (237) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(karboksi-metyylioksi)syklo- heksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ; ,. 25 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 236 saattamalla reagoimaan natri- : umhydroksidin kanssa metanoli/tetrahydrofuraani-seokessa.

Sulamispiste: 263-265°C

Rrarvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3) : Massaspektri: M+ = 446 : 30 : (238) 4-[(3-Kloori-4-fiuori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(N,N-dimetyyliaminokarbo- nyyli-metyylioksi)sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini t 112947 (239) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(morfoliinokarbonyyli-metyylioksi)sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (240) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino3-6-[(trans-4-(2-metoksikarbonyyli-etyyli)-5 sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 2 ja XXIII mukaisesta yhdisteestä.

Sulamispiste: 144-146°C

10 Rrarvo: 0,62 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) (241) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(2-karboksi-etyyli)syklo-heksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 240 saattamalla reagoimaan natri-umhydroksidin kanssa metanoli/tetrahydrofuraaniseoksessa.

Sulamispiste: 298-300°C

Rrarvo: 0,25 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) 20 (242) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6'[(trans-4-(2-N,N-dimetyyliamino- karbonyyli-etyyli)sykloheksyyli)-amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini : (243) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(2-morfoliinokarbonyyli- .: etyyli)sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : · 25 : (244) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(metoksikarbonyyli)syklo- heksyyli-metyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini » ,: Valmistettu esimerkin 2 ja XXVII mukaisesta yhdisteestä.

• 30 Sulamispiste: 200-202°C

Rrarvo: 0,63 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1)

Massaspektri: M+ = 444 73 1 1 ";· f '· I i /. > 'γ / (245) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-karboksi-sykloheksyyll· metyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin 1 mukaisesta yhdisteestä 244 saattamalla reagoimaan natri-umhydroksidin kanssa metanoli/tetrahydrofuraaniseoksessa.

5 Sulamispiste: 269-271°C

Rrarvo: 0,58 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3) Massaspektri: M+ = 430 (246) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(N,N-dimetyyliamino- 10 karbonyyli)sykloheksyyli-metyyli)-amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (247) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-(morfoliinokarbonyyli)syklo-heksyyli-metyylO-aminoj-pyrimidotS^-dJpyrimidiini 15 (248) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-isopropoksi-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 125-127°C

Rrarvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:5)

Massaspektri: M+ = 333 20 (249) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(4-tetrahydropyranyylioksi)-pyrimido- v .·* [5,4-d]pyrimidiini : · ; (250) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyylioksi)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini : ·· 25 : (251) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-hydroksisykloheksyylioksi]-

pyrimido[5,4-d]pyrimidiini / Sulamispiste: 200-202°C

Rrarvo: 0,35 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) : 30 Massaspektri: M+= 362 : (252) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyii)amino]-6-(2-tetrahydropyranyyli-metyylioksi)- | pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 74 Λ Ί · > n .: :-· I I £>'*/ (253) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(metoksikarbonyyli)-syklo-heksyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (254) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksi-sykloheksyylioksi]-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (255) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N,N-dimetyyliaminokarbo-nyyli)-sykloheksyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (256) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N-metyyliaminokarbonyyli)- sykIoheksyylioksi]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (257) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(aminokarbonyyli)-syklohek-syylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (258) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N/N-dimetyyliamino)-syklo-heksyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (259) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N-asetyyliamino)-syklohek- 20 syylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini .* : (260) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N-metyylisulfonyyliamino)- ; : sykloheksyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (261) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N-metoksikarbonyyliamino)- : sykloheksyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrirriidiini ’: (262) 4-[(3-Kloon-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N-tert-butyylioksikarbonyyli- : amino)-sykloheksyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 75 112947 (263) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metyyli-4-piperidinyylioksi]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 129-131°C

Rrarvo: 0,48 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 5 Massaspektri: M+ = 389 (264) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-asetyyli-4-piperidinyylioksi]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 10 (265) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metyylisulfonyyli-4-piperidinyylioksi]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (266) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-tert-butyylioksikarbonyyli-4-piperidi-nyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (267) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metoksikarbonyyli-4-piperidinyyli-oksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (268) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-metoksietyylioksi]-pyrimido[5,4-d]- 20 pyrimidiini : (269) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-hydroksietyyIioksi]-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini 25 (270) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metoksi-2-propyylioksi]-pyrimido- : [5,4-djpyrimidiini : (271) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-allyylioksi-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini : 30 (272) 4-[(3-Kloori--4-fluon-fenyyli)amino]-6-[syklobutyylioksi]-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini ! (273) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-(3-metyylioksetanyyli)-metyylioksi]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 76 1129-17 (274) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-tetrahydropyranyyli-metyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (275) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-hydroksisyklopentyylioksi]-pyrimido-5 [5,4'd]pyrimidiini (276) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-hydroksisykloheksyylioksi]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 10 (277) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-hydroksisykloheksyylioksi]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini (278) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-N,N-dimetyyliamino-2-propyylioksi]-pyrimido[5,4'd]pyrimidiini 15 (279) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyylioksi]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini (280) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metyyli-3-pyrrolidinyy!ioksi]-pyrimido- 20 [5,4-d]pyrimidiini : (281) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metyyli-3-piperidinyylioksi]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini 25 (282) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metoksi-2-metyyli-2-propyyliamino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (283) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-amino-l-pyrrolidinyyli]-pyrimido-: [5,4-d]pyrimidiini : 30 : (284) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[3-N/N-dimetyyliamino-l-pyrrolidinyyli]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 1'1 Γ; ίΛ / ry I l 'J4 / 77 (285) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (286) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-syanoamino-l-pyrrolidinyyli]-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (287) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-metyylisulfonyyliamino-l-pyrrolidi-nyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (288) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6~[3-metoksikarbonyyliamino-l-pyrrolidi- nyyli]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (289) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[3-formyyliamino-l-pyrrolidinyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (290) 4~[(3-Kloori-4-fluori4:enyyli)amino]-6-[3-N,N-dimetyyliaminokarbonyyliamino-l-pyrrolidinyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (291) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-amino-l-piperidinyyli]-pyrimido-20 [5,4-dJpyrimidiini ; ,·* (292) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-N,N-dimetyyliamino-l-piperidinyyli]- : pyrimido[5,4-d]pynmidiini 25 (293) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-asetyyliamino-l-piperidinyyli]~ : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ,: (294) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-metoksikarbonyyliamino-l-piperidi- : nyyli]-pyrimido[5i4-d]pyrimidiini 30 : (295) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-metyylisulfonyyliamino-l-piperidi- : nyy!i]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 78 11.-:9 !7 (296) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-pyrrolidinyyliamino]-pyrinnido-[5,4-d]pyrimidiini (297) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metyyli-3-pyrrolidinyyliamino]-5 pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (298) 4-[(3-Kloori-4-fluon-fenyyli)amino]-6-[l-asetyyli-3-pyrrolidinyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pynmidiini 10 (299) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-syano-3-pyrrolidinyyliamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (300) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metyylisulfonyyli-3-pyrrolidinyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (301) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli-amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (302) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-formyyii-3-pyrrolidinyyliamino]-20 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini » » : (303) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-(N/N-dimetyyliaminokarbonyyli)-3- : · pyrrolidinyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (304) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-piperidinyyliamino]-pyrimido[5/4-d]- : pyrimidiini ,; (305) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)ainino]-6-[l-metyyli-3-piperidinyyliamino]- ,: pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 : (306) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-asetyyli-3-piperidinyyliamino]- pyrimido[5i4-d]pynmidiini 79 1 1 :ί 7 I I λ ' ,· / (307) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metoksikarbonyyli-3-piperidinyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (308) 4-[(3-K!oori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-metyylisulfonyyli-3-piperidinyyli-5 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (309) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[2/5-dimetyyli-l-piperatsinyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (310) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-metyyli-l-piperatsinyyli]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini (311) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(2-aminoetyyli)-l-piperatsinyyli]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 15 (312) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(2-(2-hydroksietyylioksi)etyyli)-l-piperatsinyyli]-pyrimido[5i4-d]pyrimidiini (313) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-butyylioksi]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 : : (314) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-metoksi-sykloheksyylioksi]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (315) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyii)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)-

25 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : Sulamispiste: 213-218°C

Rrarvo: 0,37 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:8) (316) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-j 30 [5,4-d]pyrimidiini . (317) 4-[(3-Kloori-fenyyii)amino]-6-(l/3-dihydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini 112947 80 (318) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-[5,4-djpyrimidiini (319) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-5 [5,4-djpyrimidiini (320) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 10 (321) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyiiamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (322) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (323) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (324) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)- 20 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini < » : : (325) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (326) 4-[(3-Metyyli-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)- : pyrimido[5f4-d]pyrimidiini : (327) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

30 Sulamispiste: 255-259°C

: Rrarvo: 0,54 (silikageeli; etyyliasetaatti/metanoli = 20:1) } ! (328) 4-[(3i4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 81 livO A 7 I I *..> -f / (329) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (330) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)-5 pyrimido[5,4-d]pynmidiini (331) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (332) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (333) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5f4-d]pyrimidiini 15 (334) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (335) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(4-aminosykloheksyyli)amino]- 20 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (336) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)amino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (337) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (338) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)amino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 | (339) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)amino]-pyrimido- , [5,4-djpyrimidiini 112947 82 (340) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (341) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliaminosykloheksyyli)-5 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (342) 4-[(3i4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliaminosykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 10 (343) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliaminosykloheksyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (344) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliaminosykloheksyyli)amino]-pyrimido[5/4-d]pynmidiini 15 (345) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliaminosykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (346) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliaminosykloheksyyli)amino]-20 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (347) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-asetyyliaminosykloheksyyli)- : amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (348) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-asetyyliaminosykloheksyyli)amino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini .: (349) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4'asetyyliaminosykloheksyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini • 30 : (350) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-asetyyliaminosykloheksyyli)amino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 119 e .5 v 83 (351) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-asetyyliaminosykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (352) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-asetyy[iaminosykloheksyyli)amino]- 5 pyrimido[5f4-d]pyrimidiini (353) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metyylisulfonyyliaminosyklo-heksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (354) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metyylisulfonyyliaminosyklohek- syyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (355) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metyylisulfonyyliaminosykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (356) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metyylisulfonyyliaminosykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (357) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metyylisulfonyyliaminosykloheksyyli)- 20 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini '. (358) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metyylisulfonyyliaminosykloheksyyli)- •. aminoJ-pyrimidotS^-dlpyrimidiini 25 (359) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metoksisykloheksyyli)amino]- . pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ". (360) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metoksisykloheksyyli)amino]- pyrimido[5;4-d]pyrimidiini 30 . (361) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metoksisykloheksyyli)amino]- pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 84 110() Α ν' ί i l. J r / (362) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metoksisykloheksyyli)amino]-pyrimidotS^-djpyrimidiini (363) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metoksisykloheksyyli)amino]-5 pyrimidotS^-dJpyrimidiini (364) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-metoksisykloheksyyli)amino]-pynmido[5r4-d]pyrimidiini 10 (365) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksi-sykloheksyyliamino]- pyrimido[5,4-d]pynmidiini (366) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksi-sykloheksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (367) 4-[(3-Kloon-fenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksi-sykloheksyyliamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini (368) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksi-sykloheksyyamino]-pyrimido- 20 [5,4-d]pyrimidiini (369) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksi-sykloheksyyliamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 25 (370) 4-[(3-Etγnyyll·fenyyli)amino]-6-[trans-4-karboksl·sykloheksyyliamino]- pyrimido[5i4-d]pyrimidiini ‘; (371) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N,N-dimetyyliamino- '; karbonyyli)sykloheksyyliamino]-pynmido[5,4-d]pynmidiini 30 . (372) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyyli)- t sykloheksyyliamino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 85 110 0 A 7 I I <!. ' i / (373) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N/N-dimetyyliaminokarbonyyli)-sykloheksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (374) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyyli)-5 sykloheksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (375) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(NiN-dimetyyliaminokarbonyyli)-sykloheksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (376) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(N,IM-dimetyyliaminokarbonyyli)- sykloheksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (377) 4-[(3-Kloori-4-fluon-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)syklo-heksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (378) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)syklo-heksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pynmidiini (379) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)sykloheksyyli- 20 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (380) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)-sykloheksyyli- amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (381) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)sykloheksyyli- : amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (382) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)sykloheksyyli- : amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 : (383) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)syklo- , heksyyliaminoJ-pyrirriidoIS^-dJpyrimidiini 86 112917 (384) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)syklo-heksyyliamino]-pyrimido[5;4-d]pyrimidiini (385) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)sykloheksyyli-5 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (386) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)sykloheksyyli-amino]-pyrimido[5,4<l]pyrimidiini 10 (387) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)sykloheksyyli- amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (388) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)sykloheksyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (389) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (390) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-sykloheksyyli)amino]- 20 pyrimido[5i4-d]pyrimidiini : (391) 4-[(3-Kloori-fenyyli)aminoJ-6-[(cis-4-hydroksi-sykloheksyyli)amino]- pyrimido[5i4-d]pyrimidiini 25 (392) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-sykloheksyyli)amino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (393) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 . (394) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-sykloheksyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 112947 87 (395) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6'[N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 243-246°C

Rrarvo: 0,51 (silikageeli; petroiieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 5 (396) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (397) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-10 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (398) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (399) 4-[(3-Nitro-fenyyli)aminoJ-6-[N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli- amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (400) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[N-(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-N-metyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 ': (401) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-4-metyylisyklohek- '; syyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ‘: (402) 4-[(3/4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)- , 25 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (403) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini : 30 (404) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)- : amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (405) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 88 112947 (406) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (407) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)-5 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrirriidiini (408) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (409) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (410) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (411) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (412) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(cis-4-hydroksi-4-metyylisykloheksyyli)- 20 amino]^yrimido[5,4-d]pyrimidiini ': (413) 4-[(3-Kloori-4-fiuori-fenyyli)amino]-6-[4-tetrahydro-pyranyyliaminoj- pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 25 (414) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[4-tetrahydropyranyyliamino]-pyrimido- : [5,4-dJpyrimidiini (415) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[4-tetrahydropyranyyliamino]-pyrimido[5/4-d]-’: pyrimidiini 30 ; (416) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[4-tetrahydropyranyyliamino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini 89 1 ι?ο/ί 7 (417) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[4-tetrahydropyranyyliamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (418) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[4-tetrahydropyranyyliamino]-pyrimido[5/4-d]-5 pyrimidiini (419) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[(4-okso-sykloheksyyli)amino]-pyrimido-[5,4-djpyrimidiini 10 (420) 4-[(3/4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[(4-okso-sykloheksyyli)amino]-pyrimido- [5,4-djpyrimidiini (421) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[(4-okso-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 15 (422) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-[(4-okso-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5/4-d]-pyrimidiini (423) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[(4-okso-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-20 pyrimidiini : (424) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[(4-okso-sykloheksyyli)amino]-pyrimido- : [5,4-d]pyrimidiini > 25 (425) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(4-okso-l-piperidinyyli)-pyrimido(5,4-d]- : pyrimidiini ; (426) 4-[(3/4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(4-okso-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini ; 30 ; (427) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(4-okso-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini 112947 90 (428) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(4-okso-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (429) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(4-okso-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 (430) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(4-okso-l-piperidinyyli)-pyrimido[5/4-d]-pyrimidiini

(431) 4-[(3-Kloori-4-fluon-fenyyli)amino]-6-morfoliino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 Sulamispiste: 218-221°C

Rrarvo: 0,47 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:5:1) (432) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-morfoliino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 15 (433) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-morfoliino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (434) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-morfoliino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (435) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]- 20 pyrimidiini * : (436) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5/4-d]- : pyrimidiini . 25 (437) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini ’: (438) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]- ': pyrimidiini .: 30 : (439) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ; (440) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]-

. I

pyrimidiini 112947 91 (441) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido[5;4-d]-pyrimidiini (442) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido[5/4-d]-5 pyrimidiini (443) 4-[(3-Bromi'fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 10 (444) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (445) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido[5/4-d]-pyrimidiini 15 (446) 4-[(3-Metyyli-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (447) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-isopropyyliamino-pyrimido[5,4-d]-20 pyrimidiini (448) 4-[(3/4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-isopropyyliamino-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini ’; (449) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-isopropyyliamino-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 25 : (450) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-isopropyyliamino-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini ’; (451) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(tert-butyyliamino)-pyrimido[5/4-d]- *: pyrimidiini : 30 « : (452) 4-[(3/4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(tert-butyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyri- midiini (453) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(tert-butyyliamino)-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 11 /' <; a 7 92 I 1-. ./ (454) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(tert-butyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (455) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(tert-butyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 (456) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(tert-butyyliamino)-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (457) 4-[(3-Kloon-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 227-231°C

10 Rf-arvo: 0,44 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) (458) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido-[5,4-djpyrimidiini 15 (459) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (460) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 20 ’: (461) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido[5i4-d]- pyrimidiini : (462) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- . 25 pyrimidiini » (463) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 (464) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini ; (465) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini 93 112947 (466) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini (467) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)-pyrimido-5 [5,4-d]pyriinidiini (468) 4-[(3-Etynyy!i-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)-pyrimido-[5,4-dlpyrimidiini 10 (469) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-(propargyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (470) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(propargyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 15 (471) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6-(propargyyliamino)-pyrimido-[5/4-d]pyrimidiini (472) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(propargyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 (473) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(propargyyliamino)-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini (474) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(propargyyliamino)-pyrimido[5/4-d]pyrinnidiini (475) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]- 25 pyrimidiini (476) 4-[(3/4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini . (477) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5i4-d]pyrimidiini 30 : (478) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(l-pyrrolidinyyli)-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini ! (479) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(tetrahydrofurfuryyliamino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini 94 1 1 /η Λ η· I I e., ,> ‘ ϊ /

Sulamispiste: 158-160°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) (480) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(tetrahydrofurfuryyliamino)-pyrimido[5/4-d]-5 pyrimidiini (481) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6“(tetrahydrofurfuryyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 10 (482) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(tetrahydrofurfuryyliamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini (483) 4-[(3-Nitro-fenyyli)amino]-6-(tetrahydrofurfuryyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 15 (484) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(tetrahydrofurfuryyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (485) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyyliamino)-pyrimido- 20 [5,4-dJpyrimidiini

Valmistettu esimerkin 2 ja XIX mukaisesta yhdisteestä.

: Sulamispiste: 239-241°C

: Rrarvo: 0,51 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) 25 : (486) 4-[(3,4-Dikloori-fenyyli)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyyliamino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini : (487) 4-[(3-Kloori-fenyyli)amino]-6~(3-tetrahydrofuranyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- 30 pyrimidiini , (488) 4-[(3-Bromi-fenyyli)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini 95 11,:447 (489) 4-[(3-Nitro4enyyli)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (490) 4-[(3-Etynyyli-fenyyli)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-5 pyrimidiini (491) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(l-metyyli-4-piperatsinyyli)etyyli-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (492) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(l-asetyyli-4-piperatsinyyli)etyyli- amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (493) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(l-metyylisulfonyyli-4-piperatsinyyli)-etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 15 (494) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(l-metoksikarbonyyli-4-piperatsi-nyyli)etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (495) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(l-syan-4-piperatsinyyli)etyyliamino]-20 pyrimido[5/4-d]pyrimidiini ': (496) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(l-dimetyyliaminokarbonyyli-4- ; piperatsinyyli)etyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini , 25 (497) 4-[(4-Amino-3,5-dibromi-fenyy!i)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)- ; amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 228-230°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3)

Laskettu: C 42,45 H 3,76 N 19,25 : 30 Saatu: 42,59 4,10 19,06 : Massaspektri: M+ = 507 ; (498) 4-[(4-Amino-5-bromi-3-kloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi- sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 96 S, ,1 ,'Ί * ρ-"· I I .7 ' ; ι (499) 4-[(3,5-Dikloori-4-dimetyyliamino-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)aminoJ-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (500) 4-[(4-Asetyyliamino-3,5-dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-5 sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (501) 4-[(4-Metyylisulfonyyliamino-3,5-dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (502) 4-[(4-Trifluorimetyylisulfonyyliamino-3/5-dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4- hydroksi-sykloheksyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (503) 4-[(3/5-Dibromi-4-hydroksi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 15 (504) 4-[(3,5-Dikloori-4-hydroksi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (505) 4-[(3,5-Dikloori-4-metoksi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-20 amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ; (506) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[3-hydroksisyklopentyyiiamino]- : pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (507) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-hydroksi-3-metyy!i-3-butyyliamino]- ; pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (508) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[l-hydroksi-4-metyyli-4-pentyyliamino]-; pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : 30 ; (509) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-metyyli-pyrimido[5i4-d]pyrimidiini ; (510) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-fenyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 97 1129·:Γ (511) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(4-metoksifenyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini (512) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(2-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-5 sykloheksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (513) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)syklo-heksyyliamino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini 10 (514) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(N-asetyyli-N-metyyliamino)syklo- heksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (515) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(N,N-bis-(2-hydroksietyyli)amino)-sykloheksyy!iamino]-pynmido[5,4-d]pyrimidiini 15 (516) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)amino)-sykioheksyyliamino]-pyrimido£5/4-d]pyrimidiini (517) 4-[(3-Kloori-4-fiuori-fenyyli)amino]-6-[4-(l-pyrrolidinyyli)sykloheksyyliamino]- 20 pyrimido[5/4-d]pyrimidiini ; (518) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(2-okso-l-imidatsolidinyyli)syklo- heksyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 (519) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(3-metyyli-2-okso-l-imidatsolidi- : nyylOsykloheksyyliaminoJ-pyrimidofS^-dl-pyrimidiini (520) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[4-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-: fenyyIiamino]-pyrimido[5/4-d]pyrimidiini : 30 ; (521) 4-[(3-Kloori-4-fluon-fenyyli)amino]-6-[4-(NiN-bis-(2-hydroksietyyli)amino)- fenyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 98 1 '1 /(’: .·; ‘7 I I il. y 1 i / (522) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(N-etyyli-N-(2-hydroksietyyli)-amino)fenyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (523) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-(l-pyrrolidinyyli)fenyyliamino]-5 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (524) 4-[(3-Kloori-4-fIuori-fenyyli)amino]-6-[4-(2-okso-l-imidatsolidinyyli)-fenyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 10 (525) 4-[(3-Kloori-4-fluon-fenyyli)amino]-6-[4-(3-metyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli)- fenyyliamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (526) 4-[(3-Difluorimetoksi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksi-sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 (527) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-morfoliino-sykloheksyyliamino]-pynmido[5,4-d]pyrimidiini (528) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-morfoliino-fenyyliamino]-pyrimido- 20 [5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 250-254°C

Rrarvo: 0,49 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/-metanoli = 10:10:2) : (529) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyii)amino]-6-dimetyyliamino-pyrimido[5,4-d]- 25 pyrimidiini

: Sulamispiste: 203-205°C

Rratvo: 0,85 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) Massaspektri: M+ = 318 : 30 (530) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-amino-l-piperidinyyli]-pyrimido- : [5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 169-174°C

! Rrarvo: 0,50 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. ammoniakki = 100:30:1) 99 Λ Ί . ·. t a ; ·· Ί I l-;'1 \ i (531) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-dimetyyliamino-l-piperidinyyli]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 162-165°C

Rrarvo: 0,48 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:3) 5 (532) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)arnino]-6-[2-dirnetyyliamino-l-etoksi]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 98-100°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:4) 10

Esimerkki 2 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-metyylisulfinyyli-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini ja 4-[(3-metyylifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 3,9 g 4-[(3-metyylifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiiniä ja 6,28 g 3-klooriperoksibentsoehappoa (50 %:nen) 100 ml:ssa metyleenikloridia kuumennetaan refiuksoiden 75 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen, vettä lisätään ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haih-20 dutetaan pyörivässä evaporaattorissa. Jäännös sekoitetaan dietyylieetterin kanssa ja kiinteä aine erotetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 4,2 g, : Rrarvo: 0,38 ja 0,54 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:10:1) t .. 25 Yhdisteet erotetaan kromatografisesti ja tunnistetaan:

a) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-metyylisulfinyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 118°C

: Rrarvo: 0,73 (silikageeli; etyyliasetaatti/metanoli = 10:1) : 30 Massaspektri: M+ = 299 J b) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 220°C

| Rrarvo: 0,60 (silikageeli; etyyliasetaatti)

Massaspektri: M+ = 315 100 112947

Seuraavia yhdisteitä saadaan analogisesti esimerkin 2 kanssa: (1) 4-(Fenyyliamino)-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini Käytetään ylimäärää 3-klooriperoksibentsoehappoa.

5 Rrarvo: 0,36 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli= 10:10:1) (2) 4'(N-Metyyli-N-fenyyli-amino)-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Käytetään ylimäärää 3-klooriperoksibentsoehappoa.

Rrarvo: 0,32 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) 10 (3) 4-[(3-Fluorifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Rrarvo: 0,64 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) (4) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) (5) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) 20 (6) 4-[(3-Trifluorimetyylifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Rrarvo: 0,54 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) • .: (7) 4-[(3-Metoksifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 Rrarvo: 0,49 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1) (8) 4-[(3-Etyylifenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Rrarvo: 0,37 (silikageeli; petro I i eette r i/e tyy I i a se ta a tti = 1:1) : 30 (9) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]'6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 101 xr ✓*? * V / ··» -r r™ ί U‘;^/ (10) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Rf-arvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:8:2) 5 (11) 4-[(3-Kloori-4-metoksi-fenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Rrarvo: 0,60 (silikageeli; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:3) (12) 4-[(4-Amino-3-nitro-fenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]- 10 pyrimidiini

Rrarvo: 0,19 (silikageeli; metyleenikloridi/etyyliasetaatti/metanoli = 10:4:2) (13) 4-[(4-Kloori-3-nitro-fenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini 15 Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:3) (14) 4-[(4-Amino-3-syano-fenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Rrarvo: 0,25 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) 20 : (15) 4-[(4-Amino-3,5-dikloori-fenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) 25 (16) 4-[(4-Amino-3,5-dibromi-fenyyli)amino]-6-metyylisulfonyyli-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini

Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:2) : Esimerkki 3 : 30 : 4-[(3-Metyyiifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ! 4,9 g 4-kloori-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinia, 2,0 g 3-metyylianiliinia, 2,4 ml trietyyliamiinia ja 100ml dioksaania kuumennetaan 100°C 3 tuntia. Jäähdyt- 102 1 129 4 Γ tämisen jälkeen, reaktioseos väkevöidään ja liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelipylväässä (petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1). Kiinteä aine trituroidaan dietyylieetterillä, erotetaan imulla ja kuivataan.

5 Saanto: 2,8 g (43 % teoreettisesta),

Sulamispiste: 118-120°C

Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

Seuraavia yhdisteitä saadaan analogisesti esimerkin 3 kanssa: 10 (1) 4-(Fenyyliamino)-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Rrarvo: 0,63 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) (2) 4-[(4-Fluorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 Lähtöaine: esimerkin IV yhdiste, kuumennetaan 21/2 päivää.

Sulamispiste: 200-202°C

Rrarvo: 0,44 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 60,80 H 4,42 N 28,36 Saatu: 60,77 4,52 28,60 20 ,: (3) 4-(N-Metyyli-N-fenyyli-amino)-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) .: (4) 4-[(3,4-DifIuorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

25 Sulamispiste: 212-214°C

Rrarvo: 0,51 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) (5) 4-[(3,5-Difluorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ,: Suorittaan butanolissa refluksointilämpötilassa N-etyyli-di-isopropyyliamiinin läsnä j 30 ollessa.

• Sulamispiste: 199-201°C

; Rrarvo: 0,62 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 1 Ι'/ϋ/ίν 103 * 1 ' - - t (6) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 197-199°C

5 (7) 4-[(3,5-Bis-(trifluorimetyyli)-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-

[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 228-230°C

Rrarvo: 0,68 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 10 (8) 4-[(4-Fluori-3-trifluorimetyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-

[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 174-176°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 52,75 H 3,23 N 23,06 15 Saatu: 52,52 3,52 22,66 (9) 4-[(4-Fluori-3-metyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 180-182°C

20 Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 61,92 H 4,87 N 27,08

Saatu: 61,71 4,96 26,82 i: (10) 4-[(4-Trifluorimetyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- 25 pyrimidiini

: Sulamispiste: 229-231°C

Rrarvo: 0,23 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) (11) 4-[(3-Fluorifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d][5,4-d]pyrimidiini j 30 Rrarvo: 0,52 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) . (12) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-metyy!itio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini J Rrarvo: 0,54 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 104 112947 (13) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrinnidiini Rrarvo: 0,60 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) (14) 4-[(3-Trifluorimetyylifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 Rrarvo: 0,62 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

(15) 4-[(3-Metoksifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 168-170°C

Rrarvo: 0,49 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 10 (16) 4-[(3-Etyylifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Rrarvo: 0,53 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) (17) 4-[(3-Jodifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

15 Sulamispiste: 240-242°C

Rrarvo: 0,47 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 44,57 H 3,42 N 20,79 Saatu: 44,50 3,46 20,86 20 (18) 4-[(3-Trifluonmetoksifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 168-170°C

Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 25 (19) 4-[(3-Syanofenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 240°C

Rrarvo: 0,41 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) ,: (20) 4-[(3-Etoksikarbonyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- : 30 pyrimidiini . (21) 4-[(3-Isopropyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- ! pyrimidiini 105 119 Q Λ ν' I I L· s 1 i / (22) 4-[(3-Syklopropyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

(23) 4-[(4-Kloorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 Sulamispiste: 218-220°C

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 57,60 H 4,18 N 26,87

Saatu: 57,71 4,32 26,57 10 (24) 4-[(4-Metyylifenyy!i)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 192-194°C

Rrarvo: 0,47 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 65,73 H 5,51 N 28,74

Saatu: 65,67 5,65 28,51 15

(25) 4-[(4-Metoksifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 187-189°C

Rrarvo: 0,45 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 62,32 H 5,23 N 27,25 20 Saatu: 62,14 5,29 26,95 ,: (26) 4-[(4-tert-Butyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- : pyrimidiini

,: Sulamispiste: 142-144°C

25 Rrarvo: 0,55 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) : Laskettu: C 68,23 H 6,63 N 25,13

Saatu: 68,16 6,77 24,72 ,: (27) 4-[[3-(Syklopentyylioksi)fenyyli]amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido- * 30 [5,4-d]pyrimidiini • * . (28) 4-[(4-Bromifenyy!i)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

! Sulamispiste: 229-231°C

Rrarvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 106 112 ;4 7

Laskettu: C 50,42 H 3,66 N 23,52

Saatu: 50,41 3,79 23,50

(29) 4-[(2-Metyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 5 Sulamispiste: 218-220°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 65,73 H 5,51 N 28,74

Saatu: 65,72 5,55 28,22 10 (30) 4-[(3,4-Dimetyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Sulamispiste: 180-182°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 66,64 H 5,92 N 27,43 15 Saatu: 66,56 5,99 27,51

(31) 4-[(5-Indanyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 199-201°C

Rrarvo: 0,42 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 20 : (32) 4-[(2-Naftyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

• Sulamispiste: 187-189°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 69,49 H 4,91 N 25,59 25 Saatu: 69,22 4,96 25,87 (33) 4-[(l,2,3,4-Tetrahydro-6-naftyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-,; [5,4-d]pyrimidiini : (34) 4-[(3,5-Dimetyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- ; 30 pyrimidiini

; Sulamispiste: 210-212°C

, Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) i Laskettu: C 66,64 H 5,92 N 27,43

Saatu: 66,71 6,07 27,60 107 1 V/i; Α ι: (35) 4-[(2,5-Dimetyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

Sulamispiste: 210-212°C

Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 5 Laskettu: C 66,64 H 5,92 N 27,43

Saatu: 66,65 5,93 27,56 (36) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini

10 Sulamispiste: 228-230°C

Rf-arvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 51,88 H 3,48 N 24,20

Saatu: 51,70 3,52 23,77 15 (37) 4-[(2-Fluorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 198-200°C

Rf-arvo: 0,41 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 60,80 H 4,42 N 28,36

Saatu: 60,60 4,61 28,16 20 (38) 4-[(2,5-Difluorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

,: Sulamispiste: 238-240°C

: Rf-arvo: 0,43 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) , : Laskettu: C 57,32 H 3,84 N 26,73 25 Saatu: 57,57 4,05 26,23 t (39) 4-[(2-Fluori-5-metyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-,; [5,4-d]pyrimidiini

: Sulamispiste: 200-202°C

30 Laskettu: C 61,92 H 4,87 N 27,08

Saatu: 61,99 4,99 27,00 I (40) 4-[(2-Fluori-3-trifluorimetyyli-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido- t [5,4-d]pyrimidiini 108 live αγ.'

Sulamispiste: 204-206°C

Laskettu: C 52,75 H 3,23 N 23,06

Saatu: 53,50 3,39 22,59 5 (41) 4-[(2-Fluori-3-metyyli-fenyyli)amino]-6<syklopropyyliamino)-pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini

(42) 4-[(2-Fluori-5-trifluori-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 10 Sulamispiste: 210-212°C

Rrarvo: 0,28 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

Laskettu: C 52,75 H 3,23 N 23,06

Saatu 52,37 3,51 23,27 15 (43) 4-[(2,5-Difluori-4-metyyli-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido- [5,4-dJpyrimidiini (44) 4-[(2,4-Difluori-3-metyyli-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini 20

(45) 4-[(3-Nitrofenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 208-210°C

: Rrarvo: 0,32 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1)

Laskettu: C 55,72 H 4,05 N 30,32 25 Saatu: 55,58 4,12 30,42

(46) 4-[(3-Etynyylifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 279-281°C

: Rrarvo: 0,43 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 30 Laskettu: C67,5 H4,66 N 27,79 : Saatu: 67,48 4,76 28,14

(47) 4-(Fenyyliamino)-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 170-172°C

1 1 - /0 .-1 0' 109

Rrarvo: 0,47 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:2)

Laskettu: C 62,32 H 5,23 N 27,25

Saatu: 62,31 5,38 27,17 5 (48) 4-[N-Metyyli-N-(3-metyylifenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini

Sulamispiste: 71-73°C

Rrarvo: 0,60 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:2)

Laskettu: C 64,26 H 5,99 N 24,98 10 Saatu: 64,36 6,08 24,75

(49) 4-[N-Metyyli-N-fenyyli-amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 132-134°C

Rrarvo: 0,38 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:2) 15 Laskettu: C 63,33 H 5,62 N 26,06

Saatu: 63,59 5,79 25,82 (50) 4-[(3-Syklopropyylifenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 20 (51) 4-[(3-Syano-4-hydroksifenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini : (52) 4-[(3-Syano-4-aminofenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini (53) 4-[(4-Hydroksi-3-nitrofenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 25 : (54) 4-[(4-Amino-3-nitrofenyyli)amino]-6-(morfoliino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini ; (55) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 158-160°C

30 Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) (56) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 1 Sulamispiste: 140-145°C (hajaantuminen)

Rrarvo: 0,54 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:7) 1 1 7 r; .·ι 7 110 1 I '·· -· ·. / Tämä yhdiste voidaan saada seuraavalla tavalla:

Seos, jossa on 10 g 4-hydroksi-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinia, 16 ml hek-sametyylidisilatsaania, 32,5 g 3-kloori-4-fluorianiliinia ja lg p-tolueenisulfonihappo-5 hydraattia kuumennetaan kiehumispisteessä 12 tuntia. Sitten 500 ml metanolia lisätään ja seos kuumennetaan kiehumispisteessä edelleen tunnin. Liuotin tislataan pois pyörivässä evaporaattorissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos uutetaan 100 ml:lla 2N natriumhydroksidia ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistislauksen jälkeen pyörivässä evaporaattorissa jäännös trituroidaan 200 ml:lla 10 eetteriä, erotetaan suodattamalla ja pestään useamman kerran eetterillä.

Kuivauksen jälkeen saadaan 11,5 g (69 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, jolla on edellä mainitut fysikaaliset arvot.

15 (57) 4-[(3-Kloori-4-metoksi-fenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Sulamispiste: 154-156°C

Rrarvo: 0,40 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) (58) 4-[(4-Amino-3-nitro-fenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

20 Sulamispiste: 248-250°C

: Rrarvo: 0,48 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti/metanoli = 10:10:1)

(59) 4-[(4-Kloori-3-nitro-fenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 173-175°C

25 Rf-arvo: 0,58 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) (60) 4-[(4-Amino-3-syano-fenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Valmistettu esimerkin XVI yhdisteestä.

Sulamispiste: 225-227°C

: 30 ; (61) 4-[(4-Amino-3,5-dibkloori-fenyyli)amino]-6-metyylitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

. Sulamispiste: 195-197°C

Rrarvo: 0,50 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 1:1) 1129'.

111 ^ · ' (62) 4-[(4-Amino-3,5-dibromi-fenyyli)amino]-6-metyyiitio-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Valmistettu esimerkin XVII yhdisteestä.

Sulamispiste: 245-247°C

5 (63) 4-[(2-Syklopropyylifenyyli)amino]-6-(morfoiiino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

Valmistettu esimerkin XV yhdisteestä.

Sulamispiste: 171-173°C

Laskettu: C 65,49 H 5,78 N 24,12

Saatu: 65,24 5,84 24,06 10

Esimerkki 4 4-(Fenyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini 15 0,6 g 4-(fenyyliamino)-2,8-dikloori-pyrimido[5,4-d]pyrimidiinia lisätään annoksina seokseen, jossa on 10 ml jodivetyhappoa (67 %:nen) ja 2,4 g difosforitetrajodidia 50°C sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 20 minuuttia, sitten seos kaadetaan jäihin ja veteen ja tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. seos uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja konsentroidaan. Jäännös 20 liuotetaan dioksaaniin, 0,5 g palladium-hiilillä (10 % palladiumia) lisätään ja seosta : kuumennetaan refluksoiden yön yli. Katalyytti suodatetaan pois, suodos väkevöi- : dään ja jäännös puhdistetaan kromatografialla alumiinioksidipylväässä petrolieette- ri/etyyliasetaatilla (10:3).

Saanto: 0,07 g (16 % teoreettisesta),

25 Sulamispiste: 110-112°C

: Rrarvo: (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

Seuraavat yhdisteet saadaan analogisesti esimerkin 4 kanssa: (1) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini

30 Sulamispiste: 208-210°C

: Rrarvo: 0,30 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1)

(2) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 187-189°C

112 11^47

Rrarvo: 0,35 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 10:4) (3) 4-[(3-Trifluorimetyylifenyyli)amino]-pyrimido[5/4-d]pynmidiini Rrarvo: 0,41 (alumiinioksidi; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 5 Massaspektri: M+ = 291

(4) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini Sulamispiste: 159-160°C

Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; petrolieetteri/etyyliasetaatti = 2:1) 10

Esimerkki 5 Lääkerakeet, joissa on 75 mg aktiiviainetta 15 1 lääkerae käsittää:

Aktiiviaine 75,0 mg

Kalsiumfosfaatti 93,0 mg

Maissitärkkelys 35,5 mg

Polyvinyylipyrrolidoni 10,0 mg 20 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 15,0 mg

Magnesiumstearaatti 1,5 mg : 230,0 mg : Valmistus 25 : Aktiiviaine sekoitetaan kalsiumfosfaatin, maissitärkkelyksen, polyvinyylipyrrolidonin, hydroksipropyylimetyyliselluloosan ja puolella määrällä magnesiumstearaatin maini-: tun määrään kanssa. Pellettejä, joiden halkaisija on noin 13 mm, valmistetaan tab- : lettikoneessa, näitä hierretään sopivassa koneessa seulan läpi, jonka silmäkoko on ,: 30 1,5 mm ja sekoitetaan jäljellä olevalla magnesiumstearaatin määrällä. Nämä granu- : laatit puristetaan tablettikoneessa halutun muotoisiksi tableteiksi.

Ytimen paino: 230 mg Muotti:9 mm, kupera λ ·ι : : γ-' 113 1 ^ ^ 'τ ' Näin saadut lääkerakeet pinnoitetaan sitten kalvolla, joka olennaisesti muodostuu hydroksipropyylimetyyliselluloosasta. Lopuksi valmiit kalvopinnoitetut tabletit kiilloi-tetaan mehiläisvahalla.

Lääkerakeiden paino: 245 mg.

5

Esimerkki 6

Tabletteja, joissa on 100 mg aktiiviainetta 10 Koostumus: 1 tabletti käsittää:

Aktiiviaine 100,0 mg

Laktoosi 80,0 mg

Maissitärkkelys 34,0 mg 15 Polyvinyylipyrrolidoni 4,0 mg

Magnesiumstearaatti 2,0 mg 220,0 mg

Valmistusmenetelmä: 20 : Aktiivinen yhdiste, laktoosi ja tärkkelys sekoitetaan ja seos kostutetaan tasaisesti vesiliuoksella, jossa on polyvinyylipyrrolidoni. Kostean massan seulomisen (2,0 mm silmäkoko) ja kuivauksen jälkeen lautaskuivauskaapissa 50°C, se seulotaan jälleen (1,5 mm silmäkoko) ja voiteluainetta sekoitetaan joukkoon. Purlstusvalmis seos 25 muokataan tableteiksi.

: Tablettipaino: 220 mg

Halkaisija: 10 mm, kaksitasoinen, jossa on molemminpuoliset fasetit ja halkaisu-ura.

* 11^/ 114

Esimerkki 7

Tabletteja, joissa on 150 mg aktiiviainetta 5 Koostumus: 1 tabletti käsittää:

Aktiiviaine 150,0 mg

Jauhettu laktoosi 89,0 mg

Maissitärkkelys 40,0 mg 10 Kolloidaalinen silikageelihappo 10,0 mg

Polyvinyylipyrrolidoni 10,0 mg

Magnesiumstearaatti 1,0 mg 300,0 mg 15 Valmistus

Aktiivinen aine, johon on sekoitettu laktoosi, maissitärkkelys ja piihappo, kostutetaan 20 %:isella vesipitoisella polyvinyylipyrrolidoniliuoksella ja johdetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,5 mm. Lämpötilassa 45°C kuivattu granulaatti hierretään 20 vielä kerran saman seulan läpi ja sekoitetaan annetulla määrällä magnesiumstea-: raattia. Tabletteja puristetaan seoksesta.

: Tablettipaino: 300 mg

Muotti: 10 mm, litteä 25 Esimerkki 8

Kovagelatiinikapselit, joissa on 150 mg aktiiviainetta : 1 kapseli käsittää: ; 30 Aktiiviyhdiste 150,0 mg ; Kuivattu maissitärkkelys noin 180,0 mg jauhettu laktoosi noin 87,0 mg ; Magnesiumstearaatti 3,0 mg noin 420,0 mg 115 112947

Valmistus

Aktiiviyhdiste sekoitetaan lisäaineiden kanssa ja seos johdetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,75 mm ja sekoitetaan homogeenisesti sopivassa laitteessa.

5

Lopullinen seos täytetään kovagelatiinikapseleihin kokoa 1.

Kapselitäyte: noin 320 mg Kapselikuori: kovagelatiinikapseli, koko 1.

10

Esimerkki 9 Lääkepuikot, joissa on 150 mg aktiiviainetta.

15 1 lääkepuikko käsittää:

Aktiiviyhdiste 150,0 mg

Polyetyleeniglykoli 1500 550,0 mg

Polyetyleeniglykoli 6000 460,0 mg

Polyoksietyleenisorbitaanimonostearaatti 840,0 mg 20 2000,0 mg : Valmistus : Kun lääkepuikkomassa on sulatettu, aktiivinen yhdiste sekoitetaan homogeenisesti 25 siihen ja sula kaadetaan esijäähdytettyihin muotteihin.

* Π6 11294/

Esimerkki 10

Suspensio, jossa on 50 mg aktiiviainetta 5 100 ml suspensiota sisältää:

Aktiiviyhdiste 1,00 g

Karboksimetyyliselluloosa-Na-suola 0,10 g

Metyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,05 g

Propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,01 g 10 Ruokosokeri 10,00 g

Glyseroli 5,00 g

Sorbitoliliuos, 70 %:nen 20,00 g

Aromiaine 0,30 g

Tislattu vesi 100 ml 15

Valmistus

Tislattu vesi kuumennetaan lämpötilaan 70°C. Metyyli- ja propyyli- p-hydroksi-bentsoaatti ja glyseroli ja karboksimetyyliselluloosan natriumsuola liuotetaan siihen, 20 sekoittaen. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, ja aktiivinen yhdiste lisätään ja : dispergoidaan homogeenisesti sekoittaen. Sokerin, sorbitaaniliuoksen ja aromiai neen lisäyksen ja liuotuksen jälkeen evakuoidaan suspensio ilman poistamiseksi sekoittaen.

5 ml suspensiota sisältää 50 mg aktiiviyhdistettä.

25

Esimerkki 11 • Ampullit, joissa on 10 mg aktiiviainetta : 30 Koostumus: j Aktiiviyhdiste 10,0 mg 0,01 N suolahappo s.q.

! Kahdesti tislattu vesi 2,0 ml 5 117 11294/

Valmistus

Aktiivinen aine liuotetaan vaadittavaan määrään 0,01 N HCI, ja liuos tehdään isotoniseksi natriumkloridilla, steriilisuodatetaan ja täytetään 2 ml ampulleihin.

Esimerkki 12

Ampullit, joissa on 50 mg aktiiviainetta Koostumus: 10 Aktiiviyhdiste 50,0 mg 0,01 N suolahappo s.q.

Kahdesti tislattu vesi 10,0 ml

Valmistus 15

Aktiivinen aine liuotetaan vaadittavaan määrään 0,01 N HCI, ja liuos tehdään isotoniseksi natriumkloridilla, steriilisuodatetaan ja täytetään 10 ml ampulleihin.

Claims (11)

1. Pyrimido[5,4-d]pyrimidiinit, joilla on yleiskaava 5 ^ /¾ N | Il 'dl W .N 10 jossa Ra on vety tai metyyli, Rb on 2-naftyyli tai 5-indanyyli tai fenyyli, joka on substituoitu ryhmillä Ri - R3, joissa

15 Ri on vety, fluori, kloori, bromi tai jodi tai metyyli, etyyli, tert-butyyli, trifluorime-tyyli, etinyyli, metoksi, syklopropyyli, trifluorimetoksi, syano, etoksikarbonyyli tai nitro, R2 on vety, fluori, kloori, amino tai metyyli ja 20 : R3 on vety, kloori tai bromi, ja • : Rc on hydroksi, syklopentyylioksi, 2-[(2-hydroksietyyli)amino]-etoksi, 2-dimetyyli- amino-etoksi, 4-hydroksi-sykloheksyylioksi, l-metyyli-4-piperidinyylioksi, 3-tetra-.. 25 hydrofuraanyylioksi, 4-tetrahydrofuranyylioksi, metyyli-sulfenyyli, metyylisulfinyyli tai : metyylisulfonyyli, l-atsetidinyyliryhmä tai 1-pyrrolidinyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä, tai 2-amino-l-pyrrolidinyyliryhmä, : 30 • 1-piperidinyyli, joka on substituoitu hydroksimetyyliryhmällä, ! 1-piperidinyyliryhmä, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyli- ryhmällä, ja jossa metyleeniryhmä 4-asemassa voi olla korvattu happi- tai rikkiato- < 112947 119 millä tai karbonyyli-, sulfinyyli-, sulfonyyli-, imino-, N-metyyli-imino-, N-(2-hydroksi-etyyli)-imino-, N-(2-amino-etyyli)-imino, N-oksido-N-metyyli-imino-, N-(propyyli-aminokarbonyylimetyyli)-imino-, N-fenyyli-imino-, N-bentsyyli-imino-, N-asetyyli-imino- tai N-metyylisulfonyyli-imino- ryhmällä, 5 1-piperidinyyliryhmä, joka on substituoitu 3- tai 4-asemassa hydroksi-, karboksi-, metoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliamino-karbonyyli-, dietyyliaminokarbonyyli-, pyrrolidinokarbonyyli-, morfoliinokarbonyyli-, amino-, dimetyyliamino-, asetyyliamino-, metoksikarbonyyliamino-, formyyliamino-, 10 syanoamino-, dimetyyliaminokarbonyyliamino-, metyylisulfonyyliamino- tai fenyyli-ryhmällä, 1-hydroksimetyyli-pentyyliamino- tai 4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyliryhmä, 15 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yyli tai 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin-3- yyliryhmä, 1-piperidinyyliryhmä, jossa kaksi vetyatomia 4-asemassa on korvattu -0CH2CH2-0-sillalla, 20 ‘: 1-atsasyklohept-l-yyliryhmä, jossa kaksi vetyatomia 3- ja 6-asemassa on korvattu : -CH2-CH2-ryhmällä tai : (RioNRnj-ryhmä, jossa 25 : R10 on vety, Cn-aikyyli tai 2-hydroksietyyli ja Rn on fenyyliryhmä, joka valinnaisesti on substituoitu metyyliryhmällä, fenyyliryhmä, joka on substituoitu 4-asemassa morfoliino-, 2-oksi-l-pyrrolidinyyli-; 30 tai 2-(hydroksimetyyli)-l-pyrrolidinyyliryhmällä, Ci-e-alkyyli-, C3.6-sykloalkyyli-, fenyyli-Ci-3-alkyyli-, syklopropyylimetyyli-, allyyli-, ; 2-metyyli-2-butenyyli-, propargyyli-, 2-hydroksietyyli-, l-hydroksi-2-propyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 4-hydroksibutyyli-, 2-metoksietyyli, 1-adamantyyli-, norbor- 120 1ΊΖ947 nan-2-yyli-, aminokarbonyylimetyyli-, 2-(dimetyyliamino)etyyli-, 3-kinuklidinyyli-, 2,2,2-tri-fluorietyyli-, 4-piperidinyyli-, l-metyyli-4-piperidinyyli-, 1-metyyli-l-oksido-4-piperidinyyli-, l-bentsyyli-4-piperidinyyli-, l-metoksikarbonyyli-4-piperi-dinyyli-, l-etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli-, l-formyyli-4-piperidinyyli-, 1-asetyyli-5 4-piperidinyyli-, l-metyylisuifonyyli-4-piperidinyyli-, l-syano-4-piperidinyyli, 1- dimetyyliaminokarbonyyli-4-piperidinyyli-, 2-(2-hydroksietoksi)etyyli, 4-tetra-hydropyranyyli-, l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyli-, l-metoksi-2-metyyli-2-propyyli-, l-hydroksi-l-fenyyli-2-propyyli-, 2-(metyyliaminokarbonyyli)-2-propyyli-, 2,3-dihydroksi-l-propyyli-, 2-(morfoliino)etyyli-, 1-deoksi-l-D-sorbityyli-, 3-(2-okso-l- 10 pyrrolidinyyli)-propyyli-, tris-(hydroksimetyyli)metyyli-, l,3-dihydroksi-2-propyyli-, l,3-dihydroksi-2-metyyli-2-propyyli- tai bornyyliryhmä, suoraketjuinen C2-3-alkyyliryhmä, jonka pääty on substituoitu moforliino-, piperat-sino- tai 4-asetyyli-piperatsinoryhmällä 15 2- hydroksietyyliryhmä, joka on substituoitu 2-asema fenyyliryhmällä ja 1-asemassa lisäksi metyyli- tai hydroksimetyyliryhmällä, metyylisykloheksyyli, 4-karboksi-sykloheksyyli, 4-metoksikarbonyyli-sykloheksyyli, 20 4-aminokarbonyyli-sykloheksyyli, 4-metyyliaminokarbonyyli-sykloheksyyli, 4-di- metyyliaminokarbonyyli-sykloheksyyli, 4-(l-pyrrolidinyylikarbonyyli)-sykloheksyyli, ,: 4-(morfoliinokarbonyyli)-sykloheksyyli, 4-(karobksimetyyli)-sykloheksyyli, 4- ‘ metoksikarbonyylimetyylij-sykloheksyyli, 4-[2- • (metoksikarbonyyli)etyyli]sykloheksyyli, 4-(2-karboksi-etyyli)sykloheksyyli, 4-(tert- 25 butyylioksikarbonyyliamino)sykloheksyyli, 4-metoksisykloheksyyli, 4- aminosykloheksyyli, 4-(dimetyyliamino)sykloheksyyli, 4-(N,N-dimetyyli-N-oksido-aminojsykloheksyyli, 4-( 1 -pyrrolidinyyli)-sykloheksyyli, 4-moforliino-sykloheksyyli, 4-(2-morfoliinokarbonyyli-etyyli)-sykloheksyyli, 4-(asetyyliamino)-sykloheksyyli, 4-,: (N-metyyli-asetyyliamino)-sykloheksyyli, 4-(metyylisulfonyyliamino)-sykloheksyyli, ; 30 2-hydroksisykloheksyyli, 4-hydroksisykloheksyyli, 4-(hydroksimetyyli)- ! sykloheksyyli, 4-hydroksi-4-metyyli-sykloheksyyli, 4-amino-4-hydroksi- , sykloheksyyli, 4-oksosykloheksyyli, 4-karboksisykloheksyylimetyyli tai 4- > ! metoksikarbonyylisykloheksyylimetyyli, 112947 121 metyyli, joka on substituoitu 1,4,7,10,13-pentaoksasyklopentadekyyli- tai 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekyyliryhmällä, tai Rio on metyyli ja Rn on metoksi, 5 niiden tautomeerit, niiden stereoisomeerit ja niiden suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset seuraavat yhdisteet: 10 (1) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, (2) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykIoheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, 15 (3) 4-[(3-Bromifenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykioheksyyli)-amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini, (4) 4-[(3-Kloorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, 20 (5) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-amino-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini, ,' (6) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(trans-4-aminosykloheksyyli)-amino]-pyrimido- 25 [5,4-d]pyrimidiini, (7) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6'(N-(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-N-metyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, -· 30 (8) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-metoksikarbonyyliamino-l-piperidinyyli)- • pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, : (9) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)-sykloheksyyli- amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, 112947 122 (10) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)sykloheksyyli-aminoJ-pyrimidotS^-dJpyrimidiini, (11) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[N-(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-N-5 metyyli-aminol-pyrimidoCS^-dlpyrimidiini, (12) 4-[(4-Amino-3,5-dikloori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, 10 (13) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[2-(morfoliino)-etyyliamino]-pyrimido- [5,4-dJpyrimidiini, (14) 4-[(4-Amino-3,5-dibromi-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-hydroksisykloheksyyli)-amino]-pyriinido[5/4-d]pyrimidiini/ 15 (15) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-morfoliino-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, (16) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamino)-pynmido[5,4-d]pyrimidiini, 20 (17) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-hydroksi-2-propyyliamino)-pyrinnido- : [5,4-dJpyrimidiini, : (18) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l,3-dihydroksi-2-propyyliamino)- 25 pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, (19) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[4-amino-l-piperidinyyii]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini, : 30 (20) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, . (21) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-(4-formyyliamino-l-piperidinyyli)-pyrimido[5,4-d]- ! pyrimidiini, 112947 123 (22) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(l-etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, (23) 4-[(3-Metyylifenyyli)amino]-6-[(3-kinuklidinyyli)amino]-pyrimido[5,4-d]-5 pyrimidiini, (24) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(4-aminosykloheksyyli)amino]-pyrimido-[5,4-djpyrimidiini, 10 (25) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(4-piperidinyyli-amino)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidiini, (26) 4-[(3-Kloori-4-fiuori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(morfoliinokarbonyyli)syklo-heksyyliamino]iDyrimido[5,4-d]pyrirnidiini, 15 (27) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyyli)syklo-heksyyliamino]^yrimido[5,4-d]pyrimidiini, (28) 4-[(4-Fluorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, 20 , · (29) 4-[(3-Kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- ,· pyrimidiini, ja • , · (30) 4-[(3,4-Dikloorifenyyli)amino]-6-(syklopropyyliamino)-pyrimido[5,4-d]- • 25 pyrimidiini, : 4-[(3-kloori-4-fluoro-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)pyrimido- [5,4-d]pyrimidiini, 4-[(3-kloori-4-fluoro-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliamino-sykloheksyyli)amino]-,: pyrimido[5,4-d]pyrimidiini, ja : 30 niiden suolat.

3.

4-[(3-kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-(l-metyyli-4-piperidinyyli-amino)-pyrimido-! [5,4-d]pyrimidiini. 112947 124 4. 4-[(3-kloori-4-fluori-fenyyli)amino]-6-[(trans-4-dimetyyliamino-sykloheksyyli)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidiini.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisten yhdisteiden fysiologisesti siedettävät 5 suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.

6. Lääkeaine, joka sisältää ainakin yhden patenttivaatimuksen 1-4 mukaista yhdistettä tai patenttivaatimuksen 5 mukaista fysiologisesti siedettävää suolaa mahdollisesti yhden tai useamman sopivan inertin kantaja-aineen ja/tai laimentimen lisäksi. 10

7. Ainakin yhden patenttivaatimuksen 1-6 mukaisen yhdisteen käyttö lääkeaineen valmistamiseksi, joka on sopiva benign- tai malignant-kasvaimien, erityisesti epiteeli-ja neuroepiteeliperäisten kasvaimien, metastaasilevityksen ja vaskulaaristen endo-teelisten solujen (neoangiogenesis) epänormaalin proliferoinnin, hoitoon. 15

8. Patenttivaatimuksen 5 mukaisen lääkkeen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että ei-kemiallisella tavalla ainakin yhden patenttivaatimuksen 1-5 mukainen yhdiste työstetään yhteen tai useampaan inerttiin kantaja-aineeseen ja/tai laimentimeen.

9. Menetelmä patenttivaatimusten 1-6 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tun nettu siitä, että ' a) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa ryhmällä Rc on vaatimuk- ,: sissa 1-7 ryhmälle Rc annettu happi- tai typpiatomin, merkapto- tai sulfenyyliryhmän 25 kautta pyrimido[5,4-dJpyrimidiiniin sidotun ryhmän merkitys, yhdiste, jolla on yleiskaava Ra\ / Rp : N X N .Z2 I II , (IV) : 30 k-, /ks. N jossa I Ra ja Rb on määritelty vaatimuksissa 1-7 ja Z2 on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava 125 1129^7 Xl-H (V) jossa Xi on ryhmällä Rc vaatimuksissa 1-7 annettu happi- tai typpiatomin, merkapto- tai 5 sulfenyyliryhmän kautta pyrimido[5,4-d]pyrimidiiniin sidotun ryhmän merkitys, tai b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa ryhmällä Rc on vaatimuksissa 1-7 ryhmälle Rc annettu sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän kautta pyrimido[5,4-dj-pyrimidiiniin sidotun ryhmän merkitys, hapetetaan yhdiste, jolla on yleiskaava

10 Ra\ /Rb N /Nx^X2 I II , (vi) ks Ax /N 15 jossa Ra ja Rb on määritelty vaatimuksissa 1-7 ja X2:lla on ryhmällä Rc vaatimuksissa 1-7 annettu rikkiatomin kautta pyrimido[5,4-d]-pyrimidiiniin sidotun ryhmän merkitys, tai 20 c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa Rc on vety, yhdiste, jolla on yleiskaava ·’* Ra^Rb I II , (VII) 25 z3 n γ Z4 jossa Ra ja Rb on määritelty vaatimuksissa 1-7 ja Z3 ja Z,, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin halogeeniatomi, dehalo-| 30 genoidaan, ja tämän jälkeen, haluttaessa, näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää | amino-, alkyyliamino- tai iminoryhmän, muunnetaan vastaavaksi asyyli- tai sulfonyy- liyhdisteeksi, jolla on yleiskaava I asyloimalla tai sulfonyloimalla, ja/tai 112947 126 näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää karboksiryhmän, muunnetaan vastaavaksi esteriksi, jolla on yleiskaava I, esteröimällä, ja/tai näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää karboksi- tai esteriryhmän, 5 muunnetaan vastaavaksi amidiksi, jolla on yleiskaava I, amidoinilla, ja/tai näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, joka sisältää primäärisen tai sekundäärisen hydroksiryhmän, muunnetaan vastaavaksi karbonyyliyhdisteeksi, jolla on yleiskaava I hapettamalla, ja/tai 10 tarvittaessa edellä kuvatuissa reaktioissa käytetyt suojaryhmät lohkaistaan pois, ja/tai haluttaessa näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, erotetaan stereoisomeereik-15 seen, ja/tai näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, muunnetaan suoloikseen, erityisesti fysiologisesti siedettäviksi suoloiksi farmaseuttiseen käyttöön. 127 112947