CN103360277A - 一种乌苯美司重结晶的方法 - Google Patents
一种乌苯美司重结晶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103360277A CN103360277A CN2013101094872A CN201310109487A CN103360277A CN 103360277 A CN103360277 A CN 103360277A CN 2013101094872 A CN2013101094872 A CN 2013101094872A CN 201310109487 A CN201310109487 A CN 201310109487A CN 103360277 A CN103360277 A CN 103360277A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ubenimex
- recrystallization
- solution
- hydrochloric acid
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种乌苯美司重结晶的方法。本发明的乌苯美司重结晶的方法解决了现有的乌苯美司粗品重结晶工艺中物料会产生瞬间结块的现象，同时节约了大量的盐酸和氨水用量，总收率却有大约7～8个百分点的提高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种乌苯美司重结晶的方法。
背景技术
乌苯美司是从链霉菌属(Streptomycesofivorecticuli)的培养液中分离所得的化合物，可竞争性地抑制氨肽酶B(aminopeptidaseN/CD13)及亮氨酸肽酶(Leucineamino-Peptidase)。乌苯美司能够增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化。本品能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。
现有的工艺中乌苯美司粗品重结晶工艺是将乌苯美司粗品溶于稀盐酸(pH约等于0)中，再向乌苯美司的盐酸盐水溶液中滴加碱溶液调节pH，使乌苯美司析出。该方法在体系pH在2.5左右时，物料会产生瞬间结块的现象，结块会导致搅拌器无法运转，使生产无法继续，同时也容易损坏搅拌器电机，此时需加入大量的纯化水将结块重新溶解，才能继续生产，这样就会降低收率。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：防止乌苯美司粗品在重结晶过程中物料瞬间结块的现象。
本发明提供了一种乌苯美司的重结晶方法，搅拌下将乌苯美司盐酸盐溶液和碱溶液同时滴加至重结晶容器中，控制滴加速度使体系的pH值保持在3-6之间，滴加完成后，析晶过滤得到乌苯美司精制品。
优选的，滴加和析晶过程中重结晶容器内反应液温度控制在0-4℃。
优选的，滴加完成后调整反应体系pH值至5-6，再进行析晶。
所述乌苯美司盐酸盐溶液可以通过如下途径制备：将乌苯美司与一定量的纯化水相混合，搅拌下滴加盐酸至粗品溶解，优选的所滴加的盐酸浓度为15-20%，过滤后的滤液即为乌苯美司盐酸盐溶液。所述乌苯美司盐酸盐溶液中，优选的乌苯美司盐酸盐的质量分数在10-30%间，pH在1-2之间。
所述碱溶液可以是不与盐酸反应产生气体的、也不与乌苯美司发生化学反应的任意碱性物质溶液，所述碱性物质的浓度是适宜的，以防止滴加过程中放热过多导致温度过高。所述碱溶液优选氨水或氢氧化钠水溶液。
具体实施方式
实施例1
在三口烧瓶中加入1000ml纯化水，开启搅拌，加入乌本美司粗 品350g，加热至60±2℃，滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解，过滤，得到乌苯美司盐酸溶液。
另取三口烧瓶加入2000ml纯化水，开启搅拌，冰水浴控制体系温度在0℃左右，同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水（4%），控制两种溶液的滴加速度，使反应体系的pH值保持在3-4左右。待酸液滴加完毕后，用氨水（1%）微调pH=5-6，析晶24h后进行过滤。
滤饼用少量纯化水洗涤，抽滤至无水滴，40℃减压干燥至恒重，产品经检测纯度为99.7%，总收率89.5%。
实施例2
在三口烧瓶中加入1000ml纯化水，开启搅拌，加入乌本美司粗品350g，加热至60±2℃，滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解，过滤，得到乌苯美司盐酸溶液。
另取三口烧瓶加入2000ml纯化水，开启搅拌，冰水浴控制体系温度在2℃左右，同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水（5%），控制两种溶液的滴加速度，使反应体系的pH值保持在4-5左右。待酸液滴加完毕后，用氨水（1%）微调pH=5-6，析晶24h后进行过滤。
滤饼用少量纯化水洗涤，抽滤至无水滴，40℃减压干燥至恒重，产品经检测纯度为100.2%，总收率90.3%。
实施例3
在三口烧瓶中加入1000ml纯化水，开启搅拌，加入乌本美司粗 品350g，加热至60±2℃，滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解，过滤，得到乌苯美司盐酸溶液。
另取三口烧瓶加入2000ml纯化水，开启搅拌，冰水浴控制体系温度在3℃左右，同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水（8%），控制两种溶液的滴加速度，使反应体系的pH值保持在3-4左右。待酸液滴加完毕后，用氨水（1%）微调pH=5-6，析晶24h后进行过滤。
滤饼用少量纯化水洗涤，抽滤至无水滴，40℃减压干燥至恒重，产品经检测纯度为99.6%，总收率91.1%。
对比例1-3
在三口烧瓶中加入3500mL盐酸（3.7%），开启搅拌，加入乌苯美司粗品350g，加热至60±2℃，搅拌15分钟，过滤，得到乌苯美司盐酸溶液。
滤液转入三口烧瓶，冰水浴控制体系温度在4℃以下，滴加5%氨水，调节至pH=5-6,停止滴加氨水，结晶24h后进行过滤。滤饼用少量纯化水洗涤，抽滤至无水滴，40℃减压干燥至恒重。
对比例1-3与实施例1-3的详细数据对比列于表1中。
表1实施例1-3与对比例1-3的实验数据对比
表中数据及其测定方法均符合药典中相关规定，虽然部分含量超过100%，但也在药典规定的误差范围之内。
从上述汇总表中可以看出，同样是350g粗品投料，本发明提供的技术方案的盐酸及氨水用量大幅少于老工艺，总收率却有大约7～8个百分点的提高，有关物质及含量没有明显差异，都符合标准，相较于原工艺，节约了原料消耗，提高了收率，具有良好的经济和环境效益。
Claims (4)
1.一种乌苯美司的重结晶方法，其特征在于将乌苯美司盐酸盐溶液和碱溶液同时滴加至重结晶容器中，控制滴加速度使体系的pH值保持在3-6之间，滴加完成后，析晶过滤得到乌苯美司精制品。
2.如权利要求1所述的乌苯美司的重结晶方法，其特征在于所述滴加和析晶过程中重结晶容器内反应液温度控制在0-4℃。
3.如权利要求1所述的乌苯美司的重结晶方法，其特征在于滴加完成后调整反应体系pH值至5-6，再进行析晶。
4.如权利要求1-3任一项所述的乌苯美司的重结晶方法，其特征在于所述碱溶液包括氨水或氢氧化钠水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101094872A CN103360277A (zh) | 2013-04-01 | 2013-04-01 | 一种乌苯美司重结晶的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101094872A CN103360277A (zh) | 2013-04-01 | 2013-04-01 | 一种乌苯美司重结晶的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103360277A true CN103360277A (zh) | 2013-10-23 |
Family
ID=49362633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013101094872A Pending CN103360277A (zh) | 2013-04-01 | 2013-04-01 | 一种乌苯美司重结晶的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103360277A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447394A (zh) * | 2014-12-17 | 2015-03-25 | 成都傲飞生物化学品有限责任公司 | 一种乌苯美司的新型合成工艺 |
| CN106117075A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-11-16 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种新型乌苯美司重结晶方法 |
| CN106631880A (zh) * | 2016-08-01 | 2017-05-10 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| US4453003A (en) * | 1978-11-25 | 1984-06-05 | Hamao Umezawa | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoacetic acids as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| CN101891647A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-11-24 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
-
2013
- 2013-04-01 CN CN2013101094872A patent/CN103360277A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| US4453003A (en) * | 1978-11-25 | 1984-06-05 | Hamao Umezawa | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoacetic acids as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| CN101891647A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-11-24 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RINZO NISHIZAWA, ET AL: "A FACILE SYNTHESIS OF BESTATIN", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447394A (zh) * | 2014-12-17 | 2015-03-25 | 成都傲飞生物化学品有限责任公司 | 一种乌苯美司的新型合成工艺 |
| CN106117075A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-11-16 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种新型乌苯美司重结晶方法 |
| CN106117075B (zh) * | 2016-01-14 | 2020-06-12 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种新型乌苯美司重结晶方法 |
| CN106631880A (zh) * | 2016-08-01 | 2017-05-10 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN106631880B (zh) * | 2016-08-01 | 2018-06-01 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103360277A (zh) | 一种乌苯美司重结晶的方法 | |
| CN101869188B (zh) | 那西肽预混剂的制备方法 | |
| CN104666249A (zh) | 一种注射用头孢他啶粉针制剂 | |
| CN102161665A (zh) | 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法 | |
| CA3005751A1 (en) | Thieno-pyrimidine derivatives and uses thereof | |
| CN104788472B (zh) | 一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法 | |
| CN104356114B (zh) | 一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法 | |
| CN102731585A (zh) | 一种新活性克林霉素磷酸酯化合物及其药物组合物 | |
| CN106146560A (zh) | 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法 | |
| CN104610385B (zh) | 一种氨基葡萄糖盐酸盐的精制方法 | |
| CN104327050A (zh) | 一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101723988B (zh) | 一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法 | |
| CN109020997B (zh) | 3-苯并咪唑-6,7-胡椒环-2(1h)-喹啉酮-锌配合物及其制备方法和应用 | |
| CN103554136B (zh) | 一种盐酸头孢甲肟干粉的制备方法 | |
| CN104211757B (zh) | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺新晶型及其制备方法 | |
| CN110559265A (zh) | 一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法 | |
| CN104192866B (zh) | 一种除去氯化钾中铵的方法 | |
| CN102731501A (zh) | 一种腺嘌呤精制纯化方法 | |
| CN109651220B (zh) | 一种兰雪醌硒酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106117075B (zh) | 一种新型乌苯美司重结晶方法 | |
| CN106083750A (zh) | 一种制备奥替拉西钾的方法 | |
| CN103044427B (zh) | 一种药用级腺嘌呤精制纯化方法 | |
| EP3653632A1 (en) | Methionine-metal chelate and production method thereof | |
| EP3653633A1 (en) | Methionine-metal chelate and production method thereof | |
| CN113861164B (zh) | 一种烟碱的结晶制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131023 |