CN105968026A - 一种高纯度乌苯美司的制备方法 - Google Patents

一种高纯度乌苯美司的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种高纯度的乌苯美司制备方法，包括以下步骤：将乌苯美司粗品加入到水和其他有机溶剂的混合溶液中，加热搅拌溶解；溶解后，降温析晶，抽滤，将所得的滤饼真空烘干，即得乌苯美司终产品，通过本申请制备方法的参数控制，可以显著提高乌苯美司的收率和纯度，产品纯度高，更好地确保产品质量。

Description

一种高纯度乌苯美司的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种高纯度的乌苯美司制备方法。
背景技术
乌苯美司(Ubenimex)，其化学名称为：N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸；分子式：C16H24N2O4；分子量：308.37；其结构式如下：
专利US4281180公开了乌苯美司的制备方法，其中，乌苯美司中间体在还原羰基和脱保护的两个步骤中都用到钯炭氢化反应，而两次的氢化反应容易产生过度氢化杂质：在后续加盐酸溶解，然后滴加氨水调pH值析晶的过程中，该杂质无法被有效的除掉。因此，如果氢化反应失控，造成过度氢化杂质偏大，则无法得到质量合格的乌苯美司。此外，US4281180公开了采用酸碱调pH值析晶的方式得到乌苯美司α、β晶型。
US4786754进一步指出β晶型具有吸湿性，会在空气中吸收水分变成二水合物α晶型。而α、β晶型不稳定，会转变成稳定的γ晶型。虽然该专利阐述了直接加热或在溶剂中加热转晶型的工艺，但该工艺中未公开将乌苯美司溶解，再重新析出γ晶型的详细过程，因此产品可能出现混晶，即产品均一性和最终产品的质量无法得到保证。
中国专利201410784653.3也公开了一种新的乌苯美司合成工艺，为了解决上述问题，该专利避开了氢化反应步骤，采用二碳酸二叔丁酯反应来保护氨基和羧基，然后用酸碱体系脱保护，最后再调pH值析晶，得到乌苯美司。该工艺虽然避开了氢化反应，但是需要先用酸脱氨基上的保护，再用碱脱羧基上的保护，最后再调pH值析晶。整个操作工艺比较复杂，同时在用碱脱羧基上的保护时可能会有酰胺键断裂的副反应，从而影响产品质量。
中国专利201010124132.7公开了一种乌苯美司的制备方法，包括以苯乙酮为原料，依次经溴化、氨基化、乙酰化、羟醛缩合、氢化还原、拆分、去乙酰化、氨基保护、酰胺缩合和脱保护反应制得乌苯美司。该专利讲述了采用L-赖氨酸做拆分剂的优点，但拆分步骤的结晶时间就需要耗时24小时以上，且拆分后的粗品还需要至少两次重结晶才能达到目标纯度。并且该专利在酰胺缩合步骤时用EDCI作为缩合剂，该缩合剂价格较贵，不利于工业化生产。
因此，本领域仍然需要一种操作简单，成本更低，保护环境，又能够有效地除去工艺过程中可能产生的杂质，确保产品质量的制备方法，本发明符合这种需求。
发明内容
本申请通过对乌苯美司工艺进行了深入研究和分析，提供了一种乌苯美司的精制方法，能够获得高纯度的乌苯美司。
本申请提供了一种高纯度乌苯美司的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)将乌苯美司粗品加入到水和其他有机溶剂的混合溶液中，加热搅拌溶解；
(2)溶解后，降温析晶；
(3)将步骤(2)所得溶液抽滤；
(4)将步骤(3)所得的滤饼在真空烘干，即得乌苯美司终产品。
其中，步骤(1)中的有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈；特别优选乙醇或异丙醇。
其中，步骤(1)中的水与有机溶剂的体积比为1：(0.33～9)；优选1:(1～9)。
其中，步骤(1)中的乌苯美司粗品与混合溶液的质量体积比为1：(30～120)；优选1：(40～100)。
与现有技术相比，采用本申请方法制备的乌苯美司具有如下优点：
1、通过本申请制备方法的参数控制，可以显著提高乌苯美司的收率和纯度，产品纯度高(纯度≥99.80％，最大单杂≤0.15％，最优条件下可达到最大单杂仅为0.07％)，而对比例1制备的产品纯度99.10％，最大单杂0.45％；因此，采用本申请的制备方法能够解决现有技术中过度氢化后杂质难以去除的问题，实现对工艺过程中过度氢化杂质进行有效控制，更好地确保产品质量。
2、本申请的制备方法操作简单，所用溶剂均为常规溶剂，使用单一重结晶方法，重现性好，所用溶剂可回收利用，能够有效降低试剂成本，无需使用昂贵试剂，节约能源，有利于保护环境，便于生产操作，且能够一次性达到质量要求，更适合工业化大规模生产高纯度的乌苯美司。而对比例2的工艺虽然避开了氢化反应，但是需要先用酸脱氨基上的保护，再用碱脱羧基上的保护，最后再调pH值析晶。整个操作工艺比较复杂，同时在用碱脱羧基上的保护时可能会有酰胺键断裂的副反应，产品纯度略高于对比文件1，但仍然低于本申请产品质量。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
本申请产品纯度的测定采用以下方法(乌苯美司日本药典JP16版)：
取乌苯美司30mg加流动相A溶解稀释至10mL，作为供试品溶液；移取供试品溶液2mL，用流动相稀释至200mL，作为对照溶液。分别吸取上述溶液按照液相色谱法进样20μL，通过自动积分确定样品溶液中各色谱峰面积：样品溶液中所显杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)；样品溶液中所有杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
色谱条件如下：
UV波长：220nm
色谱柱：C18，4.6mm×25cm×5μm
柱温：25℃
流动相A：磷酸盐缓冲液(取0.1M磷酸二氢钾TS13ml，加水稀释至20ml)：乙腈＝17:3
流动相B：磷酸盐缓冲液(取0.1M磷酸二氢钾TS13ml，加水稀释至20ml)：乙腈＝1:2
梯度洗脱条件：
流速：调整流速使乌苯美司出峰时间约为14min；
洗脱时间：约为乌苯美司保留时间的5倍。
实施例1：乌苯美司的制备方法
将40.0g乌苯美司粗品投入到1600mL乙醇和水的混合溶液中(水：乙醇体积比＝1:1)，搅拌均匀。然后加热到内温80℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至6℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重33.0g，收率为82.5％，纯度为99.82％，最大单杂：0.12％。
实施例2：乌苯美司的制备方法
将10.0g乌苯美司粗品投入到600mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温78℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至8℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重7.75g，收率为77.5％，纯度为99.82％，最大单杂：0.11％。
实施例3：乌苯美司的制备方法
将10.0g乌苯美司粗品投入到1000mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温75℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至8℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重5.42g，收率为54.2％，纯度为99.83％，最大单杂：0.10％。
实施例4：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到200mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:3)中，搅拌均匀。然后加热到内温77℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至5℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重3.97g，收率为79.4％，纯度为99.87％，最大单杂：0.08％。
实施例5：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到300mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:3)中，搅拌均匀。然后加热到内温78℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至9℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重3.40g，收率为68.0％，纯度为99.89％，最大单杂：0.07％。
实施例6：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到300mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:6)中，搅拌均匀。然后加热到内温79℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至7℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重3.59g，收率为71.8％，纯度为99.81％，最大单杂：0.10％。
实施例7：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到500mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:6)中，搅拌均匀。然后加热到内温76℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至7℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重2.79g，收率为55.8％，纯度为99.84％，最大单杂：0.08％。
实施例8：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到600mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:9)中，搅拌均匀。然后加热到内温79℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至5℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重2.67g，收率为53.4％，纯度为99.86％，最大单杂：0.11％。
实施例9：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到250mL乙醇水溶液(水：乙醇体积比＝1:0.33)中，搅拌均匀。然后加热到内温79℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至8℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重3.38g，收率为67.6％，纯度为99.81％，最大单杂：0.14％。
实施例10：乌苯美司的制备方法
将10.0g乌苯美司粗品投入到600mL甲醇水溶液(水：甲醇体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温63℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至9℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重6.35g，收率为63.5％，纯度为99.84％，最大单杂：0.11％。
实施例11：乌苯美司的制备方法
将10.0g乌苯美司粗品投入到400mL异丙醇水溶液(水：异丙醇体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温83℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至6℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重8.51g，收率为85.1％，纯度为99.81％，最大单杂：0.14％。
实施例12：乌苯美司的制备方法
将10.0g乌苯美司粗品投入到600mL异丙醇水溶液(水：异丙醇体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温81℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至8℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重7.83g，收率为78.3％，纯度为99.80％，最大单杂：0.13％。
实施例13：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到350mL异丙醇水溶液(水：异丙醇体积比＝1:3)中，搅拌均匀。然后加热到内温82℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至6℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重3.88g，收率为77.6％，纯度为99.82％，最大单杂：0.10％。
实施例14：乌苯美司的制备方法
将10.0g乌苯美司粗品投入到750mL丙酮水溶液(水：丙酮体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温58℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至9℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重5.19g，收率为51.9％，纯度为99.81％，最大单杂：0.15％。
实施例15：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到150mL四氢呋喃水溶液(水：四氢呋喃体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温65℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至6℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重3.09g，收率为61.8％，纯度为99.83％，最大单杂：0.11％。
实施例16：乌苯美司的制备方法
将5.0g乌苯美司粗品投入到300mL乙腈水溶液(水：乙腈体积比＝1:1)中，搅拌均匀。然后加热到内温82℃，保温搅拌至固体全溶。停止加热，匀速降温至8℃，保温搅拌30min后抽滤，滤饼于60℃真空烘干，得干重3.26g，收率为65.2％，纯度为99.81％，最大单杂：0.13％。
对比例1：按照专利US4281180实施例19公开的方法制备
将(2S,3R)-3-苄氧羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸-(S)-亮氨酸苄酯(10.0g，18.8mmol)溶解在167mL，95％的醋酸中，用钯碳氢化，2～3小时催化氢化还原反应完全。过滤钯碳，滤液减压浓缩干。浓缩物中加入100mL丙酮打浆析晶，然后过滤。滤饼用1N盐酸溶解，然后加入1.0g活性炭，搅拌，再将不溶物过滤。滤液用稀氨水调pH至5-6，将析出晶体过滤，并用丙酮淋洗。滤饼真空干燥，得到乌苯美司4.66g，收率为80.5％，纯度为99.10％，最大单杂：0.45％。
对比例2：按照中国专利201410784653.3实施例3公开的制备
在500mL三口瓶中加入32.5g中间体(S-2-[(2S,3R)-3-叔丁氧羰氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯)，200mL水和100mL乙醇，加入7mL浓盐酸调节后加热至40℃搅拌3小时，体系冰浴下降温至4℃，缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠水溶液15mL，室温下搅拌2小时，TLC检测反应完全，调pH至6，60℃下减压浓缩除去大部分乙醇，用1mol/L的稀盐酸调pH至1，加入少量活性炭搅拌1小时后过滤，滤液冰浴下用稀氨水调pH至7，滤出结晶，丙酮洗涤后干燥得到乌苯美司成品。外观：白色结晶粉末，纯度99.5％。
质量对比实验：
将本申请实施例中结果较好的1、2、4、5、6、11、12和13制得的乌苯美司与对比例1、2公开的制备方法制得的产品通过HPLC面积归一法测定纯度、最大单杂，对比结果如下：
通过上述对比试验可以看出，采用本申请技术方案，较现有技术相比能获得更高纯度的产品，制备方法简单，便于生产操作，便于质量控制，较现有技术具有明显进步。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本发明精神或者范围的情况下，可对本申请的精制方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明的保护范围涵盖了对本发明进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种高纯度乌苯美司的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
(1)将乌苯美司粗品加入到水和其他有机溶剂的混合溶液中，加热搅拌溶解；
(2)溶解后，降温析晶；
(3)将步骤(2)所得溶液抽滤；
(4)将步骤(3)所得的滤饼真空烘干，即得乌苯美司终产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1所用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1所用的有机溶剂选自乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1中水与有机溶剂的体积比为1:(0.33～9)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1中水与有机溶剂的体积比为1:(1～9)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中乌苯美司粗品与水和有机溶剂的混合溶液的质量体积比为1:(30～120)。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1中乌苯美司粗品与水和有机溶剂的混合溶液的质量体积比为1:(40～100)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将40.0g乌苯美司粗品投入到800mL乙醇和800mL水的混合溶液中，搅拌均匀，然后加热到内温80℃，保温搅拌至固体全溶；
(2)停止加热，匀速降温至6℃，保温搅拌30min；
(3)将步骤(2)所得溶液抽滤；
(4)将步骤(3)所得的滤饼于60℃真空烘干，得干重33.0g，收率为82.5％，纯度为99.82％，最大单杂：0.12％。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5.0g乌苯美司粗品投入到225mL乙醇和75mL水的混合溶液中，搅拌均匀，然后加热到内温78℃，保温搅拌至固体全溶；
(2)停止加热，匀速降温至9℃，保温搅拌30min；
(3)将步骤(2)所得溶液抽滤；
(4)将步骤(3)所得的滤饼于60℃真空烘干，得干重3.40g，收率为68.0％，纯度为99.89％，最大单杂：0.07％。
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