TW454008B - Pyrimido[5,4-d]pyrimidines, pharmaceuticals containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof - Google Patents

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TW454008B
TW454008B TW086102755A TW86102755A TW454008B TW 454008 B TW454008 B TW 454008B TW 086102755 A TW086102755 A TW 086102755A TW 86102755 A TW86102755 A TW 86102755A TW 454008 B TW454008 B TW 454008B
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Ruden Thomas Von
Thomas Metz
Georg Dahmann
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

五、發明説明（I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請案PCT/EP95/03482(非先前公開案）曾經描述如下通 式嘧啶駢[5，4-d]嘧啶
Ra、/Rb
N
其互變異構物、其立體異構物及其鹽，特別其與無機或有 機酸或驗生成之生理耐受鹽，具有有償値的藥理性質，特 別對酪胺酸激酶媒介的信號轉導具有抑制作用，其用於治 療病症特別腫瘤病之用途，及其製法。 今曰發現其它如上通式I喊啶駢[5，4-d]嘧啶具有同筈 償値的藥理性質β 寺有 因此，本發明係關於新穎如上通嘧啶駢【5，I幻 ，其中 啶 R a表示氫原子，
Rb表不由基團心至仗3(可相同或相異）取代之苯基，此處 I表示氳、氟、氣或溴原予， '二氟甲氧基、甲基、羥甲基、三氟甲基、乙炔基、硝 、氰基、苯氧基、苯基、苄氧基、苄基、1 氟乙氧基或甲氧基， 表示氫原子、胺基、甲胺基或二甲胺基，及 表示氳、氟、氯或溴原予， 或1^及1^連同位在其間之氮原子共同表示卜峋哚啉基或1 -4- 本紙張纽適财關家網^7^·)八4祕（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂. ^ 54 〇 〇 8 Λ7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，2，3，4 -四氳奎琳-1基，及 Rc表示環戌氧基，其中位置3之亞甲基由氧原子或由N烷 基亞胺基置換， 環己氧基，其中位置4之亞甲基由氧原子或由^-烷基亞胺 基置換， 1-吡咯啶基其於位置3由胺基、烷胺基、二烷胺基或4獲苯 基取代，及逮擇性額外由甲基取代， 1- 六氫峨淀基其可由下列基取代：胺基甲基，..虎胺基_甲基， 一坑胺基甲基’（1-?比洛咬基）.甲基’（1-六氣v>比淀基）甲基 ’（1_六氫比_基）甲基’（4 -曱基-1-六氫?比《•井基）甲基，嗎 琳基甲基，嫁基数胺基甲基，坑基績醯胺基甲基，氰基甲 基，胺基羰_基甲基，胺基羰基，（1-六氫峨哨基）羧基，（4· 甲基-1-六氫吡哜基）羰基，2-羧乙基，2-烷氧羰基乙基， 2- (嗎啉基羰基）乙基，2-胺基乙基，2-胺羰基乙基，2-烷 基胺羰基乙基，2-二烷胺基羰基乙基，2-(1-吡咯啶基羰基 )乙基，羧甲氧基，烷氧羰基甲氧基，胺羰基甲氧基，烷胺 羰基甲氧基，二烷基胺羰基甲氧基，嗎啉基羰基甲氧基， (1-吡咯啶基羰基）甲氧基，4-吡咯啶基或1-甲基-4-六氫吡 淀基， 1-六氫吡啶基其於位置3或4由胺基及選擇性由1或2個甲基 或由一個選自下列之基團取代：羥基，烷氧基，甲醯胺基， 烷胺基，二烷胺基，嗎啉基羰胺基，烷氧羰基胺基，烷基 幾胺基，嗎**林基，1 -峨洛虎基，1 -六氫峨淀基，卜六氫说 畊基，4-甲胺基-1·六氫吡岍基，4-二甲胺基-1-六氳吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0 0 8、 a7 __B7____________ 五、發明説明（3 ) 基，4-胺基-1-六氫吡啶基，2-氧基-1-吡咯啶基，4-羥-1-六氫吡啶基，4:甲胺基-1 -六氫吡啶基，3 _氧基-1 -六氧吡 畊基，4_甲基-3 -氧基-1-六氫吡井基，N -乙醯基-N -甲胺 基’ N -甲基-N-甲基確酿胺基’ 2 -氧基- .1-味吐症基’或3-.甲基-2-氧基-1-咪唑啶基， 1-吖環庚基其選擇性於位置3或4由胺基、羥基、烷氧基、 烷胺基、二烷胺基、烷氧羰基胺基或烷基羰胺基取代， 嗎啉基其選擇性由1或2個甲基取代， 1- 六氫吡嘈基其於位置4由2-胺基乙基，2-烷胺基乙基， 2- 二烷胺基乙基，嗎啉基羰基或由被一個烷氧基取代之苯 基取代.， 1-高六氫吡喷基其選擇性於位置4-由一個烷基取代， 8-吖雙環[3.2.1]-8-辛基及於位置3由一個胺基，烷胺基， 二烷胺基，烷基羰胺基或烷氧羰胺基取代，或 (114仙5)基 R4表示氫原子或烷基，及 R5表示氫原子， .甲基其係由c5.6環烷基取代，及其中環烷基部分於位置3 或4由胺基，胺基甲基，烷胺基甲基或二燒胺基甲棊取代 ，或環烷基部分之亞甲基由氧原子，亞胺基，N-燒基亞 胺基，N·烷基羰基亞胺基，N-終氧羰基亞胺基，（卜吡 咯啶基）羰基亞胺基或嗎啉基羰基亞胺基置換’ 環£*„棊T基，其於環己基部分之位置3或4由烷氧羰胺基 或苄氧羰胺基取代， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 五、 發明説明（4) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 -酿淀基甲基， 乙基其由羧基，烷氧羰基，胺基羰基，烷基胺基羰基， 二烷基胺基羰基，（1-吡咯啶基）羰基或嗎啉基羰基取代， 乙基其於位置2由羥基，胺基，氰基或4-胺基環己基取代 ，由6 -六氳I»比淀基取代，該4 -六氫I»比淀基於位置1可由 烷基，烷基羰基或烷氧羰基取代；或由環戊基取代，其 中亞甲基係由亞胺基或N-烷基亞胺基置換，或由1-六氫 吡啡基置換，該1-六氫吡基於位置4可由烷基，烷氧羰 基，烷基羰基，1-吡咯啶基羰基或嗎啉基羰基取代，或 由3 -氧基-1-六氫吡啩基取代，其於位置4由烷基取代， 或由2-氧基-1-咪唑啶基取代，其可於位置3由烷基取代， 2，2-二燒氧乙基， C3-5烷基其由胺基取代，但Rc基團之兩個氮原子彼此由 至少兩個碳原子隔開， 烷基其由1 -六氫吡p并基羰基取代，後者於位置4可由烷基 ，烷氧羰基或烷基羰基取代， C3_4烷基其係由下列任一基團取代：4-胺基苯基，苯氧基 ，σ5·6伸烷基亞胺基，烷胺基，二烷胺基，嗎啉基，烷 基羰胺基，烷基磺醯胺基，烷氧羰胺基，1-吡咯啶基羰 胺基或嗎啉基羰胺基，但Rc基圏之兩個氮原子由至少兩 個碳原子隔開， 苯基其於位置4由烷基羰胺基，（r8nr7)-co-或 (R8NR7)-CO-NR6-基取代，此處 R6、R7AR8可相同或相異各自表示氫原子或烷基， -7- 中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀-#面之注意事項再填寫本頁) 乂 τ ^ 54 0 0 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 環已基其於位置4由羥基，胺基，烷胺基，二烷胺基，烷 氧羰胺基，烷基羰胺基或N-(烷基）-N-烷基羰胺基取代 ，由（r8nr7)-co-nr6基取代，此處R6、R?及由苯 甲醯胺基，苯基磺醯胺基，苯基乙醢胺基或2-苯基丙醯 胺基取代，由5至6員伸烷基亞胺基取代，此處於前述1-六氫吡啶基中位置4之亞甲基由氧原子置換，由亞胺基， N-烷基亞脍基，N-烷基羰基亞胺基，N-烷氧羰基亞胺基 或N -烷基磺醯基亞胺基置換，或由3-氧-1 -六氫吡畊基 取代，其可於位置4-由一個烷基取代，或由氰基，羧基 ，烷氧羰基或（伸烷基亞胺基）羰基取代，後者由1或2個 (^-2-烷基選擇性取代，及於各例中於仲烷基亞胺基部分 含有5至6個環原子，此處前述1-六氫吡啶基中，位置4 之亞甲基可由氧或硫原子置換，由亞磺醯基，磺醯基， 亞胺基，N-烷基亞胺基，N-烷基羰基亞胺基，N-烷氧羰 基亞胺基，或N-烷基磺醯基亞胺基置換，或由（伸烷基 亞胺基）-Cr.2-烷基取代，於各例中於伸烷基亞胺基部分 含有5至6個環原子，此處前述1-.六氳峨咬基中，位置4 之亞甲基可由氧原子置換，由亞胺基或N-烷基亞胺基置 換，或由〇^_2-烷基取代，其係由胺基，烷胺基，二烷胺 基，1·吡咯啶基羰基，1-六氳吡啶基羰基或嗎啉基羰基 取代， 、 環己基其於位置3由胺基，烷胺基或二烷胺基取代， 環己基其中於位置3或4之亞甲基由亞胺基或N-烷基亞胺 基置換，或位置4之亞甲基由氧或硫原子或下列基團置換 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 54 0 0 8 ' A7 B7 五、發明説明（6) :亞磺醯基，磺醯基，N-甲醯亞胺基，N-氰基亞胺基， N-烷基羰基亞胺基，N-烷氧羰基亞胺基，N-(2-羰基乙 基）亞胺基，N-胺羰基亞胺基，N-烷基胺羰基亞胺基， N-(二烷基胺羰基）亞胺基，N-(嗎啉基羰基）亞胺基或N-(1-吡咯啶基羰基）亞胺基， 4_氧基環己基， 環戊基其於位置3由胺基，烷胺基，二烷胺基，羧基，烷 氧羰基，胺基羰基，烷胺基羰基，二烷胺基羰基，嗎啉 基羰基或1-吡咯啶基羰基取代，或於位置1亦由羥 烷基取代， 3·吡咯啶基其於位置1由（伸烷基亞胺基）羰基取代，於各 例中於仲烷基亞胺基含有5至6個環原子，此處前述1-六 氳吡啶基中，位置4之亞甲基可由氧原予或由亞胺基， N-烷基亞胺基，N-烷氧羰基亞胺基或N-烷基羰基亞胺基 置換， 芊基於位置4由胺基，烷胺基或二烷胺基取代， 環庚基其中位置4之亞甲基由亞胺基，N-芊基亞胺基， N-烷基亞胺基，N-烷基羰基亞胺基，N-烷氧羰基亞胺基 或N-烷基磺醯基亞胺基置換，或 3-醌啶基， 此處除非另行指示，否則前述烷基，伸烷基及烷氧基部分 各自含1至4個碳原子， 但規定. (i)當1^同時表示1_六氫吡啶基其於位置4由胺基或二甲胺 -9- 本紙張用中關家標準（CNS )八4規格（21QX297公瘦） (，請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :-----.—-IT------· G·~~^---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 454 00 8 、 at B7 五、發明説明（7) 基取代時，RaNRb基不可表示（3·氣_4_氟苯基）胺基， 1_甲基_4_六氫吡啶基氧基’反_4_羥環己基胺基，嗎啉基 ，N-(4-羥環己基）-N_甲胺基或四氳呋喃基甲胺基， (ii)當1同時表示1-六氳吡啶基其於位置3或4由羥基選擇 性取代，或於位置4由胺基羰基，胺基，乙醯胺基，甲氧羰 胺基或甲醯胺基取代時，RaNRb基不可表示（3_甲基苯基） 胺基， 胺基，Ci·4·坑胺基，順-2 , 5-二甲基嗎，林基，3-酿啶基胺 基，2-羥乙胺基，4-四氫V底喃基胺基，Ν_(4·羥環己基）_ Ν -甲胺基，4 -氧基-環己胺基或順_4_幾環已胺基， 4 -六氫ρ比淀基胺基’其於位置1選擇性由甲基，乙.随基，甲 氧羰基或乙氧羰基取代， 環己胺基其於反式組態之位置4由羧基，甲氧羰基，峨 嘻淀基）藏基’嗎11 林基幾基，胺基，二甲胺基，乙酸胺基4· 第三丁氧羰胺基或羥基取代， 卩⑴當!^同時表示甲醯基時，RaNRb基不可表示苯胺基， (3-甲基苯基）胺基，（3_溴苯基）胺基，（3-氣苯基）胺基或 (3-氟苯基）胺基， (^)當！^同時表示異丙胺基時，RaNRb基不可表示（3_氟苯 基）胺基，（3-氯苯基）胺基或（3-溴苯基）胺基， 0)當1^同時表示反-4-羥基環己胺基時，RaNRb基不可表 示（3-氟苯基）胺基，（3-氯-4-曱氧苯基）胺基，（4-氣-3-硝 基苯基)胺基，（4-胺基-3-硝基苯基）胺基’（4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基，（4-胺基-3-氰基苯基）胺基，（4-胺基-3， -10- 本紙張XI適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- ? d 54 Ο Ο Β Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 5-二溴苯基）胺基，（3，4-二氣苯基）胺基，（3 -氣苯基）胺 基或（3-溴苯基）胺基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含此等化合物之藥物，其用於治療病症特別腫瘤病之用途 及其製備》 然而本發明之較佳化合物爲前述通式〗化备物，但規定 (i)當1^同時表示1-六氫吡啶基，其於位置3由胺基，二甲 胺基，乙醯胺基或甲氧羰胺基取代，或於位置4由胺基或二 甲胺基取代時，RaNRb基不可表示（3-氣-4-氟苯基）胺基， 3-六氫吡啶基胺基其於位置1選擇性由甲基代， 1-吡咯啶基其於位置3由胺基或二T胺基取代， 1- 六氫吡喷基其於位置4由2 -胺基乙基取代， 環己胺基其於位置4由羧基，（1-吡咯啶基）羰基，嗎啉基羰 基，2-(嗎啉基羰基）乙基，胺基，二甲胺基，己醢胺基， 經基’ N -乙酿基-N-甲胺基，Ι-p比洛淀基或嗎β林基.取代， N-(4-羥環己基）甲胺基， 正丙胺基其於位置3由甲氧羰胺基或嗎啉基取代， 2- (1-六氳吡啼基）乙胺基其於六氫吡畊基部分之位置4選擇 性由平基，乙醯基或平氧羰基取代， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-羥甲基環戊胺基，N-(2-羥乙基）-N-乙胺基，2-(乙醯胺 基）乙胺基，四氫咬喃基甲胺基’ 4-•四氫ρ底喃基甲胺基，4-氧基環己胺基，嗎B林基，4 -六氫p比咬基胺基，甲基_4_六 氣比症基胺基，第三丁胺基，異丙胺基，3 -四氫P夫喃基氧 基，4-貝氫哌喃基氧基，Ι-f基-4-六氫吡啶基氧基或卜甲 基-3-吡咯啶基氧基， -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 454 〇〇 q '^^____B7__ 五、發明説明（9 ) (ii)當Rc同時表示1-7T氫峨淀基’其於位置3或4選擇性由 趣基取代或於位置4由胺基幾基，胺基，乙酿胺基，甲氣幾 基胺基或甲酿胺基取代時，RaNRb基不可表示（3-甲基苯基 )胺基， 環己胺基其於位置4由羧基，甲氧羰基，（1_吡咯啶基）羰基 ’嗎I»林基幾基’胺基’二甲胺基’乙酿胺基，第三丁氧幾 胺基或羥基取代， 4-六氫吡啶基胺基其於位置i選擇性由甲基，乙醯基，甲氧 羰基，N -甲基胺羰基，N，N -二甲基胺羰基，甲醯基，氰 基，胺羰基或乙氧羰基取代， 胺基，Cw烷胺基，2-羥乙胺基，4-氧基環己胺基，N-(4-羥環己基）-N-甲胺基，四氫呋喃基甲胺基，4_四氫哌喃 基甲胺基，3-甲基嗎啉基或3_醌啶基胺基， 3 ’ 3-，3，5-，順-2，5-或反-2，5-二甲基嗎咻基， (1“）當Re同時表示嗎啉基時，ReNRb基不可表示苯胺基， (3-甲基苯基）胺基，溴苯基）胺基，氯苯基）胺基， (3-氟苯基）胺基，（4-胺基-3-硝基苯基）胺基，（3，4-二氣 苯基）胺基，（3-硝基苯基）胺基，或（3_乙炔基苯基）胺基， (iv)當Rc同時表示環己胺基其於位置4由羧基（1_咻咯啶基） 羰基，嗎淋基羰基，胺基，二甲胺基，乙醯胺基或羥基取 代時，RaNRb基不可表示（3，4_二氣苯基）胺基，（3_氯苯基 )胺基，（3_溴苯基）胺基，（3_硝基苯基）胺基，或（3_乙炔 基苯基_)胺基， 第三丁胺基，異丙基胺基，N-(4-羥環己基）-N -曱基，4- -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 經濟.邓中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 氟 五、發明説明（1G) 四氫哌喃基甲胺基，四氫呋喃基甲胺基，4_氧基環已胺基 ，4-六氫吡啶基胺基或甲基_4•六氫吡啶基胺基， (v) 當Re同時表示異丙胺基時，RaNRb基不可表示〇·氣 基）胺基，或 _ (vi) 當1^同時表示4-羥環已胺基時，RaNRb基不可表示（3 氟苯基）胺基，（3-氯-4-甲氧苯基）胺基，（4-氣确基笨 基）胺基，（4-胺基-3-硝基苯基）胺基，（4-胺基，5二氣 苯基）胺基，（4·胺基-3-氰基苯基）胺基，（4-胺基_3， 溴苯基）胺基，（4-胺基-3-氣-5-溴苯基）胺基或（3，5_ -4-二甲胺基苯基）胺基， 其互變異構物，其立體異構物及其鹽。 特佳通式I化合物爲其中 Ra表示氟原子，
Rb表示3·氣苯基，3_氣-4_氟苯基，3_(1，1，2，2四氟乙 乳）苯基’ 4 -胺基-3，5 -二溴苯基，4 -胺基-3，5 -二氣苯基 ，4-(苄基）苯基，3_(芊氧）苯基，4_(芊氧）苯基，4 (芊氧 )_3_氣苯基，3-(羥甲基）苯基，4-聯苯基，3-苯軋苯基， 4-苯氧苯基，3-氣-4-苯氧苯基，3_氰基苯基，3-三氟甲氧 苯基，3-三氟甲基苯基，3，4-二氟苯基，3 -硝基苯基， 3-乙炔基苯基，4-胺基-3-硝基苯基，4-氣-3-硝基苯基， 氣_4_氰基苯基或4_氣_3_氰基苯基， \ 或1^與1^與位在其間之氮原子共同表示1-吲哚啉基或i，2 ’ 3 ’ 4-四氳喹啉]基，及 Rc表示3 四氳吱喃氧基或4 -四氫旅喃氧基， -13- 本紙張从適用中國國家標準（CNS〉入4祕（2獻297公瘦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) i------訂------ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 54 0 0 8 A7 B7 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（η ) 1-吡咯啶基其於位置3由胺基，甲胺基或乙胺基取代， 1-吡咯啶基其位置4由4 -羥苯基取代，及於位置2額外由甲 基取代， 1-六氫毗啶基其位置2由胺基甲基，（1-吡咯啶基）甲基或二 甲胺基甲基取代， 1-六氫吡啶基其於位置3由胺基，胺基甲基，胺基羰基，胺 基羰基甲基，乙醯胺基甲基或T基磺醯胺基甲基取代， 1-六氫吡啶基其於位置4選擇性由下列任一基取代：胺基， 羥基，甲醯胺基，甲氧基，甲胺基，乙胺基，嗎啉基，羰 胺基，甲氧羰胺基，乙醯胺基，胺基甲基，甲胺基甲基， 乙胺基甲基，2-羧乙基，2-甲氧羰基乙基，2·(嗎啉基羰基 )乙基，2-胺基乙基，2-胺基羰基乙基，2-甲胺基羰基乙基 ，2-二甲胺基羰基乙基，2-(吡咯啶基）羰基乙基，羧甲氧 基，甲氧羰基甲氧基，胺羰基甲氧基，子基胺羰基T氧基 ，二曱胺基羰基甲氧基，嗎啉基羰基T氧基，（1-吡咯啶基 )羰基甲氧基，嗎**林基，1 -被洛淀基，1 -六氫'»比淀，4 -六氫 吡啶基，'1-甲基-4-六氫吡啶基，1-六氫毗畊基，4-甲基-1-六氫吡畊基，4-二甲胺基-1-六氫吡啶基，4-胺基-1-六 氮'^比虎基，2 -乳基-1-〃比洛淀基’ 4 -經-1 · 7T氮'症基’ 4 -甲胺基-1-六氫吡啶基，3-氧基-1-六氫吡畊基，4_甲基-3-氧基-1-六氫吡嗦基，N -乙醯基-N-甲胺基，N -甲基-N-甲 基磺醯胺基，（1-六氫吡啶基）甲基，（1-六氫吡畊基）甲基 ，（4 -〒基-1-六氮吡畊基）甲基，嗎啉基甲基，（1-吡咯啶 基）甲基，二甲胺基甲基，乙醯胺基曱基，甲基磺醯胺基甲 -14- 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 54 〇〇 B 、 A7 B7 五、發明説明（12) 基，氰基甲基，（1-六氫吡嗜基）羰基，（4-甲基-1-六氫吡 51井基）幾·基’ 2-乳基-1-味竣淀基’或3 -甲基-2-氧基-1 -味 峡淀基’ 1-六氫吡啶基其由甲基取代及於位置4額外由胺基取代， 卜吖環庚基或4_胺基-1·吖裱庚基， 嗎啉基或2，6 -二甲基嗎啉基， 1-六氫吡畊基其於位置4由2-胺基乙基，2 -甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基或嗎啉基羰基取代， 卜高六氫吡嗦基或4-甲基-1-高六氫吡畊基， 8-吖雙環[3.2.1]-8-辛基其於3位置由胺基，甲胺基，二甲 胺基或乙酿胺基取代，或 (R4NR5)基其中 R4表示氳原子，曱基或乙基， R5表7F氮原子， 異丙基或第三丁基， 甲基其由下列任一基取代：2 -六氫?比虎基，3 -六氳比虎基 ，4-六氫吡啶基，甲基_4-六氫吡啶基，1-第三丁氧羰 基-4-六氣吡啶基，b乙醯基_4-六氫吡啶基，1-(嗎啉基 羰基）-4-六氳吡啶基，1· &基-2-吡咯啶基，卜乙基-3-说洛啶基，3-胺基甲基環戊基，3-四氳吱喃基，4-醌啶 基，1 -六氫吡喷基羰基，4 -甲基_ 1 -六氫吡啩基羰基或4 -乙酿基-1 -六氩峨啡基羰基， 乙基其衿位置1由下列任一基取代：羧基，甲氧羰基，胺 羰基，曱基胺羰基，二甲基胺羰基，1-吡咯啶基羰基， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4雜（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·—.—訂--------r'^v. 454 00 8 A7 B7 五、發明説明（13 ) 嗎啉基羰基，1-六氫吡嘈基羰基，4-甲基-1-六氫吡啩基 羰基，4-乙酿基-1-六氫吡畊基羰基，或於位置2由下列 任一基取代：羥基，胺基，氰基，4-六氫吡啶基，1-乙醯 基-4-六氫吡啶基，1·甲氧羰基-4-六氫吡啶基，1-甲基-2-吡咯啶基，1-六氫吡畊基，3-氧基-1-六氫吡畊基， 甲基氧基-1_六氫吡喷基，4_第三丁氧羰基-1-六氳 吡畊基，4-乙酿基-1-六氳吡啡基，4·(嗎啉基羰基）-1_ 六氫吡嘈基，2-氧基-1-咪唑啶基，3-甲基-2-氧基-1-咪 崚啶基或4-胺基環己基， 2，2 -二甲氧乙基， 1- 丙基其於位置2由：胺基及選擇性於位置2由甲基取代， 1 -丙基其於位置3由胺基，嗎啉基，乙醯胺基，平基碟酿 胺基，甲氧羰基胺基或嗎啉基羰基胺基取代， 2- 丙基其於位置1由胺基，苯氧基，4-胺基苯基，b六氮 吡啶基或二乙胺基取代， 2 -丙基其於位置1由胺基取代》及額外於位置2由甲基取 代， 2-丙基其於位置2由（1-六氫吡喷基）羰基，（4_〒基-丨_六 氮桃p井基）叛基或（4 -乙酿基-1-六氫峨畊基）幾基取代， 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ________^ ^ j _ • - Jrv (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基丁基或5-胺基戊基， 苯基其於位置4由乙醯胺基，二T胺基羰基，二甲胺基幾 基胺基’乙胺基幾基胺基或N-( 一甲胺基幾基）_n_甲胺 基取代， 環己基其於位置4由選自下列之任一基取代：幾基，胺基 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇抓)'八4規格（210父297公釐） ... 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00 8 * A7 __；____ _ B7___^_- 五、發明説明（14 ) ，甲胺基，乙胺基，二甲胺基，甲氧羰基胺基，N -乙醯 基-N-甲胺基，二甲胺基羰基胺基，乙胺基羰基胺基，苯 甲醯胺基，苯基磺醯胺基，苯乙醯胺基，2 -苯基丙醯胺 基，嗎11林基，1-ι»比咯淀基，1-六氫p比淀基，4 -胺基-1-六 氣吡啶基，4-二甲胺基-1-六氫吡啶基，1-六氳吡p井基， 甲基-4-六氫吡井基，3-氧基-1-六氫吡畊基，4-甲基-3-氧基-1-六氫吡畊基，4-乙醯基-1-六氫吡嗜基，氰基 ，羧基，嗎啉基羰基，（1-吡咯啶基）羰基，甲氧羰基， (4-甲基-1-六氫吡畊基）羰基，（1-六氫吡畊基）羰基，（2 ，6-二干胺基嗎啉基）羰基，硫嗎啉基羰基，硫嗎啉基羰 基S-氧化物，硫嗎啉基羰基s，S-二氧化物，（4-乙醯基 -1-六氫峨畊基）羰基，胺基甲基，甲胺基甲基，乙胺基 甲基，二甲胺基甲基，六氫吡啶基甲基，1-吡咯啶基 甲基，嗎啉基甲基，1-六氫吡《•井基乙基，4-甲基-1-六氫 吡嘈基甲基，2-胺基乙基，2-(嗎啉基叛基）乙基或2-(1-吡咯啶基羰基）乙基， 3- 胺基環己基或3-二甲胺基環己基， 4- 氧基環己基， 環己基甲基其於環己基部分之位置4由胺基，胺基甲基或 苄氧羰基胺基取代，而於位置3由胺基甲基取代， 3- 六氮吡啶基其於位置1選擇性由甲基或乙基取代， 4- 六氫吡啶基其於位置1選擇性由甲醯基，氰基，甲基， 第三丁氧羰基，甲氧羰基，3-胺基乙基，嗎啉基羰基或 (N，N-二甲胺基）羰基取代， -17- 本紙泉尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X297公釐） I.--1-----Q衣-------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 0 0 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 環戊基其於位置1由羥甲基取代，或於位置3由胺基，羧 基’ f氧羰基或嗎啉基羰基取代， 4-胺基芊基， 4_四氳哌喃基，4-四氳硫哌喃基S_氧化物或4-四氫硫哌 喃基-S，S-二氧化物基， 3·醌啶基，1-芊基·4_(吖環庚基），1_第三丁氧羰基-4-( p丫環庚基），4-(吖環庚基）或(嗎啉基羰基吡咯啶 基， 但下列化合物除外： 4-[(4-胺基_3，5-二溴苯基）胺基]-6·[(反-4-羥環己基）胺 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4·[(3 -氣-4-氟苯基）胺基】-6-[4-胺基-1-六氫吡啶基]嘧啶 駢[5，4-d]痛淀， 4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基】-6-[3-胺基-1-吡咯啶基】嘧啶駢 [5，4-d】喊淀， 4_[(3-氣_4·氟苯基）胺基]-6-[4-(2-胺基乙基）-1-六氫吡 p并基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6·[3-胺基-1·六氫吡啶基]嘧啶 騎[5，4-d]喊淀， 4_ [(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-六氫吡啶基胺基]嘧啶駢 [5 ’ 4-d]峻淀， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-[1-甲基-3-六氫吡啶基胺基] 嘧啶姘[5，4-d]嘧啶， 4_[(3-氣_4-氟苯基）胺基】-6-[4·(Ν -乙醯基_N -甲胺基）環 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I— 1 n I /1' 衣 -1 訂 ~~ 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（16) 已胺基]嘧啶駢[5，4_d]嘧啶， 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]- 6- [4-(ι_咏洛峻基）環已胺基] 喊淀駢[5，4-d]痛淀’ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[4·(嗎啉基）環己胺基]嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[反-4-(2-(嗎啉基羰基）乙基 )環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4 -胺基-3-硝基苯基）.胺基]-6-.[(反_4_禮環己基）胺基] 嚼咬駢[5，4-d]'喊症， 4-[(4-氯-3-硝基苯基）胺基]-6·[(反·4_羥環己基）胺基]嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4-胺基_3，5-二氣苯基）胺基]-6-[(反-4-羥環己基）胺 基]嘧啶駢[5，4-d]喊啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[1-(羥甲基）環戊胺基]嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[>1-甲基_1^(2-羥乙基)胺基] 禮淀駢[5，4-d]喊症， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3·(甲氧羰基胺基）-1-丙胺 基]嘧啶駢[5，4-d】嘧啶， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎啉基）_1_丙胺基]嘧啶 駢[5，4.(1]嘧啶， 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基】-6-[2-(1·六氫吡《•井基）-1_乙基 胺基】峻啶餅[5，4-d]嘧症’ 4_[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6-[2-(l -乙醯基-4·六氫吡嘈基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---1--- 4 5 Λα 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（口） )乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4-胺基-3-硝基苯基）胺基]-6-(嗎啉基）嘧啶駢[5，4-d ]瑜咬， 4-〖（3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(4-四氫哌喃基氧）嘧啶駢[5 ，4 _ d】,淀， 4-[(3_氣-4-氟苯基）胺基]-6-(3-四氫哌喃基氧）嘧啶駢[5 ，4-d】痛旋·， 及下述化合物除外，化合物中 當Rc同時表示4-羥哌喃基甲胺基，四氫呋喃基甲胺基，4-氧基環己胺基，嗎啉基，4-六氫吡啶基胺基，異丙胺基， 1-甲基-4-六氫吡咬基胺基，第三丁胺基，N-(4-羥環己基 )-N-甲胺基，4-羥環己胺基，4-胺基環己基胺基，4-二甲 胺基環己胺基，反-4-羧環己胺基，反-4-(1-吡咯啶基）羰 基環己胺基或反-4-嗎啉基羰基環己胺基時，RaNRb基表示 3-氯苯胺基，（3-氯-4-氟苯基）胺基，（3-硝基苯基）胺基或 (3-乙块基苯基）胺基， 其互變異構物，其立體異構物及其鹽。 極其特佳通式I化合物爲其中 R a表示氫原子，
Rb表示3-氣苯基，3-氣-4-氟苯基，3-(1，1，2，2-四氟 乙氧）苯基，4-胺基·3，5-二溴苯基，4-胺基-3，5-二氣苯 基，4-(芊基）苯基，3_(芊氧）苯基，4-(苄氧）苯基，3-(羥 甲基)苯基，4-聯苯基，3-苯氧苯基，4-苯氧苯基，3-三氟 甲氧苯基，3-氰基苯基，3-三氟甲基苯基，3, 4-二氟苯基 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 、、 1.111---ir.::)»------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 00 8 ί： Α7 __；_ Β7 五、發明説明（18 ) ，3-硝基苯基，3 -乙炔基苯基，4-胺基-3-硝基苯基，4-氣 -3-硝基苯基，4-(芊氧）-3 -氣苯基，3 -氣-4 -苯氧苯基，3-氣-4-氰基苯基或4_氯-3-氰基苯基， 或Ra&Rb與位在其間之氣.原子共同表示ι_>»5|ιτ朵琳基或1，2 ，3，4-四氫+ «»林-1基，
Rc表示Ι-p比洛淀基其於位置4由4 -羥苯基取代，而於位置2 額外由甲基取代， 1-六氳峨_虎基其於位置4選擇性由選自下列之任一基取代： 胺基，甲胺基，羥基，甲醯胺基，甲氧羰基胺基，N_甲基_ N -甲基績酿胺基，胺基甲基，嗎啦基，比略淀基，j•六 氫吡p井基’ 1 -甲基-4 -六氳吡嘈基，（1 -甲基-4 -六氳吡畊基 )甲基.’_4 -二甲胺基-1-六氫t»比淀_基，4 -六氳》比淀基或1·甲 基-4 - 77氮峨.淀基， 4-胺基-3-甲基-1-六氣1»比旋基，. _4·•胺基-4-甲基-1·六氫j»比淀基， 1-吡咯啶基其於位置3由胺基甲基，胺基数基或胺基羰基甲 基取代， 1 -吖環庚基或4-胺基-1-吖環庚基， 嗎·基， 1-六氫吡哺基其於位置4由2 -甲氧苯基，3 -甲氧苯基或4-甲氧苯基取代， 1 -高六氫吡畊基或4-甲基-1 -高六氩吡嗜基， 8-吖-雙環[3.2.1 ]-8-辛基其於3位置由胺基或乙醯胺基取 代，或 • 21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---1--^-----c --- 'IT------ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ¢54 0 0 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) ' (R4NR5)基其中 R·4表示氳原子，甲基或乙基， R 5表示氣原子， 甲基其由3 -四氫吹喃基，4 -六氮比虎基，1-甲基-4-六氳 吡啶基，1-第三丁氧羰基-4-六氳吡啶基或4-醌啶基取代， 乙基其於位置2由羥基，胺基，4-第三丁氧羰基-1-六氳 吡喷基或4：·(嗎啉基羰基）-卜六氫吡呼基取代， 2，2-二甲氧乙基， 1- 丙基其於位置2由胺基取代，而選擇性於位置2額外由 甲基取代， 1·丙墓其於位置3由胺基取代， . 2- 丙基其於位置1由苯氧基，4-胺基苹基，1-六氳吡啶基 ，或二乙胺基取代， 2-丙基其於位置1由胺基取代，及於位置2額外由甲基取代， 4-胺基丁基或5-胺基戊基， 環已基其於位置4由選自下列之任一基取代：羥基，二甲胺 基，1-f基，4-六氫吡4基，1-六氳吡啫基羰基，1-甲基 -4-六氳吡喷基羰基，4-二甲胺基-1-六氫吡啶基，羧基， 鳴啉基羰基，（1-被咯啶基）羰基，甲氧羰基，胺基甲基， 甲胺基，甲氧羰基胺基，2-(嗎啉基羰基）乙基或2-(1-吡 咯啶基羰基）乙基， 環已基甲基其於環己基部分之位置4由胺基，胺基甲基或 芊氧羰基胺基取代或於位置3由胺基甲基取代， 1-甲基-3-六氫吡啶基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（0呢>八4^格（210><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 54 0 0 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（20 ) 4 -六氫吡啶基其於位置1由氰基，甲基，第三丁氧羰基， (N，N-二甲胺基）羰基或甲氧羰基取代， 4-胺基芊基， 3 -酿淀基，1-芊基_4-(吖環庚基），第三丁氧藏基_4-( 吖環庚基）或4-(〃丫環庚基）， 但下列化合物除外： 4-[(4 -胺基-3，5 -二溪苯基）胺基]-6-[(反_4 -羥環己基）胺 基]♦淀駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6-[(反_4-羥環己基）胺 基]喃淀骄[5，4-d]痛淀， 4 - [( 4 -胺基-3 -硝基苯基)胺基] 6 -[(反_ 4 _雍環己基）胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4-胺基-3-硝基苯基）胺基]-6-(嗎淋基）喊違駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4 -氣-3_確基苯基）胺基】-6-[(反-4-幾環已基）胺基]痛 淀駢[5，4-d]难淀， 及把合物其中... 當Re同時表示下列各基時，RaNRb基表示（3-氣苯基）胺基， (3-硝基苯基）胺基或（3 -乙炔基苯基）胺墓：四氫呋喃基甲胺 基，嗎啉基，1-甲基-4-六氫吡啶基胺基，N-(4-羥環己基 )·Ν·甲胺基，4-羥環己胺基，4-二甲胺基環己胺基，反-4-羧環己胺基，反- 4- (1-ρ比格淀基）幾基環己胺基或反_心嗎 啉基羰基環己胺基， 及化合物其中 -23- 本紙張X及適用中國國家標準（_CNS > Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n n - - - It n.) u 1^1 - ---;一 - --.:/表 I ——-- 訂-- 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 當1^同時表示下列各基時，RaNRb基表示（3-氣-4-氟苯基） 胺基：1-甲基-3-六氫吡啶基胺基，四氫呋喃基T胺基，3-( 甲氧羰基胺基）-1-丙胺基，N-甲基-N-(2-羥乙基）胺基， 4 -胺基-1-六氩桃淀基，嗎《•林基，1_甲基_4_六氣I»比淀基胺 基，4-羥環己胺基，4-二甲胺基環己胺基，N-(4-羥環己 基）-N-甲胺基，反-4-幾環已胺基，反-4-(2-(嗎啉基羰基） 乙基）環己胺基，反-4-(1-吡咯啶基）羰基環己胺基或反-4_ 嗎啉基羰基環己胺基， 其互變異構物，其立體異構物及其鹽。 下列特別有價値的通式I化合物値得一提，例如： 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-甲氧羰基胺基-1-六氫吡 症基]鳴淀駢[5，4-d]喊淀， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[(3-醌啶基）胺基]嘧啶駢[5 ，4-d]喊淀， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -甲醯胺基-1-六氫吡啶基] *密淀駢[5，4-d.]痛淀， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(胺基甲基）-1-六氫吡啶 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6-[l -甲氧羧基_4_六氳吡啶基 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-胺基-丙基胺基]嘧啶駢[5 ，4 - d ]喊症， 4-[(3-氪-4-氟苯基）胺基]-6-【4-胺基苄基胺基]嘧啶駢[5 ，4-d]喊淀， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣------ 訂 4 54Ό0 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22) 4-[(4_胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6-[反-4-(嗎啉基羰基） 環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4·[(4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6-[反-4-(吡咯啶基羰 基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氟-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4 -六氫峨淀基）-1-六氫 吡啶基]嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(胺基甲基）環己基甲胺基 ]嘧啶駢[5，4-d]喊啶， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-醌啶基甲胺基]嘧啶駢[5 ，4-d]痛淀， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-胺基-2-甲基-1-丙胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[N -甲基-Ν·(1-甲基-4-六氫 吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啤， 4-[(3-_氣-4 -氣苯基）胺基]-6-[4-ττ氮〃比咬基甲胺基.]痛淀 騎[5，4-d】痛症， 4-[(3 -氣-4-氣苯基）.胺基].-6-(4-(嗎《林基）-1-六氣ρ比症基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氣-4-氣苯基）胺基]·6-[4-(1-峨咯症基）-1-_六氮P比 啶基】嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3·氣-4·氟苯基）胺基]-6-[3-(胺基甲基）環己基甲胺基 ]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氧_4-氟苯基）胺基]-6·[4-(1-甲基-4-六氫吡啶基）-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、 n - m In n ^1. - - 1· m ft nn • - , IV -¾ 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 00 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(l -甲基·4_六氫吡u井基） 環己基胺基]嘧啶駢[5，4-d]喊淀， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -羥-1-六氫吡啶基]嘧啶铒 [5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[(l-氰基·4·六氫吡啶基）胺 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氣·4-氟苯基）胺基]甲基-4-六氳吡啶基）甲 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[2-(4-(嗎啉基羰基）-1-六氫 吡畊基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧淀， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-胺基-1-吖環庚基]嘧啶駢 [5，4-d]續淀， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(吖環庚基）胺基]嘧啶駢 [5，4-d]痛虎， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[反-4-胺基甲基-環己胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氣-4:氟苯基）胺基]-6-[3 -胺基甲基-1-六氫吡啶基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6 _ [4-(1-甲基-4-六氫说症基）· 1-六氳吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[4-胺基-4-甲基-1·六氫吡啶 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氣二4-氟苯基）胺基]-6-[内·3·乙醯胺基吖雙環 [3·2·1]-8-辛基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， -26- ____________________—-— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 、. r請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣 -訂丨 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) 4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]-6-[4-(4-胺基-1-六氫吡啶基） 甲基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧峻， 4-[(4-芊氧苯基）胺基]-6-[反-4-二甲胺基-環己胺基】嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶， (3，S)-4-[3-氣苯胺基]-6-[(3’-醌啶基）胺基]嘧啶駢[5， 4-d]痛虎’ 4-[(3-氣-4-·氟苯基）胺基]-6-[l-二甲胺基羰基-4-六氫吡 啶基胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， (3*8)-4-[3-氯_4-氟苯基）胺基]-6-[(3’-醌啶基）胺基]嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶， (3，11)-4-[3-氣-4-氟苯基）胺基】-6_[(3’-醌啶基）胺基]嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-甲基-4-六氫吡啶基胺基] 喊虎駢[5，4 - d ]喊虎， 及其鹽〇 通式I化合物例如可經由下述方法製備： a )如下通式化合物：
其中 R c定義.如上，及
Zi表示離去基如鹵原子如氣或溴原子或甲基磺醯基或羥基 -27- 本紙張尺凌_適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I 1--ill-— — I,-----/ tv·：衣| —訂----- A7 B7 五、發明説明（25 ) ，與如下通式胺反應 H-(RaNRb) » (III) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中
Ra及Rb定義如上。 該反應可於溶劑内快速進行，溶劑例如異丙醇，丁醇， 四氩呋喃，二嘮烷，甲苯，氣辈，二甲基甲醯胺，二甲亞 颯，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚或四亞甲颯，若屬適宜 於無機鹼如碳酸鈉或氫氧化鉀或第三有機鹼如三乙胺或吡 啶存在下進行，後者也可同時作溶劑使用；及若屬適宜於 反應促進劑如銅鹽，適當胺氫g化物或鹼金屬齒化物存在 下於0至200°C之溫度，較佳60至15ITC之溫度進行。然而 反應也可不含溶劑或於過量攀式III化合物存在下進行。 若1表示經基，則反應可於六甲基二梦胺燒存在下進行 ，較佳不含其它溶劑，其若屬適宜於反應促進劑如有機酸 如曱苯磺酸存在下於〇至2〇〇eC之溫度，但較佳60至18(TC 之溫度進行。 b)欲製備其中Re表示前述^之任一基團，且經氧或氮原 子键聯至嘧啶駢[5，4-d]嘧啶之通式I化合物： /-如下通式化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中
-28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 454 〇〇 8 A7 B7 五、發明説明（26)
Ra及R.b$義如上，及_ Z2表示離去基如鹵原子，取代裎基，氫硫基，亞績酿基或 磺醯基如氣或溴原子，甲氧基，乙氧基，苯氧基，甲基亞 磺醯基，乙基亞磺醯基，甲基磺醯基或乙基磺醯基，與如 下通式化合物反應 H-Rc ， （V) 其中
Rc表示前述Rc之基團及經由氧或氮原子鍵聯至嘧啶駢[5， 4 · d ]喊虎。 該反應可於溶劑内快速進行，溶劑例如異丙醇，丁醇， 四氫呋喃，二哼烷，甲苯，氣苯，二甲基甲醯胺，二甲亞 颯，乙二醇一甲醚，乙二醇二〇醚或四亞甲颯，若屬遑宜 於無機鹼如碳酸鈉或氫氧化鉀或第三有機鹼如三乙胺或吡 啶存在下進行，後者也可同時作溶劑使用；及若屬適宜於 反應促進劑如銅鹽，適當胺氫齒化物或驗金屬齒化物存在 下於0至150eC之溫度，較隹20至120°C之溫度進行。然而 反應也可不含溶劑或於過量通式V化合物存在下進行。 使用通式V醇時，反應較隹於逋當醇進行，若屬適宜於有 機或無機鹼如鹼金屬醇酸鹽於0至100eC之溫度進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若根據本發明之結果爲含胺基，烷胺基或亞胺基之通式Ϊ 化合物，則後者可藉酿化或磺醯化轉成通式I之對應醯基或 績酿基化合物，或 若爲含胺基，烷胺基或亞胺基之通式I化合物，則後者可 藉烷化或還原烷化轉成對應通式I烷基化合物，或 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） #54 00 8 Α7 Β7 五、發明説明（27 後者可藉酷化轉成對應通 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 若爲含羧基之通式I化合物，則 式I醋，或 若爲含羧基或酯基之通式I化合物 應轉成對應通式I醯胺，或 若爲含第一或第二羥基之通式I化合物，則後者可藉& 轉成對應通式I羰基化合物。 隨後若屬適宜，酯化可於溶劑或溶劑混合物進行，例如 二氣甲烷，二甲亞颯，苯，曱苯，氯苯，四氣呋喃，苯/ 氫呋喃或二哼烷，或特佳於對應醇進行，若屬適宜於酸如 氫氯酸存在下，或於脱水劑如下列各基存在下，氣甲酸異 丁酯，亞磺醯氣，三甲基氯矽烷，硫酸，甲烷磺酸，對·甲 苯碟.酸，三氯化破，五氧化鱗，.N·，Ν'-二環己基甲二酿亞 胺，Ν，Ν，-環己基甲二醢亞胺/Ν-羥丁二酿亞胺•幾苯 駢三唑，及若屬適宜額外於4-二甲胺基吡啶，N，N,_幾基 二咪峰或三苯膦/四氣甲燒存在下進行，可於〇至之 溫度，較佳Q至80°C之溫度快速進行。 若屬適宜，隨後之醯化或磺醢化反應可於溶劑或溶劑混 合物進行，例如二氣甲烷，二甲亞颯，苯，甲苯，氯苯， 四氳呋喃，苯/四氮呋喃或二崎烷以適當酿基或績醯基衍生 物進行，此處若屬適宜於適當第三有機鹼存在下或於無機 鹼存在下，或於脱水劑如下列各基存在下：氣甲酸異丁酯， 亞磺醯氯，三f基氯矽烷，硫酸，甲烷磺酸，對-甲苯磺酸 ，三氟ί匕碑，五氧化磷，N，Ν' -二環己基甲二醯亞胺，N ，環己基甲二醯亞胺/Ν_羥丁二醯亞胺或丨_羥苯駢三唑 則 後者可藉醯胺化 反 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '浪. 訂 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 i4 0 0 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) ，及若屬逋宜額外於4 -二甲胺基吡啶，N，Ν’ -羰基二咪嗤 或三苯膦/四氯甲烷存在下進行，可於〇至150eC之溫度， 較佳0至8 06C之溫度快速進行。 隨後烷化反應若屬適宜，係於溶劑或溶劑混合物如二氣 甲烷，二曱基甲醯胺，苯，甲苯，氯苯，四氳呋喃，苯/四 氫呋喃或二哼烷以烷化劑如適當商化物或磺酸酯進行，例 如以甲基碘，乙基溴，二甲基酸酯或芊基氯進行，若屬逋 宜於適當第三有機鹼存在下或於無機鹼存在下於〇至150X： 之溫度，較佳於0至100°C之溫度快速進行。 隨後還原烷化反應係以適當羰基化合物如甲醛，乙醛， 丙醛，丙酮或丁醛於錯合金屬氳化物如硼氫化鈉，硼氫化 鋰或氰基硼氫化鈉存在下，於pH 6-7及於室溫或氳化催化 劑存在下，例如使用氫於鈀/碳存在下於1至5巴氳壓下進行 。但甲基化反應較佳於甲酸作爲還原劑於升溫例如於60至 120fiC之溫度進行。 接著醢胺化反應係經由適當反應性羧酸衍生物與適當胺 反應進行，若屬適宜於溶劑或溶劑混合物如二氣甲烷，二 甲基甲醯胺，苯，甲苯，氣苯，四氫呋喃，苯/四氫呋喃或 二吟燒’胺可同時用作溶劑，若屬適宜於第三有機驗存在 下或於無機驗存在下.，或於脱水劑如下列各基存在下：氣甲 酸異丁醋，亞磺酿氣，三甲基氯矽烷，硫酸，甲烷磺酸， 對-甲苯磺酸，三氣化碘，五氧化磷，(苯駢三唑-^基）· N，N，.N’，N，-四甲基脲鏘四氟硼酸鹽，n，N匕二環己基甲 一.酿亞胺，N，Ν' -環己基曱二酿亞胺/ N-羧丁二酿亞胺或 -31- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) &規格（2丨〇><297公釐） ---- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 I. , ...(衣 訂 4 54 00 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29) 1-羥苯駢三唑，及若屬適宜額外於4 -二甲胺基吡啶，N， Ν·-羰基二咪唑或三苯膦/四氣甲烷存在下進行，可於〇至 150°C之溫度，較佳〇至80eC之溫度快速進行。 随後，氧化反應若屬逋宜係於溶劑如二氯甲烷，水，二 甲基甲醯胺，苯，氯苯，四氫呋喃或二啰烷以氧化劑如络 酸，三氣化路及峨淀，二鉻酸被淀鎮，氣路酸?比咬錯，草 醢氯/二甲亞諷/三乙胺，四正丙基過釕酸鹽/N-甲基嗎《•林N_ 氧化物，三氣化釕/偏過破酸鈉，或德斯-馬丁（Dess-Martin> 試劑於·80至l〇〇eC之溫度，較佳於-80X；至室溫之溫度快 速進行。 前述反應中，若屬適宜存在的反應基如羥基，羧基，胺 基，烷胺基或亞胺基可於反應中藉習知保護基保護，反應 後可再度去除保護基》 例如逋當羥基保護基爲三甲基矽烷基，乙醯基，苯甲醯 基’甲基’乙基，.第三丁基，三苯甲基，节基或四氫旅喃 基， 適當羧基保護基爲三甲基矽烷基，甲基，乙基，第三丁 基，芊基或四氫哌喃基， 適當膦基保護基爲烷基如曱基，乙基，異丙基或正丁基 ，苯基或芊基， 適當胺基，烷胺基或亞胺基之保護基爲甲醯基，乙醯基 ，三氟乙醯基，乙氧羰基，第三丁氧羰基，芊氧羰基，芊 基，甲氧节基或2，4-二甲氧苄基，及用於胺基額外包括政 基，及 -32- 本紙桀尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_ ( 210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一衣 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 54 00 8 ， A7 ______B7 五、發明説明（30) 適當1-吖雙環烷基如醌啶基中氮原子之適當保護基爲爷 基或硼烷。 ^屬適宜’隨後去除保護基之方式例如可於水溶劑如水 ，異丙醇/水，乙酸/水，四氳呋喃/水或二哼烷/水中水解， 於酸如三氟乙酸，氳氣酸或硫酸存在下，或於鹼金屬鹼如 氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，或質予惰性溶劑如碘三甲基 矽烷存在下於0至120-C之溫度，較佳S1〇n〇()»C之溫度 進行。 然而，芊基，甲氧羰基或爷氧羰基之去除方式例如藉氫 解，例如使用氫於催化劑如鈀/碳存在下於適當溶劑如甲醇 ，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸，若屬逋宜添加酸如氫氣酸於〇 至100°C之溫度，但較佳於20至60工之溫度於1至7巴，但 較隹3至5巴氳壓下進行。然而2，4·二〒氧芊基較佳於三 氟乙酸於回香醚存在下去除。 第二丁基或第二.丁氧羰基較佳以敏如三氟乙酸或氫氣酸 處理去除，或以碘三甲基磅烷，若屬逋宜使用溶劑如二氣 甲烷，二哼燒，甲醇或乙醚處理。 三氟乙酿基較佳以酸如氫氯酸若屬適宜於溶劑如乙酸於 50至12_〇C溫度處理去除；或經由以氫氧化納溶液若屬適 宜於溶劑如四氫呋喃存在下於〇至50^：溫度處理去除。 酞基較佳於肼或第一胺如甲胺，乙胺或正丁胺存在下於 溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯/水或二哼烷於2〇至50 °C溫度去除。 1-吖雙環烷基如醌啶基與硼烷錯合物之割裂去除，較佳 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
^^1 I - -I - I I .........- - --'I -1 - 衣--- I n - 1-I— —I. -1 ^^1 n I 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 經由乙酸如鹽酸，及若屬逋宜於溶劑如甲醇，乙醇，乙酸 或二哼烷存在下於〇eC至反應混合物沸點之溫度進行，可能 於此反應中存在的酯基若屬適宜也同時被轉成對應幾基。 此外可能所得通式I化合物（如前述）被分選成其對映異構 物及/或非對映異構物。如此，例如順/反混合物可被分選 成順及反異構物，及含至少一個旋光性碳原子之化合物可 被分選成其對映異構物。 如此，例如所得順/反混合物可藉層析分選成其順及反異 構物，所得出現於外消旋混合物之通式I化合物可藉已知方 法分選（參見 Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", V.ol. 6，Wiley Interscience，1971)呈其光學 對映體，而含至少兩個非對稱碳原子之通式I化合物可基於 其物理化學差異藉已知方法（例如藉層析及/或分段結晶法） 分選成其非對映異構物，若呈外消旋形則可如前述分離成 對映異構物》 對映異構物較隹於光學活性相藉拉式分離，或藉再結晶 由旋光性溶劑分離，或與生成鹽或衍生物之旋光性物質反 應’例如酯或醯胺與外消旋化合物特別酸及其活性衍生物 或醇，其藉此方式分離所得非對映鹽混合物或衍生物，例 如基於不同溶解度分離，可藉逋當化學劑作用而由純非對 映異構物鹽或衍生物放出自由對映體。特別有用之旋光性 酸範例爲酒石酸或二苯甲醯酒石酸，二-鄰-甲苯基酒石酸 ，蘋果.酸，扁挑酸，樟腦磺酸，麩胺酸，天冬酸或奎寧酸 之D及L型。適當旋光醇範例爲（+ )或（_)蓋醇，或酿胺類之 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---C ^1------訂--------,Ά-------r ..—— 454 〇〇 8
發明説明（32) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 旋光酿基爲（+ )或（-)茧氧羰基。 此外，所得式I化合物可轉成其鹽，特別與無機或有機酸 供藥用轉成生理耐受鹽。逋用於此目的之酸爲氫氣酸，氣 溴酸，硫酸，磷酸，反丁烯二酸，丁二酸，乳酸，檸檬酸 ，酒石酸或順丁缔二酸。 此外，藉此方式所得新穎式I化合物若含羧基，膦基，鄭 -烷基膦基，確基或5 -四唑基，則若有所需随後可轉成其與 無機或有機鹼之鹽，特別供藥用轉成其生理耐受鹽。遒用 於此目的之鹼範例有氫氧化鈉，氫氧化鉀，精胺酸，環己 胺，乙醇胺，二乙醇胺及三乙醇胺。 若干用作起始物料之通式II至V化合物由參考文獻已知， 或可藉已知方法由參考文獻獲得（參見實例I至XLVIII ” 如前述，本發明之通式I化合物及其生理耐受鹽具有有償 値的藥理性質，特別對上皮生長因子受體（EGP-R)媒介的 信號轉導具有特異性抑制效果，可能係來自於抑制配合基 之結合，受體之二聚合或酪胺酸激酶本身之抑制作用。額 外可能信號傳遞於更下游的組件被阻斷。 新顆化合物之生物性質試驗如下； EGF-R媒介之奔制作用例如可使用可表現人類egF-R之細 胞及其存活與增生依靠EGF或TGF-汉刺激之細胞驗證。此種情 況下，使用鼠來源之介白素-3(IL-3)-依賴型細胞株，且經基因修 改因子可表現官能人類EGF-R。因此稱爲F/L-HERc之細胞 之增生可由鼠IL-3或EGF刺激（參見von Rflden，T. et al., in EMBO J · 2749-2756 (1988) and Pierce, J. H. et al. in -35- 本紙張用巾國知縣（CNS )鐵格（21Qx297公瘦） : ~ m i nn I m tl·. mi n^i l m· ▼ - . ,'、 .i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 4 54 00 8 A7 ___B7__ 五、發明説明（33 )
Science 239> 628,63 1 (1988)) 0 F/L-HERc細胞之起始物料爲細胞株FDC-匕其製備由 Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980)敘 述，然而也可使用其它生長因子依賴型細胞替代（例如參見 Pierce, J. H. et al., in Science 239. 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70.,, 57-67 (1992)及Alexander, W· S. et al. in EMBO. J, .3683-3691 (1991)) 〇 重組反錄病毒如 von Rflden，T. et al·, EMBO J.乙 2749-2756 (1988)所述用於表現 人類 EGF-R cDNA (參見Ullrich，A. et al. in Nature 309. 418-425 (1984))，但差異爲反綠病毒載體LXSN (參見Miller， A. D. et al” in BioTechniques 980-990 (1989))用於表現 EGF-R cDNA而 GP + E86 株（參見 Markowitz，D· et al·，in J. Virol. 62. 1120-1124 (1988))用作包細胞。 試驗係如下進行： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) F/L-HERc 細胞於RPMI/1640 培養基（BioWhittaker)培養 ，培養基内補充10%胎牛血清（FCS. Boehringer Mannheim)， 2 mM麵胺（Bio.Whittak.er)，標準抗生素及2.0毫微克/毫升人 類EGF(Promega)於37Ό及5%二氧化碳下培養。欲研究本發 明化合物之抑制活性，1 . 5 X 104細胞於前述培養基（20 0微 升/孔）培養，於96孔平板重複3次，使用EGF(20毫微克/毫 升）或鼠IL-3刺激細胞增生。IL-3之來源爲得自細胞株 X63/0 mIL-3 之培養上清液（參見 Karasuyama, H. et al” in Eur. J Immunol. 18, 97-104 (1988))。本發明化合物溶解於 100%二甲亞颯（DMSO)及以各種稀釋度添加至培養基，最 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（34 ) 高DMSO濃度爲1%。培養於3 7°C培育48小時。 欲測定本發明化合物之抑制活性，使用Cell Titre 96tm AQueous非放射性細胞增生檢定分析（promega)測量相對細 胞數目，單位爲O.D.單位。相對細胞數係以占對照（F/L· HERc細胞不含抑制劑）之百分率計算，表示抑制細、 達50°/〇(IC5〇)之活性物質濃度。獲得下列結果 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 454 0 0 8 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（實例編號） EGP-依賴型增生之抑 制 IC 5 〇 [ η Μ 1 IL-3-依頼型增生之抑制 [C5〇[私Μ】 1 200 >10 1(1) 34 > 10 1 (2) 44 >10 1 (3) 67 1 >1 1 (4) · 15 >10 1(5) 21 >10 1(6) 123 > 10 1 (7) θ >1 1 (8) 3 >10 1(9) 10 > 10 1 (10) 17 > 10 1 (11) 75 > 10 1 (12) 375 >10 1(13) 150 >10、 1(14) 28.. >10 1(15) 15 >10 1(16) , 2〇 > 1 • K17) 1 >1 ! 1(18) t 3 > 1 1 (19) 83 > 1 1(20) 225 > 1 1(21) 3 00 > ]. 1(22) 43 >1 1(23) 63 >1 -1(24} * 9 .. > 1 1(25) * 28 > 20 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m ml He— ml .^/ ^^^^1 I— ,!':.. ¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 54 Ο Ο 8 Α7Β7 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1(26) 200 >20 1(27) 40 >10 1 (28) 14 10 1(29) 13 , > 20 ' 1 (30) 125 v S 20 1 (31) 103 10 1 (32) > 1000 >20 1(33) > 1000 >20 1(35) 240 >1 1 (36) 140 >1 1(38) 51 >1 - 1(41) 200 ,> 1 1(42) > 100 >1 1 (46) 2 . > 1 1(47) > 100 >1 1(48) 36 >1 1(49) > 1000 >1 1(50) 3 >1 1(51) 3 、 > 1 1 (52) . 10 > 1 1(53) > 100 >1 1(54) 10 >1 KS5) 40 >1 1(56) 40 >1 1(57) 88 >10 1 (58) 4 >1 1(59) 1 >1 1 (60) 120 >10 ’、 1(61) 50 >1 1(62) 4 > 10 . 1 (63) > 10000 >10 1(64) 150 >10 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 '乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —.1 - - - - I— ml I - t 1 · ----V /-.:J策------訂--- ^54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) 本發明化合物也抑制人類腫瘤細胞株KB之EGF刺激增生 ，KB細胞株係來自於口腔類上皮癌且過度表現EGF受體（ 例如 A:b oud-Pirak，E. et al., J. Natl. Cancer. Inst. 80. 1605-11 (1988)) » KB 細胞（購自 ATCC)於 DMEM (BioWhittaker)於 10% FCS (Bo'ehringer Mannheim)，50 只 M /5 -硫醇乙醇及標準抗生素存在下繼代培養。EGF -誘生 D N A合成係藉測量放射性標記胸腺核甞作爲EGF/TFG- α -刺 激細胞增生標記而測定。細胞洗兩次，每孔1 5 0 0細胞接種 於96孔平板之2〇0微升IMDM (BioWhittaker)不含血清内， 有50" Μ万-硫醇乙醇，標準抗生素TGF-a[ 10毫微克/毫 升]或EGF[20微克/毫升]或不等濃度本發明物質（重複3次 ，最大DMSO濃度1%，參見使用F/L-HERc細胞之增生試 驗）共存。60小時後，加入[3H]-胸腺核甞（〇·ΐ# Ci於10微 升）經歷約16-18小時。隨後測量胸腺核嘗之合併顯示〇.1_ 1 只 Μ 實例 1 化合物 4、7、8、16、17、18、19、20、21 及22抑制EGF/TGF-戊-刺激ΚΒ細胞增生之IC50値。 如此本發明之通式I化合物抑制由酪胺酸激酶之信號轉導 ，如人類EGF受體實例顯示，因此可用於治療路胺酸激酶 活性過高引起的病理生理過程。包括良性或惡性腫瘤特別 上皮或神經上皮來源之烕瘤，血管内皮細胞（血管新生）之 轉移及異常増生。 此外，通式ί化合物及其生理耐受鹽可用於治療由酪胺酸 激酶活性錄差引起的其它病症例如表皮增生過度（乾癬）， 發炎過程，免疫系統病症，造血細胞高度增生等。 -40- 本:紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（210X297公釐) '—~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ--------訂----- 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) 由於本發明化合物之生物性質，故可單獨或與其它藥理 活性化合物例如用於腫瘤治療作單一療法或與其它抗腫治 療劑併用’例如與t〇p〇iS〇merase抑制劑（例如et〇p〇sides)，有 絲分裂抑制劑（例如vinblastine)，與核酸交互作用之化合 物（例如 cis-platin，cyclophosphamide，adriamycin)，荷爾蒙 拮抗劑（例如tamoxifen)，代謝過程抑制劑（例如5-FU等）， 細胞激素（例如干擾素）抗體等併用。此等組合可同時或依 序投藥。 供藥用，本發明化合物原則上使用劑量對溫血脊椎動物 特別人類使用0_01-100毫克/千克體重，較佳0 1-15毫克/千克 。供投藥用可摻混一種或多種習知惰性賦形劑及/或稀釋劑 ’例如玉米搬粉，乳糖，蔗糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂， 聚乙烯基吡咯啶酮，檸檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/ 甘油，水/山梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，硬脂醇，幾 甲基纖維素或含脂肪物質如硬脂肪或其逋當混合物於習知 醫藥製劑’如錠劑，包衣艘，膠囊，散劑，懸浮液劑，容 液劑，喷霧劑或栓劑。
下列實例係供舉説明本發明之細節，但非限制其範固： 實例I 4_獲-ό-甲基亞碟酿基-痛症騎丨5，喊症及4-羧_6 -碏醯基-嘧啶駢丨5，4-dl嘧啶 2.0克心經·6·甲基硫口密症駢[5，4-d]哺淀及8克3_氣過 氧苯甲敏（含量5 0 %)於5 0毫升二氣甲烷激烈攪拌3小時， 抽取過濾出沉澱，以乙酸乙酯洗滌及脱水。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -----.--^-----c 於------訂-- 4 54 〇〇 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（39 ) 產率：2.2克
Rf :0.27及0.50(矽膠：二氯甲烷/6酸乙酯/甲醇=1〇:4:3) 實例11 4-羥·6-(嗎·»林基）·嘧啶駢丨5，4-dl嘧啶 16克4-羥-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶及4-羥_ 6-甲基磺醯基-嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶之混合物於25毫升嗎 啉於1 3 5 eC (洛溫）加熱4小時。冷卻及濃縮後，殘餘物與水 研製及抽取過濾出固體，以水洗滌及脱水。
產率：7.8克 熔點：>2 40eC
Rf :0.60(矽膠：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10 :4:3) 實例ΙΠ 4-氣·6-(嗎啉基）-嘧啶駢丨5，4-dl嘧啶 7.8克4·羥-6-(嗎淋基）喃淀駢[5，4-d]嘧淀與1〇〇毫升 亞磺醯氣並添加4滴二甲基甲醯胺回流加熱15小時。反應 混合物經濃縮，及添加二氯甲烷後再度濃縮。然後殘餘物 分配於二氯甲烷與碳酸鉀水溶液間。水相又以二氣甲燒萃 取兩次，合併有機相以硫酸缓脱水及濃縮。殘餘物以乙链 研製及以抽取過濾出。 產率：8.0克（90%理論値）， 熔點：238-240°C (分解）
Rf: 0.6 0(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=2:1) 計算値丄C 令3.49 Η 4.76 N 27.28 實測値：63·39 4.80 27.00 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2ΐοχ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I} 訂 4 54 〇〇 8 A7 B7 五、發明説明（40) 如下化合物係以類似實例I π之方式獲得：
(1)4-氯-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：9 0 - 9 2 eC
Rf:0.63(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 7:3)
實例IV 5-胺基-2 -甲基硫嘧啶-4-羧酸 131.4克5-溴-2-甲基硫嘧啶-4-羧酸，860毫升濃氨水液 及2.42克硫酸銅（II)溶解於34毫升水於加壓容器内於9 5*C 振搖4小時。冷卻後抽取過濾出沉澱。沉澱溶解於6〇〇毫升 熱水，溶液通過活性碳過濾。濾液於冰浴中冷卻，及以濃 鹽酸調整至pH 3。抽取過濾出沉儼，及溶解於稀氫氧化鈉 溶液純化，及以鹽酸沉澱。 產率：54.6克（56%理論値）
熔點：187°C
Rf:0.3 5(矽膠：乙酸乙酯/甲醇=2: 1)
實例V 4-羥-6-甲基硫嘧啶駢丨5，4-dl嘧啶 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25克5-胺基-2 -甲基硫嘧淀>4-羧酸及1 50毫升申醯胺於 油液中攪拌，由於溫度以半小時時間增高至1 80°C。於此 溫度持績攪拌1.5小時。然後反應混合物趁熱加至750毫升 冰/水混合物。2小時後，抽取過濾出沉澱，以水洗滌及脱 水。
熔點：>?4 0eC
Rf :0.6 3 (矽膠：二氣甲烷/乙酸乙酯/甲醇= 10:4:3) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 、、 4 54Ό 0 8 A7 B7 五、發明説明（4】）
實例VI .4 -經-6-甲基硫喊虎駢丨5，淀 69克5-胺基-2·甲基硫嘧啶-4-羧酸，155克甲脒乙酸鹽 及300毫升乙氧乙醇混合物加熱沸騰2小時。然後反應混合 物冷卻至10 °C，加入250毫升水及混合物於10 °C放置1小 時。然後抽取過濾，以水洗滌及脱水。 產率：59克（82%理論値），
熔點：>240°C
Rf :0.63(矽膠··二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇= 10:4:3)
實例VII 3-(胺基羰基甲基）六氳吡啶 16.8克乙基-3-吡啶基乙酸酯及1升甲酵杀氨溶液於壓力 瓶内於100X振搖40小時。冷卻及濃縮後，沉澱以醚研製 及抽取遇濾出。藉此方式獲得12.7克3-(胺基羰基甲基）吡 啶，以250毫升乙醇及3克铑/鉑催化劑5 0。(：於3巴氫壓下氫 化2小時。冷卻後過濾及濃縮，沉澱以醚研製及抽取過濾。 產率：1 3.3克(9 6 %理論値），
Rf:,0· 15(矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨=16:4: 1) 實例V111 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(4-胺基苯基）丙酸 15克鈀/碳（10%)及30毫升水加至155克4-硝基桂皮酸於 1升甲醇之混合物，於室溫於3巴氳化至不再攝取氳爲止， 約經2小_時。過濾及於旋轉蒸器蒸發去除溶劑後，殘餘水藉 每次加入300毫升甲苯及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑兩次 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 、 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 去除。 產率：132克（100 %理論値）， 熔點：124-128eC。
實例IX 3-(反-4-乙醯胺基環己基）丙酸 3 97克3·(4 -胺基苯基）丙酸，125克氫氧化鈉及160克阮 尼鎳於5.7升‘水之混合物於170 °C於100巴氫化至不再攝取 氫爲止，經歷約30小時。過濾及以水洗殘餘物獲得濾液呈 6.3升無色溶液，其中加入192克氫氧化鈉於400毫升水溶 液，然後以35分鐘時間逐滴加入454毫升乙酐。5小時後過 濾出沉澱，濾液藉加入濃鹽酸調整至pH 4，及於〇eC攪拌3 小時。然後產物以抽取過濾出，以250毫升冰水洗滌及於 7 0 °C脱水。 產率：216克（42%理論値），
熔點：193-190°C 實例X 甲基3-(反-4-胺基環己基）丙酸酯鹽酸鹽 185克3-(反-4-乙醯胺基環己基）丙酸，500毫升水及 500毫升濃鹽酸混合物加熱沸騰68小時。然後於旋轉蒸發 器蒸發至乾，加入每份300毫升甲醇/甲苯（2:1)混合物共5 次，再度每次蒸發。殘餘物以450毫升丙酮/第三丁基甲基 醚（I··2)混合物攪拌，以抽取過濾及以氫氧化鈉眞空脱水。 欲完成.醋化，固體溶解於1升甲醇，以冰冷卻時逐滴加入 50毫升亞磺醯氨。30分鐘後，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) II-----.--^-----^ί'·-:...'农------------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43) ，殘餘物與300毫升甲醇混合及再度蒸發。殘餘物與450毫 升丙網/第三丁基/甲基醚（1:2)混合物共同挽拌’抽取過濾 及脱水。 应率：1 7 8克（9 2 °/〇理論値），
熔點：1 9 6 -1 9 8 °C 眚例XI _4 •胺基-.2 ’ 6’ -二溪苯胺 20克2，6-二溴-4-硝基苯胺攝取於250毫升乙醇，250 毫升乙酸乙酯，1〇〇毫升二甲基甲醯胺及9〇毫升二氯甲烷 ，加入3.3克含水5 %之鉑/活性碳催化劑後，於室溫於5 〇 'psi氫化1小時。然後於旋轉蒸發器蒸餾去除溶猁，殘餘物 以乙醚研製，以抽取過濾出及以石油醚洗數次。 產率：8克（45%理論値），
熔點：127-132°C
Rf:0.59(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=1〇: 5)
實例XI I 4-胺基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶 22克二-第三丁基二碳酸酯及14毫升三乙胺於〇eC加至10 克4-胺基六氫吡啶於120毫升二噚烷/水（1:1)混合物，混 合物於室溫攪拌1 2小時。然後於旋轉蒸發器蒸餾去除二哼 烷，水相以乙酸乙酯萃取六次。合併有機相以硫酸鎂脱水 ，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物緩慢結晶。 產率：16克（80%理論値），
熔點：4 7 - 5 2 °C -46- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;策. 訂 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 )
Rf :0.69(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇= 9:1) 下列化合物係以類似實例X11之方式獲得： (1) 1-第三丁氧羰基胺基_2-甲基-2-丙胺 製自1，2-二胺基_2_甲基丙烷。 黃色油
Rf:0.45(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇= 20:1)
(2) 3_胺基幾基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶 熔點：172-177〇C 1^:0.5 0(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=1〇:〇.8)
實例XIII 4-胺基甲基-1 -第三丁氳羰基六氫吡啶 19克二-第三丁基二碳酸酯及12毫升三乙胺於〇。匸加至10 克4-胺基甲基六氳吡啶於〖2〇毫升二哼烷/水（1:1)混合物 ，混合物於室溫攪拌1 2小時，然後於旋轉蒸發器蒸餾去除 二哼烷，及水相以乙酸乙酯萃取六次。合併有機相以硫酸 鎂脱水及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物於氧化鋁柱 以二氣甲烷/甲醇=5 0 : 1層析純化。 產率：7.4克（39%理論値），
Rf:0.4 8(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=1〇:1) 下述化合物係以類似實例XIII之方式獲得： (I)4·胺基-1-第三丁氧羰基吖環庚烷 無色油
Rf:0.3.6(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=9:1)
實例XIV -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公楚） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥
、1T 454 〇〇 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 3-胺基甲基六氫吡啶 7克穴.氫?比症-3-叛酿胺於30毫升四氫咬喃分成數份加入 8克鋁氫化鋰於250毫升四氫呋喃，同時於室溫攪拌。然後 混合物加熱沸騰1 0小時。冷卻至〇 X：，及小心加入1 〇 %強 度氫氧化鉀溶液直至生成白色沉澱爲止。傾析後，藉添加 50毫升四氫吱喃，及每次傾析洗滌沉澱四次。合併有機相 ，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑，殘餘物藉柱式層析純化， 使用氧化鋁及二氯甲烷/甲醇（16:1)混合物。 產率：4·8克（77%理論値）呈無色油。 下述化合物係以類似實例XIV之方式獲得： (1)4-胺基甲基醌啶 無色油 .
Rf:約〇.3(有拖尾跡象；氧化鋁；二氣甲烷/甲醇= 7:3) 質譜：M + =140 製自4-氰基醌啶（參見ΕΡ-Α_0·213,337實例3)。
實例XV 基_-4-第三丁氣羰基胺基曱基環已烷羧酸 4.6克反-4-胺基甲基環己燒羧酸溶解於65毫升1Ν氫氧化 鈉溶液，及加入6.6克二-第三丁基二碳酸酯於50毫升四氫 呋喃。12小時後，混合物以乙酸乙酯萃取六次。合併有機 相依次以2Ν檸檬酸溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌，及以硫酸 接脱水，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物於〇.丨托耳脱 水。 產率：6.5克（87%理論値）， -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .,. ·,ν' ' 哀 ^ 訂 454 00 8 A7 B7 五、發明説明（46)
熔點：137-140eC
實例XVI 反-4-(第三丁氧羰基胺基甲基）芊氳幾某胺基環己烷 5.5克反-4-第三丁氧羰基胺基甲基環己烷羧酸溶解於 2 50毫升二哼烷，添加6_5毫升三乙胺及5· 6毫升二苯基磷 醯疊氮後，於1 3 0 °C加熱1 · 5小時。然後加入8 _ 7毫升苄醇 及持續加熱至沸騰14小時《冷卻後，於旋轉蒸發器蒸餾去 除二噚烷，殘餘物攝取於乙酸乙酯，以飽和氣化鈉溶液洗 滌及以硫酸鎂脱水，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物 以石油醚/醚（5 : 1)研製，以抽取過濾及脱水。 產率：6.6克（86°/。理論値），
熔點：117-122°C 實例XVII 反-4-(胺基甲基）芊氧羰基胺基環己烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.3克反-4-(第三丁氧羰基胺基甲基）芊氧羰基胺基環己 烷溶解於50毫升二氯甲烷，及加入5毫升三氟乙酸。1小時 後，逐滴加入3 3毫升2 N氫氧化鈉溶液。相分離後，水相又 以二氯甲烷萃取3次，合併有機相以硫酸鎂脱水，及於旋轉 蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物未經進一步純化即供使用。 產率：870毫克（9 3〇/〇理論値）無色蠟，
Rf:〇. 15(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇= 20: 1)
實例XVIII 基-4-胺基第三丁氧羰基胺基甲基）環己烷 1.4克反-4-(第三丁氧羰基胺基甲基）芊氧羰基胺基環己 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇X297公釐） 、./ 〇〇 8 Α7 Β7 五、發明説明（47 燒溶解於30毫升甲醇，及加入0.3克鈀/活性碳催化劑後於 室溫於50 psi氳化1小時。過濾後，於旋轉蒸發器蒸餾去除 溶劑。殘餘物未經進一步純化即供使用。 產率：1.02克（100%理論値）無色蠟，
Rf:0.28(氧化鋁：二氯甲烷/甲醇= 10:1)
實例XIX 1-苄基吖環庚烷-4-賙肟 7·2克1-苄基吖環庚烷-4-酮於60eC加至3.1克羥胺鹽酸 鹽及2.9克乙酸鈉於30毫升水之溶液。2小時後，混合物經 冷卻及以2 N氫氧化鈉溶液調整爲鹼性。混合物以乙醚萃取 4次，有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌及以硫酸鎂脱水，於旋 轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物以石油醚研製，以抽取過 濾及未經進一步純化即供使用。 產率：5·9克（90%理論値），
熔點：73-76eC
Rf: 0.1 6 (氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯=1 : 1 )
實例XX 4-胺基-1-芊基吖環庚烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 1 8克1 -苄基吖環庚烷-4 -酮肟溶解於3 0毫升四氫呋喃 及2毫升濃氣溶液，加入0.9克阮尼鎳後，於室溫於5〇 pSi 氫化1 2小時。過濾後於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。加水至 殘餘物，混合物以二氣甲烷萃取3次，有機相以硫酸鎂脱水 ，及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物於氧化鋁使用二 氣甲燒/甲醇（30:1)混合物藉柱式層析純化。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (54 0 0 8 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 產率：1_55克（76%理論値）呈無色油，
Rf:0.43(氧·化铭；二氣甲燒/甲醇= 9:1) 實例XXI 4-胺基吖環庚忮 13.4克4-胺基-1-苄基吖環庚烷溶解於2〇〇毫升甲醇，加 入10克二氳氧化鈀後，於室溫於50 psi氫化1小時。過濾後 於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物於0 7托耳蒸餾。 產率：7.6克（100%理論値）呈無色油，
沸點：於0·7托耳43eC 實例XXII i^iN_甲基·Ν-乙醯胺基）胺基環己忮 2.5克4-(Ν_甲基-Ν_乙醯胺基）苯胺溶解於50毫升甲醇及 1 5毫升1 Ν鹽酸，加入2克铑/活性碳後，於7 〇 於5 〇 psi氣 化8小時。過濾後於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物以 5 0 %強度氳氧化納溶液調整爲驗性，混合物以二氣甲棟萃 取3次，有機相以硫酸鎂脱水及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑 。殘餘物於發膠使用二氣甲燒/乙酸乙酯/甲醇（1〇:4:3)混 合物藉柱式層析純化。 產率：〇.7克（28%理論値）呈無色油，
Rf:0.40(氧化鋁；二氧甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10:4:3) 實例XXIII 4 -四氫哌喃酮肟 5 . 〇克4 -四氫喊喃酮於6 0 °C逐滴加至5 · 2克幾胺鹽酸鹽及 4_ 8克乙酸鈉於50毫升水之攪妥混合物。於6〇°C又經1小時 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝--- •訂 4¾ 〇〇 8 A7 B7
五、發明説明（49)
1^1 In I -II 經濟部.t央標準局貝工消費合作社印製 後，任溶液冷卻及以50毫升醚萃取3次。合併有機相以硫 酸鈉脱水，於旋轉蒸發器蒸餾去徐溶劑，殘餘物未經進一 步純化即用於次一反應。 產率：4.2克（74%理論値），
熔點：5 0 - 5 2 eC
Rf:0.30(矽膠：石油醚/乙酸乙醋=1 : 〇 實例XXIV 4-胺基四氫哌喃 4.2克4-四氫成哺酮肋溶解於100毫升乙醇’加入0,5克 鈀/碳（10%)後，於巴耳裝置於9〇 t 5巴氫壓下氫化2·5小 時。冷卻後，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑，殘餘物未經進 一步純化即供使用。 產率：Q.7克（19%理論値）無色油，
Rf: 0.4 5(矽膠：二氯甲烷/乙酸乙醋/甲醇=10:4:2)
實例XXV 1-(2-亞苄基胺基乙基）六氳吡喑 12.9克1-(2-胺基乙基）六氫吡喷及10.6克苯甲醛於125 毫升甲苯以水阱加熱至沸騰，直到約4小時後不再出現分離 出水爲止。冷卻後，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑，殘餘物 未經進一步純化即供使用。 產率：21_7克（100%理論値）淡褐色油，
Rf:0.70(紗膠：二氯曱坑/甲醇=1〇:1)
實例XXVI 乙基N -爷基-3-甲基-4-六氳峨淀明_3 -幾酸醋 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---装------訂--------- 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（50) 4.2克第三丁氧化鉀及2·1克甲基碘加至8.88克6基N -芊 基- 4- ΤΤ氫.峨症酮-3·羧酸醋於30毫升四氫吱喃，同時以冰 冷卻。於室溫經1 2小時後，過濾混合物，殘餘物以四氫呋 喃洗滌，合併濾液於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。剩餘油於 矽膠以二氯甲烷經柱式層析純化。 產率：3 · 4 1克（3 6 %理論値）呈黃色油，
Rf:0.80(矽膠：二氣甲烷/曱醇= 50:1)
實例XXVII N -苹基-3-甲基-4-六氫说设酮 ] 3.29克乙基N-苄基-3 -甲基-4-六氫吡啶酮-3-羧酸酯於 20毫升6N鹽酸加熱至沸騰歷8小時。冷卻後加入2〇〇毫升 二氯甲燒，於以冰冷卻下以15〇/〇強度氫氧化鈉溶液將混合 物調整爲鹼性。溶液以5〇毫升二氣甲烷萃取3次。合併有 機相以硫酸鈉脱水，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑，殘餘物 未經進一步純化即供使用。 產率：2.26克（93%理論値）呈淡褐色油， 1^:0.70(矽膠:二氯甲烷/甲醇=20:1)
實例XX VIII jg-及反-1-苄基-4-芊胺基-3-甲篡六氳吡啶 9.94克N -苄基-3-甲基-4-六氳吡啶_，5.4毫升苄胺， 90毫升曱苯及10克分子篩（4A)於室溫攪拌3小時然後過濾 ，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物溶解於5〇毫升甲薛 ’於冰中冷卻’加入0 _ 5 5克硼烷酸鈉。於室溫經5小時後 ’於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑，二氣甲烷及冰水加至殘餘 -53· 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公瘦)' '~~ ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貢) 一爹丨· —訂---------„---„— 4 64 Ο Ο 8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51) 物，混合物以檸檬酸調整爲pH 5。徹底振搖各相然後分離 ，水相以氳氧化鈉溶液調整爲鹼性，及以二氣甲烷萃取3次 。然後合併有機相，以硫酸鈉脱水，於旋轉蒸發器蒸餾去 除溶劑，殘餘物於矽膠藉柱式層析純化，使用二氣甲烷/甲 醇/濃氨（首先98:2:0.8，接著95 :5:0.8)混合物。如此分 離異構物。除3克兩種異構物之混合物外，獲得如下： 產率：4.0克(27%理論値）順式異構物之黃色油，
Rf:0.9 0(矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨= 98:2:2) 產率：1·5克（10%理論値）反式異構物之黃色油， 1^:0.45(矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨=98:2:2)
實例XXIX 順-4-胺基-3 -甲基六氳吡啶 3.8克順-1-芊基·4-芊胺基-3 -甲基六氫吡啶溶解於30毫 升甲醇及25毫升1Ν鹽酸，加入1.5克二氫氧化鈀後，於50 4C於3巴氫化1 0小時。過濾後於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑 。15%強度氳氧化鈉溶液加至殘餘物，其以乙醚萃取3次。 合併有機相以硫酸鈉脱水，及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑 。殘餘物未經進一步純化即供使用。 產率：1.1克（72%理論値）呈無色油。 下述化合物係以類似實例XXIX之方式獲得： (1)反-4-胺基-3 -甲基六氫吡啶 製自反-1-芊基-4-苄胺基-3 -甲基六氫吡啶
實例XXX 4-丨（3-氣-4_氟苯基）胺基〗-6-甲基硫嘧啶駢丨5，4-cM嘧啶 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -------------i.V裝-------訂-----i------^— 4 54 0 0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) 3.0克4-氣-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d】嘧啶，3.8克3-氯-4-氟苯胺及1〇毫升二嘮烷於80°C加熱2小時。冷卻後，反 應混合物經濃縮及各份先以水研製然後以乙醚研製，以抽 取過濾及脱水6 產率：4·0克（91%理論値），
熔點：1 4 4.1 4 8 °C
Rf:0.5 0(矽膠：石油謎/乙酸乙酯=1 : 1)
實例XXXI 4-K3-氣-4·氟苯基）胺基Ί-6-甲基硫嘧啶駢丨5，4-dl嘧啶 148克4-羥-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶，286毫升六 甲基二矽胺烷，333克3-氣-4-氟苯胺及15克對-甲苯磺酸 於1 4 0 °C加熱2 3小時。反應混合物經冷卻，加入4升甲醇後 ，於100°C加熱1小時。蒸餾去除甲醇及殘餘物以乙醚研製 3次，及以抽取過濾。 產率：202克（82%理論値），
熔點：144-148°C
Rf:0.5 0(矽膠：石油链/乙酸乙酯=1 : 1) 下列化合物係以類似實例XXX及XXXI之方法獲得：
(1) 4-[(3-甲基苯基）胺基]-6-甲基硫喊啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 1 8-12 0°C
Rf:0· 5 5(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=2 : 1) (2) 4 -[(4 -胺基-3，5 -二氯苯基）胺基]-6 -甲基硫嘧啶駢[5 ，4-d]嚷喊
熔點：1 9 5 -1 9 7 °C -55- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ .IT------ 4 54 Ου Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53) Rf:0.50(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 1:1) (3) 4-[(4-胺基-3-溴-5-氣苯基）胺基]-6 -甲基硫嘧啶駢[5 ，4.-d]痛咬 熔點：2 1 0 - 2 1 2 °C Rf:0.31(矽膠:石油醚/乙酸乙酯= 1:1) (4) 4-[(4-胺基-3，5-二溴苯基）胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5 ，4 - d ] 密淀- 熔點：245-247°C Rf:0_35(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 1:1) (5) 4-[(3-(1，1，2，2-四氟乙氧苯基）胺基]-6_甲基硫嘧 淀耕[5，4-d],淀 熔點：1 2 9 -1 3 0 eC 1^:0.5 5(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=2:1) (6) 4-[(4_苄基苯基）胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 9 7 -1 9 9 eC Rf: 0.65(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 2:1) (7) 4-[(3-芊氧苯基）胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 4 4 - 1 4 6 Ό Rf:0.80(矽膠；石油醚） (8) 4-[(3-癯甲基苯基)胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：164-166°C Rf :0.55(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 2:1) (9) 4-[_4-聯苯基胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：200-202°C -56- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..裝. ――訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 454 00 6 A7 B7 五、發明説明（54)
Rf:0_45(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=1 : 1)
(10) 4-[3-苯氧苯基胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 4 0 -1 4 2 6C
Rf:0.40(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=2: 1) (11) 4-[3-乙炔基苯基胺基]_6_甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 6 0 - 1 6 3 Ό
Rf:0.39(矽膝：石油謎/ 6酸乙酯=2: 1)
(12) 4-[3，4-二氟苯基胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：175-1786C
Rf:0.45(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 10:6)
(13) 4-[3-氰基苯基胺基卜6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：240-244°C
Rf:0.52(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=10:6) (14) 4-[3-三氟甲氧苯基胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d] 喊凌 _
熔點：114-1 16°C
Rf:0.56(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 10:5) (15) 4-[3-硝基苯基胺基]-6-甲基硫嘧淀駢[5，4-d]嘧啶 熔點：194-197 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rf:0.30(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 10:5)
(16) 4-[4-苯氧苯基胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 9 1 -1 9 2 °C
Rf:0.5〇(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=10:5) (17) 4-[4-苄氧苯基胺基】-6-f基硫嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 )
熔點：1 6 3 °C
Rf:0.44(碎膠：石油醜/乙酸乙酯=1〇:5) (18) 4-[(3-氯-4-苯氧苯基胺基卜6_甲基硫嘧啶駢[5，4- d],虎
熔點：169-170°C
Rf :0.39(矽膠：石油酸/乙酸乙酯=10:5) (19) 4_[4-芊氧氣苯基胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5，4-d】 嘧淀
熔點：144-146°C
Rf:0.5 5(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=2〇 : 〇 實例XXXII 1:..1(3 -氯·4·氟！基）胺基卜6_甲基亞磺醯基嘧啶駢丨5，4- 幻咬及4·丨（U>-4·氟苯基）胺基卜6 -甲基磺醯基嘧啶駢 f 5，4_d1难皮 4.0克4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基卜6-甲基硫嘧啶駢[5，4_ d]翁淀溶解於1〇〇毫升二氯甲烷及5毫升甲醇，於室溫分成 數份加入8.0克3 -氣過苯氧苯甲酸（50 %純質）〇 2小時後， 混合物以碳酸氣鈉溶液洗兩次，以硫酸鎂脱水及濃縮。獲 得標題化合物呈1: 1混合物，未經進一步純化即供使用。 產率：4.2克， 混合物熔點：17(TC(分解）
Rf :0.10及0.28(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 1:1)
實例XXXIII 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺某1-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢丨5，4- -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------------:裝------訂------Γι' ^---^--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ~~ .....— .... - 五、發明説明（56) d~|p密淀及4 -丨（3 -氣-4-氟苯基）胺基1-6 -甲基績酿基痛咬耕 T5，4-dl 嘧啶 3 9.2克4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-甲基硫嘧啶駢[5， 4-d]嘧啶溶解於350毫升冰醋酸，及於室溫分成數份以4小 時時間加入3 7克過硼酸鈉。2 4小時後，混合物倒入1升水 中，抽取過濾去除沉澱，以水洗兩次，以碳酸氫鈉溶液洗 一次，及再以水洗兩次及脱水。產物爲亞颯及颯化合物之 10:1混合物，未經進一步純化即供使用。 產率：38克，
Rf :0.10及0.28(矽膠：石油醚/乙酸乙酯= 1:1) 混合物熔點：140-145 (分解） 下列化合物係以類似實例XXXII及XXXIII之方式獲得： (1) 4-[(3-甲基苯基）胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶及4-[(3-甲基苯基）胺基]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5， 4-d]哺遗
Rf :0.38及0.54(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇: 1〇 : 1) (2) 4-[(4 -胺基-3，5 -二氣苯基）胺基]-6 -甲基亞碟酿基痛 啶駢[5，4-d]嘧啶及4-[(4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6-曱基磺醯基嘧啶駢[5，4-<ί]嘧啶
Rf:0.40及0.5 1(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10: 10:2) (3) 4-[(4 -胺基-3-溪-5-氣苯基）胺基]-6 -甲基亞橫酿基响 啶駢[5，4-d]嘧啶及4-[(4 -胺基-3-溴-5-氣苯基）胺基]-6-甲基磺.酿基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 1^:0.28及0.40(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:1〇:1) -59- 本紙張尺ϋ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] ' ' ~ --------^ck;----^---訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 〇 〇 8 Α7 Β7 五、發明説明（57 ) (4) 4-[(4-胺基-3，5-二溴苯基）胺基]-6-甲基亞磺醯基痛 喊駢[5，4-d]喊淀及4-[(4 -胺基，5 -二溴苯基）胺基]-6-甲基績醯基痛淀駢[5，4-d]痛症 1^:0.5 1及0.68(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:1〇:2) (5) 4-[(3-(1，1，2，2-四氟乙氧）苯基）胺基】-6-甲基亞 磺醯基嘧啶駢[5，4-d】嘧啶及4-[(3-(1，1，2，2-四氟乙 氧苯基）胺基’]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶
Rf :0.32及0.80(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:1) (6) 4-[(4-芊基苯基）胺基]_6_甲基亞磺醯基嘧症駢[5，4-d]嘧啶及4-[(4-芊基苯基）胺基]-6 -甲基磺醯基嘧啶駢[5， 4-d]喊症 1^:0.20及0.58(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:1) (7) 4-[(3-芊氧苯基）胺基]·6-甲基亞磺酿基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶及4-[(3-芊氧苯基）胺基]-6 -甲基磺醯基嘧啶駢[5， 4-d]痛症·
Rf:0.40(矽膠；石油醚/乙酸乙酯= 2:1) (8) 4-[(3·羥甲基苯基)胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5，4-d] 嘧啶及4-[(3-羥甲基苯基)胺基]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rf :0.15及0.40(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:1) (9) 4-[4-聯苯基胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5，4_d]嘧 啶及4-[4-聯苯基胺基]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 Rf: 0.3 ?(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:1) (10) 4-[3-苯氧苯基胺基]-6-甲基亞磺醢基嘧啶駢[5，Α- .όΟ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（58 ) d]嘧啶及4-[3-苯氧苯基胺基]_6_甲基磺醢基嘧啶駢[5，心 d]嘧啶
Rf:0.31及0.48(矽膠：石油醚/乙酸乙醋/甲醇= 10:10:1) (Π)4-[3-乙炔基苯基胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶胼[5，4-d] 嘧啶及4-[3-乙炔基苯基胺基]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5，4· dj嘧啶
熔點：160-1<3°C
Rf:〇_31及0.38(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:1) (12) 4-[3，4-二氟苯基胺基]-6-甲基亞磺醢基嘧啶駢[5,4-d]嘧啶及4_[3，4-二氟苯基胺基]-6-甲基磺酿基嘧啶駢[5， 4-d],淀 熔點：169-1 73 Ό
Rf:0.46(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:2)
(13) 4-[3-氰基苯基胺基卜6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5，4-d]痛 啶及4-[3-氰基苯基胺基]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧虎 熔點：222-225 °C 1^:0.38及0_47(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:8:2) (14) 4-[3·三氟甲氧苯基胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5， 4· d]嘧啶及4-[3-三氟甲氧苯基胺基]-6 _甲基磺醯基嘧啶駢 [5，4-d】 —淀
熔點：95-100eC
Rf:0.28及0.48(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:1) (15) 4-13-硝基苯基胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5 ’ 4-d]嘧啶及4-[3·硝基苯基胺基]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5，4_ -61- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) ϋ-^— Bm i^i m I —^ϋ mf ^^^^1 mV n^i in« me 1^. ^^^^1 ^^^^1 · & 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 00 8 4 A7 B7 五、發明説明（59 ) • d]喊虎 熔點：7 1 Ό
Rf :0.44及0.53(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10: 2) (16) 4-[4-苯氧苯基胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶及4-[4-苯氧苯基胺基]-6-甲基磺醯基嘧啶駢[5，4-d ]哺虎
Rf:0.28及0:41(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:1) (17) 4-[4-芊氧苯基胺基]-6-甲基亞磺醯基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶及4-[4-芊氧苯基胺基】-6-甲基磺醢基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶
熔點：1 2 2 -1 3 0 °C
Rf:0.35及0_48(矽膠•石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 0:8:2) (18) 4-[(3-氣-4-苯氧苯基胺基]-6 -甲基亞磺醯基嘧啶駢[5 ，4-d]嘧啶及4-[(3-氣-4-苯氧苯基胺基]-6-甲基磺醯基嘧 …症駢[5，4-d]喊症.
熔點：189-19(TC
Rf:0.55及0.70 (矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:2) (19) 4-[4-苄氧-3-氣苯基胺基]-6 -甲基亞磺醯基嘧啶駢[5 ，4-d]嘧啶及4-[4-芊氧-3 -氯苯基胺基]-6 -甲基磺醯基嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶
熔點：1 4 8 -1 5 0 °C
Rf :0.28及0.50(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/曱醇=10 :10:2) 實例XXXIV 4 -經T基六氫》比淀 -62- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁·)
'•IT -d 54 00 8 A7 B7 五、發明説明（60 ) 3.1克乙基六氳吡啶-4-羧酸酯於50毫升四氫呋喃之溶液 於室溫逐滴加至1.5克鋁氫化鋰於50毫升四氫呋喃。然後 混合物加熱至沸騰1小時。冷卻至〇eC後，加入10毫升1〇% 強度氫氧化鉀溶液。過濾出沉澱，然後每次以2 0毫升四氫 咬喃洗兩次。合併有機相經蒸發，殘餘物於氧化銘經柱式 層析純化，使用乙酸乙酯/甲醇/濃氨混合物（10:5:0.05)。 產率：2_2克（100%理論値）呈黃色油 Rf:0.50(氧化鋁：6酸乙酯/甲醇/濃氨=10:5:0.05)
實例XXXV 内-8-芊基-3-芊胺基-8-吖-雙環丨3.2.1〗辛烷 2 3克三乙氧硼氫化鈉成分數份於室溫加至17.8克N -苄基 顚茄酮，8.9克芊胺，4.8毫升冰醋酸及300毫升絕對四氫 呋喃之混合物，混合物攪拌12小時。然後於旋轉蒸發器蒸 餾去除溶劑，碳酸氫鈉溶液加至殘餘物，混合物以乙酸乙 酯萃取3次。然後合併有機相以硫酸鈉脱水，於旋轉蒸發器 蒸餾去除溶劑。總產物25克中，一份7克於矽膠藉柱式層 析純化，使用二氣甲烷/甲醇/濃氨（30: 1 :0. 1)。 產率：3·1克（43%理論値），
Rf :0.31 (矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨= 9:1:0.1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本貫〕
熔點：49-5 leC 下述化合物係以類似實例XXX V之方式獲得： (1)8-二甲胺基-1，4-二哼螺[4.5]癸烷 製自1，4-二哼螺[4.5]癸烷-8-酮及二甲胺。 淡褐色油， -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 4 54 〇〇 3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) 1^:0.28(矽膠：二氯甲烷/甲醇/濃氨=9:1:0.1)
實例XXXVT ^二吖-雙環丨3.2.11辛烷 3·1克内-8-芊基-3-芊胺基-8-吖-雙環[3.2.1]辛烷溶解 於100毫升甲醇，加入3克氫氧化鈀/碳後，於室溫於3巴氮 化至不再攝取氳氣爲止。然後過濾去除催化劑，於旋轉蒸 發器蒸餘去哈·溶劑，殘餘油經眞空脱水。產物未經進一步 純化即供使用。 產率.1.28.克（loo%理論値），
Rf:0·5(氧化鋁：二氯甲烷/甲醇/濃氨= 6:1:0.1) 下列化合物係以類似實例XXX VI之方式獲得： (1) 外-3-胺基-8-吖_雙環[3.2.1]辛烷 製自實例XXXVIII化合物〇
Rf:0.17(氧化鋁：二氣甲烷/平醇/濃氨ymo」） (2) 4-胺基-4-甲基六氫吡啶 製自實例XL·化合物。 \
Rf:0.50(氧化鋁：二氯甲烷/甲醇/濃氨= 9:1 :〇 1) 實例XXXVII N·芊基顚茄酮肘 10克N -芊基顚茄酮於60 eC加至4.9克羥胺鹽酸鹽及4.24 克乙酸鈉於8 0毫升水之混合物，混合物於6 〇 6C攪拌2小時 。然後混合物以無水碳酸鉀調整爲鹼性，及以二氣甲烷萃 取3次。然後合併有機相以硫酸鈉脱水，及於旋轉蒸發器蒸 餾去除溶劑。數毫升醚加至其餘油供結晶；固體以石油醚 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------r--------1..,.¾----- 訂 8 A7 B7 五、發明説明（62 ) 研製及抽取過濾6 產率：8 · 7克（8 0 %理論値），
熔點：1 1 7 - 1 1 9 eC
Rf:〇 .19(氧化鋁：石油醚/6酸乙酯= 1:1)
實例 XXXVIII 止-3-胺基-8-吖雙環丨3.2.1〗辛烷 5.35克N-苄基顚茄酮肟於100毫升戊醇之溶液加熱至沸 騰。3.2克鈉以30分鐘時間分成數份添加，然後混合物又 沸騰2小時。冷卻後，以50%濃鹽酸酸化，同時以冰冷卻及 以乙酸乙酯萃取2次。然後水相以20%強度氫氧化鈉溶液調 整爲鹼性，及以乙酸乙酯萃取3次。然後合併有機相以碳酸 鉀脱水，及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑、殘餘物於氧化矽 藉柱式層析純化，以石油醚/乙酸乙醋/甲醇（1 〇 : 5 : 1 )混合 物。. 產奉：2·72克（55%理論値）呈淡黃色油， 1^:0.3 1(矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨=4:1:0.1)
實例XXXIX 4 -乙醯胺基-1-芊基-4 -甲基-六氳吡啶 190毫升濃硫酸以2小時時間逐滴加至38.8克1-芊基-4-羥-4-甲基六氫吡啶於2 18毫升乙腈之攪妥溶液，於冰浴冷 卻將内溫保持低於30°C。混合物於室溫攪拌12小時。随後 倒至冰上，冷卻時以50%強度氫氧化鉀溶液調整爲pH 1〇 。混合物以二氣甲烷萃取3次，合併有機相以硫酸鈉脱水， 及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘餘物以石油醚硏製，以 -65- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之.注意事項再填寫本頁) ..·,}〆- I -------一 ------^,'v:.:-象------訂----- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 54 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63) 抽取過濾及脱水，並未經進一步純化即用於次一反應。 產率：3 9.4克（84%理論値）明膠狀物質，
Rf:0.40(矽膠：二氣甲烷/甲醇=9: 1)
實例XL 4-胺基·1-字基_甲基-六氳峨虎 39.4克4 -乙酿胺基-1_苄基_4_甲基六氫ρ比淀於400毫升 濃鹽酸加熱皇沸騰歷3日。於旋轉蒸發器蒸發至半量體積後 ，pH以50 %氫氧化鈉溶液調整爲12同時冷卻。混合物以二 氯甲烷萃取3次。合併有機相以硫酸鈉脱水，於旋轉蒸發器 蒸餾去除溶劑。殘餘物未經進一步純化即用於次一反應。 產率：25克（76%理論値）褐色油， 11£:0.4 5(矽膠：二氯甲烷/甲醇/濃氨=9:2:0.1)
實例XLI 3 -氣-4·笨氧确_基苯 10克3·氣-4-氟硝基苯，7.8克無水碳酸鉀，6.5克酚及 50毫升二甲基甲醯胺於135X加熱5小時。然後固體成分以 抽取過濾出，及溶液於旋轉蒸發器蒸發。殘餘物溶解於二 氣曱烷及以2N氫氧化鈉溶液萃取。有機相以硫酸鈉脱水， 及於旋轉蒸發器'蒸餘去除溶劑。殘餘物未經進一步純化即 用於次一反應。 產率：14.7克（100%理論値）淡褐色油，
Ri: 0.5 0(矽膠：石油醚/6酸乙酯= 5:1) 下列化舍物係以類似實例XLI之方式獲得： (1)4-芊氧-3-硝基苯 -66- 本紙張波適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 一蒗. 、βτ 4 54 00 8 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64)
Rf: 0.6 3(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=5 :2)
熔點：1 20 -1 22eC 實例XLII 3- 氩-4_笨氧苯胺 4.0克3-氯-4-苯氧硝基苯溶解於40毫升乙酸乙酯，加入 〇·4克氧化鉑後，於181於1巴氫化至前驅物被耗完爲止。 然後過濾去徐催化劑，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑，及剩 餘油經眞空脱水。產物未經進一步純化即供使用。 產率：3.6克（100%理論値），
Rf:0.6(氧化鋁：石油醚/乙酸乙酯= 2:1) 下述化合物係以類似實例XLII之方式獲得： (1)4-苄氧-3-氯苯胺
Rf: 0.7 0 (氧化鋁：石油醚/乙酸乙酯=2 : 1 )
實例XLIII 4- 二甲胺基環己酮 45·3克8-二甲胺基-1，4-二呤螺[4.5]癸烷（實例χχχν 化合物1)於室溫以400毫升2Ν鹽酸攪拌3曰。然後溶液以 乙醚萃取3次，水相以碳酸鈉飽和及以乙酸乙酯萃取5次。 合併有機相以硫酸鈉脱水，及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑 。殘餘物未經進一步純化即用於次一反應。 產率：30.6克（88%理論値）淡褐色油，
Rf: 0.5 3(矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨= 10:2:0.1)
實例XLIV 芊基-N-(4-二甲胺基-環己基）胺 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -------_-------- 裝------訂--- 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 67.8克4_二甲胺基環己酮，53毫升苄胺，79克4A分予 篩及500毫升絕對甲苯之混合物於室溫攪拌12小時。然後 過濾出分子篩，濾液於旋轉蒸發器蒸發。殘餘物溶解於 400毫升甲醇，然後於室溫分成數份加入55克硼氫化鈉， 及混合物攪拌5小時。然後於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑， 300毫升二氣甲烷及200毫升冰水加至璋餘物，混合物以檸 檬酸調整至ί)Η 5，然後以氫氧化鈉溶液調整至pHIO。分 離各相後，混合物以二氣甲烷萃取3次，然後合併有機相以 飽和氣化鈉洗滌及以硫酸鈉脱水，於旋轉蒸發器蒸餾去除 溶劑。 產率：107克（9 5%理論値）褐色油，根據1^^1尺光譜爲約 60:40順/反混合物〇
Rf :0.2 7(反）及0.37(順）（矽膠：二氯平烷/甲醇/濃氨 =10:2:0.1)
實例XLV 反-N-芊基-N-(4-二甲胺基·環己基）胺反丁烯二酸鹽 25.5克反丁烯二酸於72 0毫升絕對四氫呋喃之溶液於50 °(：快速加至93.7克實例乂1^1¥化合物於200毫升絕對四氫呋 喃之溶液，混合物又攪拌3小時。抽取過濾出沉澱的固體， 以四氫呋喃洗滌，然後懸浮於1.5升異丙醇及加熱至沸騰。 混合物趁熱過濾，殘餘物以醚研製及再度以抽取過濾。 產率：66·9克（70%理論値）灰色固體，根據NMR光譜包栝 至少9 5 %反式化合物。
熔點：209-2 1 5 °C -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 訂_ 4 54 〇〇 8 Α7 Β7 經濟部中央標準局員.工消費合作社印製 五、發明説明（66 )
實例XL VI 尾-4-二甲胺基環己脉 ,12克實例XLV所得反丁烯二酸鹽攝取於21^氫氧化鈉溶 液，溶液以二氣甲烷萃取3次，合併有機相以飽和氯化鈉溶 液洗滌及以硫酸鈉脱水，於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。殘 餘物溶解於150毫升甲醇，加入4.5克氣氧化鈀/破後，於 至溫於3.巴氫·化至不再攝取氫氣爲止。然後過遽去除催化劑 ’於旋轉蒸發器蒸餘去除溶劑，其餘油經眞空脱水。產物 未經進一步純化即供使用》 產率：4.26克（860/〇理論値）褐色油。
實例XLV1I 胺基-1-第三丁氧羰基六氳吡啶 1.0克3 -胺基幾基-l_第三-丁氧羰基六氳峨淀（實例ΧΙΙ化 合物2 )分成數份加至9毫升新製次溴酸鈉溶液，同時以冰冷 卻。於室溫經3小時後，飽和亞硫酸鈉溶液加至溶液至混濁 爲止。以碳酸鉀飽和及以乙酸乙酯萃取3次後，合併有機相 以硫酸鈉脱水及於旋轉蒸發器蒸餾去除溶劑。 產率：693毫克（79%理論値）無色油，
Rf:〇.44(氧化鋁：二氣甲烷/曱醇= 10··0·6) 實例1 4 -丨（3 -氣-4-氟苯基）胺基〗-6-丨（反-4-甲氧裁.某_環己基）胳 基1癌淀駢丨5，4-d〗··1 密淀 1.9克甲基反-4-胺基環己烷羧酸酯及1·8毫升N -乙基二 異丙胺加至〇_7克4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6 -曱基亞績酿 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------;策--------訂-- 4 5 4 00 8 4 A7 B7 五、發明説明（67) 基喊咬耕[5，4 - d ]鳴淀及4 - [ ( 3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6 -甲 基磺醯基嘧啶駢[5, 4-d】嘧啶之混合物於15毫升二甲基甲 醯胺，混合物於8 0 eC加熱2小時。反應混合物經蒸發，.加 水後抽取過濾出固體。粗產物於矽膠柱式層析純化，以石 油醚/乙酸乙酯（6:10)。 產率：0.69克（80%理論値），
熔點：204-2O6°C
Rf:〇.44(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=6: 10) 下列化合物係以類似實例1之方式獲得： (】)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-甲氧羰基胺基-1-六氫 吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物經由與4-胺基六氫峨啶反應及隨後 與氣甲酸甲酯反應。
熔點：1 9 5 -1 9 7 eC
Rf :0.50(矽膠：石油醚/乙酸6酯/甲醇=10 :10:1) (灰）4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]第三-丁氧羰基-4-六 氳吡啶基胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XII化合物〇 「 熔點·· 19 6-200Ό (分解）
Rf;0.50(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:8: 1) ’(>)4-[(4-胺基-3，5-二溪苯基）.胺基]胺基-1-六氫 峨淀基]喃症駢[5，4-d]哺淀 '
溶點：2.04'200°C
Rf:0.71(氧化鋁：二氣甲烷/甲醇= i〇:l) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（210父297公楚·) 、、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 '裝------訂 I------^ ^--------.-- 4〇 〇 s 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（68 ) / &4<)(3’118)-4-[3-氣_4_氟苯基）胺基】_6-[(3，_醌啶基）胺基 ]喊症駢[5，4-d]卷咬 熔點：2 0 1 - 2 0 3 t：
Rf:0.23(氧化鋁：石油链/乙酸乙酯/甲醇=1〇:5 :2) (少)4 - [ ( 3 -氣-<4 -氟苯基）胺基]_6-[4_甲酿胺基_1_六氫吡症 墓]喊.症耕[5.，.4-d]痛症 製自實例XXXII化合物經由與4_胺基六氳吡啶反應，及随 後與氣甲酸甲酯反應。
熔點：2 0 1 - 2 0 3 °C
Rf:?0.24(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇yojj) (6M-[(3-氯-4-氟苯基）胺基卜6_[2_胺基乙胺基]嘧啶駢[5 ，4-.d].喊
熔點：173-175°C
Rf;0.41(氧化銘:二氣甲烷/甲醇=7〇:1)
4_[(3_氣氟苯基）胺基]-6-[4·(胺基甲基）_1_六氫吡 症基]端淀耕[5，4 - d ]屬症 熔點：165eC
Rp 0.4 8(氧化鋁：二氣甲燒/甲醇5: ^ 《忌）4-[(3 -氯-4-氣苯基）胺基]-6-[l -曱氧幾_基_4 -六氮ρ比淀 基胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基卜6-[1-第三-丁氧羰基-4-六 氮峨淀基胺基]哺淀駢[5，4-d]哺淀經由與三氟乙酸反應， 及随後與氯甲酸甲酯反應。
熔點：213-215 °C -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） —訂--------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
L0 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 00 Q 龙 A7 B7五、發明就明（69) %0·19(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 20:10:1) (9>4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-胺基丙胺基]嘧啶駢[5 ★ 4 - d ] ρ密淀 熔點 Rf:0.5〇(氧化鋁：二氣甲烷/甲醇= 7:1) (^)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-胺基丁胺基】嘧啶駢 I'Syj 4 - d】喊邊_ 熔點：100_102°C ..............-...................—、 1^0.6 0(氧化鋁：二氯甲烷/曱醇= 7:1) 丨1 11)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-胺基-1-丙胺基]嘧啶 駢^5，4-d]嘧啶 溶點:168-170°C Rf:0.20(矽膠：石油醜/乙酸乙酯/曱醇/濃氨 =>〇 :10:3:0.05) ' 412纟4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6-[4 -甲基-1-高六氫吡喷 基啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 2 2 -1 2 4 Ό Rf:0_60(氧化鋁：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 40:40:1) 計算値：C 55.74 Η 4.93 N 25.2 7 實値： 55.99 5.1 2 25.13 (Vl3^4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[1-高六氩吡啩基]嘧啶 .... ，耕lr，4-d]嘧啶 <點：>.3〇〇1 Rf:0.40(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:3) -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 54 00 8 A7 B7 *r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（70 ) < 沙4)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-胺基苄胺基】嘧啶駢 [5，4-d]嘧啶 . '
熔點：2 18-2206C
Rf:6.58(氧化鋁：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:2) (1幻4-[(4-胺基-3，5_二氣苯基）胺基卜6_[(反_4_甲氧羰 塞環己基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]喊啶 熔點 j l ?
I r/:0_39(矽膠：石油醚/乙酸乙酯=8: 10) (16) 4-[(4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6-[(反·4-羧環己 基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4·[(4·胺基-3，％二氯苯基）胺基]-6-[(反-4-甲氧幾 基環己基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶經由以氳氧化鈉溶液 水解。
炫點：33 9°C 冬/ 0 3 7 (矽膠··石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 0 :1 0 :3 ) (17) 4-[(4-胺基-3，5-二氯苯基）胺基]-6-[(反_4-(嗎ν»林基 羰基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6·[(反羧環己 基)胺基]喊症騎[5，4-d]遗症經由與0-(苯耕三峡-^基）· N，Ν，Ν·，N、四甲基脲銪四氟硼酸嫌，三乙胺及嗎啉反應。 熔點：2 0 4 - ：2〇 .7 °C —
Rf:0.53(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:4) (18) 4-1(4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6-[(反_4_(吡略咬 基羰基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .r. Γ , .1 y 11— n m f . K4 ^^1 n^i ml f^i— i —^d · -------»54〇〇 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（71) 製自4-[(4-胺基-3，5-二氣苯基）胺基]-6_[(反_4_羧環已 基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶經由與〇-(苯駢三唑-卜基）· N，N，Ν·，Ν’ -四甲基脲錄四氟爛酸鹽，三乙胺及吡嘻淀 反應β · 熔點：228-230eC I Rf:0.43(矽膠：石油醚/6酸乙酯/甲醇= 10:10:4) 計算値:C 55.09 Η 5.23 N 22.35 C1 14.14 食測値：5 5.07 5.19 22.33 1 4.22 '(19)4-[_(3-氣-4-氣苯基）胺基]-6-[4-(4-六氣《»比喊基）-1-六 氫被攻基]喊症耕[5，4-d]喊症 熔點：ΐ7〇°ςχ^解） Rf:0.45(氧化鋁；二氯甲坑/乙酸乙酯/甲醇，濃氨 = 10:4:1:0.05) . ... (20) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[l -(l-六氫吡啶基）-2-丙 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 溶點:188-1 90。。 Rf:0.3 8(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯=1 : 1) (21) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[1-(Ν，N-二乙胺基） 2 -丙胺基】喊咬駢[5，4 - d ]墙咬 熔點：1 9 3 -1 9 5 Rf:〇.55(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯= 1:1) (22) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(胺基甲基）環己基甲 胺基]K駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 5 5 - 1 6 0 °C -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 、' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（72 )
Ri:0.60(氧化铭；二氣甲熄/乙酸乙醋/甲醇/濃氨 = 10:5:2:0.05) (Μ/)4·[(3·氯-4·氟苯基）胺基]-6」Ν-乙基_N-(2_經乙基)
胺基]痛淀騎[5，4-d]喊峻 熔點：194-196eC
Rf/〇.45(氧化鋁；石油醚/乙酸匕酯/中醇=1〇:1〇:1) \P)4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基】_6-[4-醌啶基甲胺基]嘧哫 駢[5，.4 - d ] ρ密淀· 製自實例XXXII及XIV(I)化合物。
Rf/〇.53(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇，20:1) (、5)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]，2_二甲氧乙胺基]着
啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：109-17 1°C
Rf:0.4々（矽膠；石油醚/乙酸6酯/甲醇=10:8:1) (柳4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[(1-第三丁氧羰基-4-六 氫吡啶基）甲胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧淀 製自赘例XXXII及XIII化合物。
熔黠：2 10-2 13 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rf:0.38(矽膠；石油醚/6酸乙酯/甲醇= 10:5:1) 計算値:C 56.61 Η 5.58 Ν 20·09 Cl 7·2 6 實蜊値： 56.68 5.52 19.80 7.33 (^4)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-[2-胺基-2 -甲基-i_丙胺 '、 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ， 4 54 ◦ § 焱102755 號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（73 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
熔點：2 Ο 5 - 2 Ο 7 °C
Rf:0.52(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=l〇:1)
(2 8)4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]_6_[n_甲基甲基-六 氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶 熔點：1 9 7 - 1 9 9 °C
Rf:0.56(氧化銘；石油鍵/乙酸乙醋/甲醇= 3·ι〇.〇 2) (29)4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_6_[4_六氫吡啶基甲胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3-氣-4_氟苯基）胺基]_6_(1_第三丁氧羰基_4_六 氫吡哫基）甲胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶經由與三氟乙酸反 應。
熔點：2 0 4 - 2 0 6 °C
Rf:0.42(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=1〇:1) (3〇)4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基；嗎啉基）_丨_六氫吡 咬基]11密淀駢[5，4-d] 〇密咬 製自實例X X X11化合物經由與4 -羥六氫吡啶反應，使用德 斯-馬丁反應劑乳化，及隨後以嗎！7林及氰基侧氫化納還原胺 化。 熔點：2 2 2 - 2 2 4 °c
Rf:0.40(石夕膠；石油醚/乙酸乙g旨/甲醇=1〇:1〇:2)· (31)4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1-p比嘻咬基）_ι•六 氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -經-卜六氫吡啶基]嘧 啶駢[5 ’ 4 - d ]嘧啶係經由以德斯-馬丁反應劑氧化，及隨後 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規;fS· ( 210Χ297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------^/、--------------- )54 〇〇^
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝. 五、發明説明（74 ) 以吡咯啶及氰基硼氫化鈉還原胺化。
熔點:J02-2QjTC 1^:0_58(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇多10:1()'1)
^氣苯基）-l_7C (3 2)4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(3 -平 # 氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 85-1 88。0
Rf:0.63(矽膝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 1〇:1ί):ί)·5) (、33)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2-f氧落基）·卜穴氣 吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 5 0 -1 5 2 eC 1^:0.48(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=1:2)
(3 4)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-胺基歡基-卜六氮峨 啶基]，咬駢[5，4-d]嘧啶 像點：264-267V 1^:0.50(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:8:3) (3 5)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-[2-(4-第三丁氧羰基-1-六氫吡啶基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物經由與1 -(2 -胺基乙基）六氳吡嗜反 應，及隨後與二碳酸二第三丁酯及三乙胺反應。
熔點：1 0 0 -1 Ο ό °C
Rf:0.42(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇: 10:2)
(3 6)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-羥苯基）-2-甲基-1-吡咯啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：223-228eC -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） 、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) :袈· 、訂
4 54 QQS A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75) Rf:0.56(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 0:5 : 1 ) 計算値：C 61.27 Η 4.47 N 18.64 C1 7.86 實測値：6 1 · 1 4 4.42 1 8.36 7.8 1 (3 7)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[1-苯氧-2 -丙胺基]嘧啶 騎[5，4-d]哺症 熔點：1 6 3 · 1 6 7 °C Rf:0.53(矽廢；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:5 : 1 ) 計算値：C 59.37 Η 4.27 N 19.78 C1 8.34 實測値：5 9.07 4.37 19.29 8.24 (38) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(胺基甲基）環己基甲 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 、 熔點：145-148°C Rf:0.48(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=10:1) (39) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[l-(4-胺基苯基）-2 -丙 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 7 2 -1 7 6 °C Rf:0.59(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10: 10:3) (4 0)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4 -甲氧苯基）-1-六 氫比淀基]喊淀駢[5，4-d]喊症 熔點：176-1 78°C Rf:0.5 0(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=1 : 1) (41)4-[(3 -氣-4-氣苯基）胺基]-6-[4-(l -甲基-4 -穴氮p比淀 基六氳吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]·6-[4-(4-六氫吡啶基）-1- -78- ---------ί、V,裟-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、βτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ί54 〇〇 第86102755號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 89. 1, 14 Λ7 Β7 五、發明説明（76 ) ~- 六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4_d】嘧啶經由以甲醛及氰基硼氫化 鈉還原胺化。
熔點：1 5 9 - 1 6 2 °C R f: 0.5 8 (氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 〇 : 1 〇上） (42) 4'-[(3-氣-4-氟本基）胺基]_6_[1-节基_仁（1_11丫環庚基 )胺基]p密症駢[.5，4 - d ] p密咬 製自實例XXXII及XX之化合物。
熔點：1 4 7 - 1 4 9 °C
Rf:0.43(石夕膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=ι〇:1〇:3) 計算值:C 62.82 Η 5.27 N 20.51 CM 7.42 實測值：63.04 5.29 20.24 7.42 (43) 4-[(3-lvl，2,2-四氟乙氧苯基）胺基]-6-[反-4-經環己
胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：2 1 8 - 2 2 0 °C
Rf:0.3 7(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=丨〇 :丨〇: j) (44) 4-[(4 -芊基苯基）胺基]-6-[反-4羥環己胺基]嘧啶駢[5 ’ 4 - d ]嘧啶
熔點：23 2-234°C
Rf:0.45(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇.1〇:1) (45) 4-[(3 -节氧苯基）胺基]-6-[反-4-幾環己胺基]P密咬駢 [5，4-d]嘧啶
熔點：2 2 7 - 2 3 0 °C
Rf:0_30(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:1〇:1；)
I 計算值：C 67.85 Η 5.92 N 18.99 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.4 04 〇 〇 Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 77) 實測値： 67.22 5.98 1 8.35 (46) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(l -甲基-4-六氫吡啶 墓）環己胺基]‘嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII之化合物經由與4-胺基環己醇反應，以德 斯-馬丁反應劑氧化，及隨後以1 -甲基六氳吡畊及氰基硼氫 化鈉還原胺化。
熔點：1 9 4 -1々6 °C
Rf:0.58(氧化鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10:5 : 1 ) (47) 4-[(3-羥甲基苯基）胺基]-6-[反-4-羥環己胺基]嘧啶 駢[5，4-d]^ 咬 熔點：255-257Ό 1^:0_30(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:3)
(4 8)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-[4-羥-1-六氫吡啶基]嘧 啶駢[5,4-d]嘧啶 熔點：243-246eC
Rf:0.45(氧化鋁；二氣甲烷/乙酸乙酯/甲醇= 10:4:1) (49)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[l-六氫吡症基]嘧啶駢 [5，4-d]嘧啶 熔點：1 9 6 -1 9 8 Ό 1^:0.52(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=10:5) (5 0)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]氰基-4-六氫吡啶基） 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[l-第三丁氧羰基-4-六 氫吡啶基胺基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶係經由以三氟乙酸反應 -80- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 LO 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 • 00 8 A7 _______ B7 _ 五、發明説明（78 ) ，及隨後與溴化氰反應。
熔點：245-247°C
Rf:0.59(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:1〇:3) (51) 4_[(3_氯氟苯基）胺基；•甲基六氳吡啶基 )甲胺基]哺症骄[5，4 -d]喊症 製自4-[(3-氣-4-氟苯棊）胺基】·6_[4_六氫蟪啶基甲胺基】 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶係經由以三氟乙酸反應，及隨後以甲 酿及氰基硼氫化钟還原胺化。
熔點：198-20 leC
Rf:0.65(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇nr) (52) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_[2_(4_(嗎啉基羰基）-1_ 六氫吡啶基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]喊啶 製自實例XXXII化合物經由與1_(.2_胺基乙基）六氫p比p井反 應，及隨後與4-嗎啉羰基氣及三乙胺反應。 熔點：1 6 3 -1 6 81：(由9 8 eC開始燒結）
Rf:0.58(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇40:0句
(53) 4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]-6-胺基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：3 00-30 leC
Rf:0.41(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇 (54) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[5-胺基戊胺基]嘧啶駢 [5，4·(1]痛淀
熔點：1 5 3 - 1 5 5 °C
Rf:〇_5.2(氧化鋁；二氣甲坑/甲醇= 5:1) (55) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[l -吖環庚基]嘧啶駢[5 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) Μ规格（210X297公釐） 、. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
取 II 訂 I Α7 Β7 五、發明説明（79 ) .
，4 - d ]嘧虎 熔點：8 7 - 9 0 °C
Rf:0.60(矽膠；二氣甲烷/甲醇= 25:1) (56) 4-[(3-氣-4-氧苯基）胺基]-6-[4-胺基-1-吖環庚基]嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XXI之化合物。
熔點：1 2 2 - 1 4 °C
Rf:0.59(矽膠；二氣甲烷/甲醇/濃氨= 80:20:2) (57) 4-[(3_氣-4-氟苯基）胺基]-6-[l-第三丁氧羰基-4·(吖 環庚基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及ΧΠΙ之化合物。
熔點：175-1 77°C
Rf:0_33(矽膠；石油链/乙酸乙酯/甲醇= 10:5:1) 計算値:C 56.61 Η 5·58 N 20.09 C1 7.27 實測値：56.89 5.58 1 9.8 1 7.37 (5 8)4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6-[4-(吖環庚基）胺基]嘧 淀駢[5 I 痛遗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
製自4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[1_第三丁氧羰基-4-(吖 環庚基）胺基]喊啶駢[5，4-d]嘧啶經由與三氟乙酸反應。 熔點：266-2686C
Rf:0.23(矽膠；二氣甲烷/甲醇/濃氨= 70:30:2) (5 9)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6·[反-4-胺基甲基環己胺 基]嘧啶駢【5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XVIII之化合物，及随後與三氟乙酸反 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8〇) 應。 溶點：1 7 0 -1 7 3 ec
Rf:0.37(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇= 10:1) (60) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[反-4-(苄氧羰基胺基） 環己基甲胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XVII之化合物。 熔點：176-1々9°(： ,
Rf:0.47(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:8:2) 計算値：C 60.50 Η 5.08 N 18.2 9C1 6.61 實測値:60.59 5.13 1 8.13 6 75 (61) 4-【（3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-胺基甲基-1-六氫说 症.基]痛淀駢[5.，...4-d】喊淀 製自實例XXXII及XIV之化合物》
熔點：132-137°C
Rf:0.67(矽膠；二氣甲烷/曱醇/濃氨=10:2:0.05) (62) 4-[(4-胺基-2，5.二氣苯基）胺基]-6-[反-4-羥環己胺 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶
熔點：268-270eC
Rf:0.43(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10: 1〇:2) (63) 4-[4-聯苯基胺基]-6-[反-4-羥環己胺基]嘧啶駢[5， 4 - d ]喊淀
熔點：246-248eC
Rf:0.37(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10: 1 0:3) (64) 4-[(3-苯氧苯基胺基]-6-[反-4-羥環己胺基]嘧啶駢[5 -83- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------,'L:':-:r-----—訂——!
A 454 〇〇 δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（81 )
，4-d]嘧啶 熔點：204-206°C
Rf:0.35(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:1〇:2) (6 5)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜6·[(反胺基環己基）甲 胺基]墙症駢[5，4-d]痛咬 製自4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6-[反-4-(芊氧羰基胺基） 環己基甲胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶藉催化氳化反應。
熔點：1 6 6 -1 6 9 °C 1^:0.53(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇/濃氨=1〇:1:〇.〇5) 質譜：M + = 40I/403 (C1) (66) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(胺基羰基甲基卜^ 六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及VII之化合物》
熔點：247-248*C 1:0.3 8(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:8:2) 質譜：M + = 415/417(C1) (67) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[反-4-(2-(1-哺哈虎基 羰基）乙基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶
製自實例XXXII及X之化合物，以氫氧化鈉溶液及甲醇水 解，接著與〇-(苯駢三唑-1-基）-N，N，Ν’，N，-四甲基腺 鏘四氟硼酸鹽，三乙胺及吡咯啶反應6 熔點：187-192 eC
Rf:0.4.?(亨膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:8:3) 計算値：C 60.30 Η 5.87 N 19.69 C1 7.12 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------1-----!,裝------訂----- 6 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 實測値：6 0.39 5.89 1 9.50 7.39 (68) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基][反-心獲環己胺基】喊症 駢[5，4-d]嘧啶
熔點：244-247°C
Rf:0.30(氧化鋁；石油醚/6酸6酯/甲醇=10: 10:2) 質譜：M + = 395/397(Cl) (69) 4-[(4-氣-3-氰基苯基）胺基]-6-[反羥環己胺基]嘧 、 、
啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：250-252°C
Rf:0.57(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:2) 質譜：M + = 395/397(Cl) (70>4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-甲胺基環己胺基]哺 啶駢[5，4-d]嘧啶 1:1順/反混合物
製自實例XXXII化合物經由與4-胺基環己醇反應，以德斯· 馬丁反應劑氧化，及隨後以平胺及氰基硼氫化鈉還原胺化。 熔點：1 2 5 -1 6 5 eC
Rf:0.40(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇/濃氨 = 10:10:2:0.05) 質譜：M + = 401M03(C1) (71)4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[順-4-胺基-3 -甲基-卜 六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實.例ΧΧΧΠ及XXIX之化合物。
熔點：1 6 1 -1 6 4 °C -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貰)
'dm ^^^1 ml i^i—· ——I— IV nn ml m - ,T 經 濟
央 標 準 局 貝 X •A7 B7_______ 五、發明説明（83)
Rf:0.25(矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨= 50:1:1) (72 )4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[反-4-胺基-3 - f基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XXIX(l)之化合物。
熔點：158°C 1^:0_20(矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨=50:1:0.5) (73) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[2-(4·乙醯基-1-六氫说 唠基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(1-六氫吡嘈基）乙胺 基]痛啶駢[5，4-d]嘧啶經由與乙酐反應β 熔點：196-1 1^:0.59(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=10:0.4) (74) 4-[(3·氣-4·氟苯基）胺基]-6-(4-四氫哌喃基氧）嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物，使用4_羥四氫哌喃及金屬鈉。
熔點：220-222°C
Rf:0.50(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= i〇: 1〇: 1) (7 5)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(3-四氫吱喃基氧）嘧啶 駢[5，4-d】嘧啶 製自實例XXXII化合物，使用4-羥四氫呋喃及金屬鈉。
熔點：1 6 3 -1 6 5 °C
Rf:0.40(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 〇: 1 〇·· 1 ) (7 6 ) 4 ( 3..-氣-4-氟笨基）胺基]-6-[(i-(寒甲基）環戊胺基] 喊虎耕[5，4 - d ]喊淀 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) M. 社 印 製 86-本紙張;1度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54 〇 〇 s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 )
熔點：20 1 -2 0 3°C 1^:0.39(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:1) (77) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-胺基環己基）胺基] 喊淀骄[5，4-d]喊虎
熔點：170-1 72eC 1^:0.3 5(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:2) (78) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-異丙胺基嘧啶駢[5，4-d]哺淀
熔點：2 3 0 - 2 3 4 °C
Rf :0.54(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:5:1) 計算値：C 54.14 Η 4.24 N 25.2 5 實測値： 54.32 4.29 25.14 (79) 4-[(3-(甲基苯基）胺基]-6-[1-(Ν，Ν-二甲胺基羰基 )-4-六氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XII之化合物，随後與三氟乙酸反應， 及接著與N，N-二甲基胺甲醯氣反應。
熔點：1 85- 1 87°C
Rf:0.42(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10: 8:2) (80) 4-[(3-(甲基苯基）胺基]-6-[(l -甲醯基-4-六氫吡啶基 )胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例ΧΧΧΠ及ΧΠ之化合物，隨後與三氟乙酸反應， 及接著與甲酸甲酯反應。
熔點：193-197°C
Rf :0.53(矽膠；二氣甲烷/甲醇= 10:1) -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85) 計算値：C 62.79 Η 5.82 N 26.9 8 實測値：62.65 6.04 26.2 1 (8 1)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(4-六氫吡啶基胺基）嘧 啶駢[5，4-d】嘧啶
製自實例XXXII及XII之化合物，隨後與三氟乙酸反應。 熔點：239-243°C
Rf:0.66(氧化銘；二氯甲烷/甲醇= 10:1) (82) 4-[(3-(氯-4-氟苯基）胺基]-6-[反-4-羧環己胺基]嘧 啶駢[5 , 4-d】嘧啶 製自實例XXXII化合物及甲基反-4-胺基環已烷幾酸醋，及 接著以氬氧化鈉溶液水解。
\ 熔點：>i90°C 計算値：C 54.75 Η 4.3 5 N 20.16 Cl 8.5 1 實測値：5 4.49 4.69 19.56 8.48 (83) 4-[(3_氣_4.氧苯基）胺基]-6-[反_今_(嗎啦基羧基）環 已胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[3-氣·4·氟苯基）胺基]-6-[反·4-羧環已胺基淀 駢[5，4-d】嘧啶經由與0-(苯駢三唑-κ基）七 ，
N*-四甲基脲鏘四氟硼酸鹽，三乙胺及嗎嘛反應 熔點：2 2 1 - 2 2 5 eC
Rf:0.47(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10.^ (84) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[反-4-(吵） 環己胺基]鳴啶駢[5，4-d]嘧啶 $鳴:基羰基） 製自4-[(3 -氣-4·-氟苯基）胺基】-6-[反_4-岛斑 複壤己胺基]嘧啶 88- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 'r· 、1Τ 4 54 00 8 A7 B7 五、發明説明（86) 駢[5，4-d]嘧啶經由與0-(苯駢三唑-1-基）-N，N，Ν’， Ν'-四甲基脲钂四氟硼酸鹽，三乙胺及吡咯啶反應。
熔點：206-209°C
Rf:0.52(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:8:3) (85) 4·[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎啉基）-卜丙胺基] 嘧啶駢【5，4-d]嘧啶
熔點：1 5 7 1 5 9 °C
Rf :0.48(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:3) 計算値：C54.61H5.07N23.46 實測値：5 4.40 5.25 23.30 (86) 4-[(3 -氣-4-氣寒基）胺基]-6-[3 -胺基-1-?比洛症基.] 痛淀駢[5，4-d].喃淀_
熔點：174-170°C
Rf:0.54(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=15:1) (87) 4-[(3 -氣-4-象苯基）胺基]-6-[4-(N·'乙酿基-N-甲胺 基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XXII化合物。
熔點：195-197eC
Rf:0.35(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇: 1 〇:2) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (88) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-【4-四氫喊喃基胺基]喊 虎耕[5，4-d]痛症 製自實例XXXII及XXIV化合物。 熔點：2 4 5-2 4 8 Ό
Rf:0.47(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=3 : 10) -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 454 〇〇 8 A7 B7 五、發明説明（87 ) (89)4-[(3 -甲基苯基）胺基卜6·[(1·氰基-4-六氫吡啶基）胺 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XII化合物，接著與三氟乙酸反應及接 著與溴化氰反應。
熔點：1 7 8 1 8 1 °C
Rf:0.6 1(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10: 10:3) (9〇)4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基】-6-[i-甲基-4-六氫吡啶基 胺基）嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：175-177°C
Rf:0.65(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 0: 1 0 :2) (9 1)4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基卜6-[(4-二甲胺基環已基）胺 基】嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物及1，4-二胺基環己烷，接著以甲 醛及氰基硼氫化鈉還原胺化。 熔點：1 7 8 _ 1 8 0 eC ( 1 6 5 °C開始燒結）
Rf:0.20(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:0.5) (92)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(第三-丁胺基）嘧啶駢[5 ，4-d]痛淀 熔點：265-26 7 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rf:0.73(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10: 10: 1)
(93 )4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜6-[3-胺基-1-六氫吡啶基] 喊咬駢[5，4-d]喃淀 熔點：172-175 °C
Rf:0.33(矽膠；二氯曱烷/甲醇=10:2) -90- 本紙張尺度適用中國國家標_( CNS ) A4規格（210X297公釐） 454008 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) (94) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2_(卜六氳吡啶基）乙胺 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物及1-(2-胺基乙基）六氳吡喷。
熔點：173-1 75°C
Rf:0.53(矽膠；二氯甲烷/曱醇= 10:1) (95) 4-[(4-胺基-5 -溴-3 -氣苯基）胺基]-6-[(反-4-羥環己 基）胺基]嘧凌駢[5，4-d]‘啶 熔點：2 3 8 _ 2 4 0。。
Rf:0.50(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10:10:2) (96) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-氧基環己基）胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物經由與4-胺基環己醇反應，接著以 德斯··馬丁反應劑氧化。
熔點：232-234eC
Rf:0.48(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇: 1〇:2) (97) 4-[(3·氯_4_氟苯基）胺基]-6·[(順-4-羥環己基）胺基] 嘧啶駢[5，4“d]嘧啶
熔點：270-275 eC
Rf:0.47(氧化鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/曱醇=10:4:3) (98) 4-[(3 -氯-4-氟革基）胺基]-6-[4 -嗎啉基環己胺基]嘧 啶駢[5，4_d]嘧啶 製自實例XXXII化合物經由與4 -胺基環己醇反應，以德斯_
馬丁反應劍氧化’接著以嗎啉及氰基硼氫化鈉還原胺化。 熔點：233-235 °C -91- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k·. n n I . 4f4 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 )
Rf:0.24(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 0 : 1 0:2) (99) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2-胺基乙基）-卜六 氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XXV化合物，接著與1N硫酸氩鉀溶液 反應。
熔點：175-180eC
Rf :0.3 5(氧把鋁；二氯甲烷/甲醇=10 :1.5) (100) 4-[(3 -甲基苯基）胺基]-6-丨4-(1-吡咯啶基）環己胺基 ]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物經由與4-胺基環己醇反應，以德斯_ 馬丁反應劑氧化，接著以吡咯啶及氰基硼氫化鈉還原胺化。 熔點：1 9 2 -1 9 5 ec
Rf:0.38(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10: 1 〇: 1) (10 1)4-[(3-甲基苯基）胺基]-6-[2，6-二甲基嗎啉基]嘧 淀騎[5，4-d]喊症.
1:1順-反異構物混合物 熔點：123-129eC
Rf:0.55(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/f醇=10:8: 2) 計#値：C 65.12 Η 6·33 N 23.98 實測値：64.96 6.20 23.95 (102)4-【（3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[反-4-(2-(嗎啉基羰基 )乙基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及X化合物，以氫氧化鈉溶液及甲醇水解 ，接著與〇-(苯駢三唑-1-基）-N，N，N·，N1-四甲基脲钂四 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4S4 00 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（90 ) 氟硼酸鹽，三乙胺及嗎啉反應。
熔點：1 8 6 -1 9 1°C
Rf:0.4 8(矽膠；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:8:3) 計算値：C 58.42 H5.69 N 19.08 C1 6.90 實測値：5 8.47 5.68 1 8.77 7·09 (10 3)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-六氫吡啶基胺基]嘧 症駢[5，4_(d+]喊症
熔點：1 9 4 - 1 9 9 °C
Rf:0.62(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=1〇:1) (1〇4)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4_乙醯胺基-1-六氫吡 啶基】嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物，經由與4-胺基六氫被啶反應，接 著與乙酐反應。
熔點：2 63-265 °C
Rf:0.63(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=20:1) (105) 4-[(3_氣-4·氟苯基）胺基]-6-[4-(二甲胺基羰基）苯 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (106) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[4-乙醯胺基-笨胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (1〇7)4-[(3-氣·4·氟苯基）胺基]-6_[4-(二甲胺基羰胺基) 苯胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (108) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[4-(乙胺基羰胺基）苯 胺基]K駢[5，4-d]嘧啶 (109) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(N-二甲胺基羰基 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HI --1 I— -..... - - .1^1 —A - - 1^1 III— ^^^1 - 1、l-eJI - . 4 54 0 0 A7 B7 經濟部中央標準局ec工消費合作社印製 五、發明説明（91) )-N-甲胺基）苯胺基]嘧啶騎[5，4-d]嘧啶 (1 10)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4_(3-氧基-1-六氫吡 ρ井基）'環己胺基】"密淀駢[5，4-d]痛淀 (1 1 1)4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[4-(4-甲基-3-氧基-1-六氫吡喷基）環已胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (1 12)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(甲氧羰基胺基）環 己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶（順/反混合物） 製自實例XXXII化合物經由與順/反-1，4-二胺基環己烷反 應，接著與氣肀酸甲酯反應。 熔點：230-235°C Rf:0.53(氧化鋁：石油醚/乙酸乙酯/平醇=1〇: 1〇:2) (1 13)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1·六氳毗啶基）環 已胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (1 14)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1-六氮吡喷基）環 己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (115)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-二甲胺基-1-六 氫吡啶基）環己胺基]嘀啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物經由與4-胺基環己醇反應，以德斯-馬丁反應劑氧化，接著以4 -二甲胺基吡啶及氰基硼氫化鈉 還原胺化。 熔點：175°C(分解） Rf: 0.4 4 (氧化鋁：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 〇 : 5 ·· 1 ) (1 16)4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基】_6-[4 -乙胺基環己胺基】嘧 淀駢[5，4 - d ]响咬 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). .-2.- .-----.裝------訂----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（92) (1 17)4_[(3·氣-4-氟苯基）胺基】-6·[4·(4-胺基-1·六氫吡 啶基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (1 18)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4·氰基環己胺基]嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶 (1 19)4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6-[4-(4-乙酿基-1-六氫 吡畊基）環己胺基]嘧啶駢[5，4_d]嘧虎 (120) 4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(二甲胺基羰基胺基 )環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (121) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(乙胺基羰基胺基） 環己胺基]^密啶駢[5，4-d]嘧啶 (122) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(苯甲酿胺基）環已 胺基]痛症駢[5，4-d]喊症 (123) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(苯基碟醯胺基）環 己胺基]嘧皮駢[5，4-d]嘧啶 (12 4)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(苯基乙酿胺基）環 己胺基】嘧啶駢丨5，4-d]嘧啶 (1 2 5 ) 4 - [.( 3 -氣-4-氣苯基）胺基】- 6- [4-(2 -苯基丙酿胺基） 環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (126)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4 -甲基-1-六氫吡 p井基）羰基環己胺基]嘀啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-[反·4 -幾環己胺基】喊淀 駢[5，4-d]嘧淀，經由與0-(苯駢三唑-1·基）_Ν，Ν，Ν， ，Ν匕®乳基脲鐳四氟硼酸鹽，三乙胺及i _甲基六氫吡Ρ井反 應0 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210父297公釐"1 " " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂 4 54 〇 〇 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93)
熔點：194-197°C
Rf:0.45(氧化鋁：二氯甲烷/甲醇^^0:0 3) (127) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜6_[4_(1-六氫吡畊基）羰 基環已胺基]嘧啶駢[5，4-d]喊攻
製自4-[(3-氣-4·氟苯基）胺基卜6_ [反羧環己胺基]嘧啶 駢[5 ’ 4-d】嘧啶，經由與〇_(苯駢三唑基，n，Ν' ，Ν·-四甲基·脲鏘四氟硼酸鹽，三乙胺及六氫吡畊反應。 熔點：178-182eC
Rf:0.47(氧化鋁•二氣甲烷/甲醇=1〇:〇3) (128) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6[反 _4-(順 / 反-2，6-二 甲基嗎啉基）羰基環己胺基]嘧啶耕[5 , 4-d]嘧啶 製自4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基卜6-[反-4-羧環己胺基】痛啶 耕[5，4-d]嘧啶，經由與〇_(苯耕三唑-1 -基）-N，N，N· ，Ν·-四甲基脲鏘四氟硼酸鹽，三乙胺及順/反-2, 6-二甲 基嗎啉反應。
溶點：198-20 1°C ...........
Rf:0.40及0.33(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10: 10:2) (129) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-[4-(硫嗎啉基羰基）環 已胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (130) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(硫嗎啉基羰基S-氧 化物）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (13 1)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]：>6-[4-(硫嗎啉基羰基8, S-二氧化物）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (132)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[4-(4-乙醯基-1-六氫 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝. ,tr 4 §4 0 0 8 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（94) 吡喷基）羰基環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (133) 4-[(3_氣氟苯基）胺基]-6-[4_(l -六氫吡啶基甲基 )環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (134) 4-[(3-氣-4_氟苯基）胺基]-6-[4-(l-吡咯啶基甲基） 環已胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (135) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(嗎啉基甲基）環己 胺基]喊遗騎’[5，4-d】痛症 (136) 4_[(3_氯氟苯基）胺基]- 6- [4-(l -六氫吡畊基甲基 )環己胺基】嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (137) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-甲基-1-六氫吡 畊基甲基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (138) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(甲胺基甲基）環己 胺基】嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (139) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(乙胺基甲基）環己 胺基]嘧啶駢[5，4-d】嘧啶 (140) 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[4-(二甲胺基甲基）環 己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (141) 4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]-6-[1-((2-胺基乙基）-4-六氳'^比症基胺基]密症駢[5，4-d] β密咬 (142) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[1-(嗎啉基羰基）·4 -六 氫吡啶基胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (143) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[l -乙基-3-六氫吡啶基 胺基]嚓啶駢[5，4-d]嘧啶 (144) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-胺基環己胺基]嘧啶 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n I - I I - Γ - - - ------^ v^. ----1 ----- -1 ,ιτ- --1 --->·..--I--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) 駢[5，4-d]嘧啶 (145) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-二甲胺基環己胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (146) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2-胺基乙基）環己 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (147) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(四氫硫哌喃基S-氧 化物）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (148) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(四氫硫哌喃基S， S-二氧化物）胺基]嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶 (149) 4-[(3-氣_4-氟苯基）胺基]·6·[4-(1-六氫吡啶基）-1-六氫峨淀基]哺虎駢[5，4 - d ]鳴淀 (150) 4-[(3_-氣-4-氟苯基}胺基]-6-[4-(1-六氫峨**井基）-1· 六氫.桃淀基]喊虎駢[5，4-d]痛淀 製自實例XXXII化合物，經由與4_羥六氫吡啶反應，以德 斯-馬丁反應劑氧化，接著以1 -第三丁氧数基-六氫吡喷及 氰基硼氫化鈉還原胺化、及接著與三氟乙酸反應。
熔點：178-1 80eC
Rf: 0 · 3 5 (氧化鋁：石油酿/乙酸乙酯/甲醇= 10:5:3) (15 1)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-甲基-1-六氫毗 p井基）-1-六氫吡婕基].嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶 製自實例XXX11化合物，經由與4 -羥六氫吡啶反應，以德 斯-馬丁反應劑氧化，接著以1 - T基六氫吡畊及氰基硼氫化 鈉還原.胺化。
熔點：163-165 °C -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本貫) I.------.------Jcv'r------IT------ Α7 Β7 五、發明説明（96 )
Rf:0.52(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:1〇:1) (152) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6_[4 (4•二甲胺基六 氫吡啶基）·ι-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4_d]嘧啶 製自實例XXXII化合物，經由與4·羥六氫吡啶反應，以德 斯-馬丁反應劑氧化，接著以4-二甲胺基六氫吡啶及氰基硼 氫化鈉還原胺化。
熔點：160-l &5〇C
Rf:.0.30(氧化銘：石油酸/乙酸乙醋/甲.醇=1〇:1〇:2) (153) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_6-[4 -甲胺基-1-六氫吡啶 基]痛淀駢[5，4-d]哺淀 製自實例XXXII化合物，經由與4-羥六氫吡啶反應，以德
斯·馬丁反應劑氧化，接著以甲胺及氰基硼氫化鈉還原胺化。 熔點：1 7 4 -1 7 6 °C
Rf:0.40(氧化鋁：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 1010:4) (154) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-[4-乙胺基-1-六氫吡啶 基]喊淀駢[5，. 4-d].痛喊 (1 55)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(嗎啉基羰基胺基 )1-六氫吡啶基]嘧虎駢[5，4-d]嘧啶 (15 6)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-胺基-1-六氫吡
I 啶基）1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (157)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-甲氧_1_六氫吡啶基 ]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (1 5 8)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2-氧基-1-吡咯啶 基）-1-六氫p比淀基]痛淀駢[5，_ -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Mg ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I^n m· I m Lri— f^n I^n n^— . m· «m nn ^ 1 —1— i tn < ' -- · .,1 .¾ i (l· 鯉濟部中央檩準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) (159) 4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-羥-1-六氫吡啶 基）-1-六氫比淀基]喃淀駢[5，4-d]喊症 (160) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-甲胺基-1-六氫 吡啶基）-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (.161)4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(3 -氧基-1-六氫p比 喷基）-1-六氫桃症基]鳴淀耕[5，4-d]喊虎 (162) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-甲基-3_氧基-1-六氣说喷基）-1-六氫说虎基].痛淀駢[5，4-d]禮淀 (163) 4-[(3_氯_4·氟苯基）胺基]-6-[4-(N-乙醯基-N -甲胺 基）_1-六氫被淀基]喊淀駢[5，4-d]喃症 (164) 4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-[4-(N-甲基-N-甲基磺 醯胺基）-1-六氫吡啶基】嘧啶駢[5，4-d]嘧啶
製自實例1化合物153經由與甲烷磺醯氣及三乙胺反應。 熔點：225-227eC
Rf:0.53(氧化铝：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10: 10: 1) 計算値：C 48.97 Η 4_54N 21.04 實測値：49;07 4.59 20.75 (165) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2-甲氧羰基乙基）-1-六氳吡啶基]嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (166) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺‘]-6-[4-(2-羧乙基）-1-六氫 吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (167) 4-[(3-氣-4·氟苯基）胺基】-6-[4_(2-(嗎啉基羰基）乙 基）-1 -六氫p比破基]痛喊駢[5，4 - d ]痛淀 (168) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4‘（2-胺基乙基）-1-六 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 4 54 QO 8 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（98) 氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d】嘧啶 (169) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2_胺基羰基乙基）-1-六氫毗啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (170) 4-10氯氟苯基）胺基]-6_[4_(2_甲胺基凝基乙基 )-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4_d]嘧啶 (171) 4_丨（3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2-二甲胺基羰基乙 基）_丨_六氫喊啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (172) 4-K3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(2-(吡咯啶基羰基） 乙基）_卜六氫I»出症基]嚼虎耕[5 ’ 4-d]喊症 (173) 4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]_6_【4·(幾甲氧）_卜六氳被 啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (174) 4[(3-氯-4-氟苯基）胺基卜6_[4-(甲氧羰基甲氧）·1· 六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4_d]嘧啶 (175) 4-丨（3-氯氟苯基）胺基]-6-[4-(胺基数基甲氧）1· 六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]痛淀 (176) 4-[(3-氯-4，氟苯基）胺基]-6-[4-(甲胺基羰基甲氧）- 1-六氮吡啶基]嘧啶骈[5，4_d]P密喊 (177) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[4·(二甲胺基羧基曱氧 )-1 -六氫地啶基]嘧啶駢[5，4 -d ]嘧症 (178) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(嗎4基藏基甲氧）-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (179) 4-[(3 -氣-4·氟苯基）胺基]吡洛攻基）数基 甲氧）1-六氳吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧峻 (180) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-胺基甲基-1-六氫吡 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
l^n HI ^^^1 fn - I a^r— In 11 1^1 - - I --- 111、yaJm In 1· -I! ii— ΙΊ ../ n^— HI f 11 I 4 $4 0 經濟部't央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（99 ) 啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (181)4-[(3_-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(1-«^哈遗基）-甲基 -1 -六氫〃比虎基]癌淀駢[5，4 - d]喊淀 (1 82)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6· [2-二甲胺基甲基-1-六 氫p比症基]嘧淀駢[5，4-d]喊症 (183) 4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]·6-[4-胺基-4-甲基-1_六 氫?比淀基]密淀耕[5，4 - d ]读邊 製自實例XXXII化合物及實例XXXVI化合物2 ^ 熔點：1 8 8 -19 0
Rf:0.50(矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨= 9:1 :0_ 1) (184) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[内-3-胺基-8-吖雙環 [3·2.1]-8-辛基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XXX VI化合物。
熔點：23 8-240eC
Rf :0.34(矽膠：二氣甲烷/甲醇/濃氨= 9:1 :0.1) (185Μ-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3 -甲胺基吖雙環 [3.2.1 ] - 8 -辛基]嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶 (186)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-二甲胺基-8-吖雙環 [3.2.1]-8·辛基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (1辱7)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[内-3 -乙醯胺基-8-吖 雙環[3·2·1]-8-辛基]嘧啶駢[5，4-d]嘧淀 製自實例1化合物184,經由與乙酐及三乙胺反應。 熔點：2 1 4 - 2 1 6 eC ( 1 3 0 °C開始燒結，但随椽再固化）
Rf :0.53 (矽膠：二氯甲烷/甲醇/濃氨= 9:1:0.1) -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Κ. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _____________ B7_____ 五、發明説明（〗〇〇) (18 8)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜6-[3-乙醯胺基-甲基-1_ 六氫比症基〗喊咬駢[5，4-d]喊症 (189) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-[3-T基磺醯胺基甲基-1-六氫被症基】靖遗耕[5，4-d]喻遗 (190) 4-['(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-乙胺基甲基_1-六氫 说虎基]痛淀駢[5，4-d]喊咬 (19 1)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-甲胺基甲基-1_六氫 比淀基]密淀駢[5，4 - d ]喊淀 (192) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1-六氫吡啶基）-甲 基-1-六氳吡啶基]嘧啶駢[5，4-d】嘧啶 (193) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(l-六氫吡啶基）_甲 基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (194) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-甲基-1-六氫吡 啶基）曱基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XXXIV化合物，隨後以德斯-馬丁反應 劑氧化，接著以1 -六氫ρ比哨·及氰基棚氧化納還原胺化。 熔點：1 3 8 -1 4 0 ec
Rf:0 _ 5 5(氡化銘：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:10:1) (195) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[4-(嗎啉基甲基）-1-六 氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (196) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1-吡咯啶基）-甲基 -1-六氫吡啶基】嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (197) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-二甲胺基-甲基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 乂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) M·
、tT 4 54 0 0 A7 B7 五、發明説明（101) (198) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[4 -乙醯胺基-甲基-1-六氧吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (199) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-甲基磺醯胺基甲基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (20 0)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]•6-[4-氰基甲基-1-六氫吡 咬基]喊淀駢[5，4-d]喊喊 (20 1)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1-六氫吡喷基）羰 基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (202)4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4 -甲基-1-六氫吡 畊基）羰基-1-六氳吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (2〇3)4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基】_6_[4-(2-氧基-1-咪唑啶 基）-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (204) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(3-甲_基-2 -氧基-1-咪岐淀基）-1-六氫峨淀基]哺淀.駢[5，4-d]癌虎 (205) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(3-氧基-1-六氫吡 嘈基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]喊啶 (206) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(4-甲基-3-氧基-1-六氫吡哺基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (207) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-氰基乙胺基]嘧啶駢 [5，4-d]嘧啶 (20 8)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(1-甲基-2-六氫吡 啶基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (209)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[N -甲基-N-(2-(l-甲 基-2-六氫吡啶基）乙基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54 0 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（102) (2 1〇)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-[2-(4-六氫吡啶基）乙 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (2 1 1)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(2-氧基-1-咪唑啶 基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (2 12)4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基卜6-[2-(3 -甲基-1-咪唑啶 基）乙胺基]痛虎耕[5，4-d]痛峻 (213) 4-[(3 -氣-4·氣苯基）胺基.]- 6-{2-(l -乙酿基- 4- 7^ 氮 吡啶基）乙胺基1喊啶駢[5，4-d]者啶 (214) 4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基】-6_[2-(l-甲氧羰基六 氫 >比症基）乙胺基]喊淀駢{ 5 ’ 4 - d]痛淀 (2 15)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(4_胺基環已基）乙 胺基]贵症駢[5，4 - d ]痛淀 (216)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3 -乙醯胺基丙胺基]嘧 虎駢[5 _，痛淀 (2 17)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6·[3-甲基磺醯胺基丙胺 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 ...... . · . (2 18)4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6_[3 -甲氧羰基胺基丙胺 基]嘧啶駢[5，4-d】嘧啶 (2 19)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎啉基羰基胺基）-丙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (220)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[l-六氫吡啡基羰基甲 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (22 1)4-[(.:3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4-甲基-1-六氫吡喷基 羰基甲胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -------fit-----袈--- 、17------------- 454 00 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（103) (222) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -乙醯基-1-六氫峨11 井 基羰基甲胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (223) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】羧乙胺基]痛症駢[5 ，4-d]靖症 (224) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[1-甲氧羰基乙胺基]嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶 (22 5)4-[(3二氣-4-氟苯基）胺基]-6-[1-胺基羰基乙胺基]嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶 (2 26)4-[(3-氣-4.-氟苯基）胺基】-6-[l -甲胺基羰基乙胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (22 7)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[卜二甲胺基羰基乙胺 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (22 8)4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[1-(1 -吡咯啶基羰基） 乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]者啶 (229)4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[1-(嗎啉基羰基）乙胺 ..基]症駢[5.’4-d]痛哮 (2 30)4-[(3-氨-4-氟苯基）胺基]-6-[1_(1-六氫吡畊基羰基 )乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (2 3 1)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[1·(4-甲基-1-六氫吡 畊基羰基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (23 2)4· [(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[1-(4-乙醯基-1-六氫 吡畊基羰基）乙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (2 3 3)4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(1-六氫吡哜基羰基 )-2-丙胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -106- 本纸張尺度適用t國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） - - I - 水 - - HI....... - I，一'5J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1(M) (234)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[2-(4-?基-卜六氫吡 ρ井基羰基）-2-丙胺基]嘧啶駢[5，4-d]”密途 (2 35)4-[(3-氣-4_氟苯基）胺基]-6-[2-(4-乙醯基-1_六氣 吡畊基羰基）-2-丙胺基]嘧啶駢[纟，4-d]哺症 (236) 4-[(3 -氣-4_氟苯基）胺基嗎啉基羰基卜3_毗 咯啶基胺基]嘧啶駢[5，4-d】嘧啶 (237) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-[3-胺基環戊胺基】嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶 (238) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3 -甲氧羰基環戊胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (239) 4-[(3-氣-4-氟苯基)胺基]-6-[3-羧環戊胺基]喊峻耕 [5，4-d] ·症 (2 40)4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎啉基羰基）環戊 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (24 1)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-乙基-2·*1比洛淀基甲 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 . ... - . (242) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-Π-乙基-3“比咯淀基甲 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (243) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[(3_胺基甲基環戍基） 曱胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 (244) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[3-四氫呋喃基甲胺基] 喊症駢[5，4-d] p密症 (2 45)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-甲胺基-1-吡咯啶基 ]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -策·
1T 454 ϋ(? 第86102755號專利申請案 89.义！我 A 7 ^ 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（105) (246) 4-[(3-氣-4-氣苯基）胺基]_6_[3,乙胺基·u比略淀基 ]p密淀駢[5，4 - d ] p密咬 (247) 4-[(3'氣I氟苯基）胺基]_6_[n (嗎琳基談基）冬六 氫吡啶基甲胺基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶 (248) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_[丨_乙醯基_4六氫吡咬 基甲胺基]B密咬駢[5，4-d]p密淀 (249) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[丨_甲基_4_六氫吡啶基 甲胺基]p密淀駢[5，4-d]。密咬 (250) 4 -[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3 -六氫p比啶基曱胺基] 嘧症駢[5，4 - d ] p密啶 (251) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2 -六氫吡啶基甲胺基] p密淀駢[5，4-d]p密淀 (252) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[l-胺基_2_丙胺基]嘧 咬駢[5，4-d]喃咬 (2 5 3 ) 4 - [(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6 - [ 4 -(嗎啉基羰基）-1 _六 氫吡畊基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶 (2 5 4)4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[N-甲基-N-(4 -六氫吡 啶基)胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (255) 4-[(3-氰基苯基）胺基]-6-[N-甲基-N-(l -曱基-4-六 氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶
熔點：1 9 9 - 2 0 4 °C
Rf:0.49(氧化鋁：乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10:3:0.4) (256) 4-[(3-三氟甲氧苯基）胺基]-6-[>1-甲基->^-(1-甲基-4 -六氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 404 00 β A7 B7 五、發明説明（叫 一
熔點：118-120 °C
11£:0.68(氧化鋁；乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10:10:2) (257)4-[(3-三氟甲基苯基）胺基]-6·[Ν-甲基-N-(l -甲基-4 -六氮吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 2 9 -1 3 2 °C 1^:0_5 0(氧化鋁：乙酸乙酯/石油醚=10:3) (2 5 8)4-[(3，4-二氟苯基）胺基]-6·[Ν -甲基-N-(l-甲基-4-六氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 9 6 -1 9 8
Rf:0.59(氧化鋁；乙酸乙酯/石油醚/甲醇= 10:5:0.4)
(2 59)4-[(3_硝基苯基）胺基]-6-[N -甲基-N-(l-甲基-4-六 氫吡啶基）胺基〗嘧啶駢[5，4-d]嘧碇 熔點：199-203 °C
Rf:0.36(矽膠：二氣甲烷/甲醇= 10:1)
(2 60)4-[(3-乙炔基苯基）胺基]-6-[N -甲基-N-(l -甲基-4-六氳吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 6 2 -1 6 5 °C
Rf :0.64(矽膠：石油醚/乙酸乙醋/甲醇=10:5:1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (261) 4-[(4-胺基-3-硝基苯基）胺基]-6-[N -甲基-N-(l -甲 基_4 -六氫p比虎基）胺基]痛虎駢[5，4-d]喊淀 熔點：242-2 46°C(220°C開始燒結）
Rf: 0.63(矽膠：二氯曱烷/甲醇/濃氨溶液=10:2:0.05) (262) 4-[(4-氯-3-硝基苯基）胺基]-6-[N-甲基-N-(l -曱基 -4 -六氫?比虎基）胺基]喊咬耕[5，4-d]喊淀 -109- 本紙張尺度逋用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 54 00 8 ! A7 B7 五、發明説明（叫
熔點：2 1 0-2 1 5°C
Rf:0.36(矽膠：二氯甲烷/甲醇= 10:1) (263) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[外-3-胺基-8-吖雙環 [3.2.1]-8-辛基】嘧啶駢[5,4-糾嘧啶 製自實例XXXII及XXXVI化合物。 熔點：1 7 8 -1 8 0 Ό 11£:0.41(矽勝：二氣甲烷/甲醇/濃氨=9:1:0.1) (264) 4-[(3-三氟甲氧苯基）胺基]-6-[反-4-羥環己胺基]嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶
熔點：224_226°C
Rf:0.4 1(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10: 10:2) (265) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[l-胺基-2-甲基-2 -丙 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII化合物及實例XII作合物（1)，随後與三氟 乙酸反應。
熔點:196-2 0 1°C
Rf:0.43(氧化鋁：二氣甲烷/甲醇=10: 1) (266) 4-[(4-苯氧苯基）胺基]-6-[l-六氫吡啶基]嘧啶駢[5 ，4 - d ]。密症
溶點：175°C
Rf: 0.84(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇= 10:8:2)
(267) 4-[(4-苯氧苯基）胺基]-6-嗎啉基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點:2.12°C
Rf:0.69(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 0 : 8:2) -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） • m - m n n,r.n _ _ n I n -C0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1€ ^ ^4 〇〇 8 A7 Η 7 第86102755號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（1〇8
(268) 4-[(4 -苯氧苯基）胺基卜6、rR
[5，4-d]嘧啶 [反-4-羥環己胺基]嘧啶駢 熔點：2 0 6 t
Rf:0.36(矽膠：石油醚/乙酸乙略/ 〜甲醇叫〇.8.2、 (269) 4-[(4-苄氧苯基）胺基]·6_「 ' [5，4-d]嘧啶 [反-4_羥環己胺基]嘧啶胼
熔點：2 17°C
Rf :〇·3 7 (矽膠：石油醚/乙酸乙酯/ 曰/甲踔=1〇:8:2) (270) 4-[(4-苯氧苯基）胺基]_6 , LU甲基-4-六氫吡啶基胺 基]啯哫駢[5，4 - d ]嘧啶
熔點：1 5 7 °C 心：〇.58(氧化鋁；二氯曱烷/乙酸乙g&/甲醇=ι〇·3ι) (271) 4-[(4_：^苯基）胺基]_6_n_六氫❹基]㊃骄[5 ’ 4 - d ]嘧啶 熔點：1 6 5 t
Rf:〇.60(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:5:1) (272) 4'[(4-苄氧苯基）胺基]_6_嗎啉基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 5 2 t 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Rf:0.51(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:8:2) (273) 4-[(4-苄氧苯基）胺基]_6_[2_羥乙胺基]嘧啶駢， 4 - d ]嘧啶
熔點：2 1 6 °C (274) 4-[(4 -苄氧苯基）胺基]_6_[四氫糠基胺基]嘧啶駢[5 ’ 4-d]嘧啶 111 - 4 54 Ο Ο 8 A7 B7 五、發明説明（， 熔點：1 y 8 °c (275) 4-[(4-芊氧苯基）胺基]-6-[反·4-二甲胺基環己胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XLVI化合物。
熔點：155°C
Rf:0.56(氧化鋁：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=i 〇 :3 : i ) (276) 4_ [(4-苄氧苯基）胺基]-6-[4-胺基-1-六氫吡啶基]嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：150°C(分解，136°C開始燒結）
Rf:0.26(氧化鋁；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=i 0:3 :][) (27 7)(3’S)-4-[(3-氯苯胺基]-6-[(3，-醌啶基）胺基]嘧啶 ..駢[5，4 -d]齋咬.
熔點：1 2 9 _ 1 3 2 °C
Rf:0.26(氧化招：二氣甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10:3:1) (278) 4-[(3-氯氟苯基）胺基卜6-[l-二甲胺基羰基-4-六 氫吡啶基胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3·氣_4_氟苯基）胺基]-6-[l -第三丁氧羰基_4 -六 氫吡啶基胺基]嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶經由與三氟乙酸反應， 接著與二甲基胺甲醯氯及三乙胺反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
熔點：1 8 7 -1 8 8 °C
Rf:0_59(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇= i〇:i〇:2) (279) 外消旋-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[l -甲基-3-六 氫吡啶基胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XL VII化合物，接著與三氟乙酸反應， -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 54 0 0 8 Α7 Β7 五、發明説明（Π0) 及接著與氰基硼氫化鈉及甲醛反應。 熔點：142-146°C(125°C開始燒結）
醇=10:10 (28〇)4-[(4-苄氧-3-氯苯基）胺基卜6_[反·4·_ 胺基]嘧啶駢[5，4_d]嘧啶 製自實例XXXII及XLII化合物。 • 1、 熔點：154-l i5 6 6C 4) -甲胺基環己 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Rf: 0.4〇 (氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=i 〇 :(28 1)4-[(4-苯氧-3-氣苯基）胺基】_6-[反_4_二 胺基]邊啶駢[5，4-d]嘧啶 製自實例XXXII及XLII化合物。 熔點:126-128。0 Rf:0.48(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:(2 82)(3 ·8)-4-[(3 _ 氯-4-氟苯基）胺基]_6-[(3 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點:171_173〇C 、 Rf:0.3 8(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10: [or ] D 2 ° - 3 8.2 ( c = 1.0 於二氣甲燒 / 甲醇=2 : 1 ) 基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：162-164eC
Rf:0.39(氧化鋁；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1 〇 : [a ]D20 = t3 6.6(c=l ·0 於二氣曱燒 / 甲醇=2: 1) 實例2 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10:2) -甲胺基環己 10:0.5) ·-醌啶基）胺 10:2) 匕醌啶基）胺 10:2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ...袈. 1Τ 4 54 00 8 A7 B7 五、發明説明（in) 4-(1-吲哚啉基）-6-嗎啉基-嘧啶駢丨5，4-dl嘧啶 0.30克4-氣-6-(嗎啉基）嘧啶駢[5，4-d]嘧啶，0.28克 峋哚啉及'5毫升丁醇於11 (TC加熱3小時。於旋轉蒸發器蒸 餾去除溶劑，殘餘物以水研製，以抽取過濾於矽膠柱層析 純化使用石油醚/乙酸乙酯（5:8)。 產率：0.23克（57%理論値），
熔點：1 50- 1 52°C
Rf:0_48(矽膠：石油醜/乙酸乙酯=5: 10) 計算値：C64.65H5.4 2N25.13 實測値：64.69 5.47 25.08 下述化合物係以類似實例2之方法獲得：
(1 ) 4 ( 1，2，3，4 -四氫喹啉-1 基）-6 ·嗎啉基嘧啶駢[5， 4-d]痛淀 熔點：105-107aC 1:0.27(矽膠；石油醚/乙酸乙酯=1:1) 製自實例III化合物及1，2，3，4-四氫喹啉。 實例3 含75毫克活性物質之包衣錠 1錠芯含有： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性物質 7 5.0毫克 磷酸鈣 93.0毫克 玉米澱粉 35.5毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 10.0毫克 羥丙基甲基纖維素 15.0毫克 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ A 54 0 0 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（n2) 硬脂酸鎂 1.5毫克 230.0毫克 製法： 活性物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙缔基吡咯啶酮、羥 丙基甲基纖維素及半量硬脂酸鎂混合。於打錠機生產直徑 約13毫米之圓錠’通過篩目寬度15毫米之篩於適當機器 摩擦’且與其餘硬脂酸鎂混合。顆粒於打錠機内壓縮成型 爲所需形狀。 芯重：230毫克， 衝頭：9毫米，凸面 藉此方式生產的錠芯包衣主要由羥丙基甲基纖維素組成的 薄膜。膜衣錠成品以蜂蝶抛光。 包衣錠重：245毫克 實例4 含100毫克活性物質之錠劑 組成：， 1錠劑含量： 活性物質 100.0毫克 乳糖 80.0毫克 玉米澱粉 34.0毫克 聚乙烯基吡咯啶酮 4.0毫克 硬脂酸鎂 2.0毫克 220.0毫克 製法: -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----'/:「〜裝------訂 ---V'.·...%-,--- 4 54 0 0 〇 A7 B7 五、發明説明（113) 活性物質、乳糖及澱粉經混合並以聚乙缔基吡咯淀酮水 溶液均勻濕潤。濕組成物過篩（篩目寬度2·〇毫米）及於5〇。€ 烘箱托盤上乾燥後，再度過篩（篩目寬度1.5毫米）及混合潤 滑劑。混合物準備打疑成鍵劑。 錠重：220毫克 直徑：1 0毫米，雙平面兩侧有斜角，而一侧有刻痕。 實例5 含1 5 0毫克活性物質之疑劑組成物 1鍵含有： 活性物質 150.0毫克 乳糖粉末 89.0毫克 玉米澱粉 40.0毫克 膠體氧化矽 10.0毫克 聚乙浠基破格症酮 10.0毫克 硬脂酸鎂 1.0毫克 製法： 3 0 0.0毫克 經濟·哪中央標準局員工消費合作社印製 I.--.-----vi:.;裝----^---tr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性物質與乳糖、玉米澱粉及氧化矽混合，以20%聚乙 晞基吡咯啶酮溶液濕化，及強迫通過篩目寬度1.5毫米之篩》 顆粒於45 eC脱水，再度檫過相同篩並與所述量硬脂酸鎂 混合。由混合物打鍵。 錠重：300毫克 衝頭:_1 Q毫米，平面 實例 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7
玉、發明说明（m) 毫克活性物質 1膠囊含有： 活性物質 玉未救;粉，乾 乳糖粉末 硬脂酸鎂MJtL 1 50.0毫克 約180.0毫克 約 8 7.0毫克 3.0毫克 約42 0.0毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性物質與輔㈣質混合通以目冑度〇 ”毫米之筛且 於適當裝置内均勻混合D 最終混合物包裝入丨號硬明膠膠囊。 膠囊内容物:約320毫克 膠囊殼:硬明膠膠囊1號。 實例7 松劑含1 5 0毫克活性物質 1顆栓劑含有： 活性物質， 聚6二醇1500 聚乙二醇6000 聚氧伸乙基聚山梨褲醇一硬脂酸_ 1 50.0毫克 5 50.0毫克 460.0毫克 840.0毫克 2,000.0 毫克 製法： 栓劑—基劑熔化後，活性物質均勺么I #丄 分散其中，熔融物倒入 冷模内。 -117. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :r· *,τ 4 §4 〇q A7 B7 五、發明説明（115) 實例8 浮液劑含5 0毫克法性物質 100毫升懸浮液劑含有： 活性物質 1.0 0克 羧曱基纖維素鈉鹽 0.10克 對-羥苯甲酸甲酯 0.05克 對-羥苯〒酸丙酯 0.0 1克 蔗糖 10.00克 甘油 5.00克 山梨糖醇溶液，70%強度 20.00克 矯味劑 0.3 0克 蒸餾水 加至 100毫升 製法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、aT 經濟部中央標準局貫工消費合作社印製 蒸餾水加熱至706C。甲基及丙基對-羥苯甲酸酯，甘油及 羧甲基纖維素鈉鹽以攪拌溶解於其中。溶液冷卻至室溫， 攪拌中加入活性物質及均勻分散。糖、山梨糖醇溶液及墙 味劑加入其中並溶解後，懸浮液抽眞空伴以攪拌俾除氣。 5毫升懸浮液劑含有50毫克活性物質。 實例9 安瓿含10毫克活性物質 組成： 活性物質 10.0毫克 0.0丄NJI酸適量 重蒸餾水 加至 2.0毫升 -118-
4 54 0 0 A7 B7 五、發明説明（叫 製法： 活性物質溶解於需要量之0.01 N鹽酸，以氣化鈉調整爲 等張，過濾滅菌及配送於2毫升安瓿。 實例1 0 安瓿含5 0毫克活性杨質 組成： 活性物質 5 0.0毫克 0.01 N鹽酸適量 重蒸餾水 加至 10.0毫升 製法： 活性物質溶解於需要量之0.01 N鹽酸，以氯化鈉調整烏 等張，過濾滅菌及配送於10毫升安瓿。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 第86102755號專利申請案 中文申請專利範園修正本(9〇年4月）g
    公告 申請專利範園 1. 一種如下通式嘧啶駢[5，4-d]喊啶
    ,(I) ! 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 其中 R a表示氫原子， Rb表示甲基苯基，3-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-(1，1 ，2，2 -四氟乙氧）苯基，4-胺基-3，5 -二溴苯基，4-胺 基-3 ’ 5-二氯苯基，4-胺基_5-溴-3-氣苯基，4-胺基-2 ，5-二氯苯基，4-(苄基）苯基，3_(苄氧）苯基，4_(芊氧 )苯基，3-(羥甲基）苯基，4 -聯苯基，3 -苯氧苯基，4 -苯 氧苯基，3-三氟甲氧苯基，3·氰基苯基，3_三氟甲基苯 基，3，4-二氟苯基，3-硝基苯基，3-乙炔基苯基，4-胺 基-3-硝基苯基’ 4-氣-3-硝基苯基，4-(芊氧）-3-氯苯基 ’ 3-氣-4-苯氧苯基’ 3-氯-4-氰基苯基或4-氯-3-氰基苯 基， 或Ra及Rb與位在其間之氮原子共同表示卜4哚啉基或1 ，2，3，4 -四氫喹啉_ 1基， Rc表示1-六氫吡啶蓦其於位置4由4 -經苯基取代，而於 位置2額外由曱基或3 -胺基_i-p比嘻淀基取代， 1-六氫峨啶基其於位置4選擇性由選自下列之任一基取代 :胺基’甲胺基，經基，甲醯胺基，甲氧幾基胺基，N -甲 基-N-甲基磺酿胺基’胺基甲基，嗎啉基，吡咯啶基， 私紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )A4規格（210X297公釐） (請先閲積背面之注意事項再填寫本頁) ^^1 1^1 ^^1 In —-I— —II —^1 ^^1 1^1 n In . β:------ir------LA----^——^----------- 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 454Ό0 u A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 1-六氫竹bp井基，1-甲基-4-六氫I»比井基，4 -二甲胺基- Ια氮卩 比淀基_ ’ 4-穴 風卩比淀基 ’ 1-甲基 _4_ 六氮 p 比淀基， .4-甲基-1-六氫吡啶基甲基或1-芊基-4-(1-吖環庚基）胺基 4 -胺基-3-甲基_1-穴氮p比淀基， 4-胺基-4 -甲.基-1-7T氯p比咬基’ 1-吡咯啶基其於位置3由胺基甲基，胺基羰基或胺基羰基 甲基取代， 1-吖環庚基或4-胺基-1-吖環庚基， 嗎啉基，或2，6 -二曱基嗎啉基， 1-六氩吡畊基其於位置4由2-甲氧苯基，3-甲氧苯基或4-甲氧苯基取代， 1 -六氫吡畊基其於位置4由2 -胺基乙基取代， 4 -四氫喊喃基氧基或3 -四氫咬喃基氧基， 1 -高六氫吡喷基或4-甲基-1 -高六氫吡哜基， 8-吖-雙環[3.2.1]-8-辛基其於3位置由胺基或乙醯胺基 取代，或 (R4NR5)基其中 R4表示氫原子，甲基或乙基， R 5表示氫原子， 甲基其由3 -四氫咬喃基，4 -六氫ρ比攻基，1-甲基-4-六 氫吡啶基，1-第三丁氧羰基-4-六氫吡啶基，3-胺甲基 環己基或4-醌啶基取代， 乙基其於位置2由羥基，胺基，1-六氫吡畊基，4 -乙醯 -2- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） -¾ Γν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %? ^ 54 〇〇 〇' A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基-1 -六氫吡呼基，4 -第三丁氧羰基-1 -六氫吡畊基或 4-(嗎啉基羰基）_1_六氫吡畊基取代， 2 ’ 2-二甲氧乙基， 異丙基， 1-丙基其於位置2由胺基取代，而選擇性於位置2额外 由甲基取代， 1-丙基其於位置3由胺基或嗎啉基取代， 1-丙基其於二位置由胺基取代， 1-丙基其於二位置由胺基取代及額外由甲基取代， 2 -丙基其於位置1由苯氧基，4 -胺基苯基，1-六氫p比咬 基，或二乙胺基取代， 2 -丙基其於位置1由胺基取代，及於位置2額外由甲基 取代， 第三-丁基， 4-胺基丁基或5-胺基戊基， 環己基其於位置4由選自下列之任一基取代：羥基，胺基 ，二甲胺基，N -乙醯基-N-甲胺基，1-甲基_4_六氫吡 畊基，1 -六氫吡畊基羰基，1 -甲基-4 -六氫吡畊基羰基 ，4 -二甲胺基-1 -六氫吡啶基，羧基，嗎啉基羰基，1 _ 吡咯啶基，（1-吡咯啶基）羰基，曱氧羰基，胺基甲基 ，甲胺基，曱氧羰基胺基，嗎啉基，2-(嗎啉基羰基） 乙基，2，6 -二甲基嗎啉基羰基或2-(1-吡咯啶基羰基） 乙基， 環己基甲基其於環己基部分之位置4由胺基甲基或芊氧 -3- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS >八4規格（2丨0X297公釐） Λι -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *言 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 4 54 〇 〇 q Α8 Β8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 羰基胺基取代， 3 -六氫p比咬基， 1-甲基-3-六氫p比症基， 4 -六氫p比峻基， 4-六氫吡啶基其於位置1由氰基，甲基’第三丁氧羰基 ，（N，N-二甲胺基）羰基，甲醯基或甲氧羰基取代， 四氫喊喃基， 4-胺基苄基， 3 -醌啶基，1 -第三丁氧羰基-4 -(吖環庚基）或4 -(吖環庚 基）， 但下列化合物除外： 4-[(4-胺基_3，5-二溴苯基）胺基]-6-[(反-4-羥環己基 )胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4 -胺基.-3，5 -二氯笨.基）胺基]-6-[(反-4-經環己基 )胺基]嘧淀駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4-胺基-3，5-硝基苯基）胺基]-6-[(反-4-羥環己基 )胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4 -氯-3-硝基苯基）胺基]-6-[(反-4-經環己基）胺基 ]p密淀餅[5，4 - d ] p密症， 及化合物其中 當1同時表示下列各基時，RaNRb基表示（3_氯苯基）胺 基’（3 -硝基苯基）胺基或（3 -乙块基苯基）胺基：嗎啉基 或4-羥環己胺基， 及化合物其.中 ^ 4 - 本紙張逋用中國國家樣準（CNS )八视則21Qx297公疫） --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 /1 54 0 0 8 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 六、申請專利範圍 當116同時表示下列各基時，RaNRb基表示（3-氯-4 -氟苯 基）胺基：4-胺基-1-六氫毗啶基，嗎啉基，4_羥環己胺 基或N-(4-羥環己基）-N-甲胺基， 及其藥理上可接受鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之通式（1)嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶 ，其為： 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -甲氧羰基胺基-1-六氫 毗啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶，. 4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[,(3-醌啶基）胺基]嘧啶駢 [5，4-d]喊咬， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6，[4-甲酿胺基-1-六氫被淀 基]13密淀駢[5，4 - d ]喊攻， 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[4-(胺基甲基）-1-六氫吡 啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[l -甲氧羰基-4 -六氫吡啶 基胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氣苯基）胺基]-+6-[3 -胺基-丙基胺基]♦淀餅 [5，4 - d ] p密咬， 4-[(3 -氣-4-氣苯基）胺基].- 6- [4 -胺基卞基胺基]♦咬耕 [5，4 - d ] p密淀， 4-[(4-胺基_3，5_二氯苯基）雙基]-6-[反-4-(嗎啉基羰 基）環己胺基]喊淀駢[5，4-d]喊咬， 4-[(4-胺基-3，5-二氯苯基）胺基]-6-[反_4-(吡咯啶基 羰基）環己胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， _ 5 - 本紙張尺度逋用中國國家榇準< CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 I n — γ-Γ n 111 . i 、-»么 W / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 §4 b A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 申請專利範圍 4-[(3 -乳-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(4-六氫吡啶基）-1_六 氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[4-(胺基甲基）環己基甲胺 基]峻峻耕{5，4-d] 〃密喊， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-醌啶基甲胺基]嘧啶骄 [5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[2-胺基-2 -甲基-1-丙胺基 ]嘧啶駢[5 ’ 4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[N-甲基-N-(l -甲基-4 -六 氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-六氫吡啶基甲胺基]喊 淀骄[5，4-d]响淀， 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[4-(嗎啉基）_丨·六氫吡啶 基]喊症駢[5，4 - d ]喊唉， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1_吡咯啶基）_i_六氫 吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-(胺基甲基）環己基甲胺 基]密淀駢[5，4 - d ]"密这， 4-[(3 -氯_4_氟苯基）胺基]-6-[4-(ι_甲基_4_六氫吡啶基 )-1 -六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧“， 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[4-(ΐ·甲基_4_六氫吡啶基 )環已基胺基]嘧啶駢[5,，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -羥_ι_六氫吡虎基]嘧啶 駢[5，4 - d ]喊咬， f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 裝. 訂· -6 - ^^4 00 ;： A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(l -氰基-4-六氫p比啶基） 胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(l -甲基-4-六氫吡啶基） 曱胺基]p密啶駢[5，4 - d ]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2-(4-(嗎啉基羰基）-1-六 氫吡畊基）乙胺基]嘧啶駢[5 , 4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-胺基-1-吖環庚基]嘧啶 駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(吖環庚基）胺基]嘧啶 駢[5，4-d]遺咬， 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[反-4-胺基甲基-環己胺基 ]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3-胺基甲基-1-六氫吡啶 基]嘧啶駢[5, 4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[4-(l -曱基-4-六氫吡啶基 )-1-六氫p比峻基]密咬駢[5，4-d]峻咬， 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-胺基-4-甲基-1-六氫吡 .淀基]喊症骄[5，4-d]喊症， 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基卜6-[内-3-乙醯胺基-8-吖雙環 [3.2·1]-8-辛基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(4 -苄氧苯基）胺基]-6-[反-4-二曱胺基-環己胺基]嘧 啶駢[5，4-d]嘧啶， (3'S)-4-[3-氯苯胺基]-6-[(3，-醌啶基）胺基]嘧啶駢[5， 4 - d ]»密喊， 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 454 00 8 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 夂、申請專利範圍 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[l-二甲胺基羰基_4_六氫 p比唉基胺基]ρ密淀騎[5，4-d]响淀， (3'S)-4-[3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(3'-醌啶基）胺基] 嘧啶駢2[5，4-d]嘧啶， (3'R)-4-[3-氯-4-氟苯基]胺基]-6-[(3’ -醌啶基）胺基] 嘧咬駢[5，4-d]嘧啶， 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[l -甲基-4-六氫吡啶基胺 基]喊攻駢[5，4-d]喊虎， 及其藥理上可接受鹽。一 3. 根據申請專利範圍第1項之通式嘧啶駢[5，4_d]嘧啶 其為4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[l -甲基-4-六氫p比 咬基胺基]嘧咳:駢[5，4-d]喊咬及其藥理上可接受鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之通式（！）嘧啶駢[5，4 _ d ]嘧啶 ，其為4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -胺基-4 -甲基-1-六氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶及其藥理上可接受鹽。 5. —種用於抑制酪胺酸激酶媒介的信號轉導之醫藥組合物 ’其包括如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物或其 藥理上可接受鹽，此外含有一或多種惰性載劑物質及/或 稀釋劑。 6. —種用於治療良性或惡性腫瘤、特別是上皮及神經上皮 來源腫瘤、轉移性腫瘤及/或血_管内皮細胞異常增生性腫 瘤（血管新生作用）之醫藥·組合物·，其包括如申請專利範 圍第1至4項任一項之化合物或其藥理上可接受鹽，此外 含有一或多種惰性載劑物質及/或稀釋劑。 -8- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    Ο Ο δ 、申請專利範圍 ABCD 7. —種製備如申請專利S圍第1至4項中任一項之通式（1)化 合物之方法，其特徵為 a)如下通式化合物 Z, ,(ID 其中 Rc足義如申請專利範圍第1至4項，及 - Z1表示離去基’與如下通式胺反應 H'(RaNRb) ，（III) 其中 Ra及R b足義如申請專利範圍第1至4項，或 b)欲製備其中Rc表示申請專利範圍第1至4項所述Rc基團 之—，經由氮原子鍵聯至嘧啶駢[5，4_d]嘧啶之通式（I) 化合物： (請先閲讀背面之注意事項存填寫本育) ,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    ,(IV) 其中 Ra及Rb定義如申請專利範圍第1至4項，及 Z2表示離去基，與如下通式化合物反應 -9- ，（V) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 4 54 0 0 S A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 其中 RC表示申請專利範圍第〗至4項所述Rcl團之一，及經 由氮原子鍵聯至嘧啶駢[5，4-d]嘧啶，及 若有所而，藉此方式所得含胺基，烷胺基或亞胺基之 通式（I)化合物藉醯化或磺醯化轉成通式（1)對應醯基或磺 醯基化合物，及/或 藉此方式所得含胺基，烷胺基或亞胺基之通式（I)化合 物藉燒化或還原烷化轉成對應通式（1)烷基化合物，及/ 或 藉此方式所得含羧基之通式（I)化合物藉酯化轉成對應 通式（I)酯，及/或 藉此方式所得含羧基或酯基之通式（I)化合物藉醯胺化 反應轉成對應通式（1)醯胺，及/或 藉此方式所得含第一或第二羧基之通式（I)化合物藉氧 化轉成對應通式（I)羰基化合物，及/或 若有所需，前述反應使用之保護基再度去除，及/或 藉此方式所得通式（I)化合物轉成其藥理上可接受鹽。 -10- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS) A4規格_( 210x297公釐）
    4 54 ◦ § 焱102755 號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（73 )
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點：2 Ο 5 - 2 Ο 7 °C Rf:0.52(氧化鋁；二氣甲烷/甲醇=l〇:1) (2 8)4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]_6_[n_甲基甲基-六 氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶 熔點：1 9 7 - 1 9 9 °C Rf:0.56(氧化銘；石油鍵/乙酸乙醋/甲醇= 3·ι〇.〇 2) (29)4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_6_[4_六氫吡啶基甲胺基] 嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-[(3-氣-4_氟苯基）胺基]_6_(1_第三丁氧羰基_4_六 氫吡哫基）甲胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶經由與三氟乙酸反 應。 熔點：2 0 4 - 2 0 6 °C Rf:0.42(氧化鋁；二氯甲烷/甲醇=1〇:1) (3〇)4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基；嗎啉基）_丨_六氫吡 咬基]11密淀駢[5，4-d] 〇密咬 製自實例X X X11化合物經由與4 -羥六氫吡啶反應，使用德 斯-馬丁反應劑乳化，及隨後以嗎！7林及氰基侧氫化納還原胺 化。 熔點：2 2 2 - 2 2 4 °c Rf:0.40(石夕膠；石油醚/乙酸乙g旨/甲醇=1〇:1〇:2)· (31)4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4-(1-p比嘻咬基）_ι•六 氫吡啶基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 製自4-(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[4 -經-卜六氫吡啶基]嘧 啶駢[5 ’ 4 - d ]嘧啶係經由以德斯-馬丁反應劑氧化，及隨後 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規;fS· ( 210Χ297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------^/、--------------- 454 ϋ(? 第86102755號專利申請案 89.义！我 A 7 ^ 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（105) (246) 4-[(3-氣-4-氣苯基）胺基]_6_[3,乙胺基·u比略淀基 ]p密淀駢[5，4 - d ] p密咬 (247) 4-[(3'氣I氟苯基）胺基]_6_[n (嗎琳基談基）冬六 氫吡啶基甲胺基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶 (248) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_[丨_乙醯基_4六氫吡咬 基甲胺基]B密咬駢[5，4-d]p密淀 (249) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-[丨_甲基_4_六氫吡啶基 甲胺基]p密淀駢[5，4-d]。密咬 (250) 4 -[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3 -六氫p比啶基曱胺基] 嘧症駢[5，4 - d ] p密啶 (251) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[2 -六氫吡啶基甲胺基] p密淀駢[5，4-d]p密淀 (252) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[l-胺基_2_丙胺基]嘧 咬駢[5，4-d]喃咬 (2 5 3 ) 4 - [(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6 - [ 4 -(嗎啉基羰基）-1 _六 氫吡畊基]嘧啶駢[5，4 - d ]嘧啶 (2 5 4)4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-[N-甲基-N-(4 -六氫吡 啶基)胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (255) 4-[(3-氰基苯基）胺基]-6-[N-甲基-N-(l -曱基-4-六 氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 9 9 - 2 0 4 °C Rf:0.49(氧化鋁：乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10:3:0.4) (256) 4-[(3-三氟甲氧苯基）胺基]-6-[>1-甲基->^-(1-甲基-4 -六氫吡啶基）胺基]嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 1€ ^ ^4 〇〇 8 A7 Η 7 第86102755號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7月） 五、發明説明（1〇8 (268) 4-[(4 -苯氧苯基）胺基卜6、rR [5，4-d]嘧啶 [反-4-羥環己胺基]嘧啶駢 熔點：2 0 6 t Rf:0.36(矽膠：石油醚/乙酸乙略/ 〜甲醇叫〇.8.2、 (269) 4-[(4-苄氧苯基）胺基]·6_「 ' [5，4-d]嘧啶 [反-4_羥環己胺基]嘧啶胼 熔點：2 17°C Rf :〇·3 7 (矽膠：石油醚/乙酸乙酯/ 曰/甲踔=1〇:8:2) (270) 4-[(4-苯氧苯基）胺基]_6 , LU甲基-4-六氫吡啶基胺 基]啯哫駢[5，4 - d ]嘧啶 熔點：1 5 7 °C 心：〇.58(氧化鋁；二氯曱烷/乙酸乙g&/甲醇=ι〇·3ι) (271) 4-[(4_：^苯基）胺基]_6_n_六氫❹基]㊃骄[5 ’ 4 - d ]嘧啶 熔點：1 6 5 t Rf:〇.60(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:5:1) (272) 4'[(4-苄氧苯基）胺基]_6_嗎啉基嘧啶駢[5，4-d]嘧啶 熔點：1 5 2 t 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Rf:0.51(矽膠：石油醚/乙酸乙酯/甲醇=1〇:8:2) (273) 4-[(4-苄氧苯基）胺基]_6_[2_羥乙胺基]嘧啶駢， 4 - d ]嘧啶 熔點：2 1 6 °C (274) 4-[(4 -苄氧苯基）胺基]_6_[四氫糠基胺基]嘧啶駢[5 ’ 4-d]嘧啶 111 - 第86102755號專利申請案 中文申請專利範園修正本(9〇年4月）g
    公告 申請專利範園 1. 一種如下通式嘧啶駢[5，4-d]喊啶
    ,(I) ! 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 其中 R a表示氫原子， Rb表示甲基苯基，3-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3-(1，1 ，2，2 -四氟乙氧）苯基，4-胺基-3，5 -二溴苯基，4-胺 基-3 ’ 5-二氯苯基，4-胺基_5-溴-3-氣苯基，4-胺基-2 ，5-二氯苯基，4-(苄基）苯基，3_(苄氧）苯基，4_(芊氧 )苯基，3-(羥甲基）苯基，4 -聯苯基，3 -苯氧苯基，4 -苯 氧苯基，3-三氟甲氧苯基，3·氰基苯基，3_三氟甲基苯 基，3，4-二氟苯基，3-硝基苯基，3-乙炔基苯基，4-胺 基-3-硝基苯基’ 4-氣-3-硝基苯基，4-(芊氧）-3-氯苯基 ’ 3-氣-4-苯氧苯基’ 3-氯-4-氰基苯基或4-氯-3-氰基苯 基， 或Ra及Rb與位在其間之氮原子共同表示卜4哚啉基或1 ，2，3，4 -四氫喹啉_ 1基， Rc表示1-六氫吡啶蓦其於位置4由4 -經苯基取代，而於 位置2額外由曱基或3 -胺基_i-p比嘻淀基取代， 1-六氫峨啶基其於位置4選擇性由選自下列之任一基取代 :胺基’甲胺基，經基，甲醯胺基，甲氧幾基胺基，N -甲 基-N-甲基磺酿胺基’胺基甲基，嗎啉基，吡咯啶基， 私紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )A4規格（210X297公釐） (請先閲積背面之注意事項再填寫本頁) ^^1 1^1 ^^1 In —-I— —II —^1 ^^1 1^1 n In . β:------ir------LA----^——^-----------
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