CN105153149B - 一种选择性激酶抑制剂Palbociclib的制备方法 - Google Patents
一种选择性激酶抑制剂Palbociclib的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂Palbociclib的新制备方法,属于药物制备技术领域。即以4‑氨基‑5‑溴‑2‑氯嘧啶为起始原料,与N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺乙酰化得到中间体2,中间体2与原料乙酰乙酸乙酯经Friedlaender反应得到中间体3,中间体3与卤化环戊烷发生氨基取代得到中间体4。原料5‑溴‑2‑硝基吡啶和原料1‑叔丁氧羰基哌嗪取代反应得到中间体5,中间体5还原得到中间体6,中间体6和中间体4取代、脱保护后得到目标产物1,即6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5甲基‑2‑〔〔5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基〕氨基〕‑8H‑吡啶并〔2,3‑D〕嘧啶‑7‑酮,总收率≥45%。本方法采用一条全新的路线,反应原料便宜易得,反应条件温和,避免使用贵金属催化剂。适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域,具体涉及一种选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的化合物Palbociclib的制备方法。
技术背景
Palbociclib(正式名PD-0332991)是由Parke-Davis公司的研究者发起的一个项目的成果,后被辉瑞收购。最早进入人们视野的是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上(SABCS),一经发布就引起行业广泛关注。Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶CDK4、CDK6的抑制药物,主要通过调节细胞周期发挥作用并通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。研究结果表明Palbociclib联合来曲唑可将乳腺癌患者的中位无疾病生存期(PFS)提高到26.1个月,而单用来曲唑的PFS只有7.5个月。基于这一中期研究结果,2013年4月FDA授予Palbociclib为治疗转移性乳腺癌突破性治疗药物。也因此,2014年10月13日Palbociclib获得FDA批准上市申请优先审评资格。Palbociclib的结构式如下:
目前国际公开的Palbociclib的主要合成工艺有:(1)专利US2003/149001,(2)专利WO2008/32157,(3)文献Journal of Medicinal Chemistry;vol.48;nb.7;(2005)。专利WO2008/32157合成方法和起始原料主要涉及如下所示的两种方法。此两种方法均存在路线长,总收率低及用到昂贵钯类催化剂成本高等缺点,此外,文献路线一起始原料化合物8国内难以买得,自制成本较高,路线二中用到磷配体(o-Tol)3P难以购买,此两条路线工业化生产均难以实现。
发明内容
本发明提供了一种新的制备Palbociclib的方法,该方法解决了现有技术中原料化合物和中间产物难以购买的问题。
实现上述目的的具体技术方案如下:
本发明以4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶为起始原料,在四氢呋喃(THF)中低温下与强碱反应得到有机盐与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺乙酰化得到中间体2。中间体2与原料乙酰乙酸乙酯在甲醇钠作用下经Friedlaender缩合关环得到中间体3。中间体3与卤化环戊烷在弱碱下加热反应发生氨基取代得到中间体4。原料5-溴-2-硝基吡啶和原料1-叔丁氧羰基哌嗪在容积DMSO中与弱碱发生取代反应得到中间体5,中间体5经还原剂还原得到中间体6,中间体6和中间体4在有机碱六甲基二硅基胺基锂作用下先取代后在酸性条件下脱保护得到目标产物1,即6-乙酰基-8-环戊基-5甲基-2-〔〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基〕-8H-吡啶并〔2,3-D〕嘧啶-7-酮,总收率率≥45%。
步骤1中使用的强碱为叔丁基锂,正丁基锂,叔丁醇钾,甲醇钠,乙醇钠中的一种;
步骤1中4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶与强碱成盐的摩尔比为1∶1;
步骤2中中间体2和甲醇钠的摩尔用比为1∶1-1∶5,优选1∶4;
步骤3中卤化环戊烷为氯化环戊烷,溴化环戊烷,碘化环戊烷中的一种;
步骤3中氨基取代中使用的有机碱为三乙胺,N,N′-二异丙基乙胺中的一种,优选N,N′-二异丙基乙胺;
步骤3中原料3和有机碱的摩尔用量比为1∶1-1∶2;
步骤5中还原硝基使用的还原剂为三氯化铁/水合肼,钯碳/氢气,铁粉,雷尼镍/氢气中的一种,优选雷尼镍/氢气;
步骤5中还化合物5与还原剂的用量比为1∶1-1∶3;
步骤6中用到的碱为锂碱,如氢氧化锂,叔丁基锂,正丁基锂,二(三甲基硅烷基)氨化锂中的一种;
步骤6中溶剂为甲基叔丁基醚,1,4-二氧六环,四氢呋喃中的一种,优选甲基叔丁基醚。
有益效果:
(1)本法采用一条全新的路线,避免了文献中原料化合物8,磷配体(o-Tol)3P及1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)难以购买难以购买或难以得到等缺点;
(2)本法关环步骤中运用Friedlaender反应,采用较为温和的条件,避免文献路线中使用昂贵的钯催化剂或磷配体;
(3)本法路线较文献路线短得多,且反应机理简单,避免了一些杂质的生成,目标产物易于纯化;
(4)本法总收率高,成本低,适合于工业化生产。
(5)本发明是在总结已有工艺的基础上,成功的改变了现有技术路线的缺陷,采用价格较为低廉且易合成或购买的起始原料4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶,利用经典的Friedlaender缩合关环反应得到喹啉衍生物即中间体3,反应过程中巧妙运用合适的碱和催化剂有利于反应的进行减少副产物产生从而提高产率,整个路线路线简短,操作简单,产品的收率稳定,纯度高。
具体实施方式:
实施例1
中间体2的合成
1L反应瓶中加入20.8g(0.1mol)化合物I和208mL四氢呋喃,搅拌溶清后,体系降温至-78℃,待温度稳定后滴加62.5mL正丁基锂-正己烷(浓度为15%)。滴毕,保持该温度搅拌10min,同时滴加12.9g(0.125mol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺和129mL四氢呋喃配成的溶液。滴毕,-78℃搅拌1h后体系自然升温至0℃,加入饱和氯化铵溶液100mL,搅拌30min后用3X300mL乙酸乙酯萃取,合并有机层,有机层用3X300mL饱和食盐水洗后无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到黄色固体粗品15.8g,产率:91.9%,直接用于下步。
中间体3的合成
250mL反应瓶中加入10.3g(0.06mol)中间体2和8.6g(0.066mol)乙酰乙酸乙酯及6.48g(0.12mol)甲醇钠和103mL甲醇。体系加热至65℃反应4h后中控,原料反应完全,降温至10℃后打浆2h后过滤,虑饼用水洗后再用甲醇洗,烘干,得到中间体3化合物11.2g,产率:78.3%,HPLC≥98%。
中间体4的合成
250mL反应瓶中加入7.1g(0.03mol)中间体3和4.5g(0.03mol)溴化环戊烷,100mL二氯甲烷,室温下加入N,N′-二异丙基乙胺5.8g(0.045mol),室温搅拌4-6h后停止反应,有机层用3X100mL水洗后有机层减压浓缩至干,经2-丙醇重结晶得到黄色固体产物8.42g,产率:91.5%,HPLC:≥98%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.7(m,2H),1.9(m,2H),2.3(m,2H),2.6(m,2H),2.42(s,3H),2.73(s,3H),5.84(m,1H),8.75(s,1H)。
中间体5的合成
500mL反应瓶中加入原料III20.3g(0.1mol)和原料IV27.9g(0.15mol),200mLDMSO,搅拌下加入三乙胺15.2g(0.15mol)和4.2g(0.1mol)氯化锂,体系升温至60-65℃保温反应12h。65℃下往体系中缓慢加入200mL水,搅拌1h。体系降温至室温后搅拌1h,过滤,虑饼用水洗后50-55℃真空干燥过夜,得到淡黄色固体纯品27.7g,收率:90.0%。1HNMR(d6-DMSO):δ7.63(IH,d),7.18(IH,dd),6.40(IH,d),5.45(2H,s),3.45(4H,m)2.85(4H,m),1.43(9H,s),MS(ESI)m/z(percent):[M+H]+308。
中间体6的合成
250mL反应瓶中加入9.0g(0.029mol)中间体5和150mL甲醇,室温下加入0.9g雷尼镍,氢气下室温搅拌4h后监测,原料反应完全。过滤,虑饼用20mL甲醇洗,滤液减压旋干得到棕黄色固体7.68g,HPLC≥95%,产率:94.6%,1HNMR(500MHz,DMSO-de):δ7.62(dd,J=2.99,0.60Hz,1H),7.17(dd,J=8.85,2.99Hz,1H),6.40(dd,J=8.85,0.60Hz,1H),5.45(bs,2H),3.43(m,2H),2.85(m,2H),1.41(s,9H);13CNMR(125MHz,DMSO-de):δ154.8,153.8,138.7,136.8,125.9,108.3,78.9,50.5,43.8,43.0,28.0;MS(ESI)m/z(percent):[M+H]+279.18173。
目标产物1的合成
将2.8g(0.01mol)中间体6溶解在80mL甲基叔丁基醚中,同时加入1M THF的二(三甲基硅烷基)氨化锂9.0g(0.01mol),搅拌30min后加入3.1g(0.01mol)中间体4和50mL甲基叔丁基醚的混合体系,室温搅拌1h后中控,原料反应完全。往体系中加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭体系。过滤,虑饼用50mL水洗后再用20mL甲基叔丁基醚洗,最后用50mL丙酮打浆后过滤,烘干得到黄色固体3.87g。产率:86.6%,HPLC≥99.0%。1HNMR(600MHz,DMSO-d6/TFA):δ10.41(s,0.75H),9.03(s,0.25H),8.98(s,2H),8.12(d,J=3.0Hz,1H),7.90(d,J=9.1Hz,1H),7.63(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),5.84(m,1H),3.40(broad,4H),3.29(broad,4H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.21(m,2H),1.91(m,2H),1.79(m,2H),1.59(m,2H);MS(ESI)m/z(percent):[M+H]+448.5。
实施例2
中间体2的合成
1L反应瓶中加入20.8g(0.1mol)化合物I和208mL四氢呋喃,搅拌溶清后,体系降温至-78℃,待温度稳定后分批加入叔丁醇钾11.2g(0.1mol)。加毕,保持该温度搅拌30min,同时滴加12.9g(0.125mol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺和129mL四氢呋喃配成的溶液。滴毕,-78℃搅拌1h后体系自然升温至-10℃,滴加20mL水后再缓慢滴入1N盐酸20mL,滴毕,再加入40mL饱和碳酸氢钠溶液,搅拌30min后用3X300mL乙酸乙酯萃取,合并有机层,有机层用3X300mL饱和食盐水洗后无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到黄色固体粗品14.5g,产率:84.3%,直接用于下步。
中间体3的合成
250mL反应瓶中加入10.3g(0.06mol)中间体2和8.6g(0.066mol)乙酰乙酸乙酯及3.24g(0.06mol)甲醇钠和103mL甲醇。体系加热至65℃反应4h后中控,原料反应完全,降温至10℃后打浆2h后过滤,虑饼用水洗后再用甲醇洗,烘干,得到中间体3化合物9.8g,产率:68.5%,HPLC≥98%。
中间体4的合成
250mL反应瓶中加入7.1g(0.03mol)中间体3和5.9g(0.03mol)碘化环戊烷,100mL二氯甲烷,室温下加入三乙胺4.6g(0.045mol),室温搅拌4-6h后停止反应,有机层用3X100mL水洗后有机层减压浓缩至干,经2-丙醇重结晶后得到8.56g,产率:93.0%。
中间体5的合成
500mL反应瓶中加入原料III约20.3g(0.1mol)和原料IV27.9g(0.15mol),200mLDMSO,搅拌下加入三乙胺15.2g(0.15mol)和4.2g(0.1mol)氯化锂,体系升温至60-65℃保温反应12h。65℃下往体系中缓慢加入200mL水,搅拌1h。体系降温至室温后搅拌1h,过滤,虑饼用水洗后50-55℃真空干燥过夜,得到淡黄色固体纯品27.7g,收率:90.0%。
中间体6的合成
250mL反应瓶中加入9.0g(0.029mol)中间体5和150mL甲醇,室温下加入0.5g钯碳,氢气下室温搅拌2-3h后监测,原料反应完全。过滤,虑饼用20mL甲醇洗,滤液减压旋干得到棕黄色固体7.83g,HPLC≥95%,产率:96.5%。
目标产物1的合成
将2.8g(0.01mol)中间体6溶解在100mL四氢呋喃中,体系降温至-10℃,待温度稳定后缓慢滴加1.6M己烷的正丁基锂4.3g(0.01mol)溶液,搅拌30min后加入3.1g(0.01mol)中间体4和50mL四氢呋喃的混合体系,室温搅拌3h后中控,原料反应完全。往体系中加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭体系。过滤,虑饼用50mL水洗后再用50mL四氢呋喃洗,最后用50mL丙酮打浆后过滤,烘干得到黄色固体3.0g。产率:67.1%。
实施例3
中间体2的合成
1L反应瓶中加入20.8g(0.1mol)化合物I和208mL四氢呋喃,搅拌溶清后加入甲醇钠5.4g(0.1mol),体系升温至60℃。加毕,保持该温度搅拌1.5h,同时滴加12.9g(0.125mol)N-甲氧基-N-甲基乙酰胺和129mL四氢呋喃配成的溶液。滴毕,60℃搅拌2h后体系监控,原料反应完全,蒸除溶剂后加入200mL水和200mL乙酸乙酯,打浆10min后分层,有机层用3X200mL饱和食盐水洗后无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到黄色固体粗品12.2g,产率:70.9%,直接用于下步。
中间体3的合成
250mL反应瓶中加入10.3g(0.06mol)中间体2和8.6g(0.066mol)乙酰乙酸乙酯及16.2g(0.3mol)甲醇钠和103mL甲醇。体系加热至65℃反应2h后中控,原料反应完全,降温至10℃后打浆2h后过滤,虑饼用水洗后再用甲醇洗,烘干,得到中间体3化合物12.5g,产率:87.4%。
中间体4的合成
250mL反应瓶中加入7.1g(0.03mol)中间体3和3.1g(0.03mol)氯化环戊烷,100mL二氯甲烷,室温下加入三乙胺4.6g(0.045mol),室温搅拌4-6h后停止反应,有机层用3X100mL水洗后有机层减压浓缩至干,经2-丙醇重结晶后得到7.46g,产率:81.1%。
中间体5的合成
500mL反应瓶中加入原料III约20.3g(0.1mol)和原料IV27.9g(0.15mol),200mLDMSO,搅拌下加入三乙胺15.2g(0.15mol)和4.2g(0.1mol)氯化锂,体系升温至60-65℃保温反应12h。65℃下往体系中缓慢加入200mL水,搅拌1h。体系降温至室温后搅拌1h,过滤,虑饼用水洗后50-55℃真空干燥过夜,得到淡黄色固体纯品27.7g,收率:90.0%。
中间体6的合成
250mL反应瓶中加入9.0g(0.029mol)中间体5和150mL甲醇,室温下加入4.9g铁粉(0.087mol),加热到65℃搅拌2-3h后监测,原料反应完全。过滤,虑饼用20mL甲醇洗,滤液减压旋干得到棕黄色固体7.4g,HPLC≥95%,产率:90.7%。
目标产物1的合成
将2.8g(0.01mol)中间体6溶解在100mL1,4-二氧六环中,室温下加入氢氧化锂0.5g(0.02mol)溶液,60℃搅拌1h降温至室温,加入3.1g(0.01mol)中间体4和50mL1,4-二氧六环的混合体系,室温搅拌3h后中控,原料反应完全。往体系中加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭体系。过滤,虑饼用50mL水洗后再用50mL四氢呋喃洗,最后用50mL丙酮打浆后过滤,烘干得到黄色固体3.3g。产率73.8%。
Claims (9)
1.一种激酶抑制剂Palbociclib的制备方法,其特征在于:
所述反应步骤为
(1)以4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶为起始原料,在强碱下成盐进而与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺乙酰化得到中间体2,
(2)中间体2与乙酰乙酸乙酯在甲醇钠下加热关环得到中间体3,
(3)中间体3与卤化环戊烷在有机碱下发生氨基取代得到中间体4,
(4)原料5-溴-2-硝基吡啶和原料1-叔丁氧羰基哌嗪取代反应得到中间体5,(5)中间体5还原得到中间体6,
(6)中间体6先与碱作用得到金属氨基化合物,后加入中间体4,发生取代反应,最后在酸条件下脱保护得到6-乙酰基-8-环戊基-5甲基-2-﹝﹝5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基﹞氨基﹞-8H-吡啶并﹝2,3-D﹞嘧啶-7-酮,即激酶抑制剂Palbociclib;所述的酸为饱和氯化铵溶液;所述的碱为氢氧化锂,叔丁基锂,正丁基锂,二(三甲基硅烷基)氨化锂中的一种,采用的溶剂为甲基叔丁基醚,1,4-二氧六环,四氢呋喃中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(1)中强碱为叔丁基锂,正丁基锂,叔丁醇钾,甲醇钠,乙醇钠中的一种;4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶与强碱的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(2)中中间体2和甲醇钠的摩尔用比为1:1-1:5。
4.根据权利要求3所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(2)中中间体2和甲醇钠的摩尔用比为1:4。
5.根据权利要求1所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(3)中卤化环戊烷为氯化环戊烷,溴化环戊烷,碘环环戊烷中的一种;有机碱为三乙胺,N,N'-二异丙基乙胺中的一种;中间体3和有机碱的摩尔用量比为1:1-1:2。
6.根据权利要求5所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(3)中有机碱为N,N'-二异丙基乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(5)中中间体5还原得到中间体6使用的还原剂为三氯化铁/水合肼,钯碳/氢气,铁粉,雷尼镍/氢气中的一种。
8.根据权利要求7所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(5)中中间体5还原得到中间体6使用的还原剂为雷尼镍/氢气。
9.根据权利要求1所述的一种Palbociclib的制备方法,其特征在于:步骤(6)中的溶剂为甲基叔丁基醚。
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Application publication date: 20151216 Assignee: Nanjing Red Sun Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Assignor: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co.,Ltd. Contract record no.: X2022980010825 Denomination of invention: Preparation of a selective kinase inhibitor palbociclib Granted publication date: 20170919 License type: Common License Record date: 20220721 |
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