CN112321814B - 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吉非替尼艾地苯醌类似物轭合物及其应用。本发明提供的吉非替尼艾地苯醌类似物轭合物，对突变型EGFR或EGFR突变的癌细胞具有良好的抑制活性,能够透过血脑屏障，对多种脑肿瘤细胞的生长具有良好的抑制活性。具有较好的药代动力学特征，口服生物吸收度良好。具体而言，本发明涉及通式I所示轭合物、含有式I轭合物的药物组合物，可用于制备治疗、预防EGFR相关疾病，或抑制EGFR的药物。
Figure 889979DEST_PATH_IMAGE001
式I中，R1为甲基、乙基、异丙基或丙基中的一种；R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基中的一种；R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基中的一种；n为2‑10。

Description

一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种吉非替尼艾地苯醌类似物轭合物的制备及用途。
背景技术
已知技术中，癌症亦称恶性肿瘤，是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，具有发病率高和死亡率高的特点，是威胁人类健康，导致死亡的恶性疾病之一。
吉非替尼是第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，在特定的晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者中，是最有效的抑制药物之一。这些患者的编码表皮生长因子受体(EGFR)结构域的外显子具有频发体细胞激活突变。具有这些活化突变(EGFRm+)的肿瘤患者在西方人群中占约10％至17％，在亚洲人群中占30％至50％。EGFRm+患者通常对第一代TKI显示良好的初始反应，然而，大多数患者在治疗9-14个月后发生获得性耐药(AR)，导致疾病恶化，其中大约50％病例的耐药性与EGFR激酶结构域中一个氨基酸残基的突变(790位苏氨酸残基突变为甲硫氨酸，T790M)有关。T790M突变导致抑制剂与EGFR结合时产生空间位阻或者增加EGFR与ATP的亲和力，使得这类可逆性结合的竞争性抑制剂的抗癌效果大大减弱。耐药性的产生不但降低了病人对药物的敏感性，也大大降低了肿瘤患者的生存质量。
第二代不可逆EGFR TKI如阿法替尼和达克替尼在未发生EGFR耐药突变的肺癌中是有效的。但在临床应用中二代EGFR TKI作为单一疗法无法克服患者EGFR T790M介导的耐药性。尽管在临床前实验中其显示出对EGFR T790M强效抑制作用，但因其非选择性抑制野生型EGFR，导致出现剂量限制性毒性，因而限制了在临床的应用。
因此，研究开发选择性抑制T790M突变，克服临床耐药的第三代EGFR靶向药物具有重大的临床意义和应用前景。
艾地苯醌是日本武田药品工业株式会社1986年开发上市的一种能透过血脑屏障的线粒体靶向治疗药物，对脑功能代谢和脑功能障碍有改善作用，能提高脑内葡萄糖的利用率，促进ATP生成；能改善脑内神经递质5-羟色胺的代谢，具有较强抗氧化和清除自由基的作用。在临床上主要用于治疗与氧化压迫有关的中枢神经系统退化疾病,如帕金森病、阿尔采默氏病、多梗死性痴呆、大脑局部贫血及脑衰等，也用于弗里德赖希共济失调症的治疗，同时还可以用于化妆品配方中，具有清除自由基、抑制脂质过氧化、抑制炎症、抑制DNA损伤、光保护、减轻色素沉着等化妆品功效性。
颅内肿瘤统称为脑瘤，因其特殊的解剖位置关系和血脑屏障（blood brainbarrier，BBB）的影响，治疗有其自身的特点。血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，可限制给药效率，使通常的药物难以对脑瘤起效。因此，研发可穿透血脑屏障的抗癌药具有重要意义。
发明内容
发明人起初希望将吉非替尼去甲基后与艾地苯醌轭合后能够通过血脑屏障，进而起到能够治疗脑肿瘤作用，出乎意料发现轭合物不但能够通过血脑屏障，同时对EGFRT790M突变具有抑制作用和对多个脑肿瘤细胞也具有抑制活性。
本发明提供一种如下式I所示吉非替尼与艾地苯醌类似物的轭合物：
Figure 556000DEST_PATH_IMAGE001
式I中，R1为甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基中的一种；R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基中的一种；n为2-10。
进一步地，上述轭合物或其可药用盐通过与药学上可接受的载体或赋形剂结合，用于制备治疗、预防或抑制EGFR介导的疾病的药物。
进一步地，所述的可药用盐选自以下的一种或组合：甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐或草酸盐。
进一步地，所述EGFR介导的疾病为癌症。
进一步地，所述癌症选自下组：白血病、淋巴瘤、脑癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌和多发性骨髓癌。
制备吉非替尼与艾地苯醌类似物的轭合物的方法，合成路线如下：
Figure 693721DEST_PATH_IMAGE002
以如式II所示的艾地苯醌类似物为原料，与甲基磺酰氯反应生成如式III所示的甲磺酸艾地苯醌类似物酯；
甲磺酸艾地苯醌类似物酯与如式IV所示的O-去甲基吉非替尼反应即得目标轭合物。
Figure 749401DEST_PATH_IMAGE003
本发明优点体现在：
1、本发明提供的轭合物，对突变型EGFR或EGFR突变的癌细胞具有良好的抑制活性；
2、本发明提供的轭合物，能够透过血脑屏障；
3、本发明提供的轭合物，对多种脑肿瘤细胞的生长具有良好的抑制活性；
4、具有较好的药代动力学特征，口服生物吸收度良好。
具体实施方式
本发明的吉非替尼艾地苯醌类似物轭合物的合成路线如下所示：
Figure 362785DEST_PATH_IMAGE004
试剂和条件：（a）甲基磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0-5℃；（b）碘化钠，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，90℃。
实施例1
10-（4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基）甲磺酸癸酯的合成
Figure 896535DEST_PATH_IMAGE005
称取 2-（10-羟基癸基）-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮(1.69g, 5mmol)加入到圆底烧瓶中，加入二氯甲烷20mL，称取三乙胺（0.61g， 6mmol）加入反应体系中，将反应体系搅拌，降温到0-5°C，称取甲基磺酰氯（0.62g, 5.5mmol）滴加入体系，滴毕，控温0-5°C继续反应3小时，TLC检测反应完毕，然后自然升温到室温，加入适量饱和氯化钠溶液，继续搅拌15分钟，分液，用适量饱和氯化钠溶液洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到10-（4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基）甲磺酸癸酯 1.91g，收率92%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(s, 6H), 3.92-3.86(t, 2H),3.18(s, 3H), 2.49-2.41(t, 2H), 2.01(s,3H), 1.6-1.53(m, 2H), 1.44-1.25(m,14H). ESI-MS m/z 417.2(M+H)+。
2-（10-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-7-基）氧基）癸基）-5,6-二甲氧基-3-甲基环六- 2,5-二烯-1,4-二酮（轭合物a）的合成
Figure 888761DEST_PATH_IMAGE006
称取 4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-7-醇（1.3g,3mmol）、10-（4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基）甲磺酸癸酯 (1.5g,3.6mmol)、碳酸钾（1.04g, 7.5mmol）、碘化钠（45mg， 0.3mmol）加入圆底烧瓶中，再加入N,N-二甲基甲酰胺 20mL，搅拌，升温到90°C反应，反应4小时，TLC检测，反应完毕，冷却到室温，过滤，浓缩除去溶剂，加入100mL二氯甲烷和50mL水，搅拌15分钟，分出有机相，用适量水洗有机相2次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析得到2-（10-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-7-基）氧基）癸基）-5,6-二甲氧基-3-甲基环六- 2,5-二烯-1,4-二酮 1.42g，收率63%。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.61(br, 1H), 8.45(s,1H), 8.14-8.10(m, 1H), 7.85-7.73(m, 2H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.16(s, 1H), 4.23-4.20(t, 2H), 4.20-4.16(t, 2H), 3.99(s, 6H),3.62-3.55(m, 4H), 2.53-2.30(m,6H), 2.06-1.96(m,4H), 1.92(s, 3H), 1.48-1.19(m, 16H). HRMS(ESI):计算值C40H51ClFN4O7(M+H)+753.3430 ,实验值753.3426。
2-（10-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-7-基）氧基）癸基）-5,6-二甲氧基-3-乙基环六- 2,5-二烯-1,4-二酮（轭合物b）
Figure 177660DEST_PATH_IMAGE007
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.59(br, 1H), 8.44(s, 1H), 8.14-8.10(m, 1H),7.85-7.73(m, 2H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.16(s, 1H), 4.24-4.20(t, 2H), 4.20-4.16(t, 2H), 4.01(s, 6H),3.62-3.54(m, 4H), 2.54-2.30(m, 8H), 2.06-1.96(m,4H),1.96-1.93(q, 2H), 1.49-1.19(m, 14H), 1.13-1.10(t,3H). HRMS(ESI):计算值C41H53ClFN4O7(M+H)+767.3587 ,实验值767.3582。
2-（10-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-7-基）氧基）癸基）-5,6-二乙氧基-3-甲基环六- 2,5-二烯-1,4-二酮（轭合物c）
Figure 941655DEST_PATH_IMAGE008
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.60(br, 1H), 8.45(s, 1H), 8.13-8.09(m, 1H),7.84-7.73(m, 2H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.16(s, 1H), 4.23-4.15(m, 8H),3.62-3.54(m, 4H), 2.52-2.30(m, 6H), 2.05-1.94(m,4H), 1.90(s, 3H), 1.45-1.19(m, 22H).HRMS(ESI):计算值C42H55ClFN4O7(M+H)+781.3743 ,实验值781.3738。
2-（10-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-7-基）氧基）己基）-5,6-二甲氧基-3-甲基环六- 2,5-二烯-1,4-二酮（轭合物d）
Figure 216779DEST_PATH_IMAGE009
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.58 (br, 1H), 8.46(s, 1H), 8.13-8.09(m, 1H),7.83-7.70(m, 2H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.13(s, 1H), 4.25-4.22(t, 2H), 4.21-4.17(t, 2H), 4.02(s, 6H),3.64-3.56(m, 4H), 2.54-2.32(m, 6H), 2.06-1.98(m,4H),1.93(s, 3H), 1.48-1.19(m, 8H). HRMS(ESI):计算值C36H43ClFN4O7(M+H)+697.2804 ,实验值697.2806。
2-（10-（（4-（（3-氯-4-氟苯基）氨基）-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉-7-基）氧基）辛基）-5,6-二甲氧基-3-甲基环六- 2,5-二烯-1,4-二酮（轭合物e）
Figure 656987DEST_PATH_IMAGE010
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.59 (br, 1H), 8.47(s, 1H), 8.15-8.11(m, 1H),7.84-7.71(m, 2H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.14(s, 1H), 4.24-4.21(t, 2H), 4.20-4.16(t, 2H), 4.00(s, 6H),3.62-3.54(m, 4H), 2.51-2.30(m, 6H), 2.04-1.97(m,4H),1.95(s, 3H), 1.48-1.19(m, 12H). HRMS(ESI):计算值C38H47ClFN4O7(M+H)+725.3117 ,实验值725.3115。
生物活性测试：
本发明提供的轭合物对EGFR激酶活性的体外抑制效果实验如下进行：
体外酶活性分析：野生型及各种突变型(T7 90M ,L 85 8/T7 90M) EGFR均购自于Invitrogen。为所有的待测试轭合物设置了从5.0×10-11mol/L到1.0×10-6mol/L的10个浓度梯度。
不同激酶的浓度由优化实验决定，相应的浓度为：EGFR (PV3872,Invitrogen)0.281μg/μL ,EGFR-T790M(PV4803,Invitrogen)0.170μg/μL，EGFR-L858R/T790M(PV4879，Invitrogen) 0.052μg/μL。轭合物在DMSO中从5.0x10-9M到1x10-4M稀释三倍。4μL轭合物溶于96μL水，得到4x的轭合物溶液。40μM ATP溶于1.33x激酶缓冲液，激酶/肽混合物包含2x激酶、4μM酪氨酸4肽准备好待用。10μL激酶反应包括2.5μL轭合物溶液，5μL激酶/肽混合物，2.5μL ATP溶液。5μL磷酸化肽溶液代替激酶/肽混合物用作100％磷酸化对照。2.5μL 1.33x激酶缓冲液代替ATP溶液用作100％抑制对照，2.5μL4％DMSO代替轭合物溶液用作0%抑制对照。板内溶液充分混合后在室温下培养1.5小时。每孔加入5μL 培养液后继续在室温下培养1小时，非磷酸化肽在此时间内被裂解。最后，加入5μL终止制剂结束反应。孔板用EnVisionMultilabel Reader(Perkin Elmer)进行测量。实验数据使用GraphPad Prismversion 4.0进行计算。每次实验均重复3次以上。
细胞增殖及生长抑制分析：H1975(非小细胞肺癌细胞，EGFRL858R/T790M)、A431(非小细胞肺癌细胞，EGFR野生型)、U87MG(人脑胶质瘤细胞)、 LN229(人脑胶质瘤细胞) 、A172(人脑胶质瘤细胞) ，细胞均从ATCC获得。细胞增殖活性采用MTS分析法进行评估。细胞暴露在处理条件下72小时，各细胞系每次实验所使用的细胞数根据吸光度值(490nm处的吸光度值为1.3-2.2)进行调整。为待测试轭合物设置了6个浓度梯度(0.1nM-10μM)，每个浓度值至少使用6组平行对照。
测试结果如表1所示：
表1 本发明轭合物对EGFR激酶活性的体外抑制效果参数
Figure 851208DEST_PATH_IMAGE011
药代动力学评价：
测试本发明轭合物的药代动力学。通过检测小鼠血浆及脑组织中药物浓度，研究本发明轭合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
按常规方法，以ICR小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉注射和口服灌胃给予本发明轭合物后不同时刻血浆中的药物浓度（小鼠静脉注射2.0 mg/kg，口服灌胃5.0 mg/kg）。每只动物经颌下静脉采约30μL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆，收集的血浆分析前存放于-80℃。终点时将小鼠用乙醚麻醉，断头取脑。全脑剥离后用冰生理盐水漂洗，去除血丝，用滤纸吸去多余生理盐水后于-18℃冻存。精密称取脑组织匀浆，涡旋、提取，再经涡旋、高速离心后取上清液，减压干燥后用甲醇复溶，涡旋、离心后取上清液测定。其结果如表2所示：
表2 本发明轭合物口服给药的药代动力学参数
Figure 376868DEST_PATH_IMAGE012
综上所述，本发明所提供的吉非替尼艾地苯醌轭合物对EGFR突变型癌细胞(H1975)、EGFR野生型癌细胞(A431)、对突变型EGFR和野生型EGFR激酶活性具有良好抑制活性，同时，对脑肿瘤细胞（H1975 A431、U87MG、LN229、A172）也表现良好的抑制作用，且具有较好的药代动力学特征，口服生物吸收度良好，尤其具有穿透血脑屏障的良好特性，在脑肿瘤中有较好应用前景。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (6)

1.一种如下式I所示吉非替尼与艾地苯醌的轭合物：
Figure 808850DEST_PATH_IMAGE001
式I中，R1为甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基中的一种；R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基中的一种；n为2-10。
2.根据权利要求1所述的一种吉非替尼与艾地苯醌的轭合物，其特征在于：所述轭合物或其可药用盐通过与药学上可接受的赋形剂结合，用于制备治疗、预防或抑制EGFR介导的疾病的药物。
3.根据权利要求2所述的一种吉非替尼与艾地苯醌的轭合物，其特征在于：所述的可药用盐选自以下的一种或组合：甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐或草酸盐。
4.根据权利要求2所述的一种吉非替尼与艾地苯醌的轭合物，其特征在于：所述EGFR介导的疾病为癌症。
5.根据权利要求4所述的一种吉非替尼与艾地苯醌的轭合物，其特征在于：所述癌症选自下组：白血病、淋巴瘤、脑癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌和多发性骨髓癌。
6.制备如权利要求1所述的轭合物的方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure 132515DEST_PATH_IMAGE002
以如式II所示的艾地苯醌类似物为原料，与甲基磺酰氯反应生成如式III所示的甲磺酸艾地苯醌类似物酯；
甲磺酸艾地苯醌类似物酯与如式IV所示的O-去甲基吉非替尼反应即得目标化合物轭合物：
Figure 849935DEST_PATH_IMAGE003
。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1343201A (zh) * 1999-03-15 2002-04-03 贝林格尔英格海姆法玛公司 二环杂环,含这些化合物的药物组合物,及其制备方法
CN1100046C (zh) * 1995-04-27 2003-01-29 曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
WO2005115145A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CN101217956A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 康宾纳特克斯公司 用于治疗肿瘤的组合物和方法
CN100404517C (zh) * 2000-08-26 2008-07-23 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 双环杂环、含这些化合物的药物组合物,其用途及制备方法
WO2014089546A1 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 The Scripps Research Institute Targeted covalent probes and inhibitors of proteins containing redox-sensitive cysteines
CN105712942A (zh) * 2016-01-26 2016-06-29 哈尔滨医科大学 具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂irsf和irsh及其制备方法和应用
CN105985342A (zh) * 2015-02-06 2016-10-05 华东理工大学 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用
CN108069913A (zh) * 2016-11-18 2018-05-25 陕西师范大学 双(吗啉基烷氧基)喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤方面的用途
CN109265463A (zh) * 2018-12-18 2019-01-25 上海肇钰医药科技有限公司 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮衍生物及其用途

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1100046C (zh) * 1995-04-27 2003-01-29 曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
CN1343201A (zh) * 1999-03-15 2002-04-03 贝林格尔英格海姆法玛公司 二环杂环,含这些化合物的药物组合物,及其制备方法
CN100404517C (zh) * 2000-08-26 2008-07-23 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 双环杂环、含这些化合物的药物组合物,其用途及制备方法
WO2005115145A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CN101217956A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 康宾纳特克斯公司 用于治疗肿瘤的组合物和方法
WO2014089546A1 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 The Scripps Research Institute Targeted covalent probes and inhibitors of proteins containing redox-sensitive cysteines
CN105985342A (zh) * 2015-02-06 2016-10-05 华东理工大学 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用
CN105712942A (zh) * 2016-01-26 2016-06-29 哈尔滨医科大学 具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂irsf和irsh及其制备方法和应用
CN108069913A (zh) * 2016-11-18 2018-05-25 陕西师范大学 双(吗啉基烷氧基)喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤方面的用途
CN109265463A (zh) * 2018-12-18 2019-01-25 上海肇钰医药科技有限公司 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮衍生物及其用途

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