CN107382854B - 一种高纯度盐酸莫西沙星杂质i的制备方法 - Google Patents

一种高纯度盐酸莫西沙星杂质i的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度盐酸莫西沙星光降解杂质I的制备方法，包括如下步骤：以1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑1,4‑二氢‑4‑氧代‑3‑喹啉羧酸或其酯为起始原料，通过成硼酸酯反应、叠氮化反应、水解反应、还原反应，得到盐酸莫西沙星杂质I；本发明获得的杂质I的产品纯度高，收率高。

Description

一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)，化学名为1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，是德国拜耳(Bayer)公司研制开发的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药。本品于1999年6月最先在德国上市，商品名为
Figure BDA0001321653730000012
同年12月获美国FDA批准。盐酸莫西沙星片(规格：0.4g)于2002年进口中国，2005年国内进口上市盐酸莫西沙星氯化钠注射液，商品名为
Figure BDA0001321653730000013
。盐酸莫西沙星是一种具有广谱抗菌活性和杀菌作用很强的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。本品在体外对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌均具有抗菌活性。其杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶II和IV，拓扑异构酶是控制DNA拓扑、复制、修复和转录的关键酶。盐酸莫西沙星杀菌活性呈浓度依赖性，最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。盐酸莫西沙星对β－内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌仍有效。结构式如下：
Figure BDA0001321653730000011
文献中公开报道，在稳定性实验过程中，盐酸莫西沙星易发生光降解反应，产生如下结构I所示的杂质，本发明人在稳定性留样过程中确认了盐酸莫西沙星会降解为杂质I：
Figure BDA0001321653730000021
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，22(24)，7688-7692，2012；和华西药学杂志，25(3)，253-256，2010中公开了盐酸莫西沙星杂质I的制备方法。具体的以叠氮化钠在高温下进行芳环的亲核取代，再以Pd/C催化氢化还原得到盐酸莫西沙星类似物的前体，最后经过碱水解制得杂质I。该方法采用了危险的高温叠氮化反应，操作危险，且反应时间长，后处理操作较为繁琐。
此外，中国专利申请CN201410454066.8公开了另一条制备盐酸莫西沙星杂质I的反应路线。具体的以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯与R取代苄胺类试剂发生取代反应，再脱苄基，最后经过碱水解制备得到杂质I。该方法第一步R取代苄胺取代反应温度较高，反应时间较长，反应程度不高，脱苄基反应不能确保苄基脱除完全。因此，提供一种安全、简便、高效的制备盐酸莫西沙星杂质I的方法，对于盐酸莫西沙星的质量研究意义重大，对于盐酸莫西沙星的临床用药安全提供重要的指导意义。
发明内容
本发明人开发了一种安全、简便、高效的制备盐酸莫西沙星杂质I的方法，克服了现有技术人存在的上述不足。
本发明的目的是提供一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，包括如下步骤：
(1)在有机酸溶剂中，将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸或其酯(即化合物II)与B2O3和酸酐R2-O-R3，经硼酯化反应得到1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二羧酸根合硼(即化合物III)；
Figure BDA0001321653730000031
其中，化合物II中的R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
化合物III和酸酐R3-O-R3中的R2和R3各自独立为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、或三氟乙酰基；
(2)在极性有机溶剂1中，将化合物III叠氮化、并水解得到1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(即化合物IV)；
Figure BDA0001321653730000032
(3)在极性有机溶剂2中，将化合物IV氢化还原，后经过抽滤、碱溶酸析，得到1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(即盐酸莫西沙星杂质I)；
Figure BDA0001321653730000033
或者，
(2’)在极性有机溶剂1中，将化合物III叠氮化、并氢化还原，随后水解，后经过抽滤、碱溶酸析，得到1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(即盐酸莫西沙星杂质I)
Figure BDA0001321653730000041
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，所述有机酸溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、苯甲酸或者上述溶剂的混合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，所述极性有机溶剂1或极性有机溶剂2各自独立地选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，步骤(1)反应温度控制在50℃～150℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，步骤(2)或(2’)中叠氮化试剂选自叠氮化钠、叠氮化钾。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，步骤(2)反应温度为0-70℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，步骤(2)或(2’)中的水解为碱水解或酸水解，这里，所述碱水解的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、或甲醇钠；所述酸水解的酸选自盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、丙酸、或三氟乙酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，步骤(3)或(2’)中氢化还原试剂为氢气+钯碳(Pd/C，H2)、甲酸铵+钯碳(Pd/C，甲酸铵)、氢氧化钯+氢气(Pd(OH)2+H2)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，其中，步骤(3)或(2’)后处理方法为抽滤、碱溶酸析，得到固体；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠；所述酸选自盐酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸。
与现有技术相比，本发明提供了一种更为安全、有效、简便的盐酸莫西沙星杂质I的制备方法：各步反应时间较短，反应温度较低，没有危险操作，各步收率均在90％以上，杂质I纯度超过99％(见图4)其可作为盐酸莫西沙星杂质检测过程中的对照品，从而直接有效的监控盐酸莫西沙星杂质的变化情况。
附图说明
图1表示的是实施例25所得的化合物(I)的1HNMR图；
图2表示的是实施例25所得的化合物(I)的ESI+图；
图3表示的是实施例25所得的化合物(I)的ESI-图
图4表示的是实施例25所得的盐酸莫西沙星杂质I的HPLC检测谱图；
图5表示的是盐酸莫西沙星光降解混合物的HPLC检测谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，这些实例是示例性的，不构成对本发明保护范围的限制。
实施例1
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸根合硼的制备
在2L三口瓶中加入42.9g氧化硼、285ml乙酸酐和285ml乙酸，搅拌均匀，缓慢加热升温至110℃，搅拌反应2.5小时。降温至50℃～90℃，加入150g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯和285ml乙酸，在50℃～90℃温度下继续搅拌反应4小时。薄层色谱监测，至反应完毕(展开剂:乙酸乙酯：甲醇＝20：1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)，65℃减压蒸除溶剂，剩余物缓慢加入到2.5L冰纯化水中，搅拌30分钟，于冰箱中0℃±5℃析晶4小时，过滤，滤饼用冰纯化水洗涤至中性，将滤饼置鼓风干燥箱中在60℃～70℃下干燥4小时，得186g淡黄色固体，即1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸根合硼(化合物III)，收率94.8％。不经纯化直接用于下一步。
实施例2
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸根合硼的制备
在2L三口瓶中加入42.9g氧化硼、285ml乙酸酐和285ml乙酸，搅拌均匀，缓慢加热升温至110℃，搅拌反应2.5小时。降温至50℃～90℃，加入137g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和285ml乙酸，在50℃～90℃温度下继续搅拌反应4小时。薄层色谱监测，至反应完毕(展开剂:乙酸乙酯：甲醇＝20：1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)，65℃减压蒸除溶剂，剩余物缓慢加入到2.5L冰纯化水中，搅拌30分钟，于冰箱中0℃±5℃析晶4小时，过滤，滤饼用冰纯化水洗涤至中性，将滤饼置鼓风干燥箱中60℃～70℃干燥4小时，得185g淡黄色固体，即1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸根合硼(化合物III)，收率94.2％。不经纯化直接用于下一步。
实施例3
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸根合硼的制备
于1L三口瓶中加入19g三氧化二硼、89g冰乙酸和198g乙酸酐，机械搅拌，加热回流(130±5℃)反应5h，反应结束后，降温至50～90℃，加入150g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，继续回流(115±5℃)反应4h后，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:乙酸乙酯：甲醇＝20：1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。反应结束后，将反应液降至室温(10～30℃)后，将冷却后料液放置冰箱中，继续冷却析晶12h(0～5℃)，抽滤，得棕黄色固体，滤饼用无水乙醇(0±5℃)打浆洗涤三次，并继续抽滤至干，将滤饼平铺在表面皿内，放入鼓风干燥箱中50±5℃干燥5h。收料，得179g淡黄色固体，即1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸根合硼(化合物III)，收率91.2％，不经纯化直接用于下步反应。
实施例4
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二苯甲酸根合硼的制备
于1L三口瓶中加入19g三氧化二硼、181g苯甲酸和439g苯甲酸酐，机械搅拌，加热反应(200±5℃)反应5h，反应结束后，降温至50～90℃，加入150g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，继续加热反应(200±5℃)反应4h后，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:乙酸乙酯：甲醇＝20：1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。反应结束后，将反应液降至室温(10～30℃)后，将冷却后料液放置冰箱中，继续冷却析晶12h(0～5℃)，抽滤，得棕黄色固体，滤饼用无水乙醇(0±5℃)打浆洗涤三次，并继续抽滤至干，将滤饼平铺在表面皿内，放入鼓风干燥箱中50±5℃干燥5h。收料，得237g淡黄色固体，收率93.2％，即1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二苯甲酸合硼(化合物III)，不经纯化直接用于下步反应。
实施例5
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二丙酸根合硼的制备
于1L三口瓶中加入19g三氧化二硼、111g丙酸和253g丙酸酐，机械搅拌，加热回流(150±5℃)反应5h，反应结束后，降温至50～90℃，加入150g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，继续回流(115±5℃)反应4h后，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:乙酸乙酯：甲醇＝20：1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。反应结束后，将反应液降至室温(10～30℃)后，将冷却后料液放置冰箱中，继续冷却析晶12h(0～5℃)，抽滤，得棕黄色固体，滤饼用无水乙醇(0±5℃)打浆洗涤三次，并继续抽滤至干，将滤饼平铺在表面皿内，放入鼓风干燥箱中50±5℃干燥5h。收料，得191g淡黄色固体，收率91.2％，即1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二丙酸根合硼(化合物III)，不经纯化直接用于下步反应。
实施例6
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二正丁酸根合硼的制备
于1L三口瓶中加入19g三氧化二硼、131g正丁酸和307g正丁酸酐，机械搅拌，加热回流(180±5℃)反应5h，反应结束后，降温至50～90℃，加入143.5g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯，继续回流(115±5℃)反应4h后，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:乙酸乙酯：甲醇＝20：1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。反应结束后，将反应液降至室温(10～30℃)后，将冷却后料液放置冰箱中，继续冷却析晶12h(0～5℃)，抽滤，得棕黄色固体，滤饼用无水乙醇(0±5℃)打浆洗涤三次，并继续抽滤至干，将滤饼平铺在表面皿内，放入鼓风干燥箱中50±5℃干燥5h。收料，得211g淡黄色固体，收率94.8％，即1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二正丁酸根合硼(化合物III)，不经纯化直接用于下步反应。
实施例7
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二三氟乙酸根合硼的制备
于1L三口瓶中加入19g三氧化二硼、169g三氟乙酸和408g三氟乙酸酐，机械搅拌，80±5℃加热反应4h，反应结束后，降温至30～60℃加入150g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，继续80±5℃加热反应2h后，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:乙酸乙酯：甲醇＝20：1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。反应结束后，将反应液降至室温(10～30℃)后，将冷却后料液放置冰箱中，继续冷却析晶12h(0～5℃)，抽滤，得棕黄色固体，滤饼用无水乙醇(0±5℃)打浆洗涤三次，并继续抽滤至干，将滤饼平铺在表面皿内，放入鼓风干燥箱中50±5℃干燥5h。收料，得222g淡黄色固体，收率90.2％，即1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-三氟乙酸根合硼(化合物III)，不经纯化直接用于下步反应。
实施例8
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例1所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入氢氧化钠溶液(35gNaOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加NaOH)。加入冰乙酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得119.5g类白色固体，收率97.5％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例9
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例2所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入2M盐酸溶液(72ml浓盐酸溶于360ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加NaOH)。抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料的115.8g类白色固体，收率94.4％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例10
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例3所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入20％乙酸溶液(50ml冰乙酸溶于200ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加NaOH)。抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得116.0g类白色固体，收率94.6％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例11
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入211g实施例4所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入40.4g KN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入氢氧化钠溶液(35gNaOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加NaOH)。加入冰乙酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得117.3g类白色固体，收率95.7％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例12
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入174g实施例5所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入氢氧化钾溶液(49g KOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加KOH溶液)。加入盐酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得118.6g类白色固体，收率96.7％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例13
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入185g实施例6所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入40.4g KN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入氢氧化钾溶液(49g KOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加KOH溶液)。加入盐酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得112.9g类白色固体，收率92.1％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例14
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入205g实施例7所得化合物III，2L DMSO，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入氢氧化钾溶液(49gKOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加KOH溶液)。加入冰乙酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得117.6g类白色固体，收率95.9％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例15
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例1所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入碳酸钠溶液(46.5g碳酸钠溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加碳酸钠溶液)。加入氢溴酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得117.5g类白色固体，收率95.8％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例16
1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例2所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入碳酸钾溶液(60.5g碳酸钾溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加碳酸钾溶液)。加入无水甲酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，抽滤至干，45℃真空干燥8h，收料得117.6g类白色固体，收率95.9％，即得1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物IV)，暂存待用。
实施例17
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
将110g实施例8所得化合物IV加入3L三口瓶中，加入1.5L甲醇，14g Pd/C(湿品)，机械搅拌，分批加入114.4g甲酸铵，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应20min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。抽滤，保留滤饼，弃去滤液，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解(15gNaOH溶于250ml纯化水)，用少量硅藻土助滤，除去钯碳，滤液中滴入冰乙酸，调节pH至7，析出大量类白色固体，抽滤，体系非常粘稠，抽滤缓慢，抽滤至干得灰白色固体。
滤饼置于2L三口瓶中，加入1.5L甲醇，加热至回流，保温搅拌2.5h，停止加热，搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗，抽滤至干，滤饼呈灰白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得98.5g类白色固体，收率97.5％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例18
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
将110g实施例9所得化合物IV加入3L三口瓶中，加入1.5L甲醇，14g Pd(OH)2，机械搅拌，通入氮气置换空气，再分批通入氢气置换氮气，保持氢气环境，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。抽滤，保留滤饼，弃去滤液，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解(21gKOH溶于250ml纯化水)，用少量硅藻土助滤，除去钯碳，滤液中滴入冰乙酸，调节pH至7，析出大量类白色固体，抽滤，体系非常粘稠，抽滤缓慢，抽滤至干得灰白色固体，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
滤饼置于2L三口瓶中，加入1.5L甲醇，加热至回流，保温搅拌2.5h，停止加热，搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗，抽滤至干，滤饼呈灰白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得96.2g类白色固体，收率95.2％。
实施例19
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
将110g实施例10所得化合物IV加入3L三口瓶中，加入1.5L甲醇，14g Pd/C(湿品)，机械搅拌，通入氮气置换空气，再分批通入氢气置换氮气，保持氢气环境，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应20min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。抽滤，保留滤饼，弃去滤液，滤饼用氢氧化钠水溶液溶解(15gNaOH溶于250ml纯化水)，用少量硅藻土助滤，除去钯碳，滤液中滴入盐酸，调节pH至7，析出大量类白色固体，抽滤，体系非常粘稠，抽滤缓慢，抽滤至干得灰白色固体。
滤饼置于2L三口瓶中，加入1.5L乙醇，加热至回流，保温搅拌2.5h，停止加热，搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用适量乙醇淋洗，抽滤至干，滤饼呈灰白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得96.8g类白色固体，收率95.8％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例20
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
将110g实施例11所得化合物IV加入3L三口瓶中，加入1.5L甲醇，14g Pd/C(湿品)，机械搅拌，分批加入114.4g甲酸铵，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应20min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。抽滤，保留滤饼，弃去滤液，滤饼加入索氏提取器中，二氯甲烷：甲醇＝1:5混合溶剂作为提取溶剂，加热回流，中途换一次溶剂，合并两次提取溶液，40℃±5℃减压浓缩至干，得灰白色固体。
将上述所得固体置于2L三口瓶中，加入1.5L乙醇，加热至回流，保温搅拌2.5h，趁热过滤，滤液搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用适量乙醇淋洗，抽滤至干，滤饼呈灰白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得97.6g类白色固体，收率96.6％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例21
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
将110g实施例12所得化合物IV加入3L三口瓶中，加入1.5L甲醇，14g Pd(OH)2，机械搅拌，通入氮气置换空气，再分批通入氢气置换氮气，保持氢气环境，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。抽滤，保留滤饼，弃去滤液，滤饼加入索氏提取器中，二氯甲烷：甲醇＝1:5混合溶剂作为提取溶剂，加热回流，中途换一次溶剂，合并两次提取溶液，40℃±5℃减压浓缩至干，得灰白色固体。
将上述所得固体置于2L三口瓶中，加入1.5L甲醇，加热至回流，保温搅拌2.5h，趁热过滤，滤液搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗，抽滤至干，滤饼呈灰白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得96.5g类白色固体，收率95.5％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例22
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
将110g实施例13所得化合物IV加入3L三口瓶中，加入1.5L甲醇，14g Pd/C(湿品)，机械搅拌，通入氮气置换空气，再分批通入氢气置换氮气，保持氢气环境，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应20min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。抽滤，保留滤饼，弃去滤液，滤饼加入索氏提取器中，二氯甲烷：甲醇＝1:5混合溶剂作为提取溶剂，加热回流，中途换一次溶剂，合并两次提取溶液，40℃±5℃减压浓缩至干，得灰白色固体。
将上述所得固体置于2L三口瓶中，加入1.5L甲醇，加热至回流，保温搅拌2.5h，趁热过滤，滤液搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用适量甲醇淋洗，抽滤至干，滤饼呈灰白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得97.4g类白色固体，收率96.4％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例23
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例1所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。
向体系中加入14g Pd/C(湿品)，机械搅拌，分批加入114.4g甲酸铵，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应20min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。过滤，弃滤饼，滤液转移至3L三口瓶中，向体系中加入氢氧化钠溶液(35gNaOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加NaOH)。加入冰乙酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，滤饼呈类白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得94.9g类白色固体，收率94.0％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例24
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例2所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。
向体系中加入14g Pd/C(湿品)，机械搅拌，通入氮气置换空气，再分批通入氢气置换氮气，保持氢气环境，常温反应，反应20min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。过滤，弃滤饼，滤液转移至3L三口瓶中，向体系中加入氢氧化钠溶液(35gNaOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，体系析出大量固体，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加NaOH)。加入冰乙酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，滤饼呈类白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得109.8g类白色固体，收率97.5％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例25
1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)的制备
于3L三口瓶中加入163g实施例3所得化合物III，2L DMF，机械搅拌至溶清，加入32.4g NaN3，室温搅拌反应，30min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。
向体系中加入14g Pd/C(湿品)，机械搅拌，分批加入114.4g甲酸铵，常温反应，体系有明显放热现象，加毕，反应20min后取样，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全)。向体系中加入氢氧化钠溶液(35gNaOH溶于600ml纯化水)，继续搅拌反应，薄层色谱监测至反应完毕(展开剂:二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝10:10:1，254nm紫外显色，原料点消失即说明反应完全，过程中可适当补加NaOH)。抽滤，保留滤液，弃去滤饼，滤液转移至3L三口瓶中。加入冰乙酸调节pH至5～6，抽滤至干，纯化水洗涤一遍，滤饼呈类白色固体粉末，置于鼓风干燥箱，60℃干燥8h，收料，得110.3g类白色固体，收率98.0％，即1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(杂质I)。
实施例26
盐酸莫西沙星光降解杂质I在盐酸莫西沙星有关物质检测时作为杂质对照品的应用
仪器设备：安捷伦高效液相色谱仪，色谱柱：岛津Inertsil Ph柱(4.6mm×250mm×5μm)。
色谱条件：流动相A---缓冲盐[取四丁基硫酸氢铵0.50g和磷酸二氢钾1.0g，加入磷酸2ml，加水搅拌溶解并稀释至1000ml]；流动相B---甲醇；采用梯度洗脱；检测波长：293nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；进样量：10ul。
稀释液配置：取四丁基硫酸氢铵0.50g和磷酸二氢钾1.0g溶于500ml水中，加入磷酸2ml和无水亚硫酸钠0.050g，搅拌溶解后，加水稀释至1000ml，0.45um膜过滤。
洗脱程序：
Figure BDA0001321653730000181
Figure BDA0001321653730000191
实验方法：将盐酸莫西沙星光降解杂质I(即实施例18制备的产物)溶解在稀释液中，配置成每1ml含1ug的溶液，作为对照品溶液，按照上述条件进样分析，记录色谱图(详见附图4)。
取盐酸莫西沙星光降解产物溶解在稀释剂中，配置成每1ml含1mg的溶液，作为供试品溶液，按照上述条件进样分析，记录色谱图(详见附图5)。
试验结果：实施例18所制备的盐酸莫西沙星杂质I为盐酸莫西沙星光降解产物中的一个主要杂质，且在该液相条件下，主峰与各个杂质峰能够完全分离，为盐酸莫西沙星光降解杂质检测的一个最优条件。

Claims (9)

1.一种高纯度盐酸莫西沙星杂质I的制备方法，包括如下步骤：
(1)在有机酸溶剂中，将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸或其酯即化合物II与B2O3和酸酐R2-O-R3，经硼酯化反应得到1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3,O4-二羧酸根合硼即化合物III；
Figure FDA0002379517770000011
其中，化合物II中的R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
化合物III和酸酐R3-O-R3中的R2和R3各自独立为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、或三氟乙酰基；
(2)在极性有机溶剂1中，将化合物III叠氮化、并水解得到1-环丙基-6-氟-7-叠氮-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸即化合物IV；
Figure FDA0002379517770000012
(3)在极性有机溶剂2中，将化合物IV氢化还原，后经过过滤、碱溶酸析，得到1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸即盐酸莫西沙星杂质I；
Figure FDA0002379517770000021
或者，
(2’)在极性有机溶剂1中，将化合物III叠氮化、并氢化还原，随后水解，后经过过滤、碱溶酸析，得到1-环丙基-6-氟-7-氨基-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸即盐酸莫西沙星杂质I；
Figure FDA0002379517770000022
其中，步骤(2)和步骤(2’)的叠氮化的反应温度为室温。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述有机酸溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、苯甲酸或者上述溶剂的混合物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述极性有机溶剂1或极性有机溶剂2各自独立地选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)反应温度控制在50℃～150℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)或(2’)中叠氮化试剂选自叠氮化钠、叠氮化钾。
6.如权利要求1所述的制备方法，步骤(2)或(2’)中的水解为碱水解或酸水解，这里，所述碱水解的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、或甲醇钠；所述酸水解的酸选自盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、丙酸、或三氟乙酸。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)或(2’)中氢化还原试剂为氢气+钯碳、甲酸铵+钯碳、氢氧化钯+氢气。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤(3)或(2’)中氢化还原试剂为甲酸铵+钯碳。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)或(2’)后处理方法为过滤、碱溶酸析，得到固体；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠；所述酸选自盐酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸。
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