CN101891647A - 一种乌苯美司的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗肿瘤药物制备领域，提供了一种乌苯美司的制备方法，所述的制备方法包括用L-赖氨酸、L-精氨酸或L-组氨酸作为拆分试剂来制备高纯度的关键中间体(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸和使用EDCI/HOAt作为缩合剂来保持肽链形成中C-5的手性。本发明有效解决了现有拆分剂存在的不能完全将(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸与(2R,3S)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸分离的问题和酰胺缩合中消旋化的问题，本发明制备的乌苯美司纯度可达到99.5%以上。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种乌苯美司的制备方法。
背景技术
乌苯美司（Ubenimex），化学名为 N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，结构如 1-a 所示。
Formula 1-a
乌苯美司是一种肽类的抗肿瘤药物，它是 H. Umezawa （US 4052449）等人从橄榄网状链霉菌的发酵液中发现的。它可以促进机体免疫反应和抑制氨基肽酶B和亮氨酸氨基肽酶。
临床研究显示，乌苯美司是通过提高已知抗肿瘤药物的细胞毒活性，从而实现其在癌症治疗中的疗效。本品用于肿瘤患者的化疗、放疗的辅助治疗以及老年性免疫功能缺陷等疾病。适应症包括白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症，以及其它实体瘤。
随着全球用量的增加，通过发酵生产乌苯美司显然已经不能满足药品市场的需求。因此，制药工业研究团队以及科研和学术机构花费了大量精力，来寻找生产这种药物切实可行的路线。
过去20年至少有7条合成路线被发表，不过，仅仅只有一条路线可应用于工业化生产，因为乌苯美司对化学家来说是个结构非常具有挑战性的化合物。
乌苯美司结构复杂，它包含一个肽键，这个键对酸碱非常敏感，并且在高温下不稳定。此外，它包含三个手性碳原子：C2，C3和C5。因此，理论上它和其他7个立体异构体共存。所以正确地形成3个手性中心，且保持其手性的完整，是合成的首要任务。
一些路线不适用于大规模生产是因为使用了昂贵的试剂和对环境有危险的化学品，例如在Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(17): 4235-4237 和Tetrahedron Letters, 1992, 33(45): 6803-6806 中报道的方法。
另外一些工艺路线不足之处在于合成得到的最终产物的光学纯度太低，例如在Synthesis, 2003, 6: 829-836和Tetrahedron Letters, 2005, 46(44): 7581-7582 中描述的方法。
日本科学家在该国“抗生素杂志”Journal of Antibiotics, 1983, 36 (6): 659- 699上发表了一条实用的合成乌苯美司工艺路线。这条路线使用了易得的原料试剂，采用了温和的反应条件，获得了可以接受的收率。因此，该路线现用于这个有用药物的工业化生产。
如说明书附图1所示，日本科学家提供的乌苯美司工艺路线中，整个工艺包含主链的11步反应和另外二个用于第九步和第十步的支链试剂制备的5步反应：
包括以苯乙酮为原料，依次经溴化、氨基化、乙酰化、羟醛缩合、氢化还原、拆分、去乙酰化、氨基保护、酰胺缩合和脱保护反应制得乌苯美司，具体来讲：
以 1-苯基-乙酮（即苯乙酮）为原料，苯乙酮的α位单溴化得到化合物 (3)；化合物(3) 和乌洛托品反应生成化学式为 (4)的2-氨基-1-苯基-乙酮；N-乙酰化保护氨基形成化合物(5)； N-乙酰化的α-氨基苯乙酮和乙醛酸的羟醛缩合制备得到N-乙酰-3-氨基-2-羟基-4-氧-4-苯基丁酸 (6)，这个反应只得到苏式构型的两个异构体，没有发现赤式构型的异构体；氢化还原羰基形成化合物(7)，它是由(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸和(2R,3S)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸一对对映异构体构成的外消旋体。
外消旋化合物(7)用S-(-)-α-甲基苄胺（即S-(-)-α-苯乙胺）拆分，选择性得到了(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的非对映异构的S-(-)-α-甲基苄胺盐，结构如8-a所示。
化合物(8-a)中的S-(-)-α-甲基苄胺通过和碳酸氢钠作用而解离出来，得到(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(9)（即7-a）；再进一步用盐酸水解脱去乙酰保护基而生成另一个重要的中间体(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(10)。
S-4,6-二甲基嘧啶-2-硫代甲酸苄酯被用来向化合物(10)中C-3位置上的N上引入CBz-基团（即苄氧羰基基团），从而得到化合物(11)，此化合物和L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合得到化合物(12)。
为了防止在肽键的形成过程中任何可能的消旋化的发生，这个反应用DCC（即N,N′-二环己基碳二亚胺）和HOBt（即N-羟基苯并三氮唑）作为肽键形成的缩合剂在非常温和的条件下进行。
在肽键生成后，CBz-保护基和苄基用催化氢化同时脱去，最终获得乌苯美司(1-a)粗品。
乌苯美司粗品在1N盐酸溶液中用活性炭脱色，滤液用氨水调节pH值=5 ～ 6,获得最终产品。
总体上来说，说明书附图1所示的工艺路线是有效的，能用于生产。
但是，这条路线的缺点是，它不能够稳定地生产出高纯度乌苯美司，一些立体异构体会作为杂质被带入乌苯美司成品中，而且不容易被检测到。
主要杂质是乌苯美司光学异构体，N-[(2R, 3S)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，其结构式如1-b所示：
Formula 1-b
另外两个微量杂质是N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-D-亮氨酸，结构如1-c所示， 以及 N-[(2R,3S)-4-苯基3-氨基-2-羟基丁酰]-D-亮氨酸，结构如1-d所示。两者同时存在，虽然量很少，却很难被发现和很难被除去。
Formula 1-c
Formula 1-d
杂质1-c（即N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-D-亮氨酸），1-d （即N-[(2R,3S)-4-苯基3-氨基-2-羟基丁酰]-D-亮氨酸）均由第十步肽链形成过程中衍生带来。
发表在日本的有机合成化学, 1980, 38(11): 1080 和Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20: 510 上的实验表明，化合物1-b和1-d对氨基肽酶B和亮氨酸氨基肽酶的抑制活性非常的低。
如表1所示的检测数据表明，在氨基肽酶B的检测中，乌苯美司的IC （半数抑制浓度）50(μg/ml )值强于其异构体化合物1-b 的5000倍，也强于其异构体化合物1-d的2700倍；在亮氨酸氨基肽酶的检测中，乌苯美司强于其异构体1-b和1-d 25000倍。也就是说，化合物1-b和1-d 对于这两个检测没有任何活性。
表1：乌苯美司的立体异构体半数抑制浓度 (μg/ml )
| 肽酶 B | 亮氨酸氨基肽酶 | |
| 1. Ubenimex (2S, 3R, 5L) | 0.05 | 0.01 |
| 2. Formula 1-b (2R, 3S, 5L) | > 250 | >250 |
| 3. Formula 1-c (2S, 3R, 5D) | 0.56 | 3.40 |
| 4. Formula 1-d (2R, 3S, 5D) | 135 | >250 |
如果乌苯美司中含有活性较低的异构体1-c 和非活性的异构体1-b 和1-d ，这便会造成二个不良结果：
1．到目前为止，没有准确的方法测定他们在乌苯美司中的含量。
2．临床使用中会降低乌苯美司的有效性。
为了确保乌苯美司的质量和安全性，非常紧迫地需要发展出更好的方法，来抑制其异构体的形成，从而来保证高质量的乌苯美司的生产。
发明内容
针对如说明书附图1所示的用于乌苯美司工业生产的合成工艺所存在的上述缺点，发明人经过大量研究和实验，首先是提供了一种使用L-赖氨酸、L-组氨酸或L-精氨酸为拆分剂，从7-a（即(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸） 和7-b（即(2R,3S)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸）的外消旋体中分离出高光学纯度的关键中间体(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(9)（即7-a）的新方法。
本发明还提供了一个有效的方法，能防止在第10步肽键形成过程中的外消旋化，以完全保持C-5的构型不发生转变。
本发明还提供了精确检测关键中间体(9)（即7-a）的分析方法。
综合使用以上发明的新方法，按照如附图2所示的工艺路线，一种乌苯美司的制备方法，包括以苯乙酮为原料，依次经溴化、氨基化、乙酰化、羟醛缩合、氢化还原、拆分、去乙酰化、氨基保护、酰胺缩合和脱保护反应，高纯度的乌苯美司便可以顺利的制备得到。
通过大量研究和实验，发明人证实主要杂质N-[(2R, 3S)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸(1-b)来源于中间体7-b 。
第五步的羟醛缩合反应只生成苏式异构体，赤式异构体并没有生成，但是得到的苏式异构体却是7-a 和7-b 的一对对映体的外消旋体。
Formula 7-a Formula 7-b
如果7-b不能在第六步拆分反应中全部被除去，那么它将被带到最后一步，存在于乌苯美司中。这是因为7-a是乌苯美司的起始物，7-b是主要杂质的起始物。7-a和7-b这两个衍生物有完全相同的化学性质和非常相近的物理性质，化合物7-b会如同7-a 一样，以同样的速度和同样的程度参加后面的反应。
现行方法中，采用 S-(-)-α-苯乙胺（即S-(-)-α-甲基苄胺、左旋苯乙胺）作为拆分剂来拆分7-a和7-b，但此拆分剂并不能完全分离出7-a，也就不能防止它被7-b污染。
因此，本发明的主要目的之一是提供一种有效实用的制备近光学纯的7-a，从而使用它来制备高纯度乌苯美司的方法。
发明人惊奇地发现L-赖氨酸、L-精氨酸或L-组氨酸是理想的拆分剂，它们会优先与7-a 成盐，以L-赖氨酸为例，L-赖氨酸会优先与7-a 成盐，同时却能有效地把7-b赖氨酸盐留在母液中。以L-赖氨酸、L-精氨酸或L-组氨酸作为拆分剂，将氢化还原反应得到的一对对映异构体构成的外消旋体化合物（7）进行拆分，以分离出(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，其中，所述的外消旋体化合物（7）与拆分剂的摩尔比是1：1～0.4，优选的方案是，所述的外消旋体化合物（7）与拆分剂的摩尔比是1：1～0.5。
L-赖氨酸，即(S)-2,6-二氨基己酸，是一个天然碱性氨基酸，具有两个碱性的氨基和一个羧基，具有如下式所示的结构：
L-精氨酸，即(S)-2-氨基-5-胍基戊酸，其结构如下：
L-组氨酸，即(S)-2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸，其结构如下：
作为优选，L-赖氨酸是一种更理想的拆分剂，同等条件下，其拆分产物的收率更高些。
L-赖氨酸是一种很安全的化合物，并且价格低廉。在食品工业中它是一种广泛使用的营养补充剂。不过，在化学工业和制药工业中只有很少的几个以L-赖氨酸作为拆分剂的例子被报道。
以L-赖氨酸为例，本发明所述的拆分的具体实施方法如下：
在附图2所示的第五步反应中获得的对映消旋体7-a 和 7-b加入溶剂I中，在相对高的温度下形成溶液，然后向其中加入L-赖氨酸溶液或者L-赖氨酸固体，得到一种澄清的溶液，然后冷却到一定温度，使盐沉淀出来。优选的方案是，向所述的澄清的混合溶液中加入晶种后，再冷却到一定温度，使盐沉淀出来。收集得到的盐并转入溶剂Ⅱ中，然后在预先设定的时间内，室温下搅拌，进行晶型转换，等稳定的晶型形成后，收集固体，再进行重结晶处理即可。
本发明中7-a 和 7-b两者的外消旋体化合物（7）和 L-赖氨酸的摩尔比是1 ：1～ 0.4 ，优选的范围是7-a 和 7-b两者的外消旋体化合物（7）和 L-赖氨酸的摩尔比1：1～ 0.5。
本发明中在成盐中使用的溶剂I是单一溶剂或者是混合溶剂。使用的单一溶剂或混合溶剂从具有低沸点性质及与水能互溶的溶剂中选取，特别是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、醋酸甲酯或由它们相互搭配组成的混合溶剂组。优先使用的单一溶剂是甲醇或乙醇。更好的是使用混合溶剂体系，其中包括甲醇/水/丙酮、乙醇/水/乙腈或异丙醇/水，混合溶剂中的水的含量在2 ～ 12%（体积比）之间，更佳的配比为5 ～ 10% （体积比），甲醇与丙酮或乙醇与乙腈为任意比的组合。溶剂I的用量，本领域技术人员按通常用量使用即可。
成盐过程适当的温度范围是40 ～ 80℃，更佳温度是50 ～ 60 ℃。
本发明成盐过程结束后，进行冷却降温析晶或使用晶种后降温析晶处理。优先使用晶体接种法析出晶体，晶体在溶液温度为50 ～ 60℃时加入。冷却温度范围为5 ～ 20℃，冷却时间为1 ～ 5 个小时。
为了获得稳定的晶型，从而将各种杂质排出到溶液中，将收集到的盐和合适的单一溶剂Ⅱ在室温中搅拌，进行晶型转化处理。晶型转化中搅拌时间为14 ～ 48个小时，优选时间是24个小时；晶型转化中使用的溶剂Ⅱ从丙酮、丁酮、醋酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基叔丁基醚中选取。溶剂Ⅱ的用量，本领域技术人员按通常用量使用即可。
为确保7-a 的光学纯度，使其ee值（即对映体过量百分率）达到 99.5％或以上，将收集到的晶体重结晶是有必要的，重结晶次数可以在1～3次之间。
本发明的第二个目的是减少1-c 和1-d 的量至0.05％，甚至更低，以至检测不到。
1-c 和1-d 都来自反应的第十步。众所周知在肽键的形成过程中或多或少会发生消旋，主要取决于反应中心的化学环境，或者是与肽键形成过程中活化试剂的效力。
DCC（N,N′-二环己基碳二亚胺）和EDCI （1-乙基-3(3 -二甲基丙胺)碳二亚胺）被广泛地用做肽键形成过程中的活化试剂。如果单独使用DCC，则其促进肽键形成中，通常形成5 ～ 30%的 外消旋化产物。如果单独使用EDCI ，通常会生成3 ～ 8%的外消旋化产物。
在本发明背景技术引用的几篇文献报道中，使用到了DCC/HOBt（N-羟基苯并三氮唑）组合，此组合可以在很大程度上抑制外消旋作用，但对本发明中的酰胺缩合反应而言，则不完全是这种情况。按照此方法生成的乌苯美司中发现夹杂有1.0 ～ 1.8%的重量的异构体1-c和1-d。根据实验分析，这两个杂质在第十步肽链形成反应中生成，即少量的L-亮氨酸在酰胺缩合反应过程中失去α-上碳原子的手性，转换成了D-亮氨酸。
Carpino L.A.首先在J. Am. Chem. Soc, 1993, 115 (10): 4397-4398上报道，将HOAt（N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑）作为多肽形成过程中的更为高效的添加剂，它大大加快了肽键形成的速度并保证反应中心手性完整性。
本发明人实验后发现，结合使用EDCI/HOAt可以完全的抑制第十步中发生的外消旋作用。从而在最终产物乌苯美司中未发现其异构体杂质1-c 和1-d。EDCI/HOAt的用量为：氨基保护反应产物化合物（11）与EDCI的摩尔比为1：1 ～ 5，氨基保护反应产物化合物（11）与HOAt的摩尔比为1：0.1 ～ 3，EDCI/HOAt组合中二者的摩尔比例为1：0.02 ～ 1。酰胺缩合的反应条件同日本科学家在日本“抗生素杂志”Journal of Antibiotics, 1983, 36 (6): 659- 699上发表的乌苯美司工艺路线中第十步反应。
本发明所述的以EDCI/HOAt为缩合剂的酰胺缩合反应的具体实施方法如下：
将附图2所示的第九步反应中获得的氨基保护反应产物化合物（11）加入到溶剂四氢呋喃中，在低温下（如-15℃～-5℃），滴加L-亮氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐和 HOAt 的四氢呋喃溶液，加入三乙胺和EDCI，搅拌一定时间（如8-10小时），然后用溶剂二氯甲烷萃取得到化合物（12）。其中，化合物（11）与四氢呋喃的摩尔比，化合物（11）与L-亮氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐的摩尔比，化合物（11）与三乙胺的摩尔比等等都按照附图1的现有技术工艺路线中的第十步反应的条件操作即可。
作为优选，所述的EDCI/HOAt组合物中：EDCI与HOAt的摩尔比=1：0.02 ～ 1。
本发明的第三目的是建立一套关键中间体 8-a 手性纯度测定的分析体系。该分析体系也是精确检测关键中间体(9)（即7-a）的手性分析方法。
如前所述，一个最重要的确保乌苯美司纯度的措施，就是完全彻底地除去 7-b 这个对映中间体；这个操作在第七步的拆分过程中进行，而在现有的工艺中，其拆分效果是由产物 8-a 特定的旋光度来判断。中间体 8-a 要想获得许可进入下一步反应，其旋光度值不能低于27.5 °，该标准规范是现在制药业中被广泛执行的。
通过精心设计好地实验，本发明人发现该旋光值并不能代表化合物 8-a 的纯度 。
本发明人经过试验和比较，建立了可靠的测试体系和方法，即利用高效液相色谱法手性柱来鉴定 8-a 中 8-b 的含量。该方法也是精确检测关键中间体(9) （即7-a）的手性分析方法。
化合物8-a或化合物(9)（即7-a）用手性 HPLC进行分析，其色谱条件如下：
色谱柱：大赛璐化学公司的 Chiralpak AY-H(250×4.6 mm,5 μm)
流动相：正己烷：异丙醇：三氟乙酸=60%：40%：0.1%
样品配制：50 mg样品溶于100 mL流动相中
流速：1 mL/min
检测波长：220 nm
柱温：35℃。
如表2第2行所示，用建立的新方法检测发现，按现有技术如附图1所述工艺路线生产的试验批号为0701，0702，0703，0704和0705 的产品中，其对映体过量百分率（即ee%）分别是89.84%，94.98%，96.00%，98.98%和99.50%，其所含有 8-b 的对应比例则是5.08％，2.51％，2.00％，0.51％和0.25％。
表2中第3行显示了对应各批号所测得的旋光值（即比旋度值），分别为26.6°，27.5°，28.3°，28.4°，28.4°。按照现行控制标准中间体 8-a 的旋光值不低于27.5° 时均为合格，可以投入下一步反应，那么后4个批号均符合要求。但是，实际上它们分别含有2.51%，2.00%，0.51%和 0.25% 的对映异构体 8-b 。这清楚表明旋光值作为中间体的控制标准显然是不够灵敏的，从而会造成误差，为生产带来隐患。
表2：中间体（8-a）的ee值和比旋度值的比较
| 批号 | 0701 | 0702 | 0703 | 0704 | 0705 |
| ee% | 89.84% | 94.98% | 96.00% | 98.98% | 99.50% |
| [α] ° | 26.6 ° | 27.5 ° | 28.3 ° | 28.4 ° | 28.4 ° |
[α] 在20℃下测定，浓度= 1.0 g/mL，为甲醇溶液。
根据以上的检测结果，中间体 8-a 新的质量标准是其ee%不低于99.50%，才能进行下一步反应。
以采用L-赖氨酸为拆分剂为例，如表3所示，所得的关键中间体(9) 的ee%均达到不低于99.50%。这进一步验证了本发明选用的拆分剂可有效确保7-a 的光学纯度。
表3：L-赖氨酸拆分得到的关键中间体(9)的ee值
| 批号 | 0901 | 0902 | 0903 | 0904 | 0905 |
| ee% | 99.68% | 99.78% | 99.80% | 99.88% | 99.90% |
综合以上发明描述，采用如附图2描述的新工艺路线能够生产出纯度达到99.5%以上的乌苯美司。
附图说明
图1是日本科学家在该国“抗生素杂志”Journal of Antibiotics, 1983, 36 (6): 659- 699上发表的合成乌苯美司的工艺路线。
图2是本发明以L-赖氨酸为拆分剂的制备乌苯美司工艺路线。
图3是 (2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸（7-a）对照样品ee% 的HPLC图谱检测结果，对照样品是8-a多次重结晶后的产物。
图4是本发明实施例4获得的产品(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(9) 的ee%的HPLC图谱检测结果。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。
本发明实施例中没有特殊说明的话，都是按照附图1所示的工艺路线进行操作。
实施例1：(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的L-赖氨酸盐(13)的制备（方法A）
化合物(7)的苏式外消旋物(10.0 g, 42.1 mmol)和L-赖氨酸(6.16 g, 42.1 mmol)溶解在95%乙醇(200 mL)和乙腈(50 mL)的混合溶剂体系中，加热至60 ~ 65℃，搅拌30分钟，然后冷却到10 ~ 15℃，反应混合物继续搅拌3小时。沉淀的固体过滤收集，湿品被转移到醋酸异丙酯中(50 mL)，室温搅拌24小时。过滤收集白色的固体，然后用乙醇重结晶2次，得到(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的L-赖氨酸盐。35 ~ 40℃真空干燥得到 6.1 g 化合物(13)，收率为37.7%。经检测，得到的化合物（13），其：
[α] = + 33.2°，m.p.: 130 ~ 130.5 ℃，
NMR (DMSO-d6): 1.40 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.77 (3H, S), 2.58 (1H, dd), 2.74 (3H, m), 3.24 (1H, t), 3.42 (1H, S), 4.17 (1H, dd), 7.18 (3H, m), 7.27, m), 7.49 (1H, d). 7.60 (2H, broad)。
实施例2：(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的L-赖氨酸盐(13)的制备（方法B）
化合物(7)的苏式外消旋物(10.0 g, 42.1 mmol)溶解在异丙醇(250 mL)中，加热至60 ~ 65 ℃后，将L-赖氨酸(2.46 g, 16.8 mmol)溶解在水(25 mL)中，加入到化合物(7)的异丙醇溶液中，加热至60 ~ 65℃，搅拌30分钟，然后冷到5 ~ 10℃，反应混合液继续搅拌3小时，倾倒出上层溶液，沉淀的半固体用丙酮分散（50 mL），在室温下搅拌48小时后，过滤收集晶体，再用异丙醇重结晶2次。35 ~ 40℃真空干燥后得到 6.2 g 化合物 (13), 收率为38.4%。经检测，得到的化合物（13），其：
[α] = + 33.3°，m.p.: 130 ~ 130.5 ℃。
实施例3：(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的L-赖氨酸盐(13)的制备（方法 C）
化合物(7)的苏式外消旋物(10.0 g, 42.1 mmol)和L-赖氨酸(6.16 g, 42.1 mmol)溶解在95%乙醇(200 mL)和乙腈(50 mL)的混合溶剂体系中，加热至60 ~ 65℃，搅拌30分钟，然后冷却到10 ~ 15℃，反应混合物继续搅拌3小时。沉淀的固体过滤收集，湿品被转移到醋酸异丙酯中(50 mL)，室温搅拌24小时。过滤收集白色的固体，然后用乙醇重结晶2次，得到(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的L-赖氨酸盐。35 ~ 40℃真空干燥得到 4.8 g 化合物(13)，收率为29.7%。经检测，得到的化合物（13），其：
[α] = + 33.2°，m.p.: 130 ~ 130.5 ℃
实施例4：(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(9)的制备
在-10℃左右，将实施例1或实施例2或实施例3制备的化合物(13)(6.0 g, 15.6 mmol)溶解在水(80 mL)中，滴加1N 盐酸至pH=2 ~ 3 ，用氢氧化钠溶液调至pH=5 ~ 6，过滤，收集固体，35 ~ 40℃真空干燥后得到 3.6 g 化合物(9)，收率为97.2%。
化合物(9)用手性 HPLC进行分析，其ee% 为 99.68%，其ee%的HPLC图谱如附图4所示。其色谱检测条件如下：
色谱柱：大赛璐化学公司的 Chiralpak AY-H(250×4.6 mm,5 μm)，
流动相：正己烷：异丙醇：三氟乙酸=60%：40%：0.1%，
样品配制：50 mg样品溶于100 mL流动相中，
流速：1 mL/min，
检测波长：220 nm，
柱温：35℃。
实施例5：(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(9)的制备
化合物(7)的苏式外消旋物(10.0 g, 42.1 mmol)溶解在异丙醇(50 mL)中，加入L-精氨酸(7.33 g, 42.1 mmole)溶解在水(25 mL)中，加热至60 ~ 65 ℃后，搅拌30分钟，然后冷到5 ~ 10℃，反应混合液继续搅拌3小时，倾倒出上层溶液，沉淀的半固体用丙酮分散（50 mL），在室温下搅拌48小时后，过滤收集晶体，再用异丙醇重结晶2次。35 ~ 40℃真空干燥后得到 6.1g 化合物 (14), 收率为35.2%。
在-10℃左右，将化合物(14)(6.1 g, 14.8 mmole)溶解在水(60 mL)中，滴加1N 盐酸至pH=2 ~ 3 ，用氢氧化钠溶液调至pH=5 ~ 6，过滤，收集固体，35 ~ 40℃真空干燥后得到 3.3 g 化合物(9)，收率为94.3%。
化合物(9)用手性 HPLC进行分析，其ee%为99.57%。其ee%色谱检测条件同实施例4。
实施例6：(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(9)的制备
化合物(7)的苏式外消旋物(10.0 g, 42.1 mmol)和L-组氨酸(6.53 g, 42.1 mmol)溶解在95%乙醇(200 mL)和乙腈(50 mL)的混合溶剂体系中，加热至60 ~ 65℃，搅拌30分钟，然后冷却到10 ~ 15℃，反应混合物继续搅拌3小时。沉淀的固体过滤收集，湿品被转移到醋酸异丙酯中(50 mL)，室温搅拌24小时。过滤收集白色的固体，然后用乙醇重结晶2次，得到(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的L-组氨酸盐。35 ~ 40℃真空干燥得到 5.4 g 化合物(15)，收率为32.5%。
在-10℃左右，将化合物(15)(5.4 g, 13.7 mmole)溶解在水(60 mL)中，滴加1N 盐酸至pH=2 ~ 3 ，用氢氧化钠溶液调至pH=5 ~ 6，过滤，收集固体，35 ~ 40℃真空干燥后得到 3.1 g 化合物(9)，收率为93.8%。
化合物(9)用手性 HPLC进行分析，其ee%为99.62%。其ee%色谱检测条件同实施例4。
比较例1： (2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(9)的制备
化合物(7)的苏式外消旋物(10.0 g, 42.1 mmole)和左旋苯乙胺(5.1 g, 42.1 mmole)溶解在95%乙醇中，加热回流至溶清，降温至55 ~ 60℃，加入晶种，继续降温至0 ~ 10℃，保温24小时，过滤，湿品用95%乙醇重结晶一次，60 ~ 80℃干燥的化合物(8-a)。
化合物(8-a)溶解在碳酸氢钠和水中，搅拌至溶清，用乙酸乙酯提取二次，水层用盐酸调至pH=5 ~ 6，降温至0 ~ 10℃，过滤，35 ~ 40℃真空干燥后得到化合物(9)。
化合物(9)用手性 HPLC进行分析，其ee%为 94.98%。其ee%色谱检测条件同实施例4。
实施例7：乌苯美司的制备
（1） (2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(10)的制备
将实施例4或实施例5或实施例6制备的化合物(9)(3.5 g, 14.8 mmol)溶解在水(40 mL)中，加入盐酸(3 mL)，缓慢加热升温到40 ~ 45℃，再保温反应2小时，然后溶液用氢氧化钠溶液调至pH=5 ~ 6，再用二氯甲烷提取4 次，合并的萃取液用饱和盐水洗涤1 次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，得到 2.7 g 化合物（10），收率为93.4%。经检测，化合物（10）其：
m.p.: 222.5 ~ 223.5°C， [α]= + 31.9 ° (C = 1, 1 N HCl)。所制备的化合物（10）进入下一步反应。
（2） (2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酸(11)的制备
将步骤（1）得到的化合物(10)(10.0 g, 51.2 mmol)，S-4,6-二甲基嘧啶基-2-硫代甲酸苄酯(15.4 g, 56.1 mmol)，三乙胺(7.8 g, 77.1 mmol)溶于二氧六环(50 mL) 和水(50 mL)中，室温搅拌3小时，加入140 mL 水，用170 mL 醋酸乙酯洗涤二次，水层用盐酸调至pH=1 ~ 2，然后用300 mL 醋酸乙酯萃取二次，水洗一次，无水硫酸钠干燥2小时，然后过滤，滤液减压浓缩至干，再加入石油醚浸泡2小时，过滤，干燥得到14.4 g化合物(11)。经检测，得到的化合物（11），其： m.p.: 154 ~ 155 °C， [α] = +82.1° ( C = 1, AcOH)。所制备的化合物（11）进入下一步反应。
（3）苄基N-[(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸(12)的制备
在-15℃，向步骤（2）得到的化合物(11)(10.0 g, 30.0 mmol)的四氢呋喃溶液中，滴加L-亮氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐(13.2 g, 33.0 mmol)和 HOAt (3.54 g, 26.0 mmol)的四氢呋喃溶液，10分钟滴加完毕，然后在相同的温度下加入三乙胺(3.35 g, 33.0 mmol) 和 EDCI (6.9 g, 36.0 mmol)，反应混合液在- 20 ~ -10 ℃下缓慢搅拌8 ~ 10 个小时。
反应混合液浓缩至干后，加入二氯甲烷（200 mL）溶解，再用0.5N 的盐酸溶液洗涤一次，水洗涤两次，然后无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓干后，加入甲基叔丁基醚 (150 mL) ，搅拌2小时。将析出的晶体过滤，收集。在真空烘箱中，氮气流下，30 ~ 35℃干燥 ，最后得到15.2 g 化合物(12)，收率为 94.5%。经检测，得到的化合物（12），其：m.p.: 122 ~ 123 °C ，[α]= + 15.3 ° (C = 1, AcOH) 。所制备的化合物（12）进步下一步反应。
（4）乌苯美司的制备
在室温下将步骤（3）制备的化合物(12)(10.0g, 18.8 mmol)溶于冰乙酸(160 mL)，加入1.0g钯黑作为催化剂，加氢气至0.3 MPa，搅拌反应至不吸氢为止，过滤后，滤液浓干后加入100 mL丙酮浸泡，然后过滤得乌苯美司粗品。
将粗品溶解在1N 盐酸中，用氨水调至pH=5 ~ 6，过滤，湿品浸泡在丙酮中；再过滤，40 ~ 50℃真空干燥得到4.5 g 乌苯美司成品。经检测，得到的乌苯美司成品，其：m.p.: 233 ~ 236 °C (dec.)， [α] = - 17.9 ° ( 在20℃下测定，浓度= 1.0 g/mL， 为0.1mol/L 盐酸溶液)，化学纯度：99.85 ％ ，含量（按干燥品计算）：99.3%，有关物质：总杂0.14%，最大单杂≤0.1%。
NMR (DMSO-d6): 0.77-0.84 (6H, m), 1.57 (3H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.49-3.53 (1H, m), 3.83 (1H, d), 3.88-3.94 (1H, m), 7.19-7.31 (5H, m), 8.02-8.04 (1H, d).
比较例2 按现有工艺制备的乌苯美司
将比较例1制备的化合物(9)按照实施例7的步骤进行操作，不同之处在于：
（3）苄基N-[(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸(12)的制备
将步骤（2）得到的化合物(11)(10.0 g, 30.0 mmol)、L-亮氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐(13.15 g, 33.0 mmol)和 HOBt (4.85 g, 36.0 mmol)溶解在四氢呋喃(100 mL)中，降温至0℃，加入三乙胺(3.35 g, 33.0 mmol) 和 DCC (7.45 g, 36.0 mmol)，在相同的温度下保温搅拌8 ~ 10个小时，然后过滤，滤液减压蒸尽四氢呋喃，加入乙酸乙酯（200 mL）溶解，再用0.5N 的盐酸溶液洗涤一次，水洗涤一次，5%碳酸氢钠溶液洗涤一次，水洗涤一次，然后无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓干后，加入石油醚 (50 mL) ，搅拌2小时。将析出的晶体过滤，收集。在真空烘箱中，氮气流下，30 ~ 35℃干燥 ，最后得到14.7 g 化合物(12)，收率为 92.1%。经检测，得到的化合物（12），其：m.p.: 122 ~ 123 °C ，[α]= + 15.0 ° (C = 1, AcOH) 。所制备的化合物（12）进步下一步反应。
所制备的乌苯美司产品，经检测，化学纯度：99.2 ％，含量（按干燥品计算）：99.8 %，有关物质：总杂0.77%，最大单杂 ≤0.4%
NMR (DMSO-d6): 0.77-0.84 (6H, m), 1.57 (3H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.49-3.53 (1H, m), 3.83 (1H, d), 3.88-3.94 (1H, m), 7.19-7.31 (5H, m), 8.02-8.04 (1H, d).
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种乌苯美司的制备方法，包括以苯乙酮为原料，依次经溴化、氨基化、乙酰化、羟醛缩合、氢化还原、拆分、去乙酰化、氨基保护、酰胺缩合和脱保护反应制得乌苯美司，其特征在于，所述的拆分反应包括以L-赖氨酸、L-精氨酸或L-组氨酸为拆分剂，将氢化还原反应得到的一对对映异构体构成的外消旋体化合物（7）进行拆分，以分离出(2S,3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，其中，所述的外消旋体化合物（7）与拆分剂的摩尔比是1：1～0.4；所述的酰胺缩合反应为以EDCI/HOAt组合物为缩合剂，EDCI/HOAt组合物的用量为：氨基保护反应产物化合物（11）与EDCI的摩尔比为1：1 ～ 5，氨基保护反应产物化合物（11）与HOAt的摩尔比为1：0.1 ～ 3。
2.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的拆分反应按如下方法操作：
把氢化还原反应获得的外消旋体加入到溶剂Ⅰ中，加热至40 ~ 80℃形成溶液，然后加入拆分剂，接着冷却析晶或添加晶种后冷却析晶，收集得到的盐转入溶剂Ⅱ中，室温下搅拌14 ~ 48个小时进行晶型转换，然后收集固体并做重结晶处理即可。
3. 根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的溶剂Ⅰ选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、醋酸甲酯或其与水组成的混合溶剂。
4. 根据权利要求3所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的溶剂Ⅰ是甲醇或乙醇。
5. 根据权利要求3所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂包括甲醇/水/丙酮、乙醇/水/乙腈或异丙醇/水，其中，按体积比计所述水的含量在混合溶剂中为2 ~ 12%。
6. 根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的溶剂Ⅱ从丙酮、丁酮、醋酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基叔丁基醚中选取。
7. 根据权利要求2所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的外消旋体加入到溶剂Ⅰ中，加热至50 ~ 60 ℃形成溶液。
8. 根据权利要求2所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的冷却中冷却温度为5 ~ 20℃，冷却时间为1 ~ 5 小时。
9.根据权利要求1所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的酰胺缩合反应按下述方法操作：将氨基保护反应产物化合物（11）加入到溶剂四氢呋喃中，在-15℃~-5℃下，滴加L-亮氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐和 HOAt 的四氢呋喃溶液，然后再加入三乙胺和EDCI，搅拌，然后用溶剂二氯甲烷萃取得到化合物（12）。
10.根据权利要求9所述的乌苯美司的制备方法，其特征在于，所述的EDCI/HOAt组合物中：EDCI：HOAt的摩尔比=1：0.02 ～ 1。
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|---|---|
| CN (1) | CN101891647B (zh) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102491915A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-06-13 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种乌苯美司水解中间体的制备方法 |
| CN103058900A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-04-24 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种r-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法 |
| CN103333089A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-10-02 | 深圳万乐药业有限公司 | N-[(2s,3r)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-l-亮氨酸苄酯的晶型及其制备方法 |
| CN103360277A (zh) * | 2013-04-01 | 2013-10-23 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种乌苯美司重结晶的方法 |
| CN104341317A (zh) * | 2014-10-28 | 2015-02-11 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种不对称合成乌苯美司的方法 |
| CN104447394A (zh) * | 2014-12-17 | 2015-03-25 | 成都傲飞生物化学品有限责任公司 | 一种乌苯美司的新型合成工艺 |
| CN104496843A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-08 | 山东益康药业股份有限公司 | 一种乌苯美司的合成方法 |
| CN105646273A (zh) * | 2014-08-21 | 2016-06-08 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 一种乌苯美司的合成方法 |
| CN105968026A (zh) * | 2016-08-01 | 2016-09-28 | 四川青木制药有限公司 | 一种高纯度乌苯美司的制备方法 |
| CN106631880A (zh) * | 2016-08-01 | 2017-05-10 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN109721505A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-05-07 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种乌苯美司合成中的杂质及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
| CN115594606A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-01-13 | 成都傲科新技术有限责任公司（Cn） | 苏式-2-羟基-3-乙酰氨基-4-苯基羰基丁酸不对称合成方法 |
| CN115784918A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 四川青木制药有限公司 | 一种高纯度乌苯美司中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4453003A (en) * | 1978-11-25 | 1984-06-05 | Hamao Umezawa | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoacetic acids as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| JPS61178955A (ja) * | 1985-12-02 | 1986-08-11 | Nippon Kayaku Co Ltd | スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸の製造法 |
-
2010
- 2010-03-15 CN CN 201010124132 patent/CN101891647B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4453003A (en) * | 1978-11-25 | 1984-06-05 | Hamao Umezawa | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl-aminoacetic acids as well as novel intermediates therefor and process for producing them |
| JPS61178955A (ja) * | 1985-12-02 | 1986-08-11 | Nippon Kayaku Co Ltd | スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸の製造法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BRYAN H NORMAN, ET AL: "A Stereospecific Synthesis of (-)-Bestatin from L-Malic acid", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| RINZO NISHIZAWA, ET AL: "A FACILE SYNTHESIS OF ANTIBIOTICS", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102491915A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-06-13 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种乌苯美司水解中间体的制备方法 |
| CN102491915B (zh) * | 2011-12-02 | 2013-08-28 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种乌苯美司水解中间体的制备方法 |
| CN103058900A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-04-24 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种r-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法 |
| CN103058900B (zh) * | 2012-12-14 | 2014-11-26 | 重庆康乐制药有限公司 | 一种r-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法 |
| CN103360277A (zh) * | 2013-04-01 | 2013-10-23 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种乌苯美司重结晶的方法 |
| CN103333089A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-10-02 | 深圳万乐药业有限公司 | N-[(2s,3r)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-l-亮氨酸苄酯的晶型及其制备方法 |
| CN105646273A (zh) * | 2014-08-21 | 2016-06-08 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 一种乌苯美司的合成方法 |
| CN105646273B (zh) * | 2014-08-21 | 2017-12-19 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 一种乌苯美司的合成方法 |
| CN104341317B (zh) * | 2014-10-28 | 2016-05-11 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种不对称合成乌苯美司的方法 |
| CN104341317A (zh) * | 2014-10-28 | 2015-02-11 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种不对称合成乌苯美司的方法 |
| CN104496843A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-08 | 山东益康药业股份有限公司 | 一种乌苯美司的合成方法 |
| CN104496843B (zh) * | 2014-12-08 | 2017-02-22 | 山东益康药业股份有限公司 | 一种乌苯美司的合成方法 |
| CN104447394A (zh) * | 2014-12-17 | 2015-03-25 | 成都傲飞生物化学品有限责任公司 | 一种乌苯美司的新型合成工艺 |
| CN106631880A (zh) * | 2016-08-01 | 2017-05-10 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN105968026B (zh) * | 2016-08-01 | 2017-06-16 | 四川青木制药有限公司 | 一种高纯度乌苯美司的制备方法 |
| CN105968026A (zh) * | 2016-08-01 | 2016-09-28 | 四川青木制药有限公司 | 一种高纯度乌苯美司的制备方法 |
| CN106631880B (zh) * | 2016-08-01 | 2018-06-01 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
| CN109721505A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-05-07 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种乌苯美司合成中的杂质及其制备方法 |
| CN115784918A (zh) * | 2022-11-24 | 2023-03-14 | 四川青木制药有限公司 | 一种高纯度乌苯美司中间体的制备方法 |
| CN115594606A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-01-13 | 成都傲科新技术有限责任公司（Cn） | 苏式-2-羟基-3-乙酰氨基-4-苯基羰基丁酸不对称合成方法 |
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