CN106146560A - 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，具体包括如下步骤：(1)将磷酸特地唑胺粗品用二甲亚砜加热溶解，溶解澄清后，向其中加入极性质子溶剂，搅拌，降温析晶，抽滤；(2)将步骤(1)所得滤饼加入到水中，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调节溶液的pH至碱性，然后加入到水溶性非质子有机溶剂中析晶，抽滤，并将所得滤饼加入到水和四氢呋喃的混合溶剂中，用盐酸水溶液调节pH至1～2，搅拌析晶，抽滤；(3)将步骤(2)最后所得滤饼用二甲亚砜溶解后，加入到水和乙醇的混合溶剂中，降温析晶，抽滤，干燥得高纯度磷酸特地唑胺。本申请的方法所得产品纯度高且质量稳定，精制方法条件温和，操作简单，适合于工业化应用。

Description

一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)，化学名为：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，结构式为：
磷酸特地唑胺是一种前药，在体内磷酸酶的作用下迅速转化成具有生物活性的特地唑胺，后者能够和细菌的核糖体50s亚基结合，从而抑制蛋白质的合成。
磷酸特地唑胺由韩国Dong-A Pharmaceutical研发，是第一个获得FDA批准的二代噁唑烷酮类抗生素，临床用于治疗皮肤和皮肤组织感染，疗效不劣于利奈唑胺。与利奈唑胺相比，磷酸特地唑胺的安全性在一定程度上有所提高，胃肠道不良反应发生率低于利奈唑胺。磷酸特地唑胺对一些细菌的体外抑制活性比利奈唑胺高2～8倍，治疗周期缩短40％，耐药性发生率低于利奈唑胺。由于其临床疗效明确，安全性高，为临床治疗提供了新的选择。
关于磷酸特地唑胺的制备，目前主要的合成方法为特地唑胺与三氯氧磷反应，水解而得到，如下所示：
但该方法由于三氯氧磷活性较高，不可避免的产生二聚体杂质(I)，双磷酸酯杂质(II)，焦磷酸酯(III)，氯代杂质(IV)、开环杂质(V)等杂质，这些杂志的去除极为不容易，对原料药的质量产生了较大影响。
关于磷酸特地唑胺的精制方法较少，中国专利申请CN102177156A公开了纯化磷酸特地唑胺的方法，但所得产品的杂质含量仍然较大，尤其是杂质I的除去效果较差。
虽然中国专利申请CN105085570A公开了一种磷酸特地唑胺的精制方法，其是用水、甲醇重结晶，但本发明人在研发过程中发现磷酸特地唑胺在水和甲醇中的溶解度较小，实际所需的溶剂用量较大，并且对杂质I和杂质II的除杂效果极不理想，限制了该方法的应用。
由于磷酸特地唑胺的精制方法较少，且现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要发明一种条件温和、纯化效率高、适合于工业化生产用的精制方法来提高原料药的质量。
发明内容
本发明人开发了一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，该方法能够显著提高磷酸特地唑胺的质量，尤其对杂质I和杂质II具有较好的除去效果，所得产品的纯度大于99.5％，单杂均小于0.1％。
本申请的目的是提供一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法。
具体的说，本申请提供了一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将磷酸特地唑胺粗品用二甲亚砜加热溶解，溶解澄清后，向其中加入极性质子溶剂，搅拌，析晶，抽滤；
(2)将步骤(1)所得滤饼加入到水中，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调节溶液的pH至碱性，然后加入到水溶性非质子有机溶剂中析晶，抽滤，将在水溶性非质子有机溶剂中析晶并抽滤后所得滤饼加入到水和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，用盐酸水溶液调节pH至1～2，搅拌析晶，抽滤；
(3)将步骤(2)最后所得滤饼用二甲亚砜溶解后，加入到水和乙醇的混合溶剂中，降温析晶，抽滤，干燥得高纯度磷酸特地唑胺。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供了一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将磷酸特地唑胺粗品用二甲亚砜加热溶解，溶解澄清后，向其中加入极性质子溶剂，控制温度并搅拌，降温进行析晶，抽滤；
(2)将步骤(1)所得滤饼加入到水中，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调节溶液的pH至碱性，然后缓慢加入到水溶性非质子有机溶剂中析晶，抽滤，将在水溶性非质子有机溶剂中析晶并抽滤后所得滤饼加入到水和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，用盐酸水溶液快速调节pH至1～2，搅拌析晶，抽滤；
(3)将步骤(2)最后所得滤饼用二甲亚砜溶解后缓慢加入到控制温度的水和乙醇混合溶剂中，降温析晶，抽滤，干燥得高纯度磷酸特地唑胺。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(1)所述的极性质子溶剂为水、水和甲醇的混合溶剂、或水和乙醇的混合溶剂，优选地为水和甲醇的混合溶剂，并且，水与甲醇的体积比为1：1～1：15，优选地为1：8～1：15。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(1)所述的控制温度是指将温度控制为50℃～80℃，优选地控制温度为65～75℃。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(1)所述的搅拌的时间为3h～15h，优选地为6h～12h。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(2)所述的调节溶液的pH至碱性是指调节溶液的pH值为7～9，优选地，调节溶液的pH值为7.5～8.0。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(2)所述的水溶性非质子有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、或丙酮中的一种，优选地为四氢呋喃或丙酮。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(2)所述的水溶性非质子有机溶剂与水的体积比为5:1～10:1，优选地为6:1～8:1。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(3)所述的控制温度的水和乙醇，是指控制温度为40～70℃的水和乙醇，优选地为控制温度为50～60℃的水和乙醇。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(3)所述的水和乙醇的混合溶剂与二甲亚砜的体积比为1:1～6:1，优选地为2:1～3:1；其中，水与乙醇的体积比为1:1～1:5，优选地为1:3。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其中，步骤(3)所述的析晶的温度为10～50℃，优选地为25～35℃。
本申请的优选实施方案中，本申请提供的一种高纯度磷酸特地唑胺的 精制方法，其中，步骤(1)所用的磷酸特地唑胺粗品是现有技术中已知的物质，可以采用中国专利申请CN102177156A中公开的方法进行制备。
与现有技术相比，本申请具有以下优点：
(1)本申请的精制方法所得的磷酸特地唑胺杂质较少(总杂不超过0.5％)，其中所述的杂质I和杂质II含量大大降低，符合现行法规中原料药的要求。
(2)本申请的精制方法条件温和，操作简单，工艺稳定，适合于工业化大规模生产。
(3)本申请的精制方法所得的磷酸特地唑胺，具有良好的稳定性。
附图说明
图1为采用中国专利申请CN102177156A中的实施例7制备的磷酸特地唑胺粗品的HPLC图谱。
图2为本申请实施例1制备出的磷酸特地唑胺产品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的内容。
实施例中采用的磷酸特地唑胺粗品按照中国专利申请CN102177156A中实施例7的方法制备(纯度约95％)。
有关物质检查方法：HPLC法
色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂(XRridge Shield RP18,4.6×150mm,5μm或等同色谱柱)
检测波长：234nm
柱温：40℃
流速：1.0ml/min
流动相A：0.025mol/L碳酸氢铵溶液
流动相B：乙腈
按下表进行梯度洗脱：
时间 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
25 70 30
40 55 45
40.01 90 10
45 90 10
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加流动相A溶解并稀释至1mg/ml的溶液。
影响因素试验：裸样放置，在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500±500Lx)、高温和高湿(60℃/RH92.5％)进行影响因素试验。
实施例1：
(1)将10g磷酸特地唑胺粗品，100ml二甲亚砜加入反应瓶中，搅拌，加热至50℃左右，溶解澄清后，向其中加入10ml纯化水和100ml甲醇的混合溶剂，升温至70℃，搅拌9小时，降温至10℃，搅拌0.5小时，抽滤得滤饼；
(2)将步骤(1)所得滤饼转入到反应瓶中，加入50ml纯化水，搅拌，缓慢加入3.85wt％氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH至7.8，然后将上述溶液缓慢加入到300ml丙酮中，析晶0.5小时，抽滤，所得滤饼加入到120ml纯化水和120ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，用2N的盐酸水溶液快速调pH为1.5，搅拌1小时，抽滤得滤饼；
(3)将步骤(2)最后所得滤饼溶解于100ml二甲亚砜中，缓慢加入 到控温在50℃的50ml纯化水和150ml乙醇的混合溶剂中，降温至30℃，搅拌1小时，抽滤，50℃干燥，得白色粉末状固体7.5g，收率：75％。
HPLC检测纯度为99.88％，其中杂质I0.01％、杂质II0.04％、杂质III未检出、杂质IV未检出、杂质V未检出。
实施例2
(1)将10g磷酸特地唑胺粗品，100ml二甲亚砜加入反应瓶中，搅拌，加热至50℃左右，溶解澄清后，向其中加入10ml纯化水和100ml乙醇的混合溶剂，升温至70℃，搅拌12小时，降温至10℃，搅拌0.5小时，抽滤得滤饼；
(2)将步骤(1)所得滤饼转入到反应瓶中，加入50ml纯化水，搅拌，缓慢加入3.85wt％氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH至8.0，然后将上述溶液缓慢加入到350ml丙酮中，析晶0.5小时，抽滤，所得滤饼加入到120ml纯化水和120ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，用2N的盐酸水溶液快速调pH为1.2，搅拌1小时，过滤，抽滤得滤饼；
(3)将步骤(2)最后所得滤饼溶解于100ml二甲亚砜中，缓慢加入到控温在55℃的50ml纯化水和150ml乙醇的混合溶剂中，降温至30℃，搅拌1小时，抽滤，50℃干燥，得白色粉末状固体7.0g，收率：70％。
HPLC检测纯度为99.79％，其中杂质I0.01％、杂质II0.04％、杂质III未检出、杂质IV未检出、杂质V未检出。
实施例3
(1)将10g磷酸特地唑胺粗品，100ml二甲亚砜加入反应瓶中，搅拌，加热至50℃左右，溶解澄清后，向其中加入10ml纯化水和100ml甲醇的混合溶剂，升温至70℃，搅拌8小时，降温至10℃，搅拌0.5小时，抽滤得滤饼；
(2)将步骤(1)所得滤饼转入到反应瓶中，加入50ml纯化水，搅 拌，缓慢加入3.85wt％氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH至7.7，然后将上述溶液缓慢加入到350ml四氢呋喃中，析晶0.5小时，抽滤，所得滤饼加入到120ml纯化水和120ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，用2N的盐酸水溶液快速调pH为1.0，搅拌1小时，过滤，抽滤得滤饼；
(3)将步骤(2)最后所得滤饼溶解于100ml二甲亚砜中，缓慢加入到控温在50℃的50ml纯化水和150ml乙醇的混合溶剂中，降温至25℃，搅拌1小时，抽滤，50℃干燥，得白色粉末状固体7.3g，收率：73％。
HPLC检测纯度为99.76％，其中杂质I0.02％、杂质II0.07％、杂质III未检出、杂质IV未检出、杂质V0.03％。
实施例4
(1)将10g磷酸特地唑胺粗品，100ml二甲亚砜加入反应瓶中，搅拌，加热至50℃左右，溶解澄清后，向其中加入10ml纯化水和100ml甲醇的混合溶剂，升温至70℃，搅拌8小时，降温至10℃，搅拌0.5小时，抽滤得滤饼；
(2)将步骤(1)所得滤饼转入到反应瓶中，加入50ml纯化水，搅拌，缓慢加入3.85wt％氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH至7.7，然后将上述溶液缓慢加入到350ml乙腈中，析晶0.5小时，抽滤，所得滤饼加入到120ml纯化水和120ml四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，用2N的盐酸水溶液快速调pH为1.5，搅拌1小时，过滤，抽滤得滤饼；
(3)将步骤最后(2)所得滤饼溶解于100ml二甲亚砜中，缓慢加入到控温在50℃的50ml纯化水和150ml乙醇的混合溶剂中，降温至10℃，搅拌1小时，抽滤，50℃干燥，得黄色粉末状固体7.8g，收率：78％。
HPLC检测纯度99.78％，其中杂质I0.01％、杂质II0.05％、杂质III未检出、杂质IV未检出、杂质V0.01％。
实施例4是为了说明，步骤3最后析晶温度过低，对纯度没有影响，但会影响产品的颜色。
对比例1
参考中国专利申请CN105085570A实施例1的精制方法：将5g磷酸特地唑胺粗品加入到50ml水和100ml甲醇的混合溶剂中，搅拌，加热回流30min，有大量固体未溶解，补加100ml和200ml甲醇，加热回流30min，仍有大量固体未溶解，缓慢降温至0℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用水和甲醇的混合溶剂洗涤，45℃干燥，得磷酸特地唑胺4.5g。检测结果见表1。
对比例2
采用中国专利申请CN102177156A实施例7纯化得到的磷酸特地唑胺。检测结果见表1。
表1本发实施例1-4与对比例122所得产品的检测结果对比
表1说明与其他方法相比，本申请的精制方法所得的磷酸特地唑胺产品，杂质较少，其中所述的杂质I和杂质II含量明显降低。
稳定性试验
考察因素：裸样放置，高温(60℃)、高湿(RH92.5％)、光照(4500±500Lux)、高温和高湿(60℃/RH92.5％)条件下考察
表2磷酸特地唑胺在不同环境中放置30天的稳定性试验结果
表2说明本申请实施例2制备的磷酸特地唑胺，在高温、高湿、光照或高温和高湿的环境中放置30天后，有关物质变化不大，从而说明本申请的精制方法制备的磷酸特地唑胺具有良。

Claims (10)

1.一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将磷酸特地唑胺粗品用二甲亚砜加热溶解，溶解澄清后，向其中加入极性质子溶剂，搅拌，析晶，抽滤；
(2)将步骤(1)所得滤饼加入到水中，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调节溶液的pH至碱性，然后加入到水溶性非质子有机溶剂中析晶，抽滤，将在水溶性非质子有机溶剂中析晶并抽滤后所得滤饼加入到水和四氢呋喃的混合溶剂中，用盐酸水溶液调节pH至1～2，搅拌析晶，抽滤；
(3)将步骤(2)最后所得滤饼用二甲亚砜溶解后，加入到水和乙醇的混合溶剂中，降温析晶，抽滤，干燥得高纯度磷酸特地唑胺。
2.一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将磷酸特地唑胺粗品用二甲亚砜加热溶解，溶解澄清后，向其中加入极性质子溶剂，控制温度并搅拌，降温进行析晶，抽滤；
(2)将步骤(1)所得滤饼加入到水中，用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液调节溶液的pH至碱性，然后缓慢加入到水溶性非质子有机溶剂中析晶，抽滤，将在水溶性非质子有机溶剂中析晶并抽滤后所得滤饼加入到水和四氢呋喃的混合溶剂中，用盐酸水溶液快速调节pH至1～2，搅拌析晶，抽滤；
(3)将步骤(2)最后所得滤饼用二甲亚砜溶解后缓慢加入到控制温度的水和乙醇的混合溶剂中，降温析晶，抽滤，干燥得高纯度磷酸特地唑胺。
3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中，步骤(1)所述的极性质子溶剂为水、水和甲醇的混合溶剂、或水和乙醇的混合溶剂，优选地为水和甲醇的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的精制方法，其中，步骤(1)所述的控制温度是指控制温度为50℃～80℃，优选地控制温度为65～75℃。
5.根据权利要求2所述的精制方法，其中，步骤(1)所述的搅拌的时间为3h～15h，优选地为6h～12h。
6.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中，步骤(2)所述的调节溶液的pH至碱性是指调节溶液的pH值为7～9；优选地，调节溶液的pH值为7.8～8.0。
7.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中，步骤(2)所述的水溶性非质子有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、或丙酮中的一种，优选地，为四氢呋喃或丙酮。
8.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中，步骤(2)所述的水溶性非质子有机溶剂与水的体积比为5:1～10:1，优选地为6:1～8:1。
9.根据权利要求2所述的精制方法，其中，步骤(3)所述的控制温度的水和乙醇，是指控制温度为40～70℃的水和乙醇，优选地为控制温度为50～60℃的水和乙醇。
10.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中，步骤(3)所述的析晶的温度为10～50℃，优选地为25～35℃。
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