KR19990087550A

KR19990087550A - 4-아미노-피리미딘 유도체, 이 화합물을 함유한 약제, 이의용도 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR19990087550A
Application number: KR1019980706987A
Authority: KR
Inventors: 프랑크 힘멜스바하; 게오르그 다만; 뤼덴 토마스 폰; 토마스 메츠
Original assignee: 플라이셔르; 닥터 칼 토메 게엠베하
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1999-12-27
Also published as: WO1997032881A1; PL328771A1; AU1925197A; EE9800277A; DE19629652A1; JP2000506847A; EP0885226A1; NO984084L; NZ331546A; HUP9901820A2; AU710274B2; CN1212695A; CA2243994A1; HUP9901820A3; BR9708312A; TR199801749T2; SK120598A3; NO984084D0; BG102708A; CZ281798A3

Abstract

본 발명은 하기의 화학식 I의 4-아미노-피리미딘 유도체와 이의 토토머, 입체 이성질체 및 염{특히, 무기 또는 유기산이나 염기를 함유하는 약리학적으로 매우 유용한 특성(특히, 타이로신 카이네이즈에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과)을 갖는 생리학적으로 허용가능한 염}, 종양과 같은 질환의 치료에 사용되는 이의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I

상기 식에 있어서,

R_a, R_b, A 및 B는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.

Description

4-아미노-피리미딘 유도체, 이 화합물을 함유한 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법

본 발명은 하기 화학식 I의 4-아미노-피리미딘 유도체와 이의 토토머, 입체 이성질체 및 염[특히, 약리학적으로 유용한 특성(특히, 타이로신 카이네이즈에 의해 매개되는 신호 전달을 억제하는 효과)을 갖는 무기 또는 유기산이나 염기를 함유하는 생리학적으로 허용가능한 염], 특히 종양성 질환과 같은 질환의 치료에 사용되는 이의 용도 및 이의 제제에 관한 것이다. 단, 하기 화학식 I에 있어서, 화합물 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(1-피페리디닐)-피리도[3,4-d]피리미딘은 본 발명의 보호 범위에 속하지 않는다.

상기 식에 있어서,

R_a는 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;

R_b는 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 그룹 또는 페닐 잔기(moiety)가 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 알킬 그룹을 나타내고;

R₁은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 트리플 루오로메틸, 에테닐, 에티닐, 알킬옥시, C_3-6-사이클로알킬, 트리플루오 로메톡시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 니트로 그 룹을 나타내고;

R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이거나 알킬 그룹을 나타내고;

R₃는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

A 및 B는 공동으로 하기 식의 가교(bridge)를 나타내고{여기서, 각각 이들 가교의 좌측 말단은 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합되고, 우측 말단은 피리미딘 고리의 6번 위치에 결합된다}:

- N = CR_C- CH = CH -,

- CH = N - CR_C= CH -,

- CH = CR_C- N = CH -,

- CH = CH - CR_C= N - 또는

- CH = N - CR_C= N -;

R_c는 하나 또는 둘의 알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 모르폴리노 그룹, 하나 또는 둘의 알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1-피페라진 그룹, 하나 또는 둘의 알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 3-옥소-1-피페라진 그룹, 4번 위치에서 C_3-6-사이클로알킬 그룹, 3-테트라하이드로퓨란, 3-테트라하이드로피란, 4-테트라하이드로피란, 3-피롤리딘, 1-알킬-3-피롤리딘, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 1-알킬-3-피페리딘 또는 1-알킬-4-피페리딘 그룹으로 치환된 1-피페라진 그룹, R₄로 치환되거나 치환되지 아니한 1-아제티딘, 1-피롤리딘, 1-피페리딘 또는 1-아자사이클로헵트-1-일 그룹이거나(R₅NR₆) 그룹을 나타내고;

R₄는 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, N-알킬-알킬카보닐아미노, 2-옥소-1-피롤리딘, 2-옥소-1-피페리딘, 알킬옥시카보닐아미노, N-알킬-알킬옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬-알킬설포닐아미노, C_3-6-사이클로알킬, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 1-알킬-피롤리딘, 피페리딘, 1-알킬-피페리딘, 모르폴리노, 1-피페라진, 4-알킬-1-피페라진, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 1-피페리디닐카보닐, 모르폴리노카보닐, 1-피페라지닐카보닐, 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 또는 시아노 그룹, 1-아제티딘 그룹(여기서, 3번 위치에 있는 2개의 수소 원자가 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌 가교로 치환되며, 이 알킬렌 가교에서 각각의 메틸렌 그룹은 산소 원자나 이미노 또는 N-알킬-이미노 그룹으로 치환될 수 있다), 1-피롤리딘 그룹(여기서, 탄소 골격상에 있는 2개의 수소 원자가 직쇄 알킬렌 가교로 치환되는 데, 이 가교는 상기 두 수소 원자가 동일한 탄소 원자상에 있는 경우에는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고, 바로 인접한 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하며, 한 원자를 뛰어 넘은 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하고, 이 알킬렌 가교에서 각각의 메틸렌 그룹은 산소 원자나 이미노 또는 N-알킬-이미노 그룹으로 치환될 수 있다), 1-피페리딘 그룹(여기서, 탄소 골격상에 있는 2개의 수소 원자가 직쇄 알킬렌 가교로 치환되는 데, 이 가교는 상기 두 수소 원자가 동일한 탄소 원자상에 있는 경우에는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고, 바로 인접한 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하며, 한 원자를 뛰어 넘은 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하고, 두 원자를 뛰어 넘은 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하며, 이 알킬렌 가교에서 각각의 메틸렌 그룹은 산소 원자나 이미노 또는 알킬-이미노 그룹으로 치환될 수 있다)을 나타내고;

R₅는 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내고;

R₆는 상기에서 정의한 R₄로 치환된 C_5-7-사이클로알킬 그룹, 3-테트라하이드로퓨란 그룹, 3- 또는 4-테트라하이드로피란 그룹, 3-피롤리딘이거나 3- 또는 4-피페리딘 그룹(여기서, 고리 질소 원자는 각각 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, C_3-6-사이클로알킬, 3-테트라하이드로퓨란, 3- 또는 4-테트라하이드로피란, 3-피롤리딘, 1-알킬-3-피롤리딘, 3- 또는 4-피페리딘, 1-알킬-3-피페리딘 또는 1-알킬-4-피페리딘 그룹으로 치환될 수 있다), 상기에서 정의한 R₄로 치환된 C_2-6-알킬 그룹, 3- 또는 4-퀴누클리딘 그룹이거나 3-트로판 또는 데스메틸-3-트로판 그룹을 나타내고;

다른 언급이 없는 경우, 상기한 알킬 부위는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.

바람직한 화합물은 하기와 같은 화학식 I의 화합물과 이의 토토머, 입체 이성질체 및 염이다:

R_a는 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;

R_b는 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 그룹을 나타내고;

R₁은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 에틸, 트리플 루오로메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 또는 아미노 그룹을 나타내고;

R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

R₃는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

A 및 B는 공동으로 하기 식의 가교를 나타내고{여기서, 각각 이들 가교의 좌측 말단은 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합되고, 우측 말단은 피리미딘 고리의 6번 위치에 결합된다}:

- N = CR_C- CH = CH -,

- CH = N - CR_C= CH -,

- CH = CR_C- N = CH -,

- CH = CH - CR_C= N - 또는

- CH = N - CR_C= N -;

R_c는 하나 또는 둘의 메틸 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 모르폴리노 그룹, 하나 또는 둘의 메틸 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1-피페라진 그룹, 4번 위치에서 4-피페리딘 또는 1-알킬-4-피페리딘 그룹으로 치환된 1-피페라진 그룹, 3번 위치에서 R₄로 치환된 1-피롤리딘 그룹이거나 3 또는 4번 위치에서 R₄로 치환된 1-피페리딘 그룹, 또는(R₅NR₆) 그룹을 나타내고;

R₄는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리딘, 1-메틸피롤리딘, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 모르폴리노, 1-피페라진, 4-메틸-1-피페라진, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 디메틸아미노카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 1-피페리디닐카보닐 또는 모르폴리노카보닐 그룹을 나타내고;

R₅는 수소 원자이거나 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내고;

R₆는 상기에서 정의한 R₄로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹, 3-피롤리딘이거나 3- 또는 4-피페리딘 그룹(여기서, 고리 질소 원자는 각각 메틸, 에틸, C_1-4-알킬옥시카보닐, 아세틸 또는 메틸설포닐 그룹으로 치환될 수 있다), 상기에서 정의한 R₄로 치환된 C_2-4-알킬 그룹, 3- 또는 4-퀴누클리딘 그룹이거나 3-트로판 그룹을 나타낸다.

특히 바람직한 화합물은 하기와 같은 화학식 I의 화합물과 이의 토토머, 입체 이성질체 및 염이다:

R_a는 수소 원자를 나타내고;

R_b는 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 그룹을 나타내고;

R₁은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 아미노 그룹을 나타내고;

R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

R₃는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

- N = CR_C- CH = CH -,

- CH = N - CR_C= CH -,

- CH = CR_C- N = CH -,

- CH = CH - CR_C= N - 또는

- CH = N - CR_C= N -;

R_c는 모르폴리노 그룹, 3 또는 4번 위치에서 아미노, 피페리딘 또는 1-메틸피페리딘 그룹으로 치환된 1-피페리딘 그룹이거나(R₅NR₆) 그룹을 나타내고;

R₅는 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;

R₆는 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 모르폴리노카보닐 또는 하이드록시 그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹, 3- 또는 4-피페리딘 그룹(여기서, 고리 질소 원자는 각각 메틸, 에틸 또는 C_1-4-알킬옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노 그룹으로 치환된 C_2-4-알킬 그룹, 3-트로판 또는 3-퀴누클리딘 그룹을 나타낸다.

특히 바람직한 화합물의 예를 아래에 기술하였다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(4-아미노-1-피페리디닐)-피리도[4,3-d]피리미딘,

(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘,

(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-아미노-1-피페리디닐)-피리도[3,4-d]피리미딘,

(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(3-퀴누클리디닐)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘,

(5) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘,

(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[3,4-d]피리미딘 및 이의 염.

화학식 I의 화합물은, 예를 들면 하기의 화학식 II의 화합물을 하기의 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

상기 식에 있어서,

R_a및 R_b는 전술한 바와 같고,

A'와 B'는 공동으로 하기 식의 가교를 나타낸다:

- N = CZ₁- CH = CH -,

- CH = N - CZ₁= CH -,

- CH = CZ₁- N = CH -,

- CH = CH - CZ₁= N - 또는

- CH = N - CZ₁= N -

{여기서, Z₁은 할로겐 원자같은 이탈 그룹, 불소, 염소 또는 브롬 원자로 치환된 하이드록시, 머캡토, 설피닐 또는 설포닐 그룹, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐 그룹을 나타내며, 각각 이들 가교의 좌측 말단은 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합되고, 우측 말단은 6번 위치에 결합된다}.

X₁- H

상기 식에 있어서,

X₁은 전술한 R_c에 해당하는 그룹 중의 하나를 나타낸다.

상기한 반응은 무기 염기(예를 들면, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 3급 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 또는 부재하에[여기서, 후자는 용매로도 작용할 수 있다], 반응 촉진물(예를 들면, 구리염, 이의 아민-수소할로겐화물 또는 알칼리 금속 할로겐화물)의 존재 또는 부재하에, 0내지 180℃, 바람직하게는 20 내지 150℃에서 용매(예를 들면, 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리딘-2-온, 디메틸설폭사이드, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸에테르 또는 설폴란) 중에서 적합하게 수행시킨다. 그러나, 이 반응은 용매 부재하에 또는 과량의 화학식 III의 화합물을 사용하여 수행시킬 수도 있다.

본 발명에 따라 수득되는 화학식 I의 화합물이 아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 경우에는 알킬화 또는 환원성 알킬화 반응을 통해 화학식 I의 알킬 화합물로 전환시킬 수 있으며, 카복시 또는 에스테르 그룹을 함유하는 경우에는 아미드화 반응을 통해 화학식 I의 아미드 화합물로 전환시킬 수 있다.

후속하는 알킬화 반응은 수행할 수도 있고 하지 않을 수도 있는 데, 수행하는 경우에는 용매 또는 용매 혼합물(예를 들면, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란, 벤젠/테트라하이드로퓨란 또는 디옥산)중에서 이에 대응하는 할로겐화물 또는 설폰산 에스테르와 같은 알킬화제(예를 들면, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 디메틸 설페이트 또는 염화벤질)를 사용하여 3차 유기 염기 또는 무기의 염기 존재 또는 부재하에 적당하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 수행한다.

후속하는 환원성 알킬화 반응은 이에 대응하는 카보닐 화합물(예를 들면, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드 또는 아세톤)을 사용하여 적합하게는 pH 6 내지 7 및 주위 온도에서 복합 금속 수소화물(예를 들면, 붕소수화나트륨, 붕소수화리튬 또는 시아노붕소수화나트륨) 존재하에 수행하거나, 수소 압력 1 내지 5 바(bar)에서 예를 들면, 팔라디움/숯 존재하에 수소를 이용한 수소화 촉매 존재하에 수행한다. 반면에, 메틸화 반응은 환원제로 사용되는 포름산의 존재하에 상승된 온도(예를 들면, 60 내지 120℃ 사이)에서 수행할 수도 있다.

후속하는 아미드화 반응은 3급 유기 염기 또는 무기 염기의 존재 또는 부재하에, 용매 또는 용매 혼합물(예를 들면, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산) 중에서 또는 용매없이 반응성 카복시산 유도체를 상응하는 아민(여기서, 사용되는 아민은 용매로도 작용할 수 있다)과 반응시키거나; 탈수제[예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 염화티온, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움-테트라플루오로보레이트, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시벤조트리아졸]의 존재하 및 4-디메틸아미노피리딘, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/카본테트라클로라이드의 존재 또는 부재하에 상응하는 카복시산과 반응시켜 수행하며, 반응 온도는 적당하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃이다.

상기한 반응에 있어서, 반응이 진행되는 동안에 통상의 보호 그룹(반응 후에 제거된다)을 사용하여 아미노 또는 이미노 그룹이거나 카복시 그룹과 같은 반응성 그룹을 보호할 수 있다.

예를 들면, 아미노 또는 이미노 그룹의 보호 그룹으로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이 될 수가 있고, 프탈릴 그룹이 추가로 아미노 그룹의 보호 그룹이 될 수 있다.

카복시 그룹의 보호 그룹으로는 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피란 그룹이 될 수 있다.

사용된 보호 그룹의 제거 반응은 수행할 수도 있고 안 할 수도 있는 데, 수행하는 경우에는 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃에서 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산) 또는 알칼리 금속 염기(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 존재하에서 수성 용매(예를 들면, 물, 메탄올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로퓨란/물 또는 디옥산/물) 중에서 가수 분해를 통해 수행하거나, 요오드트리메틸실란의 존재하에서와 같이 비-양자성(aprotic)으로 수행할 수 있다.

벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 적당한 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 중에서 팔라디움/숯 같은 촉매 존재하에 수소를 이용한 가수 분해 과정을 통해 제거할 수 있으며, 이 때 산(예를 들면, 염산)을 첨가하거나 첨가하지 아니할 수도 있고, 반응 온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃이며, 수소 압력은 1 내지 7 바(bar), 바람직하게는 3 내지 5 바에서 수행한다. 2,4-디메톡시벤질 그룹은 아니솔 존재하에서 트리플루오로아세트산 중에서 제거하는 것이 바람직하다.

3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산) 또는 요오도트리메틸실란으로 처리하여 제거하는 것이 바람직한데 이 때 용매(예를 들면, 염화메틸렌, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르)를 사용하거나 사용하지 않을 수가 있다.

트리플루오로아세틸 그룹은 50 내지 120℃에서 아세트산과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서 염산과 같은 산으로 처리하여 제거하거나, 0 내지 50℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 제거하는 것이 바람직하다.

프탈릴 그룹은 20 내지 50℃에서 하이드라진 또는 1차 아민(예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민)의 존재하에 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산)중에서 제거하는 것이 바람직하다.

이에 더하여, 위에서 기술한 바와 같이, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 에난티오머(enantiomer) 및/또는 부분입체 이성질체로 분해할 수 있다. 따라서, 예를 들면 시스/트랜스 혼합물은 이의 시스 및 트랜스 이성질체로 각각 분리할 수 있으며, 광학적으로 활성을 갖는 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 화합물은 이의 에난티오머로 분리할 수 있다.

따라서, 예를 들면 수득된 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피를 통해 이의 시스 및 트랜스 이성질체로 각각 분해할 수 있고, 라셈체로 수득된 화학식 I의 화합물은 공지의 방법[참조: Allinger N.L. 및 Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971]을 사용하여 이의 광학 대칭체(antipode)로 분해할 수 있으며, 2 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 물리화학적 차이에 기초하여 공지의 방법(예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정)을 사용하여 이의 부분입체 이성질체로 분리할 수 있고, 라세미 형태인 경우에는 상기한 바와 같이 이의 에난티오머로 한번 더 분리할 수 있다.

에난티오머의 분리 과정은 키랄 상(phase) 위에서의 칼럼 분리 또는 광학적으로 활성을 갖는 용매로부터의 재결정을 통해 수행하거나, 염 또는 유도체를 형성하는 광학적으로 활성을 갖는 물질(예를 들면, 라세미 화합물을 갖는 에스테르 또는 아미드, 특히 이의 산 및 활성 유도체 또는 알콜)과 반응시킨 후 수득한 염 또는 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물을 예를 들면, 용해도 차이를 이용하여 분리하는 것이 바람직하다. 이 때, 이러한 자유 광학 대칭체는 적당한 약제의 활성을 통해 순수한 부분입체 이성질체의 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 특히 광학적으로 활성을 갖는 통상의 산으로는, 예를 들면 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산의 D 및 L 형태, 디-오-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산이 있다. 예를 들면, 광학적으로 활성을 갖는 알콜로는(+)- 또는(-)-멘톨을 사용할 수 있고, 아미드 중의 광학적으로 활성을 갖는 아실 그룹으로는(+)- 또는(-)-멘틸옥시카보닐 그룹이 될 수 있다.

게다가, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위한 무기 또는 유기 산을 갖는 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 사용될 수 있는 산으로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.

출발 물질로서 사용되는 화학식 II 및 III의 화합물은 몇 몇 경우 문헌으로부터 알 수 있거나, 직접 문헌에 공지된 방법을 사용하여 수득할 수 있다(참조: WO 95/19774).

상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 매우 유용한 약리학적 특성, 특히 상피 성장 인자 수용체(EGF-R)에 의해 매개되는 신호 전달을 특이적으로 억제하는 효과를 갖는 데, 이는 예를 들면 리간드 결합, 수용체의 이량화(dimerisation) 또는 타이로신 카이네이즈의 억제에 의해 이루어질 수 있다.

본 신규 화합물이 갖는 생물학적 특성을 조사한 바, 하기와 같았다:

예를 들면, 인간의 EGF-R을 발현하며, 이의 생존 및 증식이 EGF 또는 TGF-알파에 의한 자극에 의존하는 세포를 사용하여 EGF-R-매개성 신호 전달이 억제되는 것을 검출할 수 있다. 인간의 기능성 EGF-R을 발현하도록 유전적으로 변화시킨 쥐에서 기원한 인터류킨-3(IL-3)-의존성 세포 라인을 사용하였다. 따라서, 쥐의 IL-3 또는 EGF를 사용하여 F/L-HERc로 알려져 있는 이 세포가 증식하도록 자극할 수 있다[참조: Ruden, T. 등, EMBO J. 7, 2749-2756(1988) 및 Pierce, J. H. 등, Science 239, 628-631(1988)].

F/L-HERc 세포에 사용되는 출발 물질은 FDC-P₁세포 라인이며, 이의 제조에 대해서는 문헌에 기술되어 있다[참조: Dexter, T.M. 등, J.Exp. Med. 152, 1036-1047(1980)]. 이 대신에, 다른 성장 인자-의존성 세포를 사용할 수 있다[참조: Pierce, J.H 등, Science 239, 628-631(1988), Shibuya, H. 등, Cell 70, 57-67(1992) 및 Alexander, W.S. 등, EMBO J. 10, 3683-3691(1991)]. 인간의 EGF-R cDNA의 발현을 위해[참조: Ullrich, A.등, Nature 309, 418-425(1984)], 이 EGF-R cDNA의 발현을 위해 레트로바이러스 벡터 LXSN을 사용하고[참조: Miller, A.D. 등, BioTechniques 7, 980-990(1989)] GP+E86 라인을 패키지 세포로 사용한다는 점[참조: Markowitz, D.등, J.Virol. 62, 1120-1124(1988)] 외에는 문헌에 기술된 바와 같이 재조합 레트로바이러스를 사용하였다[참조: Ruden, T. 등, EMBO J. 7, 2749-2756(1988)].

테스트는 하기와 같이 수행하였다:

F/L-HERc 세포를 10% 태내에 있는 송아지의 혈청(FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM 글루타민(BioWhittaker), 표준 항생제 및 인간의 EGF(Promega) 20 ng/㎖를 부가한 RPMI/1640 배지(BioWhittaker)에서 37℃, 5% CO₂에서 배양하였다. 본 발명에 따른 화합물이 갖는 억제 활성을 시험하기 위해, 상기한 배지(200㎕)에서 96-웰 플레이트에 삼중으로 웰(well) 당 1.5×10⁴세포를 배양시켰으며, EGF(20 ng/㎖) 또는 쥐의 IL-3를 사용하여 이 세포가 증식하도록 자극하였다. 이 IL-3는 X63/0 mIL-3 세포 라인의 배양 상층액으로부터 수득하였다[참조: Karasuyama, H. 등, Eur.J.Immunol. 18, 97-104(1988)]. 본 발명에 따른 화합물을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에서 용해시킨 후, 각종의 희석물중에 있는 배양물에 첨가하여, DMSO의 최고 농도가 1%가 되도록 하였다. 그리고 나서, 이 배양물을 37℃ 에서 48시간 동안 배양시켰다.

본 발명에 따른 화합물이 갖는 억제 활성을 측정하기 위해, 세포 타이터₉₆TM 수성 비-방사성 세포 증식 분석(Promega)을 사용하여 O.D. 단위로 상대적인 세포 수를 측정하였다. 상대적인 세포 수는 대조군(억제제가 없는 F/LHERc 세포)에 대한 퍼센트로 계산하였으며, 이로부터 세포 증식을 50% 억제하는 활성 물질의 농도(IC₅₀)를 얻었다. 하기에서 이 결과를 보여 주고 있다:

화합물(실시예 번호)	EGF-의존성 증식의 억제IC₅₀(μM)	IL-3-의존성 증식의 억제IC₅₀(μM)
1	0.30	5
1(1)	0.05	5
1(11)	0.001	＞10
1(4)	0.2	＞10
3	0.5	＞10
4	0.25	＞10
1(2)	0.1	＞1
5	0.06	＞1
1(15)	0.065	10
5(1)	0.007	＞1
1(16)	0.04	＞1
1(17)	0.02	＞10
1(20)	0.001	10
1(21)	0.11	＞1
5(2)	0.04	＞1
1(22)	0.15	＞10
2	0.2	＞10
1(34)	0.13	＞10

인간의 EGF-수용체를 예로 들어 보여준 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 타이로신 카이네이즈에 의한 신호 전달을 억제하므로, 타이로신 카이네이즈의 과다 작용(hyperfunction)에 의해 유발되는 병리생리학적 과정을 치료하는 데에 유용하다. 이러한 예로는 양성 또는 악성 종양, 특히 상피성 및 신경상피성 기원을 갖는 종양, 혈관 내피 세포의 전이 및 비정상적인 증식(네오안지오제네시스)이 있다.

게다가, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 타이로신 카이네이즈의 비정상적인 기능에 의해 유발되는 기타의 질환을 치료하는 데에도 사용할 수 있는 데, 이러한 예로는 상피 과증식(건선), 염증 과정, 면역계 질환, 조혈세포의 과증식 등이 있다.

본 발명에 따른 화합물이 갖는 이러한 생물학적 특성에 따라, 이 화합물은 그 자체 또는 기타의 약리학적 활성 화합물과 함께 사용될 수 있는 데, 예를 들면 종양을 치료하는 경우 단일 치료 또는 기타의 항암제와 결합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 에토포시드 같은 토포아이소머레이즈 억제제, 빈블라스틴 같은 유사 분열 억제제, 핵산과 작용하는 화합물(예를 들면, 시스-플라틴, 사이클로포스파미드, 아드리아마이신), 타목시펜 같은 호르몬 길항제, 5-FU 같은 대사 억제제, 인터페론과 같은 사이토카인, 항체 등과 결합하여 사용할 수 있다. 이처럼 결합하여 사용하는 경우에는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.

약제학적 용도로 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 경우, 일반적으로 온혈 척추 동물, 특히 인간을 대상으로 사용하며, 투여량은 0.01-100㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 0.1-15㎎/체중 ㎏이다. 투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 통상 사용하는 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제(예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정 셀룰로스, 스테아린산 마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 스테아릴알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방질이거나 이의 적합한 혼합물)와 함께 제형화한 후, 통상의 생약 제제(예를 들면, 순수 또는 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 용액, 스프레이 또는 좌약)로 만든다.

하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이를 제한하기 위한 것은 아니다.

실시예 I

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-플루오로-피리도[4,3-d]피리미딘

7-플루오로-4-하이드록시-피리도[4,3-d]피리미딘 230㎎을 3.5시간 동안 포스포러스 옥시클로라이드 10㎖중에서 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 증발시키고나서, 잔류물은 염화메틸렌 100㎖중에 용해시킨 후 15분간 포화 탄산나트륨 용액 25㎖와 함께 교반한다. 유기 상(phase)을 분리해 낸 후, 수성 상을 염화 메틸렌 100㎖로 2회 추출한다. 결합된 유기 상을 물로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 이 용액에 3-클로로-4-플루오로아닐린 1.26g, 3-클로로-4-플루오로아닐린-염화수소 20㎎ 및 이소프로판올 5㎖를 첨가한다. 진공하에서 염화 메틸렌을 제거한 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 증발 건조시킨 후, 잔류물은 석유 에테르 100㎖와 함께 2회 교반한다. 석유 에테르에 용해되지 않는 잔류물은 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피를 통해 정제한다. 수율: 100㎎(이론치의 25%), 융점: 290-295℃(분해; 약 250℃에서 결정 구조에 변화가 발생하기 시작한다), R_f수치: 0.50(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)

하기의 화합물들은 실시예 I와 유사하게 수득된 것이다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-플루오로-피리도[3,4-d]피리미딘

융점: 264-266℃

R_f수치: 0.58(실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)

(2) 4-[(4-아미노-3,5-디브롬-페닐)아미노]-6-플루오로-피리도[3,4-d]피리미딘

융점: 235-237℃

R_f수치: 0.50(실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)

실시예 1

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(4-아미노-1-피페리디닐)-피리도[4,3-d]피리미딘

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-플루오로-피리도[4,3-d]피리미딘 100㎎ 및 4-아미노피페리딘 202㎎을 이소프로판올 3㎖ 중에서 4시간 동안 90℃에서 교반한 후, 18시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 이러한 조 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼상에서 염화 메틸렌/메탄올/농축 수성 암모니아(9:1:0.1)를 사용하여 정제한다.

수율: 65㎎(이론치의 51%)

융점: 231-233℃

R_f수치: 0.25(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/암모니아 = 4:1:0.1)

질량 스펙트럼: M⁺= 372/4

하기의 화합물들은 실시예 1과 유사하게 수득된 것이다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

융점: 253-256℃

R_f수치: 0.42(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/암모니아 = 4:1:0.1)

질량 스펙트럼: M⁺= 386/8

(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[4,3-d]피리미딘

융점: 272-275℃

R_f수치: 0.32(역상 실리카 겔; 메탄올/5% 식염 수용액 = 6:4)

질량 스펙트럼: M⁺= 440/2

(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(1-3차 부틸옥시카보닐-4-피페리디닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

융점: 232-235℃

R_f수치: 0.41(실리카 겔; 에틸 아세테이트)

(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[[트랜스-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)]-아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

융점: 253-254℃

R_f수치: 0.50(실리카 겔; 에틸 아세테이트)

(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-모르폴리노-피리도[4,3-d]피리미딘

(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(2-아미노-2-메틸-1-프로필)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(3-퀴누클리디닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-모르폴리노-피리도[3,4-d]피리미딘

(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-아미노-1-피페리디닐)-피리도[3,4-d]피리미딘

융점: 307-309℃(분해)

R_f수치: 0.30(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 수성 암모니아 = 4:1:0.1)

(12) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(13) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(14) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[[트랜스-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실]아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(15) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[3,4-d]피리미딘

R_f수치: 0.45(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 수성 암모니아 = 2:1:0.15)

(16) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(2-아미노-2-메틸-1-프로필)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

R_f수치: 0.55(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 수성 암모니아 = 4:1:0.1)

(17) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(3-퀴누클리디닐)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

R_f수치: 0.34(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 암모니아 = 6:1:0.1)

(18) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[[1-(3차 부틸옥시카보닐)-4-피페리디닐]아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(19) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(20) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

융점: 170℃(분해)

R_f수치: 0.40(실리카 겔; 석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올 = 10:10:3)

질량 스펙트럼: M⁺= 506/508/510(2 Br)

(21) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[4-(4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[3,4-d]피리미딘

R_f수치: 0.27(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 암모니아 = 2:1:0.1)

질량 스펙트럼: M⁺= 559/561/563(2 Br)

(22) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[(2-아미노-2-메틸-1-프로필)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

R_f수치: 0.23(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 암모니아 = 6:1:0.1)

질량 스펙트럼: M⁺= 479/481/483(2 Br)

(23) 4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-모르폴리노-피리도[3,2-d]피리미딘

(24) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-아미노-1-피페리디닐)-피리도[3,2-d]피리미딘

(25) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[[트랜스-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실]아미노]-피리도[3,2-d]피리미딘

(26) 4-[(3-메틸페닐)아미노]-7-모르폴리노-피리도[2,3-d]피리미딘

(27) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘

(28) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘

(29) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-모르폴리노-피리미도[4,5-d]피리미딘

(30) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(31) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(1-메틸-4-피페리디닐)-아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(32) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[[트랜스-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실]-아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(33) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(3-트로파닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(34) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[(3-트로파닐)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

융점: 150℃부터 소결(sinter), 170℃부터 분해

R_f수치: 0.17(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 암모니아 = 6:1:0.1)

질량 스펙트럼: M⁺= 531/533/535(2 Br)

(35) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(36) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-메틸아미노사이클로헥실- 아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(37) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-디메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

(38) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(39) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(40) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-디메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(41) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘

(42) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘

(43) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-디메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[2,3-d]피리미딘

(44) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-아미노사이클로헥실-아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(45) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(46) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-디메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(47) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[3,2-d]피리미딘

(48) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[3,2-d]피리미딘

(49) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-디메틸아미노사이클로헥실-아미노]-피리도[3,2-d]피리미딘

실시예 2

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(4-피페리디닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(1-3차 부틸옥시카보닐-4-피페리디닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘 186㎎, 염화 메틸렌 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 2㎖를 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 증발 건조시키고 나서, 물 5㎖ 중에서 회수한 후, 1N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화한다. 주위 온도에서 30분간 교반한 후, 침강물을 흡입 여과시키고 나서, 물로 세척한 후, 70℃에서 진공 건조시킨다.

수율: 115㎎(이론치의 78%)

융점: 265-267℃

R_f수치: 0.50(역상 실리카 겔; 아세토니트릴/물(1:1) + 1% 트리플루오로-아세트산)

하기의 화합물들은 실시예 2와 유사하게 수득된 것이다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(4-피페리디닐)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[4,3-d]피리미딘

(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[4,3-d]피리미딘

(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[3,4-d]피리미딘

(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[3,4-d]피리미딘

(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[2,3-d]피리미딘

(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[2,3-d]피리미딘

(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[3,2-d]피리미딘

(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[3,2-d]피리미딘

실시예 3

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(트랜스-4-카복시사이클로헥실)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

메탄올 2㎖ 중에 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[[트랜스-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실]아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘 210㎎을 1N 수산화나트륨 용액 2㎖와 혼합한 후, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 그리고 나서, 1N 염산 2.1㎖를 첨가한 후, 메탄올을 진공에서 제거한다. 물 5㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 30분간 빙조(ice bath)에서 교반한다. 침강물을 흡입 여과하고나서, 빙수로 세척한 후, 건조시킨다.

수율: 170㎎(이론치의 84%)

융점: 306-310℃

R_f수치: 0.10(실리카 겔; 에틸아세테이트)

하기의 화합물들은 실시예 3과 유사하게 수득된 것이다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(트랜스-4-카복시사이클로헥실)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(트랜스-4-카복시사이클로헥실)아미노]-피리도[3,2-d]피리미딘

(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(트랜스-4-카복시사이클로헥실)아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

실시예 4

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[[트랜스-4-(모르폴리노카보닐)사이클로헥실]]-아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘

디메틸포름아미드 1㎖ 중에 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(트랜스-4-카복시사이클로헥실)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘 140㎎이 있는 용액에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로니움-테트라플루오로보레이트 135㎎, 트리에틸아민 0.19㎖ 및 모르폴린 0.06㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 여기에 물 10㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 20분간 교반한다. 침강물을 흡입 여과하고나서, 물로 세척한 후, 60℃에서 진공 건조시킨다.

수율: 130㎎(이론치의 82%)

융점: 278-283℃

R_f수치: 0.54(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올 = 6:1)

하기의 화합물들은 실시예 4와 유사하게 수득된 것이다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[[트랜스-4-(모르폴리노카보닐)사이클로헥실]아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘

(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[[트랜스-4-(모르폴리노카보닐)사이클로헥실]아미노]-피리도[3,2-d]피리미딘

(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(트랜스-4-(모르폴리노카보닐)사이클로헥실]-아미노]-피리미도[4,5-d]피리미딘

실시예 5

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[4,3-d]피리미딘

메탄올 30㎖ 중에 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[4,3-d]피리미딘 365㎎이 들어 있는 현탁액에 37% 포르말린 용액 0.07㎖ 및 시아노붕산나트륨 57㎎을 첨가한다. 주위 온도에서 30분간 교반하고나서, 염화 메틸렌 10㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 증발 건조시키고나서, 물 15㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 30분간 교반한다. 잔류물을 흡입 여과시키고나서, 실리카 겔 칼럼상에서 염화 메틸렌/메탄올/농축 수성 암모니아(9:1:0.1)를 이용한 크로마토그래피를 통해 정제한다.

수율: 196㎎(이론치의 52%)

융점: 291-292℃

R_f수치: 0.50(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 수성 암모니아 = 6:1:0.1)

하기의 화합물들은 실시예 5와 유사하게 수득된 것이다:

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[3,4-d]피리미딘

융점: 180-185℃(168℃부터 분해 및 소결)

R_f수치: 0.43(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 암모니아 = 6:1:0.1)

(2) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[3,4-d]피리미딘

융점: 220-222℃

R_f수치: 0.24(실리카 겔; 염화 메틸렌/메탄올/농축 암모니아 = 10:1:0.1)

질량 스펙트럼: M⁺= 573/575/577(2 Br)

(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[4,3-d]피리미딘

(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[4,3-d]피리미딘

(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[3,4-d]피리미딘

(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[3,4-d]피리미딘

(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[2,3-d]피리미딘

(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[2,3-d]피리미딘

(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리미도[4,5-d]피리미딘

(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]-피리도[3,2-d]피리미딘

(12) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-피페라지닐]-피리도[3,2-d]피리미딘

실시예 6

활성 물질 75㎎을 함유하는 코팅된 정제

하나의 정제 코어(core)에는 하기의 성분들이 함유되어 있다:

활성 성분 75.0㎎

인산칼슘 93.0㎎

옥수수 전분 35.5㎎

폴리비닐피롤리돈 10.0㎎

하이드록시프로필메틸셀룰로스 15.0㎎

스테아르산 마그네슘 1.5㎎

총 230.0㎎

방법

활성 물질을 인산 칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘(상기에서 특정한 양의 절반)과 혼합한다. 정제를 제조하는 기계에서 직경이 약 13㎜인 블랭크(blank)를 생산한 후, 이것을 메쉬(mesh)가 1.5㎜인 체(sieve)에 통과시키고나서, 나머지 절반의 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 그리고 나서, 이 과립 혼합물을 정제-제조 기계내에서 압축하여, 목적하는 형상을 갖는 정제를 생산한다.

코어의 중량 : 230㎎

주형(die) : 9㎜, 볼록면

이렇게 생산된 정제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 필수적으로 함유하는 필름으로 코팅한다. 필름-코팅이 끝나면, 밀랍으로 칠하여 덧씌운다.

코팅된 정제의 중량: 245㎎

실시예 7

활성 물질 100㎎을 함유하는 정제

조성:

하나의 정제에는 하기의 성분들이 함유되어 있다:

활성 성분 100.0㎎

락토스 80.0㎎

옥수수 전분 34.0㎎

폴리비닐피롤리돈 4.0㎎

스테아르산 마그네슘 2.0㎎

총 220.0㎎

생산 방법:

활성 물질, 락토스 및 전분을 혼합한 후, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 적신다. 이렇게 축축한 조성물을 스크린(2.0㎜ 메쉬)한 후, 랙(rack) 건조기내에서 50℃로 건조시킨다. 다시 한 번 더 스크린(1.5㎜ 메쉬)한 후, 윤활제를 첨가한다. 이 혼합물을 압축하여 정제로 만든다.

정제의 중량 : 220㎎

직경 : 10㎜

이중면을 갖고 있으며, 양 면 모두 절단되어 있으며, 한 면에는 분리를 위한 노치(notch)가 있다.

실시예 8

활성 물질 150㎎을 함유하는 정제

조성:

하나의 정제에는 하기의 성분들이 함유되어 있다:

활성 성분 150.0㎎

분말 락토스 89.0㎎

옥수수 전분 40.0㎎

콜로이드성 실리카 10.0㎎

폴리비닐피롤리돈 10.0㎎

스테아르산 마그네슘 1.0㎎

총 300.0㎎

방법:

활성 물질, 락토스, 옥수수 전분 및 실리카의 혼합물을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 적신 후, 이를 메쉬 1.5㎜인 스크린에 통과시킨다.

45℃에서 건조시킨 이 과립 물질을 다시 한번 더 동일한 스크린에 통과시킨 후, 상기에서 특정한 양의 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 이 혼합물을 압축하여 정제를 만든다.

정제의 중량 : 300㎎

주형 : 10 ㎜, 평평한 면

실시예 9

활성 물질 150㎎을 함유하는 경(hard)-젤라틴 캡슐

하나의 캡슐에는 하기의 성분들이 함유되어 있다:

활성 성분 150.0㎎

옥수수 전분 약 180.0㎎

분말 락토스 약 87.0㎎

스테아르산 마그네슘 3.0㎎

총 약 420.0㎎

방법:

활성 물질을 부형제와 혼합하고나서, 이것을 메쉬의 크기가 0.75㎜인 스크린에 통과시킨 후, 적당한 장치내에서 균일하게 혼합한다. 이 혼합물을 사이즈(size) 1 경-젤라틴 캡슐내에 채운다.

캡슐 충전물(filling) : 약 320㎎

캡슐의 외피 : 사이즈(size) 1 경-젤라틴 캡슐

실시예 10

활성 물질 150㎎을 함유하는 좌약

하나의 좌약에는 하기의 성분들이 함유되어 있다:

활성 성분 150.0㎎

폴리에틸렌글리콜 1500 550.0㎎

폴리에틸렌글리콜 6000 460.0㎎

폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎

총 2,000.0㎎

방법:

좌약 부형제(mass)를 녹인 후, 활성 물질을 이 속에 균일하게 확산시키고나서, 이를 찬 성형기에 붓는다.

실시예 11

활성 물질 50㎎을 함유하는 현탁액

현탁액 100㎖에는 하기의 성분들이 함유되어 있다:

활성 성분 1.00 g

카복시메틸셀룰로스 나트륨염 0.10 g

메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05 g

프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01 g

글루코스 10.00 g

글리세롤 5.00 g

70% 소르비톨 용액 20.00 g

향미제 0.30 g

증류수 상기한 성분과 합해서 전체가 100 ㎖가 되도록 하는 양

방법:

증류수를 70℃로 가열한다. 여기에 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨염을 용해시킨다. 이 용액을 주위 온도와 동일하게 될 때까지 식힌 후, 여기에 활성 물질을 첨가하고나서, 교반하면서 균일하게 확산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 향미제를 첨가하여 용해시킨 후, 배기를 통해 이 현탁액으로부터 공기를 제거한다. 현탁액 5㎖에는 활성 물질 50㎎이 함유되어 있다.

Claims

하기 화학식 I의 4-아미노-피리미딘 유도체와 이의 토토머(tautomer), 입체 이성질체 및 염

화학식 I

상기 식에 있어서,

R_a는 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;

R_b는 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 그룹 또는 페닐 잔기(moiety)가 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 알킬 그룹을 나타내고;

R₁은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 트리플 루오로메틸, 에테닐, 에티닐, 알킬옥시, C_3-6-사이클로알킬, 트리플루오 로메톡시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 니트로 그 룹을 나타내고;

R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이거나 알킬 그룹을 나타내고;

R₃는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

A 및 B는 공동으로 하기 식의 가교(bridge)를 나타내고 [여기서, 각각 이들 가교의 좌측 말단은 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합되고, 우측 말단은 피리미딘 고리의 6번 위치에 결합된다]:

- N = CR_C- CH = CH -,

- CH = N - CR_C= CH -,

- CH = CR_C- N = CH -,

- CH = CH - CR_C= N - 또는

- CH = N - CR_C= N -;

R_c는 하나 또는 둘의 알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 모르폴리노 그룹, 하나 또는 둘의 알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1-피페라진 그룹, 하나 또는 둘의 알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 3-옥소-1-피페라진 그룹, 4번 위치에서 C_3-6-사이클로알킬 그룹, 3-테트라하이드로퓨란, 3-테트라하이드로피란, 4-테트라하이드로피란, 3-피롤리딘, 1-알킬-3-피롤리딘, 3-피페리딘, 4-피페리딘, 1-알킬-3-피페리딘 또는 1-알킬-4-피페리딘 그룹으로 치환된 1-피페라진 그룹, R₄로 치환되거나 치환되지 아니한 1-아제티딘, 1-피롤리딘, 1-피페리딘 또는 1-아자사이클로헵트-1-일 그룹이거나(R₅NR₆) 그룹을 나타내고;

R₄는 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, N-알킬-알킬카보닐아미노, 2-옥소-1-피롤리딘, 2-옥소-1-피페리딘, 알킬옥시카보닐아미노, N-알킬-알킬옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬-알킬설포닐아미노, C_3-6-사이클로알킬, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 1-알킬-피롤리딘, 피페리딘, 1-알킬-피페리딘, 모르폴리노, 1-피페라진, 4-알킬-1-피페라진, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 1-피페리디닐카보닐, 모르폴리노카보닐, 1-피페라지닐카보닐, 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 또는 시아노 그룹, 1-아제티딘 그룹(여기서, 3번 위치에 있는 2개의 수소 원자가 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌 가교로 치환되며, 이 알킬렌 가교에서 각각의 메틸렌 그룹은 산소 원자나 이미노 또는 N-알킬-이미노 그룹으로 치환될 수 있다), 1-피롤리딘 그룹(여기서, 탄소 골격상에 있는 2개의 수소 원자가 직쇄 알킬렌 가교로 치환되는 데, 이 가교는 상기 두 수소 원자가 동일한 탄소 원자상에 있는 경우에는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고, 바로 인접한 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하며, 한 원자를 뛰어 넘은 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하고, 이 알킬렌 가교에서 각각의 메틸렌 그룹은 산소 원자나 이미노 또는 N-알킬-이미노 그룹으로 치환될 수 있다), 1-피페리딘 그룹(여기서, 탄소 골격상에 있는 2개의 수소 원자가 직쇄 알킬렌 가교로 치환되는 데, 이 가교는 상기 두 수소 원자가 동일한 탄소 원자상에 있는 경우에는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고, 바로 인접한 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하며, 한 원자를 뛰어 넘은 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하고, 두 원자를 뛰어 넘은 탄소 원자상에 각각 있는 경우에는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하며, 이 알킬렌 가교에서 각각의 메틸렌 그룹은 산소 원자나 이미노 또는 알킬-이미노 그룹으로 치환될 수 있다)을 나타내고;

R₅는 수소 원자 또는 알킬 그룹을 나타내고;

R₆는 상기에서 정의한 R₄로 치환된 C_5-7-사이클로알킬 그룹, 3-테트라하이드로퓨란 그룹, 3- 또는 4-테트라하이드로피란 그룹, 3-피롤리딘이거나 3- 또는 4-피페리딘 그룹(여기서, 고리 질소 원자는 각각 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬옥시카보닐, C_3-6-사이클로알킬, 3-테트라하이드로퓨란, 3- 또는 4-테트라하이드로피란, 3-피롤리딘, 1-알킬-3-피롤리딘, 3- 또는 4-피페리딘, 1-알킬-3-피페리딘 또는 1-알킬-4-피페리딘 그룹으로 치환될 수 있다), 상기에서 정의한 R₄로 치환된 C_2-6-알킬 그룹, 3- 또는 4-퀴누클리딘 그룹이거나 3-트로판 또는 데스메틸-3-트로판 그룹을 나타내고;

다른 언급이 없는 경우, 상기한 알킬 부위는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다

{단, 화합물 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(1-피페리디닐)-피리도[3,4-d]피리미딘은 보호 범위에 속하지 않는다}.
제1항에 있어서,

R_a는 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;

R_b는 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 그룹을 나타내고;

R₁은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 에틸, 트리플 루오로메틸, 메톡시, 사이클로프로필, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로 또는 아미노 그룹을 나타내고;

R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

R₃는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

A 및 B는 공동으로 하기 식의 가교를 나타내고 [여기서, 각각 이들 가교의 좌측 말단은 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합되고, 우측 말단은 피리미딘 고리의 6번 위치에 결합된다]:

- N = CR_C- CH = CH -,

- CH = N - CR_C= CH -,

- CH = CR_C- N = CH -,

- CH = CH - CR_C= N - 또는

- CH = N - CR_C= N -;

R_c는 하나 또는 둘의 메틸 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 모르폴리노 그룹, 하나 또는 둘의 메틸 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1-피페라진 그룹, 4번 위치에서 4-피페리딘 또는 1-알킬-4-피페리딘 그룹으로 치환된 1-피페라진 그룹, 3번 위치에서 R₄로 치환된 1-피롤리딘 그룹이거나 3 또는 4번 위치에서 R₄로 치환된 1-피페리딘 그룹, 또는(R₅NR₆) 그룹을 나타내고;

R₄는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리딘, 1-메틸피롤리딘, 피페리딘, 1-메틸피페리딘, 모르폴리노, 1-피페라진, 4-메틸-1-피페라진, 하이드록시, 메톡시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 디메틸아미노카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 1-피페리디닐카보닐 또는 모르폴리노카보닐 그룹을 나타내고;

R₅는 수소 원자이거나 메틸 또는 에틸 그룹을 나타내고;

R₆는 상기에서 정의한 R₄로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹, 3-피롤리딘이거나 3- 또는 4-피페리딘 그룹(여기서, 고리 질소 원자는 각각 메틸, 에틸, C_1-4-알킬옥시카보닐, 아세틸 또는 메틸설포닐 그룹으로 치환될 수 있다), 상기에서 정의한 R₄로 치환된 C_2-4-알킬 그룹, 3- 또는 4-퀴누클리딘 그룹이거나 3-트로판 그룹을 나타내는, 화학식 I의 4-아미노-피리미딘 유도체와 이의 토토머, 입체 이성질체 및 염 {단, 화합물 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(1-피페리디닐)-피리도[3,4-d]피리미딘은 보호 범위에 속하지 않는다}.
제1항에 있어서,

R_a는 수소 원자를 나타내고;

R_b는 R₁내지 R₃그룹으로 치환된 페닐 그룹을 나타내고;

R₁은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 아미노 그룹을 나타내고;

R₂는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

R₃는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

A 및 B는 공동으로 하기 식의 가교를 나타내고 [여기서, 각각 이들 가교의 좌측 말단은 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합되고, 우측 말단은 피리미딘 고리의 6번 위치에 결합된다]:

- N = CR_C- CH = CH -,

- CH = N - CR_C= CH -,

- CH = CR_C- N = CH -,

- CH = CH - CR_C= N - 또는

- CH = N - CR_C= N -;

R_c는 모르폴리노 그룹, 3 또는 4번 위치에서 아미노, 피페리딘 또는 1-메틸피페리딘 그룹으로 치환된 1-피페리딘 그룹이거나(R₅NR₆) 그룹을 나타내고;

R₅는 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고;

R₆는 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 모르폴리노카보닐 또는 하이드록시 그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹, 3- 또는 4-피페리딘 그룹(여기서, 고리 질소 원자는 각각 메틸, 에틸 또는 C_1-4-알킬옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다), 아미노 그룹으로 치환된 C_2-4-알킬 그룹, 3-트로판 또는 3-퀴누클리딘 그룹을 나타내는, 화학식 I의 4-아미노-피리미딘 유도체 와 이의 토토머, 입체 이성질체 및 염 {단, 화합물 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(1-피페리디닐)-피리도[3,4-d]피리미딘은 보호 범위에 속하지 않는다}.
제1항에 있어서,

(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(4-아미노-1-피페리디닐)-피리도[4,3-d]피리미딘,

(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-피리도[4,3-d]피리미딘,

(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(4-아미노-1-피페리디닐)-피리도[3,4-d]피리미딘,

(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(3-퀴누클리디닐)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘,

(5) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-피리도[3,4-d]피리미딘,

(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[4-(1-메틸-4-피페리디닐)피페리딘-1-일]-피리도[3,4-d]피리미딘인 화학식 I의 4-아미노-피리미딘 유도체 및 이의 염.
무기 또는 유기산이나 염기를 갖는, 제1항 내지 제4항중 한 항 이상의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염.
하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 포함하거나 포함하지 아니하는, 제1항 내지 제4항중 한 항 이상의 화합물 또는 제5항의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물.
상피성 및 신경상피성 기원을 갖는 종양, 혈관 내피 세포의 전이 및 비정상적인 증식(네오안지오제네시스, neoangiogenesis)과 같은 양성 또는 악성 종양을 치료하기에 적합한 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 제1항 내지 제5항중 한 항 이상의 화합물의 용도.
비-화학적 방법을 사용하여 제1항 내지 제5항중 한 항 이상의 화합물을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 결합시키는 것을 특징으로하는, 제6항의 약제학적 조성물의 제조 방법.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한 후, 필요한 경우에는 아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 알킬화 또는 환원성 알킬화 반응을 통한 화학식 I의 알킬 화합물로의 전환 및/또는, 카복시 또는 에스테르 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 아미드화 반응을 통한 화학식 I의 아미드 화합물로의 전환 및/또는, 필요한 경우에는 여기서 기술된 반응에서 사용된 보호 그룹의 제거 및/또는, 필요한 경우에는 화학식 I의 화합물의 이의 입체 이성질체로의 분리 및/또는, 화학식 I의 화합물을 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법

화학식 II

상기 식에 있어서,

R_a및 R_b는 제1항 내지 제4항에서 정의한 바와 같고,

A'와 B'는 공동으로 하기 식의 가교를 나타낸다:

- N = CZ₁- CH = CH -,

- CH = N - CZ₁= CH -,

- CH = CZ₁- N = CH -,

- CH = CH - CZ₁= N - 또는

- CH = N - CZ₁= N -

{여기서, Z₁은 이탈 그룹을 나타내며, 각각 상기 가교의 좌측 말단은 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합되고, 우측 말단은 6번 위치에 결합된다}

화학식 III

X₁- H

상기 식에 있어서,

X₁은 제1항 내지 제4항에서의 R_c에 해당하는 그룹 중의 하나를 나타낸다.