KR100749292B1 - 이환식 헤테로사이클, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및이의 제조방법 - Google Patents

이환식 헤테로사이클, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유용한 약물학적 특성, 특히 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 갖는 화학식 I의 이환식 헤테로사이클릭 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 질환, 특히 종양성 질환과 폐 및 기도 질환 치료시의 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005013273139-pct00027
위의 화학식 I에서,
Ra 내지 Rd, A 내지 D 및 X는 청구범위 제1항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다.
이환식 헤테로사이클, 티로신 키나제, 종양 치료, 폐 질환, 기도 질환

Description

이환식 헤테로사이클, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them}
본 발명은 유용한 약물학적 특성, 특히 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달(signal transduction)에 대한 억제 효과를 갖는 화학식 I의 이환식 헤테로사이클릭 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 질환, 특히 종양성 질환과 폐 및 호흡관 질환 치료시의 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112001023470764-pct00001
위의 화학식 I에서,
Ra는 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고,
Rb는 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹{여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R3[여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염 소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알콕시, C2-5-알케닐 또는 C2-5-알키닐 그룹, 아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹, C3-5-알케닐옥시 또는 C3-5-알키닐옥시 그룹(여기서, 불포화 잔기는 산소원자에 결합될 수 없다), C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4 -알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸설페닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹, 1 내지 3개의 불소원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹, 1 내지 5개의 불소원자에 의해 치환된 에틸 또는 에톡시 그룹, 시아노 또는 니트로 그룹, 또는 1 또는 2개의 C1-4-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)이거나, R1과 R2가 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 경우, R1은 R2와 함께 -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH 또는 -CH=N-NH 그룹을 나타내고, R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이다]에 의해 치환된다}이고,
Rc와 Rd는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소 또는 염소 원자이거나, 메톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹에 의해 임의로 치환된 메톡시 그룹 또는 메틸 그룹이고,
X는 시아노 그룹 또는 질소원자에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
A는 -O-C1-6-알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌, -O-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -O-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 -O-C1-6-알킬렌 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, -O-C1-6-알킬렌 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-피페라지노 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 -O-C2-6-알킬렌 그룹(여기서, -O-C2-6-알킬렌 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이거나, -C1-6-알킬렌 그룹, -NR4-C1-6-알킬렌, -NR4-C3-7-사이클로알킬렌, -NR4-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌, -NR4-C3-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -NR4-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 -NR4- 잔기는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있고, R4는 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이다), 그룹 B의 탄소원자에 결합되어 있는 산소원자, 또는 그룹 B의 탄소원자에 결합되어 있는 NR4 그룹(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
B는 R6O-CO-알킬렌-NR5, (R7O-PO-OR8)-알킬렌-NR5 또는 (R7O-PO-R9)-알킬렌-NR5 그룹{여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5는 수소원자이거나, R6O-CO, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹에 의해 또는 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-4-알킬 그룹(여기서, 6 또는 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 4위치의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹에 의해 치환될 수 있다), C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹이고, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자이거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹에 의해 또는 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환될 수 있는 C1-8-알킬 그룹(여기서, 6 또는 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 4위치의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹에 의해 치환될 수 있다), 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C4-7-사이클로알킬 그룹, C3-5-알케닐 또는 C3-5-알키닐 그룹(여기서, 불포화 잔기는 산소원자에 결합될 수 없다), C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re와 Rf는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고, Rg는 C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-4-알콕시 또는 C5-7-사이클로알콕시 그룹이다)이고, R9는 C1-4-알킬, 아릴 또는 아릴-C1-4-알킬 그룹이다}이거나, R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6OCO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같고, R10은 수소원자, C1-4-알킬, 포르밀, C1-4-알킬카보닐 또는 C1-4-알킬설포닐 그룹이다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 내지 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1 내지 4개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 수소원자, C1-4-알킬, R6O-CO-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 A의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11NR5 그룹(여기서, R5는 위에서 정의한 바와 같고, R11은 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-4-일 또는 2-옥소-테트라하이드로피란-5-일 그룹이다)이거나,
A와 B는 함께 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6-알콕시 그룹을 나타내거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 또는 1-이미다졸릴 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 C2-6-알콕시 그룹, 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹, R6 O-CO, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹에 의해 치환된 C1-6 -알콕시 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), C3-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알콕시 그룹, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1- 4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 그룹, 또는 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹을 나타내고,
C는 -O-C1-6-알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌, -O-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -O-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 -O-C1-6-알킬렌 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, -O-C1-6-알킬렌 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-피페라지노 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 -O-C2-6-알킬렌 그룹(여기서, -O-C2-6-알킬렌 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이거나, -C1-6-알킬렌 그룹, -NR4-C1-6-알킬렌, -NR4-C3-7-사이클로알킬렌, -NR4-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌, -NR4-C3-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -NR4-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 -NR4- 잔기는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있고, R4는 위에서 정의한 바와 같다), 그룹 D의 탄소원자에 결합되어 있는 산소원자, 또는 그룹 D의 탄소원자에 결합되어 있는 NR4 그룹(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
D는 R6O-CO-알킬렌-NR5, (R7O-PO-OR8)-알킬렌-NR5 또는 (R7O-PO-R9)-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6OCO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R10은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 내지 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 그룹 및 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1 내지 4개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 수소원자, C1-4-알킬, R6O-CO-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 C의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11NR5 그룹(여기서, R5 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
C와 D는 함께 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6-알콕시 그룹을 나타내거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 또는 1-이미다졸릴 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-6-알콕시 그룹, 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹, R6O-CO, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹에 의해 치환된 C1-6-알콕시 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), C3-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C 1-4-알콕시 그룹, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디 노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 그룹, 또는 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹을 나타내고,
단, 그룹 B 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나 이상은 임의로 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹을 함유하거나, 그룹 B 및 그룹 D 중의 하나 이상은 임의로 치환된 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-4-일 또는 2-옥소-테트라하이드로피란-5-일 그룹을 함유하거나, 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나 이상은 R6O-CO 그룹을 함유하고 추가로 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나는 1급, 2급 또는 3급 아미노 관능기(여기서, 당해 아미노 관능기 중의 질소원자는 방향족 그룹의 탄소원자에 결합되어 있지 않다)를 함유한다.
이들 그룹에 대한 정의에서 언급한 아릴 잔기는 각각 R12에 의해 일치환되거나 R13에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, R12에 의해 일치환되고 R13에 의해 추가로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, R12와 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, R12는 시아노, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 하이드록시, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬카보닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬카보닐아미노, C1-4-알킬설포닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노설포닐 그룹 또는 5 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐 그룹(여기서, 6 또는 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 4위치의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고, R13은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이거나, 두 개의 그룹 R13이 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 경우, 두 개의 그룹 R13은 함께 C3-5-알킬렌, 메틸렌디옥시 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹을 나타낸다]이다.
상기 화합물 중에서 바람직한 화합물은
Ra 내지 Rd, A 및 X가 위에서 정의한 바와 같고,
B가 R6O-CO-알킬렌-NR5, (R7O-PO-OR8)-알킬렌-NR5 또는 (R7O-PO-R9)-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹, 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 각각의 경우, 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 이들 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자에서 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹, 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹 또는 4위치가 수소원자, C1-4-알킬, R6O-CO-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 A의 탄소원자에 결합되어 있다)이거나,
A와 B가 함께 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6-알콕시 그룹을 나타내거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-6-알콕시 그룹, R6O-CO, (R7O-PO-OR 8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹에 의해 치환된 C1-6-알콕시 그룹, C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알콕시 그룹, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 그룹 또는, 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹을 나타내고,
C가 -O-C1-6-알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌, -O-C1-3-알킬렌-C3-7 -사이클로알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -O-C1-3-알킬렌-C3-7 -사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 -O-C1-6-알킬렌 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다)이거나, 하이드록시, C1-4 -알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-피페라지노 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 -O-C2-6-알킬렌 그룹이거나, -C1-6-알킬렌 그룹, -NR4-C 1-6-알킬렌, -NR4-C3-7-사이클로알킬렌, -NR4-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌, -NR4-C3-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -NR4-C1-3-알킬렌-C3-7-사이클로알킬렌-C 1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 -NR4- 잔기는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다), 그룹 D의 탄소원자에 결합되어 있는 산소원자 또는 그룹 D의 탄소원자에 결합되어 있는 NR4 그룹이고,
D가 R6O-CO-알킬렌-NR5, (R7O-PO-OR8)-알킬렌-NR5 또는 (R7O-PO-R9)-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹, 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자에서 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 각각의 경우, 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 이들 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자에서 R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹, 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹 또는 4위치가 수소원자, C1-4-알킬, R6O-CO-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 C의 탄소원자에 결합되어 있다)이거나,
C와 D가 함께 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 C1-6-알콕시 그룹을 나타내거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-6-알콕시 그룹, R6O-CO, (R7O-PO-OR 8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹에 의해 치환된 C1-6-알콕시 그룹, C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알콕시 그룹, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노, 호모모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-4-알킬)-피페라지노, 호모피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-호모피페라지노 그룹 또는, 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹을 나타내고,
단, 그룹 B와 그룹 D, 그룹 A와 그룹 B, 및 그룹 C와 그룹 D 중의 하나 이상이 임의로 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹을 함유하거나, 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A와 그룹 B, 및 그룹 C와 그룹 D 중의 하나 이상이 R6O-CO 그룹을 함유하고 추가로 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A와 그룹 B, 및 그룹 C와 그룹 D 중의 하나가 1급, 2급 또는 3급 아미노 관능기(여기서, 당해 아미노 관능기 중의 질소원자는 방향족 그룹의 탄소원자에 결합되어 있지 않다)를 함유(여기서, 이들 그룹 A 내지 D에서, R4 내지 R10은 위에서 정의한 바와 같다)하는 화합물,
특히
Ra가 수소원자이고,
Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹{여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그 룹 R1 내지 R3[여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 시아노, 비닐 또는 에티닐 그룹, 아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹, 또는 1 내지 3개의 불소원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹이거나, R1과 R2가 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 경우, R1은 R2와 함께 -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH 또는 -CH=N-NH 그룹을 나타내고, R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이다]에 의해 치환된다}이고,
Rc와 Rd가 각각 수소원자이고,
X가 질소원자이고,
A가 -O-C1-4-알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌, -O-C1-3-알킬렌-C3-7 -사이클로알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -O-C1-3-알킬렌-C3-7 -사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다), 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 -O-C2-4-알킬렌 그룹(여기서, -O-C2-4-알킬렌 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다) 또는 그룹 B의 탄소원자에 결합되어 있는 산소원자이고,
B가 R6O-CO-알킬렌-NR5, (R7O-PO-OR8)-알킬렌-NR5 또는 (R7O-PO-R9)-알킬렌-NR5 그룹{여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 4의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5는 수소원자이거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹, 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-4-알킬 그룹, C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹이고, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자이거나, 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹에 의해 또는 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환될 수 있는 C1-8-알킬 그룹[여기서, 6 또는 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 4위치의 메틸렌 그룹은 산소원자 또는 N-(C1-2-알킬)-이미노 그룹에 의해 치환될 수 있다], C4-6-사이클로알킬 그룹, C3-5-알케닐 또는 C3-5-알키닐 그룹(여기서, 불포화 잔기는 산소원자에 결합될 수 없다), C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬, 아릴, 아릴-C1-4-알킬 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re와 Rf는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고, Rg는 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알콕시 또는 C5-6-사이클로알콕시 그룹이다)이고, R9는 C1-4-알킬 그룹이다}이거나, R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R10은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1 내지 4개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 수소원자, C1-4-알킬 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 A의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11NR5 그룹(여기서, R5는 위에서 정의한 바와 같고, R11은 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-4-일 또는 2-옥소-테트라하이드로피란-5-일 그룹이다)이거나,
A와 B가 함께 수소원자 또는 C1-4-알콕시 그룹을 나타내거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-피페라지노 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-4-알콕시 그룹, 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹, R6O-CO 그룹에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알콕시 그룹을 나타내고,
C가 -O-C1-4-알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌, -O-C1-3-알킬렌-C3-7 -사이클로알킬렌, -O-C4-7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 또는 -O-C1-3-알킬렌-C3-7 -사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다), 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환 된 -O-C2-4-알킬렌 그룹(여기서, -O-C2-4-알킬렌 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다) 또는 그룹 D의 탄소원자에 결합되어 있는 산소원자이고,
D가 R6O-CO-알킬렌-NR5, (R7O-PO-OR8)-알킬렌-NR5 또는 (R7O-PO-R9)-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 4의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 4 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 각각의 경우, R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 또는 호모모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 R6O-CO, R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-C1-4-알킬 또는 (R7O-PO-R9)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹[여기서, 5 내지 7원 환은, 각각의 경우, 탄소원자가 1 또는 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환된다], 1 내지 4개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 수소원자, C1-4-알킬 또는 R6O-CO-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 C의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11NR5 그룹(여기서, R5 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
C와 D가 함께 수소원자 또는 C1-4-알콕시 그룹을 나타내거나, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 4-(C1-4-알킬)-피페라지노 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-4-알콕시 그룹, 1위치가 그룹 R10에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그 룹, R6O-CO 그룹에 의해 치환된 C1-4-알콕시 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알콕시 그룹을 나타내고,
단, 그룹 B 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나 이상이 임의로 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹을 함유하거나, 그룹 B 및 그룹 D 중의 하나 이상이 임의로 치환된 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-3-일, 2-옥소-테트라하이드로피란-4-일 또는 2-옥소-테트라하이드로피란-5-일 그룹을 함유하거나, 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나 이상이 R6O-CO 그룹을 함유하고 추가로 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나가 1급, 2급 또는 3급 아미노 관능기(여기서, 당해 아미노 관능기 중의 질소원자는 방향족 그룹의 탄소원자에 결합되어 있지 않다)를 함유{여기서, 이들 그룹에 대한 정의에서 언급한 아릴 잔기는 각각 R12에 의해 일치환되거나 R13에 의해 일치환 또는 이치환되거나, R12에 의해 일치환되고 R13에 의해 추가로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, R12와 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, R12는 시아노, C1-2-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-2-알킬아미노카보닐, 디-(C1-2-알킬)-아미노카보닐, C1-2-알킬설페닐, C1-2-알킬설피닐, C1-2-알킬설포닐, 하이드록시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹이고, R13은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-2-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-2-알콕시 그룹이거나, 두 개의 그룹 R13이 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 경우, 두 개의 그룹 R13은 함께 C3-5-알킬렌, 메틸렌디옥시 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹을 나타낸다]이다}하는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염이다.
화학식 I의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은
Ra가 수소원자이고,
Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R3(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시아노 그룹이고, R3은 수소원자이다)에 의해 치환된다]이고,
Rc와 Rd가 각각 수소원자이고,
X가 질소원자이고,
A가 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
B가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹[여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 또는 2의 직쇄이고 R6O-CO 또는 R6O-CO-메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5는 수소원자이 거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹, 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 C2-4-알킬 그룹, C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬메틸 그룹이고, R6은 수소원자이거나, C1-6-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf ) 그룹(여기서, Re는 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고, Rf는 수소원자이고, Rg는 C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C1-4-알콕시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹이다)이다], R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R 6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R10은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7 O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re 내지 Rg는 위에서 정의 한 바와 같다)이고, R9는 메틸 또는 에틸 그룹이다], 4위치가 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 메틸, 에틸 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 A의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)이거나,
A와 B가 함께 수소원자, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시 그룹을 나타내거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환된 C1-2-알콕시 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시 그룹을 나타내고,
C가 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산 소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
D가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 또는 2의 직쇄이고 R6O-CO 또는 R6O-CO-메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 R6O-CO-C1-4 -알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 R6O-CO-C 1-2-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4 -알킬, (R7O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 메틸, 에틸 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 C의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)이거나,
C와 D가 함께 수소원자, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시 그룹을 나타내거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환된 C1-2-알콕시 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시 그룹을 나타내고,
단, 그룹 B 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나 이상이 임의로 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹을 함유하거나, 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나 이상이 R6O-CO 그룹을 함유하고 추가로 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D, 그룹 A 및 그룹 B, 및 그룹 C 및 그룹 D 중의 하나가 1급, 2급 또는 3급 아미노 관능기(여기서, 당해 아미노 관능기 중의 질소원자는 방향족 그룹의 탄소원자에 결합되어 있지 않다)를 함유하는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염이다.
화학식 I의 화합물 중 가장 특히 바람직한 화합물은
Ra가 수소원자이고,
Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R3(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시아노 그룹이고, R3은 수소원자이다)에 의해 치환된다]이고,
Rc와 Rd가 각각 수소원자이고,
X가 질소원자이고,
A가 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
B가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹[여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 또는 2의 직쇄이고 R6O-CO 또는 R6O-CO-메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5는 수소원자이거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹, 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 C2-4-알킬 그룹, C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬메틸 그룹이고, R6은 수소원자이거나, C1-6-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf ) 그룹(여기서, Re는 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고, Rf는 수소원자이고, Rg는 C1-4-알 킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C1-4-알콕시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹이다)이다], R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R 6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R10은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7 O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re 내지 Rg는 위에서 정의한 바와 같다)이고, R9는 메틸 또는 에틸 그룹이다], 4위치가 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-메 틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 메틸, 에틸 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 A의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)이고,
C와 D가 함께 수소원자, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시 그룹을 나타내는 화합물,
특히
Ra가 수소원자이고,
Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R3(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시아노 그룹이고, R3은 수소원자이다)에 의해 치환된다]이고,
Rc와 Rd가 각각 수소원자이고,
X가 질소원자이고,
A와 B가 함께 수소원자, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시 그룹을 나타내고,
C가 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
D가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹[여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 또는 2의 직쇄이고 R6O-CO 또는 R6O-CO-메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5는 수소원자이거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹, 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-4-알킬 그룹, C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬메틸 그룹이고, R6은 수소원자이거나, C1-6-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re는 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고, Rf는 수소원자이고, Rg 는 C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C1-4-알콕시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹이다)이다], R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 2개의 R6O-CO 또는 R6 O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R10은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR 8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re 내지 Rg 는 위에서 정의한 바와 같다)이고, R9는 메틸 또는 에틸 그룹이다], 4위치가 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), R6O-CO 또는 R6O-CO-C 1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7 O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다), 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹, 4위치가 메틸, 에틸 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 C의 탄소원자에 결합되어 있다) 또는 R11N(C1-2- 알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)인 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염이다.
그러나, 가장 바람직한 화학식 I의 이환식 헤테로사이클릭 화합물은
Ra가 수소원자이고,
Rb가 페닐 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R3(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이고, R3은 수소원자이다)에 의해 치환된다]이고,
Rc와 Rd가 각각 수소원자이고,
X가 질소원자이고,
A가 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
B가 R6O-CO-CH2-NR5 그룹(여기서, R5는 수소원자이거나, R6 O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 메틸 그룹, 또는 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 C2-4-알킬 그룹이고, R6은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다), R6O-CO 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 R6O-CO-CH2 또는 비스-(R6O-CO)-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지 노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1위치가 R6O-CO-CH2 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다), 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)이고,
C와 D가 함께 메톡시, C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬메톡시 그룹을 나타내는 화합물,
특히
Ra가 수소원자이고,
Rb가 페닐 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R3(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이고, R3은 수소원자이다)에 의해 치환되어 있다]이고,
Rc와 Rd가 각각 수소원자이고,
X가 질소원자이고,
A와 B가 함께 C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬메톡시 그룹을 나타내고,
C가 -O-CH2CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환 식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
D가 R6O-CO-CH2-NR5 그룹(여기서, R5는 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전진하여 치환된 C2-4-알킬 그룹이고, R6은 메틸 또는 에틸 그룹이다), 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)인 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다.
(1) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-{3-[4-(메톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]프로필옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
(2) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린,
(3) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[3-(2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
(4) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}-2-하이드록시-프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
(5) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및
(6) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[1,2-비스(메톡시카보닐)-에틸]-피페 라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 이들의 염.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 아래의 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법[당해 반응은 편의상 3급 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2-디메틸아미노피리딘 또는 N-에틸-디이소프로필아민[휘니그 염기(Hunig's base)]의 존재하에(여기서, 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다) 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 편의상 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 임의로 수행한다],
(b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법[당해 반응은 편의상 3급 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2-디메틸아미노피리딘 또는 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에(여기서, 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다) 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액의 존재하에 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 편의상 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 임의로 수행한다],
(c) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 A가 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법[당해 반응은 임의로 3급 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2-디메틸아미노피리딘 또는 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에(여기서, 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다) 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액의 존재하에 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 편의상 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 임의로 수행한다],
(d) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 C가 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법[당해 반응은 임의로 3급 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2-디메틸아미노피리딘 또는 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에(여기서, 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다) 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액의 존재하에 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이 드의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 편의상 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 임의로 수행한다],
(e) 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 B가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4 -알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹 또는 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R5 및 R6은, 각각의 경우, 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법[당해 반응은 편의상 3급 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에(여기서, 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다) 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 편의상 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온 도에서 임의로 수행한다],
(f) 화학식 XII의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 D가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹 또는 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R5 및 R6은, 각각의 경우, 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법[당해 반응은 편의상 3급 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에(여기서, 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다) 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 설폴란, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 편의상 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 온도에서 임의로 수행한다] 또는
(g) 화학식 XIII의 화합물을 가수분해하고 산으로 처리한 후, 열분해 또는 가수소분해시켜 그룹 R6 내지 R8 중 하나 이상이 수소원자인 화학식 I의 화합물로 전환시켜 그룹 R6 내지 R8 중 하나 이상이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 생성시키는 방법[가수분해는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 또는 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, 물, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 물/테트라하이드로푸란 또는 물/디옥산 속에서 -10 내지 120℃의 온도, 예를 들면, 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점에서 편리하게 수행한다].
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Figure 112001023470764-pct00003
Figure 112001023470764-pct00004
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Figure 112001023470764-pct00009
Figure 112001023470764-pct00010
Figure 112001023470764-pct00011
Figure 112001023470764-pct00012
Figure 112001023470764-pct00013
위의 화학식 II 내지 XIII에서,
Ra 내지 Rd, A 내지 D 및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
U는 산소원자 또는 R4N 그룹(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
A'는 산소원자를 통해 또는 NR4 그룹을 통해 헤테로방향족 그룹에 결합되어 있는, 그룹 A에 대해 위에서 언급된 바와 같은 임의로 치환된 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌-알킬렌 및 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌 잔기 중 하나이고,
Z1은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이고,
W는 산소원자 또는 R4N 그룹(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
C'는 산소원자를 통해 또는 NR4 그룹을 통해 헤테로방향족 그룹에 결합되어 있는, 그룹 C에 대해 위에서 언급된 바와 같은 임의로 치환된 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌-알킬렌 및 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌 잔기 중의 하나이고,
Z2는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이고,
A"는 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 위에서 A에 대해 정의한 바와 같고,
Z3은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이거나, 인접한 탄화수소 그룹의 수소원자와 함께 산소원자를 나타내고,
C"는 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 위에서 C에 대해 정의한 바와 같고,
Z4는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이거나, 인접한 탄화수소 그룹의 수소원자와 함께 산소원자를 나타내고,
B'는 R5NH 그룹(여기서, R5는 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 치환되지 않은 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 또는 1위치가 치환되지 않은 피롤리디 닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹이고,
알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹(여기서, R6은, 각각의 경우, 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환될 수 있고,
Z5는 교환가능한 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 치환된 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 벤질설포닐옥시 그룹이고,
D'는 R5NH 그룹(여기서, R5는 위에서 정의한 바와 같다), 4위치가 치환되지 않은 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 또는 1위치가 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹이고,
B"와 D"는 위에서 B 및 D에 대해 정의한 바와 같고, 단, 그룹 B"와 D" 중의 하나 이상은 R6O-CO, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같고, R6 내지 R8 중의 하나 이상은 수소원자가 아니다)을 함유한다.
예를 들면, 화학식 X의 화합물에서 B" 또는 D"가 3급-부틸옥시카보닐 그룹을 함유하는 경우, 3급-부틸 그룹은 또한 -10 내지 120℃, 예를 들면, 0 내지 60℃의 온도에서 임의로 불활성 용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서, 또는 가열에 의해 임의로 불활성 용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로 푸란 또는 디옥산 속에서 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 황산, 염산, 인산 또는 폴리인산으로 처리하여 분해시킬 수 있으며, 바람직하게는 사용된 용매의 비점, 예를 들면, 40 내지 120℃의 온도에서 바람직하게는 촉매량의 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 폴리인산의 존재하에 수행한다. 상기 반응 조건하에, 존재하는 임의의 N-3급-부틸옥시카보닐아미노 또는 N-3급-부틸옥시카보닐이미노 그룹을 상응하는 아미노 또는 이미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
예를 들면, 화학식 X의 화합물에서 B" 또는 D"가 벤질옥시카보닐 그룹을 함유하는 경우, 벤질 그룹은 또한 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 속에서 수소화 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 바람직하게는 0 내지 50℃, 예를 들면, 주위 온도에서 및 1 내지 5bar의 수소압에서 가수소분해로 분해시킬 수 있다. 가수소분해 동안 다른 그룹이 동시에 전환될 수 있으며, 예를 들면, 니트로 그룹이 아미노 그룹으로, 벤질옥시 그룹이 하이드록시 그룹으로, N-벤질아미노, N-벤질이미노, N-벤질옥시카보닐아미노 또는 N-벤질옥시카보닐이미노 그룹이 상응하는 아미노 또는 이미노 그룹으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 카복시 또는 하이드록시포스포릴 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이것은 에스테르화반응에 의해 상응하는 화학식 I의 에스테르로 전환될 수 있다.
B 또는 D가 임의의 치환된 N-(2-하이드록시에틸)-글리신 또는 N-(2-하이드록 시에틸)-글리신에스테르 그룹인 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이것은 폐환반응에 의해 상응하는 2-옥소-모르폴리노 화합물로 전환될 수 있다.
이후의 에스테르화반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 특히 유리하게는 상응하는 알콜 속에서, 임의로 산, 예를 들면, 염산의 존재하에 또는 탈수제, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오염화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시-석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸의 존재하에 및 임의로 추가로 4-디메틸아미노-피리딘, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐-포스핀/사염화탄소의 존재하에 편의상 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도에서 임의로 수행한다.
또한, 이후의 에스테르 형성 반응은 카복시 또는 하이드록시포스포릴 그룹을 함유하는 화합물을 상응하는 알킬 할라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.
이후의 분자내 폐환반응은 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 속에서 산, 예를 들면, 염산 또는 p-톨루엔설폰산의 존재하에 -10 내지 120℃에서 임의로 수행한다.
상기 반응들에서 임의의 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복시, 포스포노, O-알킬-포스포노, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹은 반응 후에 다시 분해되는 통상적인 보호 그룹에 의해, 반응시키는 동안 보호할 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로푸라닐 그룹일 수 있고, 카복시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로푸라닐 그룹일 수 있고, 포스포노 그룹에 대한 보호 그룹은 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-부틸 그룹, 페닐 또는 벤질 그룹일 수 있고, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있고 추가로 아미노 그룹의 경우 프탈릴 그룹일 수 있다.
사용된 임의의 보호 그룹은, 예를 들면, 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 또는 비양성자성 용매, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 가수분해시킴으로써 이후에 임의로 분해시킨다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산 속에서 촉매, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 임의로 산, 예를 들면, 염산을 가하여 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 및 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압에서 가수소분해에 의해, 예를 들면, 수소를 사용하여 분해시킨다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 속에서 분해시킨다.
바람직하게는 3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르를 임의로 사용하여 요오도트리메틸실란으로 처리하거나 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 분해시킨다.
바람직하게는 트리플루오로아세틸 그룹은 50 내지 120℃의 온도에서 임의로 용매, 예를 들면, 아세트산의 존재하에 산, 예를 들면, 염산으로 처리하거나, 0 내지 50℃의 온도에서 임의로 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에 수산화나트륨 용액으로 처리하여 분해시킨다.
바람직하게는 프탈릴 그룹은 20 내지 50℃에서 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산 속에서 하이드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민의 존재하에 분해시킨다.
단일 알킬 그룹은, 예를 들면, 40 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 속에서, 요오드화나트륨을 사용하여 O,O'-디알킬포스포노 그룹으로부터 분해시킬 수 있다.
두개의 알킬 그룹은, 예를 들면, 0 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 아세토니트릴 속에서, 요오도트리메틸실란, 브로모트리메틸실란 또는 클로로트리메틸실란/요오드화나트륨을 사용하여 O,O'-디알킬포스포노 그룹으로부터 분해시킬 수 있다.
게다가, 수득된 화학식 I의 화합물을 위에서 언급한 바와 같이 이들의 거울상이성체 및/또는 디아스테레오머로 분할할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물을 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분할할 수 있고 하나 이상의 광학 활성 탄소원자를 갖는 화합물을 이들의 거울상이성체로 분리할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물을 크로마토그래피에 의해 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분할 수 있고, 라세미체로서 나타나는 수득된 화학식 I의 화합물을 본래 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]으로 이들의 광학 대칭체로 분리할 수 있고, 둘 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 I의 화합물을 본래 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리화학적 차이를 기준으로 하여 이들의 디아스테레오머로 분할할 수 있고, 이들 화합물들이 라세미체로 수득되는 경우에는 위에서 언급한 바와 같이 이후에 거울상이성체로 분할할 수 있다.
바람직하게는 거울상이성체는 키랄 상(chiral phase)에서의 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 분리하거나, 라세미 화합물과 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질, 특히 산 및 이들의 활성화된 유도체 또는 알콜과 반응시키고 이렇게 하여 수득된 염 또는 유도체의 디아스테레오머성 혼합물을, 예를 들면, 이들의 용해도 차이를 기준으로 하여 분리킴으로써 분리하는 반면, 유리 대칭체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 디아스테레오머성 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 통상 사용되는 광학 활성 산은, 예를 들면, D- 및 L-형태의 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 내의 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
게다가, 화학식 I의 화합물을 이의 염, 특히 약제학적 용도의 경우 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용할 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
게다가, 이렇게 하여 수득된 화학식 I의 화합물이 카복시, 하이드록시포스포릴, 설포 또는 5-테트라졸릴 그룹을 함유하는 경우, 이후에 경우에 따라, 이들을 무기 또는 유기 염기와의 이의 염, 특히 약제학적 용도의 경우 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄아민을 포함한다.
출발 물질로서 사용된 화학식 II 내지 XIII의 화합물은 특정 경우 문헌에 공지되어 있거나 문헌에 공지된 방법으로 수득할 수 있다(참조: 실시예 I 내지 XVI).
이미 위에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약물학적 특성, 특히 표피 성장인자 수용체(EGF-R)에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 갖는데, 이는, 예를 들면, 리간드 결합, 수용체 이량체화 또는 티로신 키나제 그 자체를 억제함으로써 달성할 수 있다. 또한, 더욱 아래쪽에 위치하는 성분에 대한 신호 전달을 억제할 수 있다.
신규한 화합물의 생물학적 특성은 아래와 같이 조사된다:
EGF-R-매개된 신호 전달의 억제는, 예를 들면, 사람 EGF-R을 발현하고 그 생존 및 증식이 EGF 또는 TGF-알파에 의한 촉진에 따라 달라지는 세포를 사용하여 입증할 수 있다. 여기서는 기능성 사람 EGF-R을 발현하도록 유전적으로 개질된 인터루킨-3-(IL-3)에 의존하는 마우스 기원의 세포주를 사용한다. 따라서, F/L-HERc로서 공지된 이들 세포의 증식은 마우스 IL-3 또는 EGF 중 어느 하나에 의해 촉진시킬 수 있다[참조: von Ruden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756(1988) 및 Pierce, J. H. et al., Science 239, 628-631(1988)].
F/L-HERc 세포를 위해 사용되는 출발 물질은 세포주 FDC-P1이고 이의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다[참조: Dexter, T. M. et al., J. Exp. Med. 152, 1036-1047(1980)]. 그러나, 또는 다른 성장인자-의존성 세포도 사용할 수 있다[참조: Pierce, J. H. et al. Science 239, 628-631(1988), Shibuya, H. et al., Cell 70, 57-67(1992) and Alexander, W. S. et al., EMBO J. 10, 3683-3691(1991)]. 사람 EGF-R cDNA[참조: Ullrich, A. et al., Nature 309, 418-425(1984)]를 발현시키기 위해서는 재조합 레트로바이러스를 문헌[참조: von Ruden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756(1988)]에 기재된 바와 같이 사용하되, 단 레트로바이러스 벡터 LXSN[참조: Miller, A. D. et al., BioTechniques 7, 980-990(1989)]을 EGF-R cDNA의 발현을 위해 사용하고 세포주 GP+E86[참조: Markowitz, D. et al., J. Virol. 62, 1120-1124(1988)]을 팩키징 세포로서 사용한다.
시험은 아래와 같이 수행한다:
F/L-HERc 세포를 RPMI/1640 배지(BioWhittaker)에서 배양하고 37℃ 및 5% CO2에서 10% 태아소 혈청(FCS, Boehringer Mannheim), 2mM의 글루타민(BioWhittaker), 표준 항생제 및 20ng/㎖의 사람 EGF(Promega)를 보충시킨다. 본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 조사하기 위해, 웰당 1.5×104개의 세포를 상기 배지(200㎕) 중에서 96-웰 디쉬에서 3회 반복 배양하고 세포 증식은 EGF(20ng/㎖) 또는 마우스 IL-3으로 촉진시킨다. 사용된 IL-3은 세포주 X63/0 mIL-3의 배양 상등액으로부터 수득한다[참조: Karasuyama, H. et al., Eur. J. Immunol. 18, 97-104(1988)]. 본 발명에 따르는 화합물을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 각종 농도의 희석액(최대 DMSO 농도는 1%이다)에 배양물을 첨가한다. 배양물을 37℃에서 48시간 동안 배양한다.
본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해 상대적인 세포 수를 셀 타이터(Cell Titer) 96TM 수성 비방사능 세포 증식 검정(AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)(Promega)을 사용하여 O.D. 단위로 측정한다. 상대적인 세포 수는 대조군(억제제를 사용하지 않은 F/LHERc 세포)에 대한 백분율로서 계산하고 이로부터 세포 증식을 50% 억제하는 활성 물질의 농도(IC50)를 유도한다. 아래의 결과가 수득된다:
화합물 (실시예 번호) EGF-의존성 증식 억제 IC50 [nM]
1 46
1(2) 20
2 230
2(1) 39
3 45
3(1) 100
3(2) 70
3(4) 77
4 33
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 사람 EGF 수용체를 예로 들어 입증한 바와 같이 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 억제하여 티로신키나제의 기능항진(hyperfunction)에 의해 유발되는 병리생리학적 과정을 치료하는 데 유용하다. 이들은, 예를 들면, 양성 또는 악성 종양, 특히 상피 및 신경상피 기원의 종양, 전이(metastasisation) 및 혈관 내피 세포의 비정상적 증식[신혈관생성(neoangiogenesis)]이다.
본 발명에 따르는 화합물은 티로신키나제에 의한 자극에 의해 점액 생성이 증가 또는 변경되어 수반되는 기도 및 폐 질환, 예를 들면, 기도의 염증성 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 천식, 기관지확장증, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 정맥동염, 낭성섬유증, α1-항트립신 결핍증 또는 기침, 폐기종, 폐섬유증 및 반응항진성 기도를 예방 및 치료하는 데에도 유용하다.
당해 화합물은 또한 티로신키나제의 붕괴된 활성과 관련된 위장관, 담관 및 담낭 질환, 예를 들면, 만성 염증성 변화시 나타날 수 있는 것들, 예를 들면, 담낭염, 크론 병, 궤양성 대장염 및 위장관 궤양 또는 분비 증가와 관련된 위장관 질환 에서 나타날 수 있는 것들, 예를 들면, 메네트리에 병(Menetrier's disease), 분비 선종(secreting adenoma) 및 단백질 상실 증후군의 치료에 적합하고, 또한 비강 폴립, 각종 기원의 위장관 폴립, 예를 들면, 대장의 융모성 또는 선종성 폴립 뿐만 아니라, 가족성 결장 폴립증에서의 폴립, 가아드너 증후군(Gardner's syndrome)에서의 소장 폴립, 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jegher syndrome)에서의 전체 위장관에 걸친 폴립, 염증성 가폴립(pseudopolyp), 연소성 폴립, 심층낭종성대장염 및 장벽낭상기종 치료에도 적합하다.
게다가, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 특히 낭성 변화시의 신장 질환, 예를 들면, 낭신을 치료하거나, 본래 특발성이거나 예를 들면, 결핵성 경화증과 같은 증후군, 본-히펠-린다우 증후군(von-Hippel-Lindau Syndrome), 신결석증 및 해면 신장에서 나타나는 신낭 및 티로신키나제의 이상 기능, 예를 들면, 표피 과증식(건선), 염증성 과정, 면역계 질환, 조혈 세포의 과증식 등에 의해 유발되는 다른 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 이들의 생물학적 특성으로 인해 그 자체로 사용하거나, 예를 들면, 종양 치료, 모노테라피(monotherapy)에서 기타 약물학적 활성 화합물과 함께, 또는 기타 항종양 치료제, 예를 들면, 토포이소머라제 억제제(예: 에토포시드), 유사분열 억제제(예: 빈블라스틴), 핵산과 상호작용하는 화합물(예: 시스-플라틴, 사이클로포스파미드, 아드리아마이신), 호르몬 길항제(예: 타목시펜), 대사과정 억제제(예: 5-FU 등), 시토킨(예: 인터페론), 항체 등과 혼합하여 사용할 수 있다. 호흡관 질환을 치료하기 위해서는, 이들 화합물을 그 자체로 사용하거나 기타 기도 치료제, 예를 들면, 분비분해(secretolytic), 기관지분해(broncholytic) 및/또는 항염증 활성을 갖는 물질과 함께 사용할 수 있다. 위장관 영역에서의 질환을 치료하기 위해서는, 이들 화합물을 그 자체로 투여하거나 운동 또는 분비에 영향을 미치는 물질 또는 항염증성 물질과 함께 투여할 수 있다. 이들 혼합물은 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
이들 화합물은 그 자체로 또는 기타 활성 물질과 함께 정맥내, 피하, 근육내, 직장내, 복강내 또는 비강내 경로, 흡입에 의해 또는 경피적으로 또는 구강내 투여할 수 있으며, 에어로졸 제형은 흡입에 특히 적합하다.
약제학적 용도의 경우, 일반적으로 본 발명에 따르는 화합물은 온혈 척추동물, 특히 사람에게 0.01 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 15mg/kg의 투여량으로 사용한다. 투여의 경우, 이들은 통상적인 생약 제제, 예를 들면, 정제 또는 피복정, 캡슐, 산제, 현탁액, 용액제, 분무제 또는 좌제 중에 하나 이상의 통상적인 불활성 담체/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 스테아릴알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질, 예를 들면, 고형 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 제형화된다.
아래의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 제한하지는 않는다:
출발 물질의 제조:
실시예 I
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-[3-(4-3급-부틸옥시카보닐-피페라지노)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린 500mg, 1-[3-(메탄설포닐옥시)프로필]-4-3급-부틸옥시카보닐-피페라진[트리에틸아민의 존재하에 1-(3-하이드록시프로필)-4-3급-부틸옥시카보닐-피페라진을 메탄설폰산 무수물과 반응시켜 제조함] 600mg 및 탄산칼륨 520mg을 80℃에서 8시간 동안 디메틸포름아미드 20㎖ 속에서 교반한다. 추가의 당해 피페라지노 화합물 300mg을 가하고 80℃에서 추가로 4시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기 상을 증발시켜 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수득량: 700mg (이론치의 82%)
Rf 값: 0.29 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼: (M-H) = 544, 546
아래의 화합물을 실시예 I과 유사하게 수득한다:
(1) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-[3-(1-3급-부틸옥시카보닐-4-피페리디닐)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.70 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(2) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-{[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
융점 : 178℃
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 527, 529 [M-H]-
(3) (R)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-{[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.65 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 528, 530 [M]+
(4) (S)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[1-3급-부틸옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]-메톡시}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.76 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 555, 557 [M-H]_
(5) (S)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피롤리딘-2-일]메톡시}-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
융점 : 210-211.5℃
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 569, 571 [M-H]-
실시예 II
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-[3-(1-피페라지닐)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
염화메틸렌 5㎖ 속의 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-[3-(4-3급-부틸-옥시카보닐피페라지노)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 600mg을 트리플루오로아세트산 1.5㎖와 혼합하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고 2N NaOH와 혼합한다. 점성 잔사를 경사시키고 잔사를 메탄올에 용해시킨 후 증발시켜 농축시키고 디에틸 에테르를 사용하여 분쇄한다.
수득량: 280mg (이론치의 50%)
Rf 값: 0.49 (산화알루미늄; 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼: (M+H)+ = 446, 448
아래의 화합물을 실시예 II와 유사하게 수득한다:
(1) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-[3-(4-피페리디닐)프로필옥시]-7-메톡시 -퀴나졸린
Rf 값 : 0.33 (산화알루미늄; 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼 : (M+H)+ = 445, 447
(2) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(피롤리딘-2-일)메톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
융점 : 143℃
질량 스펙트럼 (ESI+) : m/z = 429, 431 [M+H]+
(3) (R)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(피롤리딘-2-일)메톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.21 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 9:1:0.1)
(4) (S)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(피롤리딘-2-일)메톡시]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.18 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z 455, 457 [M-H]-
(5) (S)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(피롤리딘-2-일)메톡시]-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.36 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI+) : m/z = 471, 473 [M+H]+
실시예 III
N-(3-브로모프로필)사르코신 에틸 에스테르 및 N-(3-클로로프로필)-사르코신 에틸 에스테르
아세토니트릴 20㎖ 속의 1,3-디브로모프로펜 6.9㎖를 아세토니트릴 50㎖ 속의 N-에틸-디이소프로필아민 6㎖ 및 사르코신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 2.4g에 적가한다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시킨다. 유기 상을 증발시켜 농축시키고 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다(에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1).
수득량: 0.77g
Rf 값: 0.80 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼: M+ = 237, 239 및 193, 195
아래의 화합물을 실시예 III과 유사하게 수득한다:
(1) (S)-N-(3-브로모프로필)프롤린 메틸 에스테르 및 (S)-N-(3-클로로프로필)프롤린 메틸 에스테르
Rf 값 : 0.84 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 249, 251 [M]+ 및 205, 207 [M]+
(2) (R)-N-(3-브로모프로필)프롤린 메틸 에스테르 및 (R)-N-(3-클로로프로필)프롤린 메틸 에스테르
Rf 값 : 0.84 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 249, 251 [M]+ 및 205, 207 [M]+
실시예 IV
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-브로모에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
탄산칼륨 7.00g 및 디브로모에탄 8.70㎖를 디메틸포름아미드 350㎖ 속의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린 3.50g에 가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 농축시키고 오일성 잔사를 메탄올과 함께 교반한다. 생성된 밝은 황색 침전물을 흡인여과하고 건조시킨다.
수득량: 3.70g (이론치의 81%)
Rf 값: 0.44 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M+H]+
아래의 화합물을 실시예 IV와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(2-브로모-에톡시)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.74 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-사이클로펜틸옥시-7-(2-브로모-에톡시)-퀴나졸린
Rf 값 : 0.65 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
실시예 V
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린
에탄올 350㎖ 속의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시-퀴나졸린 34.50g을 40% 수산화나트륨 용액 35㎖와 혼합한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 농축시키고 잔사를 물에 용해시킨 후, 2N 염산으로 중화시킨다. 생성된 침전물을 흡인여과하고 50℃의 공기 순환식 건조기에서 밤새 건조시킨다.
수득량: 28.30g (이론치의 92%)
융점: 299℃
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 346, 348 [M+H]+
아래의 화합물을 실시예 V와 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-벤질옥시-7-하이드록시-퀴나졸린 (메탄올 속의 진한 수성 암모니아를 사용하여 반응시킨다)
Rf 값: 0.54 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 396, 398 [M+H]+
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-사이클로펜틸옥시-7-하이드록시-퀴나졸린 (메탄올 속의 진한 수성 암모니아를 사용하여 반응시킨다)
Rf 값: 0.53 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
실시예 VI
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시-퀴나졸린
3-브로모아닐린 13.0㎖를 이소프로판올 600㎖ 속의 4-클로로-6-메틸카보닐옥시-7-메톡시-퀴나졸린 30.00g에 가한다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 방치하여 냉각시킨다. 생성된 침전물을 흡인여과하고 차거운 이소프로판올로 완전히 세척한 후 건조시킨다.
수득량: 34.57g (이론치의 75%)
융점: 238℃
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 388, 390 [M+H]+
아래의 화합물을 실시예 VI과 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-벤질옥시-7-메틸카보닐옥시-퀴나졸린
융점 : 267-268℃
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-사이클로펜틸옥시-7-메틸카보닐옥시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.73 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI+) : m/z = 416, 418 [M+H]+
실시예 VII
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-옥시라닐메톡시-7-메톡시-퀴나졸린
에피브로모하이드린 1.50㎖를 디메틸설폭사이드 50㎖ 속의 탄산칼륨 4.75g 및 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린 5.00g에 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하다. 이어서, 이것을 물 약 150㎖로 희석시키고 추가로 2시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 흡인여과하고 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수득량: 850mg (이론치의 15%)
융점: 230 내지 245℃
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
실시예 VIII
디메틸 2-(피페라진-1-일)-석시네이트 디하이드로클로라이드
디메틸 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-석시네이트 8.70g을 주위 온도에서 팔라듐 4.00g(활성탄 상의 10%)의 존재하에 메탄올 100㎖와 진한 염산 4.50㎖와의 혼합물 속에서 수소화시켜 계산된 양의 수소를 용해시킨다(약 1시간). 이어서, 촉매를 흡인여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 농축시킨다. 백색의 겔형 고체가 잔류한다.
수득량: 4.18g
Rf 값: 0.80 (시판중인 역상 TLC 판(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 1:1:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
아래의 화합물을 실시예 VIII과 유사하게 수득한다:
(1) 디메틸 3-(피페라진-1-일)-글루타레이트 디하이드로클로라이드
Rf 값: 0.80 (시판중인 역상 TLC 판(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 1:1:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
실시예 IX
디메틸 2-(4-벤질-피페라진-1-일)-석시네이트
디메틸 말레에이트 7.22㎖를 디옥산 15㎖ 속의 N-벤질-피페라진 10.0㎖에 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 30분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 추가로 약 3시간 동안 환류시킨다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 증발시켜 건조시킨다. 오렌지 황색 오일이 잔류하고 이는 서서히 결정화된다.
수득량: 21.3g (조 생성물)
Rf 값: 0.85 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 암모니아 수용액 = 90:10:0.5)
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 320 [M]+
아래의 화합물을 실시예 IX와 유사하게 수득한다:
(1) 디메틸 3-(4-벤질-피페라진-1-일)-글루타레이트 (디메틸 글루타코네이트와의 반응)
Rf 값: 0.49 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 334 [M]+
실시예 X
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-하이드록시-7-사이클로펜틸-옥시-퀴나졸린
트리플루오로아세트산 10㎖를 4-[(3-클로로-4-플로오로-페닐)아미노]-6-벤질옥시-7-클로로펜틸옥시-퀴나졸린 1.95g에 가하고 생성된 암갈색 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 추가의 트리플루오로아세트산 5㎖를 가하고 혼합물을 50℃에서 약 2.5시간 동안 교반하여 반응을 완료시킨다. 반응 혼합물을 진공농축시키고 물로 희석시킨 후, 진한 수성 암모니아를 가하여 pH를 8 내지 9로 조정한다. 침전물을 흡인여과하고 물로 세척한 후 60℃에서 진공하에 건조시킨다.
수득량: 1.45g (이론치의 92%)
Rf 값: 0.56 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 372, 374 [M-H]-
아래의 화합물을 실시예 X과 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-하이드록시-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
Rf 값: 0.73 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 386, 388 [M-H]-
실시예 XI
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-벤질옥시-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
브로모사이클로펜탄 0.65㎖를 N,N-디메틸-포름아미드 6㎖ 속의 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-벤질옥시-7-하이드록시-퀴나졸린 2.30g과 탄산칼륨 6.00g의 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 추가의 탄산칼륨 3.00g 및 브로모사이클로펜탄 4방울을 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 진한 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공농축시킨다. 오일성 잔사를 메탄올과 함께 분쇄하고 수득된 고체 침전물을 여과제거한 후, 차거운 메탄올로 세척하고 진공건조시킨다.
수득량: 2.09g (이론치의 77%)
Rf 값: 0.63 (실리카 겔; 염화메틸렌/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 462, 464 [M-H]-
아래의 화합물을 실시예 XI과 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-벤질옥시-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
Rf 값: 0.84 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 478, 480 [M+H]+
실시예 XII
4-클로로-6-벤질옥시-7-메틸카보닐옥시-퀴나졸린
6-벤질옥시-7-메틸카보닐옥시-3H-퀴나졸린-4-온을 촉매량의 N,N-디메틸-포름아미드의 존재하에 염화티오닐과 반응시켜 제조한다.
수득량: 이론치의 98%
Rf 값: 0.86 (실리카 겔; 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
아래의 화합물을 실시예 XII과 유사하게 수득한다:
(1) 4-클로로-6-사이클로펜틸옥시-7-메틸카보닐옥시-퀴나졸린
Rf 값: 0.69 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
실시예 XIII
6-벤질옥시-7-메틸카보닐옥시-3H-퀴나졸린-4-온
6-벤질옥시-7-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온을 피리딘 속에서 아세트산 무수물과 반응시켜 제조한다.
수득량: 이론치의 68%
융점: 231 내지 233℃
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 309 [M-H]-
아래의 화합물을 실시예 XIII과 유사하게 수득한다:
(1) 6-사이클로펜틸옥시-7-메틸카보닐옥시-3H-퀴나졸린-4-온
Rf 값: 0.57 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 287 [M-H]-
실시예 XIV
6-벤질옥시-7-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온
2-아미노-4-하이드록시-5-벤질옥시-벤조산을 에탄올 속에서 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 제조한다.
수득량: 이론치의 72%
Rf 값: 0.45 (실리카 겔; 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼: (ESI-): m/z = 267 [M-H]-
아래의 화합물을 실시예 XIV와 유사하게 수득한다:
(1) 6-사이클로펜틸옥시-7-하이드록시-3H-퀴나졸린-4-온
Rf 값: 0.42 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 246 [M]+
실시예 XV
2-아미노-4-하이드록시-5-벤질옥시-벤조산
2-니트로-4-하이드록시-5-벤질옥시-벤조산을 메탄올 속의 라니 니켈을 사용하여 촉매 작용에 의해 수소화반응시켜 제조한다.
수득량: 이론치의 71%
Rf 값: 0.53 (실리카 겔; 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 258 [M-H]-
아래의 화합물을 실시예 XV와 유사하게 수득한다:
(1) 2-아미노-4-하이드록시-5-사이클로펜틸옥시-벤조산
Rf 값: 0.38 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 236 [M-H]-
실시예 XVI
2-니트로-4-하이드록시-5-벤질옥시-벤조산
나트륨 4.8g을 빙/수욕 속에서 냉각시킨 디메틸 설폭사이드 120㎖ 속의 6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 20.30g과 벤질 알콜 81.2㎖의 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 약 21시간 동안 교반한다. 당해 적갈색 용액을 물 600㎖로 희석시키고 염화메틸렌으로 추출한다. 수성 층을 진한 염산으로 산성화하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 여과제거하고 물로 세척한 후 건조시킨다.
수득량: 18.63g (이론치의 67%)
융점: 172 내지 175℃
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 288 [M-H]-
아래의 화합물을 실시예 XVI와 유사하게 수득한다:
(1) 2-니트로-4-하이드록시-5-사이클로펜틸옥시-벤조산
Rf 값: 0.61 (실리카 겔, 톨루엔/1,4-디옥산/에탄올/아세트산 = 90:10:10:6)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 266 [M-H]-
최종 생성물의 제조:
실시예 1
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-{3-[4-(메톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]프 로필옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
아세토니트릴 1㎖ 속의 메틸 브로모아세테이트 0.07㎖를 아세토니트릴 5㎖ 속의 N-에틸-디이소프로필아민 0.13㎖ 및 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-[3-(1-피페라지닐)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린 250mg에 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 농축시키고 물과 혼합한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 염 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시킨다.
수득량: 150mg (이론치의 51%)
Rf 값: 0.54 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼: (M-H) = 516, 518
아래의 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득한다:
(1) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-{3-[1-메톡시카보닐메틸)-4-피페리디닐]프로필옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.79 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼 : M+ = 516, 518
(2) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.68 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 암모니아 수용액 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 514, 516 [M]+
(3) (R)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.75 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 514, 516 [M]+
(4) (S)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-({1-(메톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf 값 :0.59 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 527, 529 [M-H]-
(5) (S)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-({1-(메톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-7-사이클로펜틸-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.67 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 541, 543 [M-H]-
실시예 2
4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-{3-[N-(에톡시카보닐메틸)-N-메틸아미노]프로필옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
디메틸포름아미드 5㎖ 속의 N-(3-브로모프로필)사르코신 에틸 에스테르 및 N-(3-클로로프로필)사르코신 에틸 에스테르의 혼합물 380mg을 디메틸포름아미드 15㎖ 속의 칼륨 3급-부톡사이드 220mg 및 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-하이드록시-7-메톡시-퀴나졸린 500mg에 적가한다. 80℃에서 3시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨 후, 추가의 칼륨 3급-부톡사이드 110mg 및 사르코신 혼합물 190mg을 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 여과하고 여액을 증발시켜 농축시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리한 후, 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수득량: 390mg (이론치의 52%)
Rf 값: 0.68 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼: (M-H) = 475, 477
아래의 화합물을 실시예 2와 유사하게 수득한다:
(1) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[3-(2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.38 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 514, 516 [M]+
(2) (R)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[3-(2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.41 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 514, 516 [M]+
실시예 3
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
디이소프로필-에틸아민 1.50㎖ 및 1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진 1.10㎖를 아세토니트릴 20㎖ 속의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-브로모에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린 1.00g에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과제거하고 여액을 증발시켜 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 1회 및 물로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시킨다. 용출액으로서 에틸 아세테이트/에탄올/진한 암모니아 수용액(9:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 생성물을 정제한다.
수득량: 450mg (이론치의 38%)
융점: 155℃
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 543, 545 [M]+
아래의 화합물을 실시예 3과 유사하게 수득한다:
(1) 4-[(3-브로모페닐)아미노-6-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}에톡시 )-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.55 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 488, 490 [M]+
(2) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{N,N-비스[(에톡시카보닐)메틸]아미노}에톡시) -7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.38 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 560, 562 [M]+
(3) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[1,2-비스(메톡시카보닐)-에틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.61 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (EI) : m/z = 601, 603 [M]+
(4) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[2-(4-{1-[(메톡시카보닐)메틸]-2-(메톡시카보닐) -에틸}-피페라진-1-일)에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.51 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (ESI+) : m/z = 616, 618 [M+H]+
(5) (R)-4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[2-(메톡시카보닐)-피롤리딘-1-일]에톡시}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.65 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 527, 529 [M-H]-
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}-에톡시)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.54 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 570, 572 [M-H]-
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-사이클로펜틸옥시-7-(2-{N-(2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일)-N-[(에톡시카보닐)-메틸]-아미노}-에톡시)-퀴나졸린
Rf 값 : 0.28 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 573, 575 [M-H]-
(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-사이클로펜틸옥시-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-퀴나졸린 (당해 화합물은 실시예 3(7)에 의해 제조된 화합물을 톨루엔 속의 톨루엔-4-설폰산으로 처리하여 수득한다)
Rf 값 : 0.23 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 527, 529 [M-H]-
(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-사이클로펜틸옥시-7-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-퀴나졸린 (출발 물질 3-메틸아미노-디하이드로-푸란-2-온은 3-브로모-디하이드로-푸란-2-온을 N-메틸벤질아민과 반응시킨 후 벤질 그룹을 가수소분해에 의해 제거하여 제조한다)
Rf 값 : 0.42 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(10) 4-[(3-브로모-페닐)아미노]-6-(2-{N-(2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일)-N-[(에톡시카보닐)메틸]-아미노}-에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(11) 4-[(3-브로모-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시] -7-메톡시-퀴나졸린
Rf 값 : 0.33 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 499, 500 [M+H]-
(12) 4-[(3-브로모-페닐)아미노]-6-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린 (출발 물질 4-메틸아미노-디하이드로-푸란-2-온은 5H-푸란-2-온을 N-메틸벤질아민과 반응시킨 후 벤질 그룹을 가수소분해에 의해 제거하여 제조한다)
Rf 값 : 0.38 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼 (ESI-) : m/z = 485, 487 [M-H]-
실시예 4
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}-2-하이드록시-프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진 0.16㎖를 에탄올 5㎖ 속의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-옥시라닐메톡시-7-메톡시-퀴나졸린 500mg에 가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 농축시키고 용출액으로서 에틸 아세테이트/에탄올/진한 암모니아 수용액(9:1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제한다.
수득량: 97mg (이론치의 14%)
융점: 118 내지 122℃
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 573, 575 [M]+
실시예 5
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-{2-[4-(카복시메틸)-피페라진-1-일]에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
1N 수산화나트륨 용액 0.19㎖를 테트라하이드로푸란 0.30㎖ 속의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린 100mg에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 추가의 1N 수산화나트륨 용액 0.9㎖를 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 1N 염산으로 중화시키고 증발시켜 농축시킨다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 분쇄하고 흡인여과한다.
수득량: 100mg (약 0.5당량의 염화나트륨을 함유함)
Rf 값: 0.50 (시판중인 역상 TLC 판(E. Merck), 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산 = 50:50:1)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 514, 516 [M-H]-
아래의 화합물을 또한 위의 실시예 및 문헌에 공지된 기타 방법과 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시 )-7-메톡시-퀴나졸린
(2) 4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(3) 4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시 )-7-메톡시-퀴나졸린
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-({1-(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(5) 4-[(인돌-5-일)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(6) 4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(7) 4-[(3-에틸페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(8) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시 )-7-메톡시-퀴나졸린
(9) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(헥실옥시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(10) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[2-(에톡시카보닐)에틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(11) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[3-(에톡시카보닐)프로필]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(12) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-3-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(13) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(14) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-(디메톡시포스포릴)-메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(15) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(1-{[(메톡시)(메틸)포스포릴]메틸}-피페리딘-4-일)메톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(16) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[1,2-비스(에톡시카보닐)-에틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(17) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(1-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐)-에틸}-피페리딘-4-일)메톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(18) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{1-[1-(메톡시카보닐)-에틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(19) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(20) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-(메톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(21) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(22) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(23) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{1-[1,2-비스(에톡시카보닐)-에틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(24) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[1,2-비스(에톡시카보닐)에틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(25) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[2-(4-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐 -에틸}-피페라진-1-일)에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(26) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(2-(1-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐)-에틸}-피페리딘-4-일)에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(27) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-{2-[2-(메톡시카보닐)-피롤리딘-1-일]에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
(28) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-{2-[2-(에톡시카보닐)-피페리딘-1-일]에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
(29) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(30) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(메톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(31) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(32) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(33) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}-2-하이드록시-프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(34) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}-2-하이드록시-프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(35) 4-[(3-메틸페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(36) 4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(37) 4-[(인돌-5-일)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(38) 4-[(1-페닐에틸)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(39) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-{3-[2-(메톡시카보닐)-피롤리딘-1-일]프로필옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
(40) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-{3-[3-(메톡시카보닐)-4-메틸-피페라진-1-일]프로필옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
(41) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-에톡시-퀴나졸린
(42) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(43) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(44) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(45) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-에톡시-퀴나졸린
(46) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-7-에톡시-퀴나졸린
(47) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(48) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{1-[(디메톡시포스포릴)-메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(49) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(디메톡시포스포릴)-메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(50) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(3-(4-{[(메톡시)(에틸)포스포릴]메틸}-피페라진-1-일)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
(51) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[3-(1-{[(메톡시)(에틸)포스포릴]메틸}-피페리 딘-4-일)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
(52) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[1,2-비스(에톡시카보닐)-에틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(53) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(3-(1-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐)-에틸}-피페리딘-4-일)프로필옥시-7-메톡시-퀴나졸린
(54) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(4-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}부틸옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(55) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(4-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피레라진-1-일}부틸옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(56) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(57) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{N,N-비스[(에톡시카보닐)메틸]아미노}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(58) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-에틸아미노}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(59) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-(사이클로프로필메틸)-아미노}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(60) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{[(에톡시카보닐)메틸]-아미노}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(61) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-사이클로프로필-아미노}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(62) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{N-[(메톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(63) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{N-[(메톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(64) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{N,N-비스-[(메톡시카보닐)메틸]아미노}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(65) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{[(에톡시카보닐)메틸]-아미노}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(66) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(4-{N-[에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}부틸옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(67) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(4-{N,N-비스[(에톡시카보닐)메틸]아미노}부틸옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(68) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({4-[(메톡시카보닐)메틸]-2-옥소-모르폴린-6-일}메틸옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(69) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(4-메틸-2-옥소-모르폴린-6-일)메틸옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
(70) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[(2-옥소-모르폴린-6-일)메틸옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
(71) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-(3-{4-[(메톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(72) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-6-(3-{1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
(73) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-비스(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}에톡시)-퀴나졸린
(74) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6,7-비스(3-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}프로필옥시)-퀴나졸린
(75) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[3-(모르폴리노)프로필옥시]-7-[(에톡시카보닐)메톡시]-퀴나졸린
(76) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[2-(모르폴리노)에톡시]-7-[(에톡시카보닐)메톡시]-퀴나졸린
(77) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(78) 4-[(3-메틸페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(79) 4-[(3-클로로페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(80) 4-[(3-클로로-4-플로오로-페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘 -4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(81) 4-[(인돌-5-일)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(82) 4-[(1-페닐에틸)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(83) 4-[(3-에티닐페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(84) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(85) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(헥실옥시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(86) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[2-(에톡시카보닐)에틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(87) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[3-(에톡시카보닐)프로필]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(88) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-3-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(89) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(90) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(디메톡시포스포릴)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(91) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-{[(메톡시)(메틸)포스포릴]메틸}-피페리딘-4-일)메톡시]-6-메톡시-퀴나졸린
(92) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[1,2-비스(에톡시카보닐)-에틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(93) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐)에틸}-피페리딘-4-일)메톡시]-6-메톡시-퀴나졸린
(94) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{1-[1-(메톡시카보닐)에틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(95) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(96) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{4-[(메톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(97) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(98) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(99) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{1-[1,2-비스(에톡시카보닐)에틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(100) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{4-[1,2-비스(에톡시카보닐)에틸]-피페라진-1-일}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(101) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[2-(4-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐)-에틸}-피페라진-1-일)에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린
(102) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[2-(1-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐)-에틸}-피페리딘-4-일)에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린
(103) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-{2-[2-(메톡시카보닐)-피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시-퀴나졸린
(104) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-{2-[2-(에톡시카보닐)-피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시-퀴나졸린
(105) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(106) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{4-[(메톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(107) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(108) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(109) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}-2-하이드록시-프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(110) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}-2-하이드록시-프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(111) 4-[(3-메틸페닐)아미노]-7-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(112) 4-[(3-클로로페닐)아미노]-7-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(113) 4-[(인돌-5-일)아미노]-7-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(114) 4-[(1-페닐에틸)아미노]-7-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(115) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-{3-[2-(메톡시카보닐)-피롤리딘-1-일]-프로필옥시}-6-메톡시-퀴나졸린
(116) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-{3-[3-(메톡시카보닐)-4-메틸-피페라진-1-일]프로필옥시}-6-메톡시-퀴나졸린
(117) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-에톡시-퀴나졸린
(118) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}메톡시)-6-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(119) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}에톡시)-6-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(120) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-6-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(121) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-6-에톡시-퀴나졸린
(122) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-6-에톡시-퀴나졸린
(123) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린
(124) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{1-[(디메톡시포스포릴)-메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(125) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{4-[(디메톡시포스포릴)-메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(126) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(4-{[(메톡시)(에틸)포스포릴]메틸}-피페라진-1-일)프로필옥시]-6-메톡시-퀴나졸린
(127) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-{[(메톡시)(에틸)포스포릴]메틸}-피페리딘-4-일)프로필옥시]-6-메톡시-퀴나졸린
(128) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{4-[1,2-비스(에톡시카보닐)에틸]-피페라진 -1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(129) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-2-(에톡시카보닐)-에틸}-피페리딘-4-일)프로필옥시]-6-메톡시-퀴나졸린
(130) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(4-{1-[(에톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}부틸옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(131) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(4-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}부틸옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(132) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(133) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{N,N-비스[(에톡시카보닐)-메틸]아미노}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(134) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-에틸아미노}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(135) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-(사이클로프로필메틸)-아미노}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(136) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{[(에톡시카보닐)메틸]-아미노}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(137) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-사이클로프로필-아미노}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(138) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(2-{N-[(메톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린
(139) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{N-[(메톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(140) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{N,N-비스[(메톡시카보닐)-메틸]아미노}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(141) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-{[(에톡시카보닐)메틸]-아미노}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(142) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(4-{N-[(에톡시카보닐)메틸]-N-메틸아미노}부틸옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(143) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(4-{N,N-비스[(에톡시카보닐)-메틸]아미노}부틸옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(144) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-({4-[(메톡시카보닐)메틸]-2-옥소-모르폴린-6-일}메틸옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(145) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(4-메틸-2-옥소-모르폴린-6-일)메틸옥시]-6-메톡시-퀴나졸린
(146) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(2-옥소-모르폴린-6-일)메틸옥시]-6-메톡시-퀴나졸린
(147) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-7-(3-{4-[(메톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(148) 4-[(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)아미노]-7-(3-{1-[(메톡시카보닐)메틸]-피페리딘-4-일}프로필옥시)-6-메톡시-퀴나졸린
(149) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(모르폴리노)프로필옥시]-6-[(에톡시카보닐)메톡시]-퀴나졸린
(150) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[2-(모르폴리노)에톡시]-6-[(에톡시카보닐)메톡시]-퀴나졸린
(151) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[2-(2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(152) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[3-(2-옥소-모르폴린-4-일)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
(153) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[2-(3-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(154) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[2-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(155) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
(156) 4-[(3-브로모페닐)아미노-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
(157) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(158) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-사이클로헥실옥시-퀴나졸린
(159) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(160) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-사이클로헥실메톡시-퀴나졸린
(161) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(벤질옥시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(162) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(페닐옥시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(163) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(인단-5-일옥시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(164) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(사이클로헥실옥시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(165) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(사이클로헥실메톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린
(166) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-사이클로프로필메톡시-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)퀴나졸린
(167) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-사이클로부틸옥시-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)퀴나졸린
(168) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-사이클로펜틸옥시-7-(2-{4-에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)퀴나졸린
(169) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-사이클로펜틸메톡시-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)퀴나졸린
(170) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-사이클로헥실메톡시-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)퀴나졸린
(171) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-사이클로헥실옥시-7-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)퀴나졸린
(172) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
(173) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
(174) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(175) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-사이클로헥실옥시-퀴나졸린
(176) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
(177) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(178) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-사이클로헥실메톡시-퀴나졸린
(179) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -4-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
(180) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -4-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(181) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -4-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(182) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -3-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
(183) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -3-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(184) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -3-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(185) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
(186) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(187) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(188) (R)-4-[(1-페닐-에틸)아미노]-6-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(189) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린
(190) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
(191) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(192) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-사이클로헥실옥시-퀴나졸린
(193) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
(194) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(195) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-사이클로헥실메톡시-퀴나졸린
(196) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -4-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-6-메톡시-퀴나졸린
(197) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -4-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-6-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(198) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -4-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-6-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(199) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -3-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-6-메톡시-퀴나졸린
(200) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -3-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-6-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(201) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-{2-[N-(2-옥소-테트라하이드로푸란 -3-일)-N-메틸-아미노]-에톡시}-6-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(202) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-메톡시-퀴나졸린
(203) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
(204) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린
(205) (R)-4-[(1-페닐-에틸)아미노]-7-[3-(6,6-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
실시예 6
활성 물질 75mg을 함유하는 피복정
1정의 정제 코어는 다음을 함유한다:
활성 물질 75.0mg
인산칼슘 93.0mg
옥수수 전분 35.5mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 15.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
합계 230.0mg
제조 :
활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 기재된 양의 절반량의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 직경 13mm의 블랭크(blank)를 타정기에서 제조한 후, 이들을 적합한 기계를 사용하여 메쉬 크기 1.5mm의 체를 통해 문지르고 나머지 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 이 과립을 타정기에서 압착시켜 목적하는 형상의 정제를 형성시킨다.
코어 중량: 230mg
다이: 9mm, 볼록
이렇게 하여 제조한 정제 코어를 필수적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 필름으로 피복시킨다. 최종 필름-피복정을 밀랍으로 광택처리한다.
피복정의 중량: 245mg
실시예 7
활성 물질 100mg을 함유하는 정제
조성:
1정의 정제는 다음을 함유한다:
활성 물질 100.0mg
락토스 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
합계 220.0mg
제조방법 :
활성 물질, 락토스 및 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤화시킨다. 습윤 조성물을 체질(메쉬 크기 2.0mm)하고 50℃의 선반형 건조기에서 건조시킨 후, 다시 체질(메쉬 크기 1.5mm)하고 윤활제를 가한다.
최종 혼합물을 압착시켜 정제를 형성시킨다.
정제 중량: 220mg
직경: 10mm, 2평면, 양쪽 면 상에 절단 면이 있고 한쪽면이 노치됨
실시예 8
활성 물질 150mg을 함유하는 정제
조성:
1정의 정제는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
분말 락토스 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
합계 300.0mg
제조 :
락토스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합한 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤화시키고 메쉬 크기 1.5mm의 체를 통해 통과시킨다. 45℃에서 건조시킨 과립을 동일한 체를 통해 다시 통과시키고 기재된 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물로부터 정제를 압착시킨다.
정제 중량: 300mg
다이: 10mm, 편평함
실시예 9
활성 물질 150mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
1개의 캡슐은 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
옥수수 전분 (건조시킨 것) 약 180.0mg
락토스 (분말) 약 87.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
합계 약 420.0mg
제조 :
활성 물질을 부형제와 혼합하고 메쉬 크기 0.75mm의 체를 통해 통과시킨 다음 적합한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 최종 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
캡슐 충전: 약 320mg
캡슐 쉘: 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐
실시예 10
활성 물질 150mg을 함유하는 좌제
1개의 좌제는 다음을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
합계 2,000.0mg
제조 :
좌제 매스를 용융시킨 후, 여기에 활성 물질을 균질하게 분포시키고 용융물을 냉각 금형에 붓는다.
실시예 11
활성 물질 50mg을 함유하는 현탁액
100㎖의 현탁액은 다음을 함유한다:
활성 물질 1.00g
카복시메틸셀룰로즈-Na-염 0.10g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
글루코스 10.00g
글리세롤 5.00g
70% 소르비톨 용액 20.00g
향미제 0.30g
증류수 총 100㎖가 되게 하는 양
제조 :
증류수를 70℃까지 가열한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로즈의 나트륨 염과 함께 증류수에 교반하면서 용해시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 여기에 활성 물질을 가하여 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 향미제를 가하고 용해시킨 후, 현탁액을 교반하면서 탈기시켜 공기를 제거한다.
5㎖의 현탁액은 활성 물질 50mg을 함유한다.
실시예 12
활성 물질 10mg을 함유하는 앰플
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산 적당량
2차 증류수 총 2.0㎖가 되게 하는 양
제조 :
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고 통상적인 염으로 등장성으로 하고 여과 살균한 후 2㎖ 앰플로 옮긴다.
실시예 13
활성 물질 50mg을 함유하는 앰플
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산 적당량
2차 증류수 총 10.0㎖가 되게 하는 양
제조 :
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고 통상적인 염으로 등장성으로 하고 여과 살균한 후 10㎖ 앰플로 옮긴다.
실시예 14
활성 물질 5mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐
1개의 캡슐은 다음을 함유한다:
활성 물질 5.0mg
흡입용 락토스 15.0mg
합계 20.0mg
제조 :
활성 물질을 흡입용 락토스와 혼합한다. 혼합물을 캡슐 제조기에서 캡슐에 충전시킨다(빈 캡슐 중량 약 50mg).
캡슐 중량: 70.0mg
캡슐 크기 = 3
실시예 15
활성 물질 2.5mg을 함유하는 손으로 들고 쓰는 분무기(hand-held nebuliser)용 흡입 용액
1회 분무액은 다음을 함유한다:
활성 물질 2.500mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.001mg
1N 염산 적당량
에탄올/물 (50/50) 총 15.000mg이 되게 하는 양
제조 :
활성 물질 및 벤즈알코늄 클로라이드를 에탄올/물(50/50)에 용해시킨다. 용액의 pH를 1N 염산으로 조정한다. 수득된 용액을 여과하고 손으로 들고 쓰는 분무기용으로 적합한 용기(카트리지)로 옮긴다.
용기 내용물: 4.5g

Claims (13)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 화학식 I'의 이환식 헤테로사이클, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염.
    [화학식 I']
    Figure 112007009289605-pct00028
    위의 화학식 I'에서,
    Rb는 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R2(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시아노 그룹이다)에 의해 치환된다]이고,
    A는 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
    B는 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹[여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 또는 2의 직쇄이고 R6O-CO 또는 R6O-CO-메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5는 수소원자이거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹, 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전방으로 치환된 C2-4-알킬 그룹, C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬메틸 그룹이고, R6은 수소원자이거나, C1-6-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re는 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고, Rf는 수소원자이고, Rg는 C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C1-4-알콕시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹이다)이다]; R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R10은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다); 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re 내지 Rg는 위에서 정의한 바와 같다)이고, R9는 메틸 또는 에틸 그룹이다]; 4위치가 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다); 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹; 4위치가 메틸, 에틸 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 A의 탄소원자에 결합되어 있다); 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)이고,
    C와 D는 함께 수소원자, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시 그룹을 나타낸다.
  5. 화학식 I'의 이환식 헤테로사이클, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염.
    [화학식 I']
    Figure 112007009289605-pct00029
    위의 화학식 I'에서,
    Rb는 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R2(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에티닐 또는 시아노 그룹이다)에 의해 치환된다]이고,
    A와 B는 함께 수소원자, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시-에톡시, C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시 그룹을 나타내고,
    C는 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
    D는 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹[여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 또는 2의 직쇄이고 R6O-CO 또는 R6O-CO-메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, R5는 수소원자이거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-2-알킬 그룹, 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 치환된 C2-4-알킬 그룹, C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬메틸 그룹이고, R6은 수소원자이거나, C1-6-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re는 수소원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고, Rf는 수소원자이고, Rg는 C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C1-4-알콕시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹이다)이다]; R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 2개의 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 4위치가 그룹 R10에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R10은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다); 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹[여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각의 경우, 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 5-인다닐 또는 RgCO-O-(ReCRf) 그룹(여기서, Re 내지 Rg는 위에서 정의한 바와 같다)이고, R9는 메틸 또는 에틸 그룹이다]; 4위치가 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되고 사이클릭 탄소원자가 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 모르폴리노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬, 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬, (R7O-PO-OR8)-메틸 또는 (R7O-PO-R9)-메틸 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6 내지 R9는 위에서 정의한 바와 같다); 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹; 4위치가 메틸, 에틸 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환된 2-옥소-모르폴리닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같고, 2-옥소-모르폴리닐 그룹들은, 각각의 경우, 그룹 C의 탄소원자에 결합되어 있다); 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)이다.
  6. 제4항에 있어서,
    Rb가 페닐 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R2(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이다)에 의해 치환된다]이고,
    A가 -O-C1-4-알킬렌 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2 그룹(여기서, 이들 그룹 중의 산소원자는, 각각의 경우, 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
    B가 R6O-CO-CH2-NR5 그룹(여기서, R5는 수소원자이거나, R6O-CO 그룹에 의해 치환될 수 있는 메틸 그룹, 또는 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전방으로 치환된 C2-4-알킬 그룹이고, R6은 수소원자, 메틸 또는 에틸 그룹이다); R6O-CO 그룹에 의해 치환된 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 4위치가 R6O-CO-CH2 또는 비스-(R6O-CO)-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 1위치가 R6O-CO-CH2 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다); 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹; 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)이고,
    C와 D가 함께 메톡시, C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬메톡시 그룹을 나타내는 화학식 I'의 이환식 헤테로사이클, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염.
  7. 제5항에 있어서,
    Rb가 페닐 그룹[여기서, 페닐 핵은, 각각의 경우, 그룹 R1 내지 R2(여기서, R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이다)에 의해 치환된다]이고,
    A와 B가 함께 C4-6-사이클로알콕시 또는 C3-6-사이클로알킬메톡시 그룹을 나타내고,
    C가 -O-CH2CH2 그룹(여기서, 이 그룹 중의 산소원자는 이환식 헤테로방향족 환에 결합되어 있다)이고,
    D가 R6O-CO-CH2-NR5 그룹(여기서, R5는 하이드록시 그룹에 의해 2위치로부터 전방으로 치환된 C2-4-알킬 그룹이고, R6은 메틸 또는 에틸 그룹이다); 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 2-옥소-모르폴리노 그룹; 또는 R11N(C1-2-알킬) 그룹(여기서, R11은 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-4-일 그룹이다)인 화학식 I'의 이환식 헤테로사이클, 이의 토토머, 이의 입체이성체 및 이의 염.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    (1) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-{3-[4-(메톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]프로필옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    (2) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    (3) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-[3-(2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)프로필옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    (4) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(3-{4-[(에톡시카보닐)메틸]-피페라진-1-일}-2-하이드록시-프로필옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    (5) (S)-4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-({1-[(에톡시카보닐)메틸]-피롤리딘-2-일}메톡시)-7-메톡시-퀴나졸린 및
    (6) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-(2-{4-[1,2-비스(메톡시카보닐)-에틸]-피페라진-1-일}에톡시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 이들의 염.
  9. 제4항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  10. 제4항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제9항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하거나 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘 다를 함께 함유하는, 양성 또는 악성 종양 치료, 기도 및 폐 질환 예방 및 치료, 및 폴립, 위장관, 담관, 담낭, 신장 및 피부 질환 치료용 약제학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. (a) 화학식 II'의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    (b) 화학식 IV'의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나,
    (c) 화학식 VI'의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, A가 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물을 제조하거나,
    (d) 화학식 VIII'의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜, C가 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물을 제조하거나,
    (e) 화학식 X'의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜, B가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹 또는 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R5 및 R6은, 각각의 경우, 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I'의 화합물을 제조하거나,
    (f) 화학식 XII'의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜, D가 R6O-CO-알킬렌-NR5 그룹(여기서, 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), 4위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹 또는 1위치가 R6O-CO-C1-4-알킬 또는 비스-(R6O-CO)-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹(여기서, R5 및 R6은, 각각의 경우, 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I'의 화합물을 제조하거나,
    (g) 화학식 XIII'의 화합물을 가수분해에 의해 전환시키고, 산으로 처리한 다음, 열분해 또는 가수소분해시켜, 그룹 R6 내지 R8 중의 하나 이상이 수소원자인 화학식 I'의 화합물을 생성시키고, 경우에 따라, 이렇게 하여 수득한, 카복시 또는 하이드록시포스포릴 그룹을 함유하는 화학식 I'의 화합물을 에스테르화반응시켜 상응하는 화학식 I'의 에스테르로 전환시키고/시키거나, 이렇게 하여 수득한, B 또는 C가 치환될 수 있는 N-(2-하이드록시에틸)-글리신 또는 N-(2-하이드록시에틸)-글리신 에스테르 그룹인 화학식 I'의 화합물을 폐환시켜 상응하는 2-옥소-모르폴리노 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 위에 기재된 반응 동안에 사용한 임의의 보호 그룹을 다시 분해시키고/시키거나, 경우에 따라, 이렇게 하여 수득한 화학식 I'의 화합물을 이의 입체이성체들로 분할하고/하거나, 이렇게 하여 수득한 화학식 I'의 화합물을 이의 염, 보다 특히, 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제4항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I'의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    [화학식 II']
    Figure 112007009289605-pct00030
    화학식 III
    Figure 112007009289605-pct00031
    [화학식 IV']
    Figure 112007009289605-pct00032
    화학식 V
    Figure 112007009289605-pct00033
    [화학식 VI']
    Figure 112007009289605-pct00034
    화학식 VII
    Figure 112007009289605-pct00035
    [화학식 VIII']
    Figure 112007009289605-pct00036
    화학식 IX
    Figure 112007009289605-pct00037
    [화학식 X']
    Figure 112007009289605-pct00038
    화학식 XI
    Figure 112007009289605-pct00039
    [화학식 XII']
    Figure 112007009289605-pct00040
    [화학식 XIII']
    Figure 112007009289605-pct00041
    위의 화학식에서,
    Rb 및 A 내지 D는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같고,
    U는 산소원자 또는 R4N 그룹(여기서, R4는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다)이고,
    A'는 산소원자를 통해 또는 NR4 그룹을 통해 헤테로방향족 그룹에 결합되어 있는, 그룹 A에 대해 제4항 내지 제8항에서 언급된 바와 같은 치환될 수 있는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌-알킬렌 및 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌 잔기 중의 하나이고,
    Z1은 이탈 그룹이고,
    W는 산소원자 또는 R4N 그룹(여기서, R4는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다)이고,
    C'는 산소원자를 통해 또는 NR4 그룹을 통해 헤테로방향족 그룹에 결합되어 있는, 그룹 C에 대해 제4항 내지 제8항에서 언급된 바와 같은 치환될 수 있는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌-알킬렌 및 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌 잔기 중의 하나이고,
    Z2는 이탈 그룹이고,
    A"는 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 제4항 내지 제8항에서 A에 대해 정의한 바와 같고,
    Z3은 이탈 그룹이거나 인접한 탄화수소 그룹의 수소원자와 함께 산소원자를 나타내고,
    C"는 산소원자 및 -NR4 그룹을 제외하고는 제4항 내지 제8항에서 C에 대해 정의한 바와 같고,
    Z4는 이탈 그룹이거나 인접한 탄화수소 그룹의 수소원자와 함께 산소원자를 나타내고,
    B'는 R5NH 그룹(여기서, R5는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다), 4위치가 치환되지 않은 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 또는 1위치가 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹이고,
    화학식 XI에서 알킬렌 잔기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄이고 1 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 또는 R6O-CO 또는 R6O-CO-C1-2-알킬 그룹(여기서, R6은, 각각의 경우, 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    Z5는 교환가능한 그룹이고,
    D'는 R5NH 그룹(여기서, R5는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같다), 4위치가 치환되지 않은 피페라지노 또는 호모피페라지노 그룹, 또는 1위치가 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로아제피닐 그룹이고,
    B"와 D"는 제4항 내지 제8항에서 B 및 D에 대해 정의한 바와 같고, 단, 그룹 B"와 D" 중의 하나 이상은 R6O-CO, (R7O-PO-OR8) 또는 (R7O-PO-R9) 그룹(여기서, R9는 제4항 내지 제8항에서 정의한 바와 같고, 그룹 R6 내지 R8 중의 하나 이상은 수소원자가 아니다)을 함유한다.
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