CZ281798A3 - 4-aminopyrimidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

4-aminopyrimidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ281798A3
CZ281798A3 CZ982817A CZ281798A CZ281798A3 CZ 281798 A3 CZ281798 A3 CZ 281798A3 CZ 982817 A CZ982817 A CZ 982817A CZ 281798 A CZ281798 A CZ 281798A CZ 281798 A3 CZ281798 A3 CZ 281798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
amino
piperidinyl
pyrimidine
alkyl
Prior art date
Application number
CZ982817A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Georg Dahmann
Ruden Thomas Von
Thomas Metz
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1996108631 external-priority patent/DE19608631A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of CZ281798A3 publication Critical patent/CZ281798A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětem předkládaného vynálezu jsou 4-amino-pyrimidinové 5 deriváty, obecného vzorce
jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálů zprostředkovaný tyrozinkinázami, použití uvedených sloučenin k léčení onemocnění, zvláště nádorových onemocnění a způsob jejich výroby.
Podstata vynálezu
Ve výše uvedeném obecném vzorci I za podmínky, že z rámce ochrany je vyloučena sloučenina 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(12o piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin, znamená Ra atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rb zbytky Rí až R3 substituovanou fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, ve které je fenylová část substituována zbytky Rí až R3, přičemž • · · ·· · · · «2» ·· ··· ··· ·· ··
Rt znamená atom vodíku, fluor, chlor, brom nebo jód, skupinu alkyl, trifluormethyl, ethenyl, ethinyl, alkyloxy, C3-6cykloalkyl, trifluormethoxy, kyano, amino, alkylamino, dialkylamino nebo nitro,
R2 znamená atom vodíku, fluor, chlor nebo brom nebo alkylovou 5 skupinu, a
R3 znamená atom vodíku, fluor, chlor nebo brom,
A a B znamenají spolu můstek vzorce
-N=CRc-CH=CH-,
-CH=N-CRc=CH-,
-CH=CRc-N=CH-,
-CH=CH-CRe=N- nebo
-CH = N-CRc =N-, přičemž vždy levý konec těchto můstků je navázán na polohu 5 a pravý konec těchto můstků na polohu 6 pyrimidinového kruhu, a ve kterých
Rc znamená morfolinovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
1-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
2o 3-oxo-1-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
1-piperazinylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována C3-6cykloalkylovou skupinou, skupinami 3-tetrahydrofuranyl-, 3-tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydropyranyl-, 3-pyrrolidinyl-, 1-alkyl-325 pyrrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1 -alkyl-3-piperidinyl- nebo 1 -alkyl-4-piperidinyl, skupinu 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidiny!- nebo 1azacyklohept-1-yl, popřípadě substituovanou skupinou R4, přičemž •-*3 -·· • · · · • · · · • · · · · • · ♦ • · · ·
R4 znamená skupinu hydroxy-, alkyloxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, 2oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, alkyloxykarbonylamino-, Nalkyl-alkyloxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N5 alkylalkylsulfonylamino-, C3-6-cykloalkyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, pyrrolidinyl-, 1 -alkyl-pyrrolidinyl-, piperidinyl-, 1alkyl-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, io dialkylaminokarbonyl-, 1-pyrrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1 -piperazinylkarbonyl-, 4-a I ky I-1 -piperazinylkarbonyl- nebo kyano-,
1-azetidinylovou skupinu, ve které jsou nahrazeny dva atomy vodíku v poloze 3 alkylenovým můstkem s přímým řetězcem s 4 až 5 atomy is uhlíku, přičemž ve výše uvedených alkylenových můstcích může být vždy jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou imino- nebo N-alkylimino,
1-pyrrolidinylovou skupinu, ve které jsou nahrazeny dva atomy vodíku na uhlovodíkové kostře alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nalézají na stejném atomu uhlíku, nebo 3 nebo 4 atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 2 nebo 3 atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny atomem, přičemž výše uvedené alkylenové můstky mohou mít vždy jednu methylenovou skupinu nahrazenu atomem kyslíku nebo skupinou imino- nebo N-alkylimino,
1-piperidinylovou skupinu, ve které jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře nahrazeny přímým alkylenovým můstkem, přičemž tento můstek
3o obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, jestliže se nalézají tyto dva atomy vodíku na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 3 nebo 4 atomy • · uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nalézají na sousedních atomech uhlíku, nebo dva nebo tři atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny atomem, nebo 1 nebo 2 atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, oddělených dvěma atomy, přičemž uvedené alkylenové můstky mohou být vždy nahrazeny methylenovou skupinou nebo atomem kyslíku nebo skupinou iminonebo alkylimino, nebo Rc znamená skupinu (RsNRe)-, ve které io R5 znamená atom vodíku nebo aikylovou skupinu, a
R6 znamená Cs-7-cykloalkylovou skupinu substituovanou skupinou R4, přičemž R4 je jak definováno výše,
3-tetrahydrofuranylovou skupinu,
3- nebo 4-tetrahydropyranylovou skupinu.
3-pyrrolidinylovou nebo 3- nebo 4-piperidinylovou skupinu, přičemž atom dusíku v kruhu výše uvedených skupin může být vždy substituován skupinou alkyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkyloxykarbonyl-, C3-6cykloalkyl-, 3-tetrahydrofuranyl-, 3- nebo 4tetrahydropyranyl-, 3-pyrrolidinyl-, 1 -alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3- nebo 42o piperidinyl-, 1-alkyl-3-piperidinyl- nebo 1 -alkyl-4-piperidinyI-,
C2-6-alkylovou skupinu substituovanou zbytkem R4, přičemž R4 je jak definováno výše,
3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu nebo
3-tropanylovou nebo desmethyl-3-tropanylovou skupinu, a pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené alkylové části obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou však takové, ve kterých • · • ·
-75Ra je atom vodíku nebo methylová skupina,
Rb je fenylová skupina substituovaná zbytky Rí až R3, přičemž
R., znamená atom vodíku, fluor-, chlor-, brom- nebo jód, skupinu methyl-, ethyl-, trifluormethyl-, methoxy-, cyklopropyl-, trifluormethoxy5 kyano-, nitro- nebo amino,
R2 znamená atom vodíku, fluor-, chlor- nebo brom,
R3 znamená atom vodíku, fluor-, chlor- nebo brom,
A a B znamenají spolu můstek vzorce
-N=CRc-CH=CH-,
-CH=N-CRc=CH-,
-CH=CRc-N=CH-,
-CH=CH-CRc=N- nebo
-CH=N-CRc=N-, přičemž vždy levý konec těchto můstků je spojen s polohou 5 a pravý konec těchto můstků s polohou 6 pyrimidinového kruhu a
Rc znamená v těchto můstcích morfolinovou skupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, popřípadě 1-piperazinylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami,
1-piperazinylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována skupinou
4-piperidinyl- nebo 1 -alkyl-4-piperidinyl-, v poloze 3 skupinou R4 substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo v poloze 3 nebo 4 skupinou R4 substituovanou 1-piperidinylovou skupinu, přičemž R4 znamená skupinu amino-, methylamino-, dimethylamino-, pyrrolidinyl-, 1-methylpyrrolidinyl-, piperidinyl-, 1-methylpiperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-methyl-1-piperazinyl-, hydroxy-, • · ··· · · · · · **6 *· ··· ··* ** *β methoxy-, karboxy-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, 1-pyrrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, nebo morfolinokarbonyl, nebo skupinu (RsNR6)-, ve které
R5 je atom vodíku nebo skupina methyl- nebo ethyl, a
R6 je skupinou R4 substituovaná skupina cyklopentyl- nebo cyklohexyl, přičemž R4 je definováno výše,
3-pyrrolidinylovou nebo 3- nebo 4-piperidinylovou skupinu, přičemž dusíkový atom kruhů výše uvedených skupin může být vždy substituován skupinou methyl-, ethyl-, Ci-4-alkyloxykarbonyl-, acetylnebo methylsulfonyl, zbytkem R4 substituovanou C2-4-alkylovou skupinu, přičemž R4 je jak definováno výše,
3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu, nebo 15 3-tropanylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou však takové sloučeniny, ve kterých Ra znamená atom vodíku,
2o Rb znamená fenyiovou skupinu substituovanou zbytky Rí až R3, přičemž
Rí znamená atom vodíku, fluor-, chlor- nebo brom, skupinu methylnebo amino,
R2 znamená atom vodíku, fluor-, chlor- nebo brom,
R3 znamená atom vodíku, fluor-, chlor- nebo brom,
A a B spolu znamenají můstek vzorce -N=CRc-CH=CH-, • · ·
-7 -CH=N-CRc=CH-,
-CH=CRc-N=CH-,
-CH=CH-CRc=N- nebo
-CH=N-CRc =N-, přičemž vždy levý konec těchto můstků je spojen s polohou 5 a pravý konec těchto můstků s polohou 6 pyrimidinového kruhu, a ve kterých skupina
Rc znamená morfolinovou skupinu,
1-piperidinylovou skupinu, která je v poloze 3- nebo 4- substituována io skupinou amino-, piperidinyl- nebo 1-methylpiperidinyl, nebo skupinu (RsNR6)-, přičemž
R5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
Rg znamená cyklohexylovou skupinu, substituovanou skupinami karboxy-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, morfolinokarbonyl- nebo hydroxy,
3- nebo 4- piperidinylovou skupinu, přičemž atom dusíku v kruhu může být vždy substituován skupinou methyl-, ethyl- nebo Ci-4-alkyloxykarbonyl,
C2-4-alkýlovou skupinu substituovanou aminoskupinou,
3-tropanylovou nebo 3-chinuklidinylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
Jako zvláště výhodné sloučeniny je možno vybrat například následující látky:
(1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino)-7-(4-amino-1 -piperidinyl)-pyrido25 [4,3-djpyrimidin,
(2) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyi)amino]-7-[(1.-methyl-4-piperidinyl)aminojpyrido[4,3-d]pyrimidin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)aminoj-6-(4-amino-1-piperidinyl)5 pyrido[3,4-d]pyrimidin, (4) 4-[(3-chlor-4-fiuor-fenyi)amino]-6-[(3-chinuklidinyl)aminojpyrido[3,4-d]pyrimidin, io (5) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(trans-4hydroxycyklohexyi)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -methyl-4piperidinyl)piperidin-1 -yi]-pyrido[3,4-d]pyrimidin a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit například následujícím způsobem:
reakcí sloučeniny obecného vzorce ve které
(II)
Ra a Rb jsou jak bylo definováno v úvodu, 2s A' a B' spolu tvoří můstek vzorce
-N=CZ,-CH=CH-.
-CH=N-CZi=CH-,
-CH=CZi-N=CH-,
-*9'
-CH=CH-CZ1=N- nebo
-CH=N-CZ1=N-, ve kterém
Zi znamená výchozí skupinu jako je atom halogenu, substituovaná skupina hydroxy-, merkapto-, sulfinyl- nebo sulfonyl, jako například atom fluoru, chloru nebo bromu a skupina methoxy-, ethoxy-, fenoxy-, methylsuifinyl-, ethylsulfinyl-, methylsulfonyl- nebo ethylsulfonyl, přičemž vždy levý konec těchto můstků je připojen na polohu 5 a pravý konec těchto můstků na polohu 6 pyrimidinového io kruhu, se sloučeninou obecného vzorce
Xi - Η, (III) ve které
Xí znamená zbytek stejného významu jako výše uvedená skupina Rc.
Reakce probíhá vhodně v rozpouštědle jako je izopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, dimethylsulfoxid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfoian, popřípadě v přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo terciární organické báze, například triethylaminu nebo pyridinu, přičemž posledně jmenovaná látka může současně sloužit také jako rozpouštědlo, a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru reakce jako soli mědi, odpovídajícího aminhydro25 halogenidu nebo alkalického halogenidu při teplotách mezi 0 a 180 °C, s výhodou však při teplotách mezi 20 a 150 °C. Reakce může však také probíhat bez rozpouštědla nebo v přebytku použité sloučeniny obecného vzorce III.
• ·
-te
Jestliže se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo imino, může být tato skupina alkylací nebo redukční alkylací převedena na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo esterovou skupinu může být amidací převedena na odpovídající amid vzorce I. Dodatečná alkylace se popřípadě provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan s alkylačním činidlem jako je odpovídající halogeníd nebo ester sulfonové kyseliny, například s methyljodidem, ethylbromidem, dimethylsulfátem nebo benzylchloridem, popřípadě v přítomnosti terciární organické báze nebo v přítomnosti anorganické báze, vhodně při teplotách mezi 0 a
150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 100 °C.
Dodatečná redukční alkylace se provádí s odpovídající karbonylovou sloučeninou jako je formaldehyd, acetaldehyd, propiónaldehyd nebo aceton v přítomnosti komplexního kovového hydridu jako je borohydrid sodný, borohydrid lithný nebo
2o kyanoborohydrid sodný, vhodně při pH 6 - 7 a při pokojové teplotě nebo v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Methylace může být však také prováděna v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního prostředku při zvýšených teplotách, například při teplotách mezi 60 a 120 °C.
Dodatečná amidace se provádí použitím odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž použitý amin může současně sloužit jako rozpouštědlo, popřípadě v přítomnosti terciární organické • fc · · • 9 · · · » · • fc · fcfc ·· ·
báze nebo v přítomnosti anorganické báze nebo s odpovídající karboxyiovou kyselinou v přítomnosti prostředku odebírajícího vodu, například v přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, tetrafluorborátu 2-(1 H-benztriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronia, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/Nhydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan, vhodně při teplotách mezi 0 a io 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 80 °C.
Při výše popisovaných reakcích mohou být popřípadě přítomné reaktivní skupiny jako jsou amino, nebo iminoskupiny nebo karboxylové skupiny chráněny v průběhu reakce obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci zase odštěpí.
is Jako ochranný zbytek pro amino- nebo iminoskupinu přichází například v úvahu skupina formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, ethoxykarbonyl-, terc.-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, methoxybenzyl- nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro aminoskupinu navíc ještě ftalylová skupina, jako ochranný zbytek pro karboxyiovou skupinu přichází například v úvahu skupina trimethylsilyl-, methyl-, ethyl-, terc.-butyl-, benzyl- nebo tetrahydropyranyl.
Následující případné odštěpení použitého ochranného zbytku se provádí například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve
2s vodě, směsi methanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, chlorovodíková nebo sírová, nebo v přítomnosti alkalické báze jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo v aprotickém prostředí, např. v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotách mezi 0 a 120 ’C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 100 °C.
Odštěpení benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako paladium na uhlí v koncentrovaném rozpouštědle jako methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi 20 a 60 °C a při tlaku vodíku od 0,1 do 0,7 MPa, s výhodou od 0,3 do 0,5 MPa. Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku probíhá s io výhodou v kyselině trifluoroctové v přítomnosti anisolu.
Odštěpení zbytků terc.-butyl- nebo terc.-butyloxykarbonyl se s výhodou provádí působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková nebo působením jodtrimethylsilanu, popřípadě s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení trifluoracetylového zbytku se s výhodou provádí působením kyseliny jako kyselina chlorovodíková popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako kyselina octová při teplotách mezi 50 a 120 °C nebo působením hydroxidu sodného případně v přítomnosti rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, při teplotách mezi 0 a 50 °C.
Odštěpení ftalylového zbytku se s výhodou provádí v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako methanol, ethanol, izopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.
Získané sloučeniny obecného vzorce I definované v úvodu mohou být dále rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak např. mohou být směsi cis-/trans rozděleny na izomery cis- a trans- a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku je možno rozdělit na své enantiomery.
Tak je například možno rozdělit získané směsi cis-/transchromatograficky na své izomery cis- a trans- získané sloučeniny
9V99 ·· 99 · 99 99 ·999
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 999 9 9
999 9 9 999
-1?-** ·*· ·· ** obecného vzorce I, které vystupují jako racemáty, je možno o sobě známými způsoby (viz Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry, díl 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I obsahující alespoň dva asymetrické atomy uhlíku mohou být rozděleny na základě fyzikálněchemických rozdílů známými metodami, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizací na své diastereomery, které mohou být, pokud je obdržíme v racemické formě, rozděleny následně na enantiomery, jak bylo popsáno výše.
io Dělení enantiomerů se s výhodou provádí rozdělováním na kolonách s chirálními fázemi nebo řekrystalizaeí z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s některou opticky aktivní látkou, která s racemickou sloučeninou tvoří soli nebo deriváty, jako např. estery nebo amidy, zvláště s kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a rozdělením tímto způsobem získané diastereomerní směsi solí nebo derivátů například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou být volné antipody uvolněny působením vhodného činidla. Zvláště použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny Di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)nebo (-)-menthyloxykarbonyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být dále převedeny na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny mohou být k tomuto účelu použity například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, methansulfonové, sírová, fosforečná, fumarová,
3o jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinové.
Sloučeniny obecných vzorců II a III používané jako výchozí látky jsou známy částečně z literatury, nebo je možno tyto sloučeniny získat v literatuře popsanými způsoby (viz např. WO 95/19774).
Jak již bylo uvedeno v úvodu, mají sloučeniny podle vynálezu 5 obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, a to zvláště specifický inhibiční účinek na přenos signálů zprostředkovaný receptorem epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor-Receptor (EGF-R), přičemž tento účinek může být způsoben například inhibici tvorby ligandu, dimerizací io receptorů nebo samotným tyrozinkinázovým účinkem. Mimo to je možné, že je blokován přenos signálů na dále následující složky.
Biologické vlastnosti nových sloučenin se testovaly následujícím způsobem:
Inhibice přenosu signálů zprostředkovaných EGF-R může být 15 například dokázána pomocí buněk, které exprimují lidský EGF-R, a jejichž přežívání a proliferace závisí na stimulaci faktorem EGF popřípadě TGF-alfa. K tomuto účelu byla použita buněčná linie myšího původu závislá na interleukinu-3- (IL-3), která byla geneticky změněna takovým způsobem, že exprimuje funkční lidský EGF-R. Proliferace
2o těchto buněk označených F/L-HERc může být tedy proto stimulována myším IL-3 nebo EGF (viz von Ruden, T. a další, EMBO J. 7, 2749 2756 (1988) a Pierce, J. H. a další, Science 239, 628 - 031 (1988)).
Jako výchozí materiál pro buňky F/L-HERc sloužila buněčná linie FDC-Pn jejíž získání bylo popsáno v von Dexter, T. M. a další, J.
Exp. Med, 152. 1036 - 1047 (1980). Alternativně mohou však být také použity jiné buněčné linie závislé na růstovém faktoru (viz např. Pierce, J. H. a další, Science 239, 628 - 631 (1988), Shibuya, H. a další, Cell 70, 57 - 67 (1992) a Alexander, W. S. a další, EMBO J. 10, 3683 - 3691 (1991)). Pro expresi cDNA lidského EGF-R (viz Ullrich, A.
a další, Nátuře 309, 418 - 425 (1984)) byly použity rekombinantní retroviry, jak se popisuje v von Ruden, T. a další, EMBO J. 7, 2749 -15 -- *
2756 (1988), s tím rozdílem, že pro expresi cDNA EGF-R byl použit retrovirální vektor LXSN (viz Miller, A. D. a další, BioTechniques 7, 980 - 990 (1989)) a jako hostitelská buněčná linie sloužila linie GP+E86 (viz Markowitz, D. a další, J. Virol. 62, 1120 - 1124 (1988)).
Test byl prováděn následujícím způsobem:
Buňky F/LHERc byly kultivovány v médiu RPMI/1640 (BioWhittaker), doplněném 10 % fetálního telecího séra (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminem (BioWhittaker), standardními antibiotiky a 20 ng/ml lidského EGF (Promega), při 37 °C io a 5 % CO2. Pro výzkum inhibiční účinnosti sloučenin podle vynálezu bylo 1,5 x 104 buněk na jamku kultivováno v triplikátech v 96jamkových destičkách ve výše uvedeném médiu (200 μΙ), přičemž proliferace buněk byla stimulována buď EGF (20 ng/ml) nebo myším IL-3. Jako zdroj IL-3 sloužily kultivační zbytky buněčné linie X63/0 mlL-3 (viz Karasuyama, H. a další, Eur. J. Immunol. 18, 97 - 104 (1988)). Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100 % dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidávány ke kulturám v různých ředěních, přičemž maximální koncentrace DMSO byla 1 %. Kultury byly inkubovány 48 hodin při 37 °C.
2o Ke stanovení inhibičního účinku sloučenin podle vynálezu byl měřen relativní počet buněk pomocí kitu Cell Titer 96™ AQueous NonRadioactive Cell Proliferation Assay (Promega) v jednotkách O.D. Relativní počet buněk byl přepočítán jako procenta kontroly (F/LHERc buňky bez inhibitoru) a koncentrace účinné látky, která způsobila snížení proliferace buněk na 50 % (IC5O). Přitom byly získány následující výsledky:
• ·
- 16*·
Sloučenina (Příklad č.) Inhibice proliferace závislé na EGF IC50 [μΜ] Inhibice proliferace závislé na IL-3 IC50 [μΜ]
1 0,30 5
1(1) 0,05 5
1(11) 0,001 >10
1(4) 0,2 >10
3 0,5 >10
4 0,25 >10
1(2) 0,1 >1
5 0,06 >1
1(15) 0,065 10
5(1) 0,007 >1
1(16) 0,04 >1
1(17) 0,02 >10
1(20) 0,001 10
1(21 0,11 >1
5 0,04 >1
1(22) 0,15 >10
2 0,2 >10
1(34) 0,13 >10
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I tak tlumí přenos signálu způsobený tyrozinkinázami, jak bylo ukázáno na příkladu • · · · ir-·· lidského receptoru EGF, a jsou tedy použitelné pro léčení patofyziologických procesů, vyvolaných hyperfunkcí tyrozinkináz. Sem patří například benigní nebo maligní tumory, zvláště tumory epiteliálního a neuroepiteliálního původu, metastázy a abnormální proliferace buněk cévního endotelu (neoangiogeneze).
Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli použity pro léčení jiných onemocnění, způsobených odchylnou funkcí tyrozinkináz, jako je například epidermální hyperproliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace hematopoetických buněk apod.
Na základě svých biologických vlastností mohou být sloučeniny podle vynálezu použity samostatně nebo v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například při terapii tumorů při monoterapii nebo v kombinaci s jinými antitumorovými terapeutiky, například v kombinaci s inhibitory topoizomerázy (například etoposid), inhibitory mitózy (například vinblastin), se sloučeninami reagujícími s nukleovými kyselinami (například cis-platina, cyklofosfamid, adriamycin), antagonisty hormonů (například tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (například 5-FU apod.), cytokiny (například interferony), protilátkami apod. Tyto kombinace mohou být podávány buď současně nebo postupně.
Při farmaceutickém použití se používají sloučeniny podle vynálezu u teplokrevných obratlovců, zvláště u člověka, zpravidla v dávkách 0,01 - 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,1 15 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zpracovávají s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředivy, například s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou
3o citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerin, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, • ·
- 18 propylenglykolem, stearyialkoholem, karboxymethylcelulózou nebo tukovými látkami jako je ztužený tuk nebo jejich vhodnými směsemi na obvyklé galenické přípravky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Následující příklady mají sloužit pro bližší osvětlení předkládaného vynálezu, aniž by jej měly omezovat.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad I
4-f(3-chlor-4-fluor-fenvl)amino|-7-fluor-pvrido|4,3-dlpyrimidin
230 mg 7-fluor-4-hydroxy-pyrido[4,3-d]pyrimidinu bylo zahříváno pod zpětným chladičem 3,5 hod v 10 ml fosforoxychloridu. Reakční směs byla zahuštěna, zbytek byl rozpuštěn v 100 ml methylenchloridu a míchán 15 min s t 25 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, is Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla dvakrát extrahována vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze byly promyty vodou a sušeny nad síranem hořečnatým. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,26 g 3-chlor-4-fluoranilinu, 20 mg 3-chlor-4fluoranilinhydrochloridu a 5 ml izopropanolu. Methylenchlorid byl odstraněn ve vakuu a reakční směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě. Směs byla zakoncentrována dosucha a zbytek byl dvakrát rozmíchán se 100 ml petroletheru. V petroletheru nerozpustný zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagělu.
Výtěžek: 100 mg (25 % teorie),
Teplota tání: 290 - 295 °C (rozkl.; při ca 250 °C probíhá změna krystalické struktury)
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel; cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Analogicky s příkladem I byly získány následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-fluor-pyrido[3;4-d]pyrimidin
Teplota tání: 264 - 266 °C
Hodnota Rf: 0,58 (silikagel; petrolether/ethylacetát =1:1) (2) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-fluor-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Teplota tání: 235 - 237 °C
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel; petrolether/ethylacetát =1:1)
Příklad 1
44(3-chlor-4-fluor-fenvl)amino]-7-(4-amino-1-piperidinyl)-pyridor4,3io dlpyrimidin
100 mg 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-fluor-pyrido[4,3d]pyrimidinu a 202 mg 4-aminopiperidinu bylo mícháno v 3 ml izopropanolu 4 hod při 90 °C a 18 hod při pokojové teplotě. Surová směs se přímo čistí na koloně silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak (9:1:0,1).
Výtěžek: 65 mg (51 % teorie),
Teplota tání: 231 - 233 °C
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel; methylenchlorid/methanol/amoniak = 4:1:0,1)
2o Hmotnostní spektrum: M+ = 372/4
Analogicky s příkladem 1 byly získány následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidin
Teplota tání: 253 - 256 °C
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel; methylenchlorid/methanol/amoniak = 4:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: M* = 386/8 (2) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1-yl]3o pyrido[4,3-d]pyrimidin
- 2tf Teplota tání: 272 - 275 °C
Hodnota Rf: 0,32 (reverzní fáze-silikagel; methanol/5 % vodný roztok NaCI = 6:4)
Hmotnostní spektrum: M+ = 440/2 (3) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(1-terc.-butyloxykarbonyl-4piperidinyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidin
Teplota tání: 232 - 235 °C
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel; ethylacetát) (4) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl)]-amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin
Teplota tání: 253-254 °C
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel; ethylacetát) (5) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-morfolino-pyrido[4,3-d]pyrimidin (6) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyi)amino]-7-[N-methyl-N-(1-methyl-4piperidinyl)-amino]pyrido[4,3-d]pyrimidin (7) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin (8) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(2-amino-2-methyl-1-propyl)25 amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin (9) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(3-chinuklidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin (10) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-morfolino-pyrido[3,4-d]pyrimidin
(11) 4-[(3-chlor-4-f luor-fenyl)amino]-6-(4-amino-1 -piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Teplota tání: 307 - 309 °C (rozkl.)
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. vodný 5 amoniak = 4:1:0,1) (12) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1 -methyl-4-piperidinyl)amino] pyrido[3,4-d]pyrimidin io (13) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (14) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl]amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (15) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1 -yl]· pyrido[3,4-d]pyrimidin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 2:1:0,1 5) (16) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(2-amino-2-methyl-1 -propyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Hodnota Rf: 0,58 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 4:1:0,1) (17) 4-((3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(3-chinuklidinyl)amino]-pyrido [3,4-d]pyrimidin
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. amoniak = 6:1:0,1) (18) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[[1 -(terc.-butyloxykarbonyl)-4piperidinyl]amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
-22 (19) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (20) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin Teplota tání: 170 °C (rozklad)
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel; petrolether/ethylacetát/methanol =10:10:3) Hmotnostní spektrum: M+ = 506/508/510 (2 Br) (21) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino)-6-[4-(4-piperidinyl)piperidin1 -y l]-py rido[3,4-d]py rim id in
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. amoniak = 2:1:0,1) is Hmotnostní spektrum: M+ = 559/561/563 (2 Br) (22) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(2-amino-2-methyl-1propyl)amino]pyrido[3;4-d)pyrimidin
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. amoniak =6:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 479/481/483 (2 Br) (23) 4-[(3-chlorfenyl)amino]-6-morfolino-pyrido[3,2-d]pyrimidin (24) 4-[(3-chlor-4-fIuor-fenyl)amino]-6-(4-amino-1 -p i perid i ny l)-py rido[3,2-d]pyrimidin (25) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl]amino]-pyrido[3,2-d]pyrimidin (26) 4-[(3-methylfenyl)amino3-7-morfolÍno-pyrido[2,3-d]pyrimidin • · ·· · · ·
-23 (27) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]pyrido[2, 3-d]pyrimidin (28) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)5 amino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin (29) 4-[(3-bromfenyl)amÍno]-7-morfolin-pyrimido[4,5-d]pyrimidin (30) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[N-methyl-N-(1-methyl-4io piperidinyl)-amino]pyrimido[4,5-d]pyrimidin (31) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]pyrimido[4,5-d]pyrimidin (32) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl]amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin (33) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(3-tropanyl)amino]-pyrido[4,3d]pyrimidin (34) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(3-tropanyl)amino]-pyrido [3,4-d]pyrimidin
Teplota tání: spéká se od 150 °C, od 170 °C rozklad
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. amoniak =6:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: M* = 531/533/535 (2 Br) (35) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-aminocyklohexyl-amino)pyrido[4;3-d]pyrimidin (36) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-methylaminocyklohexylamino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin
(37) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-dimethylaminocyklohexyl amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin (38) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-aminocyklohexyl-amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin (39) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-methylaminocyklohexyiamino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (40) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyi)amino]-6-[4-dimethylaminocyklohexyl amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (41) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyi)amino]-7-[4-aminocyklohexyl-amino]15 pyrido[2,3-d]pyrimidin (42) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-methylaminocyklohexylamino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin (43) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-dimethylaminocyklohexyl amino]-pyrido[2,3-d]pyrimidin (44) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-aminocyklohexyl-amino]pyrimido[4,5-d]pyrimidin (45) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-methylaminocyklohexylamino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin (46) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-dimethylaminocyklohexyl 30 amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin ·· · ··
-25 (47) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-aminocyklohexyl-amino]pyrido[3,2-d]pyrimidin (48) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-methylaminocyklohexyl5 amino]-pyrido[3,2-d]pyrimidin (49) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-dimethylaminocyklohexylamino]-pyrido[3,2-d]pyrimidin io Příklad 2
4-r(3-chlor-4-fluor-feny0amino1-7-f(4-piperidinv0amino1-pyridof4,3dlpyrimidin
186 mg 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidinu, 2 ml methylenchloridu a 2 ml kyseliny trifluoroctové bylo mícháno 1 hod při pokojové teplotě. Směs byla odpařena dosucha, převedena do 5 ml vody a zalkalizována 1N hydroxidem sodným. Po 30 min míchání při pokojové teplotě byla sraženina odsáta, promyta vodou a sušena ve vakuu při 70 °C.
Výtěžek:115 mg (78 % teorie),
Teplota tání: 265 - 267 °C
Hodnota Rf: 0,50 (reverzní fáze silikagel; acetonitril/voda (1:1) + 1 % kyselina trifluoroctová)
Analogicky s příkladem 2 byly získány následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(4-piperidinyl)amino]-pyrido[3,4djpyrimidin (2) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(1 -piperazinyl)-1 -piperidinyI]3o pyrido[4,3-d]pyrimidin • ·
·· · • · ·· · · · · • · · · · • · ftft* 9 « • · · ·
999 99 99 (3) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin 5 (4) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperazinyl)-1 -piperidinyIjpyrido[3,4-d]pyrimidin (5) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin (6) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(1 -piperazinyl)-1 -piperidiny I]pyrido[2,3-d]pyrimidin (7) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl]15 pyrido[2,3-d]pyrimidin (8) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin 20 (θ) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1 -piperazinyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin (10) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl] pyrido[3,2-d]pyrimidin (11) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1piperazinyl)]-pyrido[3,2-d]pyrimidin •-Ϊ7- ’ • · · · • · · « • · ·· • · · · · 4 • · « « · · ·
Příklad 3
4-f(3-chlor-4-fluor-fenvOamino1-7-r(trans-4-karboxvcvklohexyl)amino1pyridof4,3-dlpyrimidin
210 mg 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(methoxy5 karbonyl)cyklohexyl]amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidinu v 2 ml methanolu bylo smíseno s 2 ml 1N hydroxidu sodného a mícháno 2 hod při pokojové teplotě. Bylo přidáno 2,1 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a methanol byl odstraněn ve vakuu. Po přídavku 5 ml vody byla směs míchána 30 min v ledové lázni, sraženina byla odsáta, promyta io ledovou vodou a sušena.
Výtěžek: 170 mg (84 % teorie),
Teplota tání: 306 - 310 °C
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel; ethylacetát)
Analogicky s příkladem 3 byly získány následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (2) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboxycyklohexyl)20 amino]-pyrido[3,2-d]pyrimidin (3) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin
Příklad 4
4-f(3-chlor-4-fluor-fenvl)amino1-7-f[trans-4-(morfolinokarbonvl)cvklohexvni-amino1-pyridof4,3-dlpvrimidin
K roztoku 140 mg 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[(trans-4karboxycyklohexyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidinu v 1 ml χ dimethylformamidu bylo přidáno 135 mg 2-(1H-benztriazol-1-yl)--¾. ·
1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu, 0,19 ml triethylaminu a 0,06 ml morfolinu a směs byla míchána 1,5 hod při pokojové teplotě. Sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena při 60 °C ve vakuu. Výtěžek: 130 mg (82 % teorie),
Teplota tání: 278 - 283 °C
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel; methylenchlorid/methanol = 6:1)
Analogicky s příkladem 4 byly získány následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(morfolinokarbonyl)io cyklohexyl]amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (2) 4-((3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(morfolinokarbonyl)cykiohexyljamino]-pyrido[3,2-d]pyrimidin (3) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexyl]amino]-pyrimido[4,5-d)pyrimidin
Příklad 5
4-í(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino1-7-f4-(1-methvl-4-piperidinyl)piperidin2o 1 -vn-pyridof4.3-dlpyrimidin
K suspenzi 365 mg 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4piperidinyl)piperidin-1 -yl]-pyrido[4,3-d]pyrimidinu v 30 ml methanolu bylo přidáno 0,07 ml 37 % roztoku formaldehydu a 57 mg kyanborohydridu sodného. Po 30 min míchání při pokojové teplotě bylo přidáno 10 ml methylenchloridu a směs byla míchána 3 hod. Potom byla směs odpařena dosucha, bylo přidáno 15 ml vody a probíhalo míchání dalších 30 min. Zbytek byl odsát a čištěn chromatografií na koloně silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak (9:1:0,1 ).
Výtěžek: 196 mg (52 % teorie), • ·
-29 Teplota tání: 291 - 292 °C
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak - 6:1:0,1)
Analogicky s příkladem 5 byly získány následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperidin-1 -yl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Teplota tání: 180-185 °C (rozklad, spéká se od 168 °C)
Hodnota Rf: 0,43 (silikagel; methylenchlorid/methanol/konc. amoniak io =6:1:0,1) (2) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[4-(1-methyl-4-piperidinyl)piperidin-1 -yl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin
Teplota tání: 220 - 222 °C
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel; methylenchlorid/methano/konc. amoniak =10:1:0,1 )
Hmotnostní spektrum: M+ = 573/575/577 (2 Br) (3) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-120 piperidinyl]-pyrido[4,3-d]pyrimidin (4) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-1 píperazinyl]-pyrido[4,3-d]pyrimidin (5) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 piperidinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidin (6) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-1 piperazinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin (7) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4-methyl-1 -piperazinyi)-1 piperidinyl]-pyrido[2,3-d]pyrimidin (8) 4-[(3-ch Ιο r-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-1 piperazinyl]-pyrido[2,3-d]pyrimidin 5 (9) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 piperidinyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin (10) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-[4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-1 piperazinyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin (11) 4-[(-3-chlor-4-f luor-fenyl)amino]-6-[4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 piperidinyl]-pyrido[3,2-d]pyrimidin (12) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-1 is piperazinyl]-pyrido[3,2-d]pyrimidin
Příklad 6
Dražé se 75 mg účinné látky
20 1 dražé obsahuje: Účinná látka 75,0 mg
Fosforečnan vápenatý 93,0 mg
Kukuřičný škrob 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 15,0 mg
25 Stearan hořečnatý 1,5 mq
230,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smísí s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným 3o škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a
• · · · • · • · « polovinou uvedeného množství stearanu hořečnatého. Na tabletovacím stroji se vyrobí výlisky s průměrem přibližně 13 mm, které se očistí od otřepů na vhodném stroji na sítu 1,5 mm a smísí se zbylým množstvím stearanu hořečnatého. Tento granulát se lisuje na tabletovacím stroji na tablety požadované formy.
Hmotnost jádra: 230 mg Raznice: 9 mm, vydutá
Takto vyrobená jádra dražé byla potažena filmem, který se v podstatě skládal z hydroxypropylmethylcelulózy. Hotová potahovaná io dražé byla vyhlazena včelím voskem.
Hmotnost dražé: 245 mg.
Příklad 7
Tablety se 100 mg účinné látky
Složení:
tableta obsahuje:
Účinná látka Mléčný cukr Kukuřičný škrob
Polyvinylpyrrolidon
Stearan hořečnatý
100,0 mg
80,0 mg 34,0 mg
4,0 mg 2.0 mg
220,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka, mléčný cukr a škrob byly smíseny a rovnoměrně navlhčeny vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosátí vlhké hmoty (otvory síta 2,00 mm) a usušení v lískové sušárně při 50 °C ·· · · • · · * • · · · • · · · ‘ • · . ·· ··
-32byla hmota znovu prosáta (otvory 1,5 mm) a smísena s kluznou látkou. Směs připravená k lisování byla zpracována na tablety.
Hmotnost tablet: 220 mg
Průměr: 10 mm, válcové s oboustrannou fazetou a jednostrannou dělicí ryskou.
Příklad 8
Tablety se 150 mg účinné látky
Složení:
1 tableta obsahuje:
Účinná látka 150,0 mg
Práškový mléčný cukr 89,0 mg
Kukuřičný škrob 40,0 mg
Koloidní kyselina křemičitá 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mq 300,0 mg
Výroba:
2o Mléčný cukr, kukuřičný škrob a kyselina křemičitá se smísí s účinnou látkou, navlhčí 20 % vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem s otvory 1,5 mm.
Granulát sušený při 45 °C se ještě jednou očistí na sítu a smísí s uvedeným množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost tablet: 300 mg mm, plochá
Raznice:
·· ·· • · * · • · · · • · · · ·
93- ·’
Příklad 9
Tvrdé želatinové kapsle se 150 mg účinné látky kapsle obsahuje:
Účinná látka Kukuřičný škrob Práškový mléčný cukr Stearan hořečnatý
150,0 mg ca 180,0 mg ca 87,0 mg 3,0 mg ca 420,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smísí s pomocnými látkami, prošije 0,75 mm sítem a ve vhodném zařízení se smísí do homogenity. Hotová směs se plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1.
Náplň kapsle: ca. 320 mg
Obal kapsle: tvrdá želatinová kapsle velikost 1.
Příklad 10
Čípky se 150 mg účinné látky čípek obsahuje:
Účinná látka Polyethylenglykol 1500 Polyethylenglykol 6000 Polyoxyethylensorbitanmonostearát
150,0 mg 550,0 mg 460,0 mg 840,0 mg
000,0 mg • · • * • · • · • · · · • · ·· • · · · · • · ·
Výroba:
Po roztavení čípkového základu se do něj homogenně vmísí účinná látka a tavenina se naleje do předchlazených forem.
Příklad 11
Suspenze s 50 mg účinné látky
100 ml suspenze obsahuje:
Účinná látka 1,00 g
Sodná sůl karboxymethylcelulózy 0,10 g
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g
Třtinový cukr 10,00 g
Glycerol 5,00 g
Roztok sorbitolu 70 % 20,00 g
Aroma 0,30 g
Destilovaná voda do 100 ml
Výroba:
Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Do ní se za míchání 2o rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a glycerin a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a za míchání se přidává účinná látka, která se homogenně disperguje. Po přídavku a rozpuštění cukrů, roztoku sorbitolu a aromatu se suspenze odvzdušní ve vakuu za míchání.
5 ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    4-^ninopyrimidinové deriváty obecného vzorce ve kterých s podmínkou že z rámce ochrany je vyloučena sloučenina 4-[(3-bromfenyi)amino]-6-(1-piperidinyl)-pyrido[3,4djpyrimidin, znamená
    Ra atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    Rb fenylovou skupinu substituovanou zbytky Rí až R3 nebo fenylalkylovou skupinu, ve které je fenylová část substituována zbytky Rí až R3, přičemž
    Rí znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu alkyl-, trifluormethyl-, ethenyl-, ethinyl-, alkyloxy-, C3_6cykloaikyl-, trifluormethoxy-, kyano-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- nebo nitro-,
    R2 znamená atom vodíku, fluor, chlor nebo brom nebo alkylovou skupinu, a
    R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
    A a 5 znamenají spolu můstek vzorce
    -N=CRc-CH=CH-,
    -CH=N-CRc=CH-,
    -CH=CRc-N=CH-,
    -CH=CH-CRc=N- nebo ··
    -CH = N-CRc =Ν-, přičemž vždy levý konec těchto můstků je navázán na polohu 5 a pravý konec těchto můstků na polohu 6 pyrimidinového kruhu, a ve kterých
    5 Rc znamená morfolinovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
    1-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
    3-oxo-l-piperazinylovou skupinu, popřípadě substituovanou io jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
    1-piperazinylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována C3-6-cykloalkyiovou skupinou, skupinami 3-tetrahydrofuranyl-,
    3-tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydropyranyl-, 3-pyrrolidinyl-, 1alkyl-3-pyrrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1-alkyl-315 piperidinyl- nebo 1 -alkyl-4-piperidinyl, skupinu 1-azetidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl- nebo 1azacyklohept-1-yl-, popřípadě substituovanou skupinou R4, přičemž
    R4 znamená skupinu hydroxy-, alkyloxy-, amino-, alkylamino-,
    20 dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, N-alkyl-alkylkarbonylamino-, 2-oxo-1-pyrrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, alkyloxykarbonylamino-, Ν-alkyl-alkyloxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, Ν-alkylalkylsulfonylamino-, C3.6-cykloalkyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, pyrrolidinyl-, 1-alkyl25 pyrrolidinyl-, piperidinyl-, 1-alkyl-piperidinyl-, morfolino-, 1piperazinyl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1pyrrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolino• · karbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl- nebo kyano-,
    1-azetidinylovou skupinu, ve které jsou nahrazeny dva atomy vodíku v poloze 3 alkylenovým můstkem s přímým řetězcem s 4 až 5 atomy uhlíku, přičemž ve výše uvedených alkylenových můstcích může být vždy jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou imino- nebo N-alkylimino,
    1-pyrrolidinylovou skupinu, ve které jsou nahrazeny dva atomy vodíku na uhlovodíkové kostře alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, přičemž tento můstek obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nalézají na stejném atomu uhlíku, nebo 3 nebo 4 atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 2 nebo 3 atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny atomem, přičemž výše uvedené alkylenové můstky mohou mít vždy jednu methylenovou skupinu nahrazenu atomem kyslíku nebo skupinou imino- nebo N-alkylimino,
    1-piperidinylovou skupinu, ve které jsou dva atomy vodíku na uhlíkové kostře nahrazeny přímým alkylenovým můstkem, přičemž tento můstek obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nalézají na stejném atomu uhlíku, nebo obsahuje 3 nebo 4 atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nalézají na sousedních atomech uhlíku, nebo dva nebo tři atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou odděleny atomem, nebo 1 nebo 2 atomy uhlíku, jestliže se tyto dva atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, oddělených dvěma atomy, přičemž uvedené alkylenové můstky mohou být vždy nahrazeny methylenovou skupinou nebo atomem kyslíku nebo skupinou imino- nebo alkylimino, • · * · ···· ; . , · · · ···· ·
    Z . , . · · · ·
    .....„„ ··· ··· *· ··
    - 38 nebo Rc znamená skupinu (R5NR6)-, ve které
    R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a
    Re znamená Cs-7-cykloalkylovou skupinu substituovanou skupinou R4, přičemž R4 je jak definováno výše,
    5 3-tetrahydrofuranylovou skupinu,
    3- nebo 4-tetrahydropyranylovou skupinu.
    3-pyrrolidinylovou nebo 3- nebo 4-piperidinylovou skupinu, přičemž atom dusíku v kruhu výše uvedených skupin může být vždy substituován skupinou alkyl-, alkylkarbonyl-,
    10 alkylsulfonyl-, alkyloxykarbonyl-, C3-ecykloalkyl-, 3tetrahydrofuranyl-, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl-, 3pyrrolidinyl-, 1 -alkyl-3-pyrroiidinyl-, 3- nebo 4-piperidinyl-, 1alkyl-3-piperidinyl- nebo 1 -alkyl-4-piperidinyl-,
    C2-6-alkylovou skupinu substituovanou zbytkem R4, přičemž R4
    15 je jak definováno výše,
    3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu nebo
    3-tropanylovou nebo desmethyl-3-tropanylovou skupinu, a pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené alkylové části obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku,
  2. 2o jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli.
    2. 4-aminopyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých s podmínkou, že z rámce ochrany je vyloučena sloučenina 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)25 pyrido[3,4-d]pyrimidin, je
    Ra atom vodíku nebo methylová skupina,
    Rb je fenylová skupina substituovaná zbytky R1 až R3, přičemž znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu methyl-, ethyl-, trifluormethyl-, methoxy-, cyklopropyl-, trifluormethoxy-, kyano-, nitro- nebo amino,
    R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
    R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
    A a B znamenají spolu můstek vzorce
    -N=CRc-CH=CH-,
    -CH=N-CRc=CH-,
    -CH=CRc-N=CH-,
    -CH=CH-CRc=N- nebo
    -CH=N-CRc=N-, přičemž vždy levý konec těchto můstků je spojen s polohou 5 a pravý konec těchto můstků s polohou 6 pyrimidinového kruhu a
    Rc znamená v těchto můstcích morfolinovou skupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami,
    1-piperazinylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami,
    1-piperazinylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována skupinou 4-piperidinyl- nebo 1-alkyl-4-piperidinyl-,
    1-pyrrolidinylovou skupinu substituovanou v poloze 3 skupinou R4 nebo 1-piperidinylovou skupinu substituovanou v poloze 3 nebo 4 skupinou R4, přičemž R4 znamená skupinu amino-, methylamino-, dimethylamino-, pyrrolidinyl-, 1-methylpyrrolidinyl-, piperidinyl-,
    1-methylpiperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-methyl-lpiperazinyl-, hydroxy-, methoxy-, karboxy-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, dimethylaminokarbonyl-, 1 -pyrrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl- nebo morfoiinokarbonyl-, • · · · · · · . · · · · · ···· · ·· · · ·.· ··· ;*4q ...........
    nebo skupinu (RSNR6)-, ve které
    R5 je atom vodíku nebo skupina methyl- nebo ethyl-, a
    R6 je skupina cyklopentyl- nebo cyklohexyl, substituovaná skupinou R4, přičemž R4 je definováno výše,
    5 3-pyrrolidinylovou nebo 3- nebo 4-piperidinylovou skupinu, přičemž dusíkový atom kruhů výše uvedených skupin může být vždy substituován skupinou methyl-, ethyl-, Ci-4alkyloxykarbonyl-, acetyl- nebo methylsulfonyl-,
    C2-4-alkylovou skupinu substituovanou zbytkem R4, přičemž R4
    10 je jak definováno výše,
  3. 3- nebo 4-chinuklidinylovou skupinu, nebo 3-tropanylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
    15 3. 4-aminopyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých s podmínkou že z rámce ochrany je vyloučena sloučenina 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin,
    Ra znamená atom vodíku,
    20 Rb znamená fenylovou skupinu substituovanou zbytky Ri až R3, přičemž
    R1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl- nebo amino-,
    R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
    25 R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
    A a B spolu znamenají můstek vzorce -N=CRc-CH=CH-,
    -CH=N-CRc=CH-,
    -CH=CRc-N=CH-,
    -CH=CH-CRc=N- nebo -CH=N-CRc=N-,
    5 přičemž vždy levý konec těchto můstků je spojen s polohou 5 a pravý konec těchto můstků s polohou 6 pyrimidinového kruhu, a ve kterých skupina
    Rc znamená morfolinovou skupinu,
    1-piperidinylovou skupinu, která je v poloze 3- nebo 4io substituována skupinou amino-, piperidinyl- nebo 1methylpiperidinyl-, nebo skupinu (R5NR6)-, přičemž
    R5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
    R6 znamená cyklohexylovou skupinu, substituovanou is skupinami karboxy-, methoxykarbonyl-, ethoxykarbonyl-, morfolinokarbonyl- nebo hydroxy,
    3- nebo 4- piperidinylovou skupinu, přičemž atom dusíku v kruhu může být vždy substituován skupinou methyl-, ethylnebo (M-alkyloxykarbonyl,
    20 C2-4-alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou,
    3-tropanylovou nebo 3-chinuklidinylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
  4. 4. 4-aminopyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle
    25 nároku 1, kterými jsou (1) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-7-(4-amino-1-piperidinyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin, ··· · • · · · • · ·· • · · · ·
    9 9 9
    99 9 9
    - 42 (2) 4-[(3-chlor-4-f luor-fenyl)amino]-7-[(1 -methyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)5 pyrido[3,4-d]pyrimidin, (4) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(3-chinuklidinyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin, io (5) 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(trans-4hydroxycyklohexyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -methyl-4piperid iny l)piperid i n-1 -y l]-py rido[3,4-d]pyrim id in
    15 a jejich soli.
  5. 5. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo bázemi.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5 a popřípadě jeden nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.
  7. 7. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro léčení benigních nebo maligních tumorů, zvláště tumorů epiteliálního • ·
    -43 a neuroepiteiiáiního původu, metastáz a abnormální proliferace vaskuiárních endotelových buněk neboli neoangiogeneze.
  8. 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 6, 5 vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.
    io 9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že reaguje
    a) sloučenina obecného vzorce ve které
    Ra a Rb jsou jak bylo definováno v nárocích 1 až 4,
    A' a B' spolu tvoří můstek vzorce
    20 -N=CZi-CH=CH-,
    -CH=N-CZi=CH-,
    -CH=CZ,-N=CH-,
    -CH=CH-CZi=N- nebo -CH=N-CZ,=N-,
    25 ve kterém
    Zi znamená výchozí skupinu, přičemž vždy levý konec těchto můstků je připojen na polohu 5 a pravý konec těchto můstků na polohu 6 pyrimidinového kruhu, (Hl) se sloučeninou obecného vzorce
    Xi - H ve které
    X1 znamená zbytek stejného významu jako v nárocích 1 až 4 uvedená skupina Rc a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje amino- nebo iminoskupinu, se popřípadě převede alkylací nebo redukční alkylací na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxylovou nebo esterovou skupinu, se popřípadě převede amidací na odpovídající amid obecného vzorce I a/nebo se v případě potřeby odštěpí ochranná skupina použitá u výše uvedených reakcí a/nebo se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na soli přijatelné z fyziologického hlediska.
CZ982817A 1996-03-06 1997-03-03 4-aminopyrimidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ281798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996108631 DE19608631A1 (de) 1996-03-06 1996-03-06 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1996-07-23 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ281798A3 true CZ281798A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=26023531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982817A CZ281798A3 (cs) 1996-03-06 1997-03-03 4-aminopyrimidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0885226A1 (cs)
JP (1) JP2000506847A (cs)
KR (1) KR19990087550A (cs)
CN (1) CN1212695A (cs)
AU (1) AU710274B2 (cs)
BG (1) BG102708A (cs)
BR (1) BR9708312A (cs)
CA (1) CA2243994A1 (cs)
CZ (1) CZ281798A3 (cs)
DE (1) DE19629652A1 (cs)
EE (1) EE9800277A (cs)
HU (1) HUP9901820A3 (cs)
IL (1) IL125404A0 (cs)
NO (1) NO984084L (cs)
NZ (1) NZ331546A (cs)
PL (1) PL328771A1 (cs)
SK (1) SK120598A3 (cs)
TR (1) TR199801749T2 (cs)
WO (1) WO1997032881A1 (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
EP1396489A1 (en) * 1999-01-27 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
US7173038B1 (en) 1999-11-05 2007-02-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
CA2530023A1 (en) 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2598489A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
EA201100879A1 (ru) * 2008-12-01 2012-01-30 Мерк Патент Гмбх Производные пиридопиримидина в качестве ингибиторов аутотаксина
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
RU2739942C2 (ru) 2014-12-24 2020-12-30 Дженентек, Инк. Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2243994A1 (en) 1997-09-12
JP2000506847A (ja) 2000-06-06
IL125404A0 (en) 1999-03-12
EP0885226A1 (de) 1998-12-23
KR19990087550A (ko) 1999-12-27
AU710274B2 (en) 1999-09-16
NO984084D0 (no) 1998-09-04
BR9708312A (pt) 1999-08-03
DE19629652A1 (de) 1998-01-29
SK120598A3 (en) 1999-06-11
HUP9901820A2 (hu) 1999-09-28
BG102708A (en) 1999-09-30
PL328771A1 (en) 1999-02-15
NO984084L (no) 1998-09-04
CN1212695A (zh) 1999-03-31
EE9800277A (et) 1999-02-15
NZ331546A (en) 2000-03-27
TR199801749T2 (xx) 1998-12-21
AU1925197A (en) 1997-09-22
HUP9901820A3 (en) 2001-10-29
WO1997032881A1 (de) 1997-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281798A3 (cs) 4-aminopyrimidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
EP0831829B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN102083314B (zh) Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法
AU712072B2 (en) Pyrimido(5,4-d)pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
US6413971B1 (en) Fused bicyclic pyrimidine derivatives
RU2195461C2 (ru) Пирамидо[5,4-d]пиримидины и лекарственные средства со свойствами ингибитора тирозинкиназы семейства рецепторов эпидермального фактора роста на их основе
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EA005679B1 (ru) Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US7897600B2 (en) Amino pyrazole compound
CZ302365B6 (cs) Bicyklické heterocyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob výroby
CZ302721B6 (cs) Chinazolinové deriváty
AU2014309788A1 (en) Novel quinoline-substituted compound
JP2003523357A (ja) ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンキナーゼ阻害剤
CA2890643A1 (en) Substituted tricyclic benzimidazoles as kinase inhibitors
CA2810024A1 (en) Quinazoline compounds and methods of use thereof
WO1996029331A1 (de) Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101115744A (zh) 制备4-（6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基）-7-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉的方法、中间体及其晶状盐
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN109071530B (zh) 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
DE19608631A1 (de) 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN114634453B (zh) 喹唑啉衍生物制备方法及其应用
MXPA98006850A (en) Derivatives 4-amino-pyrimidine, medications containing these compounds, their use and process for suproducc
KR100714370B1 (ko) 항종양 활성을 갖는〔1,2,4〕―트리아졸로〔4,3―ｃ〕퀴나졸린 유도체
DE19510019A1 (de) Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19600785A1 (de) Imidazochinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung