CN104341317B - 一种不对称合成乌苯美司的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种操作简便的合成乌苯美司的方法，包括：S1：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，经催化剂催化，得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；S2：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，经缩合剂和活化剂催化,得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；S3：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，将硝基还原为氨基，得到即乌苯美司。采用本发明不对称合成乌苯美司，步骤简单，避免后续拆分，原子利用率高，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种抗肿瘤药物乌苯美司的制备方法。
背景技术
乌苯美司(Ubenimex)，化学名为N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，是一种新型的抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞的增生，使肿瘤细胞凋亡，并能激活人体细胞的免疫功能，刺激细胞因子的生成的分泌。可配合化疗、放疗和联合用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症，以及其他实体瘤患者。
乌苯美司的结构式如下：
从其结构可以看出，分子中存在3个手性中心，最早合成乌苯美司是通过生物化学的细菌发酵培养，随着对其研究的深入，目前，主要是以含2个手性中心的中间体4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酸为出发点，合成乌苯美司。其主要路线有:苯丙氨酸法、苹果酸二乙酯法、苯丁烯酸甲酯法、α-氨基苯乙酮法、α-氨基苯丙醛法和α-氨基苯丁腈法。
但是，以上各路线依旧存在步骤多，超低温、使用危险试剂的缺点；且得到的产物是消旋体，需要进一步拆分后才能得到具有光学活性的乌苯美司。
现有技术中，尚无不对称合成乌苯美司方法的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种不对称合成乌苯美司的方法，达到避免拆分、提高原子利用率，降低生产成本的效果。
为了解决上述技术问题，本发明提出下列技术方案：
本发明基于不对称手性合成和亨利(Henry)反应的研究，以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料、铜盐和二茂铁甲醇作为催化剂，选择性不对称合成(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸关键中间体，而后与L-亮氨酸酰胺化反应、硝基还原反应后，制备得到抗肿瘤药物乌苯美司。反应过程如下所示：
具体技术方案如下：
1)第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下经催化剂催化，在-10℃～80℃反应0.5h～8h得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；
2)第二步：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下，经缩合剂和活化剂催化，-20℃～50℃反应1h～10h得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；
3)第三步：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，经催化剂催化，在0℃～100℃反应0.5h～10h将硝基还原为氨基，得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，即乌苯美司。
第一步：反应式为：
优选的，本步中催化剂为二茂铁甲醇和铜盐。
优选的，本步中硝基苯乙烷、乙醛酸和二茂铁甲醇的摩尔比为1:1:0.01～1:2:1。
优选的，本步中所述铜盐为硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、三氟甲烷磺酸铜，或者相应的水合物中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1％～20％。
优选的，本步中溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺中的任一种，其用量为硝基苯乙烷重量的1～10倍。
优选的，本步中所述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1倍～2倍。
第二步：反应式为：
优选的，本步中所述的(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸、碱、缩合剂和活化剂的摩尔比为：1:1:0.01:0.1:0.1～1:2:2:1.5:1.5
优选的，本步中所述的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯化亚砜中的任一种。
优选的，本步中所述的活化剂为4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、N-羟基琥珀酰亚胺(Hosu)或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)中的任一种。
优选的，本步中所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、苯、甲苯等有机溶剂中的任一种，其用量为(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸重量的1～10倍。
优选的，本步中所述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种。
第三步：反应式为：
优选的，本步中所述催化剂为RaneyNi、水合肼、Pd/C，或铁粉、锌粉等中的一种。
优选的，本步中所述溶剂为甲醇、乙醇、醋酸、醋酐、甲苯或者乙腈等中的一种或几种。
优选的，本步中催化剂为RaneyNi、水合肼或Pd/C时，需通入氢气，所述氢气压力为0.5～4Mpa。
优选的，本步中催化剂为铁粉或锌粉时，需以醋酸和醋酐为溶剂，铁粉或锌粉与醋酸、醋酐及N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸的摩尔比为1:1:1:1～3:5:5:1。
进一步优选的，本发明采用下列技术方案。
1)第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下经催化剂催化，在-10℃～80℃反应0.5h～8h得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；
其中，所述催化剂为二茂铁甲醇和选自三氟甲烷磺酸酮、醋酸铜、氯化铜中任一种的铜盐，所述铜盐的用量为为硝基苯乙烷摩尔量的0.1％～20％；
其中，所述硝基苯乙烷、乙醛酸和二茂铁甲醇的摩尔比为1:1:0.01～1:2:1。
其中，所述溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺中的任一种，其用量为硝基苯乙烷重量的1～10倍；
其中，所述的碱为吡啶、三乙胺、甲醇钠中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1倍～2倍；
2)第二步：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下，经缩合剂和活化剂催化，-20℃～50℃反应1h～10h得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；
其中，所述的(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸、碱、缩合剂和活化剂的摩尔比为：1:1:0.01:0.1:0.1～1:2:2:1.5:1.5。
其中，所述的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯化亚砜中的任一种。
其中，所述的活化剂为4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中的任一种。
其中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的任一种，其用量为(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸重量的1～10倍。
其中，所述的的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种。
3)第三步：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，经催化剂催化，在0℃～100℃反应0.5h～10h将硝基还原为氨基，得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，即乌苯美司。
其中，所述催化剂为Pd/C，或铁粉、锌粉中的一种。
其中，所述溶剂为甲醇、醋酸、醋酐中的任一种和几种。
当催化剂为Pd/C时，需通入氢气，所述氢气压力为0.5～4Mpa。
当催化剂为铁粉或锌粉时，需以醋酸和醋酐为溶剂，铁粉或锌粉与醋酸、醋酐及N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸的摩尔比为1:1:1:1～3:5:5:1。
采用本发明不对称合成乌苯美司，步骤简单，避免后续拆分，原子利用率高，生产成本低。
为了更好的阐述技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但本发明所要求的保护范围不限于下列实施例。
具体实施方式
实施例1
(1)合成(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸(4)
向装有温度计、机械搅拌的500ml三口瓶中，依次加入50gN，N-二甲基甲酰胺、15.1g(0.1mol)硝基苯乙烷、8.1g(0.11mol)乙醛酸和2g(0.2mol)三乙胺，30min后，再加入1.8g(0.005mol)三氟甲烷磺酸酮、1.1g(0.005mol)二茂铁甲醇。而后于20～60℃反应3～7h。
反应完毕后，加入200ml水，并用2mol/L的盐酸，将PH调至2～3，而后分别用50ml、30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用30ml水、30ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，于50℃干燥后，得(2S，3R)2-羟基-3-硝基4-苯基丁酸19.1g，摩尔收率84.9％，熔点82.1～82.5℃，〔α〕D 25+21.8°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(CDCl3)，H:7.22～7.29(m，3H)，7.30～7.42(m，2H)，4.10(d，J＝2.5Hz，1H)，3.42～3.50(m，1H)，2.92，2.73(OctABX，JAB＝13.5Hz，JAX＝4.5Hz，JBX＝9.8Hz，2H)。IR(KBr)，σmax/cm-1r:3369，3300，2928，1600，1540(NO2)，1500，1450，1200，1050，965，701。
(2)合成N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸(6)
向装有温度计、机械搅拌的1L三口瓶中，依次加入200gN，N-二甲基甲酰胺、27.5g(0.21mol)L-亮氨酸、30.3g(0.3mol)三乙胺，48g(0.25mol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33.8g(0.25mol)1-羟基苯并三氮唑，于-5℃～30℃反应30min后加入50g(0.22mol)(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸，并于该温度下反应2h～6h。
反应完毕后，加入500ml水稀释，然后用稀盐酸将PH调至7～8，再分别用100ml、100ml和50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用100ml水洗涤2次、100ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，于50℃干燥，得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸73.5g，摩尔收率82.5％，熔点210.2～210.6℃，〔α〕D 25-18.2°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(500MHz,D2O):δ＝0.89-0.93(6H,m),1.64-1.74(1H,m),2.93(1H,dd,J＝14.3,8.7Hz),3.14(1H,dd,J＝14.3,6.4Hz),3.83(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,m),7.32-7.41(5H,m).
(3)合成N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸(1)
依次向1L高压釜中加入100g甲醇、49.5g(0.22mol)N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸和10g5％Pd/C，密闭和置换空气后通入氢气，氢气压力1.2～3Mpa，于20～50℃反应，直至不再吸收氢气。
反应结束，冷却降温后，过滤除去Pd/C，减压蒸馏除去甲醇，烘干得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸45.3g，摩尔收率98.9％，熔点231.5～232.1℃。〔α〕D 25-14.3°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(500MHz,D2O):δ＝0.89-0.93(6H,m),1.64-1.74(3H,m),2.93(1H,dd,J＝14.3,8.7Hz),3.14(1H,dd,J＝14.3,6.4Hz),3.83(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,m),7.32-7.41(5H,m)。
IR(KBr)σmax/cm-1r：3397,2961,1713,1662,1539,1256,1184,1158。
实施例2
(1)合成(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸(4)
向装有温度计、机械搅拌的500ml三口瓶中，依次加入100gN，N-二乙基甲酰胺、30.2g(0.2mol)硝基苯乙烷、16.2g(0.22mol)乙醛酸、8.1g(0.15mol)甲醇钠，30min后，再加入3.3g(0.018mol)醋酸铜、2.6g(0.012mol)二茂铁甲醇。而后于20～60℃反应3～7h，直至液相色谱显示硝基苯乙烷反应完。
反应完毕后，加入500ml水，并用2mol/L的盐酸，将PH调至2～3，而后分别用100ml、60ml、30ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用50ml水洗涤2次、50ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，于50℃干燥后，得(2S，3R)2-羟基-3-硝基4-苯基丁酸37.5g，摩尔收率83.2％，熔点82.4～82.8℃，〔α〕D 25+21.8°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(CDCl3)，H:7.22～7.29(m，3H)，7.30～7.42(m，2H)，4.10(d，J＝2.5Hz，1H)，3.42～3.50(m，1H)，2.92，2.73(OctABX，JAB＝13.5Hz，JAX＝4.5Hz，JBX＝9.8Hz，2H)。IR(KBr)，σmax/cm-1r:3369，3300，2928，1600，1540(NO2)，1500，1450，1200，1050，965，701。
(2)合成N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸(6)
向装有温度计、机械搅拌的1L三口瓶中，依次加入500g四氢呋喃、69.5g(0.53mol)L-亮氨酸、12.4g(0.23mol)甲醇钠，103.2g(0.5mol)N,N'-二环己基碳二亚胺和61.1g(0.5mol)4-N，N-二甲基吡啶，于10℃～40℃反应30min后加入100g(0.44mol)(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸，并于该温度下反应1h～5h，至液相分析检测显示反应完毕。
反应完毕后，加入1L水稀释，然后用稀盐酸将PH调至7～8，再分别用200ml、150ml和100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并分别用200ml水洗涤2次、200ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，于50℃干燥后，得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸130.7g，摩尔收率84.3％，熔点210.1～210.4℃，〔α〕D 25-18.2°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(500MHz,D2O):δ＝0.89-0.93(6H,m),1.64-1.74(1H,m),2.93(1H,dd,J＝14.3,8.7Hz),3.14(1H,dd,J＝14.3,6.4Hz),3.83(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,m),7.32-7.41(5H,m).
(3)合成N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸(1)
依次向装有温度计、机械搅拌的500ml三口瓶中加入80g(1.32mol)醋酸、72g(0.705mol)醋酐、60.8g(0.27mol)N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，于30～70℃缓慢加入43.8g(0.67mol)锌粉，并于该温度下反应3h～6h，直至液相色谱显示反应完毕。
反应结束，，过滤除去锌粉等无机物，滤液减压蒸馏后得到粘稠液体，加入200ml水溶解后，分别用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，经100ml水洗涤2次、100ml饱和盐水洗涤，和无水硫酸钠干燥后，于30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，于40～50℃干燥，得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸85g，摩尔收率97.6％，熔点231.2～231.6℃。〔α〕D 25-14.3°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(500MHz,D2O):δ＝0.89-0.93(6H,m),1.64-1.74(3H,m),2.93(1H,dd,J＝14.3,8.7Hz),3.14(1H,dd,J＝14.3,6.4Hz),3.83(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,m),7.32-7.41(5H,m)。
IR(KBr)，σmax/cm-1r：3397,2961,1713,1662,1539,1256,1184,1158。
实施例3
(1)合成(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸(4)
向装有温度计、机械搅拌的500ml三口瓶中，依次加入100g四氢呋喃、30.2g(0.2mol)硝基苯乙烷、22.1g(0.3mol)乙醛酸、23.7g(0.34mol)吡啶，30min后，再加入5.3g(0.04mol)氯化铜、3.4g(0.016mol)二茂铁甲醇。而后于20～60℃反应3～7h，直至液相色谱显示硝基苯乙烷反应完。
反应完毕后，加入300ml水，并用2mol/L的盐酸，将PH调至2～3，而后分别用100ml、50ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用100ml水洗涤2次、50ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，得(2S，3R)2-羟基-3-硝基4-苯基丁酸36.1g，摩尔收率80.2％，熔点82.1～82.6℃，〔α〕D 25+21.8°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(CDCl3)，H:7.22～7.29(m，3H)，7.30～7.42(m，2H)，4.10(d，J＝2.5Hz，1H)，3.42～3.50(m，1H)，2.92，2.73(OctABX，JAB＝13.5Hz，JAX＝4.5Hz，JBX＝9.8Hz，2H)。IR(KBr)，σmax/cm-1r:3369，3300，2928，1600，1540(NO2)，1500，1450，1200，1050，965，701。
(2)合成N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸(6)
向装有温度计、机械搅拌的1L三口瓶中，依次加入300g二氯甲烷、98.4g(0.75mol)L-亮氨酸、83.4g(1.05mol)吡啶、141g(0.62mol)(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸，降温至-10℃～20℃后，加入107g(0.9mol)氯化亚砜，并于该温度下反应1h～5h。
反应完毕后，加入200ml水淬灭，经稀盐酸将PH调至7～8后静置分液，用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，分别用150ml水洗涤2次、200ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，于50℃烘干后，得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸130.7g，摩尔收率84.3％，熔点210.0～210.6℃，〔α〕D 25-18.2°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(500MHz,D2O):δ＝0.89-0.93(6H,m),1.64-1.74(1H,m),2.93(1H,dd,J＝14.3,8.7Hz),3.14(1H,dd,J＝14.3,6.4Hz),3.83(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,m),7.32-7.41(5H,m).
(3)合成N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸(1)
依次向装有温度计、机械搅拌的500ml三口瓶中加入80g(1.32mol)醋酸、72g(0.705mol)醋酐、141.9g(0.63mol)N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，于20～50℃缓慢加入42.6g(0.76mol)铁粉，并于该温度下反应3h～6h。
反应结束，过滤除去铁粉等无机物，滤液减压蒸馏后得到粘稠液体，再加入200ml水溶解，再分别用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，经100ml水洗涤2次、100ml饱和盐水洗涤，和无水硫酸钠干燥后，于30～50℃减压蒸馏除去乙酸乙酯，得N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸184.4g，摩尔收率96.5％，熔点231.4～232.0℃.〔α〕D 25-14.3°(C＝0.5,1mol/LHCl)。
1HNMR(500MHz,D2O):δ＝0.89-0.93(6H,m),1.64-1.74(3H,m),2.93(1H,dd,J＝14.3,8.7Hz),3.14(1H,dd,J＝14.3,6.4Hz),3.83(1H,m),4.29(1H,m),4.37(1H,m),7.32-7.41(5H,m)。
IR(KBr)σmax/cm-1r：3397,2961,1713,1662,1539,1256,1184,1158。
Claims (1)
1.一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
1)第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下经催化剂催化，在-10℃～80℃反应0.5h～8h得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；
其中，所述催化剂为二茂铁甲醇和选自三氟甲烷磺酸酮、醋酸铜、氯化铜中任一种的铜盐，所述铜盐的用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1％～20％；
其中，所述硝基苯乙烷、乙醛酸和二茂铁甲醇的摩尔比为1:1:0.01～1:2:1；
其中，所述溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺中的任一种，其用量为硝基苯乙烷重量的1～10倍；
其中，所述的碱为吡啶、三乙胺、甲醇钠中的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的0.1倍～2倍；
2)第二步：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下，经缩合剂和活化剂催化，-20℃～50℃反应1h～10h得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；
其中，所述的(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸、碱、缩合剂和活化剂的摩尔比为：1:1:0.01:0.1:0.1～1:2:2:1.5:1.5；
其中，所述的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯化亚砜中的任一种；
其中，所述的活化剂为4-N，N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑中的任一种；
其中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的任一种，其用量为(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸重量的1～10倍；
其中，所述的的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种；
3)第三步：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，溶剂溶解后，经催化剂催化，在0℃～100℃反应0.5h～10h将硝基还原为氨基，得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，即乌苯美司；
其中，所述催化剂为Pd/C，或铁粉、锌粉中的一种；
其中，所述溶剂为甲醇、醋酸、醋酐中的任一种和几种；
当催化剂为Pd/C时，需通入氢气，所述氢气压力为0.5～4Mpa；
当催化剂为铁粉或锌粉时，需以醋酸和醋酐为溶剂，铁粉或锌粉与醋酸、醋酐及N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸的摩尔比为1:1:1:1～3:5:5:1。
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| US4189604A (en) * | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| CN101891647A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-11-24 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
-
2014
- 2014-10-28 CN CN201410588637.7A patent/CN104341317B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4189604A (en) * | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| CN101891647A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-11-24 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| AHPA 衍生物的设计、合成及抗癌活性研究;马涛等;《中国药物化学杂志》;20030430;第13卷(第2期);70-75 * |
| 乌苯美司关键中间体的合成;崔宏杰等;《中国药物化学杂志》;20020630;第12卷(第3期);168-169 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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