SK120598A3 - 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production - Google Patents

4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production Download PDF

Info

Publication number
SK120598A3
SK120598A3 SK1205-98A SK120598A SK120598A3 SK 120598 A3 SK120598 A3 SK 120598A3 SK 120598 A SK120598 A SK 120598A SK 120598 A3 SK120598 A3 SK 120598A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
group
piperidinyl
alkyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
SK1205-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Georg Dahmann
Ruden Thomas Von
Thomas Metz
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1996108631 external-priority patent/DE19608631A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of SK120598A3 publication Critical patent/SK120598A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

4-Amino-pyrimidínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie ' .?..*? f “' J'
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 4-aminopyrimidinov, spôsobu ich výroby, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na liečbu benígnych alebo malígnych nádorov, obzvlášť nádorov epiteliálneho a neuroepiteliálneho pôvodu, metastáz, ako aj abnormálnej proliferácie vaskulárnych endotelových buniek (neoangiogenéza).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty 4-amino-pyrimidínu všeobecného vzorca
Ra
(0 ich tautoméry, stereoizoméry a soli, zvlášť ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, zvlášť majú inhibičný účinok na prenos signálov sprostredkovaný tyrozínkinázami, ich použitie na liečbu chorôb, zvlášť nádorových ochorení, a ich príprava.
Vo všeobecnom vzorci I s výnimkou zlúčeniny 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(1piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín,
Ra je atóm vodíka alebo metylskupina,
Rb je fenylová skupina substituovaná zvyškami R1 až R3 alebo fenylalkylskupina, v ktorej fenylová časť je substituovaná zvyškami R1 až R3, pričom
R1 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkyl-, trifluórmetyl-, etenyl-,
-2etinyl-, alkyloxy-, C3_6-cykloalkyl-, trifluórmetoxy-, kyano-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- alebo nitroskupina,
R2 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylskupina a
R3 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
A a B znamená spolu mostík vzorca -N = CRC-CH = CH_ CH = N - CRC = CH -,
- CH = CRC - N = CH
- CH = CH - CRC = N - alebo -CH = N - CRC = N, pričom ľavý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu, a v ktorých Rc je v danom prípade morfolinoskupina substituovaná jednou alebo dvoma alkylskupinami,
1-piperazinylskupina v danom prípade substituovaná jednou alebo dvoma alkylskupinami,
3-oxo-1-piperazinylskupina v danom prípade substituovaná jednou alebo dvoma alkylskupinami,
1-piperazinylskupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná C3.6 cykloalkylskupinou, 3tetra-hydrofuranyl-, 3-tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydropyranyl-, 3-pyrolidinyl-, 1-alkyl3-pyrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1 -alkyl-3-piperidinyl- alebo 1-alkyl-4piperi-dinylskupinou,
-azetidinyl-, 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylová skupina v danom prípade substituovaná skupinou R4, pričom
R4 je hydroxy-, alkyloxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, Nalkyl-alkylkarbonylamino-, 2-oxo-1 -pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, alkyl-oxykarbonyl-amino-, Ν-alkyl-alkyloxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkyl-alkylsulfonyl-amino-, C3.6-cykloalkyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, pyrolidinyl-, 1-alkyl-pyrolidinyl-, piperidinyl-, 1 -alkyl-piperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4alkyl-1-piperazinyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkyloxy-karbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokrabonyl-, dialkyl-aminokarbonyl-, 1-3pyrolidinyl-karbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1-piperazinylkarbonyl-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl- alebo kyanoskupina,
1-azetidinylová skupina, v ktorej 2 atómy vodíka v polohe 3 sú nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom so 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, pričom vo vyššie uvedených alkylénových mostíkoch metylénskupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou,
1-pyrolidinylskupina, v ktorej sú 2 atómy vodíka na uhlíkovej kostre nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 3 až 5 uhlíko-vých atómov, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 3 alebo 4 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na susedných atómoch uhlíka, alebo obsahuje 2 alebo 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú od seba oddelené jedným atómom, pričom vo vyššie uvedených alkylénových mostíkoch metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo Nalkyl-iminoskupinou,
1-piperidinylskupina, v ktorej 2 atómy vodíka na uhlíkovej kostre sú nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 3 až 5 atómov uhlíka, ak tieto dva atómy vodíka sa nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 3 alebo 4 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy uhlíka nachádzajú na susedných atómoch uhlíka, alebo obsahuje 2 alebo 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 alebo 2 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, pričom vo vyššie uvedených alkylénových mostíkoch metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo alkyliminoskupinou, alebo Rc je (R5NR6)-skupina, v ktorej
R5 je atóm vodíka alebo alkylskupina a
R6 je C5.7 cykloalkylskupina substituovaná zvyškom R4, pričom R4 je definované vyššie,
3-tetrahydrofuranylová skupina,
3- alebo 4-tetrahydropyranylová skupina,
-43-pyrolidinyl- alebo 3- alebo 4-piperidinylskupina, pričom atóm dusíka v kruhu uvedených skupín môže byť substituovaný alkyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkyloxykarbonyl-, C3.6-cykloalkyl-, 3-tetrahydrofuranyl-, 3- alebo 4-tetrahydropyranyl-, 3-pyrolidinyl-, 1 -alkyl-3-pyrolidinyl-, 3-alebo 4-piperidinyl-, 1-alkyl-3piperidinyl- alebo 1 -alkyl-4-piperidinylovou skupinou,
C2.6-alkylová skupina substituovaná zvyškom R4, pričom R4 bolo definované vyššie, 3- alebo 4-chinuklidinylskupina alebo 3-tropanyl- alebo desmetyl-3-tropanylová skupina, ako aj, pokiaľ nebolo spomenuté nič iné, uvedené alkylové časti obsahujú vždy 1 až 4 atómy uhlíka.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú však tie, v ktorých Ra je atóm vodíka alebo metylskupina,
Rb je fenylskupina substituovaná zvyškami R1 až R3, pričom
R1 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, metoxy-, cyklopropyl-, trifluórmetoxy-, kyano-, nitro- alebo aminoskupina,
R2 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
R3 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
A a B predstavuje spolu mostík vzorca
- N = CRC - CH = CH-,
-CH = N-CRC = CH- CH = CRC - N = CH-,
- CH = CH - CRC = N - alebo
-CH = N - CRC = N, pričom ľavý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu, a v ktorých Rc je v danom prípade morfolinoskupina substituovaná jednou alebo dvoma metylskupinami,
1-piperazinylová skupina v danom prípade substituovaná jednou alebo dvoma metyl-skupinami,
1-piperazinylová skupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 4-piperidinyl- alebo 1alkyl-4-piperidinylovou skupinou,
-51 -pyrolidinylová skupina substituovaná v polohe 3 zvyškom R4 alebo 1-piperidinylskupina v polohe 3 alebo 4 substituovaná zvyškom R4, pričom R4 je amino-, metylamino-, dimetylamino-, pyrolidinyl-, 1 -metylpyrolidinyl-, piperidinyl-, 1-metylpiperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-, hydroxy-, metoxy-, karboxy-, metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, dimetyl-aminokarbonyl-, 1pyrolidinyl-karbonyl-, 1 -piperidinylkarbonyl- alebo morfolino-karbonylová skupina, alebo (R5NR6) skupina, v ktorej
R5 je atóm vodíka alebo metyl- alebo etylová skupina a
R6 je cyklopentyl- alebo cyklohexylová skupina substituovaná zvyškom R4, pričom R4 bolo definované vyššie,
3-pyrolidinyl- alebo 3- alebo 4-piperidinylskupina, pričom atóm dusíka kruhu uvedených skupín môže byť substituovaný metyl-, etyl-, C^-alkyloxykarbonyl-, acetyl- alebo metylsulfonylovou skupinou,
C2.4-alkylskupina substituovaná zvyškom R4, pričom R4 bolo definované vyššie,
3- alebo 4-chinuklidinylová skupina alebo 3-tropanylová skupina, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú však tie, v ktorých
Ra je atóm vodíka,
Rb je fenylová skupina substituovaná zvyškom R1 až R3, pričom
R1 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, metyl- alebo aminoskupina,
R2 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
R3 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
A a B predstavuje spolu mostík vzorca
- N = CRC - CH = CH -,
- CH = N - CRC = CH
- CH = CRC - N = CH
- CH = CH - CRC = N - alebo
- CH = N - CRC = N, pričom ľavý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu a v ktorých
-6Rcje morfolinoskupina,
1-piperidinylskupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná amino-, piperidinylalebo 1-metylpiperidinylovou skupinou, alebo (R5NR6) skupina, pričom
R5 je atóm vodka alebo metylová skupina a
R6 je cyklohexylová skupina, ktorá je, substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, etóxykarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo hydroxyskupinou,
3- alebo 4-piperidinylskupina, pričom atóm dusíka kruhu môže byť substituovaný metyl-, etyl- alebo C^-alkyl-oxykarbonylovou skupinou,
C2.4-alkylová skupina substituovaná aminoskupinou,
3-tropanyl- alebo 3-chinuklidinylová skupina, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
Ako obzvlášť výhodné zlúčeniny sa uvádzajú nasledovné:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(1 -metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3-chinuklidinyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (5) 4-[(4-amino-3,5-dibrómfenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]pyrido[3,4-d]-pyrimidín, (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)piperidín-1-yl]-pyrido[3,4-djpyrimidín, a ich soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť napríklad nasledujúcimi spôsobmi:
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
Ra Rb
OD
B’
-7 v ktorom
Ra a Rb boli definované na začiatku,
A' a B' tvoria spolu mostík vzorca
- N = CZ1 - CH = CH -,
- CH = N - CZ1 = CH -,
- CH = CZ1 - N = CH -,
- CH = CH - CZ1 = N - alebo
- CH = N - CZ1 = N, v ktorých
Z1 je východisková skupina ako napríklad atóm halogénu, substituovaná hydroxy-, merkapto-, sulfinyl- alebo sulfonylskupina ako je atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metoxy-, etoxy-, fenoxy-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, metylsulfonyl- alebo etylsulfonylskupina a ľavý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu, so zlúčeninou všeobecného vzorca
X1 - H (III) v ktorom
X1 je jeden zo zvyškov uvedených na začiatku pre Rc.
Reakcia prebehne vhodne v rozpúšťadle ako je izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluol, chlórbenzol, dimetylformamid, N-metyl-pyrolidín-2-ón, dimetylsulfoxid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán, v danom prípade v prítomnosti anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo terciárnej organickej bázy, napríklad trietylamínu alebo pyridínu, pričom tieto posledne menované môžu zároveň slúžiť aj ako rozpúšťadlo, a v danom prípade v prítomnosti katalyzátora ako je napríklad soľ medi, zodpovedajúceho amín-hydrohalogenidu alebo alkalického halogenidu pri teplotách medzi 0 a 180 °C, avšak výhodne pri teplotách medzi 20 a 150 °C. Reakcia však môže prebehnúť aj bez rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca III.
-8Ak sa podľa vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino- alebo iminoskupinu, potom ju možno pomocou alkylácie alebo redukčnej alkylácie pretransformovať na zodpovedajúcu alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxy- alebo esterovú skupinu, potom ju možno pomocou amidizácie pretransformovať na zodpovedajúci amid vzorca I.
Následná akylácia sa uskutoční v danom prípade v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetra-hydrofurán, benzol/tetrahydrofurán alebo dioxán pomocou alkylačného prostriedku ako je zodpovedajúci halogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad pomocou metyl-jodidii, etylbromidu, dimetylsulfátu alebo benzylchloridu, v danom prípade v prítomnosti terciárnej organickej bázy alebo v prítomnosti anorganickej bázy výhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C.
Následná redukčná analýza sa uskutoční so zodpovedajúcou karbonylzlúčeninou ako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd alebo acetón v prítomnosti komplexného hydridu kovu ako je hydrid sodno-boritý, hydrid lítnoboritý alebo hydrid sodno-kyanoboritý, výhodne pri pH 6 až 7 a pri izbovej teplote, alebo v prítomnosti hydratačného katalyzátora, napríklad s vodíkom v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí, pri tlaku vodíka 1.105 až 5.105 Pa (1 až 5 barov). Metylácia sa však môže uskutočniť aj v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného prostriedku pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplotách medzi 60 a 120 °C.
Následná amidizácia sa uskutoční reakciou zodpovedajúceho reaktívneho derivátu kyseliny karbónovej so zodpovedajúcim amínom v danom prípade v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je metylénchlorid, dimetylformamid, benzol, toluol, chlórbenzol, tetra hyd rofu rán alebo dioxán, pričom použitý amín môže zároveň slúžiť aj ako rozpúšťadlo, v danom prípade v prítomnosti terciárnej organickej bázy, alebo so zodpovedajúcou kyselinou karbónovou v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, 2-(1H-9benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyl-urónium-tetrafluóboritanu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbo-diimidu/hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxybenzotriazolu a v danom prípade v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, N,N'karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Pri vyššie uvedených reakciách možno v danom prípade prítomné reaktívne skupiny, ako je amino- alebo iminoskupina alebo karboxyskupina, počas reakcie chrániť obvyklými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.
Napríklad ako ochranný zvyšok pre amino- alebo iminoskupinu prichádza do úvahy formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, terciárny butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl- benzyl-, metoxybenzyl- alebo 2,4-dimetoxybenzylskupina, a pre aminoskupinu dodatočne ftalylová skupina, ako ochranný zvyšok pre karboxyskupinu prichádza do úvahy trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, terc.butyl-, benzyl- alebo tetrahydropyranylová skupina.
V danom prípade následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v zmesi metanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofurán/voda alebo dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalickej bázy ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.
Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa však uskutoční napríklad hydrogenolyticky, napríklad pomocou vodíka v prítomnosti katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhli vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadová kyselina octová v danom prípade za pridania kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne však pri teplotách medzi 20 a 60 °C, a pri tlaku vodíka 1.10® až 7.105 Pa (1 až 7 barov), výhodne však pri tlaku 3.10® až 5.10® Pa (3 až 5 barov). Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa však uskutoční výhodne v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
-10Odštiepenie terc.butylového alebo terc.butyloxykarbonylového zvyšku sa uskutoční výhodne vystavením účinku kyseliny ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, alebo vystavením účinku jódtrimetylsilánu v danom prípade za použitia rozpúšťadla ako je metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.
Odštiepenie trifluóracetylového zvyšku sa uskutoční výhodne vystavením účinku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla ako je kyselina octová pri teplotách medzi 50 a 120 °C, alebo vystavením účinku lúhu sodného v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán pri teplotách medzi 0 a 50 °C.
Odštiepenie ftalylového zvyšku sa uskutoční výhodne v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Ďalej možno získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako to bolo už uvedené vyššie, rozložiť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak možno napríklad rozložiť zmesi cis/trans na cis- a trans-izoméry, a zlúčeniny aspoň s jedným aktívnym atómom uhlíka na enantioméry.
Tak možno napríklad rozložiť získané zmesi cis/trans chromatograficky na cis- a trans-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú ako racemáty, podľa známych spôsobov (pozri Allinger N. Ľ. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemištry,,, vol. 6, Wiley Interscience, 1971), na optické protipóly a zlúčeniny všeobecného vzorca I aspoň s dvomi asymetrickými uhlíkovými atómami na základe fyzikálnochemických rozdielov známymi spôsobmi, napríklad i
chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na diastereoméry, ktoré, pokiaľ sa vyskytnú v racemickej forme, možno následne rozložiť na enantioméry ako to bolo uvedené vyššie.
Rozklad na enantioméry sa uskutoční výhodne stĺpcovou chromatografiou na chirálne fázy alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou tvoriacou s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty ako sú napríklad estery alebo amidy, obzvlášť kyseliny a ich aktivované deriváty alebo
-11 alkoholy, a delenie takto získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe rozdielnej rozpustnosti, pričom z čisto diastereomérnych solí alebo derivátov možno pomocou vhodných činidiel uvoľniť voľné antipódy. Obzvlášť bežnými, opticky aktívnymi kyselinami sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo dibenzoylvínnej, di-o-tolylvínnej, jablčnej, mandľovej, gáforsulfónovej, glutamínovej, asparágovej alebo chinovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.
V ďalšom možno získané zlúčeniny vzorca I pretransformovať na ich soli, obzvlášť v prípade farmaceutického použitia na fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyselina prichádza do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, metánsulfónová, sírová, fosforečná, fumarová, jantárová, mliečna, citrónová, vínna alebo maleínová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III použité ako východzie látky sú čiastočne známe z literatúry alebo sa dajú získať spôsobmi známymi z literatúry (pozri napríklad WO 95/19774).
Ako to už bolo uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli majú cenné farmakologické vlastnosti, zvlášť špecifický inhibičný účinok na signálnu transdukciu sprostredkovanú receptormi epidermálneho rastového faktoru (EGF-R), pričom túto transdukciu možno ovplyvniť napríklad inhibíciou väzby ligandov, dimerizácie receptorov alebo samotných tyrožínkináz. Okrem toho je možné, že sa blokuje prenos signálov na ďalej ležiace zložky.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín boli testované nasledovne:
Inhibíciu prenosu signálov prostredníctvom EGF-R možno napríklad dokázať pomocou buniek, ktoré exprimujú ľudský EGF-R, a ktorých prežívanie a proliferácia závisí od stimulácie prostredníctvom EGF prípadne TGF-alfa. Použila sa myšacia bunková línia závislá od interleukínu 3 (IL-3), ktorá bola geneticky tak zmenená, aby exprimovala funkčný ľudský EGF-R. Proliferáciu týchto buniek nazvaných F/LHERc možno preto stimulovať buď myšacím IL-3 alebo pomocou EGF (pozri von R
- 12uden, T. a spol. v EMBO J. 7, 2749 až 2756 (1988) a Pierce, J. H. a spol. v Science 239. 628 až 631 (1988)).
Východzím materiálom pre bunky F/L-HERc bola bunková línia FDC-Pl prípravu ktorej opísali Dexter, T. M. a spol. v J. Exp. Med. 152, 1036 až 1047 (1980). Podobne však možno použiť aj iné bunky závislé od rastových faktorov (pozri napríklad Pierce, J. H. a spol. v Science 239. 628 až 631 (1988), Shibuya, H. a špol. v Celí 70, 57 až 67 (1992) a Alexander, W. S. a spol. v EMBO J. 10, 3683 až 3691 (1991)). Na expresiu ľudskej EGF-R cDNA (pozri Ullrich, A. a spol. v Náture 309, 418 až 425 (1984)) sa použili rekombinované retrovírusy, ako to opísali von Ruden, T. a spol. v EMBO J. 7, 2749 až 2756 (1988), stým rozdielom, že na expresiu EGF-R sa použila cDNA retrovírusového vektora LXSN (pozri Miller, A. D. a spol. v BioTechniques 7, 980 až 990 (1989) a ako obalové bunky boli použité bunky línie GP+E86 (pozri Markowitz, D. a spol. v J. Virol. 62. 1120 až 1124 (1988).
í j
Test sa vykonal nasledovným spôsobom: j
Bunky F/L-HERc boli kultivované v médiu , RPMI/1640 (BioWhittaker) í
obsahujúcom 10%-né fetálne hovädzie sérum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamín (BioWhittaker), štandardné antibiotiká a ;20 ng/ml ľudského EGF (Promega) pri 37 °C a v 5% CO2. Na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa kultivovalo 1,5^104 buniek na jamku y troch paralelách na 96jamkových platničkách v uvedenom médiu (200 μΙ), pričom proliferácia buniek bola stimulovaná, buď pomocou EGF (20 ng/ml) alebo myšacím IL-3. Ako zdroj IL-3 sa použilo kultivačné médium z bunkovej línie X63/0 mll_-3 (pozri Karasuyama, H. a spol. v Eur. J. Immunol. 18, 97 až 104 (1988)). Zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustili v 100% dimetylsulfoxide (DMSO) a v rôznych riedeniach sa pridali ku kultúram, pričom maximálna koncentrácia DMSO bola 1%. Kultúry boli inkubované 48 hodín pri 37 °C.
Na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa stanovil relatívny počet buniek pomocou nerádioaktívneho proliferačného testu Celí Titer 96™ Aqueous (Promega) v jednotkách optickej hustoty (O.D.). Relatívny počet buniek sa prepočítal ako percento kontrolných buniek (F/L HERc bunky bez
- 13ínhibítora) a stanovila sa z nej koncentrácia účinnej látky, ktorá inhibuje proliferáciu buniek o 50% (IC50). Získali sa pritom nasledovné výsledky:
Zlúčenina (príklad č.) Inhibícia proliferäcie závislej od EGF IC50 [μΜ] Inhibícia proiiferácie závislej od IL-3 IC50 [μΜ]
1 0,30 5
1 (1) 0,05 5
1 (11) 0,001 >10
1 (4) 0,2 >10
3 0,5 >10
4 0,25 >10
1 (2) . 0,1 >1
5 0,06 >1
1 (15) 0,065 10
5(1) 0,007 >1
1 (16) 0,04 >1
1 (17) 0,02 >10
1 (20) 0,001 10
1 (21) 0,11 >1
5(2) . 0,04 >1
1 (22) 0,15 >10.
2 0,2 >10
1 (34) 0,13 >10
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu tak inhibujú prenos signálov prostredníctvom tyrozínkináz, ako to bolo ukázané na príklade ľudského receptoru EGF, a sú preto užitočné v liečbe patofyziologických procesov, ktoré boli vyvolané nadbytočnou funkciou tyrozínkináz. Sú to napríklad benígne alebo malígne nádory,
- 14zvlášť nádory epiteliálneho a neuroepiteliálneho pôvodu, metastázovanie ako aj abnormálna proliferácia vaskulárnych endotelových buniek (neoangiogenéza).
Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli možno použiť na liečbu iných ochorení spôsobených aberantnou funkciou tyrozínkináz, ako je napríklad epidermálna hyperproliferácia (psoriáza), zápalové procesy, ochorenia imunitného systému, hyperproliferácia hemopoetických buniek, atď.
Na základe ich biologických vlastností možno zlúčeniny podľa vynálezu použiť samostatne alebo v kombinácii s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami, napríklad v nádorovej terapii formou monoterapie alebo v kombinácii s inými protinádorovými terapeutickými prostriedkami, napríklad v kombinácii s inhibítormi topoizomerázy (napríklad s etopozidom), inhibítormi mitózy (napríklad s vinblastínom), so zlúčeninami interagujúcimi s nukleovými kyselinami (napríklad s cisplatinou, cyklofosfamidom, adriamycínom), s antagonistami hormónov (napríklad s tamoxifénom), s inhibítormi metabolických procesov (napríklad s 5-FU, atď.), s cytokínmi (napríklad s interferónmi), s protilátkami, atď. Tieto kombinácie možno podávať buď simultánne alebo následne.
Pri farmaceutickom použití sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú spravidla teplokrvným stavovcom, zvlášť ľuďom, v dávke 0,01 až 100 mg/kg telesnej váhy, výhodne v dávke 0,1 až 15 mg/kg. Podávajú sa v zmesi s jednou alebo viacerými obvyklými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, ako je napríklad kukuričný škrob, mliečny cukor, trstinový cukor, mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý, polyvinylpyrolidón, kyselina citrónová, vínna, voda, zmes vody a etanolu, vody a glycerínu, vody a sorbitu, vody a polyetylénglykolu, propylénglykol, stearylalkohol, karboxymetylcelulóza alebo látky obsahujúce tuk ako je napríklad tuhý tuk, alebo ich vhodné zmesi v obvyklých galenických prípravkoch ako sú tabletky, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.
Nasledovné príklady majú predkladaný vynález bližšie objasniť bez toho, že by ho obmedzovali.
- 15Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-fluór-pyrido[4,3-d]pyrimidín
230 mg 7-fluór-4-hydroxy-pyrido[4,3-d]pyrimidínu sa ohrieva 3,5 hodiny v spätnom toku v 10 ml oxidochloridu fosforečného. Reakčná zmes sa zredukuje, zvyšok sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu a mieša sa s 25 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného po dobu 15 minút. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa vyextrahuje dvakrát po 100 ml metylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa premyjú s vodou a vysušia sa nad síranom horečnatým. K tomuto roztoku sa pridá 1,26 g 3chlór-4-fluóranilínu, 20 mg 3-chlór-4-fluóranilín-hydrochloridu a 5 ml izopropanolu. Metylénchlorid sa vo vákuu odstráni a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Zmes sa zredukuje dosucha a zvyšok sa zmieša s dvakrát 100 ml petroléteru. Zvyšok nerozpustný v petroléteri sa vyčistí chromatograficky v kolóne silikagélu.
Výťažok: 100 mg (25% teoretickej hodnoty),
Teplota topenia: 290 až 295 °C (rozklad; približne pri 250 °C dochádza k zmenám v kryštalickej štruktúre),
Hodnota R,: 0,50 (silikagél; cyklohexán/ester kyseliny octovej = 1:1).
Analogicky s príkladom 1 sa získavajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-fluór-pyrido[3,4-d]pyrimidín
Teplota topenia: 264 až 266 °C,
Hodnota Rf: 0,58 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1).
(2) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-fluór-pyrido[3,4-d]pyrimidín
Teplota topenia: 235 až 237 °C,
Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej = 1:1).
-16Príklad 2
4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-(4-amino-1-pÍperidinyl)-pyrido[4,3-d]pyrimidín
100 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-fluór-pyrido[4,3-d]pyrimidínu a 202 mg 4-aminopiperidínu sa mieša v 3 ml izopropanolu 4 hodiny pri 90 °C, a 18 hodín pri izbovej teplote. Surová zmes sa čistí priamo v kolóne silikagélu s metylénchľoridom/metanolom/konc. vodným amoniakom (9:1:0,1).
Výťažok: 65 mg (51% teoretickej hodnoty),
Teplota topenia: 231 až 233 °C,
Hodnota Rf: 0,25 (silikagél; metylénchlorid/metanol/amoniak = 4:1:0,1),
Hmotnostné spektrum: M+ = 372/4.
Analogicky s príkladom 2 sa získavajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidín
Teplota topenia: 253 až 256 °C,
Hodnota Rf: 0,42 (silikagél; metylénchlorid/metanol/amoniak = 4:1:0,1),
Hmotnostné spektrum: M+ = 386/8.
(2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1-yl]-pyrido[4,3~d]pyrimidín
Teplota topenia: 272 až 275 °C,
Hodnota Rf: 0,32 (silikagél s reverznou fázou; metanol/5%-ný vodný roztok chloridu sodného = 6:4),
Hmotnostné spektrum: IVľ = 440/2.
(3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidín
Teplota topenia: 232 až 235 °C,
Hodnota Rf: 0,41 (silikagél; ester kyseliny octovej).
- 17(4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl)]-amino] pyrido[4,3-d]pyrimidín
Teplota topenia: 253 až 254 °C,
Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; ester kyseliny octovej).
(5) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-morfolino-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]pyrido[4,3-d]pyrimidín, (7) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]pyrido[4,3-d]-pyrimidín, (8) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(2-amino-2-metyl-1 -propyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (9) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(3-chinuklidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (10) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-morfolino-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (11) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín Teplota topenia: 307 až 309 °C (rozklad),
Hodnota Rf: 0,30 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. vodný amoniak = 4:1:0,1).
(12) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(1 -metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[3,4-d]py rimidín, (13) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]-pyrido [3,4-d]pyrimidín,
-18(14) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]amino]pyrido[3,4-d]pyrimidín, (15) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1 -y!]-pyrido[3,4-d]pyrimidín
Hodnota Rf: 0,45 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. vodný amoniak = 2:1:0,15).
(16) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(2-amino-2-metyl-1-propyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín
Hodnota Rf: 0,55 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. vodný amoniak = 4:1:0,1).
(17) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3-chinuklidinyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín Hodnota Rf: 0,34 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 6:1:0,1).
(18) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[[1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidinyl]amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (19) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[(1-metyl-4-píperidinyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimídín, (20) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín
Teplota topenia: 170 °C (rozklad),
Hodnota Rf: 0,40 (silikagél; petroléter/ester kyseliny octovej/metanol = 10:10:3), Hmotnostné spektrum: M+ = 506/508/510 (2 Br).
(21) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperídinyl)piperidin-1-yl]-pyrido[3,4-d]pyrimidín
Hodnota Rf: 0,27 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 2:1:0,1), Hmotnostné spektrum: M+ = 559/561/563 (2 Br).
- 19(22) 4-[(4-amino-3,5-dÍbróm-fenyl)amino]-6-[(2-amino-2-metyl-1-propyl)amino]-pyri do[3,4-d]pyrimidín
Hodnota Rf: 0,23 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 6:1:0,1), Hmotnostné spektrum: M+ = 479/481/483 (2 Br).
(23) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-6-morfolino-pyrido[3,2-d]pyrimidín, (24) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidín, (25) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]amino] pyrido[3,2-d]pyrimidín, (26) 4-[(3-metylfenyl)amino]-7-morfolino-pyrido[2,3-d]pyrimidín, (27) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[2,3-d]py rimidín, (28) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]-pyrido[2,3-d]-pyrimidín, (29) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-morfolino-pyrimido[4,5-d]pyrimidín, (30) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]-pyri mido[4,5-d]pyrimidín, (31) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[4,5-d] pyrimidín, (32) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]amino] pyrimido[4,5-d]pyrimidín,
-20(33) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(3-tropanyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (34) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[(3-tropnayl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimi dín
Teplota topenia: speká sa od 150 °C, od 170 °C rozklad,
Hodnota R,: 0,17 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 6:1:0,1), Hmotnostné spektrum: M+ = 531/533/535 (2 Br).
(35) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-aminocyklohexyl-amino]-pyrido[4,3-d]pyri midín, (36) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-metylaminocyklohexyl-amino]-pyrido[4,3-d] pyrimidín, (37) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-dimetylaminocyklohexyl-amino]-pyrido[4,3-d]-pyrimidín, (38) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-aminocyklohexyl-amino]-pyrido[3,4-d]pyri midín, (39) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metylaminocyklohexyl-amino]-pyrido[3,4-d] pyrimidín, (40) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-dimetylaminocyklohexyl-amino]-pyrido[3,4-d]pyrímidín, (41) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-aminocyklohexyl-amino]-pyrido[2,3-d]pyri midín, (42) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-mety!aminocyklohexyl-amino]-pyrido[2,3-d] pyrimidín,
-21 (43) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-dimetylaminocyklohexyl-amino]-pyrido[2,3-d]-pyrimidín, (44) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-aminocyklohexyl-amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidín,
I (45) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-metylaminocyklohexyl-amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidín, (46) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-dimetylaminocyklohexyl-amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidín, (47) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-aminocyklohexyl-amino]-pyrido[3,2-d]pyrimidín, (48) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-metylaminocyklohexyl-amino]-pyrido[3,2-d]pyrimidín, (49) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino)-6-[4-dimetylaminocyklohexyl-amino]-pyrido[3,2-d]pyrimidín,
Príklad 3
4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidín
186 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidínu, 2 ml metylénchloridu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Zredukuje sa dosucha, rozmieša sa v 5 ml vody a pomocou 1 N lúhu sodného sa pH nastaví na alkalické. Po 30 minútach miešania pri izbovej teplote sa zrazenina odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri 70 °C.
Výťažok: 115 mg (78% teoretickej hodnoty),
-22Teplota topenia: 265 až 267 °C,
Hodnota R,: 0,50 (silikagél s obrátenou fázou; acetonitril/voda 1:1) + 1% kyselina trifluóroctová.
Analogicky s príkladom 3 sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(4-piperidinyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl]-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-pyrido[3,4-d]pyrímidín, (5) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-pyrido[2,3-d]pyrimidín, (7) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1 -piperazinyl]-pyrido[2,3-d]pyrimidín, (8) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidín, (9) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)-1 -piperazinyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidín,
-23(10) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]-pyrido[3,2-djpyrimidín, (11) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-piperazinyl]-pyrido[3,2-d]pyrimidín,
Príklad 4
4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidín
210 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(metoxykarbonyl)cyklohexyl]amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidínu v 2 ml metanolu sa zmieša s 2 ml 1N lúhu sodného a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa 2,1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a metanol sa odstráni vo vákuu. Po pridaní 5 ml vody sa mieša 30 minút v ľadovom kúpeli, zrazenina sa odsaje, premyje sa ľadovou vodou a vysuší sa.
Výťažok: 170 mg (84% teoretickej hodnoty),
Teplota topenia: 306 až 310 °C,
Hodnota R,: 0,10 (silikagél; ester kyseliny octovej).
Analogicky s príkladom 4 sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrido[3,4-djpyrimidín, (2) 4-[(3-chlór-4-fIuór-fenyl)amíno]-6-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrido[3,2-djpyrimidín, (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(trans-4-karboxycyklohexyl)amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidín,
-24Príklad 5
4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexyl]]-amino]pyrido[4,3-d]pyrimidín
K roztoku 140 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(trans-4-karboxycyklohexy!)amino]-pyrido[4,3-d]pyrimidínu v 1 ml dimetylformamidu sa pridá 135 mg 2(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluoroboritanu, 0,19 ml trietylamínu a 0,06 ml morfolínu a mieša sa 1,5 hodiny pri izbovej teplote. Pridá sa 10 ml vody a mieša sa 20 minút. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri 60 °C.
Výťažok: 130 mg (82% teoretickej hodnoty),
Teplota topenia: 278 až 283 °C,
Hodnota R,: 0,54 (silikagél; metylénchlorid/metanol = 6:1).
Analogicky s príkladom 5 sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexyl]amino]pyrido[3,4-d]pyrimidín, (2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexyl]amino]pyrido[3,2-d]pyrimidín, (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[[trans-4-(morfolinokarbonyl)cyklohexyl]amino]pyrimido[4,5-d]pyrimidín,
Príklad 6
4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)piperidin-1-yl]-pyrido[4,3-djpyrimidín
K suspenzii 365 mg 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(4-piperidinyl)piperidin-1 -yl]-pyrido[4,3-d]pyrimidín v 30 ml metanolu sa pridá 0,07 ml 37%-ného roztoku formalínu a 57 mg kyanobórhydridu sodného. Po 30 minútach miešania pri
-25izbovej teplote sa primieša 10 ml metylénchloridu a mieša sa 3 hodiny. Potom sa zredukuje dosucha, pridá sa 15 ml vody a mieša sa 30 minút. Zvyšok sa odsaje a vyčistí sa chromatograficky cez kolónu silikagélu so zmesou metylénchlorid/metanol/konc. vodný amoniak (9:1:0,1).
Výťažok: 196 mg (52% teoretickej hodnoty),
Teplota topenia: 291 až 292 °C,
Hodnota Rf: 0,50 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. vodný amoniak = 6:1:0,1)
Analogicky s príkladom 6 sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)piperidin-1-yl]-pyrido[3,4-d]pyrimidín
Teplota topenia: 180 až 185 °C (rozklad, speká sa od 168 °C),
Hodnota Rf: 0,43 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 6:1:0,1).
(2) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[4-(1 -mety l-4-p ipe rid i ny l)p i pe rid i n-1 -y I]pyrido[3,4-d]pyrimidín
Teplota topenia: 220 až 222 °C,
Hodnota Rf: 0,24 (silikagél; metylénchlorid/metanol/konc. amoniak = 10:1:0,1), Hmotnostné spektrum: M+ = 573/575/577 (2 Br).
i (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(4-metyl-1 -p iperazi ny I)-1 -p ipe rid i ny l]-py rid o[4,3-d]pyrimidín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (5) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1 -p i perazi ny l)-1 -pi perid i ny l]-py rid o[3,4-djpyrimidín, (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]-pyrido[3,4-d]pyrimidín,
-26(7) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 -pi pe rid i ny l]-py rid o [2,3-djpyrimidín, (8) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(1 -mety l-4-pi perid i ny I)-1 -p i perazi ny l]-py rid o [2,3-d]pyrimidín, (9) 4-[(3-ch lór-4-fI u ór-fe ny l)am ino]-7-[4-(4-mety I-1 -p iperazi ny I)-1 -p iperid i ny l]-py rim i do[4,5-d]pyrimidín, (10) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[4-(1 -metyl-4-piperidinyI)-1 -piperazinyl]-pyrimi do[4,5-d]pyrimidín, (11) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-pyrido [3,2-d]pyrimidín, (12) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]-pyrido [3,2-djpyrimidín,
Príklad 7
Dražé so 75 mg účinnej látky
Jadro 1 dražé obsahuje:
Účinná látka 75,0 mg
Fosforečnan vápenatý 93,0 mg
Kukuričný škrob 35,5 mg
Polyvinylpyrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg
Stearan horečnatý 1,5 mg
230,0 mg
-27Príprava
Účinná látka sa zmieša s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidonom, hydroxypropylmetylcelulózou a s polovicou udaného množstva stearanu horečnatého. Na tabletovacom zariadení sa vylisujú výlisky s priemerom približne 13 mm, -tieto vo vhodnom zariadení pretlačia cez sito s veľkosťou otvorov 1,5 mm a zmiešajú sa so zostávajúcim množstvom stearanu horečnatého. Tento granulát sa v tabletovacom zariadení vylisuje na tabletky požadovaného tvaru.
Váha jadra dražé: 230 mg
Razidlo: 9 mm, klenuté
Pripravené dražé sa povlečú filmom, ktorý v podstate pozostáva z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové povlečené dražé sa vyleštia včelím voskom.
Váha dražé: 245 mg
Príklad 8
Tabletky so 100 mg účinnej látky
Zloženie
1 tabletka obsahuje:
Účinná látka 100,0 mg
Mliečny cukor 80,0 mg
Kukuričný škrob 34,0 mg
Polyvinylpyrolidon 4,0 mg
Stearan horečnatý 2,0 mq
220,0 mg
Spôsob prípravy:
Účinná látka, mliečny cukor a škrob sa zmiešajú a rovnomerne sa navlhčia s vodným roztokom polyvinylpyrolidonu. Po pretlačení vlhkej masy (veľkosť otvorov 2,0 mm) a vysušení na rošte v sušiarni pri 50 °C sa opätovne pretlačí (veľkosť otvorov 1,5 mm) a primieša sa mazivo. Zmes takto pripravená na lisovanie sa
-28spracuje na tabletky.
Váha tabletky: 220 mg
Priemer: 10 mm, z oboch strán ploché s obojstrannou fazetou a s deliacou drážkou na jednej strane
Príklad 9
Tabletky so 150 mg účinnej látky
Zloženie tabletka obsahuje
Účinná látka 150,0 mg
Mliečny cukor v prášku 89,0 mg
Kukuričný škrob 40,0 mg
Koloidálna kyselina kremičitá 10,0 mg
Polyvinylpyrolidon 10,0 mg
Stearan horečnatý 1,0 mg
300,0 mg
Príprava
Účinná látka zmiešaná s mliečnym cukrom, kukuričným škrobom a kyselinou kremičitou sa navlhčí s 20%-ným vodným roztokom polyvinylpyrolidonu a pretlačí sa cez sito s veľkosťou otvorov 1,5 mm.
Granulát vysušený pri 45 °C sa ešte raz pretlačí cez to isté sito a zmieša sa s udaným množstvom stearanu horečnatého. Zo zmesi sa vylisujú tabletky.
Váha tabletky: 300 mg
Razidlo: 10 mm, ploché
Príklad 10
Kapsuly z tvrdej želatíny so 150 mg účinnej látky
-291 kapsula obsahuje: Účinná látka Kukuričný škrob Mliečny cukor v prášku Stearan horečnatý
150,0 mg asi 180,0 mg asi 87,0 mg
3,0 mg asi 420,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmieša s pomocnými látkami, pretlačí sa cez sito s veľkosťou otvorov 0,75 mm a vo vhodnom zariadení sa homogénne zamieša. Konečná zmes sa rozplní do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.
Náplň kapsúl: asi 320 mg
Obal kapsúl: kapsuly z tvrdej želatíny, veľkosť 1.
Príklad 11
Čapíky so 150 mg účinnej látky čapík obsahuje:
Účinná látka 150,0 mg
Polyetylénglykol 1500 550,0 mg
Polyetylénglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyetylénsorbitanmonostearan 840,0 mg
2000,0 mg
Príprava:
Po roztopení hmoty čapíkov sa do nej účinná látka homogénne rozdelí a topenina sa rozleje do vopred vychladených foriem.
Príklad 12
Suspenzia s 50 mg účinnej látky
100 ml suspenzie obsahuje:
Účinná látka 1,00 g
Karboxymetylcelulóza, sodná soľ 0,10 g p-Metylester kyseliny hydroxybenzoovej 0,05 g p-Propylester kyseliny hydroxybenzoovej 0,01 g
Trstinový cukor 10,00 g
Glycerín 5,00 g
Roztok sorbitu, 70%-ný 20,00 g
Aróma 0,30 g
Voda, destilovaná ad 100 ml
Príprava
Destilovaná voda sa ohreje na 70 °C. Za miešania sa v nej rozpustí pmetylester a p-propylester kyseliny hydroxybenzoovej, ako aj glycerín a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Ochladí sa na izbovú teplotu a za miešania sa pridá účinná látka a homogénne sa v nej rozptýli. Po pridaní a rozpustení cukru, roztoku sorbitu a arómy sa suspenzia za miešania evakuuje, aby sa z nej odstránil vzduch. 5 ml suspenzie obsahuje 50 mg účinnej látky.

Claims (7)

1.4-Amino-pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I s výnimkou zlúčeniny 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín, v ktorom
Ra je atóm vodíka alebo metylová skupina,
Rb je fenylová skupina substituovaná zvyškami R1 až R3 alebo fenylalkylová skupina, v ktorej fenylová časť je substituovaná zvyškami R1 až R3, pričom R1 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkyl-, trifluórmetyl-, etenyl-, etinyl-, alkyloxy-, C3_6-cykloalkyl-, trifluórmetoxy-, kyano-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- alebo nitroskupina,
R2 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylová skupina a
R3 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
A a B predstavuje spolu mostík vzorca - N = CRC-CH = CH-CH = N-CRC= CH-,
-CH = CRC-N = CH-,
-CH = CH - CRC = N-alebo -CH = N - CRC = N, pričom ľavý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu, a v ktorých Rc je v danom prípade morfolinoskupina substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami,
1-piperazinylová skupina v danom prípade substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami,
-323-oxo-1-piperazinylskupina v danom prípade substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami,
1-piperazinylová skupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná C3.6 cykloalkylovou skupinou, 3-tetrahydrofuranyl-, 3-tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydropyranyl-, 3pyrolidinyl-, 1 -alkyl-3-pyrolidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1 -alkyl-3-piperidinylalebo 1-alkyl-4-piperidinylovou skupinou,
1 -azetidinyl-, 1-pyrolidinyl-, 1-piperidinyl- alebo 1-azacyklohept-1-ylová skupina v danom prípade substituovaná skupinou R4, pričom
R4 je hydroxy-, alkyloxy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, Nalkyl-alkylkarbonylamino-, 2-oxo-1-pyrolidinyl-, 2-oxo-1-piperidinyl-, alkyl-oxykarbonylamino-, N-alkyl-alkyloxykarbonylamino-, alkylsulfonylamino-, N-alkylalkylsulfonylamino-, C3.6-cykloalkyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, pyrolidinyl-, 1-alkyl-pyrolidinyl-, piperidinyl-, 1 -alkyl-piperidinyl-, morfolino-, 1piperazinyl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, karboxy-, alkyloxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokrabonyl-, dialkylaminokarbonyl-, 1 -pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1piperazinylkarbonyl.-, 4-alkyl-1-piperazinylkarbonyl- alebo kyanoskupina, 1-azetidinylskupina, v ktorej 2 atómy vodíka v polohe 3 sú nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom so 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, pričom vo vyššie uvedených alkylénových mostíkoch metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo N-alkyl-iminoskupinou,
1 -pyrolidinylová skupina, v ktorej sú 2 atómy vodíka na uhlíkovej kostre nahradené nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 3 až 5 uhlíkových atómov, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 3 alebo 4 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na susedných atómoch uhlíka, alebo obsahuje 2 alebo 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú od seba oddelené jedným atómom, pričom vo vyššie uvedených alkylénových mostíkoch metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo Nalkyl-iminoskupinou,
1 -piperidinylová skupina, v ktorej 2 atómy vodíka na uhlíkovej kostre sú nahradené
-33nerozvetveným alkylénovým mostíkom, pričom tento mostík obsahuje 3 až 5 atómov uhlíka, ak tieto dva atómy vodíka sa nachádzajú na tom istom atóme uhlíka, alebo obsahuje 3 alebo 4 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy uhlíka nachádzajú na susedných atómoch uhlíka, alebo obsahuje 2 alebo 3 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené jedným atómom, alebo obsahuje 1 alebo 2 atómy uhlíka, ak sa tieto dva atómy vodíka nachádzajú na atómoch uhlíka, ktoré sú oddelené dvoma atómami, pričom vo vyššie uvedených alkylénových mostíkoch metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo imino- alebo alkyliminoskupinou, alebo Rcje (R5NR6) skupina, v ktorej
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a
R6 je C5.7 cykloalkylová skupina substituovaná zvyškom R2 * 4, pričom R4 bolo definované vyššie,
3-tetrahydrofuranylová skupina,
3- alebo 4-tetrahydropyranylová skupina,
3-pyrolidinyl- alebo 3- alebo 4-piperidinylová skupina, pričom atóm dusíka v kruhu uvedených skupín môže byť substituovaný alkyl-, alkylkarbonyl-, alkylsulfonyl-, alkyloxykarbonyl-, C3.6-cykloalkyl-, 3-tetrahydrofuranyl-, 3- alebo 4-tetrahydropyranyl-, 3-pyrolidinyl-, 1-alkyl-3-pyrolidinyl-, 3-alebo 4-piperidinyl-, 1-alkyl-3piperidinyl- alebo 1 -alkyl-4-piperidinylovou skupinou,
C2.6-alkylová skupina substituovaná zvyškom R4, pričom R4 bolo definované vyššie, 3- alebo 4-chinuklidinylová skupina alebo 3-tropanyl- alebo desmetyl-3-tropanylová skupina, ako aj, pokiaľ nebolo spomenuté nič iné, uvedené alkylové časti obsahujú vždy 1 až 4 atómy uhlíka, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
2. 4-Amino-pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, s výnimkou zlúčeniny 4-[(3-brómfenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín, v ktorom
Ra je atóm vodíka alebo metylskupina,
-34Rb je fenylová skupina substituovaná zvyškami R1 až R3, pričom
R1 je atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl-, etyl-, trifluórmetyl-, metoxy-, cyklopropyl-, trifluórmetoxy-, kyano-, nitro- alebo aminoskupina,
R2 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
R3 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
A a B predstavuje spolu mostík vzorca
- N = CRC - CH = CH
- CH = N - CRC = CH -,
- CH = CRC - N = CH-,
- CH = CH - CRC = N - alebo
- CH = N - CRC = N, pričom ľavý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu, a v ktorých Rc je v danom prípade morfolinoskupina substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, '
1-piperazinylová skupina v danom prípade substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami,
1-piperazinylová skupina, ktorá v polohe 4 je substituovaná 4-piperidinyl- alebo 1alkyl-4-piperidinylovou skupinou,
1 -pyrolidinylová skupina substituovaná v polohe 3 zvyškom R4 alebo 1-piperidinylová skupina v polohe 3 alebo 4 substituovaná zvyškom R4, pričom R4 je amino-, metylamino-, dimetylamino-, pyrolidinyl-, 1-metylpyrolidinyl-, piperidinyl-, 1 -metylpiperidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-, hydroxy-, metoxy-, karboxy-, metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, 1 -pyrolidinylkarbonyl-, 1-piperidinylkarbonyl- alebo morfolinokarbonylová skupina, alebo (R5NR6) skupina, v ktorej
R5 je atóm vodíka alebo metyl- alebo etylová skupina a
R6 je cykiopentyl- alebo cyklohexylová skupina substituovaná zvyškom R4, pričom R4 bolo definované vyššie,
3-pyrolidinyl- alebo 3- alebo 4-piperidinylskupina, pričom atóm dusíka kruhu
-35uvedených skupín môže byť substituovaný metyl-, etyl-, C^-alkyloxykarbonyl-, acetyl- alebo metylsulfonylovou skupinou,
C2.4-alkylová skupina substituovaná zvyškom R4, pričom R4 bolo definované vyššie, 3- alebo 4-chinuklidinylová skupina alebo 3-tropanylová skupina, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
3. 4-Amino-pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1, s výnimkou zlúčeniny 4-[(brómfenyl)amino]-6-(1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín, v ktorom
Ra je atóm vodíka,
Rb je fenylová skupina substituovaná zvyškom R1 až R3, pričom
R1 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, metyl- alebo aminoskupina,
R2 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
R3 je atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
A a B predstavuje spolu mostík vzorca
- N = CRC - CH = CH -,
-CH = N - CRC = CH-,
-CH = CRC-N = CH -,
-CH = CH - CRC = N - alebo
-CH = N -CRC = N, pričom ľavý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu, a v ktorých Rcje morfolinoskupina,
1-piperidinylová skupina, ktorá v polohe 3 alebo 4 je substituovaná amino-, piperidinyl- alebo 1-metylpiperidinylovou skupinou, alebo (R5NR6) skupina, pričom
R5 je atóm vodka alebo metylová skupina a
R6 je cyklohexylová skupina, ktorá je substituovaná karboxy-, metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, morfolinokarbonyl- alebo hydroxyskupinou,
3- alebo 4-piperidinylová skupina, pričom atóm dusíka kruhu môže byť
-36substituovaný metyl-, etyl- alebo C^-alkyl-oxykarbonylskupinou,
C2.4-alkylová skupina substituovaná aminoskupinou,
3-tropanyl- alebo 3-chinuklidinylová skupina, ich tautoméry, stereoizoméry a soli.
4. 4-Amino-pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:
(1) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[4,3-d]pyrimidín, (2) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-7-[(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrido[4,3-d]-pyrimidín, (3) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-(4-amino-1-piperidinyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (4) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[(3-chinuklidinyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (5) 4-[(4-amino-3,5-dibróm-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]-pyrido[3,4-d]pyrimidín, (6) 4-[(3-chlór-4-fluór-fenyl)amino]-6-[4-(1 -mety l-4-pi perid i ny l)p iperid i n-1 -y l]-py rid o[3,4-d] pyrimidín, a ich soli.
5. Fyziologicky prijateľné soli 4-amino-pyrimidínových derivátov aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 4 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
6. Spôsob výroby 4-amino-pyrimidínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že
a) na zlúčeninu všeobecného vzorca II
R‘ (II)
-37v ktorom
Ra a Rb bolo definované v nárokoch 1 až 4,
A' a B' tvoria spolu mostík vzorca
- N = CZ1 - CH = CH
- CH = N - CZ1 = CH
- CH = CZ1 - N = CH - CH = CH - CZ1 = N - alebo -CH = N-CZ1 = N, v ktorých
Z1 je východisková skupina a ľavý .koniec tohto mostíka je spojený s polohou 5 a pravý koniec tohto mostíka je spojený s polohou 6 pyrimidínového kruhu, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
X1-H (III) v ktorom
X1 je jeden zo zvyškov uvedených v nárokoch 1 až 4 pre Rc, a podľa potreby sa následne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino- alebo iminoskupinu, sa pomocou alkylácie alebo redukčnej alkylácie pretransformuje na zodpovedajúcu alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxy- alebo esterovú skupinu, pomocou amidizácie pretransformuje na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca I, a/alebo podľa potreby sa ochranná skupina použitá pri vyššie uvedených reakciách opäť odštiepi, a/alebo podľa potreby sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I rozdelí na svoje stereoizoméry, a/alebo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I pretransformuje na soli, obzvlášť na soli fyziologicky prijateľné pre farmaceutické použitie.
- 387. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4aminopyrimidínový derivát aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 4, alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 5, popri jednom alebo viacerých inertných nosičoch a/alebo riedidlách.
8. Použitie zlúčeniny aspoň podľa jedného z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie benígnych alebo malígnych nádorov, obzvlášť nádorov epiteliálneho a neuroepiteliálneho pôvodu, metastáz, ako aj abnormálnej proliferácie vaskulárnych endotelových buniek (neoangiogenéza).
SK1205-98A 1996-03-06 1997-03-03 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production SK120598A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996108631 DE19608631A1 (de) 1996-03-06 1996-03-06 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1996-07-23 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1997/001057 WO1997032881A1 (de) 1996-03-06 1997-03-03 4-amino-pyrimidin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK120598A3 true SK120598A3 (en) 1999-06-11

Family

ID=26023531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1205-98A SK120598A3 (en) 1996-03-06 1997-03-03 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0885226A1 (sk)
JP (1) JP2000506847A (sk)
KR (1) KR19990087550A (sk)
CN (1) CN1212695A (sk)
AU (1) AU710274B2 (sk)
BG (1) BG102708A (sk)
BR (1) BR9708312A (sk)
CA (1) CA2243994A1 (sk)
CZ (1) CZ281798A3 (sk)
DE (1) DE19629652A1 (sk)
EE (1) EE9800277A (sk)
HU (1) HUP9901820A3 (sk)
IL (1) IL125404A0 (sk)
NO (1) NO984084D0 (sk)
NZ (1) NZ331546A (sk)
PL (1) PL328771A1 (sk)
SK (1) SK120598A3 (sk)
TR (1) TR199801749T2 (sk)
WO (1) WO1997032881A1 (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
EP1396489A1 (en) * 1999-01-27 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
CN100368409C (zh) 2003-06-24 2008-02-13 神经研究公司 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其用于制备单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
JP2008530212A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有するピペラジン−ピペリジン
EP2349235A1 (en) 2008-11-07 2011-08-03 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
CA2745041C (en) * 2008-12-01 2017-08-22 Kai Schiemann 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
KR20140057356A (ko) 2011-08-31 2014-05-12 제넨테크, 인크. 진단 마커
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP3699290A1 (en) 2014-12-24 2020-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic, diagnostic, and prognostic methods for cancer
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019265822B2 (en) 2018-05-10 2024-07-18 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CA3140392A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
MX2022005360A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
KR20220124768A (ko) 2020-01-07 2022-09-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1212695A (zh) 1999-03-31
EE9800277A (et) 1999-02-15
CA2243994A1 (en) 1997-09-12
CZ281798A3 (cs) 1999-02-17
JP2000506847A (ja) 2000-06-06
PL328771A1 (en) 1999-02-15
TR199801749T2 (xx) 1998-12-21
EP0885226A1 (de) 1998-12-23
HUP9901820A3 (en) 2001-10-29
HUP9901820A2 (hu) 1999-09-28
BG102708A (en) 1999-09-30
WO1997032881A1 (de) 1997-09-12
IL125404A0 (en) 1999-03-12
NO984084L (no) 1998-09-04
AU710274B2 (en) 1999-09-16
BR9708312A (pt) 1999-08-03
NO984084D0 (no) 1998-09-04
DE19629652A1 (de) 1998-01-29
NZ331546A (en) 2000-03-27
KR19990087550A (ko) 1999-12-27
AU1925197A (en) 1997-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK120598A3 (en) 4-amino pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
RU2195461C2 (ru) Пирамидо[5,4-d]пиримидины и лекарственные средства со свойствами ингибитора тирозинкиназы семейства рецепторов эпидермального фактора роста на их основе
EP1280798B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU712072B2 (en) Pyrimido(5,4-d)pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
SK13032001A3 (sk) Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SK287010B6 (sk) Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EA005679B1 (ru) Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
EP1390371B1 (en) Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
DE10042062A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042061A1 (de) Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911510A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10017539A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608631A1 (de) 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN114634453B (zh) 喹唑啉衍生物制备方法及其应用
MXPA98006850A (en) Derivatives 4-amino-pyrimidine, medications containing these compounds, their use and process for suproducc
DE10040525A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung