CZ20013326A3 - Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby - Google Patents

Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20013326A3
CZ20013326A3 CZ20013326A CZ20013326A CZ20013326A3 CZ 20013326 A3 CZ20013326 A3 CZ 20013326A3 CZ 20013326 A CZ20013326 A CZ 20013326A CZ 20013326 A CZ20013326 A CZ 20013326A CZ 20013326 A3 CZ20013326 A3 CZ 20013326A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
defined above
alkylene
Prior art date
Application number
CZ20013326A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Stefan Blech
Birgit Jung
Thomas Metz
Flavia Solca
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ20013326A3 publication Critical patent/CZ20013326A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká bicyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce (I), kde Ra až Rd, A až D a X mají význam definovaný v nárocích 1 až 8, tautomerů, stereoizomerů a jejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných - solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný tyrozinkinázami, jejich použití při léčbě nemocí, zvláště nádorových onemocnění, onemocněmí plic a dýchacích cest, a jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká bicyklických heterocyklických sloučenin obecného vzorce (I),
z (I) tautomerů, stereoizomerů a jejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo baží, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibični účinek na přenos signálu zprostředkovaný tyrozinkinázami, jejich použití při léčbě nemocí, zvláště nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest, a jejich přípravy.
Ve výše uvedeném vzorci (I)
Ra znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro v každém případě substituované skupinami R1 až R3, přičemž
R1 a R2, které monou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, *
skupinu C1.4 -alkyl, hydroxy, Ci.4-alkoxy, C3.6 -cykloalkyl, C4-6 cykloalkoxy, C2-5 -alkenyl nebo C2-5 -alkinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu C3.5-alkenyloxy nebo C3.5 -alkinyloxy, přičemž nenasycený zbytek nesmí být vázánn na atom kyslíku, skupinu C1.4 -alkylsulfenyl, C-1.4 -alkylsulfinyl, C1.4 -alkylsulfonyl, C1.4 -alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyk trifluoromethylsulfinyl nebo trifluorimethylsulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro nebo aminoskupinou případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.4 -alkyl, přitom substituenty mohou být identické nebo odlišné,
Ri společně s R2, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH a
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C1.4 alkyl, trifluoromethyl nebo C1.4 -alkoxy,
Rc a Rd, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu methoxy nebo skupinu methyl případně substituovanou skupinou methoxy, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino,
X znamená skupinu methin substituovanou skupinou kyano nebo atomem dusíku,
A znamená skupinu -O-C1.6 -alkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen, -O-C1.3 alkylen-C3.7 -cykloalkylen, -O-C4-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen nebo -0-0^3 -alkylen-C3.7 -cykloalkylen-Ci_3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-Ci.6 -alkylen, která je substituovaná skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl, přitom Reje níže definován a atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C-i-6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C2-6 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-(Ci-4 -alkyl)piperazino a atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2-6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -C1.6 -alkylen, ·· · · · · · · ·>· · ··· ···· · ·· • ···· · · · ··· * · ·· • · · · ···· ··· · ·· ·· ·· ··· skupinu -NR4 -Ci_6 -alkylen, -NR4 -C3-7 -cykloalkylen, -NR4 -C1.3 alkylen-C3_7 -cykloalkylen, NR4 -C3.7 -cykloalkyleri-Ci-3 -alkylen nebo -NR4-Ci_3 -alkylen-C3-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen, přičemž zbytek -NR4ve výše uvedených skupinách je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, a
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu C-i_4 -alkyl, atom kyslíku, který je vázán na atom uhlíku skupiny B, nebo skupinu NR4, který je vázán na atom uhlíku skupiny B a R4 je definován výše,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíků, v každém případě navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami C-i_2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo RgO-CO-C^ -alkyl, přičemž
R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci.4 -alkyl, která může být substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), skupinu C2.4 -alkyl, která je substituovaná z polohy 2 . skupinou hydroxy, Ci.4 -alkoxy, amino, Ci_4 -alkylamino nebo di-(Ci_4 -alkyl)-amino nebo 4 až 7 člennou skupinou alkylenimino, přitom ve výše uvedených 6 až 7 členných skupinách alkylenimino může být v každém případě skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl imino nebo N-(Ci.4 alkyl)-imino, skupinu C3.7 -cykloalkyl nebo C3.7 -cykloalkyl-C-1-3 -alkyl, • · ·· ·· ·· · • · · · . · « · · ·· · • · · ···· · ·φ c · ···· · · · ··· · · ··
- U “ · · ······ • · · · · · · · · · · · φ
R6, R7 a Re, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají v každém případě atom vodíku, skupinu Ci-s -alkyl, která může být substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino nebo di(C1.4 -alkyl)-amino nebo 4 až 7 člennou skupinou alkylenimino, přitom u výše uvedených 6 až 7 členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 v každém případě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4 -alkyl)-imino, skupina C4.7 -cykloalkyl případně substituovaná 1 nebo 2 . skupinami methyl, skupina C3-5 -alkenyl nebo C3.5 -alkinyl, přitom nenasycený podíl nesmí být vázán na atom kyslíku, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci-4 -alkyl, aryl, aryl-Ci-4 -alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf, přitom
Re a Rf, které mohou být identické nebo odlišné, v každém případě znamenají atom vodíku nebo skupinu C1.4 alkyl a
Rg znamená skupinu C1.4 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, C1.4 alkoxy nebo C5.7 -cykloalkoxy, a < R9 znamená skupinu C1.4 -alkyl, aryl nebo aryl-Ci.4 -alkyl, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Cj.4 -alkyl, bis-(R6OCO)-Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami ReO-CO- nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo skupinou ReOCO a skupinou ReO-CO-C^ -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, kde R8 až Rg jsou definované výše a
R10 znamená atom vodíku, skupinu C-1.4 -alkyl, formyl, C1.4 alkylkarbonyl nebo C1.4 -alkylsulfonyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou ReO-CO-C-i-4 -alkyl, kde Re a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)Vj-4 Λιι,.,ι zrn \ r* -11,. .1 —-.1__m \ r*
-čiiivy 1» -critsyi ntřuu (r57U-ru-r\gj-^b4
R6 až Rgjsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci_4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4 -alkyl, (R7OPO-OR8)-Ci_4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4 -alkyl a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde Re až Rg jsou definovány výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná v každém případě skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO
CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definovány výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou ReO-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R5 je definován výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou Rw, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Ci-4 alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-C-|.4 -alkyl nebo (R7O-POR9)-Ci.4 -alkyl, kde R8 až R10 jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou Ri0, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R6 a Rw jsou definovány výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)Ci.4 -alkyl, (R7O-P0-0R8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4 -alkyl, kde R6 až R9 jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R8O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)Cj.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci_4 -alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě substituované na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami ReOCO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou R6-CO a skupinou ReO-COCv4 -alkyl, kde Re až R9 jsou definovány výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 skupinami Ci_2 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolino, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou Ci.4 -alkyl, R6O-CO-Ci.4 -alkyl, (R7-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl e · ·· ·· ··· ·♦ ♦ · · · · ♦ ··· ·♦· · · · · · ··
8· ···· · · · ··· · · ··
- · · · ····· ··· · ·· ·· ·· ··· nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4 -alkyl, přičemž R6 až Rg jsou definovány výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázáné na atom uhlíku skupiny A, skupinu RnNR5) kde R5 je definován výše a
R11 znamená 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl nebo2-oxo-tetrahydropyran-5-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo A a B společně znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C1.6 -alkoxy, skupinu C2-6 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino, di-(C-i_4 -alkyl)amino, pyrrolidino, pipridino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(0^ -alkyl)-piperazino, homopiperazino, 4(C1.4-alkyl)- homopiperazino nebo 1-imidazolyl, skupinu C-Μ -alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž R10 je definovaná výše, skupinu Ci-6 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R70PO-ORg) nebo (R7O-PO-R9), přičemž R6 až Rg jsou definované výše, skupinu C3.7 -cykloalkoxy-nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci-4 -alkoxy, skupinu amino, C1.4 -alkylamino, di-(C-i_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, .
4-(Ci-4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino nebo 4-(C-i-4 -alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, ·· • ·
C znamená skupinu -O-C1.6 -alkylen, -O-C4-7 -cykloalkylen, -O-C1.3 alkylen-C3.7 -cykloalkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen nebo -O-C1.3 -alkylen-C3-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedené skupiny je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -0-0,.6 -alkylen, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl, přičemž R6 je definován výše a atom kyslíku výše uvedených skupin -0-C-|.6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C2-6 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C,.4 -alkoxy; amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci.4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-(Ci.4 -alkyl)piperazino, a atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2-6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -C1.6 -alkylen, skupinu -NR4-Ci-6 -alkylen, -NR4 -C3.7 -cykloalkylen, -NR4 -C1.3 -alkylenC3.7 -cykloalkylen, -NR4 -C3.7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen nebo -NR4 -C1.3 -alkylen-C3-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen. přičemž zbytek -NR4 výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh a.R4 je definován výše, atom kyslíku, který je vázán na atom uhlíku skupiny D nebo skupinu NR4, která je vázaná na atom uhlíku skupiny D a R4 je definován výše,
D znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NRs, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, v každém případě navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami Ci-2-alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R5 až Rg jsou definované výše, i
až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1.4 -alkyl, bis-(R6OCO)-C-|.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4 -alkyl, kde R6 až R9 jsou definované výše, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou ReO-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde R6je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou Rio> θ navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou ReOCO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4 -alkyl, kde R6 až Rw jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou Rw a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R8O-CO nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R6 a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)C1-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo skupinou (R7O-PO-R9)-Ci-4 alkyl, kde R6 až Rg jsou definovány výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1-4 -alkyl, bis-ÍReO-COJ-Cí^ -alkyl, (R7OPO-OR8)-C-|.4 -alkyl nebo skupinou (R7O-PO-R9)-C1.4 -alkyl a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO- nebo ReO-CO-C^ -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definovány výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je v každém případě substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R8OCO-C1-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Cv4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-C1.4 -alkyl, kde R6 až Rgjsou definované výše, • · ·· φφ ·· ·· · · β φ φ
-11 skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou ReO-CO a skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, (RyO-PO-ORg), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Ci-4 alkyl, bis-(ReO-CO)-C1.4 -alkyl, (RyO-PO-ORsj-C^ -alkyl nebo skupinou (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, kde Re až R10jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-C-i.4 -alkyl nebo skupinou ReO-CO a skupinou ReO-CO-Ci.4 -alkyl, kde Re a R10 jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)C-|.4 -alkyl, (R7O-PO-ORe)-Ci-4 -alkyl nebo skupinou (R7O-PO-Rg)-Ci.4 alkyl, kde Re až Rg jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci_4 -alkyl, bis-(ReO-CO)Ci_4 -alkyl, (k7u-hu-uk8)-Ci.4 -alkyl nebo skupinou (R7O-PO-Rg)-Ci-4 alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou ReO-CO-C-M alkyl, kde Re až R9 jsou definovány výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 skupinami -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou Ci_4 -alkyl, R6O-CO-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-ORe)-Ci.4 alkyl nebo skupinou (R7O-PO-R9)-C!.4 -alkyl, přičemž R6 až Rg jsou • ·
- 12 ·· ·· • · · ·· • · · ·· • · · · · 9· • * 99 ·· 9 99 9· definované výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfoliny! jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, skupinu R11NR5, kde R5 a Rn jsou definované výše, nebo C a D společně znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C-i-6 -alkoxy, skupinu C2-6 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1-4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci-4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(0-1.4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino, 4-(Ci-4 -alkyl)homopiperazino nebo 1 -imidazolyl, skupinu C1-4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž R10 je definovaná výše, skupinu Ci-6 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7OPO-ORs) nebo R7O-PO-R9), přičemž Rs až Rgjsou definované výše, skupinu C3-7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykÍoalkyl-Ci.4 -alkoxy, skupinu amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci.4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino
4-(Ci-4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino nebo 4-(Ci.4 -alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl;
s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin B nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9) nebo, že alespoň jedna ze skupin B nebo D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxo-terahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetra-
• · • · φ · 9 9 ·
hydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl nebo, že alespoň jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje skupinu R6O-CO a navíc jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje primární, sekundární nebo terciární funkční skupinu amino, přičemž atom dusíku této funkční skupiny amino není vázán na atom uhlíku aromatické skupiny.
Arylové zbytky uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají fenylovou skupinu, která může být v každém případě monosubstituovaná skupinou R12, mono, di nebo trisubstituovaná skupinou R13 nebo monosubstituovaná skupinou R12, přičemž substituenty mohou být identické nebo rozdílné a
R12 znamená skupinu kyano, karboxy, C-m -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_4 -alkyl)-aminokarbonyl, C1.4 -alkylsulfenyl, C1-4 -alkylsulfinyl, C1.4 -alkylsulfonyl, hydroxy, C1.4 -alkylsulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, C1.4 -alkylamino, di-(C-i_4 alkyl)-amino, C1.4 -alkylkarbonylamino, N-(Ci.4 -alkyl)-Ci_4 -alkylkarbonylamino, C1.4 -alkylsulfonylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-Ci_4 -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C1.4 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci.4 alkyl)-aminosulfonyl nebo karbonylovou skupinu, která je substituovaná-5 až, 7 člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6 až 7 členných skupinách alkylenimino může být v každém případě skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4 -alkyl-imino, a
R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu C1-4 -alkyl trifluoromethyl nebo C1.4 -alkoxy nebo • * *· 4 4 4 44
4 4 · 4 4 4 ·< · ·
4 4 * 4 4 4 444 € 444444 e 4444# 4λ • · * · 4 44« ·· · · ·· ·· ·· ·»· dvě skupiny R13i pokud jsou vážené na sousední atomy uhlíku, společně znamenají skupinu C3.s -alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-
1,4-ylen, přičemž z výše uvedených sloučenin jsou výhodné ty, kde
Ra až Rd, A a X jsou definované výše,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde může být v každém případě alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Ci-2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo skupinou R6O-CO-Ci-2 -alkyl, až 7 člennou skupinu, která je substituovaná skupinou R8O-CO, (R7OPO-ORs), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4 -alkyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4 alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě substituovaná v poloze 4 skupinou R8O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)C-|.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4 -alkyl, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R-iq, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou R8O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R8O-CO-C-|.4 alkyl, bis-(R6O-CO)-C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-POR9)-Ci,4 -alkyl, • ·
- 15 • ee * skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(ReO-CO)Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 atomem uhlíku, skupinou Ci-4 -alkyl, R6O-CO-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, přičemž R6 až Rg jsou definovány výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny A, nebo
A a B společně znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C-i-6 -alkoxy, skupinu C2-6 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1-4 -alkoxy, amino, C-|.4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(C-i.4 -alkyl)-piprazino, homopiperazino nebo 4-(C-|.4 alkyl)-homopiperazino, skupinu C-j-6 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R8O-CO, (R7OPO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), skupinu C4-7 -cykloaikoxy nebo C3.7 -cykloalkyr-C-i-4 -alkoxy, skupinu amino, Ci-4 -alkylamino, di-(C-i_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino,
4-(Ci-4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino nebo 4-(0^4 -alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl,
C znamená skupinu-O-Ci-6 -alkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen, -O-C1-3 alkylen-C3.7 -cykloalkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen-C-1-3 -alkylen nebo-O• · · ··«· · ·
- 16 ·· ·· ·« · • · · · · ·· • · · · · · • ··· · · · · • · · · · ·* ·· ·· *··
C-i-3 -alkylen-C3-7 -cakloalkylen-C^ -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C1.6 -alkylen, která je substituovaná skupinou R8O-CO nebo
R6O-CO-C1-4 -alkyl, přičemž Reje definovaná výše, skupinu -O-C2-6 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 atomem vodíku, skupinou C1.4 -alkoxy, amino, C1-4 -alkylamino, di-(Ci-4 alkyl)- amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-(0^ alkyl)- piperazino, skupinu -C1-6 -alkylen, skupinu -NR4-C1-6 -alkylen, -NR4-C3-7 -cykloalkylen, -NR4-C1-3 -alkylenC3.7 -cykloalkylen, -NR4-C3-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen nebo-NR4-Ci.3 alkylen-C3.7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen, přičemž skupina -NR4- výše uvedených skupin je v každém případě vázaná na bicyklický heteroaromatický kruh, atom kyslíku, který je vázán na atom uhlíku skupiny D, nebo skupinu NR4, která se váže na atom uhlíku skupiny D, a
D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, v každém případě navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1-2 -alkyl nebo skupinou ReO-CO nebo skupinou R6-CO-Cv2 -alkyl, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6OCO)-Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-C,^ -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 alkyl, (R70-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, • · ♦ · · • ·
skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je szbstituovaná v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4 -alkyl, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10. přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou R8O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Ci-4 alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4 -alkyl, (R70-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-POR9)-Ci-4 -alkyl, skupinu pyrrolidinyl, pipridinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou ReO-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-C-i-4 -alkyl, (R7OPO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolino, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou C1.4 -alkyl, R6O-CO-C1.4 -alkyl, (R7-PO-OR8)-Ci_4 -alkyl nebo (RvO-PO-Rgj-C-i^ -alkyl, přičemž R6 až Rg jsou definované výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, nebo skupiny C a D společně znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C1-6 -alkoxy, skupinu C2-6 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, -alkylamino, di-(C1_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci.4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino nebo 4-(Ci_4 alkyl)-homopiperazino, skupinu -alkoxy, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7OPO-OR8) nebo (R7O-PO-Rg), skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C8-7 -cykloalkyl-C-i-4 -alkoxy, skupinu amino, C1.4 -alkylamino, di-(C-i-4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piprazino,
4-(Ci-4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino nebo 4-(Ci-4 -alkyl)-homopiperazino, sklupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin B nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9) nebo že alespoň jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje skupinu R8O-CO a navíc jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obshauje primární, sekundární nebo terciární funkční skupinu amino, přičemž atom dusíku této funkční skupiny amino není vázán na atom uhlíku aromatické skupiny, přičemž A až D, R4 až R10jsou definováné výše, zvláště ty sloučeniny, kde
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro v každém případě substituované skupinou R1 až R3, přičemž
R! a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, kyano, vinyl nebo ethynyl,
Φ · skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru nebo
R-i společně s R2, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH a
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu
Rc a Rd znamenají v každém případě atom vodíku,
X znamená atom dusíku,
A znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen, -O-C4-7 -cykloalkylen, -O-C1-3 alkylen-C3_7 -cykloalkylen, -O-C4-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen nebo -O-C1.3 -alkylen-C3.7 -cykloalkylen-C-1.3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C2-4 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2.4 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický hetero- aromatický kruh, nebo atom kyslíku, který se váže na atom uhlíku skupiny B,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde může být skupina alkylen, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, navíc v každém případě substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C-|.2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo skupinou R6O-CO-Ci-2 -alkyl, přičemž • · · • · • ti ·
R5 znamená atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, která může být substituovaná skupinou R6O-CO, skupinu C2-4 -alkyl, která je substituovaná o polohy 2 skupinou hydroxy nebo skupinou -alkoxy, skupinu C3.6 -cykloalkyl nebo C3-6 -cykloalkyl-C-1.3 -alkyl,
R6, R7 a Re, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu C-i.g -alkyl, která může být substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy nebo di-(Ci_4 -alkyl)-amino nebo 4 až 7 člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6 až 7 členných skupinách alkylenimino může být v každém případě methylenová skupina nahrazena v poloze 4 atomem kyslíku nebo skupinou N-(Ci.2 -alkyl)-imino, skupinu C4.6 -cykloalkyl, skupinu C3.5 -alkenyl nebo C3.5 -alkinyl, přičemž nenasycená skupina se nemůže vázat na atom kyslíku, skupinu C3.6 -cykloalkyl-Ci.4 -alkyl, aryl, aryl-C-1-4 -alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
Re a Rf, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku nebo skupinu C1.4 alkyl a
Rg znamená skupinu C1.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1-4 alkoxy nebo C5.6 -cykloalkoxy, a • · ·· ·· ·· • · · · · · · ·· ·
Rg znamená skupinu C-1.4 -alkyl, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou ReO-CO, RsO-CO-C^ -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C-|.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO, nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, R6O-CO-C-1.4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C1.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, a
R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-C-|.4 -alkyl, kde R6 a R10 jsou definované výše, skupinupiperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4 -alkyl, kde Rg až Rg jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná v každém případě skupinou RgO-CO, R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(ReOCO)-Ci-4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, • 9 99 99 99
9 9 9 9 9 9 · 9 skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-CV4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou Rw, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C-|.4 alkyl, kde R6 a Rw jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R6 a Rw jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C-|.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4 -alkyl, kde R6 až R9 jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo bis-(ReOCO)-Ci_4 -alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 skupinami C1.2 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou C-1.4 -alkyl nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl, přičemž Re je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny A, skupinu RnNR5, kde R5je definovaná výše a • · • · ·♦ <··· ·· · · · * ·· • · · · · · · · ·· _ O?!-···· · · · ··· · · ♦· έ-'-* · · · · · φ· ♦ ♦· · ·· ·· ·· ···
Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxotetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl případně substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo A a B společně znamenají atom vodíku, skupinu C1-4 -alkoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piprazino nebo 4-(Ci_4 -alkyl)piperazino, skupinu C1.4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž R10 je definovaná výše, skupinu C1.4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou ReO-CO, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci_4 -alkoxy,
C znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen, -O-C1.3 alkylen-C3_7 -cykloalkylen, -O-C4-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen nebo -O-C1.3 -alkylen-C3-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedené skupiny je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C2-4 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 směrem dopředu skupinou hydroxy, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2-4 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, nebo atom kyslíku, který je vázán na atom uhlíku skupiny D, l · ·« «4 • •4 ·«·· · » · · · · · · · · ··· « ·« ·· ι· ·η znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-ORa)-alkylen-NR5 nebo (R/O-PO-RgJ-alkylen-NRs, kde může být alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, v každém případě navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, přičemž R5 až Rg jsou definované výše, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou ReO-CO, R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4 -alkyl, kde Reje definovaná výše, až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4 -alkyl, kde Re a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami. ReO-CO nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde Re a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v každém případě v poloze 4 skupinou ReO-CO-C^ -alkyl, bis-(ReO-CO)C1.4 -alkyl, (RyO-PO-ORe)-^ -alkyl nebo (RyO-PO-Rgj-C^ -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu piperazino.nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci-4 -alkyl, a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná v každém případě skupinou R6O-CO, ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(R6OCO)-Ci.4 -alkyl, kde Re je definovaná výše, e » r* *·· ·· · · · · · · ··· __··· · · · · « ·· _ ΟΚ»_···« · · · ··· · · ·· ^-'-φ · · · · « ·· ··« · ·· ι· <· *·· skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-C-i-4 -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atromu uhlíku skupinou ReO-CO, ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci-4 alkyl, kde Re a R10 jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku dvěma skupinami ReO-CO nebo ReO-CO-Ci.4 -alkyl, kde Re a R-io jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(ReO-CO)C1.4 -alkyl, (RzO-PO-ORgJ-C-i^ -alkyl nebo (R/O-PO-Rgj-C^ -alkyl, kde R6 až Rg jsou defonované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou ReO-CO-C^ -alkyl nebo bis-(R6OCO)-Ci_4 -alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Ci.4 -alkyl, kde Reje definovaná vyse, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 &
skupinami C1.2 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je susbtituovaná i poloze 4 atomem vodíku, skupinou C1.4 -alkyl nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, skupinu R11NR5, kde R5 a Rn jsou definované výše, nebo
C a D společně znamenají atom vodíku
- 26 skupinu C1.4 -alkoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1-4 -alkoxy, amino, 0^4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-(Ci_4 -alkyl)piperazino, skupinu C1.4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž R10 je definovaná výše, skupinu C1.4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R6O-CO, přičemž Rg je definovaná výše, skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci.4 -alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin B nebo D nebo A společně B nebo C společně s D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxo-morfolinyl, skupinu (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), nebo že alespoň jedna ze skupin B nebo D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-terahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxo-tetra-hydropyran-5-yl, nebo že alespoň jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje skupinu R6O-CO a případně jedna ze skupin A, B, C nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje primární, sekundární nebo terciární funkční skupinu amino, přičemž atom dusíku funkční skupiny amino není vázán na atom uhlíku aromatické skupiny, přičemž arylové zbytky uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být v každém případě monosubstituovaná skupinou
R12, mono nebo disubstituovaná skupinou R13 nebo monosubstituovaná
O“7 · ···· · · · ··· · · · ·
- Z / - · · ·· ···· ··· · ·· ·♦ ·· ··· skupinou R12 a navíc mono nebo disubstituovaná skupinou R13, přičemž substituenty mohou být identické nebo rozdílné, a
R12 znamená skupinu kyano, Ci.2-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
Ci-2 -alkylaminokarbonyl, di-(C-i_2 -alkyl)-aminokarbonyl, C-|.2 alkylsulfenyl, Ci.2 -alkylsulfinyl, Ci.2 -alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, C1.4 -alkylamino nebo di-(Ci_4 -alkyl)-amino a
R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu Ci.2alkyl, trifluoromethyl nebo Ci.2 -alkoxy nebo dvě skupiny R13, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, znamenají společně skupinu C3.5 -alkylen, methylendioxy nebo
1,3-butadien-1,4-ylen, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro v každém případě substituované skupinou R1 až R3, přičemž
R1 a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyltrifluoromethyl, methoxy, ethynal nebo kyano a
R3 znamená atom vodíku,
Rc a Rd znamenají v každém případě atom vodíku,
X znamená atom dusíku,
A znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupiny je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje A nebo 2 atomy uhlíku, může být navíc substituovaná skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-methyl, přičemž
R5 znamená atom vodíku, skupinu Cm-2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou RgO-CO, skupinu C2_4 -alkyl, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, skupinu C3_6 -cykloalkyl nebo C3.e -cykloalkylmethyl a
R6 znamená atom vodíku, skupinu -alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl,
- 29 Rf znamená atom vodíku a
Rg znamená skupinu 0^4 -alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C1-4 alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 .alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami R60-C0 nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino, která je subastituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 alkyl, kde R6 je definovaná výše a
R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R60CO-C1.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-CV4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 je definovaná výše,
R7 a R8, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, fenyl, benzyl,
5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
Re až Rgjsou definované výše a
Rg znamená skupinu methyi nebo ethyl, • ·
skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R8OCO-C1.2 -alkyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R8O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou ReO-CO nebo R6OCO-C1.2 -alkyl, přičemž Re je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo pipridinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (R7O-PO-Rg)-methyl, kde Re až Rg jsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo ReO-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše a výše uvedené skupiny jsou v každém případě vázané na atom skupiny A, nebo skupinu RhN(Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, nebo
A a B společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy nebo 2-methoxy-ethoxy, skupinu Ci-2 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R8O-CO, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu C4.6 -cykloalkoxy nebo C3-e -cykloalkyl-Ci_3 -alkoxy,
C znamená skupinu -O-Ci-4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, může být navíc
substituovaná skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-methyl, přičemž R5 a R6 jsou definované výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v polze 4 skupinou Rw 3 navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2 alkyl, kde Re a Rwjsou definované výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-C1.4 -alkyl, bis-ÍReO-COj-C^ -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (R7O-PO-Rg)-methyl, kde R6 až Rg jsou definovené výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-C1-2 -alkyl a navíc na atomu uhlíku cyklu skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, kde Re je definovaná výše, skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo ReOCO-C1-2 -alkyl, přičemž Re je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou ReO-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde Re až Rgjsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, skupinu RnN(Ci-2 -alkyl), kde Ru znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, nebo
C a D společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy nebo 2-methoxy-ethoxy, skupinu Cv2 -alkoxy, která je substituovaná skupinou ReO-CO, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu C4.6 -cykloalkoxy nebo C3-6 -cykloalkyl-Ci_3 -alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje skupinu R6O-CO a navíc jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje primární, sekundární nebo terciární funkční skupinu amino, přičemž atom dusíku této funkční skupiny amino není vázán na atom uhlíku aromatické skupiny, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethylm kde je fenylové jádro substituované v každém případě skupinou R1 až R3, přičemž
R1 a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, ethinyl nebo kyano a
R3 znamená atom vodíku,
Rc a Rd znamenají v každém případě atom vodíku,
X znamená atom dusíku,
A znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NRs, kde alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, může být navíc substituovaná skupinou RgO-CO nebo RgO-CO-methyl, přičemž
R5 znamená atom vodíku, skupinu C1.2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou
ReO-CO, skupinou C2-4 -alkyl, která je substituovaná o polohy 2 skupinou hydroxy, skupinu C3-6 -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkyímethyl a
R6 znamená atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž;
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl,
Rf znamená atom vodíku a
Rg znamená skupinu C1.4 -alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C1.4 alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, skupinu pirrolidino nebo pipridino, která je substituovaná skupinou RgOCO- nebo R6O-CO-C1-2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 alkyl, kde R6 je definovaná výše a
R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-C1.4 -alkyl, bis-CReO-COj-C^ -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (RyO-PO-Rgj-methyl, kde Rg je definovaná výše,
R7 a R8, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, fenyl, benzyl,
5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
Re až Rg jsou definované výše, a
Rg znamená skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R8OCO-Cj.2 -alkyl a je navíc substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl, kde R6 je definovaná výše,
- 35 skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou ReO-CO nebo ReOCO-Ct.2 -alkyl, přičemž Reje definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C1-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-ORs)methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 až Rgjsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo ReO-CO-C-i-2 -alkyl, přičemž R6 definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolino jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny A, skupinu RhN(Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tertahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, a
C a D společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, C4.6 -cykloalkoxy nebo C3.6-cykloalkyl-Ci-3 -alkoxy, zvláště ty sloučeniny, kde
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituované skupinou Rt až R3, přičemž
R1 a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, trifluormethyl, methoxy, ethinyl nebo kyano a
- 36 R3 znamená atom vodíku,
4 9 9 9' ’ 9
• · 9 • · 9 · • 9 9 9
a a * » · • · • 9
a a · 0 · • · · • a · « 9 9
• • 9 9 β 9
99 9 9 99 9 9 • *
Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
X znamená atom dusíku,
A a B společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, Ο4-β -cykloalkoxy nebo C3.6 -cykloalkyl-CYs -alkoxy,
C znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, a
D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, může být navíc substituovaná skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-methyl, přičemž
R5 znamená atom vodíku, skupinu C-i-2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou ReO-CO, skupinou C2-4 -alkyl, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, skupinu C3-6 -cykloalkyl nebo C3-6 -cykloalkylmethyl a
R6 znamená atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
Φ Φ ·· 99 ·*·
ΦΦ « ··*· · ·«· · φ · 9 9 9·999 _ _ 9 999· 9 9 9 999 9 9 99 • ν· ·Φ ΦΦΦΦ·· φφφ φ ·· ·· ··*··
Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl,
Rf znamená atom vodíku a
Rg znamená skupinu -alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C1.4 alkoxy, čyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, skupinu pyrrolidino nebo piperidíno, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-C·^-alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Cca -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-C1-2 alkyl, kde R6 je definovaná výše a
R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-C1.4 -alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (RyO-PO-RgJ-methyl, kde R6 je definovaná výše,
R7 a Re, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, fenyl, benzyl,
5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
Re a Rg jsou definované výše, a
- 38 Rg znamená skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-C1-2 -alkyl a je navíc substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou ReO-CO nebo ReOCO-C1.2 -alkyl, přičemž Re je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(RsO-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-ORs)methyl nebo (R7O-PO-Rg)-methyl, kde R6až Rg jsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo ReO-CO-C-i-2 -alkyl, přičemž Reje definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, nebo skupinu RnN(Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinou 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
Nejvýhodnější bicyklické heterocyklická sloučeniny obecného vzorce I jsou však ty, kde
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituované skupinou R1 až R3, přičemž • β β θ 9
- 39 a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a
R3 znamená atom vodíku,
Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
X znamená atom dusíku,
A znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
B znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, kde ' R5 znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, která může být substituovaná skupinou R6O-CO, nebo skupinu C2-4 -alkyl substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy, a
R6 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-CH2 nebo bis-(R6O-CO)-Ci_3 -alkyl, přičemž Reje definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-CH2, přičemž R6 je definovaná výše,
- 40 skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo skupinu RhN(Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, a *
C a D společně znamenají skupinu methoxy, C4.6 -cykloalkoxy nebo C3-6 cykloalkylmethoxy, zvláště ty sloučeniny, kde
Ra znamená atom vodíku,
Rb znamená skupinu fenyl, kde je fenylové jádro v každém případě substituované skupinou R1 až R3, přičemž
R! a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a
R3 znamená atom vodíku,
Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
X znamená atom dusíku,
A a B společně znamenají skupinu Č4.6 -cykloalkoxy nebo C3-6 -cykloalkylmethoxy, • · · · · ·
-41 C znamená skupinu -O-CH2CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedené skupiny je vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
D znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, kde
R5 znamená skupinu C2.4 -alkyl substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy, a
R6 znamená skupinu methyl nebo ethyl, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo skupinu RiiN(Ci.2 -alkyl), kde Ru znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
Následující zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedené jako Dříkladv:
I' ---------J (1) 4-(3-chioro-4-fiuorofenyiamino)-6-{3-[4-(methoxykarbonyimethyi)-1 piperazinyl]-propyloxy}-7-methoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[ (ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin, (3) (S)-4-[(3-bromofenyl)-amino]-6-[3-(2-methoxykarbonylpyrrolidin-1-yl)propyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonylú-methyl]-piperazin-1yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin,
(5) (S)-4-[(3-bromofenyl)-amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-pyrrolidin2-yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin a (6) 4-[(3-bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[1,2 bis(methoxykarbonyl)-ethyljpiperazin-1 -yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazo!in a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou například připravit následujícími způsoby:
a) Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (II),
, (II) kde
Ra až Rd, C, D a X jsou definované výše a
U znamená atom kyslíku nebo skupinu R4N, přičemž R4 je definovaná výše, se sloučeninou obecného vzorce (III),
Zi - A'- B (III) kde
B je definovaná výše, · ·
- 43 A' znamená některou z případně substituovaných skupiny alkylen, cykloalkylen, alkylen-cykioalkylen, cykloalkylen-alkylen nebo alkylen-cykloalkylen-alkylen výše uvedených pro skupinu A, které jsou vázané na heteroaromatickou skupinu atomem kyslíku nebo skupinou NR4, a
Z znamená odstupující skupinu jako je atom halogenu nebo skupina · sulfonyloxy jako je chlor nebo brom, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy.
Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan vhodně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylenamin, pyridin nebo 2dimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu (baze podle Huniga), přičemž tyto organické baze mohou zároveň sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorganické baze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo roztok hydroxidu sodného vhodně při teplotách mezi 20 a 200°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 150°C.
b) . Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (IV),
, (IV) kde
Ra až Rd, A, B aX jsou definované výše a
W znamená atom kyslíku nebo skupinu R4N, přičemž R4 je definovaná výše, se sloučeninou obecného vzorce (V),
Z2 - C'-D (V) kde
D je definovaná výše,
C' znamená některou z případně substituovaných skupin alkylen, cykloalkylen, alkylen-cykloalkylen, cykloalkylen-alkylen nebo alkylencykloalkylen-alkylen uvedených výše pro skupinu C, které jsou vázané na heteroaromatickou skupinu atomem kyslíku nebo skupinou NR4, a
D znamená odstupující skupinu jako je atom halogenu nebo skupina sulfonyloxy jako je atom chlrou nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy.
Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylenformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan výhodně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylenamin, pyridin nebo 2-dimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu (baze podle Hůniga), přičemž tato organické baze mohou zároveň sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorganické baze jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo roztoku hydroxidu sodného nebo za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemi jako je ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný vhodně při teplotách mezi -20 a 200°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 150°C.
- 45 • · · · ···· ··· · ·· ·· .·· ···
c) Pro přípravu sloučenina obecného vzorce I, kde A je definovaná výše s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (VI),
, (VI) kde
Ra až Rd, C D a X jsou definované výše a
A má stejný význam jako pro výše uvedenou A s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4 a
Z3 znamená odstupujícúskupinu jako je atom halogenu nebo skupina sulfonyloxy jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy nebo společně s atomem vodíku sousední uhlovodíkové skupiny znamená atom kyslíku, se sloučeninou obecného vzorce (VII), (VII) kde
B je definovaná výše.
Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je acetonitil, ethanol, methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlorbenzan, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, případně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin, pyridin nebo 2-dimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu (baze podle Húniga), přičemž tyto organické baze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorganické baze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo roztok hydroxidu sodného nebo za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zem ajko je ethoxid nebo terc.butoxid draselný, vhodně při teplotách mezi -20 a 200°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 150°C.
d) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde C je definovaná výše s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (Vlil),
kde .C má stejný význam jako pro výše uvedenou C s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4 a
Z4 znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, skupina methansulfonyloxy jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy nebo splečně s atomem vodíku .sousední uhlovodíkové skupiny znamená atom kyslíku, se sloučeninou obecného vzorce (IX), (ix) kde ··
- 47 D je definovaná výše.
Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je acetonitril, ethanol, methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsuífoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan případně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin, pyridin nebo 2-dimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu (baze podle Hůniga), přičemž tato organické baze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorganické baze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo roztok hydroxidu draselného nebo za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako je ethoxid nebo terc.butoxid draselný, vhodně při teplotách mezí -20 a 200°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 150°C.
e) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde
B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO-nebo RsO-CO-Ci.2-alkyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino substituovanou v poloze 4 skupinou RsO-CO-CI-4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl nebo skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-CReO-CO)Ci.4 -alkyl, přičemž v každém případě jsou R5 a R6 definované výše, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (X),
c
- 48 ·' «' φ-φ- φφ ee e' ·· · «φφφ φφφφ • φφφφ · φ · ··· φφφ φ e · φφ φφφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφφ kde
Ra až Rd, A , C, D a X jsoudefinované výše a
B' znamená skupinu R6NH, kde R5 je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino nesubstituovanou v poloze 4, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl nesubstituovanou v poloze 1, se sloučeninou obecného vzorce (XI),
R6O-CO-alkylen-Z5 (XI) kde alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 je v každém případě výše definovaná, a Z5 znamená zaměnitelnou skupinu jako je atom halogenu nebo substituovaná skupina sulfonyloxy, například atom chloru nebo bromu, skupina methylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy nebo benzylsulfonyloxy.
Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je acetonitril, methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan vhodně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin nebo N-ethyl-diisopropylamin (baze podle Huniga), přičemž tyto organické baze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti '•e «ρ • * ·« w - • · · · · · · Φ φ Φ φ • · · φ··· Φ Φ φ
Φ ·♦·· Φ · · ··· · φ · φ e e e φ · · φ · ·· φ · φ φ ·· φ ♦ φφφ anorganické baze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo roztok hydroxidu sodného vhodně při teplotách mezi -20 a 200°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 150°C.
f) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde
D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde alkylenová skupina, která má přípmý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituovaná jednou nebo dvěmi skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO-Ci-2 -alkyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino substituovanou v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl nebo skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou ReO-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(ReOCO)-Ci-4 -alkyl, přičemž v každém případě R5 a Re jsou definované výše, se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (XII),
, (XII) kde
Ra až Rd, A ažC a X jsou definované výše a
·· · · • · · · < ·«· « · « · ·
D' znamená skupinu R5NH, kde R5 je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino nesubstituovanou v poloze 4, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl nesubstituovanou v poloze 1, se sloučeninou obecného vzorce (XI),
R6O-CO-alkylen-Z5 (XI) kde alkylenová skupina, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R6O-GO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 je v každém případě definovaná výše, a Z5 znamená zaměnitelnou skupinu jako je atom halogenu nebo substituovaná skupina sulfonyloxy, např. atom chloru nebo bromu, skupina methylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, fenylsulfonyloxy nebo benzylsulfonyloxy.
Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je acetonitril, methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan vhodně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin nebo N-ethyl-diisopropylamin (baze podle Huniga), přičemž tyto organické baze mohou současně sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorganické baze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo roztok hydroxidu sodného vhodně při teplotách mezi -20 a 200°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 150°C.
g) Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň některá ze skupin R6 až R8 znamená atom vodíku,
- 51 * * ··4 • ··♦· · '
44*« se převede sloučenina obecného vzorce (XIII),
, (xizi) kde
Ra až Rd, A, C a X jsou definované výše,
B a D mají stejný význam jako pro výše uvedené B a D s výjimkou, že alespoň některá ze skupin Bnebo Dobsahuje skupinu R6O-CO, (R7O-POORg) nebo (R7O-PO-R9, kde R9 je definovaná výše a alespoň některá ze skupin R6 až R8 neznamená atom vodíku, hydrolýzou, působení kyselinou, termolýzou nebo hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce (I), kde alespoň některé ze skupin R6 až Rg znamená atom vodíku.
Hydrolýza se vhodně provede buď za přítomnosti, kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluorooctová nebo jejich směsí nebo za přítomnosti baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, voda/methanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120°C, např. při teplotách mezi teplotou okolí a teplotou varu reakční směsi
Pokud Bnebo D ve sloučenině vzorce X například obsahuje terc.butyloxykarbonylovou skupinu, může se skupina terc.butyl štěpit
9
4444
- 52 4 4 9 4 4 444 « 4 4 4 4 44 • 4 4 ·4· «444
4 ·> · 4 44 ··· t «4 44 ·«··* působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná případně v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan výhodně při teplotách mezi -10 a 120°C, například při teplotách mezi 0 a 60°C, nebo tepelně, případně v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan a výhodně za přítomnosti katalyckého množství kyseliny jako kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné výhodně při teplotě varu používaného rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 a 120°C. Při výše uvedených reakčních podmínkách se mohou přítomné skupiny N-terc.butyloxykarbonylamino nebo N-terc.butyloxykarbonylimino převést na odpovídající skupiny amino nebo imino.
Pokud Bnebo Dve sloučenině vzorce X například obsahuje skupinu benzyloxykarbonyl, může se také benzylová skupina štěpit hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je paládium/dřevěném uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethanol/voda, glaciální kyselina octová, ethylacetát, dioxan nebo dimethylformamid, výhodně při teplotách mezi 0 a 50°C, například při teplotě okolí a tlaku vodíku 1 až 5 bar. Hydrogenolýzou se mohou současně přeměnit ostatní skupiny, např. skupina nitro se může přeměnit na skupinu amino, skupina benzyloxy na skupinu hydroxy a skupina N-benzylamino, N-benzylimino, N-benzyloxykarbonylamino nebo N-benzyloxykarbonylimino na odpovídající skupinu amino nebo imino.
Pokud se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, může se přeměnit esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I.
Pokud se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B nebo D znamená případně substituovanou skupinu N-(2-hydroxyethyl)-glycin nebo N-(2- 53 hydroxyethyl)-glycinester, může se přeměnit cyklizací na odpovídající sloučeninu 2-oxo-morfolino.
Následná esterifikace se případně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu, případně za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti dehydratačního prostředku, např. za přítomnosti isobutyl chloroformátu, thionylchloridu, trimethylchlorosilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ptoluensulfonové, trichloridu a pentaoxidu fosforu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysuccinimidu nebo 1hydroxy-benzotriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino.pyridinu, Ν,Ν-karbonyldiimidazolu nebo trifenyl-fosfinu/tetrachloridu uhlíku, vhodně při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 80°C.
Následný esterový útvar se může také provést reakcí sloučeniny, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl s odpovídajícím alkylhalogenidem.
Následná intramolekulární cyklizace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je acetonitril, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan nebo toluen za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo p-toluensulfonová při teplotách mezi -10 a 120 °C.
Ve výše popsaných reakcích se mohou přítomné reaktivní skupiny jako jsou skupiny hydroxy, karboxy, fosfono, o-alkyl-fosfono, amino, alkylamino nebo imino chránit reakcí vhodných ochranných skupin, které se po reakcí opět odštěpí.
• · · · ·► β 4 · ® G G © _ *54 _ · ···· · · · ··· · · · · ' · · · · · 4 4 · ··· · ·· ' · · 4 ® 4 4 4
Například ochrannou skupinou pro skupinu hydroxy může být skupina trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc.butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, ochrannými skupinami pro skupinu karboxy může být skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, ochrannými skupinami pro skupinu fosfono může být skupina alkyl jako je skupina methyl, ethyl, isopropyl nebo n-butyl, skupina fenyl nebo benzyl, a ochrannými skupinami pro skupinu amino, alkylamino nebo imino může být skupina formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a navíc pro skupinu amino skupina ftalyl.
Použitá ochranná skupina se případně následně odštěpí například hydrokýzou ve vodném rozpouštědle, jako je např. voda, isopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti baze alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo aproticky, například za přítomnosti indotrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 120°C, výhodně při teplotách mezi 10 a 100ŮC.
Avšak skupina benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl se štěpí například hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/dřevěné uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo glaciální kyselina octová, případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100°C, ale výhodně při teplotách mezi 20 a 60°C, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar, ale výhodně 3 až 5 bar. Avšak skupina 2,4-dimethoxybenzyl se výhodně štěpí v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
- 55 Skupina terc.-butyl nebo terc.-butyloxykarbonyl se výhodně štěpí působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková nebo působením indoltrimethylsilanu případně za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Skupina trifluoracetyl se výhodně štěpí působením kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, případně za přítomnosti rozpouštědle jako je kyselina octová při teplotách mezi 50 a 120°C nebo působením roztoku hydroxidu sodného případně za přítomnosti rozpouštědla jako je tetrahvdrofuran při teplotách mezi 0 a 50°C.
Skupina ftalyl se výhodně štěpí za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50°C.
Jednoduchá alkylová skupina se může odštěpit ze skupiny 0,0'dialkylfosfono jodidem sodným například v rozpouštědle jako je aceton, methylethylketon, acetonitril nebo dimethylformamid při tepotách mezi 40 a 150°C, ale výhodně při teplotách mezí 60 a 100°C.
Obě alkylové skupiny se mohou odštěpit ze skupiny O,O'-dialkylfosfono iodotrimethylsilanem, bromotrimethylsilanem nebo chlorotrimethylsilanem/ jodidem sodným například v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform nebo acetonitril při teplotách mezi 0°C a teplotou varu reakční směsi, ale výhodně při teplotách mezi 20 a 60°C.
Kromě toho se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I rozštěpit na své enantiomery a/nebo diastereomery, jak je uvedeno výše. Tak například směsi
cis/trans se mohou rozštěpit na své cis a trans izomery a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku se mohou rozdělit na své enantiomery.
Tak například směsi cis/trans se mohou rozštěpit chromatograficky na své izomery cis a trans, získané sloučeniny obecného vzorce (I), které se vyskytují jako racemáty se mohou rozdělit známým způsobem per se (cf. Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics i Stereochemistry“, Vol.6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň 2 asymetrickými atomy uhlíku se mohou rozštěpit na své diastereomery na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů za použití způsobů per se, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizací a pokud se tyto sloučeniny získaly ve formě racemátů, mohou se následně rozštěpit na ·’λ enantiomery, jak je uvedeno výše.
Enantiomery se výhodně rozdělují dělením v koloně v chirální fázi nebo t*. rekrystalizací z opticky aktivního roztoku nebo reakcí s opticky aktivní látkou,
L která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty jako jsou např. estery ?·/ nebo amidy, zvláště kyseliny a aktivované deriváty nebo jejich alkoholy, dělením takto získané diasteromerické směsi solí nebo derivátů, např. na základě rozdílních rozpustností, přičemž volné antipody se mohou uvolňovat z čistých diastereomerických solí nebo derivátů působením vhodnými prostředky. Opticky aktivní kyseliny jsou obecně např. formy D a L kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové, kyseliny chinové. Opticky aktivní alkohol může být například (+) nebo (-)mentol a opticky aktivní acylová skupina v amidech může být například (+) nebo (-)-methyloxykarbonyl.
Dále se mohou sloučeniny vzorce I převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny, které se mohou použít pro tento účel • · · · · · · · ·* · ··· © © ® © © ©© « ···· · · · ··· · · ··
- Π / - · · · ····· ··· · ·· · · · · · · · zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinou mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo kyselinu maleinovou.
Kromě toho, pokud takto získané-nové sloučeniny vzorce I obsahují skupinu karboxy, hydroxyfosforyl, sulfo nebo 5-tetrazolyl, mohou se následně v případě potřeby převést anorganickými nebo organickými bázemi na své soli, zviáště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Vhodné baze pro tento účel zahrnují například hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce II až XIII, které se.používají jako počáteční sloučeniny jsou v některých případech známé z literatury nebo se mohou získat způsoby, které jsou známé z litertury (příklady I až XVI).
' · · Jak již bylo uvedeno mají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a .<: jejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný receptorem epidermálního růstového faktoru (EGF-R), čehož se může například dosáhnout vazbou inhibičního ligandu, dimerizací receptoru nebo samotnou tvrozinkinázou. Je také možné blokovat přenos signálu na složky uvedené níže.
Biologické vlastnosti nových sloučenin se zkoumaly následovně:
Inhibice přenosu signálu zprostředkovaného EGF-R se může demonstrovat např. buňkami, které představují lidský EGF-R a jehož další život a proliferace závisí na stimulaci EGF nebo TGF-alfa. Řada buněk myšího původu závislých na interleukinu-3-(IL-3), které se geneticky modifikovaly, aby představovaly funkční lidský receptor EGF-R, který se zde použil. Proliferace těchto buněk známá jako F/L-HERc se proto může stimulovat buď pomocí myších buněk
- 58 závislých na IL-3 nebo pomocí EGF (Růden, T.et.al.v EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) a Pierce, J.H.et al. v Science 239, 628-631 (1988)).
Počátečním materiálem, který se použil pro buňky F/L-HERc, byla řada buněk FDC-P1, jejichž produkce byla popsána Dexterem, T.M. et-al. v J.Exp.Med. 152, 1036-1047 (1980). Alternativně se však také mohou použít buňky s jinou závislostí růstového faktoru (například Pierce, J.H. et al. v Science 239, 628631 (1988), Shibuya, H. et al. v Cell 70, 57-67 (1932) a Alexander, W.S.et al.v EMBO J. 10, 3683-3691 (1991). Pro vyjádření se použil lidský EGF-R cDNA (Ullrich, A et al. v Nátuře 309, 418-425 (1984)) rekombinantní retrovirus, jak popisuje Riiden, T et. al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), s vyloučením, že se retrovirální vektor LXSN (Miller, A.D. et al. v BioTechniques 7, 980-990 (1989)) .použil pro vyjádření EGF-R cDNA a řada GP+E86 (Markowitz, D. et al. v J.Virol. 62, 1120-1124 (1988)) se použila jako balení buněk.
Test se provedl následovně:
Buňky F/L-HERc se kultivovaly v prostředí RPMI/1640 (BioWhittaker), a doplnily 10% fetálním telecím sérem (FCS Boehringer Mannheim), 2 mM glutaminu(BioWhittaker), standartními antibiotiky a 20 ng(ml lidského EGF (Promega), při teplotě 37°C a 5% C-02. Pro zkoumání inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu se kultivovalo 1,5 x 104 buněk na jednu nádobku v trojitých miskách o 96 nádobkách ve výše uvedeném prostředí (200 μΐ), proliferace buněk se stimuluje buď pomocí EGF (20 ng/ml) nebo myšími buňkami závislými na IL-3. Použitý IL-3 se získal z plovoucí kultury (supematant) řady buněk X63/0 mlL-3 (Karasuyma, H. et al. v EUR.J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Sloučeniny podle vynálezu se rozpustily ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidaly se do kultur v různém zředění, maximální koncentrace DMSO je 1%. Kultury se inkubovaly 48 hodin při teplotě 37°C.
Pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu se měřilo relativní počet buněk v jednotkách O.D. za použití Cell Titer 96™ Aqueous NonRadioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Relativní počet buněk se vypočítal jako procento kontrolního vzorku (buňky F/LHERc bez inhibitoru) a koncentrace aktivní látky, která inhibuje proliferaci buněk při 50% (IC50), se z toho odvodila. Získaly se následující výsledky:
Sloučenina (příklad č.) Inhibice proliferace závislé na EGF IC50 [nM]
1 46
1 (2) 20
2 230
2(1) 39
3 45
3(1) 100
3(2) 70
3 (4) 77
4 33
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu tak inhibují přenos signálu tyrozinkinázou, jak ukazuje příklad lidského receptorů EGF, a jsou proto použitelné pro léčbu patofyziologických procesů způsobených hyperfunkcí tyrozinkináz. Jsou to např. benigní nebo maligní nádory, zvláště nádory epitelového nebo neuroepitelového původu, metastázování a abnormální proliferace vaskulárních endotelových buněk (neoangiogeneze).
Sloučeniny podle vynálezu lze použít pro prevenci a léčbu nemocí dýchacích cest a plic, které doprovází zvětšená nebo změněná produkce hlenu způsobená stimulací tyrozinkináz, např. při zánětlivých nemocech dýchacích • ···· · · · ··· · · · · • · · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · cest jako je chronická bronchitida, chronická obstruktivní bronchitida, astma, bronchiektázie, alergická nebo nealergická rinitida (nosní katar) nebo sinusitida, cystická fibroza, nedostatek a1-antitrypsinu, nebo kašel, pulmonární emfyzém, pulmonární fibróza a hyperaktivní dýchácí cesty.
Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu nemocí gastrointestinálního traktu a žlučovodu a žlučového měchýře, které jsou spojené s rozkladnou aktivitou tyrozinkináz, jaká se může obejvit např. v chronických zánětlivých změnách jako je cholecystitída, Crohnova nemoc, vředový zánět tlustého střeva, a vředů v gastrointentinálním traktu nebo takových, které se mohou vyskytnout při onemocnění gastrointestinálního traktu, které jsou spojené se zvýšenou sekrecí jako je Ménétrierova nemoc, sekreční adenomy a syndrom ztráty proteinu, a také pro léčbu polypů a polypů gastrointestinálního traktu různého původu jako například klkatých a adenomových polypů tlustého střeva, ale také dědičných polypů, intestinálních polypů Gardnerova syndromu, polypů celého gastrointestinálního traktu Peutz-Jeghersova syndromu, zánětlivých pseudopolypů, juvenilních polypů, hluboké cystické kolitidy a intestinální cystoidní pneumatózy.
Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou použít pro léčbu onemocnění ledvin, zvláště cystických změn jako cystických ledvin, pro léčbu renálních cyst, které mohou být idiopatického původu nebo se vyskytují v syndromech jako je např. tuberkulózní skleróza, Hippel-Lindaův syndrom, nefronofthitída a houbovitá ledvina a jiné nemoci způsobené odchylnou funkcí tyrozinkináz, jako je např. epidermální hyperproliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace a hematopoitických buněk, atd.
Z důvodu svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu použít samotné nebo ve spojení s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami např. při léčbě nádorů, v monoterapii nebo ve spojení s jinými protinádorovými léčebnými prostředky například v kombinaci s inhibitory
topisomerázy (např. etoposid), inhibitoru mitózy (např. vinblastin), se sloučeninany, které reagují s nukleovými kyselinami (např. cis-platin, cyklofosfamid, adriamycin), protilátkami hormonů (např. tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (např. 5-FU atd.), cytokinázami (např. interferony), protilátkami, atd. Pro léčbu dýchacích cest se mohou tyto sloučeniny použít samotné nebo ve spojení s jinými léčebnými prostředky dýchacích cest jako jsou látky se sekrečním, broncholytickým a/nebo antizánětlivým účinkem. Pro léčbu onemocnění v oblasti gastrointestinálního traktu se tyto sloučeniny mohou uplatnit samotné nebo ve spojení s látkami, které působí na pohyblivost, sekreci nebo s antizánětlivými látkami. Tyto kombinace se mohou uplatnit buď současně nebo následně.
Tyto sloučeniny se mohou uplatnit buď samotné nebo ve spojení s jinými účinnými látkami nitrožilně, podkožně, nitrosvalově, konečníkem, pobřišnicí nebo nosem, inhalací nebo kůží nebo ústy, přičemž aerosolové formulace jsou zvláště vhodné pro inhalaci.
Pro farmaceutické použití se sloučeniny podle vynálezu obecně používají pro teplokrevné obratlovce, zvláště pro lidi, v dávkách 0,01 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 a 15 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro aplikaci se formulují s jedním nebo více vhodnými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. kukuřičný škrob, lakťóza, glukóza, mikrokrystalická celulóza, stearan horečnatý, polyvinypyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo tukové látky jako pevný tuk nebo jejich vhodné směsi ve vhodných galenických formách jako jednoduché nebo potahované tablety, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, spreje nebo V čípky.
Následující příklady mají předkládaný vynález přiblížit, aniž by ho omezily.
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích sloučenin:
Příklad 1
4-(3-Chloro-4-fluorofenvlamino)-6-[3-(4-terc.butvloxvkarbonvlpiperazino)propvioxvl-7-methoxv-chinazolin
500 mg 4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolinu,
600 mg 1 -[3-(methynsulfonyloxy)propyl]-4-terc.butyloxykarbonyl-piperazin ' (připraven reakcí 1-(3-hydroxypropyl)-4-terc.butaloxykarbonyl-piprazinu s anhydridem kyseliny methansulfonové za přítomnosti triethylaminu) a 520 mg uhličitanu draselného se míchá ve 20 ml dimethylformamidu 8 hodin při 80°C.
Dalších 300 mg sloučeniny piperazino se přidá a míchá se další 4 hodiny při ; 80°C. Reakční směs se zkoncentruje odpařováním a zbytek se rozdělí mezi i vodu a ethylacetát. Organická fáze se zkoncentruje odpařováním a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně ethylacetátem.
Výtěžek:
700 mg (82% teoretického výtěžku),
Hodnota Kf:
0,29 (sílikagel
Hmotnostní spektrum: (M-H) = 544,546
Následující sloučeniny se získali analogicky k příkladu I:
(1) 4-(3-Chloro-4-fíuorofenyíamino)-6-[3-(1-terc.butaloxykarbonyl-4piperidiny)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel; ethylacetát/methanol = 9:1) ·· · · » · · ♦ · ©o
9999 9 9 9 999 999 9
OQ 9 9 99 9 9 99 “ “ 999 · 99 99 9999'9 (2) (S)-4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-{ [1 -(terc.butaloxykarbonyl)-pyrrolidin-2- yl]-methoxy}-7-methoxy-chinazolin
Teplota tání:178°C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 527, 529 [M-H]‘ (3) (R)-4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-{ [1-(terc.butyloxykarbonyl)-pyrrolidin-2- yl]methoxy}-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel; ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 528, 530 [M]+ (4) (S)-4-[(3-Ch!oro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-{ [1 -(terc.butyloxykarbonyl)- pyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota: Rf: 0,76 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 555, 557 [M-H] (5) (S)-4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl]amino-6-{ [l-(ťerc.butyloxykarbonyl)- pyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 210-211,5°C
Hmotnostní spektrum (ESI’): m/z = 569, 571 [M-H]'
Příklad II
4-(3-Chloro-4-fluorofenvlamino)-6-í3-(1-piperazinvl)-propvloxv1-7-methoxychinazolin
600 mg 4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-6-[3-(4-terc.butyloxykarbonylpiperazino)propyloxy]-7-mehoxy-chinazolin v 5 ml methylenchloridu se smíchá s
1,5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční
- 64 Φ Φ φ φ φ · · φ · φφ · φ φ · φ φ φ φφ φ φ · · · φ · Φ · φ φ ··♦· · φ φ ·♦· φ φ · β φ 9 9 9 · · Φ Φ • ΦΦ · ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ směs se koncentruje odpařování a spojí se s 2N NaOH. Odstředí se lepivý zbytek, který se pohltí v methanolu, zkoncentruje se odpařováním a rozetře se v diethyletheru.
Výtěžek: 280 mg (50% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,49 (oxid hlinitý; ethylacetát/methanol/ konc.vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 446,448
Následující sloučeniny se získají analogicky k příklad II:
(1) 4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-6-[3-(4-piperidinyl)propyloxy]-7- methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,33 (oxid hlinitý; ethylacetát/methanol/konc.vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: (M+H)+ = 445, 447 (2) (S)-4-[ (3-Bromofenyl)amino]-6-[ (pyrrolidin-2-yl)methoxy]-7-me.thoxy- chinazolin
Teplota tání: 143°C
Hmotnostní spektrum (ES!'): m/z = 429, 431 [M+H]+ (3) (R)-4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)methoxy]-7-methoxy- chinazolin
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel; ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1) (4) (S)-4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-[(pyrrolidin~2-yl)methoxy]-7- cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf:
• ··· · · · • · · ·
0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 455, 457 [M-H]' (5) (S)-4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-[(pyrrolidin-2-yl)methoxy]-7cyklopentylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 471, 473 [M+H]+
Příklad III
N-(3-Bromopropyl)-sarkosin ethylester a N-(3-chloropropyl)-sarkosin ethylester
6,9 ml 1,3-dibrompropenu ve 20 ml acetonitrilu se přidá po kapkách k 2,4 g hydrochlorid ethylester sarkosinu 6 ml N-ethyl-diisopropylaminu v 50 ml acetonitrilu. Po míchání přes noc při teplotě okolí se směs zkoncentruje odpařováním a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se zkoncentruje odpařováním a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (ethyiacetát/methanol = 9:1).
Výtěžek: 0,77 g
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel; ethyiacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 237, 239 a 193, 195
Následující sloučeniny se získaly analogicky k příkladu III:
(1) (S)-N-(3-Bromopropyl)prolin methylester a (S)-N-(3-chloropropyl)propin methylester • · 99 ·· ·· ·
ř • 4» '· · · · · · · ·· e · · · · · · · · · • ···« · · · ··· · · · e OO · · ·· ···· - 00 - ··· · ·· ·· ·· ···
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotové spektrum (El): m/z = 249, 251 [M]+ a 205, 207 [M]+ (2) (R)-N-(3-Bromopropyl)propin methylester a (R)-N-(3-chloropropyl)prolin methylester
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 249, 251 [M]+ a 205, 207 [M]+
Příklad IV
4-r(3-Bromofenyl)amino]-6-(2-bromethoxv)-7-methoxv-chinazolin
7,00 g uhličitanu draselného a 8,70 ml dibromethanu se přidá ke 3,50 g 4-[(3bromofenyl)amino]-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolinu v 350 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá dvě hodiny při tepote 85°C. Potom se směs zkoncentruje odpařováním a olejový zbytek se míchá s methanolem. Vzniklá čirá žlutá sraženina se odsaje a suší.
Výtěžek: 3,70 g (81% teoretitického výtěžku)
Hodnota Rf. 0,44 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESi+): m/z = 452, 454, 456 [M+H]+
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu IV:
(1) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-(2-bromo-ethoxy)-7-cyklopentyloxy- chinazolin
Hodnota Rf 0,74 (silikagel, methylenchlorid/methano/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 478, 480, 482 [M-H]
- 67 ···« β » • ·
(2) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-bromo-ethoxy)chinazolin
Hodnota Rf:
0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 478, 480, 482 [M-H]‘
Příklad V
4-[(3-Bromofenvl)amino]-6-hvdroxv-7-methoxy-chinazolin
34,50 g 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-methylkarbonyloxy-7-methoxy-chinazolinu v 350 ml ethanolu se smíchá s 35 ml 40% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě okolí. Potom se směszkoncentruje odpařováním, zbytek se pohltí ve vodě a neutralizuje se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odsaje, zfiltruje a suší přes noc v sušárně s cirkulujícím vzduchem při teplotě 50°C.
Výtěžek: 28,30 g (92% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 299°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 346, 348 [M+H]+
Následující slpučeniny se získají analogicky k příkladu V:
(1) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxy-chinazolin (reakce se provede koncentrovoaným vodným roztokem amoniaku v methanolu)
Hodnota Rf: 0,54 (slikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotové spektrum (ESI+)·. m/z = 396, 398 [M+H]+
« 4 ·· · • 4 • 44 4« 4
• 4 4 4 • • ·
• « 4 ·· • 4 4 ··· « 4 •
* · 4 • · • •
44 4 4 • 4 99 • 4 ti *
(2) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-hydroxychinazolin (reakce se provede koncentrovaným vodným roztokem amoniaku v methanolu)
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
Příklad VI
4-((3-Bromofenvl)aminol-6-methvlkarbonyloxv-7-methoxy-chinazolin
13,0 ml 3-bromanilinu se přidá k 30,00 g 4-chloro-6-methylkarbonyloxy-7methoxy-chinazolinu v 600 ml isopropanolu. Reakční směs se refluxuje asi 4 hodony. Potom se reakční směs ochladí. Vzniklá sraženina se odsaje, zfiltruje, promyje studeným isopropanolem a suší.
Výtěžek: 34,57 g (75% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 238°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 388, 390 [M+H]+
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu VI:
(1) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-methylkarbonyloxychinazolin
Teplota tání: 267-268°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 438, 440 [M+Hf (2) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-methylkarbonyloxy-chinazolin ·· ·» ·
• · » ··«· · · »· ·« ·«<* ♦ · « __ » »sí« a · · ··· · a a a - θθ - : ·».· ·..· 4.
Hodnota Rf. 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
Příklad VII
4-r(3-Bromofenvl)aminol-6-oxiranylmethoxv-7-methoxv-chinazolin
1,50 ml epibromhydrinu se přidá k 5,00 g 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-hydroxy-
7-methoxy-chinazolinu a 4,75 g uhličitanu draselného v 50 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá dva dny při teplotě 50°C. Potom se zředi 150 ml vody a míchá se další dvě hodiny. Vznklá sraženina se odsaje, zfiltruje a čistí chromatograficky na silikagelové koloně ethylacetátem jako eluentem.
Výtěžek: 850 mg (15% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 230 - 245°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
Příklad Vlil
Dimethyl 2-(piperazin-1-yl)rjantaran dihydrochlorid
8,70 g dimethyl 2-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-jantaranu se hydrogenuje ve směsi 100 ml methanolu a 4,50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 4,00 g paládia (10% na aktivním uhlí) při teplotě okolí až se pohltí vypočtené množství vodíku (asi za hodinu). Potom se katalyzátor odstraní filtrací odsáváním a filtrát se zkoncentruje odpařováním. Vznikne bílý gel jako pevná látka.
Výtěžek:
4,18 g
Hodnota Rf: 0,80 (hotové desky TLC (E.Měrek) pro reverzní fáze acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 1:1:1)
• · ·«> ·«
·· 9 • 9 • · • 9 •
• · a 8 « • · 9 9
• ···· • © 9 ··« 9 9 9
• · • • • 9 ·
• •a 9 • 9 ·· •
Hmotové spektrum (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
Následující sloučenina se získá analogicky k příkladu Vlil:
(1) Dimethyl-3-(piperazin-1-yl)-glutarát dihydrochlorid
Hodnota Rf: 0,80 (hotové desky TLC (E.Měrek) pro reverzní fáze acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 1:1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
Příklad IX ' Dimethvl-2-(4-benzvl-piperazin-1-yl)-iantaran
7,22 ml dimethylmaleátu se přidá k 10,0 ml N-benzyl-piperazinu v 15 ml dioxanu. Reakční směs se míchá půl hodiny při teplotě okolí. Potom se směs 5· refluxuje dalších asi tři hodiny. Reakční směs odpaří na sušinu. Vznikne d - oranžově žlutý olejový zbytek, který pomalu krystalizuje.
Výtěžek: , 21,3 g (surový produkt)
Hodnota Rf: 0,85 (silikagel, methylenchlorid(methanol(konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,5)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 320 [Mj+
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu IX:
(1) Dimeťhyl 3-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-glutarát (reakce s dimethyl glutakonátem)
Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 334 [M]
- 71 Příklad X
4-r(3-Chloro-4-fluoro-fenvn-amino1-6-hvdroxv-7-cvklopentvloxy-chinazolin ml kyseliny trifluoroctové se přidá k 1,95 g 4-[(3-chloro-4 fluoro fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyklopentyloxy-chinazolinu a vznikající tmavě hnědý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Dalších 5 ml kyseliny trifluoroctové se přidá a směs se míchá přibližně 2,5 hodiny při teplotě 50°C až se reakce dokončí. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zředí vodou a upraví ne hodnotu pH 8-9 přidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Sraženina sé odsaje a vyfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu při teplotě 60°C.
Výtěžek: 1,45 g (92% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,56 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z 372, 374 [M-H]'
Následující sloučenina se získá analogicky k příkladu X:
(1) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-hydroxy-7-cyklopentylmethoxychinazolin
Hodnotě Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 386, 388 [M-H]’
Příklad XI
4-r(3-Chloro-4-fluoro-fenvl)aminol-6-benzvloxv-7-cvklopentyloxy-chinazolin
0,65 ml bromocyklopentanu se přidá ke směsi 2,30 g 4-[(3-chloro-4-fluorofenyl)amino]-6-benzyloxy-7-hydroxy-chinazolinu a 6,00 g uhličitanu draselného v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 18 hodin při pokojové teplotě. Další 3,00 g uhličitanu draselného a 4 kapky bromocyklopentanu se přidá a výsledná směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 50°C. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Olejový zbytek se rozetře methanolem, výsledná pevná sraženina se vyfiltruje, promyje studeným methanolem a suší ve vakuu.
Výtěžek:
Hodnota Rf‘.
2,09 g (77% teoretického výtěžku)
0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 462, 464 [M-H]
Následující sloučenina se získá analogicky k příklad XI:
(1) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-benzyloxy-7-cyklopentylmethoxychinazolin
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90 :10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 478, 480 [M+H]+
Příklad XII
4-Chloro-6-benzvloxy-7-methylkarbonvloxy-chinazolin
Připraví se reakcí 6-benzyloxy-7-methylkarbonyloxy-3/-/-chinazolin-4-onu s thionylchloridem za přítomnosti katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu.
Výtěžek:
98% teoretického výtěžku
Hodnota Rf. 0,86 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Následující sloučenina se získá analogicky k příkladu XII:
(1) 4-Chloro-6-cyklopentyloxy-7-methylkarbonyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,69 (silikagel, methylenchlorid? methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Příklad XIII
6-Benzyloxy-7-methvlkarbonyloxv-3/-/-chinazilin-4-on
Připraven reakcí 6-benzyloxy-7-hydroxy-3H-chinazolin-4-onu s anhydridem kyseliny octové v pyridinu.
Výtěžek: 68% teoretického výtěžku
Teplota tání: 231-233°C
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 309 [M-H]’
Následující sloučenina se získá analogicky k příkladu XIII:
(1) 6-Cyklopentyloxy-7-methylkarbonyloxy-3/7-chinazolin-4-on Hodnota Rf: 0,57 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.
vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 287 [M-H]'
Příklad XIV • · ·· ·· ··· • · · · · · · · * · · ' c e e · · » · · ·· — . · ···· · · · ··· · · ··
- 7 Δ - · · ······ ··· · ·· ·· ·· ···
6-Benzvloxy-7-hvdroxy-3H-chinazolin-4-one
Připraven reakcí kyseliny 2-amino-4-hydroxy-5-benzyloxy-benzoové formamidinem kyseliny octové v ethanolu.
Výtěžek: 72% teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 267
Následující sloučenina se získá analogicky k příkladu XIV: (1) 6-Cyklopentyloxy-7-hydroxy’3H-chinazolin-4-on
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 246 [M]+
Příklad XV
Kyselina 2-amino-4-hvdroxv-5-benzyloxv-benzoová
Připravena katalytickou hydrogenací kyseliny 2-nitro-4-hydroxy-5-benzyloxybenzoové za použití Raneyova niklu v methanolu.
Výtěžek: 71% teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 258 [M-H]
Následující sloučenina se získá analogicky k příkladu XV:
4 4 4 4 4 4 4 · 4 e»ee 4 4 · 44· 4·· ·
7r 4 4 44 4444
- /0 - ··· · ·· 44 ·· 444 (1) Kyselina 2-amino-4-hydroxy-5-cyklopentyloxy-benzoová
Hodnota Rf. 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 236 [M-H]'
Příklad XVI
Kyselina 2-nitro-4-hvdroxv-5-benzyloxv-benzoová
4,8 g sodíku se přidá po částech ke směsi 20,30 g kyseliny 6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-karboxylové a 81,2 ml benzylalkoholu ve 120 ml dimethyl sulfoxidu chlazeného v ledové vodní lázni. Reakční směs se může zahřát až na pokojovou teplotu a míchat přibližně 21 hodnin. Červenohnědý roztok se zředí 600 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se dvě hodiny při pokojové teplotě. Srařenina se zfiltruje, promyje vodou a suší.
Výtěžek: 18,63 g (67% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 172-175°C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 288 [M-H]'
Následující sloučenina se získá analogicky k příkladu XVI:
(1) Kyselina 2-nitro-4-hydroxy-5-cyklopentyloxy-benzoová
Hodnota Rf: 0,61 (silikagel, toluen/1,4-dioxan/ethanol/kyselina octová =
90:10:10:6)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 266 [M-H]'
Příprava konečných produktů:
Příklad 1
4-(3-Chloro~4-fluorofenvlamino)-6-{3-r4-(methoxvkarbonvlmethvD-1piperazinvllpropyloxv)-7-methoxv-chinazolin
0,07 ml methyl bromoacétátu v 1 ml acetonitrilu se přidá po kapkách k 250 mg
4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-6-[3-(1-piperazinyl)propyloxy]-7-methoxychinazolinu a 0,13 ml N-ethyl-diisopropylaminu v 5 ml acetonitrilu. Po 2 hodinách míchání při teplotě okolí se směs zkoncentruje odpařováním, smíchá se s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí solným roztokem, potom se suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje se odpařováním.
Výtěžek: 150 mg (51% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel; ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 9:11:0,1)
Hmotnostní spektrum: (M-H) = 516, 518
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu 1:
(1) 4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-6-{3-[1-(methoxykarbonyl-methyi)-4piperidinyl]propyloxy}-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,79 (silikagel; ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: M+ = 516, 518 (2) (S)-4-[(3-Bromofenyl)aminoj-6-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-pyrrolidin-2yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin • « 9 · ··· ti ti ·· • · · · ti ti ·· ••ti ti ·· ·· ·····
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+ (3) (R)-4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-pyrrolidin-2yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+ (4) (S)-4-[/3-Chloro-4-fiuoro-fenyl)-amino]-6-({1-[(methoxykarbonylúmethyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,59 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 527, 529 [M-H]’ (5) (S)-4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-({1-[(methoxykarbonyl)methyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, methylenchlorid(methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 541, 543 [M-H]
Příklad 2
4-(3-Chloro-4-fluorofenvlamino)-6-{3-[N-(ethoxykarbonvlmethvl)-Nmethvlaminolpropvloxvl-7-methoxy-chinazolin
380 mg směsi N-(3-bromopropyl) sarkosin ethylesteru a N-(3chloropropyl)sarkosin etylesteru v 5 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách k 500 mg 4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-6-hydroxy-7-methoxy- 78 chinazolinu a 220 mg terc.butoxidu draselnému v 15 ml dimethylformamidu. Po třech hodinách míchání při teplotě 80°C a stání přes noc se přidá dalších 110 mg terc.butoxidu draselného a 190 mg směsi sarkosinu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 80°C. Filtruje se, filtrát se zkoncentruje odpařováním, zbytek se pohltí ve vodě a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, suší a koncentruje odpařováním. Zbytek se čistí chromatografícky na silikagelové koloně.
Výtěžek: 390 mg (52% teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,68 (sílikagel; ethylacetát/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum: (M-H) = 475, 477
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu 2:
(1) (S)-4-[(2-Bromofenyl)amino]-6-[3-(2-methoxykarbonyl-pyrrolidin-1yl)propylóxy]-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,38 (sílikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+ (2) (R)-4-[(3-Bromofenyl)aminoi-6-[3-(2-methιoxykarbony^pyrrolidin-1yl)propyloxy]-7-methoxy-chinazoiin
Hodnota Rf: 0,41 (sílikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 514, 516 [M]+
Příklad 3
4-f(3-Bromofenyl)amino]-6-(2-f4-4(ethoxykarbonyl)methvll-Diperazin-1yl}ethoxv)-7-methoxv-chinazolin ··
- 79 • · · · · · ©· β © o e · · · · ·· • ······ · · · © ·· ·· • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ♦ · ···
1,50 ml diisopropyl-ethylaminu a 1,10 ml 1-[(ethoxy-karbonyl)methyl]-piperazinu se přidá k 1,00 g 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-(2-bromoethoxy)-7-methoxychinazolinu ve 20 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá dva dny při teplotě okolí. Vzniklá sraženina se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje odapřováním. Zbytek se pohltí v ethylacetátu a promyje jedenkrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje se odpařováním. Surový produkt se čistí na silikagelové koloně směsí ethylacetát/ethanol/konc.vodný roztok amoniaku (9:1.0,1 jako eluentu.
Výtěžek: 450 mg (38% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 155°C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 543, 545 [M]+
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu 3:
(1) 4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-methylamino}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 488, 490 [M]+ (2) 4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-(2-{N,N-bis[(ethoxykarbonyl)methy!]amino}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 560 [M]+ (3) 4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-(2-{4-[1,2-bis(methoxykarbonyl)-ethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf. 0,61 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) • β β · · ·
- 80 Hmotnostní spektrum (El): m/z = 601, 603 [M]+ (4) 4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-[2-(4-{1-[(methoxykarbonyl)methyl]-2- (methoxykarbonyl)-ethyl}-piperazin-1-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 616, 618 [M+H]+ (5) (R)-4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-{2-[2-(methoxykarbonyl)pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 527, 529 [M-H]' (6) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxy-karbonyl)methyl]piperazin-1-yl}-ethoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 570, 572 [M-H]' (7) 4-[(3-Chloro-4-fÍuoro-fenyí)amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-{N-(2-hydroxy2-methyl-prop-1-yl)-N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-amino}-ethoxy)chinazolin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 573, 575 [M-H]' (8) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-[2-(6,6-dimethyl-
2-oxo-morfolin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
- 81 Tř ·· · • · · • · • · • · ·· ··· (Tato sloučenina se získá působením sloučeniny připravené v příkladu 3(7) s kyselinou toluen-4 sulfonové v toluenu.)
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 527, 529 [M-H]' (9) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-chinazolin (Výchozí sloučenina 3-methylamino-dihydrofuran-2-on se připravila reakcí 3bromo-dihydro-furan-2-onu s N-methylbenzylaminem a následným hydrogenolytickým odstraněním benzylové skupiny.)
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, ethyiacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 515, 517 [M+H]+ (10) 4-[(3-Bromo-fenyl)amino]-6-(2-{N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1 -y l)-N - [(ethoxykarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (11) 4-[(3-Bromo-fenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ES!'): m/z = 499, 500 [M+H]' (12) 4-[(3-Bromo-fenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin (Výchozí sloučenina 4-methyiamino-dihydro-furan-2-one se připravila reakcí
5A/-furan-2-onu s N-methyl-benzylaminem a následným hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny.)
Hodnota Rf-. 0,38 (silikagel, ethyiacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 485, 487 [M-H]‘
Příklad 4
4-r(3-Bromofenvl)amino]-6-(3-{4-í(ezhoxvkarbonvOmethvn-piperazin-1-vl}-2hvdroxv-propyloxv)-7-methoxv-chinazolin
0,16 ml 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperaziri se přidá k 500 mg 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-oxiranylmethoxy-7-methoxy-chinazolinu v 5 ml ethanolu. Reakční směs se refluxuje asi 6 hodin. Potom se směs zkoncentruje odpařováním a surový produkt se čistí chromatograficky na silikgelové koloně směsí ethylacetát/ethanol/konc.vodný roztok amoniaku (9:1:0,1) jako eluentu.
Výtěžek: 97 mg (14% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 118-122°C
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 573, 575 [M]+
Příklad 5
4-[(3-Bromofenvl)aminol-6-(2-[4-(karboxamethyl)-piperazin-1-vll-ethoxv)-7methoxy-chinazolin
0,19 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se přidá ke 100 mg 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-7methoxy-chinazolinu v 0,30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá tři hodiny při teplotě okolí. Přidá se dalších 0,9 ml TN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá přes noc. Potom se neutralizuje 1N ‘ kyselinou chlorovodíkovou a koncentruje odpařováním. Pevný zbytek se rozetře ethylacetátem, odsaje a zfiltruje.
Výtěžek: 100 mg (obsahuje asi 0,5 ekvivalentů chloridu sodného)
Hodnota Rf:
0,50 (hotové desky TLC (E.Měrek) pro reverzní fáze acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 514, 516 [M-H]
• · <·♦··' -9-9-.-
ΦΦ 9 φ 0 Φ · *· φ Φ Φ Φ · Φ Φ·· • φΦ·Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ * φ Φ 9 9 Φ Φ·
ΦΦΦ Φ Φ· ΦΦ·♦
Následující sloučeniny se také mohou získat analogicky k předcházejícím příkladům a jinými způsoby, které jsou známé z literatury:
(1) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1 -[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin ’ (2) 4-[(3-Methylfenyl)-amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (3) 4-[(3-Chlorofenyl)amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (4) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methylJpiperidin-4-yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazoíin (5) 4-[(lndol-5-yl)-amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-7-methoxy-chinazolin (6) 4-[(1 -Fenylethyl)a-amino]-6-({1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl]-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (7) 4-[(3-Ethinylfenyl)-amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (8) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1-[(ethoxykarbonýl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (9) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1-[(hexyioxykarbonyl)-rnethyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (10) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1 -[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (11) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1 -[3-(ethoxykarbonyl)-propyl]-piperidin-4- yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (12) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-3- yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin ·· (13) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-pyrrolidin-2yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (14) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1-[(dimethoxyfosforyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (15) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[(1 -{[(methoxy)-(methyl)-fosforyl]-methyl}piperidin-4-yl)-methoxy]-7-methoxy-chinazolin (16) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1-[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyl]-piperidin4-yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin (17) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[(1 -{1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-2-(ethoxykarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yi)-methGxy]-7-methoxy-chinazolin (18) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-[1-[1-(methoxykarbonyl)-ethyl]-piperidin4-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (19') 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{1 -[(methoxykarbonyl)-methylj-piperidin4-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (20) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperazin1-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (21) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (22) 4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-(2-{1-[(ethoxykerbonyl)-methyl]-piperidin-4y!}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (23) 4-[(3-Bromofenyi)-aminoj-6-(2-{1 -[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyljpiperazin-4-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (24) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-[4-[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyl]piperazin-1-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (25) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[2-(4-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-2(ethoxykarbonyl)-ethyl}-piperazin-1-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (26) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[2-(1-{1-[(ethoxykarbonyl)-methy!]-2(ethoxykarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (27) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-{2-[2-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]ethoxy}-7-methoxy-chinazolin (28) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-{1 -[2-(ethoxykarbonyl)-piperidin-1 -y I]ethoxy}-7-methoxy-chinazolin (29) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin4-yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (30) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperazin1-yl}-pr°pyloxy)-7-methoxy-chinazolin (31) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (32) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-propyioxy)-7-meihoxy-chinazo!!r!
(33) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (34) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-'methyl]-piperazin-1yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (35) 4-[(3-Methylfenyl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (36) 4-[(3-Chlorofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (37) 4-[(lndol-5-yl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1-yl}propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (38) 4-[(1-Fenyiethy!)-amínOj1-6-(3-{4-{(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1-’ yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (39) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-{3-[(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]propyloxy}-7-methoxy-chínazolin (40) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-{3-[3-(methoxykarbonyl)-4-methyl-piperazin1-yl]-propyloxy}-7-methoxy-chinazolin (41) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyi]-pipridin-4-yl}methoxy)-7-ethoxy-chinazolin (42) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
• ‘4.4·-—. • >c----- 4
• 4 · 4 4 4 4 •.......4 ··
«·· 4 » 4 4 4 · 4
• 4444 4 4 4 444 4 4 · 4
4 * 9 4 a 4 4 4
444 4 «4 4 4 5* · w 4
(43) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl-}-ethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin (44) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)-chinazolin (45) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-7-ethoxy-chinazolin (46) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-propyloxy)-7-ethoxy-chinazolin (47) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-propyloxy)-7-(2-metnoxyeihoAy)-ch!nazol!n (48) 4-[(3-Bromofenyl)~amino]-6-(3-{1-[(dimethoxyfosforal)-methyl]-piperidin4-yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (49) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(dimethoxyfosforyl)-methyl]-piperazin-
1-yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (50) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[3-(4-{ [(methoxy)-(ethyl)-fosforyl]-methyl}piperazin-1-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin (51) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[3-(1-{ [(methoxy)-(ethyl)-fosforyl]-methyl}piperidin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin (52) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyljpiperazin-1-y!}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (53) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[3-(1-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-2(ethoxykarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin (54) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(4-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-butyloxy)-7-methoxy-chinazolin (55) 4-[(3-Brornofenyl)-amino]-6-(4-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-butyloxy)-7-methoxy-chinazolin (56) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{N-[(ethoxykarbony!)-meíhyl]-N-methylamino}-ethoxy-7-methoxy-chinazolin (57) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{N,N-bis[(ethoxykarbonyl)-methyl]amino}-ethoxy-7-methoxy-chinazolin
I
- 87 ···· • · ♦♦ · ©9
9999
99
99·· (58) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-ethylamino}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (59) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-(cyklopropylmethyl)-amino}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (60) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{[(ethoxykarbonyl)-methyl]-amino}ethoxy-7-methoxy-chinazolin (61) 4-[(3-Bromofenyl)-amino-6-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-cyklopropyl-amino}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (62) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{N-[(methoxykarbonyl)-methyl]-Nmethyíamino}-ethoxy-7-methoxy=ch!nazo!in (63) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{N-[(methoxykarbonyl)-methyl]-Nmethylamino}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (64) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{N,N-bis[(methoxykarbonyl)-methyl]amino}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (65) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{N,N-bis[(methoxykarbonyl)-methyl]- amino}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (66) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-butyloxy)-7-methoxy-chinazolin (67) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(4-{N,N-bis[(ethoxykarbonyl)-methyl]amino}-butyloxy)-7-methoxy-chinazolin (68) 4-[(3-Bromofeny!)-amino]-6-({4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-2-oxo- morfolin-6-yl}-methyloxy)-7-methoxy-chinazolin (69) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[(4-methyl-2-oxo-morfolin-6-yl)-methyloxy]-
7-methoxy-chinazolin (70) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[(2-oxo-morfolin-6-yl)-methyloxy]-7methoxy-chinazolin (71) 4-[(4-Amino-3,5-dibromo-fenyl)-amino]-6-(3-{4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin (72) 4-[(4-Amino-3,5-dibromo-fenyl)-amino]-6-(3-{1-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}-propyloxy)-7-methoxy-chinazoíin • · -«·« —=φφ —«-φφ^—— • · · φ · φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφφφ φ φ
- 88 - ·:· : ’··’ ··* ’··· -· (73) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6,7-bis(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-Nmethylamino}-ethoxy)-chinazolin (74) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6,7-bis(3-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-Nmethylamino}-propyloxy)-chinazolin (75) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[3-(morfolino)-propyloxy]-7-[(ethoxykarbonyl)-methoxy]-chinazolin (76) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[2-(morfolinoú-ethoxy]-7-[(ethoxykarbonyl)methylj-chinazolin (77) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazo!in (78) 4-[(3-Methylfenyl)-amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (79) 4-[(3-Chlorofenyl)-amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy-6-methoxy-chinazolin (80) 4-[(3-Chloro-4-ffuoro-fenyl)-amino]-7-((1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]piperidin-4-yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (81) 4-[(lndol-5-yl)-amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin (82) 4-[(1 -Fenylethyl)-amino]-7-({1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin (83) 4-[(3-Ethinyíferiyí)-amíno]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (84) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (85) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1-[(hexyloxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (86) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-([1-[2-(ethoxykarbonyl)-ethyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6~methoxy-chinazolin (87) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1-[3-(ethoxykarbonyl)-propyl]-piperidin-4- yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (88) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-3yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (89) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-pyrrolidin-2yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (90) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1-[(dimethoxyfosforyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-methoxy-chinazolin (91) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[(1-{ [(methoxy)-(methyl)-fosforyl]-methyl}piperidin-4-yl)-methoxy]-6-methoxy-chinazolin (92) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-({1 -[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-methoxy-chiriazolin (93) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[(1 -{2-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-2-(ethoxykarbonyl)-ethyl}-pypridin-4-yl)-methoxy]-6-methoxy-chinazolin (94) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{1 -[(ethoxykarbonyl)-ethyl]-piperidin-4yl}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (95) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{1-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperidin4-yl}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (96) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piperazjn-
-yl}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (97) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{4-[(ethoxylarbonyl)-methyl]-piperazin-1y!}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (98) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (99) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{1-[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyl]piperidin-4-yl}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (100) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{4-[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyl]piperazin-1 -yl}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (101) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[2-(4-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-2(ethoxykarbonyl)-ethyl}-piperazin-1-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin (102) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[2-(4-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-2(ethoxykarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin
- 90 ······ · ····· · · • 9 9 9 · · 9 • ·· ·· 9 9 ··· (103) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-{2-[2-(methoxykerbonyl)-pyrrolidin-1-yl]- ethoxy}-6-methoxy-chinazolin (104) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-{2-[2-(ethoxykarbonyl)-piperidin-1-yl]- ethoxy}-6-methoxy-chinazolin (105) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{1 -[(methoxykarbonyl)-methylj-piperidin-
4-yl}-propy!oxy)-6-methoxy-chinazolin (106) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-piprazin-1- yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (107) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 - yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazo!in (108) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4- yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (109) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4- yl}-2-hydroxy-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (110) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{4-[(ethoyakarbonyl)-methyl]-piperazin-1- yl}-2-hydroxy-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (111) 4-[(3-Methylfenyl)-amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1- yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (112) 4-[(3-Chlorofenyl)-amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 - y!}-propy!oxy)-6-methoxy-chinazolin (113) 4-[(lndoi-5-yi)-aminoj-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1-yl}- propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (114) 4-[(1-Fenylethyl)amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1- yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (115) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-{3-[2-(methoxykarbonyl)-pyrrolidin-1-yl]- propyloxy}-6-methoxy-chinazolin (116) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-{3[-3-(methoxykarbonyl)-4-methyl-piperazin-
1-yl]-propyloxy}-6-methoxy-chinazolin (117) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]7-({1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4-yl}methoxy)-6-methoxy-chinazolin (118) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-methoxy)-6-(2-methoxyethoxy)-chínazolín (119) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-ethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)-chinazolin (120) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-1 yl}-ethoxy)-6-(2-rnethoxyethoxy)-chinazolin (121) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-6-ethoxy-chinazolin (122) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-propyloxy)-6-ethoxy-chinazolin (123) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-propyloxy)-6-(2-methoxyethoxy)-chinazolin (124) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{1-[(dimethoxyfosforyl)-methyl]-piperidin4-yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (125) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{4-[(dimethoxyfosforyl)-methyl]-piperazin-
-yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (126) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[3-(4-{[(methoxy)-(ethyl)-fosforyl]-methyl}piperazin-1-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin (127) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[3-(1 -{[(methoxy)-(ethyl)-fosforyl]-methyl}piperidin-4-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin (128) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{4-[1,2-bis(ethoxykarbonyl)-ethyl]piperazin-1-yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (129) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[3-(1 -{1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-2(ethoxykarbonyl)-ethyl}-piperidin-4-yl)-propyloxy]-6-methoxy-chinazolin (130) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(4-{1 -[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperidin-4yl}-butyloxy)-6-methoxy-chinazolin (131) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(4-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyi]-piperazin-1yl}-butyloxy)-6-methoxy-chinazolin (132) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{N-[(ethjoxykarbonyl)-methyl]-N-methyl· amino}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin
- 92 - ··· · ’··* ··* ·* ··· (133) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{N,N-bis[(ethoxykarbonyl)-methylJamino}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (134) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-ethylamino}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (135) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-(cyklopropylmethyl)-amino}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (136) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{[(ethoxykarbonyl)-methyl]-amino}ethoxy-6-methoxy-chinazolin (137) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-cyklopropyl-amino}-ethoxy)-6-methoxy-cninazolin (138) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(2-{N-[(methoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-ethoxy)-6-methoxy-chinazolin (139) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{N-[(methoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (140) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{N,N-bis[(methoxykarbonyl)-methyl]amino}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (141) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(3-{[(ethoxykarbonyl)-methyl]-amino}propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (142) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-(4-{N-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-N-methylamino}-butyloxy)-6-methoxv-chinazolin (143) 4-[(3-Bromofenyi)-amino]-7-(4-{N,N-bis[(ethoxykarbonyl)-methyl]amino}-butyloxy)-6-methoxy-chinazolin (144) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-({4-[(methoxykarbonyl)-methyl]-2-oxomorfolin-6-yl}-methyloxy)-6-methoxy-chinazolin (145) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[(4-methyl-2-oxo-morfolin-6-yl)-methyloxy]-
6-methoxy-chinazolin (146) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[(2-oxo-morfolin-6-yl)-methyloxy]-6methoxy-chinazolin (147) 4-[(4-Amino-3,5-dibromo-fenyl)-amino]-7-(3-{4-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin • e e ~~ • · (148) 4-[(4-Amino-3,5-dibromo-fenyl)-amino]-7-(3-{1-[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidin-4-yl}-propyloxy)-6-methoxy-chinazolin (149) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[3-(morfolino)-propyloxy]-6-[(ethoxykarbonyl)-methoxy]-chinazolin (150) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-7-[2-(morfolino)-ethoxy]-6-[(ethoxykarbonyl)methoxyj-chinazolin (151) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[2-(oxo-morfolin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxychinazolin (152) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[3-(2-oxo-morfolin-4-yl)-propyloxy]-7methoxy-chinazoiin (153) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxo-morfolin-4-ýl)-ethoxy]-7methoxy-chinazolin (154) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxo-morfolin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy’Chinazolin (155) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 yl}-ethoxy)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (156) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (157) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-7-cyklopentyloxy-chinazolin (158) 4-[(3-Bromofenyi)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-7-cyklohexyloxy-chinazolin (159) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1 yl}-ethoxy)-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin (160) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 yl}-ethoxy)-7-cyklohexylmethoxy-chinazolin (161) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-(4-[(benzyloxykarbonyl)-methyl]piperazin-1 -yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (162) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(fenyloxykarbonyl)-methyl]-piperazin1-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin
- 94 • ·«·· · · · ··· · · · · • · · · 9 · β · • ·· · ·· ·« · · ·· · (163) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(indan-5-yl-oxykarbonyl)-methyl]piperazin-1-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (164) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(cyklohexyloxykarbonyl)-methyl]piperazin-1 -yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (165) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(cyklohexylmethoxykarbonyl)-methyl]piperazin-1 -yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin (166) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-cyklopropylmethoxy-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 -yl}-ethoxy)-chinazolin (167) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-cyklobutyloxy-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yi}-ethoxy)-chinazo!in (168) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-cyklopentyloxy-7-(2-{4-[(ethoxykarbonylúmethyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-chinazolin ('169) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-cyklopentylmethoxy-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-chinazolin (170) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-cyklohexylmethoxy-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1 -yl}-ethoxy)-chinazolin (171) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-cyklohexyloxy-7-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-chinazolin (172) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfoIin-4yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (173) 4-[(3-Chioro-4-fiuoro-fenyi)-amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-7-cyklobutyloxy-chinazolin (174) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-7-cyklopentyloxy-chinazolin (175) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-7-cyklohexyloxy-chinazolin (176) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (177) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin
(178) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-7-cyklohexylmethoxy-chinazolin (179) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin (180) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolin (181) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrófuran-4-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin (182) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-{3-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)N-methyl-aminoj-ethoxy}-7-methoxy-chinazo!!n (183) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyklopentyloxy-chinazolin (184) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin (185) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-propyloxy]-7-methoxy-chinazolin (186) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-propyloxy]-7-cyklopentyloxy-chinazolin (187) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-propyloxy]-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin (188) (R)-4-[(1-Fenyi-ethyi)-amÍno]-6-[3-(6,6-d!methyl-2-oxo-morfoiin-4-yl)propyloxy]-7-cyklopentyloxy-chinazolin (189) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-6-methoxy-chinazolin (190) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[2-(6,6-dímethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-6-cyklobutyloxy-chinazolin (191) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-6-cyklopentyloxy-chinazolin (192) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-6-cyklohexyloxy-chinazolin
-i.
- 96 • · · · · · · · • · · · ·· ·· · · ··· (193) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-6-cyklopropylmethoxy.chinazolin (194) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-6-cyklopentylmethoxy-chinazolin (195) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-ethoxy]-6-cyklohexylmethoxy-chinazolin (196) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin (197) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)N-methyl-aminoj-eihoxy}-6-cyklopentyloxy-chinazolin (198) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyklopentylmethoxy-chinazolin (199) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)N-methyl-amiho]-ethoxy}-6-methoxy-chinazolin (200) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)N-methyl-amino]-ethoxy}-6-cyklopentyloxy-chinazolin (201) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)N-methyl-amino]-ethoxy]-6-cyklopentylmethoxy-chinazolin (202) 4-[(3-Chloro-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4y!)-propyloxyl-6-methoxy-chinazolin (203) 4-[(3-Chioro-4-fluoro-fenyl)“amino]-7-[3-(6t6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-propyloxy]-6-cyklopentyloxy-chinazolin (204) 4-[(3-Chloro.-4-fluoro-fenyl)-amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4yl)-propyloxy]-6-cyklopentylmethoxy-chinazolin (205) (R)-4-[(1-Fenyl-ethyl)-amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxo-morfolin-4-yl)- propyloxy]-6-cyklopentyloxy-chinazolin
- 97 Příklad 6
Potahované tablety s obsahem 75 mg účinné látky tableta obsahuje:
účinnou látku 75,0 mg
fosforačnan vápenatý 93,0 mg
kukuřičný škrob 35,5 mg
polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
hydroxypropyímethylcelulózu 15,0 mg
stearan hořečnatý 1,5 mg 230,0 mg
Příprava:
Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a polovinou předepsaného množství stéaránu hořečnatého. Předlisky o průměru 13 mm se vyrobí v tabletovacím stroji a potom procházejí sítem o velikosti ok 1,5 mm za použití vhodného zařízení a smíchají se zbytkem stearanu hořečnatého. Tento granulát se slisuje v tabletovacím stroji na tablety požadovaného tvaru.
Hmotnost tablety: 230 mg
Matrice: 9 mm, vypouklá
Tablety se tedy vyrábějí potažené filmem, který se skládá v podstatě z hydroxypropyímethylcelulózy. Výsledné tablety potažené filmem se leští včelím voskem.
Hmotnost potažené tablety: 245 mg.
-98 Příklad 7
Tablety s obsahem 100 mg účinné látky
Složení:
tableta obsahuje:
aktivní látku 100,0 mg
laktózu 80,0 mg
kukuřičný škrob 34,0 mg
polyvinypyrrolidon 4,0 mg
stearan hořečnatý 2,0 mq 220,0 mg
Způsob přípravy:
Aktivní látka, laktóza a škrob se spolu smíchají a navlhčí se stejnoměrně vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Potom se vlhká směs prošla sítem o velikosti ok 2,0 mm a sušila se v sušárně přo 50°C, opět prošla sítem o velikosti ok 1,5 m a přidala se kluzná látka.
Hmotnost tablety: 220 mg
Průměr: 10 mm, dvouplošná s fasetou na obou stranách a s drážkou na jedné straně.
Příklad 8
Tablety s obsahem 150 mg aktivní látky
• • 99 99 • v 9
'·· « • · 9 9 • · 9 9
e * · • • • 9 9
• ·· ·· • · • ··« • 9 9 9
• • • • • 9 9 9
··· · ·· 99 99 999
Složení:
tableta obsahuje:
aktivní látku 150,0 mg
práškovou laktózu 89,0 mg
kukuřičný škrob 40,0 mg
koloidní siliku 10,0 mg
polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
stearan hořečnatý jLQjusl
Příprava:
Aktivní látka se smíchá s laktózou, kukuřičným škrobem a silikou a navlhčí se 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a projde sítem o velikosti ok 1,5 mm. Granule usušené při teplotě 45°C projdou opět stejným sítem a smíchají se s předepsaným množstvím stearanu hořečnatého. Tablety se lisují ze směsi.
Hmotnost tablety: 300 mg
Raznice: 10 mm, plochá
Příklad 9
Tvrdé želatinové kapsle o 150 mg účinné látky kapsle obsahuje:
účinnou látku 150,0 mg suchý kukuřičný škrob přibl. 180,0 mg prášková laktóza přibl. 87,0 mg .· .
100 • ···· stearan hořečnatý
3,0 mg přibl. 420,0 mg
Příprava:
Účinná látka se smíchá s ostatními složkami, směs projde sítem o velikosti ok 0,75 mm a míchá se hmogenně ve vhodném zařízení. Výsledná směs se balí do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 1.
Obsah kapsle:
přibl. 320 mg
Schránka kapsle:
tvrdá želatinová kapsle o velikosti 1.
Příklad 10
Číokv s obsahem 150 mq účinné látky
1 čípek obsahuje:
účinnou látku 150,0 mg
polyethylenglykol 1500 550,0 mg
polyethylenglykol 6000 460,0 mg
polyoxyethylensorbitan monostearát 840,0 mq
2.000,0 mg
Výroba:
Čípková hmota se roztaví a účinná látka se do ní homogenně rozdělí a tavenina se nalije do studených forem.
Příklad 11 • ·
Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky
100 ml suspenze obsahuje:
účinnou látku 1,00 g
sodnou sůl karboxymethylcelulózy 0,10 g
methyl p-hydroxybenzoát 0,05 g
propyl p-hydroxybenzoát 0,01 g
glukózu 10,00 g
glycerol 5,00 g
70% roztok sorbitolu 20,00 g
vonnou látku 0,30 g
dest.vodu ad 100 ml
Příprava:
Destilovaná voda se ohřeje na 70°C. Methyl a propyl p-hydroxybenzoáty se v ní společně s glycerolem a sodnou solí karboxymethylcelulózy za míchání rozpustí. Roztok se ochladí na teplotu okolí a přidá se účinná látka a homogenně se vněm disperguje za míchání. Potom se přidá cukr, roztok sorbitolu a vonná látka a rozpustí se. Suspenze se mícháním evakuuje, aby se odstranil vzduch.
ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad 12
Ampule s obsahem 10 mg účinné látky
Složení:
- 102 -
účinná látka
0,01 N kyselina chlorovodíková dvakrát destilovaná voda
10,0 mg dle potřeby ad 2,0 ml
Příprava:
Účinná látka se rozpustí v nezbytném množství 0,01 N HCI, vyrobí se isotonický roztok běžnou solí, sterilně se zfiltruje a převede do ampulí 2ml.
Příklad 13
AmDule s obsahem 50 mq účinné látky
Složení:
účinná látka 50,0 mg
0,01 N kyselina chlorovodíková dle potřeby
dvakrát destilovaná voda ad 10,0 ml
Příprava:
Účinná iátka se rozpustí v nezbytném množství 0,01 N HCI, vyrobí se izotonický roztok běžnou solí, sterilně se zfiltruje a převede do ampulí 10 ml.
Příklad 14
Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 5 mg účinné látky kapsle obsahuje:
.'itevA
účinnou látku laktózu pro inhalaci
5,0 mg
15,0 mg
20,0 mg
Příprava:
Účinná látka se smíchá s laktózou pro inhalaci. Směs se balí do kapslí v kapslovacím stroji (hmotnost prázdné kapsle je přibližně 50 mg).
Hmotnost kapsle: 70,0 mg velikost kapsle 3
Příklad 15
Roztok pro inhalaci ručním rozprašovačem s obsahem 2,5 mg účinné látky sprej obsahuje:
účinnou látku benzalkoniumchlorid
IN kyselina chlorovodíková ethanoi/voda (50/50)
2,500 mg
0,001 mg dle potřeby ad 15,000 mg
Příprava:
Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rouzpustí v ethanolu/vodě 50/50. Hodnota pH roztoku se upraví 1N kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok se zfiltruje a převede do vhodných zásobníků pro použití v ručním rozprašovači (patrony).

Claims (13)

  1. Patentové nároky
    1. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (I), kde
    Ra znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl,
    Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované v každém případě skupinou Rí až R3, přičemž
    R1 a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-4 -alkyl, hydroxy, 0,.4 -alkoxy, C3.6 -cykloalkyl, C4-6 cykloalkoxy, C2-5 -alkenyl nebo C2.5 -alkinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu C3-5 -alkenyloxy nebo C3-5 -alkinyloxy, přičemž nenasycený zbytek nesmí být vázán na atom kyslíku, skupinu Ci-4-alkylsulfenyl, C1.4 -alkylsulfinyl, C1-4 -alkylsulfonyl, C1.4 -alkylsulfonyloxy, trifluormethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru,
    -105skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro nebo amino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.4 -alkyl, přičemž substituoenty mohou být identické nebo rozdílné, nebo
    Rt společně s R4, pokud se váží na sousední atomy uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH, a
    R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci.4 -alkyl, trifluorimethyl nebo C-|.4 -alkoxy,
    Rc a Rd, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu methoxy nebo skupinu methyl případně substituovanou skupinou methoxy, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino, piperidino nebo morfolino,
    X znamená skupinu methin substituovanou skupinou kyano nebo atomem dusíku,
    A znamená skupinu -O-Cf.6 -alkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen, -O-Ci-3 alkylen-C3.7 -cykloalkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen-C-|.3 -alkylen nebo -O-Ci.3 -alkylen-C3.7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu-O-Ci-6 -alkylen, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-Cf.4 -alkyl, přičemž R6 se definuje níže a atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C1.6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
    -106skupinu -O-C2-6 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino, di-(C1_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-(Ci-4 -alkyl)piperazino, a atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2-6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -C1-6 -alkylen, skupinu -NR4-CV6 -alkylen, -NR4-C3.7 -cykloalkylen, -NR4-C1.3 -alkylenC3.7 -cykloalkylen, -NR4-C3-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen nebo-NR4-Ci-3 alkylen-C3.7 -cykloalkylen-Ci_3 -alkylen, přičemž zbytek -NR4 výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,a
    R4 znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl, atom kyslíku, který je vázán na atom uhlíku skupiny B, nebo skupinu NR4, která se váže na atom uhlíku skupiny B a R4 je definovaná výše,
    B znamená skupinu ReO-CO-alkylen-NRs, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (P^O-PO-Rgl-alkyien-NRs, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, v každém případě navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž alkyl)R5 znamená atom vodíku, skupinu C-i-4 -alkyl, která může být substituovaná skupinou ReO-CO, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), skupinu C2-4 -alkyl, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino nebo di-(Ci_4 amino nebo 4 až 7 člennou skupinou alkylenimino, přičemž
    - 107 ···· · · · ··· · · · · • · · · · · · • ·· ·· · φ · · · ve výše uvedených 6 až 7 členných skupinách alkylenimino může být methylenová skupina v poloze 4 v každém případě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4 -alkyl)-imino, skupinu C3-7 -cykloalkyl nebo C3-7 -cykloalkyl-Ci.3 -alkyl,
    R6, R7 a Rs, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu Cvs -alkyl, která může být substituovaná od polohy 2 «knninnii hvrlrnYV Ω. , -alknw aminn Γ., , .alkvlaminn nphn ' — r···--—......** J — ·*-*· . ...
    di-(Ci-4 -alkyl)-amino, nebo 4 až 7 člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6 až 7 členných skupinách alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 v každém případě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Cv4 -alkyl)-imino, skupinu C4.7 -cykloalkyl případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu C3.5 -alkenyl nebo C3.5 -alkinyl, přičemž nenasycený zbytek se nesmí vázat na atom kyslíku, skupinu C3-7 -cykloalkyl-Ci.4 -alkyl, aryl, aryl-C^ -alkyl nebo Rr.n.n./Rr.RI'l nřiřomŤ·
    V'*'*'''!/’
    Re a Rf, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl a
    Rg znamená skupinu -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy nebo C5-7 -cykloalkoxy, a
    Rg znamená skupinu C1.4 -alkyl, aryl nebo aryl-C^ -alkyl
    - 108 4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (RyO-PO-Rg), R6O-CO-Ci.4-alkyl, bis-(R6OCO)-Ci_4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci,4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci-4 -alkyl, kde R6 až R9 jsou definované výše,
    4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R8O-CO-Ci-4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR6), R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R70-PO-R9)-C-|.4 -alkyl, kde R6 až R9 jsou definované výše, a
    R-ιο znamená atom vodíku, skupinu 0^4 -alkyl, formyl, C1.4 -alkylkarbonyl nebo C1.4 -alkylsulfonyl, ·»’ skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituovaná na atomu uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou
    RgQ-CO a skupinou RgO-CO-Ci-4 -alkyl, kde R8 a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, kde R6 až R9 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReO-CO-C^ -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R70-PO-R9)-Ci.4 -alkyl a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu jedním nebo dvěma skupinami
    - 109 • Φ φφ ···· * · · ΦΦΦ» · »0
    Φ Φ ΦΦΦΦΦ
    ΦΦΦ · ΦΦ Φ· ·····
    ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-CV4 -alkyl, kde R6 až Rgjsou definované výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná v každém případě skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), ReO-CO-Cf.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci_4 -alkyl, kde R8 až Rg jsou definované výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou R8O-CO a skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde R8 je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-COC1.4 -alkyl, Νβ-^Ο-ΟΟ)-^^ -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4 -alkyl, kde R6 až R10 jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl, nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde R6 a R10 jsou definovaně výše, skupinupyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C-|.4 -alkyl, bis-(R8O-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci_4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)Cf.4 -alkyl, (RyO-PO-ORe)-^ -alkyl nebo (RtO-PO-RsO-C^ -alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo skupinou RsO-CO-Cf.4 -alkyl, kde R6 až Rgjsou definované výše,
    - 110 • φ φφ Φ· φ* · φ · · φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φ Φ· φφ φφ φφφ skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 skupinami -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou Ci_4 -alkyl, R6O-CO-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Cv4 alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, přičemž R6 až Rg jsou definované výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atomu uhlíku skupiny A, skupinu RnNR5, kde R5 je definovaná výše a
    ^.-uAu-ien čii iyui ufuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydropyran 5-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo
    A a B společně znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu Cv6 -alkoxy, skupinu C2-6 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci-4 -alkoxy, amino, C^.4 -alkylamino, di-(C1.4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci-4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino, 4-(Ci.4 -alkyl)homopiperazino nebo 1 -imidazolyl, skupinu Ci.4 - alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž R10 je definovaná výše, skupina Ci.6 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-ORs) nebo (R7O-PO-Rg), přičemž R6 až Rg jsou definované výše, skupinu C3.7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci_4 -alkoxy, skupinu amino, C,.4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino,
    J ··· * ··· . · ···· · · * ··· 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 A A A ··* * ·· ♦· ·* ·*· -111- 4-(Ci_4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino nebo 4-(Ci.4 -alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, c znamená skupinu -O-Ci.6 -alkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen, -O-C1.3 alkylen-C3-7 -cykloalkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen-C-1.3 -alkylen nebo -O-C-i-3 -alkylen-C3.7.cykloalkylen-Ci-3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedené skupiny je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -0-Cf.e -alkylen, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše a atom kyslíku výše uvedených skupin -O-Ci.6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C2-6 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, Ci.4 -alkoxy, amino, C-|.4-alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidíno, morfolino, piperazino nebo 4-(Ci.4 -alkyl)piperazino a atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2-6 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -C1.6 -alkylen, ř* Lz 1 t r-ι 1 1 MD í“* . *1 | Lz \ /1 z-i M D Z’”' Λ» i lz 1 λ 1 Ιζ» tl λ MD 1 Izt dr* n orxupinu -air\yi^ii} -i n 1 \4-ky3-7 -Oy ruvciiKy 1Θ11, -1 nr\4“^/1 -3 -air\yicii- C3.7-cykloalkylen, -NR4-C3.7 -cykloalkylen-Ci-3 -alkylen nebo -NR4-C-|.3 alkylen-C3.7 -cykloalkylen-Cf.3 -alkylen, přičemž zbytek -NR4- výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh a R4 je definovaná výše, atom kyslíku, který je vázán na atom uhlíku skupiny D, nebo skupinu NR4, která je vázaná na atom uhlíku skupiny D a R4 je definovaná výše,
    - 112 -
    * * ·· • ♦ • • · · 9 · • · e ···· a · • ··♦ • · · • · • • · • · • a a ·· ♦ · ··
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde v každém případě alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou ReO-CO nebo RgO-CO-C-i^ -alkyl, přičemž R5 až Rg jsou definované výše,
    4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), ReO-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O00)-0^4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4 alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše,
    4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami R8O-CO nebo ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou R8O-CO a skupinou R6O-CO-C-|.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-Ci_4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci-4 alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, kde R6 až R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6-CO-Ci-4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4 -aikyl, kde R6 a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-C1.4 -alkyl, kde Rg až Rg jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-C-|.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci_4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-R8)-C1.4 -alkyl a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami
    - 113R6O-CO nebo R6O-CO-C1-4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupina morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná v každém případě skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1.4 -alkyl, bis-(R8O-CO)-Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-C1.4 -alkyl, kde R8 až Rg jsou definované výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde R8 je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, (R7O-PO-OR8), (R7O-PO-Rg), R6-CO-Ci-4 alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (R7O-PORg)-C1.4 -alkyl, kde R6 až R10 jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde R8 a Rwjsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)C1-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-C1.4 -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci-4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou ReO-CO-C^ -alkyl, bis-(R6O-CO)C1.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)·^^ -alkyl nebo (R7O-PO-Rg)-Ci.4 -alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo skupinou R6O-CO a skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše,
    - 114 skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 skupinami Ci.2 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou CV4 -alkyl, R6O-CO-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, přičemž R6 až Rg jsou definované výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, skupinu RnNR5, kde R5 a Rn jsou definované výše, nebo
    C a Γ) finnipňně ynamenaií _ ---- — p. v iW«« > «V*· I VAJ I fluoru nebo chloru, skupinu Ci-6 -alkoxy, skupinu C2-6 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1-4 -alkoxy, amino, Ci_4 -alkylamino, di-(Ci.4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci.4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino, 4-(C-i-4 -alkyl)homopiperazino nebo 1 -imidazolyl, skupinu CJ.4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž R10 je definovaná výše, skupinu Ci-6 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R6O-CO, (R70PO-ORs) nebo (R7O-PO-R9), přičemž R6 až R9 jsou definované výše, skupinu C3.7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci.4 -alkoxy, skupinu amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci.4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, hexahydroazepino, morfolino, homomorfolino, piperazino, 4-(Ci-4 -alkyl)-piperazino, homopiperazino nebo 4-(0^ -alkyl)-homopiperazino, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl,
    - 115 s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin B nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, skupinu (R7O-PO-OR8) nebo skupinu (R7O-PO-R9), nebo že alespoň jedna ze skupin B nebo D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl, nebo že alespoň jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje skupinu R6O-CO a navíc jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje primární, sekundární nebo terciární funkční skupinu amino, přičemž atom dusíku této funkční skupiny amino není vázán na atom uhlíku aromatické skupiny, přičemž arylové zbytky uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají fenylovou skupinu, která může být v každém případě monosunstituovaná skupinou R12, mono, di nebo trisubstituovanáná skupinou R13 nebo monosubstituovaná skupinou R12 a navíc mono nebo disubstituovaná skupino R13, přičemž substituenty mohou být identické nebo rozdílné, a
    R12 znamená skupinu kyano, karboxy, CX -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C-|_4 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_4 -alkyQ-aminokarbonyl, C1.4 -alkylsulfenyl; C1.4 -alkylsulfinyl, C1.4 -alkyl-sulfonyl, hydroxy, C1.4 -alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, Cm -alkylamino, di-(C1_4 -alkyl)-amino, C1.4 -alkylkarbonylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-Ci.4 -alkylkarbonylamino, C^.4 -alkylsulfonylamino, N-(C-i_4 -alkylJ-C^ -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci.4 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_4 alkyl)-aminosulfonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituovaná 5 až 7 člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6 až 7 členných skupinách alkylenimino se může skupina methylen v poloze 4
    - 116v každém případě nahradit atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4 -alkyl)-imino, a
    R13 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1.4 -alkyl, trifluoromethyl nebo skupinu C-|.4 -alkoxy nebo dvě skupiny R13) pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíků, společně znamenají skupinu C3.5 -alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-
    1,4-ylen, tautomeřy, stereoizomery a jejich soli.
  2. 2. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Ra znamená atom vodíku,
    Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované v každém případě skupinou Rt až R3, přičemž
    Ri a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, kyano, vinyl nebo ethinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru nebo
    - 117 Ri společně s R2, pokud jsou vázané na sousedních stomech uhlíku, znamenjí skupinu -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH nebo -CH=N-NH a
    R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
    Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
    X znamená atom dusíku,
    A znamená skupinu -Ó-C^ -alkylen, -O-C4.7 -acykloalkylen, -O-C1-3 alkylen-C3-7 -cykloalkylen, -O-C4-7 -cykloalkylen-C-1.3 -alkylen nebo -O-C1.3 -alkylen-C3.7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C2-4 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2-4 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, nebo atom kyslíku, který je vázán na atomu uhlíku skupiny B,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-Rg)-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, v každém případě navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž
    Rs znamená atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, která může být substituovaná skupinou
    ReO-CO,
    - 118 - • ···· · · 4 4·« · · · · • · 44 4»·· • ·· · ·· ·· «« ·4· skupinu C2-4 -alkyl, která může být substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy nebo C1.4 -alkoxy, skupinu C3.6 -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkyl-Ci.3 -alkyl,
    Re, R7 a Rg, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu Ci-8 -alkyl, která může být substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy nebo di-(C!_4 -alkyl)-amino nebo 4 až 7 člennou skupinou alkylenimino, přičemž ve výše uvedených 6 až 7 členných skupinách alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 v každém případě nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou N-(C1.2 -alkyl)-imino, skupinu C4-6 -cykloalkyl, skupinu C3_5 -alkenyl nebo C3.5 -alkinyl, přičemž nenasycený zbytek mesmí být vázán na atom kyslíku, skupinu C3_6 -cykloalkyl-Ci_4 -alkyl, aryl, aryl-Ci.4 -alkyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
    Re a Rf, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku nebo C1.4 -alkyl a
    Rg znamená skupinu -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy nebo C5.6 -cykloalkoxy,
    R9 znamená skupinu C-1.4 -alkyl,
    4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše,
    - 119 4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou Rw a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO, ReO-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, a
    R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R-ioa je navíc substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde Re a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je v každém případě substituovaná v poloze 4 skupinou RgO-CO-C^ -alkyl, bis-(R6O-CO)~ Ct-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci_4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu piperezino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReO-CO-C^ -alkyl nebo bis-ÍReO-COJ-C-i^ -alkyl a je navíc substituovaná na atomu uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl, kde Ρβ je definovaná výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná v každém případě skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo skupinou bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu morofolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou Rw, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou ReO-CO, ReO-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(ReO-CO)-Ci.4 alkyl, kde Re a R10 jsou definované výše, • 4 4 4 • 44 · · · 4 • · · 4 ·· ·4 ·· ·· ·» · f-T- · —-- · — · ·
    - 120 skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydropazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci-4 -alkyl, kde Re a Rw jsou definované výše skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(ReO-CO)C-i-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (RyO-PO-RgJ-C-i^ -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C-|.4 -alkyl nebo bis(R6O-CO)-Ci-4 -alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-C1.4 -alkyl, kde Reje definovaná výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 skupinami Ci_2 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou 0^4 -alkyl nebo R6O-CO-C1-4 -alkyl, přičemž Re je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny A, skupinu R11NR5, kde R5 je definovaná výše, a
    Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo
    A a B společně znamenají atom vodíku, skupinu C1.4 -alkoxy, • ·
    - 121 • ······ skupinu C2-4 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, amino, C1-4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-(0^4 -alkyl)-piperazino, skupinu C1.4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž Rw je definovaná výše, skupinu C1.4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou ReO-CO, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu C4-7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci.4 -alkoxy,
    C znamená skupinu -O-C^ -alkylen, -O-C4.7 -cykloalkylen, -O-C1.3 alkylen-C3_7 -cykloalkylen, -O-C4-7 -cykloalkylen-C^ -alkylen nebo -O-C1.3 -alkylen-C3-7 -cykloalkylen-Ci.3 -alkylen, přičemž atom kyslíku výše uvedené skupiny je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, skupinu -O-C2-4 -alkylen, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin -O-C2.4 -alkylen je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, atom kyslíku, který je vázán na atom uhlíku skupiny D,
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, (R7O-PO-OR8)-alkylen-NR5 nebo (R7O-PO-R9)-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, v každém případě navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R60-C0 nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R5 až Rg jsou definované výše,
    4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná skupinou R6O-CO, R6O-CO-CV4 -alkyl nebo skupinou bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, kde Re je definovaná výše,
    - 122 4 až 7 člennou skupinu alkylenimino, která je substituovaná dvěma skupinami ReO-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde Re je definovaná výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou Ri0 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO, R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo bis-CReO-COj-Cf^ -alkyl, kde Re a Rw jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a je navíc substituovaná na atomech uhlíku kruhu dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R6 a Ri0 jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v každém případě v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci.4 -alkyl nebo (RyO-PO-RgJ-C^ -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu piperazino nebo homopiperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-C1.4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci-4 -alkyl a je navíc substituovaná an atomech uhlíku kruhu jednou nebo dvěma skupinami R8O-CO nebo R8O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R8 je definovaná výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná v každém případě skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(R6OCO)-Ci-4-alkyl, kde R6je definovaná výše, skupinu morfolino nebo homomorfolino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R8 je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10l přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomu uhlíku skupinou R6O-CO, R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-Ci.4 alkyl, kde R8 a Rwjsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech . ·._ · —---- --·· —- · ·---—r- ·· -—9- ·—* • ' · · · · · · « ·· • ···· · · · ··· · · · ·
    - 123 uhlíku dvěma skupinami R6O-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl, kde R6 a Rw jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-Ci-4 -alkyl nebo (R7O-PO-R9)-Ci.4 -alkyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci.4 -alkyl nebo bis-(R6O. CO)-Ci-4 -alkyl, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné kruhy jsou v každém případě navíc substituované na atomech uhlíku jednou nebo dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 až 4 skupinami Ci_2 -alkyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 atomem vodíku, skupinou C1.4 -alkyl nebo R6O-CO-Ci.4 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše a výše uvedené skupina 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atomu uhlíku skupiny C, skupinu RnNRs, kde R5 a Rn jsou definované výše, nebo
    C a D společně znamenají atom vodíku.
    skupinu C1.4 -alkoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino, di-(C1_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino nebo 4-((^.4 -alkyl)piperazino, skupinu Cf-4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R10, přičemž R10 je definovaná výše,
    - 124 ······ · ····· · · • · · · · · · • ·· ·· ·· ··· skupinu C1-4 -alkoxy, která je substituovaná skupinou ReO-CO, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci.4 -alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin B nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje případně substituovanou skupino 2-oxomorfolinyl, (R7O-PO-OR8) nebo (R7O-PO-R9), nebo že alespoň jedna ze skupin B nebo D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl, 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-3-yl, 2-oxo-tetrahydropyran-4-yl nebo 2-oxo-tetrahydropyran-5-yl, nebo že alespoň jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo a společně s B nebo C společně s D obsahuje skupinu ReO-CO a navíc jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje primární, sekundární nebo terciární funkční skupinu amino, přičemž atom dusíku této funkční skupiny amino není vázán na atom uhlíku aromatické skupiny, přičemž arylové zbytky uvedené v definici výše uvedených skupin znamenají skupinu fenyl, která může být v každém případě monosubstituovaná skupinou R12, mono nebo disubstituovaná skupinou R13 nebo monosubstituovaná skupinou R12 a navíc mono nebo disubstituovaná skupinou R13, přičemž substituenty mohou být identické nebo rozdílné, a
    R12 znamená skupinu kyano, C1.2 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-2 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_2 -alkyl)-aminokarbonyl, C1.2 alkylsulfenyl, C1.2 -alkylsulfinyl, C1.2 -alkylsulfonyl, hydroxy, nitro, amino, C1.4 -alkylamino nebo di (C1.4 -alkyl)-amino a
    - 125 Ri3 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1.2 alkyl, trifluoromethyl nebo C1.2 -alkoxy nebo dvě skupina R13, pokud jsou vázané na sousední atomy uhlíku, společně znamenají skupinu C3-5 -alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
    2. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I, kde
    Ra znamená atom vodíku,
    Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde fenylové jádro je substituováno v každém případě skupinou R1 až R3, přičemž
    Rf a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, trifluoromethyl, methoxy, ethinyl nebo kyano a
    R3 znamená atom vodíku,
    Rca Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
    X znamená atom dusíku,
    - 126 A znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, navíc substituován skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-methyl, přičemž
    R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci_2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou ReO-CO, skupinu C2-4 -alkyl, která může být substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, skupinu C3-e -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkylmethyl a
    R6 znamená atom vodíku, skupinu C1-6 -alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž •Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl,
    Rf znamená atom vodíku a
    Rg znamená skupinu C1.4 -alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C1.4 alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, _ · -Μ- · - - - - _ ·_· ♦______ ·· ~ ~· · ♦ ·' '0' ' -9-9^ ’ “
    - 127 skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou Ri0 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R8O-CO nebo R6O-CO-C-|.2 alkyl, kde R6 je definovaná výše, a
    R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6OCO-Cf.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 je definovaná výše,
    R7 a R8, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, fenyl, benzyl,
    5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
    Re až Rg jsou definované výše, a
    R9 znamená skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R8OCO-Ci.2 -alkyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CC)-C-|.2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo R8OCO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše,
    - 128 skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-C-i-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 ař Rg jsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo RgO-CO-C-1.2 -alkyl, přičemž Rg je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny A, skupinu RiiN-(Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, nebo
    A a B společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy nebo 2-methoxy-ethoxy, skupinu C1-2 -alkoxy, která je substituovaná skupinou RgO-CO, přičemž Rg je definovaná výše, skupinu C4-6 -cykloalkoxy nebo C3.6 -cykloalkyl-Ci_3 -alkoxy,
    C znamená skupinu -O-C^ -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
    D znamená skupinu RgO-CO-alkylen-NRs, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, navíc substituován skupinou R6O-CO nebo RgO-CO-methyl, přičemž R5 a Rg jsou definované výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou RgO-CO nebo RgO-CO-C^ -alkyl, kde Rg je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami RgO-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, kde Rg je definovaná výše,
    - 129 • ···· · · 9 999 · 9 · 9
    9 9 «· 9 9*9 • 99 * 9 9 ·'· 9* 999 skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-C1.2 alkyl, kde R6 a R10 jsou definované výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bís-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-2 -alkyl a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou R8O-CO nebo R8OCO-C1.2 -alkyl, přičemž R6je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R8O-CO)-Ci-4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, nebo skupinu RnN-(Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yí nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, nebo
    C a D společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy nebo 2-methoxy-ethoxy, skupinu C1-2 -alkoxy, která je substituovaná skupinou R8O-CO, přičemž Re je definovaná výše, skupinu C4.6 -cykloalkoxy nebo C3.6 -cykloalkyl-Cú.3 -alkoxy, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin B nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje případně substituovanou skupinu 2-oxomorfolinyl, (R7O-PO-ORe) nebo (R7O-PO-R9), nebo že alespoň jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje skupinu ReO-CO a navíc jedna ze skupin A, B, C nebo D nebo A společně s B nebo C společně s D obsahuje primární, sekundární nebo terciární funkční skupinu amino, přičemž atom dusíku této funkční skupiny amino není vázán na atom uhlíku aromatické skupiny, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
  3. 3. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I, kde
    Ra znamená atom vodíku,
    Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je substituované v každém případě skupinou R1 až R3, přičemž
    Ri a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, trifluoromethyl, methoxy, ethinyl nebo kyano a .
    R3 znamená atom vodíku,
    Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
    - 131 • · ·♦ ·· ·· ♦ '· 9 9 ” ' · ·'·’ · 9 ···· 99 « ··· · · ·· • · · · · · · · 999 · ·· ·· ····♦
    X znamená atom dusíku,
    A znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, navíc substituovanán skupinou R6O-CO nebo RgO-CO-methyl, přičemž
    R5 znamená atom vodíku, skupinu Ci.2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou ReO-CO, skupinu C2.4 -alkyl, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, skupinu C3.6 -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkylmethyl a
    R6 znamená atom vodíku, skupinu C-i-6 -alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu C1-4 -alkyl,
    Rf znamená atom vodíku a
    Rg znamená skupinu C1.4 -alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C-|.4 alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, ·'· '♦· ·· ·'·' '”· «· · · · · · · · ·· • · φ φ · φ · · φ · • ···· · · · ··· · · φ · skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou Rw a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R8O-CO nebo R6O-CO-C-|.2 alkyl, kde R6 je definovaná výše, a
    R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 je definovaná výše,
    R7 a R8, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, fenyl,benzyl,
    5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
    Re až Rg jsou definované výše, a
    Rg znamená skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R8OCO-Ci-2 -alkyl a je navíc substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo R8OCO-Ci.2 -alkyl, přičemž R8 je definovaná výše,
    133 - skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou RsO-CO-Cva -alkyl, bis-(ReO-CO)-Ci.4 -alkyl, (RyO-PO-ORs)methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 až Rgjsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, které mohou být substituované 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny A, nebo skupinu RuN-ÍCí-z -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, a
    C a D společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxý, ethoxy, 2-methoxyethoxy, C4.6 -cykloalkoxy nebo C3.6 -cykloalkyl-Cf.3 -alkoxy, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
  4. 4. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I, kde
    Ra znamená atom vodíku,
    Rb znamená skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde fenylové jádro je substituované v každém případě skupinou Ri až R3, přičemž
    R1 a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chlori nebo bromu, skupinu methyl, trifluoromethyl, methoxy, ethinyl nebo kyano a • · · · φ φ · • ···· φ · · ·ΦΦ • · · Φ · • ΦΦ · ·· ·Φ
    - 134 R3 znamená atom vodíku,
    Rc a Rg v každém případě znamenají atom vodíku,
    X znamená atom dusíku,
    A a B společně znamenají atom vodíku, skupinu methoxy, ethoxy, 2-methoxy-ethoxy, C4.6-cykloalkoxy nebo C3-6 -cykloalkyl-Ci-3 alkoxy,
    C znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh, a
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, navíc substituován skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-methyl, přičemž
    Re znamená atom vodíku, skupinu C-i-2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou ReO-CO, skupinu C2-4 -alkyl, která je substituovaná od polohy 2 skupinou hydroxy, skupinu C3_6 -cykloalkyl nebo C3.6 -cykloalkylmethyl a
    R6 znamená atom vodíku,
    - 135 • ···· · · · φφφ »· · φ φ ♦ φ · φ φ · φ φφφ φ φ φ φφ · · φφφ skupinu Cf-6 -alkyl, cyklopentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
    Re znamená atom vodíku nebo skupinu C-m -alkyl,
    Rf znamená atom vodíku a
    Rg znamená skupinu C1-4 -alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl, C1.4 alkoxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná dvěma skupinami R6O-CO nebo R6O-CO-Ci_2 -alkyl, kde R6 je definovaná výše, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R10 a navíc na atomu uhlíku kruhu skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci_2 alkyl, kde R6 je definovaná výše, a
    R10 znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou R8OCO-Cý.4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-OR8)-methyl nebo (R7O-PO-R9)-methyl, kde R6 je definovaná výše,
    R7 a R8, které mohou být identické nebo rozdílné, v každém případě znamenají atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, fenyl, benzyl,
  5. 5-indanyl nebo RgCO-O-(ReCRf), přičemž
    Re až Rg jsou definované výše, a
    Rg znamená skupinu methyl nebo ethyl, skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-Cv2 -alkyl a je navíc substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou ReO-CO nebo R6O-CO-C-|.2 -alkyl, kde R
  6. 6 je definovaná výše, skupinu morfolino, která je substituovaná skupinou R6O-CO nebo ReOCO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl, bis-(R6O-CO)-Ci.4 -alkyl, (R7O-PO-ORs)methyl nebo (R7O-PO-Rg)-methyl, kde R6 až Rg jsou definované výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu 2-oxo-morfolinyl, která je substituovaná v poloze 4 skupinou methyl, ethyl nebo R6O-CO-Ci_2 -alkyl, přičemž R6je definovaná výše a výše uvedené skupiny 2-oxo-morfolinyl jsou v každém případě vázané na atom uhlíku skupiny C, nebo skupinu,RiiN-{Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
    i
    5. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Ra znamená atom vodíku,
    - 137 Rb znamená skupinu fenyl, kde fenylové jádro je v každém případě substituované skupinou Ri až R3, přičemž
    R1 a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a
    R3 znamená atom vodíku,
    Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku,
    X znamená atom dusíku,
    A znamená skupinu -O-C1.4 -alkylen nebo -O-CH2-CH(OH)-CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedených skupin je v každém případě vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
    B znamená skupinu R6O-CO-CH2-NH5, kde
    Rs znamená atom vodíku nebo skupinu methyl, která může být substituovaná skupinou ReO-CO, nebo skupinu C2-4 -alkyl substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy, a
    Re znamená atom vodíku, skupinu methyl nebo ethyl, skupinu pyrrolidino nebo piperidino, která je substituovaná skupinou ReO-CO, přičemž Re je definovaná výše,
    - 138 φ φ φφ ·_ * φ Φ V · ΦΦ φ Φ φ ’ Φ • φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ • · φφ φφφφ
    Φ·Φ φ φφ φφ φφ φφφ skupinu piperazino, která je substituovaná v poloze 4 skupinou ReOCO-CH2 nebo bis-(R6O-CO)-C1.3 -alkyl, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu pyrrolidinyl nebo piperidinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-CH2, přičemž R6 je definovaná výše, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo skupinu RhN-(Ci-2 -alkyl), kde Rh znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl, a
    C a D společně znamenají skupinu methoxy, C4-6 -cykloalkoxy nebo C3-6 -cykloalkylmethoxy, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
  7. 7. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
    Ra znamená atom vodíku,
    Rb znamená skupinu fenyl, kde je fenylové jádro substituované v každém případě skupinou R1 až R3, přičemž
    R) a R2, které mohou být identické nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu a
    R3 znamená atom vodíku,
    Rc a Rd v každém případě znamenají atom vodíku, i
    - 139 -
    • · • V ·* ·· ·· '> • · • · • • • 4 · • · • · • • • ···· 4 4 · ··· • · • • 4 • · • • • ··· · ·· 44 44
    X znamená atom dusíku,
    A a B společně znamenají skupinu C4.6 -cykloalkoxy nebo C3.6 -cykloalkylmethoxy,
    C znamená skupinu -O-CH2CH2, přičemž atom kyslíku výše uvedené skupiny je vázán na bicyklický heteroaromatický kruh,
    D znamená skupinu R6O-CO-CH2-NR5, kde
    R5 znamená skupinu C2-4 -alkyl substituovanou od polohy 2 skupinou hydroxy a
    R6 znamená skupinu methyl nebo ethyl, skupinu 2-oxo-morfolino, která může být substituovaná jednou nebo dvěma skupinami methyl, nebo skupinu RnN-(Ci-2 -alkyl), kde Rn znamená skupinu 2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl nebo 2-oxo-terahydrofuran-4-yl, tautomery, stereoizomery a jejich soli.
  8. 8. Následující bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1:
    (1) 4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-6-{3-[4-(methoxykarbonylmethyl)-1piperazinyl]-propyloxy}-7-methoxy-chinazolin, • ·
    - 140 - (2) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin, (3) (S)-4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-[3-(2-methoxykarbonyl-pyrrolidin-1-yl)propyloxy]-7-methoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(3-{4-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-piperazin-1yl}-2-hydroxy-propyloxy)-7-methoxy-chinazolin, (5) (S)-4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-({1-[(ethoxykarbonyl)-methyl]-pyrrolidin2-yl}-methoxy)-7-methoxy-chinazolin a (6) 4-[(3-Bromofenyl)-amino]-6-(2-{4-[1,2 bis-(methoxykarbonyl)-ethyljpiperazin-1-yl}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin a jejich soli.
  9. 9. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 1 až 8 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároků 1 až 8 nebo fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 9 případně společně s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředidly.
  11. 11. Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 9 pro přípravu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčbu benugních a maligních nádorů, pro prevenci a léčbu nemocí dýchacích cest a plic, pro léčbu polypů, nemocí gastrointestinálního traktu, žlučovodu a žlučového měchýře, ledvin a kůže.
  12. 12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se t í m, že se sloučenina podle alespoň některého
    -141 z nároků 1 až 9 nechemickým způsobem zapracuje do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
  13. 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 9, vy z n a č u jící se t í m, že
    a) se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (II),
    Ra a\ N Λ - H , (II) L XI N - D Rd
    kde
    Ra až Rd, C, D a X mají význam definovaný v nárocích 1 až 8 a
    U znamená atom kyslíku nebo skupinu R4N, přičemž R4 má význam definovaný v nárocích 1 až 8, se sloučeninou.obecného vzorce (III),
    Zi - A'- B kde
    B má význam definovaný v nárocích 1 až 8,
    A' znamená některý z případně substituovaných zbytků alkylen, cykloalkylen, alkylen-cykloalkylen, cykloalkylen-alkylen nebo alkylen-cykloalkylen-alkylen uvedených v nárocích 1 až 8 pro skupinu A, které jsou vázané na heteroaromatickou skupinu atomem kyslíku nebo skupinou NR4, a
    - 142 - znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (IV)
    W - H
    A - B , (IV) kde
    Ra až Rd, A, B a X mají význam definovaný v nárocích 1 až 8 a
    W znamená atom kyslíku nebo skupinu R4N, přičemž R4 má význam definovaný v nárocích 1 až 8, se sloučeninou obecného vzorce (V),
    Z2-C'-D (V) kde
    D má význam definovaný v nárocích 1 až 8,
    C' znamená.některý z;případně substituovaných zbytků alkylen, cykloalkylen, alkylen-cykloalkylen, cykloalkylen-alkylen nebo alkylen-cykloalkylen-alkylen uvedených výše pro skupinu C, které se váží na hetreoaromatickou skupinu atomem kyslíku nebo skupinou NH4, a
    Z2 znamená odštěpitelnou skupinu, nebo
    - 143 •4 ·· ·· • 4 4 4 · ·' • · · · ·4 • 4 444··· • · · ·· • ·· ····
    c) se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde A má význam definovaný v nárocích 1 až 8 s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (VI), , (VI) kde
    Ra.až Rd, C, D a X mají význam definovaný v nárocích 1 až 8 a
    A má význam definovaný v nárocích 1 až 6 pro A s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4 a
    Z3 znamená odštěpitelnou skupinu nebo společně s atomem vodíku sousedící uhlovodíkové skupiny znamená atom kyslíku, se sloučeninou obecného vzorce (VII), (VII) kde
    B má význam definovaný v nárocích 1 až 8, nebo
    d) se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde C má význam definovaný v nárocích 1 až 8 s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (Vlil), β · , (VIII)
    - 144 ·· ·· kde
    C má význam definovaná v nárocích 1 až 8 pro C s výjimkou atomu kyslíku a skupiny -NR4 a
    Z4 znamená odštěpitelnou skupinu nebo společně s atomem vodíku sousedící uhlovodíkové skupiny znamená atom kyslíku, se sloučeninou obecného vzorce (IX), (IX) kde
    D má význam definovaný vnárocích 1 až 8, nebo
    e) se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde
    B znamená skupinu skupinu R6O-CO-alkylen-NR5, kde může být alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami C1-2 -alkyl nebo skupinou RgO-CO nebo R6O-CO-Ci-2 -alkyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino substituovanou v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(R6O-CO)-C1-4 -alkyl nebo skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-C-i-4-alkyl nebo bis-(ReO- 145 ·9· · ·
    CO)-Ci-4 -alkyl, přičemž v každém případě R5 a R6 mají význam definovaný v nárocích 1 až 8, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (X), kde
    Ra až Rd, A, C, D a X jsou definované v nárocích 1 až 8 a
    B' znamená skupinu R5NH, kde R5 má význam definovaný v nárocích 1 až 8, skupinu piperazino nebo homopiperazino nesubstituovanou v poloze 4, skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl nesubstituovanou v poloze 1, se sloučeninou obecného vzorce (XI),
    ReO-CO-alkylen-Zs (XI) kde alkylenový zbytek, která má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituovaná jednou nebo dvěma skupinami Cv2 -alkyl nebo skupinou ReO-CO nebo ReO-CO-Ci-2 -alkyl, přičemž Re rná význam definovaný v nárocích 1 až 8, a
    Z5 znamená zaměnitelnou skupinou, nebo
    146 • ··· • · • ·.
    f) se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde
    D znamená skupinu R6O-CO-alkylen-NRs, kde alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami C1-2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo ReO-CO-C^ -alkyl, skupinu piperazino nebo homopiperazino substituovanou v poloze 4 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis (R6O-CO)-Ci-4 -alkyl nebo skupinu pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexahydroazepinyl substituovanou v poloze 1 skupinou R6O-CO-Ci-4 -alkyl nebo bis-(ReOCO)-Ci_4 -alkyl, přičemž R5 a R6 mají v každém případě význam definovaný v nárocích 1 až 8, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (XII),
    Ra a\ Λ N Tc - B X^ N I Rd C - D
    ,(XII) kde
    Ra až Rd„ A až C a X jsou definované v nárocích 1 až 8 a
    D' znamená skupinu^RsNH, kde R5 má význam definovaný v nárocích 1 až 8, skupinu piperazino nebo homopiperazino nesubstituovanou v poloze 4, skupinu pyrrolidinyl,·piperidinyl nebo.hexahydroazepinyl nesubstituovanou v poloze 1,
    R6O-CO-alkylen-Z5 (XI)
    - 147 se sloučeninou obecného vzorce (XI), kde alkylenový zbytek, který má přímý řetězec a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, může být navíc substituován jednou nebo dvěma skupinami C1.2 -alkyl nebo skupinou R6O-CO nebo R6O-CO-Ci.2 -alkyl, přičemž R6 má v každém případě význam definovaný v nárocích 1 až 8, a
    Z5 znamená zaměnitelnou skupinu, nebo
    g) se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň některá ze skupin R6 až R8 znamená atom vodíku, převede sloučenina obecného vzorce (XIII), ,(XIII) kde
    Ra až Rd, A, C a X mají význam definovaný v nárocích 1 až 8,
    B a D mají význam definovaný v nárocích 1 až á pro B a D s podmínkou, že alespoň.jedna ze skupin B nebo D obsahuje skupinu R8O-CO, (RyO-PO-ORs) nebo (R7O-PO-R9), kde Rg má význam definovaný v nárocích 1 až 8, a že alepoň jedna ze skupin R6 až R8 neznamená atom vodíku,
    - 148 • · ···· • · · < 99 • · · · · β • ······ · • ·9 · · ·· ··99 hydrolýzou, působením kyselinou, termolýzou nebo hydrogenolýzou na sloučeninu obecného vzorce I, kde alespoň některá ze skupin až R8 znamená atom vodíku, a následně v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, převede esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde B nebo D znamená případně substituovanou skupinu N-(2-hydroxyethyl)-glycin nebo N-(2hydroxyethyl)-glycin ester, převede cyklizací na odpovídající sloučeninu
    2-oxo-morfolino a/nebo se ochranná skupina použitá v případě nutnosti během výše uvedených reakcí opět odštěpí a/nebo
    v.+případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoizomery a/nebo · takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli.
CZ20013326A 1999-03-15 2000-03-14 Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby CZ20013326A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19911509A DE19911509A1 (de) 1999-03-15 1999-03-15 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013326A3 true CZ20013326A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=7901043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013326A CZ20013326A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-14 Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020177601A1 (cs)
EP (1) EP1163227B1 (cs)
JP (2) JP3754617B2 (cs)
KR (1) KR100749292B1 (cs)
CN (1) CN1150171C (cs)
AR (1) AR022939A1 (cs)
AT (1) ATE305456T1 (cs)
AU (1) AU772520B2 (cs)
BG (1) BG65130B1 (cs)
BR (1) BR0009076A (cs)
CA (1) CA2368059C (cs)
CO (1) CO5150216A1 (cs)
CZ (1) CZ20013326A3 (cs)
DE (2) DE19911509A1 (cs)
DK (1) DK1163227T3 (cs)
EA (1) EA005098B1 (cs)
EC (1) ECSP034646A (cs)
EE (1) EE05034B1 (cs)
ES (1) ES2250111T3 (cs)
HK (1) HK1043124B (cs)
HU (1) HUP0201832A3 (cs)
IL (1) IL144626A (cs)
ME (1) MEP45608A (cs)
MY (1) MY123642A (cs)
NO (1) NO327747B1 (cs)
NZ (1) NZ514706A (cs)
PL (1) PL205726B1 (cs)
RS (1) RS50062B (cs)
SK (1) SK286959B6 (cs)
TR (1) TR200102782T2 (cs)
TW (1) TWI268924B (cs)
UA (1) UA71610C2 (cs)
UY (1) UY26066A1 (cs)
WO (1) WO2000055141A1 (cs)
ZA (1) ZA200107185B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302567B6 (cs) * 2000-08-26 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aminochinazoliny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob jejich výroby

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
JP4970689B2 (ja) 2000-04-07 2012-07-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
KR20100090726A (ko) * 2002-02-26 2010-08-16 아스트라제네카 아베 수용성 셀룰로스 유도체를 포함하는 이레사의 약학 조제물
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EA200701302A1 (ru) * 2002-03-30 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
DE602004022180D1 (de) * 2003-09-16 2009-09-03 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06003341A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1746999B1 (en) 2004-05-06 2011-11-16 Warner-Lambert Company LLC 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7358256B2 (en) 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN100420676C (zh) * 2006-05-26 2008-09-24 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
MX2009002710A (es) 2006-09-18 2009-03-25 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8629153B2 (en) 2008-09-03 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
CN102711472B (zh) 2009-07-02 2015-12-02 江苏康缘药业股份有限公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011035540A1 (zh) 2009-09-28 2011-03-31 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-（取代苯胺基）喹唑啉衍生物
CN102070608A (zh) * 2009-11-19 2011-05-25 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015020787B1 (pt) 2013-03-06 2022-12-06 Astrazeneca Ab Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
CN107513040A (zh) * 2017-08-02 2017-12-26 北京师范大学 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用
CN108727285A (zh) * 2018-05-25 2018-11-02 北京师范大学 增加氰基苯胺基取代喹唑啉类化合物的生物活性及其应用
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6184799B1 (en) * 1995-04-20 2001-02-06 The Nippon Signal Co., Ltd. Monitoring apparatus and control apparatus for traffic signal lights
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
NO303045B1 (no) * 1995-06-16 1998-05-25 Terje Steinar Olsen Stol med fot/leggst÷tte
TR199801530T2 (xx) * 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302567B6 (cs) * 2000-08-26 2011-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aminochinazoliny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob jejich výroby

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009076A (pt) 2001-12-26
HUP0201832A2 (hu) 2002-12-28
TR200102782T2 (tr) 2002-04-22
NO327747B1 (no) 2009-09-14
TWI268924B (en) 2006-12-21
DE60022866T2 (de) 2006-03-23
EP1163227B1 (en) 2005-09-28
DE60022866D1 (de) 2006-02-09
DK1163227T3 (da) 2006-02-06
YU65801A (sh) 2004-07-15
EA005098B1 (ru) 2004-10-28
SK13032001A3 (sk) 2002-06-04
PL205726B1 (pl) 2010-05-31
CA2368059A1 (en) 2000-09-21
HUP0201832A3 (en) 2003-02-28
NO20014487L (no) 2001-09-14
JP2006077010A (ja) 2006-03-23
RS50062B (sr) 2009-01-22
UY26066A1 (es) 2000-10-31
WO2000055141A1 (en) 2000-09-21
KR20010110662A (ko) 2001-12-13
JP3754617B2 (ja) 2006-03-15
EE05034B1 (et) 2008-06-16
CN1150171C (zh) 2004-05-19
EA200100922A1 (ru) 2002-04-25
EP1163227A1 (en) 2001-12-19
AU3166700A (en) 2000-10-04
BG65130B1 (bg) 2007-03-30
SK286959B6 (sk) 2009-08-06
US20020177601A1 (en) 2002-11-28
CA2368059C (en) 2009-05-19
EE200100484A (et) 2002-12-16
AU772520B2 (en) 2004-04-29
CN1343201A (zh) 2002-04-03
AR022939A1 (es) 2002-09-04
PL350522A1 (en) 2002-12-16
NZ514706A (en) 2003-11-28
ES2250111T3 (es) 2006-04-16
JP2002539199A (ja) 2002-11-19
IL144626A (en) 2007-02-11
ECSP034646A (es) 2003-07-25
BG105893A (en) 2002-05-31
HK1043124A1 (en) 2002-09-06
HK1043124B (zh) 2004-12-03
ATE305456T1 (de) 2005-10-15
MY123642A (en) 2006-05-31
KR100749292B1 (ko) 2007-08-14
DE19911509A1 (de) 2000-09-21
UA71610C2 (uk) 2004-12-15
MEP45608A (en) 2011-02-10
CO5150216A1 (es) 2002-04-29
NO20014487D0 (no) 2001-09-14
ZA200107185B (en) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013326A3 (cs) Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby
JP3751201B2 (ja) チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
KR100709909B1 (ko) 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 제조방법
US6740651B2 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
US20020082420A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
MXPA01008324A (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them