WO2023006102A1 - 一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用 - Google Patents

一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用 Download PDF

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WO2023006102A1
WO2023006102A1 PCT/CN2022/109170 CN2022109170W WO2023006102A1 WO 2023006102 A1 WO2023006102 A1 WO 2023006102A1 CN 2022109170 W CN2022109170 W CN 2022109170W WO 2023006102 A1 WO2023006102 A1 WO 2023006102A1
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alkyl
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cancer
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PCT/CN2022/109170
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张强
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上海艾力斯医药科技股份有限公司
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to an indole bipyrimidine compound, an intermediate thereof, a preparation method and an application thereof.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • the first generation is reversible targeted drugs, such as gefitinib, erlotinib, and icotinib.
  • the second generation is irreversible targeted drugs, such as afatinib and dacomitinib.
  • the first and second generation targeted drugs are effective, most patients will develop drug resistance after 1-2 years of drug use.
  • 50% of drug resistance is related to T790M mutation.
  • the third-generation EGFR-targeted drug osimertinib can bind to the T790M mutation site of the EGFR sensitive mutation and inhibit the tumor drug resistance caused by the T790M mutation.
  • the C797S mutation is manifested by the mutation of the cysteine residue to serine, which destroys the binding of the EGFR protein to the third-generation targeted drugs, thus preventing the unilateral phosphorylation of EGFR and the activation of downstream signaling pathways.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the defects of existing EGFR inhibitors with single structure and poor inhibitory effect on C797S mutation, and provide an indole bipyrimidine compound, its intermediate, preparation method and application.
  • the compound of the present invention has a novel structure, has good inhibitory effect on EGFR Del19/T790M/C797S mutation, and is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by EGFR.
  • the present invention solves the above-mentioned technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides an indole bipyrimidine compound as shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1a and R 1b are each independently H or C 1-4 alkyl
  • R 2a and R 2b are each independently C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl substituted by one or more R 1-a ; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R a1 and R a2 are each independently H or C 1-4 alkyl
  • R 3a and R 3b are each independently -N(R b1 )(R b2 );
  • R c1 , R c2 and R c3 are each independently H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl substituted by one or more halogens, C 2-4 alkenyl or substituted by one or more halogens C 2-4 alkenyl;
  • R 4a and R 4b are each independently H or C 1-4 alkyl.
  • R 1a and R 1b are each independently C 1-4 alkyl
  • said C 1-4 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, eg methyl or ethyl.
  • R 2a and R 2b are each independently C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl substituted by one or more R 1-a , said C 1-4 alkane
  • the C 1-4 alkyl group in the C 1-4 alkyl group and the C 1-4 alkyl group substituted by one or more R 1-a is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, eg methyl or ethyl.
  • the number is 2, 3, 4 or 5; for example, 2 or 3.
  • halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine; preferably fluorine or chlorine.
  • R a1 and R a2 are each independently C 1-4 alkyl
  • said C 1-4 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl or ethyl.
  • R b1 and R b2 are each independently C 1-4 alkyl
  • said C 1-4 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl or ethyl.
  • R b1 and R b2 are each independently -C 1-4 alkylene-N(R c1 )(R c2 )
  • the C 1-4 alkylene is -CH 2 - , -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )-, -CH(CH 3 )CH 2 - or -C(CH 3 ) 2 -, eg -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -.
  • R c1 , R c2 , R c3 , R 4a and R 4b are each independently C 1-4 alkyl
  • said C 1-4 alkyl is methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, eg methyl or ethyl.
  • R c1 , R c2 and R c3 are each independently C 1-4 alkyl substituted by one or more halogens
  • the C 1-4 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, eg methyl or ethyl.
  • R c1 , R c2 and R c3 are each independently a C 2-4 alkenyl or a C 2-4 alkenyl substituted by one or more halogens
  • the C 2-4 alkenyl and C 2-4 alkenyl in C 2-4 alkenyl substituted by one or more halogens is vinyl, propenyl or allyl, such as vinyl.
  • R 2a and R 2b are each independently C 1-4 alkyl substituted by one or more R 1-a , and R 1-a is halogen, said R 1-a substituted C 1-4 alkyl is trifluoromethyl or -CH 2 CF 3 .
  • R c1 , R c2 and R c3 are each independently C 1-4 alkyl substituted by one or more halogens
  • the C 1-4 alkyl substituted by halogen is -CH 2 CH2Cl or -CH2CF3 .
  • R b1 and R b2 are each independently selected from H, methyl, In a certain aspect, one of R b1 and R b2 is C 1-4 alkyl, and the other is -C 1-4 alkylene-N(R c1 )(R c2 ).
  • -N(R b1 )(R b2 ) is independently selected from NH 2 ,
  • one of R 3a and R 3b is The other is NH 2 ,
  • the indole bipyrimidine compound shown in formula I can be the following compound,
  • the pharmaceutically acceptable salt of the indole bipyrimidine compound shown in formula I can be the following compound,
  • the indole bipyrimidine compound as shown in formula I or its pharmaceutically acceptable salt can be synthesized by a method similar to the well-known method in the chemical field, and its steps and conditions can refer to similar reactions in the art The steps and conditions, in particular, were synthesized according to the instructions herein.
  • Starting materials are generally from commercial sources such as Aldrich or can be readily prepared using methods well known to those skilled in the art (available through SciFinder, Reaxys online database).
  • the indole bipyrimidine compound shown in formula I or its pharmaceutically acceptable salt can also be prepared by the indole bipyrimidine compound shown in formula I Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by using conventional methods in the art, undergo peripheral modification to obtain other indole bipyrimidine compounds represented by formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • indolebipyrimidine compounds represented by formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof are commercially available or prepared by synthetic methods known in the art.
  • the compounds of the present invention can be prepared as free bases or as salts with addition of acids, as described in the experimental section below.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a pharmaceutically acceptable salt as defined herein and possesses all the effects of the parent compound.
  • the present invention also provides a preparation method of the indole bipyrimidine compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be the following route:
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 4a and R 4b are as shown in any of the above schemes;
  • X is a leaving group, such as halogen, or Cl;
  • Step 1 In a solvent, in the presence of a base, the compound shown in formula II-1 and the compound shown in formula (R 4a H)NCH 2 CH 2 N(HR 4b ) are subjected to the addition reaction shown , to obtain the compound shown in formula II-2;
  • the base can be an organic base, such as triethylamine, N, N-diisopropyl Ethylamine or N, N'-dimethylethylenediamine, and triethylamine for example;
  • the solvent can be tetrahydrofuran, and the reaction can be heated to reflux of the system;
  • the formula II-1 The molar ratio of the compound shown in the formula (R 4a H)NCH 2 CH 2 N(HR 4b ) to the compound shown in (HR 4b ) can be 1:5; the molar ratio of the compound shown in the formula II-1 to the base can be 1:2; the mass volume ratio of the compound shown in formula II-1 to the solvent can be 0.1Kg/L to 0.2Kg/L, for example 0.1Kg/L;
  • Step 2 In a solvent, in the presence of a base, the compound shown in formula II-2 and the compound shown in formula II-3 or its salt are subjected to the substitution reaction shown in the formula II-4 to obtain The compound can be;
  • the base can be an inorganic base, such as potassium carbonate
  • the solvent can be DMF or DMSO (such as DMF)
  • the temperature of the reaction can be from 30°C to 80°C (such as 65°C)
  • the salt of the compound shown in formula II-3 can be its p-toluenesulfonate
  • the mass volume ratio of the compound shown in formula II-2 to the solvent can be 0.1Kg/L to 0.2Kg/L, for example 0.144Kg/L;
  • Step 3 In a solvent, in the presence of a reducing agent, the compound shown in formula II-4 is subjected to the nitro reduction reaction shown, and an acid is optionally added to promote the completion of the reduction reaction to obtain the compound shown in formula I-1
  • the compound can be;
  • the operations and conditions of the nitro reduction reaction and its post-treatment can be conventional operations and conditions in this type of reaction in the art;
  • the reducing agent can be hydrosulfite, iron powder, zinc powder or H 2 , such as Sodium hydrosulfite, wherein H 2 reducing the compound shown in the formula II-4 is to carry out under the presence of catalyst such as Pd/C, Pd(OH) 2 /C;
  • Described solvent can be tetrahydrofuran and water or ethanol and water (such as tetrahydrofuran and water), the temperature of the reaction can be 25°C to 50°C (for example, 35-45°C); the molar ratio of the compound shown in formula II-4 to the reducing agent can be 1:6 ;
  • the acid can be concentrated hydrochloric acid; the mol ratio of the compound shown in the formula II-4 and the acid can be 1: 44; the compound shown in the formula II-4 and the solvent
  • the mass volume ratio can be 0.05Kg/L to 0.1K
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R c3 , R 4a and R 4b are as shown in any scheme above;
  • the compound can be;
  • the operations and conditions of the substitution reaction and its post-treatment can be conventional operations and conditions in this type of reaction in the art;
  • the base can be an organic base, such as triethylamine or N, N-diisopropyl Ethylamine, another example is triethylamine;
  • the solvent can be dichloromethane or tetrahydrofuran (such as dichloromethane), and the temperature of the reaction can be from -50°C to 10°C (such as -40°C);
  • the molar ratio of the compound shown in formula I-1 and alkali It can be 1:2;
  • the mass volume ratio of the compound shown in formula I-1 to the solvent can be 0.05Kg/L to 0.15Kg/L, for example 0.1Kg/L;
  • R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 4a and R 4b are as shown in any scheme above;
  • the operations and conditions of the elimination reaction and its post-treatment can be conventional operations and conditions in this type of reaction in the art;
  • the base can be an organic base, such as triethylamine or N,N-diisopropyl Ethylamine, another example is triethylamine;
  • the solvent can be acetonitrile or DMSO (such as acetonitrile), and the temperature of the reaction can be from 50°C to 100°C (such as 80°C); the described formula I-2a
  • the molar ratio of the compound and the base shown can be 1:5; the mass volume ratio of the compound shown in formula I-2a and the solvent can be 0.05Kg/L to 0.15Kg/L, such as 0.1Kg/L.
  • the present invention also provides a compound as shown below,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises a therapeutically effective amount of substance A and pharmaceutical excipients (or pharmaceutically acceptable carriers); said substance A is the above-mentioned indole compound shown in formula I Pyrimidine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also provides an application of substance A in the preparation of EGFR inhibitors, wherein said substance A is the above-mentioned indole bipyrimidine compound as shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said EGFR includes EGFR Del19/T790M/C797S mutations.
  • said EGFR inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, for example: as a standard sample or control sample to provide comparison, or to prepare according to conventional methods in the art Into a kit to provide rapid detection of the effect of EGFR inhibition.
  • the present invention also provides a kind of application of substance A in the preparation of medicine, and described medicine is used for treating and/or preventing the disease mediated by EGFR (activation type or drug-resistant mutant); Described substance A is The aforementioned indole bipyrimidine compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof; the substance A is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides an application of a substance A in the preparation of a medicament for treating and/or preventing cancer;
  • the substance A is the above-mentioned indole bipyrimidine compound as shown in formula I or Its pharmaceutically acceptable salt; said substance A is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides a method for inhibiting EGFR (activating or drug-resistant mutant), which includes administering a therapeutically effective amount of substance A to a patient; said substance A is the above-mentioned indole as shown in formula I Bipyrimidine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by EGFR (activating or drug-resistant mutants), which includes administering a therapeutically effective amount of substance A to a patient; said substance A is the above-mentioned The indole bipyrimidine compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing cancer, which includes administering a therapeutically effective amount of substance A to a patient; said substance A is the above-mentioned indole bipyrimidine compound shown in formula I or its Pharmaceutically acceptable salts.
  • the diseases mediated by EGFR as mentioned above can be diseases resistant to the first, second and third generation EGFR inhibitors, and the first, second and third generation EGFR inhibitors can be selected from gefitinib, erlotinib , icotinib, afatinib, dacomitinib, and osimertinib.
  • a disease mediated by EGFR as described above may be a disease mediated by EGFR Del 19/T790M/C797S mutations.
  • a disease mediated by EGFR as described above may be cancer.
  • Cancer as mentioned above may be selected from colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer Carcinoma, liver cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, esophageal cancer, gastric cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, glioma, glioblastoma, gastric cancer One or more of intestinal stromal tumor, cholangiocarcinoma, endometrial cancer, multiple myeloma, leukemia and melanoma.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a compound of the present invention with a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the base addition can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in pure solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to: lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, zinc salts, bismuth salts, ammonium salts, diethanolamine salts.
  • acid addition can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid includes inorganic acid and organic acid (such as methanesulfonic acid).
  • inorganic acid and organic acid such as methanesulfonic acid.
  • the compounds represented by formula I of the present invention may contain one or more chiral centers and exist in different optically active forms.
  • the compound contains enantiomers.
  • the present invention includes both these isomers and mixtures of isomers, such as racemic mixtures. Enantiomers may be resolved by methods known in the art, such as crystallization and chiral chromatography. When compounds of formula I contain more than one chiral center, diastereoisomers may exist.
  • the present invention includes resolved optically pure specific isomers as well as mixtures of diastereomers. Diastereoisomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and preparative chromatography.
  • stereoisomer includes conformational isomers and configurational isomers, wherein configurational isomers mainly include cis-trans isomers and optical isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of stereoisomers, and thus encompass all possible stereoisomeric forms, including but not limited to cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, Atropisomers, etc., the compound of the present invention can also be in the form of any combination or any mixture of the aforementioned stereoisomers, such as mesoform, racemate, atropisomer equivalent mixture, etc. exist.
  • a single enantiomer, a single diastereoisomer or a mixture thereof, or a single atropisomer or a mixture thereof For example a single enantiomer, a single diastereoisomer or a mixture thereof, or a single atropisomer or a mixture thereof.
  • the compounds described herein contain olefinic double bonds, unless otherwise specified, they include cis-isomers and trans-isomers, and any combination thereof.
  • single stereoisomer means that the mass content of one stereoisomer of the compound of the present invention relative to all stereoisomers of the compound is not less than 95%.
  • the compound of formula I has optical isomers derived from asymmetric carbon, axial asymmetry, etc., and if necessary, single isomers can be obtained by methods known in the art, such as crystallization or chromatography (such as chiral chromatography) and other methods. Split to get.
  • the present invention provides the compounds shown in the above various structures, or their cis-trans isomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers, atropisomers, Isomers or mixtures thereof, wherein "the mixture thereof” includes any of the aforementioned stereoisomers (such as cis-trans isomers, enantiomers, diastereoisomers, atropisomers) Mixtures in any form between and/or mixtures (meso, racemate), e.g.
  • mixtures of cis-trans isomers mixtures of enantiomers and diastereomers, diastereoisomers Mixtures of isomers, mixtures of atropisomers, or mixtures of cis-trans isomers and racemates, mixtures of enantiomers and diastereoisomers, atropisomers with Mixing of diastereomeric mixtures, etc.
  • the indole bipyrimidine compound represented by formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain an unnatural ratio of atomic isotopes on one or more atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes, such as deuterium (D), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C). All changes in isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation comprising a compound of the present invention and a vehicle generally accepted in the art for the delivery of a biologically active compound to a mammal (eg, a human).
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert its biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to substances (such as pharmaceutical excipients) that do not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and are relatively non-toxic, that is, the substances can be administered to individuals without causing adverse effects Biologically react or interact in an undesirable manner with any component contained in the composition.
  • pharmaceutical excipient or “pharmaceutically acceptable carrier” refers to the excipients and additives used in the production of drugs and formulation of prescriptions, and refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except active ingredients.
  • Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition, and can also provide a method for the subject to dissolve the active ingredient at a desired rate after administration, or to promote the activity of the subject after administration of the composition. The ingredients are effectively absorbed.
  • the pharmaceutical excipients can be inert fillers, or provide certain functions, such as stabilizing the overall pH value of the composition or preventing the degradation of the active ingredients of the composition.
  • Described pharmaceutical adjuvant can comprise one or more in the following adjuvant: binding agent, suspending agent, emulsifying agent, diluent, filler, granulating agent, adhesive, disintegrating agent, lubricant, antiadhesive Glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, coloring agents, flavoring agents, and sweeteners.
  • compositions of the present invention may be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, milling, encapsulating, entrapping or freeze-drying processes.
  • the indole bipyrimidine compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in any form of a pharmaceutical composition.
  • These compositions may be prepared according to methods well known in the art of pharmacy and may be administered by various routes depending upon the need for local or systemic treatment and the area to be treated. Administration can be topical (including epidermal and transdermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal, and rectal delivery), pulmonary (eg, by powder or aerosol inhalation or insufflation, including by nebulizer; intratracheal or intranasal) , oral (solid and liquid preparations) or parenteral administration forms.
  • Examples of solid oral formulations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, gelcaps, and tablets.
  • Examples of liquid formulations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • Examples of topical formulations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops or serum formulations.
  • Examples of formulations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry preparations that can be dissolved or suspended in pharmaceutically acceptable carriers, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • compositions and formulations for topical administration may include transdermal patches, salves, emulsions, ointments, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders.
  • suitable formulations of the pharmaceutical composition include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic formulations; aerosols: such as nasal sprays or inhalants.
  • Oral administration may include dosage forms formulated for once-daily or twice-daily (BID) administration.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal intramuscular or injection or infusion; or intracranial, eg, intrathecal or intraventricular, administration.
  • Parenteral administration can be in the form of a single bolus dose, or it can be by a continuous infusion pump.
  • Conventional pharmaceutical carriers, water, powder or oil bases, thickeners and the like may be necessary or desired.
  • Pharmaceutical compositions comprising the present invention may also be in controlled or delayed release dosage forms (eg liposomes or microspheres).
  • treatment refers to therapeutic therapy or palliative measures.
  • treatment means: (1) amelioration of one or more biological manifestations of the disease or condition, (2) interference with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the condition or (b ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, Or (4) slowing the development of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • Treatment can also refer to prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment.
  • prevention refers to a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound sufficient to effectively treat a disease or condition described herein when administered to a patient.
  • a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted as necessary by those skilled in the art.
  • patient refers to any animal that is about to or has received the administration of the compound or composition according to the embodiments of the present invention, preferably a mammal, and most preferably a human.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being most preferred.
  • groups and substituents thereof can be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left.
  • C 1 -C 4 alkyl or C 1-4 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the abbreviated notation does not include carbons that may be present in substituents of the stated group.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure have been replaced by a particular substituent.
  • the substituents are independent of each other, that is, the one or more substituents may be different from each other or the same of.
  • a substituent may substitute at each substitutable position of the substituent. When more than one position in a given formula can be substituted by one or more substituents selected from a particular group, then the substituents can be substituted at each position the same or differently.
  • C 1 -C 6 alkyl or "C 1-6 alkyl” specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkane
  • C 1-4 alkyl specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl (ie propyl, including n-propyl and isopropyl), C 4 alkyl (ie butyl, including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl).
  • moiety As used herein, the terms “moiety”, “structural moiety”, “chemical moiety”, “group”, “chemical group” refer to a specific segment or functional group in a molecule. Chemical moieties are generally considered to be chemical entities embedded or attached to molecules.
  • any variable (such as R 1-a ) appears multiple times in the definition of a compound, the definition at each position of the variable has nothing to do with the definitions at other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted by 1, 2 or 3 R 1-a groups, that is to say, the group may be substituted by up to 3 R 1-a groups, in which a certain position R 1-a The definition of is independent of the definition of the remaining positions R 1-a . Also, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables recited for that group are to be understood as linking groups.
  • the Markush group definition for that variable recites “alkyl,” it is understood that “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • alkyl group when an alkyl group is clearly indicated as a linking group, then the alkyl group represents a linked alkylene group, for example, the group "halo-C 1-4 alkyl "C 1-4 alkyl in " should be understood as C 1-4 alkylene.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially F or Cl.
  • alkyl as a group or part of another group (such as used in haloalkyl, deuterated alkyl, etc. groups), is meant to include branched and straight chains with the specified number of carbon atoms.
  • Chain saturated aliphatic hydrocarbon group consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 1 to 12 (preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4) carbon atoms, and through a single bond
  • propyl is C3 alkyl (including isomers, such as n-propyl or isopropyl); butyl is C4 alkyl (including isomers, such as n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl);
  • pentyl is C 5 alkyl (including isomers, such as n-pentyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl- Propyl, 2-methyl
  • Examples include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, n-octyl, nonyl, decyl and similar alkyl groups.
  • alkylene means a saturated divalent hydrocarbon group obtained by removing two hydrogen atoms from a saturated linear or branched chain hydrocarbon group; i.e. One hydrogen in the alkyl group is substituted, the definition of alkyl group is as above.
  • alkylene groups include methylene (-CH 2 -), ethylene ⁇ including -CH 2 CH 2 - or -CH(CH 3 )- ⁇ , isopropylidene ⁇ including -CH(CH 3 )CH 2 -or -C(CH 3 ) 2 - ⁇ and so on.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain having at least one double bond, consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example 2 to 12 (preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, most preferably 2 to 4) carbon atoms, and is connected to the rest of the molecule by a single bond, for example including but not limited to vinyl, n-propenyl , isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, tert-butenyl, n-pentenyl, 2-methylbutenyl, 2,2-dimethylpropenyl, n-hexenyl, Heptenyl, 2-methylhexenyl, 3-methylhexenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • each step and condition can refer to the conventional operation steps and conditions in the art.
  • the present invention employs standard nomenclature and standard laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, synthetic organic chemistry and optics. In some cases, standard techniques are used for chemical synthesis, chemical analysis, and performance testing of light-emitting devices.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is: the indole bipyrimidine compound has a good inhibitory effect on the EGFR Del19/T790M/C797S mutation, and is expected to treat and/or prevent various diseases mediated by EGFR, such as the first and second , Diseases resistant to third-generation EGFR inhibitors, and diseases mediated by EGFR Del19/T790M/C797S mutations.
  • room temperature refers to ambient temperature, which is 10°C-35°C. Overnight means 8-15 hours. Reflux refers to the solvent reflux temperature at normal pressure.
  • Test Example 1 Proliferation inhibitory activity against Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S cells
  • the anti-proliferation activity of the compounds on Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S cells with Del19/T790M/C797S triple mutations stably expressing EGFR protein in mouse primary B cells was determined by PrestoBlue method in vitro.
  • Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S cells were cultured in RPMI1640 complete medium containing 10% fetal bovine serum. Take Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S cells in the logarithmic growth phase, inoculate them in 96-well plates at a cell density of 5000 cells/135 ⁇ l complete medium/well, and place them in a 5% CO2 atmosphere at 37°C. Incubate in a constant temperature incubator for 24 hours. Each compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) in advance to prepare a 10 mM stock solution, and then diluted with DMSO and complete medium in sequence.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Cell inhibition rate [(RFU 72 hours negative control group -RFU administration 72 hours compound group )/(RFU 72 hours negative control group- RFU 72 hours blank control group )] ⁇ 100% (RFU is relative fluorescence intensity).
  • test results show that the compound of the present invention has good growth inhibitory activity on Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S cells.

Abstract

本申请公开了一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用。本发明提供的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其对EGFRDel19/T790M/C797S突变具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病。

Description

一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用
本申请要求申请日为2021/7/30的中国专利申请2021108756267的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用。
背景技术
肿瘤是危害人类健康的最重要问题之一，而肺癌是对人们健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80％为NSCLC。而非小细胞肺癌中最常见，且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”(EGFR)突变。因此，表皮生长因子受体EGFR抑制剂一EGFR-TKI靶向药的使用，是肺癌治疗的一个最大研究热点。EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。
目前，上市的EGFR抑制剂有一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能与EGFR敏感突变的T790M突变位点结合，抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药，它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。然而第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因为C797S突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR单边的磷酸化以及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的治疗手段。
所以，针对C797S突变，克服奥西替尼耐药，为患者提供更加安全有效的EGFR抑制剂具有非常重要的研究意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有的EGFR抑制剂结构单一、对C797S突变抑 制效果差的缺陷，而提供了一种吲哚联嘧啶类化合物、其中间体、制备方法及其应用。本发明的化合物结构新颖，对EGFR Del19/T790M/C797S突变具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022109170-appb-000001
其中，R 1a和R 1b各自独立地为H或C 1-4烷基；
R 2a和R 2b各自独立地为C 1-4烷基、被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R 1-a独立地为卤素、-O-(C 1-4烷基)、-N(R a1)(R a2)或-C(＝O)-(C 1-4烷基)；
R a1和R a2各自独立地为H或C 1-4烷基；
R 3a和R 3b各自独立地为-N(R b1)(R b2)；
R b1和R b2各自独立地为H、C 1-4烷基、-C 1-4亚烷基-N(R c1)(R c2)或-C(＝O)-R c3；
R c1、R c2和R c3各自独立地为H、C 1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基、C 2- 4烯基或被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基；
R 4a和R 4b各自独立地为H或C 1-4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述，以下简称“在某一方案中”)，
当R 1a和R 1b各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R 2a和R 2b各自独立地为C 1-4烷基、被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基和被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基里的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R 1-a为多个时，其个数为2、3、4或5个；例如2或3个。
在某一方案中，当R 1-a独立地为卤素时，卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟 或氯。
在某一方案中，当R 1-a独立地为-O-(C 1-4烷基)或-C(＝O)-(C 1-4烷基)时，所述-O-(C 1-4烷基)和-C(＝O)-(C 1-4烷基)里的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R a1和R a2各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R b1和R b2各自独立地为C 1-4烷基时，所述C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R b1和R b2各自独立地为-C 1-4亚烷基-N(R c1)(R c2)时，所述C 1-4亚烷基为-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2-，例如-CH 2-或-CH 2CH 2-。
在某一方案中，当R c1、R c2、R c3、R 4a和R 4b各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R c1、R c2和R c3各自独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基时，所述C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，当R c1、R c2和R c3各自独立地为C 2-4烯基或被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基时，所述C 2-4烯基和被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基里的C 2-4烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基，例如乙烯基。
在某一方案中，当R 2a和R 2b各自独立地为被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基、R 1-a为卤素时，所述R 1-a取代的C 1-4烷基为三氟甲基或-CH 2CF 3。
在某一方案中，当R c1、R c2和R c3各自独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基时，所述卤素取代的C 1-4烷基为-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3。
在某一方案中，R b1和R b2各自独立的选自H、甲基、
Figure PCTCN2022109170-appb-000002
在某一方案中，R b1和R b2中的一个为C 1-4烷基、另一个为-C 1-4亚烷基-N(R c1)(R c2)。
在某一方案中，R b1和R b2中的一个为H、另一个为H或-C(＝O)-R c3。
在某一方案中，-N(R b1)(R b2)独立的选自NH 2、
Figure PCTCN2022109170-appb-000003
在某一方案中，R 3a和R 3b中的一个为
Figure PCTCN2022109170-appb-000004
另一个为NH 2、
Figure PCTCN2022109170-appb-000005
在某一方案中，所述如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物可为如下化合物，
Figure PCTCN2022109170-appb-000006
在某一方案中，所述如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物的药学上可接受的盐可为如下化合物，
Figure PCTCN2022109170-appb-000007
本发明中，所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐， 采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
用于制备如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。
本发明还提供了所述如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其可为如下路线：
路线一
当R 3b为-NH 2时，相应式I所示的吲哚联嘧啶类化合物如式I-1所示，其可通过如下方法制备：
Figure PCTCN2022109170-appb-000008
其中，R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 4a和R 4b的定义如上任一方案所示；X为离去基团，例如卤素，又例如Cl；
步骤1：在溶剂中，在碱存在下，将如式II-1所示的化合物和如式(R 4aH)NCH 2CH 2N(HR 4b)所示的化合物进行所示的加成反应，得到如式II-2所示的化合物即可；
所述加成反应及其后处理的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件； 例如，所述的碱可为有机碱，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N，N’-二甲基乙二胺，又例如三乙胺；所述的溶剂可为四氢呋喃，所述反应可为加热至体系回流；所述的如式II-1所示的化合物和如式(R 4aH)NCH 2CH 2N(HR 4b)所示的化合物的摩尔比可为1∶5；所述的如式II-1所示的化合物和碱摩尔比可为1∶2；所述的如式II-1所示的化合物与所述溶剂的质量体积比可为0.1Kg/L至0.2Kg/L，例如0.1Kg/L；
步骤2：在溶剂中，在碱存在下，将如式II-2所示的化合物和如式II-3所示的化合物或其盐进行所示的取代反应，得到如式II-4所示的化合物即可；
所述取代反应及其后处理的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的碱可为无机碱，例如碳酸钾；所述的溶剂可为DMF或DMSO(例如DMF)，所述反应的温度可为30℃至80℃(例如65℃)；所述的如式II-3所示的化合物的盐可为其对甲苯磺酸盐；所述如式II-2所示的化合物和如式II-3所示的化合物或其盐的摩尔比可为0.9∶1至1∶0.9，例如1∶0.95；所述如式II-2所示的化合物和碱的摩尔比可为1∶3；所述的如式II-2所示的化合物与所述溶剂的质量体积比可为0.1Kg/L至0.2Kg/L，例如0.144Kg/L；
步骤3：在溶剂中，在还原剂存在下，将如式II-4所示的化合物进行所示的硝基还原反应，任选地加酸促进还原反应完成，得到如式I-1所示的化合物即可；
所述硝基还原反应及其后处理的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的还原剂可为保险粉、铁粉、锌粉或H 2，例如保险粉，其中H 2还原式II-4所示的化合物是在催化剂如Pd/C、Pd(OH) 2/C的存在下进行；所述的溶剂可为四氢呋喃和水或乙醇和水(例如四氢呋喃和水)，所述反应的温度可为25℃至50℃(例如35-45℃)；所述如式II-4所示的化合物与所述的还原剂的摩尔比可为1∶6；所述的酸可为浓盐酸；所述如式II-4所示的化合物与所述的酸的摩尔比可为1∶44；所述如式II-4所示的化合物与所述溶剂的质量体积比可为0.05Kg/L至0.1Kg/L，例如0.05Kg/L；
路线二
当R 3b为-NH-C(＝O)-R c3时，相应式I所示的吲哚联嘧啶类化合物为如式I-2所示，其可通过如下方法制备：
Figure PCTCN2022109170-appb-000009
其中，R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R c3、R 4a和R 4b的定义如上任一方案所示；
在溶剂中，在碱存在下，将如式I-1所示的化合物和式Cl-C(＝O)-R c3所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式I-2所示的化合物即可；
所述取代反应及其后处理的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的碱可为有机碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，又例如三乙胺；所述的溶剂可为二氯甲烷或四氢呋喃(例如二氯甲烷)，所述反应的温度可为-50℃至10℃(例如-40℃)；所述如式I-1所示的化合物和如式Cl-C(＝O)-R c3所示的化合物的摩尔比可为1∶1.5；所述如式I-1所示的化合物与碱的摩尔比可为1∶2；所述如式I-1所示的化合物与所述溶剂的质量体积比可为0.05Kg/L至0.15Kg/L，例如0.1Kg/L；
路线三
当R 3b为-NH-C(＝O)-CH＝CH 2时，相应式I所示的吲哚联嘧啶类化合物为如式I-2b所示，其可通过如下方法制备：
Figure PCTCN2022109170-appb-000010
其中，R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 4a和R 4b的定义如上任一方案所示；
在溶剂中，在碱存在下，将如式I-2a所示的化合物进行所示的消除反应，得到如式I-2b所示的化合物即可；
所述消除反应及其后处理的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的碱可为有机碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，又例如三乙胺；所述的溶剂可为乙腈或DMSO(例如乙腈)，所述反应的温度可为50℃至100℃(例如80℃)；所述的如式I-2a所示的化合物与碱的摩尔比可为1∶5；所述的如式I-2a所示的化合物与溶剂的质量体积比可为0.05Kg/L至0.15Kg/L，例如0.1Kg/L。
本发明中还提供了一种如下所示的化合物，
Figure PCTCN2022109170-appb-000011
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料(或药学上可接受的载体)；所述的物质A为上述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质A在制备EGFR抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，所述的EGFR包括EGFR Del19/T790M/C797S突变。在所述的应用中，所述的EGFR抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制EGFR的效果提供快速检测。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防由EGFR(激活型或耐药型突变体)介导的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种抑制EGFR(激活型或耐药型突变体)的方法，其包括向患者施 用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由EGFR(激活型或耐药型突变体)介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述的由EGFR介导的疾病可为对第一、二、三代EGFR抑制剂耐药的疾病，所述第一、二、三代EGFR抑制剂可选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼。
如上所述的由EGFR介导的疾病可为由EGFR Del19/T790M/C797S突变介导的疾病。
如上所述的由EGFR介导的疾病可为癌症。
如上所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸、有机酸(例如甲磺酸)。具体可参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
如本文中所使用的，本发明式I所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以 不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式I化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。式I化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或色谱法(例如手性色谱)等方法进行拆分获得。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
本发明式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(D)，氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
在本申请中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质 (如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe，2009 Sixth Edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
当用作药物时，所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可根据药学领域熟知的方法制备，可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给予可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(BID)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和″March′s Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March，John Wiley & Sons，New York：2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C 1-C 4烷基或C 1-4烷基是指具有总共1、2、3或4个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“C x-C y烷基″或“C x-y烷基″是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“C 1-C 6烷基”或“C 1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基；“C 1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C 4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当任意变量(例如R 1-a)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R 1-a基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 1-a取代，其中某一位置R 1-a的定义与其余位置R 1-a的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C 1-4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C 1-4烷基”本身或“未取代的C 1-4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C 1-4烷基”中的C 1-4烷基应当理解为C 1-4亚烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指F或Cl。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，更优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为C 3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C 4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C 5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C 6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH 2-)，亚乙基{包括-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2-}等等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、2-甲基丁烯基、2，2-二甲基丙烯基、正己烯基、庚烯基、2-甲基己烯基、3-甲基己烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“... 独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“...独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2022109170-appb-000012
及
Figure PCTCN2022109170-appb-000013
是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2022109170-appb-000014
表示单键或双键。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该吲哚联嘧啶类化合物对EGFR Del19/T790M/C797S突变具有良好的抑制作用，有望治疗和/或预防由EGFR介导的多种疾病，例如对第一、二、三代EGFR抑制剂耐药的疾病，又例如由EGFR Del19/T790M/C797S突变介导的疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
实施例1
Figure PCTCN2022109170-appb-000015
SM-2的制备
将SM-1(300g，1.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(232g，5.0eq)、三乙胺(107g，2.0eq)加至四口瓶中，加入四氢呋喃(3L)，加热至体系回流反应24小时，原料反应完全，停止加热，减压浓缩，得粗品346g，纯度97.7％，收率100％。
MS m/z：657.5[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97-9.86(m，1H)，8.43(d，J＝14.9Hz，2H)，8.27(d，J＝5.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝14.7，6.3Hz，2H)，4.97(q，J＝9.1Hz，2H)，3.32-3.25(m，2H)，3.20(dd，J＝13.3，6.1Hz，2H)，2.95-2.77(m，5H)，2.68(dt，J＝13.3，6.9Hz，3H)，2.57(t，J＝6.1Hz，3H)，2.44(d，J＝3.3Hz，6H)，2.29-2.17(m，10H)，2.12(d，J＝6.1Hz，1H)。
SM-4的制备
将SM-2(346g，1.0eq)、SM-3(325g，0.95eq)、碳酸钾(218g，3.0eq)加至四口瓶中，加入DMF(2.4L)，加热至65℃，保温反应8小时，监控至原料反应完全，停止加热，反应体系加至水(12L)中，搅拌，抽滤，得粗品，粗品用乙酸乙酯(5.3L)溶解，饱和氯化铵(3.5L)溶液洗，有机相减压浓缩至干，得橙色固体430g，纯度88.7％，收率74.3％。
MS m/z：1099.6[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.60(d，J＝19.6Hz，2H)，8.42(d，J＝3.8Hz，2H)，8.27(dd，J＝11.2，6.1Hz，5H)，7.49(dd，J＝8.2，4.0Hz，2H)，7.27-7.18(m，3H)，7.18(s，1H)，7.17-7.03(m，3H)，5.00(dq，J＝26.8，9.0Hz，5H)，3.87(d，J＝4.9Hz，6H)，3.73(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22(s，2H)，2.87(d，J＝16.3Hz，6H)，2.74(dt，J＝11.6，6.8Hz，4H)，2.30(s，3H)，2.19(s，4H)。
化合物1的制备
将SM-4(430g，1.0eq)加至四口瓶中，加入四氢呋喃(5.7L)、水(2.9L)，开启搅拌，分批加入保险粉(511g，6.0eq)，加热至35-45℃，保温反应3小时，监控原料反应完全，加入浓盐酸(1430ml，44.0eq)，45℃下保温反应过夜，液相监测至中间态完全转化为产物，停止加热，体系加入氢氧化钠溶液中和，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，加入乙酸乙酯(4.3L)提取，有机相减压浓缩至干，得黄色固体419g(收率100％)，液相纯度80.52％。
MS m/z：1070.5[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37-8.21(m，5H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.08(m，6H)，4.97(q，J＝9.1Hz，2H)，4.85(q，J＝9.2Hz，2H)，3.87(d，J＝5.8Hz，6H)，3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.93(s，5H)，2.84(s，3H)，2.75(d，J＝19.3Hz，6H)，2.62(s，3H)，2.35(d，J＝18.8Hz，6H)，1.15(t，J＝7.3Hz，13H)。
实施例2
Figure PCTCN2022109170-appb-000016
化合物2的制备
将化合物1(419g，1.0eq)加至四口瓶中，加入二氯甲烷(4.2L)、三乙胺(80g，2.0eq)，降温至-40℃，缓慢滴加3-氯丙酰氯(75g，1.5eq)的二氯甲烷(2L)溶液，监测至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(4L)，搅拌后静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷(1L)提取，合并有机相，减压浓缩至干得棕色油状物453g。
MS m/z：1159.4[M+H] +。
实施例3
Figure PCTCN2022109170-appb-000017
化合物3的制备
将化合物2(453g，1.0eq)加至四口瓶中，加入乙腈(4.5L)，加入三乙胺(198g，5.0eq)，加热至80℃，监控至原料反应完全，降温，抽滤，粗品干燥，进行柱层析，得样品133g，向过柱产品中加入乙腈(1.3L)、异丙醚(1.3L)70℃打浆，降温，过滤抽干，经干燥后得纯品110g，纯度98.5％。
MS m/z：1123.6[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.66(s，1H)，8.61(s，1H)，8.42(d，J＝5.2Hz，2H)，8.25(dq，J＝11.7，5.2Hz，4H)，8.08(d，J＝3.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26-7.09(m，7H)，6.23(dd，J＝17.1，2.1Hz，1H)，5.71(dd，J＝10.0，2.1Hz，1H)，4.97(qd，J＝9.0，3.6Hz，5H)，3.87(d，J＝2.1Hz，6H)，3.28-3.16(m，5H)，2.85(d，J＝11.3Hz，7H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(t，J＝6.7Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s，6H)。
实施例4
Figure PCTCN2022109170-appb-000018
化合物4的制备
将化合物3(43.57g，1.0eq)加至四口瓶中，加入二氯甲烷(436mL)，常温下搅拌，缓慢滴加甲磺酸(3.54g，0.99eq)的二氯甲烷(174mL)溶液，反应液减压浓缩至干，得到固体加入乙酸乙酯(871mL)，于60-65℃下打浆，降温，抽滤得湿品，再于35-40℃真空干燥得黄色固体粉末39g，纯度98.7％。
MS m/z：1123.5[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(br，2H)，8.52(s，1H)，8.47(s，1H)，8.39(d，J＝8.8 Hz，2H)，8.29-8.26(m，4H)，8.16(br，1H)，8.13(br，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.13(m，6H)，6.57(dd，J＝16.8，10.3Hz，1H)，6.28(d，J＝10.7，17.0Hz，1H)，5.75(d，J＝10.7，17.0Hz，1H)，4.99(q，J＝8.9Hz，4H)，3.86(s，6H)，3.56(s，2H)，3.40(br，1H)，3.16(br，2H)，2.98(br，7H)，2.85(S，3H)，2.83(S，3H)，2.74(br，9H)，2.42(s，3H)。
测试实施例1：对Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S细胞的增殖抑制活性
通过PrestoBlue法测定化合物在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达EGFR蛋白存在Del19/T790M/C797S三突变的Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S细胞购自中美冠科生物技术(北京)有限公司。
Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中。取处于对数生长期的Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S细胞，按5000细胞/135μl完全培养基/孔的细胞密度，接种在96孔板中，置于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养24小时。将各化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mM的储存液，再依次用DMSO、完全培养基进行稀释。取出接种细胞的96孔板，每孔加入15μl的不同浓度化合物，使其终浓度为2500、625、156.25、39.06、9.77、2.44、0.61、0.15、0.04、0.01nM，每个化合物浓度设置三个复孔，并设阴性对照组(含细胞培养基对照组)、空白对照组(无细胞培养基对照组)，每个孔中DMSO的浓度均为0.5％。继续于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中培养72小时。
从CO 2恒温培养箱中取出96孔细胞培养板，每孔加入Invitrogen TM PrestoBlue TM HS细胞活力检测试剂(货号：P50201)15μl，继续于37℃含有5％CO 2的恒温培养箱中孵育3小时。取出96孔细胞培养板，在酶标仪560nm激发波长、590nm发射波长处测荧光。按以下公式计算各浓度化合物的细胞抑制率。
细胞抑制率＝[(RFU 72小时阴性对照组-RFU 给药72小时化合物组)/(RFU 72小时阴性对照组-RFU 72小时空白对照组)]×100％(RFU为相对荧光强度)。
使用GraphPadPrism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值，结果见表1。
表1
Figure PCTCN2022109170-appb-000019
Figure PCTCN2022109170-appb-000020
测试结果表明本发明化合物对Ba/F3 EGFR-Del19/T790M/C797S细胞具有良好的增殖抑制活性。

Claims (11)

  1. 一种如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2022109170-appb-100001
    其中，R 1a和R 1b各自独立地为H或C 1-4烷基；
    R 2a和R 2b各自独立地为C 1-4烷基、被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    R 1-a独立地为卤素、-O-(C 1-4烷基)、-N(R a1)(R a2)或-C(＝O)-(C 1-4烷基)；
    R a1和R a2各自独立地为H或C 1-4烷基；
    R 3a和R 3b各自独立地为-N(R b1)(R b2)；
    R b1和R b2各自独立地为H、C 1-4烷基、-C 1-4亚烷基-N(R c1)(R c2)或-C(＝O)-R c3；
    R c1、R c2和R c3各自独立地为H、C 1-4烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基、C 2- 4烯基或被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基；
    R 4a和R 4b各自独立地为H或C 1-4烷基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)当R 1a和R 1b各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (2)当R 2a和R 2b各自独立地为C 1-4烷基、被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基和被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基里的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (3)当R 1-a为多个时，其个数为2、3、4或5个；
    (4)当R 1-a独立地为卤素时，卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    (5)当R 1-a独立地为-O-(C 1-4烷基)或-C(＝O)-(C 1-4烷基)时，所述-O-(C 1-4烷基)和-C(＝O)-(C 1-4烷基)里的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (6)当R a1和R a2各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (7)当R b1和R b2各自独立地为C 1-4烷基时，所述C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (8)当R b1和R b2各自独立地为-C 1-4亚烷基-N(R c1)(R c2)时，所述-C 1-4亚烷基为-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2-；
    (9)当R c1、R c2、R c3、R 4a和R 4b各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (10)当R c1、R c2和R c3各自独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基时，所述C 1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (11)当R c1、R c2和R c3各自独立地为C 2-4烯基或被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基时，所述C 2-4烯基和被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基里的C 2-4烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；
    (12)当R 2a和R 2b各自独立地为被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基、R 1-a为卤素时，所述R 1-a取代的C 1-4烷基为三氟甲基或-CH 2CF 3；
    (13)当R c1、R c2和R c3各自独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基时，所述卤素取代的C 1-4烷基为-CH 2CH 2Cl或-CH 2CF 3；
    (14)R b1和R b2中的一个为C 1-4烷基、另一个为-C 1-4亚烷基-N(R c1)(R c2)；或，R b1和R b2中的一个为H、另一个为H或-C(＝O)-R c3。
  3. 如权利要求1所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)当R 1a和R 1b各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基或乙基；
    (2)当R 2a和R 2b各自独立地为C 1-4烷基、被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基和被一个或多个R 1-a取代的C 1-4烷基里的C 1-4烷基为甲基或乙基；
    (3)当R 1-a为多个时，其个数为2或3个；
    (4)当R 1-a独立地为卤素时，卤素独立地为氟或氯；
    (5)当R 1-a独立地为-O-(C 1-4烷基)或-C(＝O)-(C 1-4烷基)时，所述-O-(C 1-4烷基)和-C(＝O)-(C 1-4烷基)里的C 1-4烷基为甲基或乙基；
    (6)当R a1和R a2各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基或乙基；
    (7)当R b1和R b2各自独立地为C 1-4烷基时，所述C 1-4烷基为甲基或乙基；
    (8)当R b1和R b2各自独立地为-C 1-4亚烷基-N(R c1)(R c2)时，所述C 1-4亚烷基为-CH 2-或-CH 2CH 2-；
    (9)当R c1、R c2、R c3、R 4a和R 4b各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基或乙基；
    (10)当R c1、R c2和R c3各自独立地为被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基时，所述C 1-4烷基为甲基或乙基；
    (11)当R c1、R c2和R c3各自独立地为C 2-4烯基或被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基时，所述C 2-4烯基和被一个或多个卤素取代的C 2-4烯基里的C 2-4烯基为乙烯基；
    (12)R b1和R b2各自独立的选自H、甲基、
    Figure PCTCN2022109170-appb-100002
    (13)R 3a和R 3b中的一个为
    Figure PCTCN2022109170-appb-100003
    另一个为NH 2、
    Figure PCTCN2022109170-appb-100004
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物为如下化合物，
    Figure PCTCN2022109170-appb-100005
    或者，所述如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物的药学上可接受的盐为如下化合物，
    Figure PCTCN2022109170-appb-100006
  5. 一种如权利要求1-4中任一项所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其可为如下路线：
    路线一
    当R 3b为-NH 2时，相应的式I所示的吲哚联嘧啶类化合物为如式I-1所示，其通过如下方法制备：
    Figure PCTCN2022109170-appb-100007
    其中，R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 4a和R 4b的定义如权利要求1-4中任一项所示；X为离去基团；
    步骤1：在溶剂中，在碱存在下，将如式II-1所示的化合物和如式(R 4aH)NCH 2CH 2N(HR 4b)所示的化合物进行所示的加成反应，得到如式II-2所示的化合物即可；
    步骤2：在溶剂中，在碱存在下，将如式II-2所示的化合物和如式II-3所示的化合物或其盐进行所示的取代反应，得到如式II-4所示的化合物即可；
    步骤3：在溶剂中，在还原剂存在下，将如式II-4所示的化合物进行所示的硝基还原 反应，任选地加酸促进还原反应完成，得到如式I-1所示的化合物即可；
    路线二
    当R 3b为-NH-C(＝O)-R c3时，相应式I所示的吲哚联嘧啶类化合物为如式I-2所示，其通过如下方法制备：
    Figure PCTCN2022109170-appb-100008
    其中，R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R c3、R 4a和R 4b的定义如权利要求1-4中任一项所示；
    在溶剂中，在碱存在下，将如式I-1所示的化合物和式Cl-C(＝O)-R c3所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式I-2所示的化合物即可；
    路线三
    当R 3b为-NH-C(＝O)-CH＝CH 2时，相应式I所示的吲哚联嘧啶类化合物为如式I-2b所示，其通过如下方法制备：
    Figure PCTCN2022109170-appb-100009
    其中，R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 4a和R 4b的定义如权利要求1-4中任一项所示；
    在溶剂中，在碱存在下，将如式I-2a所示的化合物进行所示的消除反应，得到如式I-2b所示的化合物即可。
  6. 如权利要求5所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，
    路线一中满足下述条件中的一个或多个：
    (1)X为卤素，例如Cl；
    (2)步骤1中，所述的碱为有机碱，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N，N’-二甲基乙二胺；
    (3)步骤1中，所述的溶剂为四氢呋喃；
    (4)步骤1中，所述反应为加热至体系回流；
    (5)步骤1中，所述的如式II-1所示的化合物和如式(R 4aH)NCH 2CH 2N(HR 4b)所示的化合物的摩尔比为1∶5；
    (6)步骤1中，所述的如式II-1所示的化合物和碱摩尔比为1∶2；
    (7)步骤1中，所述的如式II-1所示的化合物与所述溶剂的质量体积比为0.1Kg/L至0.2Kg/L，例如0.1Kg/L；
    (8)步骤2中，所述的碱为无机碱，例如碳酸钾；
    (9)步骤2中，所述的溶剂为DMF或DMSO；
    (10)步骤2中，所述反应的温度为30℃至80℃，例如65℃；
    (11)步骤2中，所述的如式II-3所示的化合物的盐为其对甲苯磺酸盐；
    (12)步骤2中，所述如式II-2所示的化合物和如式II-3所示的化合物或其盐的摩尔比为0.9∶1至1∶0.9，例如1∶0.95；
    (13)步骤2中，所述如式II-2所示的化合物和碱的摩尔比为1∶3；
    (14)步骤2中，所述的如式II-2所示的化合物与所述溶剂的质量体积比为0.1Kg/L至0.2Kg/L，例如0.144Kg/L；
    (15)步骤3中，所述的还原剂为保险粉、铁粉、锌粉或H 2，其中H 2还原式II-4所示的化合物是在催化剂如Pd/C、Pd(OH) 2/C的存在下进行；
    (16)步骤3中，所述的溶剂为四氢呋喃和水或乙醇和水；
    (17)步骤3中，所述反应的温度为25℃至50℃，例如35-45℃；
    (18)步骤3中，所述如式II-4所示的化合物与所述的还原剂的摩尔比为1∶6；
    (19)步骤3中，所述如式II-4所示的化合物与所述溶剂的质量体积比为0.05Kg/L至0.1Kg/L，例如0.05Kg/L；
    (20)步骤3中，所述的酸为浓盐酸；
    (21)步骤3中，所述如式II-4所示的化合物与所述的酸的摩尔比为1∶44；
    路线二中满足下述条件中的一个或多个：
    (1)所述的碱为有机碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
    (2)所述的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；
    (3)所述反应的温度为-50℃至10℃，例如-40℃；
    (4)所述如式I-1所示的化合物和如式Cl-C(＝O)-R c3所示的化合物的摩尔比为1∶1.5；
    (5)所述如式I-1所示的化合物与碱的摩尔比为1∶2；
    (6)所述如式I-1所示的化合物与所述溶剂的质量体积比为0.05Kg/L至0.15Kg/L，例如0.1Kg/L；
    路线三中满足下述条件中的一个或多个：
    (1)所述的碱为有机碱，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
    (2)所述的溶剂为乙腈或DMSO；
    (3)所述反应的温度为50℃至100℃，例如80℃；
    (4)所述的如式I-2a所示的化合物与碱的摩尔比为1∶5；
    (5)所述的如式I-2a所示的化合物与溶剂的质量体积比为0.05Kg/L至0.15Kg/L，例如0.1Kg/L。
  7. 一种如下所示的化合物，
    Figure PCTCN2022109170-appb-100010
  8. 一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述的物质A为如权利要求1-4中任一项所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
  9. 一种物质A在制备EGFR抑制剂中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1-4中任一项所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。
  10. 一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗和/或预防由 EGFR介导的疾病，或者，所述的药物用于治疗和/或预防癌症；所述的物质A为如权利要求1-4中任一项所述的如式I所示的吲哚联嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
  11. 如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的由EGFR介导的疾病为对第一、二、三代EGFR抑制剂耐药的疾病；所述第一、二、三代EGFR抑制剂可选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼；
    和/或，所述的由EGFR介导的疾病为由EGFR Del19/T790M/C797S突变介导的疾病；
    和/或，所述的由EGFR介导的疾病为癌症；所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种；
    和/或，所述的癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
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