CN116478138A - 一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，具体的为得到一种式(Ⅱ)化合物原料药的结晶方法，主要通过对溶剂体系的选择与控制各阶段的温度的协同的方式：选择单一或混合的溶剂体系与式(Ⅰ)化合物按比例混合，氮气保护升温，控制水浴温度，滴加甲磺酸‑溶剂的混合溶液，滴加至完全溶解状态；再缓慢滴加酯类溶剂，降温并保温析晶，可以获得单杂小、纯度高、质量收率高的产品，并且所述方法操作简单，能耗小，利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法。
背景技术
肺癌系我国发病率排名第一的癌症种类，相关治疗药物有迫切的临床需求，以表皮生长因子受体EGFR为靶点的治疗是非小细胞肺癌NSCLC的一个重要手段。第一、二代EGFR抑制剂如易瑞沙、特罗凯和凯美纳，虽然临床效果较好，但服药一两年内均产生耐药，其中60％的患者耐药的出现，究其根源是因为EGFR基因产生了T790M突变。
迄今为止，第三代EGFR抑制剂能有效克服EGFR T790M耐药的靶向治疗药物。用于具有表皮生长因子受体EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC成人患者的一线治疗。既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
第三代EGFR抑制剂对治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌初步疗效与安全性的临床研究的需求。
相关治疗药物具有迫切的临床需求，甲磺酸伏美替尼作为针对非小细胞肺癌患者的第三代EGFR-TKI小分子靶向药，具有脑转强效、疗效优异、安全性佳、治疗窗宽的特点。
甲磺酸伏美替尼简称：伏美替尼；商品名：艾弗沙，是上海艾力斯医药科技有限公司自主创制的国家1类新药，目前已成为高选择性、不可逆的第三代表皮因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI，用于治疗既往经表皮因子受体抑制剂TKI治疗时或治疗后出现的疾病进展，并且经检测，确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌NSCLC。
AST2818甲磺酸盐为甲磺酸伏美替尼的有效活性成分，AST2818甲磺酸盐的CAS号2130958-55-1；英文名称：Furmonertinib，Alflutinib，AST2818；中文名称：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺甲磺酸盐，具有良好的疾病客观缓解率和疾病控制率、改善疾病进展时间、提高病人生活质量的作用。
根据相关工艺显示，AST2818甲磺酸盐结晶的过程同时又是其纯化的过程，因此，如何在结晶的过程中，得到更加高纯度、单杂小、质量收率高的活性组分的AST2818甲磺酸盐，是本领域人员需要重点考量的问题。
在结晶的过程中，溶剂体系的选择、温度范围的控制对于产品的质量是至关重要的。本发明提供合适的溶剂体系，以及恰当的温度范围并辅以操作步骤，使AST2818甲磺酸盐，即伏美替尼原料药，在结晶过程中，能够获得单杂小、纯度高、收率高的产品的结晶方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，包括如下路线：
步骤如下：
S1将式(Ⅰ)化合物于溶剂B混合搅拌，并通入惰性气体保护，并对式(Ⅰ)化合物与溶剂B进行加热，控制温度；
S2、在S1的基础上，往式(Ⅰ)化合物与溶剂B的混合物中，按比例滴加的甲磺酸-溶剂A的混合溶液，控制滴加速率与滴加时间，滴加完毕后得到预结晶溶液；
S3、将S2中所得预结晶溶液进行降温处理，设置降温冷凝回收系统降至设置温度后，对所得预结晶溶液进行保温，控制保温时长，在保温过程中，结晶粗产物开始析出；
S4、在S3的基础上，再往开始析晶的预结晶溶液中缓慢滴加溶剂C，控制溶剂C的滴加速率与滴加时间，滴加完毕后，对整体进行降温处理，控制析晶时长，再进行抽滤、淋洗、烘料、研磨、收料后得结晶产物纯品，式(Ⅱ)化合物。
优选的，所述S1中的溶剂B包括单溶剂体系与混合溶剂体系；所述单溶剂体系包括丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的一种；所述混合体系包括酮类化合物-水、醚类化合物-水、或腈类化合物-水中的一种；所述S1中的搅拌速度为45～55r/min，温度为25～45℃，式(Ⅰ)化合物在溶剂B中的浓度为0.02～0.2g/ml。
采取上述技术方案，溶剂体系的选择有利于结晶所得产物的杂质低，上述搅拌速度不易破坏结晶所得晶型，在上述温度范围内，式(Ⅰ)化合物在溶剂B中的溶解度适宜，并且该温度下，所得结晶产物的纯度高。
进一步的，所述S1中的溶剂B优选混合溶剂体系；所述混合体系涉及的酮类化合物优选丙酮、醚类化合物优选环醚、腈类化合物优选乙腈。
更进一步的，所述混合溶剂体系中，溶解用时，其中V水：V混合溶剂体系＝1：12～1：14；温度范围为25～35℃；式(Ⅰ)化合物在溶剂B中的浓度为0.06～0.1g/ml。
采取上述技术方案，溶剂B为混和体系，少量的水有利于产物部分极性大的无机杂质被除去，得到纯度高且收率高的产物，上述温度范围利于式(Ⅰ)化合物结晶时的溶解且不会引起杂质占比的提升。
优选的，所述S2中的溶剂A为丙酮、乙酸乙酯、或乙腈中的一种；n甲磺酸：n式(Ⅰ)化合物＝1：0.99～1：1，所述溶剂A与甲磺酸的混合比例为：以每1g的甲磺酸中加入3～7ml溶剂A；所述滴加速率为5～6ml/min，所述滴加时间为1～3h。
进一步的，溶剂A优选为丙酮，同时溶剂B优选混合溶剂体系，混合组分优选为丙酮-水；将溶剂A与甲磺酸以每1g的甲磺酸中加入5ml溶剂C的配比混合。
采取上述技术方案，甲磺酸在溶剂A的溶解度恰当，有利于滴加时，体系整体的溶解度，促进结晶产物的生成，并且该添加比例的甲磺酸与溶剂A，所得的结晶产物纯度高且收率高。
优选的，所述S3中，降温至25～35℃，保温析晶时间为6～24h。
优选的，所述S4中，溶剂C包括甲基叔丁基醚，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一种；所述滴加速率为5～6ml/min，所述滴加时间为1～3h；所述溶剂C与式(Ⅰ)化合物的添加配比为：以每1g的式(Ⅰ)化合物中加入5～10ml溶剂C；降温处理至10～25℃，淋洗1～2次，用5～8ml溶剂B淋洗；烘料8～12h，烘料时控温在50～60℃之间；收料后进行粉碎处理，过80目筛。
采取上述技术方案，有利于降低结晶产物在溶剂体系中的溶解度，析出的速率高并且所得的产物收率高，单杂小，操作简单。
优选的，所述保温析晶时间为20～24h。
优选的，所述溶剂B为混合溶剂体系时，混合溶剂体系中，淋洗用时，其中V水：V混合溶剂体系＝1：11。
采取上述技术方案，淋洗有利于进一步的带走结晶产物表面的杂质，并且选择与溶解时相同的试剂淋洗，不会引进新的杂质。
本发明的有益效果：
本发明实施例提供的一个或者多个技术方案，至少具有以下技术效果：
第一、本申请的结晶方法中无需加入晶种，调控溶剂体系的选择、利用温度对于溶解度的影响得到所需的结晶产物，便于结晶操作，能耗低。
第二、本申请的结晶方法，所得的结晶产物纯度高，收率可观，无需额外的纯化步骤。
综上，本申请通过调节溶剂体系选择和温度，在不需要添加晶种的情况下，得到纯度高，收率可观的产品，析晶稳定，操作简单，能耗低，单杂小。
附图说明
图1为对比例4中式Ⅱ化合物的高效液相色谱图；
图2为对比例5中式Ⅱ化合物的高效液相色谱图；
图3为实施例1中式Ⅱ化合物的高效液相色谱图。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并非是限制本发明的范围。
实施例1：
S1、3L的四口烧瓶中，先加入式(Ⅰ)化合物100g，后加入溶剂B即丙酮1200ml和水100ml中，氮气保护下，水浴加热，控制温度为35℃。
S2、滴加甲磺酸105.7g与丙酮500ml混合溶液，滴加过程中，完全溶解状态，得到溶液；
S3、设置降温冷凝回收系统，降温到30℃之间，保温18h，有淡黄色结晶产物析；
S4、缓慢滴加溶剂C，即700ml乙酸乙酯，滴加时间控制在2h左右；滴加完毕后，开始降温到25℃，后抽滤，使用丙酮-水混合液8ml淋洗2次，V水：V丙酮＝1：10，烘料采用真空系统烘料，真空系统有回收气体装置，控制烘料温度55℃，时间10h，研磨后至过80目筛，收料，取样送检，包装得产品98.5g，纯度为99.97％，收率98.5％，摩尔收率84.3％。
实施例2：在实施例1的基础上，将丙酮-水的混合体系替换为环醚-水的混合体系，其余不变，得到产品85.3g，纯度为99.63％，收率85.3％，摩尔收率72.5％。
实施例3：在实施例1的基础上，将丙酮-水的混合体系替换为乙腈-水的混合体系，其余不变，得到90.2g,纯度为99.82％，收率90.2％，摩尔收率76.67％。
实施例4：在实施例1的基础上，将丙酮-水的混合体系替换为单溶剂体系丙酮，其余不变，得到产品87.2g，纯度为99.70％，收率87.2％，摩尔收率74.12％。
实施例5：在实施例1的基础上，将丙酮-水的混合体系替换为单溶剂体系乙酸乙酯，其余不变，得到产品81.6g，纯度为98.90％，收率81.6％，摩尔收率69.36％。
实施例6：在实施例1的基础上，将丙酮-水的混合体系替换为单溶剂体系乙腈，其余不变，得到产品77.5g，纯度为98.50％，收率77.5％，摩尔收率65.88％。
实施例7：在实施例1的基础上，将S1中水浴加热的温度，控制在25～35℃之间，其余不变，得到产品99.1g，纯度为99.98％，收率99.1％，摩尔收率85.2％。
实施例8：在实施例1的基础上，调整S1中式(Ⅰ)化合物与溶剂B的混合比例，即式(Ⅰ)化合物的浓度，所述溶剂B为丙酮-水的混合溶剂体系，在所述混合溶剂体系中，V水：V混合溶剂体系＝1：12，即式(Ⅰ)化合物在溶剂B的浓度为0.083g/ml其余不变，得到产品98.9g，纯度为99.97％，收率98.9％，摩尔收率85.1％。
实施例9：在实施例1的基础上，调整S1中式(Ⅰ)化合物与溶剂B的混合比例，即式(Ⅰ)化合物的浓度，所述溶剂B为丙酮-水的混合溶剂体系，在所述混合溶剂体系中，V水：V混合溶剂体系＝1：14，即式(Ⅰ)化合物在溶剂B的浓度为0.071g/ml其余不变，得到产品99.2g，纯度为99.98％，收率99.2％，摩尔收率85.3％。
实施例10：在实施例4的基础上，试剂瓶容量有限，做原料投料0.5倍比例缩合，加入式(Ⅰ)化合物50g、加入丙酮2500ml,即式(Ⅰ)化合物在溶剂B的浓度为0.02g/ml，其余不变，得到产品43.0g，纯度为99.23％，收率86.0％，摩尔收率74.0％。
实施例11：在实施例4的基础上，加入式(Ⅰ)化合物100g加入丙酮500ml,即式(Ⅰ)化合物在溶剂B的浓度为0.2g/ml，其余不变，得到产品92.1g，纯度为98.98％，收率92.1％，摩尔收率79.2％。
实施例12：在实施例4的基础上，加入式(Ⅰ)化合物100g加入丙酮1300ml，即式(Ⅰ)化合物在溶剂B的浓度为0.08g/ml，其余不变，得到产品88.3g，纯度为99.56％，收率88.3％，摩尔收率75.9％。
实施例13：在实施例4的基础上，加入式(Ⅰ)化合物100g加入丙酮1500ml,即式(Ⅰ)化合物在溶剂B的浓度为0.06g/ml，其余不变，得到产品88.1g，纯度为99.41％，收率88.1％，摩尔收率75.7％。
实施例14：在实施例1的基础上，调整S3中的降温温度，至25℃，析晶时间在6h，其余不变，析晶未完全，母液中的式(Ⅱ)化合物残留较多。
实施例15：在实施例1的基础上，调整S4中乙酸乙酯的添加量500ml，乙酸乙酯与式(Ⅰ)化合物的添加配比为：以每1g的式(Ⅰ)化合物中加入5ml乙酸乙酯，其余不变，产品98.1g，纯度为99.95％，收率98.1％，摩尔收率83.3％。。
实施例16：在实施例1的基础上，调整S4中乙酸乙酯的添加量1000ml，乙酸乙酯与式(Ⅰ)化合物的添加配比为：以每1g的式(Ⅰ)化合物中加入10ml乙酸乙酯，其余不变，产品98.3g，纯度为99.96％，收率98.3％，摩尔收率83.5％。
实施例17：在实施例1的基础上，调整S4中滴加时间控制在1h左右，其余不变，产品97.9g，纯度为99.82％，收率97.9％，摩尔收率84.2％。
实施例18：在实施例1的基础上，调整S4滴加时间控制在3h左右，其余不变，产品98.1g，纯度为99.64％，收率98.1％，摩尔收率83.3％。
实施例19：在实施例1的基础上，调整S4中溶剂C的组分，甲基叔丁基醚，其余不变，纯度为99.52％，收率96.3％。
实施例20：在实施例1的基础上，调整S4中溶剂C的组分，甲酸甲酯，其余不变，纯度为99.54％，收率97.1％。
实施例21：在实施例1的基础上，调整S4中溶剂C的组分，甲酸乙酯，其余不变，纯度为99.84％，收率97.4％。
实施例22：在实施例1的基础上，调整S4中溶剂C的组分，乙酸甲酯，其余不变，纯度为99.88％，收率97.6％。
实施例23：在实施例1的基础上，调整S4中溶剂C的组分，乙酸异丙酯，其余不变，纯度为99.82％，收率97.9％。
实施例24：在实施例1的基础上，调整S4中溶剂C的组分，乙酸丙酯，其余不变，纯度为99.85％，收率97.3％。
实施例25：在实施例1的基础上，调整S4中溶剂C的组分，乙酸丁酯，其余不变，纯度为99.62％，收率97.3％。
实施例26：在实施例1的基础上，调整S4中中保温析晶时间20～24h,其余不变。
实施例27：
S1、在3L的四口烧瓶中，先加入式(Ⅰ)化合物100g，后加入溶剂B即丙酮1200ml和水100ml中，氮气保护下，水浴加热，控制温度为45℃。
S2、滴加甲磺酸105.7g与丙酮500ml混合溶液，滴加过程中，完全溶解状态，得到溶液；
S3、设置降温冷凝回收系统，降温到35℃，保温24h，有淡黄色结晶产物析；
S4、缓慢滴加溶剂C，即700ml乙酸乙酯，滴加时间控制在2h左右；滴加完毕后，开始降温到10℃，后抽滤，使用丙酮-水混合液6ml淋洗2次，V水：V丙酮＝1：10，烘料采用真空系统烘料，真空系统有回收气体装置，控制烘料温度50℃，烘料时间12h，研磨后至过80目筛，收料，包装得产品98.4g，纯度为99.96％，收率98.4％，摩尔收率83.6％。
实施例28：
S1、在3L的四口烧瓶中，先加入式(Ⅰ)化合物100g，后加入溶剂B即丙酮1200ml和水100ml中，氮气保护下，水浴加热，控制温度为25℃。
S2、滴加甲磺酸105.7g与丙酮500ml混合溶液，滴加过程中，完全溶解状态，得到溶液；
S3、设置降温冷凝回收系统，温度为25℃，保温6h，有淡黄色结晶产物析；
S4、缓慢滴加溶剂C，即700ml乙酸乙酯，滴加时间控制在3h左右；滴加完毕后，开始降温到15℃，后抽滤，使用丙酮-水混合液5ml淋洗1次，V水：V丙酮＝1：10，烘料采用真空系统烘料，真空系统有回收气体装置，控制烘料温度60℃，烘料时间8h，研磨后至过80目筛，收料，包装得产品98.3g，纯度为99.94％，收率98.3％，摩尔收率83.6％。
对比例1：在实施例4的基础上，控制水浴加热温度为55℃，其余不变，纯度为99.10％，质量收率75.3％。
对比例2：在实施例4的基础上，将水浴加热的温度，控制在46℃，其余不变，纯度为99.32％，质量收率77.8％。
对比例3：在实施例4的基础上，将水浴加热的温度，控制在15℃，其余不变，观察现象，对比结果，低温不能完全溶解，纯度为92.3％，除杂质效果差。
对比例4：在3L的四口烧瓶中，加入式(Ⅰ)化合物100g加入丙酮1500ml，氮气保护下，水浴加热，控制温度为65℃；滴加甲磺酸96.1g/丙酮500ml混合溶液，滴加过程中，完全溶解状态，得到溶液；降温到10℃，保温24h，有淡黄色结晶产物析出，抽滤，烘料，收料，得产品72.3g,纯度为99.58％，质量收率72.3％，摩尔收率61.8％；
对比例5：在3L的四口烧瓶中，加入式(Ⅰ)化合物100g加入丙酮1000ml，氮气保护下，水浴加热，控制温度为55℃；滴加甲磺酸95.1g/丙酮500ml混合溶液，滴加过程中，完全溶解状态，得到溶液，滴加乙酸乙酯500ml；降温到20℃，保温20h，有淡黄色结晶产物析出，抽滤，烘料，收料，得产品86.3g，纯度为99.62％，质量收率86.3％，摩尔收率73.8％；
对比例6：在实施例1的基础上，调整S4中烘料的时间，控制在6h，其余不变。
结论：
1、将实施例4与对比例1、2、3进行对比说明，单溶剂体系下，S1中的水浴温度的改变，对于甲磺酸与式(Ⅰ)化合物在体系中的溶解有影响，并且会进一步的影响到结晶产物的纯度，具体表现为：低温下，甲磺酸在溶剂体系中不能完全溶解且后续的除杂质效果差；超温则直接对产物的浓度有影响，产物的杂质偏高，因此控制水浴的温度在25～45℃之间，优选25～35℃.
2、将实施例1～6进行对比，考量溶剂体系的选择对于整体的纯度收率的影响，参考附图1的图谱数据：
实施例1～3的混合溶剂体系相对于实施例4～6中采用的单一溶剂作为结晶溶剂体系的结晶工艺所得的产品而言，横向对比，单一溶剂体系的结晶操作便捷，；纵向对比，丙酮、环醚、乙腈分别对应各自的加水混合溶剂体系，显示混合体系中的水能够利于除去部分极性大的无机杂质，收率更好，纯度更高；综合考虑产业化生产的技术问题，偏向于选择混合溶剂体系，但是单一与混合体系的产物纯度收率都还可以，因此可以根据实际的生产要求所需选择溶剂体系。
3、将实施例1、7、4，对比例1、2、3进行对比，结合附图1的结果显示在结晶的整体的过程中，溶剂体系和温度的协同作用对于结晶产物的纯度、收率的是很重要的，其中S1中的水域温度直接影响产品的收率，而整体过程中的溶剂添加的选择对于产品的纯度至关重要，加入溶剂C对于提高产品收率与纯度而言是有必要的。
4、将实施例1、19～25、27～28进行比较溶剂C的种类对于增强收率与纯度的影响，结合附图1与其他实施例中的数据，显示乙酸乙酯作为溶剂C可以比较明显降低产品在溶剂中溶解度，具体体现在产品的高收率与高纯度上。
5、将实施例1、8、9，和实施例4、10、11、12、13，以及对比例4、5，进行比较，验证试剂的浓度范围的重要度，参考附图1、2、3：实施例1、8、9说明混合体系中水的占比对于结晶产物质量有影响，数据趋势证明，少量的水就可以有效的去除极性大的杂质；实施例1、8、9、和实施例4、10、11、12、13以及对比例4、5的两种溶剂体系中，式(Ⅰ)化合物在溶剂B的浓度为0.02～0.2g/ml，优选0.06～0.1g/ml，在优选浓度范围中，所得的结晶产品，不仅纯度高，并且收率可观。
6、将对比例6与实施例1进行比对，烘料的时间对于产品的纯度有影响，时间不足的情况下，残留的溶剂会造成收料质量虚高，影响收率的计算，并且降低产品的纯度，因此烘料的时间需要在8～12h，并且选择丙酮为溶剂体系的产品中，烘料时间不足，收料时会有试剂挥发并外溢的风险。
7、将实施例1、26与对比例4、5进行对比，保温析晶时间对产品的质量的影响，据实验过程观察，在保温6h时，开始有晶体析出，晶体析出在20h时，试剂瓶内的搅拌明显变缓慢，20～24h之间，体系无明显变化趋势。
综上，本申请的得到一种化合物(Ⅱ)原料药的结晶方法，向化合物(Ⅰ)中加入溶剂B，溶剂B可为单一溶剂体系可为混合溶剂体系，优选混合溶剂体系，且优选含少量水的混合体系：V水：V混合溶剂体系＝1：12～1：14；同时，式(Ⅰ)化合物在溶剂B中的浓度为0.02～0.2g/ml，优选0.06～0.1g/ml；控制水浴温度为25～45℃之间，滴加甲磺酸-溶剂A的混合溶液，控制滴加时间1～3h，滴加至完全溶解状态，得到预结晶溶液；后降温到25～35℃之间，保温析晶时间6～24h，优选20～24h，再缓慢滴加酯类溶剂C，优选乙酸乙酯，以每1g的式(Ⅰ)化合物中加入5～10ml乙酸乙酯的添加量比例，优选7ml/g；后降温到10～25℃之间，抽滤、淋洗、烘料50～60℃、烘料时长8～12h、研磨至80目、收料，此方法得到的结晶产品收率高，产品纯度高，杂质少，能耗小，操作简单，利于规模化生产。
Claims (8)
1.一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，包括如下路线：
路线的步骤如下：
S1将式(Ⅰ)化合物于溶剂B混合搅拌，并通入惰性气体保护，并对式(Ⅰ)化合物与溶剂B进行加热，控制温度；
S2、在S1的基础上，往式(Ⅰ)化合物与溶剂B的混合物中，按比例滴加的甲磺酸-溶剂A的混合溶液，控制滴加速率与滴加时间，滴加完毕后得到预结晶溶液；
S3、将S2中所得预结晶溶液进行降温处理，设置降温冷凝回收系统降至设置温度后，对所得预结晶溶液进行保温，控制保温时长，在保温过程中，结晶粗产物开始析出；
S4、在S3的基础上，再往开始析晶的预结晶溶液中，缓慢滴加溶剂C，控制溶剂C的滴加速率与滴加时间，滴加完毕后对整体进行降温处理，控制析晶时长，再进行抽滤、淋洗、烘料、研磨、收料后得结晶产物纯品，式(Ⅱ)化合物。
2.根据权利要求1所述的一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，所述S1中的溶剂B包括单溶剂体系与混合溶剂体系；所述单溶剂体系包括丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的一种；所述混合体系包括酮类化合物-水、醚类化合物-水、或腈类化合物-水中的一种；所述S1中的搅拌速度为45～55r/min，温度为25～45℃，式(Ⅰ)化合物在溶剂B中的浓度为0.02～0.2g/ml。
3.根据权利要求1所述的一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，所述S2中的溶剂A为丙酮、乙酸乙酯、或乙腈中的一种；n甲磺酸：n式(Ⅰ)化合物＝1：0.99～1：1，所述溶剂A与甲磺酸的混合比例为：以每1g的甲磺酸中加入3～7ml溶剂A；所述滴加速率为5～6ml/min，所述滴加时间为1～3h。
4.根据权利要求1所述的一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，所述S3中，预结晶溶液降温至25～35℃，保温析晶时间为6～24h。
5.根据权利要求1所述的一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，所述S4中，溶剂C包括甲基叔丁基醚，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、或乙酸丁酯中的一种；所述滴加速率为5～6ml/min，所述滴加时间为1～3h；所述溶剂C与式(Ⅰ)化合物的添加配比为：以每1g的式(Ⅰ)化合物中加入5～10ml溶剂C；降温处理至10～25℃，用5～8ml溶剂B淋洗1～2次；烘料8～12h，烘料时控温在50～60℃之间；收料后进行粉碎处理，过80目筛。
6.根据权利要求2所述的一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，所述溶剂B为混合溶剂体系，所述混合溶剂体系中，溶解用时，其中V水：V混合溶剂体系＝1：12～1：14；温度范围为25～35℃；式(Ⅰ)化合物在溶剂B中的浓度为0.06～0.1g/ml。
7.根据权利要求4所述的一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，进一步的，所述S3中保温析晶时间为20～24h。
8.根据权利要求2所述的一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法，其特征在于，所述溶剂B为混合溶剂体系时，所述混合溶剂体系中，淋洗用时，其中V水：V混合溶剂体系＝1：11。
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